JP2005530796A - 眼圧降下剤としての8−アザプロスタグランジン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
8−アザプロスタグランジン類似体が、PCT特許出願WO01/46140A1に開示されている。
ハッチングした線は、α配置を表し;
三角形の線は、β配置を表し;
波線は、α配置またはβ配置を表し;
破線は、二重結合の存在または不存在を表し;
Dは、共有結合またはCH2、O、SもしくはNHを表し;
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、または
Yは、
Zは、CH2または共有結合であり;
Rは、HまたはR2であり;
R1は、H、R2、フェニル、またはCOR2であり;
R2は、C1-C5低級アルキルまたはアルケニルであり;
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはそれらの置換誘導体(ここで、置換基は、C1-C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる。)から成る群から選択する。]。
内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器;および
該容器中の、先に定義した眼用液剤
を含んで成る医薬生成物に関する。
最後に、前記の式で示され、下記に開示し、本発明の方法に使用する化合物のいくつかは、新規であり自明でない。
Dは好ましくは、共有結合またはCH2、より好ましくはCH2であり;
Zは好ましくは、共有結合であり;
Rは好ましくは、HまたはC1-C5低級アルキルであり;
R1は好ましくは、Hである。
R3は好ましくは、フェニルおよびそのモノ置換誘導体(例えばクロロおよびトルフルオロメチルフェニル)から成る群から選択する。
Xは好ましくは、CO2Rであり、より好ましくはRはHおよびエチルから成る群から選択する。
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[4-(3R-クロロフェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、液剤を通例約0.5〜15ml収容する。
〔実施例1〕
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
〔実施例1a〕
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
〔実施例2a〕
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
〔実施例3a〕
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
〔実施例4a〕
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
〔実施例5〕
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオリメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
〔実施例5a〕
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオリメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオリメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
〔実施例6a〕
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオリメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオリメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
〔実施例7a〕
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオリメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオリメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
〔実施例8a〕
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオリメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
実施例1〜8aの化合物は、公開されたPCT特許出願WO01/46140(引用により本発明の一部とする)の実施例1および2に開示された方法に従って合成する。
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
〔実施例9a〕
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
〔実施例10a〕
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
〔実施例11a〕
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
〔実施例12a〕
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル
実施例9〜12aの化合物は、実施例1〜8の化合物と同様の方法で、[3-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステルの代わりに[3-(フェニル)-2-オキソ-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステルを用いて合成する。
ヒトEP1、EP2、EP3、EP4、FP、TP、IPおよびDP受容体をコードするプラスミドを、それぞれをコードする配列を真核細胞発現ベクターpCEP4(Invitrogen)にクローニングすることによって調製した。pCEP4ベクターは、EBウイルス(EBV)複製起点を有し、それによりEBV核抗原(EBNA−1)を発現する霊長類細胞系においてエピソーム複製することができる。pCEP4ベクターはハイグロマイシン耐性遺伝子をも有し、これは真核細胞選抜に用いられる。安定トランスフェクションに使用した細胞は、EBNA−1タンパク質をトランスフェクトし、EBNA−1タンパク質を発現するヒト胚性腎細胞(HEK−293)であった。このHEK−293−EBNA細胞(Invitrogen)を、ジェネティシン(G418)含有培地中で増殖させてEBNA−1タンパク質の発現を維持した。HEK−293細胞は、10%ウシ胎仔血清(FBS)、250μg/ml G418(Life Technologies)および200μg/mlゲンタマイシンまたはペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM中で増殖させた。安定トランスフェクタントの選抜は、200μg/mlハイグロマイシンを用いて行い、この最適濃度は、予め行ったハイグロマイシン死滅曲線の実験により決定した。
ネコまたはヒト受容体で安定トランスフェクトした細胞について調製した細胞膜フラクションに対し、ラジオリガンド試験を次のように行った。TME緩衝液で洗った細胞をフラスコ底から掻き取り、Brinkman PT10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズした。遠心管内で、要すればTME緩衝液を加えて、体積を40mlとした。TMEは、50mM TRIS塩基、10mM MgCl2、1mM EDTAから成り、1N−HClの添加によりpHを7.4とする。細胞ホモジネートを、Beckman Ti−60またはTi−70ローターを用いて4℃で20〜25分間、19000rpmで遠心した。次いで、ペレットをTME緩衝液に再懸濁させて、タンパク質の終濃度を1mg/mlとした(Bio−Radアッセイにより測定)。100μlまたは200μlの体積でラジオリガンド結合アッセイを行った。
本発明の化合物は、哺乳動物(例えばヒト)の上昇した眼圧を降下するのに有用である。
Claims (14)
- 処置有効量の下記式Iで示される化合物を、高眼圧または緑内障の動物に投与することを含んで成る、高眼圧または緑内障の処置方法:
ハッチングした線は、α配置を表し;
三角形の線は、β配置を表し;
波線は、α配置またはβ配置を表し;
破線は、二重結合の存在または不存在を表し;
Dは、共有結合またはCH2、O、SもしくはNHを表し;
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、または
Yは、
Zは、CH2または共有結合であり;
Rは、HまたはR2であり;
R1は、H、R2、フェニル、またはCOR2であり;
R2は、C1-C5低級アルキルまたはアルケニルであり;
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはそれらの置換誘導体(ここで、置換基は、C1-C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる。)から成る群から選択する。]。 - Zが共有結合を表す請求項1に記載の方法。
- DがCH2である請求項1に記載の方法。
- XがCO2Rである請求項1に記載の方法。
- RをHおよびエチルから成る群から選択する請求項5に記載の方法。
- RがHまたはC1-C5アルキルである請求項5に記載の方法。
- R1がHである請求項1に記載の方法。
- R3をフェニル、クロロフェニルおよびトルフルオロメチルフェニルから成る群から選択する請求項1に記載の方法。
- 化合物を、下記化合物から成る群から選択する請求項1に記載の方法:
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3R-ヒドロキシ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[4-(3R-クロロフェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(クロロフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオロメチルフェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;および
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル。 - 処置有効量の下記式Iで示される化合物を、眼科学的に許容しうる無毒性液体賦形剤と共に含有し、計量適用に適した容器に充填した眼用液剤:
ハッチングした線は、α配置を表し;
三角形の線は、β配置を表し;
波線は、α配置またはβ配置を表し;
破線は、二重結合の存在または不存在を表し;
Dは、共有結合またはCH2、O、SもしくはNHを表し;
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、または
Yは、
Zは、CH2または共有結合であり;
Rは、HまたはR2であり;
R1は、H、R2、フェニル、またはCOR2であり;
R2は、C1-C5低級アルキルまたはアルケニルであり;
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはそれらの置換誘導体(ここで、置換基は、C1-C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる。)から成る群から選択する。]。 - 内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器;および
該容器中の請求項11に記載の眼用液剤
を含んで成る医薬生成物。 - 下記式Iで示される化合物から成る、高眼圧または緑内障の処置に有用な化合物:
ハッチングした線は、α配置を表し;
三角形の線は、β配置を表し;
波線は、α配置またはβ配置を表し;
破線は、二重結合の存在または不存在を表し;
Dは、共有結合またはCH2、O、SもしくはNHを表し;
Xは、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、またはSONR2であり、
Yは、
Zは、CH2または共有結合であり;
Rは、HまたはR2であり;
R1は、H、R2、フェニル、またはCOR2であり;
R2は、C1-C5低級アルキルまたはアルケニルであり;
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはそれらの置換誘導体(ここで、置換基は、C1-C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる。)から成る群から選択する。]。 - 下記化合物から成る群から選択する化合物:
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブチル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;
7-[2S-[3R-ヒドロキシ-(4-フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル;
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸;および
7-[2S-[3-オキソ-4-(フェニル)-ブタ-1-エニル]-5-オキソ-ピロリジン-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル。
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