JP2000095755A

JP2000095755A - ω―シクロアルキル―プロスタグランジンＥ１誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする医薬組成物

Info

Publication number: JP2000095755A
Application number: JP11203361A
Authority: JP
Inventors: Shuichi Ouchida; 修一大内田; Kosuke Tani; 耕輔谷
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2000-04-04

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹はＯＨ他；ＸはＣｌ、Ｆ；Ｒ²は、Ｈ、置換
されていてもよいＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニ
ル、Ｃ２〜８アルキニル、；ｎは０〜４である。）で示
されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₁誘
導体、それらの非毒性塩またはシクロデキストリン包接
化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分とす
る医薬。【効果】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、Ｅ
Ｐ₂サブタイプに対する結合が強いため、免疫疾患（自
己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応等）、喘息、骨形成
異常、神経細胞死、肝障害、流産、早産、緑内障等の網
膜神経障害等に対する予防および／または治療に有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ω−シクロアルキ
ル−プロスタグランジンＥ₁誘導体に関する。さらに詳
しくは、（１）一般式（Ｉ）

【化１２】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₁
誘導体、それらの非毒性塩またはシクロデキストリン包
接化合物、（２）それらの製造方法、および（３）それ
らを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂と略記
する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物と
して知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収
縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸
分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有している
ことが知られている。近年の研究の中で、ＰＧＥ₂受容
体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在する
ことが分かってきた。現時点で知られているサブタイプ
は、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ
₃、ＥＰ₄と呼ばれている（Negishi M.et al, J. Lipid
Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995)）。

【０００３】本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ
特異的に結合する化合物を見いだすべく、研究を行なっ
た結果、本発明化合物が、ＥＰ₂サブタイプ受容体に強
く結合することを見いだし、本発明を完成した。一般式
（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＥＰ₂サブタイプに
対する結合が強いため、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器
移植後の拒絶反応等）、喘息、骨形成異常、神経細胞
死、肝障害、早産、流産、緑内障等の網膜神経障害等に
対する予防および／または治療に有用である。一般式
（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、その他のサブタ
イプやそれ以外のアラキドン酸カスケード代謝物の受容
体（トロンボキサン受容体、プロスタグランジンＩ₂受
容体等）に対し結合が弱いものは、他の作用を発現しな
いため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。

【０００４】一方、ＰＧ誘導体は数多く知られており、
例えば、以下の特許出願が挙げられる。（１）特開昭54-115351号明細書には、一般式（Ａ）

【化１３】（式中、Ｒ^1AおよびＲ^2Aは水素であり、Ｒ^3Aは水素、あ
るいはＲ^4Aと一緒になって６の炭素原子を含むシクロア
ルキルを形成するような４の炭素原子のメチレン鎖であ
り、あるいはＲ^4Aと一緒になって式

【化１４】（式中、ｐＡは０〜１の値を有する整数であり、ｑＡは
２〜３の値を有する整数であり、そしてそのようなビシ
クロアルケニルの二重結合はｑＡ橋にある。）を持つビ
シクロアルケニルまたはビシクロアルキル部分であり、
Ｒ^4AはＲ^3Aと一緒になって上で定義したようにシクロア
ルキルまたはビシクロアルキルまたはビシクロアルケニ
ルであるか、あるいはＲ^5Aと一緒になって４の炭素原子
を含むシクロアルキルを形成するような３の炭素原子の
メチレン鎖であり、Ｒ^5Aは水素、あるいはＲ^4Aと一緒に
なって上で定義したようにシクロアルキルを形成し、そ
してＲ^6Aは水素あるいは８の炭素原子の直鎖アルキルで
ある。）で示される化合物がプロスタグランジン様活性
を有することが記載されている。

【０００５】（２）特開昭56-92860号明細書には、一般
式（Ｂ）

【化１５】（式中、９−塩素原子はα−位またはβ−位に存在して
いてよく、Ｒ^1Bは基ＯＲ ^2B（Ｒ^2Bは水素原子、アルキ
ル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基であ
る。）または、基ＮＨＲ^3B（Ｒ^3Bは酸残基または水素で
ある。）を表わし、Ａ^Bは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−またはシス
−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、Ｂ^Bは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、
トランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、
Ｗ^Bは遊離のまたは官能的に変えられたヒドロキシメチ
レン基または遊離のまたは官能的に変えられた−Ｃ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ₃）−基（ＯＨ基はα−またはβ−位に存在
していてよい。）を表わし、Ｄ^BおよびＥ^Bは一緒になっ
て直接結合、またはＤ^Bはフッ素原子で置換されていて
もよいＣ１〜１０の直鎖または分枝鎖のアルキレン基を
表わし、Ｅ^Bは酸素または硫黄原子または直接結合を表
わし、Ｒ^4Bは遊離のまたは官能的に変えられたヒドロキ
シ基を表わし、Ｒ^5Bはアルキル、ハロゲン置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換または非置換のアリールまた
はヘテロ環式基を表わす。）で示される化合物が記載さ
れている。

【０００６】（３）特開昭58-8059号明細書には、一般
式（Ｃ）

【化１６】（式中、Ｒ^1Cは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＲ^2C（Ｒ^2Cは、
水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルキル
基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アリール
基またはヘテロ環基を表わす。）、−ＣＯＮＨＲ^3C（Ｒ
^3Cは酸残基または基Ｒ^2Cを表わす。）を表わし、Ａ^Cは
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−またはシス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わ
し、Ｂ^Cは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−
または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗ^Cは遊離のまたは官能
的に変えられたヒドロキシメチレン基を表わし、Ｄ^Cお
よびＥ^Cは一緒になって直接結合、またはＤ^Cはフッ素原
子で置換されていてもよいＣ１〜１０の直鎖または分枝
鎖のアルキレン基を表わし、Ｅ ^Cは酸素原子、硫黄原
子、直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基、−ＣＲ^6C＝ＣＲ^7C−基
（Ｒ⁶ ^CおよびＲ^7Cは異なっており、水素原子、塩素原子
またはアルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ^4Cは遊離の
または官能的に変えられたヒドロキシ基を表わし、Ｒ ^5C
は水素原子、ハロゲンまたは置換されていてよいアリー
ル基により置換されていてよいアルキル基、アルキル基
で置換されていてよいシクロアルキル基、アリール基ま
たはヘテロ環基を表わす。）で示される化合物が記載さ
れている。

【０００７】

【発明の開示】（１）本発明は、一般式（Ｉ）

【化１７】（式中、Ｒ¹はヒドロキシ基、Ｃ１〜６のアルコキシ基
またはＮＲ¹¹Ｒ¹²基（基中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立し
て、水素原子またはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）
を表わし、Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、Ｒ
²は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアル
ケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、１〜３個の以下の
（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキ
ル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキ
ニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、
（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル
基、または（５）ハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル
基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基およびトリフル
オロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてい
るフェニル基、ｎは０〜４を表わし、

【化１８】は単結合、二重結合または三重結合を表わす。）で示さ
れるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₁誘導
体、それらの非毒性塩またはシクロデキストリン包接化
合物、（２）それらの製造方法、および（３）それらを
有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【０００８】一般式（Ｉ）中、Ｒ²中の置換基が表わす
Ｃ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルおよびそれらの異性体を意味する。一般式
（Ｉ）中、Ｒ¹¹およびＲ¹²が表わすＣ１〜６のアルキル
基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルおよびそれらの異性体を意味する。一般式
（Ｉ）中、Ｒ²が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体を意味す
る。一般式（Ｉ）中、Ｒ²が表わすＣ２〜８のアルケニ
ル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびそれら
の異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ²が表わすＣ
２〜８のアルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブ
チニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチ
ニルおよびそれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）
中、Ｒ²中の置換基が表わすＣ１〜４のアルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよび
それらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹が表
わすＣ１〜６のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシおよびそれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）
中、Ｒ²中の置換基が表わすＣ３〜７のシクロアルキル
基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味す
る。一般式（Ｉ）中、Ｒ²中の置換基が表わすハロゲン
原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味す
る。

【０００９】Ｒ¹は好ましくは水酸基またはＣ１〜４ア
ルコキシ基であり、より好ましくは水酸基またはメトキ
シ基である。Ｒ²は好ましくはＣ１〜４アルキル基、Ｃ
２〜４アルケニル基、Ｃ２〜４アルキニル基、または１
〜３個の前記（１）〜（５）の基により置換されている
Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４のアルケニル基またはＣ
２〜４アルキニル基である。Ｒ²の中でもＣ１〜４アル
キル基がより好ましく、エチル基が最も好ましい。Ｒ²
中の置換基であるハロゲン原子としては、塩素またはフ
ッ素が好ましい。Ｒ²中の置換基であるＣ１〜４アルコ
キシ基としては、メトキシ基が好ましい。Ｒ²中の置換
基であるＣ３〜７シクロアルキル基としては、シクロプ
ロピル基またはシクロヘキシル基が好ましい。ｎは好ま
しくは０〜２、さらに好ましくは１である。

【００１０】本発明において、記号

【化１９】は、当業者にとって明らかなように、特に断わらない限
り紙面の手前に結合していることを表わし、記号

【化２０】は、特に断わらない限り紙面の向こう側に結合している
ことを表わし、記号

【化２１】は、紙面の手前または向こう側に結合しているかあるい
はそれらの混合物であることを表わす。

【００１１】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基およびアルキニル基には直鎖のもの、分枝鎖
のものが含まれ、アルケニル基中の二重結合は、Ｅ、Ｚ
およびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のア
ルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により
生ずる異性体も含まれる。一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載し
た化合物および以下の表１〜表６に示す化合物およびそ
の非毒性塩が挙げられる。

【００１２】

【表１】

【００１３】

【表２】

【００１４】

【表３】

【００１５】

【表４】

【００１６】

【表５】

【００１７】

【表６】

【００１８】

【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の
方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶
性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属
（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチル
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。

【００１９】

【シクロデキストリン包接化合物】一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキスト
リン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-336
2号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方
法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に
変換することができる。シクロデキストリン包接化合物
に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が
大きくなるため、薬剤として使用する際、好都合であ
る。

【００２０】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される化
合物は以下に述べる方法、実施例に記載された方法また
は公知の方法によって製造することができる。（１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、Ｒ¹が
ヒドロキシ基である一般式（IA）

【化２２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（Ｉ）中、Ｒ¹がＣ１〜６の
アルコキシ基である一般式（IB）

【化２３】（式中、Ｒ¹⁰はＣ１〜６のアルコキシ基を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物をアルカリ性条件下での加水分解反応に付すことによ
り製造することができる。アルカリ性条件下での加水分
解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒
（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、−１０〜
９０℃で行なわれる。

【００２１】（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物中、Ｒ¹がＣ１〜６のアルコキシ基である一般式（I
B）

【化２４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（II）

【化２５】（式中、Ｙは酸性条件下で脱離可能な水酸基の保護基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を酸性条件下の加水分解反応に付すこと
により製造することができる。酸性条件下での加水分解
は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テト
ロヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシ
エタン、アセトニトリル、ジオキサンまたはこれらの混
合溶媒等）中、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、フッ化
水素酸、フッ化水素−ピリジン等）または、有機酸（酢
酸、トシル酸、トリクロロ酢酸等）を用いて、０〜５０
℃の温度で行なわれる。

【００２２】（３）一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物中、Ｒ¹がＮＲ¹¹Ｒ¹²基である一般式（IC）

【化２６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（IA）

【化２７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式（III）

【化２８】ＨＮＲ¹¹Ｒ¹² （III）（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。アミド化反応は公知であり、例えば、
不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
ベンゼン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混
合溶媒等）中、三級アミン（ジメチルアミノピリジン、
ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下または非存在
下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）等）を用い
て、０〜５０℃で行なわれる。

【００２３】（４）一般式（I）で示される本発明化合
物中、１３−１４位の結合が単結合である化合物、すな
わち一般式（IA-1）

【化２９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（IA-2）

【化３０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を還元反応に付すことによって製造する
ことができる。この還元反応は公知であり、例えば水素
添加反応によって行なわれる。この水素添加反応は公知
であり、例えば不活性溶媒（テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、メタノール、エタノール、ジメチルホル
ムアミド、水、酢酸エチル、酢酸等）またはそれらの混
合溶媒等中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、
パラジウム黒、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネー
ニッケル等）の存在下、無機酸（塩酸、硫酸、ホウ酸
等）または有機酸（酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸等）の存在下または非存在下、常圧また
は加圧下の水素雰囲気下、０〜２００℃の温度で行なわ
れる。酸を用いる場合には、その塩を用いてもよい。

【００２４】一般式（II）で示される化合物は、以下の
反応工程式（Ａ）〜（Ｅ）に従って製造することができ
る。反応工程式（Ａ）〜（Ｅ）中の記号は、前記と同じ
意味を表わすか、または下記の意味を表わす。Ｍｓ：メシル基、Ｔｓ：トシル基、Ｚ：ベンジル基、またはシリル含有基のような水酸基の
保護基、Ｐｈ：フェニル基。

【００２５】

【化３１】

【００２６】

【化３２】

【００２７】

【化３３】

【００２８】

【化３４】

【００２９】

【化３５】

【００３０】

【化３６】

【００３１】

【化３７】

【００３２】前記反応工程式において、出発物質として
用いる化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の
方法により容易に製造することができる。例えば、一般
式（VIII）で示される化合物のうち、Ｒ¹⁰がメチル基お
よびＹがテトラヒドロピラニル基を表わす化合物は、J.
Med. Chem. 23, 525-535 (1980)に記載された公知化合
物である。また、本発明における他の出発物質および各
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。本明細書中の各反応において、
反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧
下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウム
を用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後に行なってもよい。

【００３３】

【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、ＰＧＥ₂受容体のサブタイプであるＥＰ₂
受容体に強く結合し、作用する。例えば、実験室の実験
では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験により、これらの作用を確認し
た。（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験スギモト（Sugimoto）らの方法［J. Biol. Chem. 267,
6463-6466 (1992)］に準じて、プロスタノイドレセプタ
ーサブタイプ（マウスＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₃ _α、ＥＰ₄）
をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とし
た。調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、³Ｈ−ＰＧＥ₂
（2.5ｎＭ）を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時
間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍ
ｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した³Ｈ−ＰＧ
Ｅ₂をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結
合放射活性を液体シンチレーターで測定した。Ｋｄ値と
Ｂmax値は、Scatchard plotsから求めた［Ann. N.Y. Ac
ad. Sci. 51,660 (1949)］。非特異的結合は過剰量（１
０μＭ）の非標識ＰＧＥ₂の存在下での結合として求め
た。本発明化合物による³Ｈ−ＰＧＥ₂結合阻害作用の測
定は、 ³Ｈ−ＰＧＥ₂（2.5ｎＭ）および本発明化合物を
各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次
のバッファーを用いた。バッファー：リン酸カリウム（１０ｍＭ，ｐＨ6.0），
ＥＤＴＡ（１ｍＭ），ＭｇＣｌ₂（１０ｍＭ），ＮａＣ
ｌ（0.1Ｍ）。各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式
により求めた。

【数１】Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋（［Ｃ］／Ｋｄ））結果を、表７に示す。

【００３４】

【表７】

【００３５】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。

【００３６】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、ＰＧＥ₂受容体に結合し、作用を示すため有用で
ある。とりわけ、ＥＰ₂サブタイプに対する結合が強い
ため、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応
等）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、流産、
早産、緑内障等の網膜神経障害等に対する予防および／
または治療に有用である。

【００３７】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、ＥＰ₂以外のサブタイプやそれ以外のアラキドン酸
カスケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、Ｐ
ＧＩ ₂受容体等）に対し結合が弱いものは、他の作用を
発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性があ
る。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性
の塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を上記の
目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口
または非経口の形で投与される。また、プロドラッグに
することにより、刺激性がなくなる、吸収がよくなる、
安定性がよくなる等の利点がある。

【００３８】投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一
日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当た
り、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一
回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）され
るか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に
持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種
々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な
場合もある。

【００３９】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、
グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セ
ルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコー
ル酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはア
スパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフ
タレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。

【００４０】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有してもよい。経口投与のためのその他の組成物とし
ては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。
この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウ
ムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸の
ような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造
方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,09
5,355号明細書に詳しく記載されている。

【００４１】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与の
ためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟
膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与の
ためのペッサリー等が含まれる。

【００４２】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積を表わす。ＮＭＲの箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を
示している。以下の参考例および実施例で用いられてい
る記号、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェ
ニル基、Ｔｓはトシル基、ＴＨＰはテトラヒドロピラニ
ル基を表わす。

【００４３】参考例１７−［（１α，２β，３α，５β）−２−ヒドロキシメ
チル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−５−クロロシ
クロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸メチルエステル

【化３８】

【００４４】７−［（１α，２β，３α，５α）−２−
（１−メチル−１−メトキシエトキシメチル）−３−テ
トラヒドロピラニルオキシ−５−ヒドロキシシクロペン
チル］−５Ｚ−ヘプテン酸メチルエステル（50.0ｇ）お
よびトリエチルアミン（48.8ｍｌ）の塩化メチレン（２
５０ｍｌ）溶液に、０℃でメシルクロライド（13.6ｍ
ｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、同温度
で１時間撹拌した。この反応溶液に水（２００ｍｌ）を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮し、７−［（１α，２β，３α，５α）−２−（１−
メチル−１−メトキシエトキシメチル）−３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−５−メタンスルホニルシクロペン
チル］−５Ｚ−ヘプテン酸メチルエステルを得た。この
化合物のトルエン（６００ｍｌ）溶液に、テトラブチル
アンモニウムクロライド（48.6ｇ）および、炭酸カリウ
ム（48.3ｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応溶
液を２０℃まで冷却し、水（３００ｍｌ）を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、７−
［（１α，２β，３α，５β）−２−（１−メチル−１
−メトキシエトキシメチル）−３−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−５−クロロシクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテ
ン酸メチルエステル（52.0ｇ）を得た。この化合物のテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ；２５０ｍｌ）溶液に、−５
℃で0.2Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）を１時間かけて滴
下し、同温度で３時間撹拌した。さらにその混合溶液
に、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌
した。この反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性値を有する標
題化合物（16.5ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 5.45-5.30 (m, 2H), 4.64-4.48
(m, 1H), 4.30-3.68 (m,4H), 3.60(s, 3H), 3.56-3.40
(m, 2H), 2.4-1.4 (m)。

【００４５】参考例２７−［（１α，２β，３α，５β）−２−ヒドロキシメ
チル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−５−クロロシ
クロペンチル］ヘプタン酸メチルエステル

【化３９】

【００４６】参考例１で製造した化合物（５００ｍｇ）
および５％パラジウム炭素（５０ｍｇ）のエタノール
（１０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、下記
の物性値を有する標題化合物（５００ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 4.78-4.54 (m, 1H), 4.3-4.3 (m,
6H), 3.67 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.3-
2.1 (m, 2H), 2.0-1.2 (m)。

【００４７】参考例３７−［（１α，２β，３α，５β）−２−ホルミル−３
−テトラヒドロピラニルオキシ−５−クロロシクロペン
チル］ヘプタン酸メチルエステル

【化４０】

【００４８】参考例２で製造した化合物（５００ｍｇ）
のジメチルスルホキシド／塩化メチレン（各１０ｍｌ）
混合溶液に、トリエチルアミン（５ｍｌ）を加えた。水
浴中の混合溶液に、三酸化硫黄・ピリジン（６３０ｍ
ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加
え、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
（４５２ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 9.77 and 9.74 (2d, J = 2.0 Hz,
1H), 4.7-4.5 (m, 2H),4.2-4.0 (m, 1H), 3.9-3.7 (m,
1H), 3.67 (s, 3H), 3.6-3.4 (m, 1H), 2.8-2.0 (m, 6
H), 2.0-1.2 (m, 16H)。

【００４９】参考例４２，２−プロパノ−１−ブタノール

【化４１】

【００５０】リチウムジイソプロピルアミド（８００ｍ
ｌ；2.0ＭＴＨＦ溶液）のＴＨＦ（８００ｍｌ）溶液
に、氷冷下でシクロブタンカルボン酸（８０ｇ）のＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）溶液を５０分かけて滴下し、室温で２
時間撹拌した。混合物に、氷冷下でヨードエタン（64.0
ｍｌ）を滴下し、室温で１晩撹拌した。反応溶液に、２
Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮し、１−エチルシクロブタンカルボン酸
（１４２ｇ）を得た。リチウムアルミニウムヒドリド
（45.4ｇ）のＴＨＦ（８００ｍｌ）懸濁液に、１−エチ
ルシクロブタンカルボン酸のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液
を５０分かけて滴下し、３０分還流した。反応溶液を氷
冷し、エーテルを加えた後、飽和硫酸ナトリウム水溶液
をゆっくりと滴下し（２００ｍｌ）、室温で撹拌した。
白色懸濁液となったところで、硫酸ナトリウムを加え、
ろ過、濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物（12
2.1ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 3.54 (2H, m), 1.95-1.40 (9H,
m), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz)。

【００５１】参考例５４，４−プロパノ−２−ヘキセン酸エチルエステル

【化４２】

【００５２】オキサリルクロライド（７０ｍｌ）の塩化
メチレン（1300ｍｌ）溶液に、−７８℃でジメチルスル
ホキシド（１１３ｍｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）
溶液を滴下し、同温度で３０分撹拌した。この溶液に参
考例４で製造した化合物（６１ｇ）の塩化メチレン（１
００ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間で−４０℃まで昇温
させた。反応混合物にトリエチルアミン（４５０ｍｌ）
を滴下し、０℃まで１時間で昇温させ、水および２Ｎ塩
酸水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮し、２−エチルシクロブタンカルボアルデヒ
ドを得た。水素化ナトリウム（41.6ｇ；オイル中６０％
含有）のＴＨＦ（８００ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、ジエ
チルホスホノ酢酸エチル（２４０ｍｌ）を滴下し、室温
で３０分撹拌した。反応溶液に氷冷下で、２−エチルシ
クロブタンカルボアルデヒドのＴＨＦ（２００ｍｌ）溶
液を滴下し、室温で３０分撹拌した。これに飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。有機層
を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→３
０：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
（混合物；95.8ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 6.98(1H, d, J = 15.8 Hz), 5.77
(1H, d, J = 15.8 Hz),4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.
10-1.80 (6H, m), 1.63 (2H, q, J = 7.4 Hz),1.31 (3
H, t, J = 7.2 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz)。

【００５３】参考例６４，４−プロパノ−２−ヘキセン−１−オール

【化４３】

【００５４】参考例５で製造した化合物（95.8ｇ）のＴ
ＨＦ（８００ｍｌ）溶液に、−６０℃でジイソブチルア
ルミニウムヒドリド（８００ｍｌ）（1.5Ｍ，トルエン
溶液）を滴下し、３０分間で−１０℃まで昇温した。こ
の混合溶液にエーテルを加え、飽和硫酸ナトリウム水溶
液をゆっくりと滴下した。白色懸濁液となったところで
硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１）で精製し、下記の物性値を有す
る標題化合物（53.1ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 5.71 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.5
8 (1H, dt, J = 15.6, 5.0 Hz), 4.18 (2H, m), 2.00-
1.70 (6H, m), 1.54 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.30(1H, b
r), 0.75 (3H, t, J = 7.5 Hz)。

【００５５】参考例７（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−４，４−プロパノ
−１−ヘキサノール

【化４４】

【００５６】モレキュラーシーブス３オングストローム
（３６ｇ；減圧下、１８０℃で２４時間乾燥）の塩化メ
チレン（４００ｍｌ）懸濁液に、チタニウム（IV）イソ
プロポキシド（21.9ｇ）を加えた。混合物にＤ−（−）
−ジイソプロピルタータレート（20.8ｇ）の塩化メチレ
ン（１００ｍｌ）溶液を−３０℃で滴下し、−２０℃で
３０分撹拌した。この溶液に参考例６で製造した化合物
（52.0ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液を滴下
し、同温度で３０分撹拌した。反応溶液にｔ−ブチルヒ
ドロペルオキシド（１１１ｍｌ；５〜６Ｍデカン溶液，
５５５ｍｍｏｌ，５Ｍとして計算）を同温度で滴下し、
１時間撹拌した。反応溶液にジメチルスルフィド（６５
ｍｌ）を滴下し、−２０〜０℃で１時間撹拌し、さらに
１０％−（−）−酒石酸水溶液（６００ｍｌ）を加え、
室温で３０分撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、塩
化メチレンで抽出した。水層を、ヘキサン／酢酸エチル
（１：２）混合溶液（７５０ｍｌ）で再抽出し、有機層
を合わせた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエーテ
ルに溶かし、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１５０ｍｌ）を加え、３０分撹拌した。エーテルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（92.6
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）。

【００５７】参考例８（３Ｓ）−４，４−プロパノヘキサン−１，３−ジオー
ル

【化４５】

【００５８】ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムヒドリド（１７５ｇ）のＴＨＦ（５００ｍ
ｌ）溶液に、参考例７で製造した化合物のＴＨＦ（１５
０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で５時間撹拌した。
反応溶液にメタノール、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（1.1Ｌ）を加え、トルエン（６００ｍｌ）で抽出し
た。酢酸エチルで水層を再抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、下記の
物性値を有する標題化合物（50.8ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 4.0-3.8 (m, 3H), 2.6-2.2 (m, 2
H), 2.0-1.2 (m, 10H),0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【００５９】参考例９（３Ｓ）−４，４−プロパノ−１−トシルオキシ−３−
ヘキサノール

【化４６】

【００６０】参考例８で製造した化合物（20.4ｇ）のピ
リジン（１００ｍｌ）溶液に、０℃でトシルクロライド
（29.5ｇ）を加え、同温度で１５分、室温で１時間撹拌
した。反応溶液に、０℃で少量の水を加え、１０分間撹
拌した後、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。水
層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（47.1ｇ）を
得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 7.81 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36
(2H, d, J = 8.2 Hz),4.36-4.12 (2H, m), 3.70-3.58
(1H, m), 2.45 (3H, s), 2.00-1.25 (11H, m),0.88 (3
H, t, J = 7.3 Hz)。

【００６１】参考例１０（３Ｓ）−１−フェニルチオ−４，４−プロパノ−３−
ヘキサノール

【化４７】

【００６２】チオフェノール（13.2ｍｌ）および炭酸カ
リウム（27.0ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、参考
例９で製造した化合物（47.1ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）
溶液を滴下し、室温で１時間撹拌し、６０℃で１時間撹
拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮して、下記の物性値を有する標題
化合物（32.1ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 7.40-7.10 (5H, m), 3.80-3.65
(1H, m), 3.28-2.94 (2H,m), 2.00-1.20 (11H, m), 0.8
8 (3H, t, J = 7.5 Hz)。

【００６３】参考例１１（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−プロパノヘキシル
フェニルスルホン

【化４８】

【００６４】参考例１０で製造した化合物（32.1ｇ）の
メタノール（５００ｍ）溶液に、オキソン（115.4ｇ）
の水溶液（５００ｍｌ）を氷冷下で滴下した。混合溶液
を室温で１時間撹拌し、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶
液を加え、室温で１０分撹拌した。この懸濁液をろ過
し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物（30.0
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 8.00-7.90
(2H, m), 7.70-7.50 (3H, m), 3.66-3.55 (1H,m), 3.50
-3.10 (2H, m), 2.00-1.30 (11H, m), 0.88 (3H, t, J
= 7.5 Hz)。

【００６５】参考例１２（３Ｓ）−３−テトラヒドロピラニルオキシ−４，４−
プロパノヘキシルフェニルスルホン

【化４９】

【００６６】参考例１１で製造した化合物（３０ｇ）お
よびジヒドロピラン（9.6ｍｌ）の塩化メチレン（２５
０ｍｌ）溶液に、氷冷下でピリジニウムｐ−トルエンス
ルホネート（1.76ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応溶液に飽和重曹水を加え、ヘキサン／酢酸エチル
（１：１）混合溶液で抽出した。有機層を水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、下記の物性値
を有する標題化合物（22.25ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 and 0.37 （ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 8.00-7.90 (2H, m), 7.70-7.50
(3H, m), 3.66-3.55 (1H,m), 3.50-3.10 (2H, m), 2.00
-1.30 (11H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz)。

【００６７】参考例１３（９β，１１α，１６α）−９−クロロ−１１，１６−
ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）−１７，１７−プ
ロパノ−２０−ノルプロスタ−１３Ｅ−エン酸メチルエ
ステル

【化５０】

【００６８】参考例１２で製造した化合物（５３０ｍ
ｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチル
リチウム（９４０μｌ；1.53Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液）を
滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。この溶液を、参考
例３で製造した化合物（４５０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍ
ｌ）溶液に、−７８℃で滴下し、同温で１時間撹拌し
た。反応溶液に無水酢酸（３４０μｌ）を加え、１時間
撹拌後、０℃まで昇温した。反応溶液に、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮し、アセトキシスルホン体を得た。この
アセトキシスルホン体の無水メタノール（１０ｍｌ）溶
液に、０℃でマグネシウム粉末（３０ｍｇ）およびトリ
メチルシリルクロリド（３０μｌ）を加え、室温で２時
間撹拌した。この反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、下記
の物性値を有する標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）。

【００６９】実施例１（９β，１１α，１６α）−９−クロロ−１１，１６−
ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロ
スタ−１３Ｅ−エン酸メチルエステル

【化５１】

【００７０】参考例１３で製造した化合物（２５５ｍ
ｇ）をメタノール（１ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオ
キサン（１００μｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌し
た。反応溶液に、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
（１０３ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 5.57 (ddd, J = 15, 8, 6 Hz, 1
H), 5.41 (dd, J = 15 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 8 Hz, 1
H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.53 (dd, J =
10, 2 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.3-1.2
(m, 24H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【００７１】実施例１（ａ）（９β，１１α，１６α）−９−フルオロ−１１，１６
−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプ
ロスタ−１３Ｅ−エン酸メチルエステル

【化５２】

【００７２】テトラブチルアンモニウムクロライドの代
わりにテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて
参考例1と同様に操作して、引き続いて実施例1の化合物
を製造する方法と同様に操作して、標題化合物を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）；ＮＭＲ (CDCl₃): δ 5.58 (ddd, J = 15.4, 8.0, 5.4 H
z, 1H), 5.41 (dd, J =15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.87 and
4.60 (m(J(F-H) = 54 Hz), 1H), 4.12-3.98 (m,1H), 3.
67 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 2.40-
1.20 (m, 26H),2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J
= 7.5 Hz, 3H)。

【００７３】実施例２（９β，１１α，１６α）−９−クロロ−１１，１６−
ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロ
スタ−１３Ｅ−エン酸

【化５３】

【００７４】実施例１で製造した化合物（８０ｍｇ）の
メタノール（１ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（0.5ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。２Ｎ
塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：
１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（６１
ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （クロロホルム：メタノール＝
９：１）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 5.63-5.53 (m, 1H), 5.42 (dd, J
= 15, 8 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.04-3.98 (m,
1H), 3.56 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.
5 Hz, 2H), 2.3-1.2 (m, 24H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz,
3H)。

【００７５】実施例２（ａ）（９β，１１α，１６α）−９−フルオロ−１１，１６
−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプ
ロスタ−１３Ｅ−エン酸

【化５４】

【００７６】実施例１で製造した化合物の代わりに実施
例１（ａ）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様
に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢
酸＝１：１：0.02）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 5.58 (ddd, J = 15.4, 7.6, 5.4
Hz, 1H), 5.42 (dd, J =15.4, 7.8 Hz, 1H), 4.87 and
4.60 (m(J (F-H) = 54 Hz), 1H), 4.50-3.50 (br, 3H),
4.15-3.98 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1
H), 2.40-1.20 (m, 24H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H),
0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。

【００７７】実施例３（９β，１１α，１６α）−９−フルオロ−１１，１６
−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプ
ロスタン酸メチルエステル

【化５５】

【００７８】アルゴン雰囲気下、実施例１（ａ）で製造
した化合物（２５０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液
にパラジウム炭素（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で
室温で６時間攪拌した。その懸濁液をろ過し、ろ液を濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、以下
の物性値を有する標題化合物（１３１ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）；ＮＭＲ (CDCl₃) ：δ 4.77 (ddt, J = 54, 5.6, 3.2 H
z, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30-1.20
(m, 30H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【００７９】実施例３（ａ）（９β，１１α，１６α）−９−クロロ−１１，１６−
ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロ
スタン酸

【化５６】

【００８０】実施例１（ａ）で製造した化合物の代わり
に実施例２で製造した化合物を用いて、実施例３と同様
に操作して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢
酸＝１：１：0.02）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 4.50-2.50 (br, 3H), 4.17-3.98
(m, 2H), 3.57 (d, J =9.0 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 7.0
Hz, 2H), 2.14 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 2H), 2.00-1.2
0 (m, 26H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【００８１】実施例４（９β，１１α，１６α）−９−フルオロ−１１，１６
−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプ
ロスタン酸

【化５７】

【００８２】実施例１で製造した化合物の代わりに実施
例３で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作
で、以下の物性値を有する標題化合物を得た。ＴＬＣ： Rf 0.30 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸
＝１：１：0.02）；ＮＭＲ (CDCl₃)： δ 4.77 (ddt, J = 54, 5.6, 3.0 H
z, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.60 (br, 3H), 3.58 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-1.20
(m, 28H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

【００８３】製剤例１以下の各成分を常法により混合し、乾燥後、微結晶セル
ロースを加え、全量を１０ｇとし、均一になるまで良く
混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０μｇの活
性成分を含有する錠剤１００錠を得た。・（９β，１１α，１６α）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロスタ−１３Ｅ−エン酸（３ｍｇ）のエタノール溶液 …………… １０ｍｌ・ステアリン酸マグネシウム ……………１００ｍｇ・二酸化珪素 …………… ２０ｍｇ・タルク …………… １０ｍｇ・線維素グリコール酸カルシウム ……………２００ｍｇ・微結晶セルロース …………… 5.0 ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｐ 43/00 １１２Ａ６１Ｐ 43/00 １１２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹はヒドロキシ基、Ｃ１〜６のアルコキシ基
またはＮＲ¹¹Ｒ¹²基（基中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立し
て、水素原子またはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）
を表わし、Ｘは塩素原子またはフッ素原子を表わし、Ｒ
²は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアル
ケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、１〜３個の以下の
（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキ
ル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキ
ニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、
（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル
基、または（５）ハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル
基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基およびトリフル
オロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてい
るフェニル基、ｎは０〜４を表わし、【化２】は単結合、二重結合または三重結合を表わす。）で示さ
れるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₁誘導
体、それらの非毒性塩またはシクロデキストリン包接化
合物。
【請求項２】Ｒ¹がヒドロキシである請求項１記載の化
合物。
【請求項３】Ｒ¹がＣ１〜６のアルコキシ基である請求
項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹がＮＲ¹¹Ｒ¹²基（基中、Ｒ¹¹とＲ¹²は
独立して水素原子またはＣ１〜６のアルキル基を表わ
す。）である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ²が水素原子である請求項１記載の化合
物。
【請求項６】Ｒ²がＣ１〜８のアルキル基である請求項
１記載の化合物。
【請求項７】Ｒ²がＣ２〜８のアルケニル基である請求
項１記載の化合物。
【請求項８】Ｒ²がＣ２〜８のアルキニル基である請求
項１記載の化合物。
【請求項９】Ｒ²が１〜３個の以下の（１）〜（５）の
基で置換されているＣ１〜８のアルキル基である請求項
１記載の化合物：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、
（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル
基、または（５）ハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル
基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基およびトリフル
オロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてい
るフェニル基。
【請求項１０】Ｒ²が１〜３個の以下の（１）〜（５）
の基で置換されているＣ２〜８のアルケニル基である請
求項１記載の化合物：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、
（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル
基、または（５）ハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル
基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基およびトリフル
オロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてい
るフェニル基。
【請求項１１】Ｒ²が１〜３個の以下の（１）〜（５）
の基で置換されているＣ２〜８のアルキニル基である請
求項１記載の化合物：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、
（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル
基、または（５）ハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル
基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基およびトリフル
オロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてい
るフェニル基。
【請求項１２】一般式（ＩＢ）【化３】（式中、Ｒ¹⁰はＣ１〜６のアルコキシ基であり、その他
の記号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化
合物をアルカリ性条件下の加水分解反応に付すことを特
徴とする一般式（ＩＡ）【化４】（式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法。
【請求項１３】一般式（II）【化５】（式中、Ｙは酸性条件下で脱離可能な水酸基の保護基で
あり、その他の記号は請求項１２と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物を酸性条件下の加水分解反応に
付すことを特徴とする一般式（ＩＢ）【化６】（式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法。
【請求項１４】一般式（ＩＡ）【化７】（式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物と一般式（III）【化８】ＨＮＲ¹¹Ｒ¹² (III) （式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物をアミド化反応に付すことを特
徴とする一般式（ＩＣ）【化９】（式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法。
【請求項１５】一般式（ＩＡ−２）【化１０】（式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物を還元反応に付すことを特徴と
する一般式（ＩＡ−１）【化１１】（式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法。
【請求項１６】(1)（９β，１１α，１６α）−９−ク
ロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパ
ノ−２０−ノルプロスタ−１３Ｅ−エン酸メチルエステ
ル、 (2)（９β，１１α，１６α）−９−フルオロ−１１，
１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノ
ルプロスタ−１３Ｅ−エン酸メチルエステル、 (3)（９β，１１α，１６α）−９−クロロ−１１，１
６−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノル
プロスタ−１３Ｅ−エン酸、 (4)（９β，１１α，１６α）−９−フルオロ−１１，
１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノ
ルプロスタ−１３Ｅ−エン酸、 (5)（９β，１１α，１６α）−９−フルオロ−１１，
１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノ
ルプロスタン酸メチルエステル、 (6)（９β，１１α，１６α）−９−クロロ−１１，１
６−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノル
プロスタン酸、または (7)（９β，１１α，１６α）−９−フルオロ−１１，
１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−２０−ノ
ルプロスタン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される
ω−シクロアルキルプロスタグランジンＥ₁誘導体、そ
れらの非毒性塩、またはシクロデキストリン包接化合物
を有効成分として含有する医薬組成物。