KR20160048054A - 골 성장의 촉진을 위한 방법, 시스템 및 조성물 - Google Patents

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KR20160048054A
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스티븐 더글라스 바렛
조셉 마이클 콜롬보
브래들리 데이비드 저매인
안드리 코르닐로브
제임스 버나드 크라머
아담 우지에블로
그레고리 윌리암 엔드레스
프레드 로렌스 시스커
토마스 알렌 오웬
제임스 폴 오말리
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카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드
마이오메트릭스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 치료제를 골 결손 부위에 국소 전달하기 위한 신규한 골 조성물에 관한 것이다. 치료제는 골 결손부의 회복을 촉진시키고/거나 질환 또는 장애, 예를 들어, 통증, 염증, 암 및 감염을 치료할 수 있다. 조성물은 칼슘 포스페이트 시멘트 및 탈미네랄화 골 기질 또는 콜라겐 스폰지를 포함한다. 조성물은 환자에서 골 결손 부위에서의 이식에 유용하다.

Description

골 성장의 촉진을 위한 방법, 시스템 및 조성물{METHODS, SYSTEMS, AND COMPOSITIONS FOR PROMOTING BONE GROWTH}
본 발명은 약제학적 작용제, 특히, 골 성장을 촉진시키는 작용제의 국소 방출을 위한 골 기질 조성물, 시스템 및 방법에 관한 것이다.
특허 및 특허 출원서를 포함한 모든 참고문헌은 그들 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
골절 또는 기타 원인으로 인한 것과 같은 골 결손(bone defect)은 자가 골 이식(즉, 환자의 신체의 다른 부분으로부터 취한 골)으로 치료될 수 있다. 이식편은 골 재생 과정을 보조하는 스캐폴드(scaffold)로서 작용할 수 있다. 그러나 골 결손을 치료하기 위한 이러한 접근법은 추가의 수술의 필요 및 공여 부위에 대한 이환을 포함하는 몇몇 단점을 갖는다.
자가 골 이식에 대한 대안으로서, 다양한 생체적합성 합성 골 충전제, 예를 들어, 칼슘 포스페이트 시멘트(CPC) 및 아크릴계 골 시멘트 폴리메틸메타크릴레이트가 개발되었다.
합성 골 충전제는 추가로 약물 전달 시스템으로 조사되어 왔다. 예를 들어, 대망에 이식된 졸레드로네이트(zoledronate)-함침 CPC 블록은 난소 절제된 랫트에서 골 전환을 감소시키고, 골 구조를 복원시키는 것으로 관찰되었다. 그러나 이러한 방식으로 국소화된 골 결손을 치료하는 것은 잠재적으로 약물에 대한 불필요한 전신 노출을 야기한다. 다른 연구에서, CPC에서 심바스타틴(simvastatin) β-하이드록시산은 시험관내 검정 시스템을 사용하여 1주에 걸쳐 방출되었으며, 골 형성을 촉진시켰다. 단지 1주에 걸친 이러한 약물의 상대적으로 신속한 방출은 불충분한 기간의 것일 수 있으며, 보다 긴 기간 동안의 골 성장의 촉진이 필요하다.
따라서, 골-회복 약물을 연장된 기간에 걸쳐 국소 전달하여, 골 성장을 촉진시키고 골 결손을 회복하기 위한 개선된 조성물, 시스템 및 방법이 필요하다.
본 발명은 골 회복 및 골로의 치료제의 국소 전달과 관련된 개선된 조성물 및 방법을 제공한다. 치료제는 골 결손을 회복하고 다르게는 골 성장을 촉진시키는 골-회복 약물, 골-관련 통증을 치료하는 작용제, 염증-관련 질환(condition)(예를 들어, 관절염)을 치료하기 위한 항염증제, 골암을 치료하기 위한 항암 약물 또는 치료 부위에서 감염을 치료하거나 예방하기 위한 항미생물제일 수 있다.
본 발명의 일 양태는 약물-담체 혼합물 및 골 기질 또는 콜라겐 스폰지를 포함하는 골 조성물을 제공한다. 이러한 양태에 따르면, 약물-담체 혼합물은 치료제 및 칼슘 포스페이트 시멘트를 포함하며, 골 기질은 적어도 부분적으로 탈미네랄화된다.
본 발명의 다른 양태는 약물-담체 혼합물 및 골 기질 또는 콜라겐 스폰지를 포함하는 골 회복 조성물을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 약물-담체 혼합물은 골-회복 약물 및 칼슘 포스페이트 시멘트를 포함하며, 골 기질은 적어도 부분적으로 탈미네랄화된다.
본 발명의 다른 양태는 골-회복 약물을 환자 내의 골 결손부에 국소 전달함으로써 골을 회복하거나, 골 밀도를 증가시키는 방법을 제공한다. 골-회복 약물은 약물-담체 혼합물 및 적어도 부분적으로 탈미네랄화되는 골 기질을 포함하는 골 회복 조성물로부터 전달된다.
본 발명의 다른 양태는 경화된(set) 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트에 매립된 치료제를 포함하는 고체 삽입물(insert)을 포함하는 골 조성물을 제공하며, 상기 치료제는 상기 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트의 도처에 실질적으로 균질하게 분포된다.
본 발명의 또 다른 양태는 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트에 매립된 골-회복 약물을 포함하는 고체 삽입물을 포함하는 골 회복 조성물을 제공하며, 상기 치료제는 상기 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트의 도처에 실질적으로 균질하게 분포된다.
본 발명의 또 다른 양태는 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트에 매립된 골-회복 약물을 포함하는 고체 삽입물을 포함하는 골 회복 조성물을 사용하여 골-회복 약물을 환자 내의 골에 국소 전달함으로써 골을 회복하거나, 골 밀도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 치료제는 상기 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트의 도처에 실질적으로 균질하게 분포된다.
본 발명의 특정 양태에서, 골-회복 약물은 조골세포를 활성화시키는 화합물을 포함한다. 다른 양태에서, 골-회복 약물은 파골세포를 억제한다. 또 다른 양태에서, 골-회복 약물은 PGE1, PGE2, EP2 작용제, EP4 수용체 작용제, EP2/EP4 이중 작용제, 유기 비스포스포네이트; 카텝신 K 억제제; 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 조절제; 칼시토닌; 파골세포 양성자 ATPase의 억제제; HMG-CoA 환원효소의 억제제; 인테그린 수용체 길항제; RANKL 억제제; 골 동화제(bone anabolic agent); 골 형성제(bone morphogenetic agent); 비타민 D 또는 합성 비타민 D 유사체; 안드로겐 또는 안드로겐 수용체 조절제; SOST 억제제; 혈소판-유래 성장 인자; 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염 및 혼합물 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 특정 양태에서, 골-회복 약물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 둘 모두 수소 또는 플루오로 중 어느 하나이며;
L1은
a) C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌이며, C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌이 각각 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되거나;
b) -(CH2)t-G-(CH2)p-이며; t가 0, 1 또는 2이고, p가 0, 1, 2 또는 3이며, t+p = 0, 1, 2, 3 또는 4이거나;
c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(R13)=C(R13)-G2-이며, n이 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p가 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
G는
Figure pct00002
이며;
G1은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR8이고; R8은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4알킬카르보닐이며;
G2는
Figure pct00003
이고; G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R1은 COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 또는 테트라졸-5-일이고;
R10은 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이며;
R11은 H, C1-C4 알킬, COR12, OR10 또는 SO2R12이고;
R12는 C1-C4 알킬이며;
R13은, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는
Figure pct00004
이며; R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로 또는 클로로이고;
L2는 -CH2- 또는 결합이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이거나; R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소와 함께, C3-C5 사이클로알킬,
Figure pct00005
을 형성하고;
R6은 아릴, 헤테로아릴, C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐, C3-C10할로알키닐 또는 L3-R7이며; 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐 및 C3-C10할로알키닐은 COOR10 ', CONR10'R11 ', CH2OR10 ', SO3R10 ', SO2NR10'R11 ', PO(OR10')2 및 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며;
R10'는 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이고;
R11'는 H, C1-C4 알킬, COR12 ', OR10' 또는 SO2R12 '이며;
R12'는 C1-C4 알킬이고;
L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌, -(CH2)m-G3-(CH2)q-, -(CH2)m-G4-(CH2)q- 또는 -G5-C≡C-이며; C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; m 및 q는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이며; m + q = 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G3은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR9이며; R9는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4알킬카르보닐이고;
G4는
Figure pct00006
이며; G4는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
G5는
Figure pct00007
이며; G5는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; R7은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 또는 1이다.
본 발명의 다른 양태에서, 골-회복 약물은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00008
상기 식에서,
X, R1, R4, R5, R6, L1, L2, L4 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 양태에서, 골-회복 약물은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 (II)]
Figure pct00009
상기 식에서,
X, R1, R4, R5, R6 및 L1은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
도 1은 랫트 두개골(calvarial) 결손 모델에서의 골 성장의 자극에 대한 화합물 2C의 영향을 보여주는 데이터를 도시한 것이다.
도 2는 탈미네랄화된 골 기질 퍼티(putty)를 사용한 랫트 두개골 결손 모델에서의 골 성장의 자극에 대한 화합물 2E'의 영향을 보여주는 데이터를 도시한 것이다.
도 3은 생리학적 매질에서의 시멘트 용해율에 대한 다양한 비의 α-트리칼슘 포스페이트 시멘트 및 β-트리칼슘 포스페이트 시멘트의 영향을 예시한 것이다.
도 4는 무손상 탈미네랄화된 골 기질을 사용한 랫트 두개골 결손 모델에서의 골 성장의 자극에 대한 화합물 2E'의 영향을 도시한 것이다.
도 5는 골절술 이후의 랫트 대퇴골에서의 골 미네랄 밀도에 대한 화합물 2E'의 영향을 도시한 것이다.
도 6은 골절술 이후의 랫트에서의 대퇴골 골 밀도에 대한 화합물 28C의 영향을 도시한 것이다.
골 조성물 및 전달 방법
특정 구현예에서, 본 발명의 골 조성물은 약물-담체 혼합물 및 적어도 부분적으로 탈미네랄화된 골 기질 또는 콜라겐 스폰지를 포함한다. 다른 구현예에서, 골 기질 성분/콜라겐 스폰지는 골 조성물로부터 생략된다. 후자의 경우에, 약물-담체 혼합물은 약물이 시멘트의 도처에 실질적으로 균질하게 매립되어 있는 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트의 고체 삽입물의 형태로 존재한다. 약물-담체 혼합물에 포함된 약물은 골 형성을 자극하거나, 촉진시키거나, 증진시키거나, 유도할 수 있거나 골 흡수를 억제할 수 있는 작용제를 포함한다. 골-회복 약물 또는 기타 작용제는 치료 부위에서 통증 및/또는 염증을 완화시키거나, 암을 치료하거나, 미생물 감염을 치료하거나 예방할 수 있다. 약물-담체 혼합물은 치료 부위에서의 약물의 방출을 가능하게 한다. 바람직하게는 약물-담체 혼합물은 연장된 기간 동안 약물의 방출을 지속시킨다.
하기에 더욱 상세히 기재된 바와 같이, 약물-담체 혼합물은 약물을 적합한 담체 물질, 예를 들어, 칼슘 포스페이트 시멘트 분말과 혼합함으로써 제조된다. 특정 구현예에 따라, 혼합물은 그것을 경화시키고, 분쇄된 분말로 분쇄함으로써 추가로 처리될 수 있다. 약물-담체 혼합물을 하기 기재된 바와 같은 적합한 골 기질 물질과 조합하여, 본 발명의 골 조성물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 골-회복 조성물은 콜라겐 스폰지를 포함할 수 있다. 이어서, 예를 들어, 골 결손 부위에서의 이식 또는 주입에 의해 골 조성물을 치료 부위에 적용할 수 있다.
1.0 칼슘 포스페이트 시멘트
조성물에 사용될 수 있는 칼슘 포스페이트 시멘트(CPC)는 트리-칼슘 포스페이트 혼합물, 예를 들어, α-트리-칼슘 포스페이트(α-TCP) 및 β-트리-칼슘 포스페이트(β-TCP)를 포함한다. 사용될 수 있는 기타 CPC는 디칼슘 포스페이트 및 테트라칼슘 포스페이트의 조합을 포함한다. 본 명세서에 개시된 실시예에 사용되는 하이드로셋(Hydroset)(스트라이커 코포레이션(Stryker Corp)에 의해 시판됨)과 같은 구매가능한 칼슘 포스페이트 시멘트도 또한 사용될 수 있다. 하이드로셋은 α-TCP 및 β-TCP(1:3)의 혼합물의 특징을 갖는 연질 트리-칼슘 포스페이트 시멘트이다. 일부 구현예에서, 칼슘 포스페이트 시멘트 및 그의 혼합물에는 또한 수산화인회석(예를 들어, 2.5 중량/중량% 수산화인회석 결정)이 씨딩될 수 있다. α-TCP 및 β-TCP는 다양한 비로 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CPC는 α-TCP 및 β-TCP(1:3)의 혼합물, 및 선택적으로 수산화인회석의 씨드를 포함한다. 다른 구현예에서, α-TCP 및 β-TCP는 1:1 또는 1:0의 비로 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, CPC는 2.5% 수산화인회석이 씨딩된 α-TCP 시멘트이며, 이는 경화시에 보다 경질의 시멘트를 생성한다.
2.0 탈미네랄화 골 기질
본 발명의 골 조성물은 적어도 부분적으로 탈미네랄화된 골 기질을 포함할 수 있다. 골 기질은 탈미네랄화된 골 기질 퍼티, 또는 부분적으로 또는 완전히 탈미네랄화된 무손상(intact) 골 기질일 수 있다. 무손상 골 기질은 골 이식 절차에 사용될 수 있으며, 골-회복 약물의 전달을 위한 스캐폴드로 작용한다. 특정 이론에 결부시키지 않고, 골 기질은 조골세포를 유인하고, 그들의 분화를 자극하여, 골 형성 및 미네랄화를 촉진시킴으로써 골 결손부의 회복을 용이하게 할 수 있다. 골 기질은 골전도, 골유도 및 골형성 능력을 가질 수 있다.
2.1 탈미네랄화 골 기질 퍼티
인간 탈미네랄화 골 기질 퍼티는 상업적 공급처, 예를 들어, 알티아이 바이올로직스(RTI Biologics)(Alachua, FL)에 의해 제조된 푸로스 탈미네랄화 골 기질 퍼티(Puros Demineralized Bone Matrix Putty)로부터 수득될 수 있다. 또한, 탈미네랄화 골 기질 퍼티는 문헌 [Urist & Dowell (Inductive Substratum for Osteogenesis in Pellets of Particulate Bone Matrix, Clin. Orthop. Relat. Res., 1968, 61, 61-78.)]에 의해 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 골 탈미네랄화 및 탈지방화, 및 액체 질소 하에 굵은 분말로 분쇄되는 작은 조각으로의 고체 탈미네랄화 골의 절단을 수반한다. 해동시에, 분쇄된 탈미네랄화 골 기질은 퍼티의 유동성을 나타낸다.
2.2 무손상 탈미네랄화 골 기질
무손상 탈미네랄화 골 기질(DBM)은 문헌 [Urist & Dowell (1968)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 공여자 동물로부터의 제거 후에, 골에서 부착된 조직을 세정하고, 4℃에서 하룻밤 0.3 N HCl 용액에 둔다. 다음날, 골을 콘 빔(cone beam) X-선 CT 스캐너(Vatech Pax3-Duo)에서 영상화시키고, 미네랄화 정도를 평가한다. 임의의 잔여 미네랄화가 관찰되면, 골을 신선한 산 용액에 두고, 4℃에서 하룻밤 인큐베이션시킨다. 잔여 미네랄이 관찰되지 않을 때까지 이러한 과정을 반복한다.
그 다음, 회전기에서 실온에서 4시간 동안 100% 에탄올 용액에 인큐베이션시킴으로써 탈미네랄화 골을 탈지방화시킨다. 탈지방화 후에, 탈미네랄화 골을 사용할 때까지 인산염 완충 염수 중에 4℃에서 보관한다.
탈미네랄화 및 탈지방화 절차에 의해, 약물-CPC 혼합물이 로딩될 수 있는 투여 공간이 생성된다. 전형적인 투여 공간의 일 예는 골의 탈미네랄화 이전 또는 이후에 기질 내로 도입된 홀(hole)이다.
골 물질은 대안적으로, 완전한 탈미네랄화에 더하여, 부분적으로 탈미네랄화될 수 있다.
2.3 경화 용액
트리칼슘 포스페이트 시멘트 분말을 위한 경화 용액이 당업계에 널리 알려져 있으며, 2.5 w/v% Na2HPO4 용액 또는 상업적으로 이용가능한 용액을 포함한다. 문헌 [Dorozhkin, Materials 2009, 2, 221-291]을 참조한다.
3.0 약물- 로딩된 칼슘 포스페이트 시멘트(약물-CPC 혼합물)
약물을 적절한 용매, 예를 들어, 에탄올 중에 용해시키고, 용액을 칼슘 포스페이트 시멘트 분말에 첨가함으로써 약물-CPC 혼합물을 제조할 수 있다. 용매를 방출시킨 후에, 시멘트 분말을 혼합하여, 분말의 도처에 균일하게(즉, 균질하게) 약물을 분포시킨 다음, 각 시멘트에 적절한 경화 용액으로 습윤화시킨다. 시멘트가 경화되기 시작함에 따라, 시멘트-약물 혼합물을 약 1분 동안 완전히 혼합한다. 혼합 및 경화 과정은 약물이 단순히 표면에 흡수되기보다는 경화된 CPC의 도처에 실질적으로 균질하게 매립되게 한다. 약물이 탈미네랄화 골 기질 퍼티에 현탁화되거나 콜라겐 스폰지를 사용한 분쇄된 시멘트로부터 전달되어야 한다면, 시멘트를 실온에서 하룻밤 경화되게 한 후에, 막자사발에서 미세한 분말로 분쇄한다. CPC 내로 로딩될 수 있는 약물의 양은 약 3 ng(약물)/g(CPC) 내지 약 3 ㎎(약물)/g(CPC) 범위이다. CPC는 약물의 치료적 효과를 유지하기 위해 약물이 시간에 따라 천천히 방출되도록 약물을 캡슐화하는데 도움이 된다.
경화 절차는 사용되는 특정 유형의 CPC에 따라, 용해-침전 과정에 의해 CPC를 수산화인회석으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, α-트리칼슘 포스페이트는 경화 절차 동안 수산화인회석으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 수산화인회석의 씨드 결정의 첨가에 의해 보조될 수 있다. 반대로, β-트리칼슘 포스페이트는 수산화인회석으로 전환되지 않는다. 따라서, 최종 산물 중 수산화인회석의 양은 또한, 원래 분말 중 α 및 β 트리칼슘 포스페이트의 비를 달라지게 함으로써, 비례하여 변경된다. 용해-침전 과정은 결정질 CPC 또는 결정질 수산화인회석을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 경화 과정은 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트를 생성한다. 시멘트는 사용되는 출발 칼슘 포스페이트 시멘트의 유형에 따라, 전부 또는 부분적으로, 경화된 비-세라믹 수산화인회석일 수 있다. 일부 구현예에서, 경화된 CPC는 치료 부위(예를 들어, 골 결손부 또는 저 골 밀도 영역)에서의 이식 후에 흡수되고, 골로 대체될 수 있다.
CPC의 경화 후에, 약물-CPC 혼합물은 특정 응용에 따라, 고체 삽입물로서 또는 분말로 분쇄되어 사용될 수 있다. 약물-CPC의 고체 삽입물은 이식에 필요한 대로 성형될 수 있다. 예를 들어, 약물-CPC의 고체 삽입물은 이식 전에, 임의의 적합한 기술, 예를 들어, 메스(scalpel)를 사용한 트리밍(trimming), 분쇄, 충전 등에 의해 절단되거나 연마될 수 있다. 약물-CPC의 고체 삽입물은 하기 기재된 바와 같이 천공된(trephined) 골 또는 무손상 탈미네랄화 골 기질로 직접 이식될 수 있다.
4.0 골 조성물 및 전달 방법 1a
본 발명의 일 구현예에서, 골 조성물은 약물-CPC 혼합물과 DBM 퍼티의 혼합물을 포함한다. 약물-CPC 혼합물:DBM 퍼티의 비는 약 1:20 wt (㎎)/vol (㎕) 내지 약 1:4 wt (㎎)/vol (㎕), 및 그 사이의 임의의 비일 수 있다. 일부 구현예에서, 비는 1:19 wt (㎎)/vol (㎕) 내지 약 1:6.7 wt (㎎)/vol (㎕) 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 약물-CPC 혼합물:DBM 퍼티의 비는 약 1:8 wt (㎎)/vol (㎕)이다. 언급된 범위 밖의, 보다 많은 양의 약물-CPC 혼합물을 포함하면, 시멘트의 응집이 야기되어, 시간에 따른 덜 효율적인 분산과 전환이 유발되는 경향이 있다. 보다 적은 양의 시멘트는 지속 방출 방식보다 더욱 신속하게 골-회복 약물을 방출하는 경향이 있다. 골 조성물은 예를 들어, 약물-CPC 혼합물의 미세한 분말을 1 ㎎의 약물-CPC 혼합물 대 8 ㎕의 퍼티의 양으로 (DBM) 퍼티에 첨가한 후에, 완전히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 약물-CPC-DBM 혼합물은 사용할 때까지 4℃에서 보관한다. 사용 시에, 약물-CPC-DBM 퍼티는 골 결손부를 충전시키기에 충분한 양으로 골 결손부에(예를 들어, 주사에 의해) 적용된다. 바람직하게는, 결손부는 완전히 충전된다.
특정 구현예에서, 골의 회복 또는 골 밀도의 증가 방법은 골-회복 약물을 환자의 골로 국소 전달하는 단계를 포함하며, 여기서, 약물은 약물-CPC-DBM 퍼티 또는 약물-CPC-콜라겐 스폰지의 혼합물에 의해 국소 전달되며, 그 중 어느 하나는 회복 또는 밀도 증가를 필요로 하는 골에 이식될 수 있다. 다른 구현예에서, 통증-완화 약물, 항염증제, 항미생물제 또는 항암제 중 하나 이상은 약물-CPC-DBM 퍼티 또는 약물-CPC-콜라겐 스폰지의 혼합물로부터 국소 전달된다.
일부 구현예에서, 조성물에 사용되는 CPC는 선택적인 수산화인회석과 함께 α-TCP 및 β-TCP(1:3)의 혼합물로부터 제조되며, 약물-CPC 혼합물:DBM 퍼티 비는 약 1:8 wt (㎎)/vol (㎕)이다. 다른 구현예에서, α-TCP 대 β-TCP의 비는 1:1 또는 1:0이다. 추가의 구현예에서, 전술한 조성물 중 약물은 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같은 골-회복 약물이다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 골-회복 약물은 EP4 작용제이다.
4.1 골 조성물 및 전달 방법 1b
본 발명의 다른 구현예에서, 골 조성물은 약물-CPC 혼합물과 콜라겐 스폰지의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 이러한 구현예에 따른 골 조성물은 콜라겐 스폰지를 생리학적 염 용액으로 적시고, 약물-CPC 혼합물을 적용하여 시멘트 분말을 스폰지의 외측에 부착시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 로딩된 스폰지를 골 결손부에 삽입할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물에 사용되는 CPC는 선택적인 수산화인회석과 함께 α-TCP 및 β-TCP(1:3)의 혼합물로부터 제조된다. 다른 구현예에서, α-TCP 대 β-TCP의 비는 1:1 또는 1:0이다. 추가의 구현예에서, 전술한 조성물 중 약물은 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같은 골-회복 약물이다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 골-회복 약물은 EP4 작용제이다.
4.2 골 조성물 및 전달 방법 2
본 발명의 다른 구현예에서, 골 조성물은 약물-CPC 혼합물과 무손상 DBM(IDBM)의 혼합물을 포함한다. 약물-CPC-IDBM은 약물-CPC 혼합물을 무손상 고체 탈미네랄화 골 기질의 투여 공간으로 로딩함으로써 생성된다. 실시에 있어서, 신선한 약물-CPC 분말을 제조한 다음, 적절한 경화 용액을 사용하여 경화시킨다. 경화 단계 동안 약물-시멘트 혼합물을 무손상 탈미네랄화 골 기질 내에 생성된 투여 공간에 배치한다. 시멘트를 수-포화 분위기에서 4℃에서 하룻밤 동소(in situ)에서 경화되게 한 후에, 사용할 때까지, 약물-CPC-IDBM을 4℃에서 수-포화 분위기에 보관한다. 대안적으로, 약물-CPC 혼합물을 IDBM에 생성된 투여 공간에 로딩될 수 있는 고체 삽입물로서 제조할 수 있다.
일부 구현예에서, 약물-CPC-IDBM에 사용되는 CPC는 선택적인 수산화인회석과 함께 α-TCP 및 β-TCP(1:3)의 혼합물로부터 제조된다. 다른 구현예에서, α-TCP 대 β-TCP의 비는 1:1 또는 1:0이다. 추가의 구현예에서, 전술한 조성물 중 약물은 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같은 골-회복 약물이다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 골-회복 약물은 EP4 작용제이다.
무손상 DBM은 대형 골 결손부를 회복하는데 사용하기에 적합하다. 예를 들어, 약물-CPC-IDBM은 고도로 성형된, 및 원래 골의 전부가 소실된 소실 골의 조각, 예를 들어, 3 ㎝ 초과의 두개안면 손상부 또는 장골 손상부의 대체에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 결손부와 일치되는 공여자 골의 조각을 본 명세서에 기재된 바와 같이 탈미네랄화시키고, 약물-CPC 혼합물을 로딩하고, 혼합물을 경화시킬 것이다. 그 다음, 약물-CPC-IDBM은 수술에 의해 소실 골 부위에 이식될 수 있다. 대안적으로, 약물-CPC-IDBM을 사용하여 원래 골 구조의 일부가 여전히 존재하는 소실 골을 대체할 수 있으며, 예를 들어, 치조제 확대에 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 약물-CPC-IDBM의 블록은 골 결손 부위에서의 배치 전에 외과의에 의해 요망되는 형상으로 트리밍될 것이다. 또 다른 대안적인 구현예에서, 약물-CPC-IDBM은 더욱 관례적인 절차, 예를 들어, 척추 유합에 사용될 수 있으며, 여기서, 외과의에게 수술 부위에 배치시킬 약물-CPC-IDBM의 예비-성형된 조각이 공급될 것이다.
무손상 DBM에 대한 대안적인 이용에서, 약물의 로딩 이후에 그것을 거칠게 세절(shred)할 것이다. 이러한 구현예에서, 약물-CPC-IDBM을 사용하여 외과의의 접근이 불량하거나 외과의가 성형가능한 충전 물질을 선호할 대형 결손부를 충전할 수 있으며, 예를 들어, 상악동 거상술에 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 고체 DBM의 뛰어난 골전도 활성은 여전히 유지되나 DBM이 이제 보다 작은 조각으로 세절되기 때문에, 그것은 퍼티의 충전 활성과 더욱 유사한 충전 활성을 갖는다. 세절된 약물-CPC-IDBM을 DBM 퍼티와 조합하여, 퍼티와 유사하지만, 무손상 DBM과 관련된 크게 뛰어난 골전도 활성을 갖는 성형가능한 공극 충전제를 제조할 수 있다. 다른 구현예에서, 약물-CPC-IDBM은 칩(chip)으로 형성(예를 들어, 절단)될 수 있다. 다른 구현예에서, 약물-CPC-IDBM은 스트립(strip)으로 형성될 수 있다.
특정 구현예에서, 골의 회복 또는 골 밀도의 증가 방법은 골-회복 약물을 환자의 골에 국소 전달하는 단계를 포함하며, 여기서, 약물은 회복 또는 밀도 증가를 필요로하는 골로 이식될 수 있는 약물-CPC-IDBM의 조성물에 의해 국소 전달된다. 다른 구현예에서, 통증-완화 약물, 항염증제, 항미생물제 또는 항암제 중 하나 이상은 약물-CPC-IDBM의 혼합물로부터 국소 전달된다.
4.3 골 조성물 및 전달 방법 3
본 발명의 다른 구현예에서, 골 조성물은 약물-CPC 혼합물과 무손상 부분 탈미네랄화 골 기질(PDBM)의 혼합물을 포함한다. 약물-CPC-PDBM은 불완전하게 탈미네랄화된 골 기질이 대신에 사용되는 것을 제외하고, IDBM에 대하여 상기 기재된 것과 동일한 방식으로 생성된다. 일부 구현예에서, 약물-CPC-PDBM에 사용되는 CPC는 선택적인 수산화인회석과 함께 α-TCP 및 β-TCP(1:3)의 혼합물로부터 제조된다. 다른 구현예에서, α-TCP 대 β-TCP의 비는 1:1 또는 1:0이다. 추가의 구현예에서, 전술한 조성물 중 약물은 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같은 골-회복 약물이다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 골-회복 약물은 EP4 작용제이다.
약물-CPC-PDBM은 일반적으로 약물-CPC-IDBM에 대하여 상기 기재된 것과 동일한 방식으로 사용될 수 있다. 약물-CPC-PDBM은 신규하게 배치된 삽입물의 기계적 강도가 공간 및 형상의 유지에 중요한 매우 큰 골 결손부(3 ㎝ 초과의 장골의 소실)의 치료에 바람직할 수 있다. PDBM으로부터 제조된 이식물은 골의 외층만이 탈미네랄화되고 내부는 미네랄화된 채로 유지되기 때문에, 더 큰 기계적 강도를 갖는다. 이러한 구현예에서, 탈미네랄화 골은 숙주와의 골유착(osseointegration)을 위한 기질을 제공하며, 미네랄화 골은 유착이 일어나는 동안 기계적 지지를 위해 삽입물에 강성을 제공한다.
특정 구현예에서, 골의 회복 또는 골 밀도의 증가 방법은 골-회복 약물을 환자의 골에 국소 전달하는 단계를 포함하며, 여기서, 약물은 회복 또는 밀도 증가를 필요로하는 골에 이식될 수 있는 약물-CPC-PDBM의 조성물에 의해 국소 전달된다. 다른 구현예에서, 통증-완화 약물, 항염증제, 항미생물제 또는 항암제 중 하나 이상은 약물-CPC-PDBM의 혼합물로부터 국소 전달된다.
4.4 골 조성물 및 전달 방법 4
본 발명의 다른 구현예에서, 약물-CPC 혼합물은 골로의 직접적인 삽입을 위한 고체 삽입물로서 주조될 수 있다. 예를 들어, 고체 삽입물은 고체 삽입물을 삽입 부위에 상보적인 형상으로 형성함으로써 천공된 골로의 삽입을 위해 조정될 수 있다. 고체 삽입물의 성형은 예를 들어, 상기 논의된 절단 및 연마 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 고체 삽입물로 사용되는 CPC는 선택적인 수산화인회석과 함께, α-TCP 및 β-TCP(1:3)의 혼합물로부터 제조된다. 다른 구현예에서, α-TCP 대 β-TCP의 비는 1:1 또는 1:0이다. 추가의 구현예에서, 전술한 조성물 중 약물은 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같은 골-회복 약물이다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 골-회복 약물은 EP4 작용제일 수 있다.
이러한 구현예의 고체 삽입물에서, 약물은 혼합 및 경화 절차의 결과로서 경화된 칼슘 포스페이트 시멘트의 도처에 실질적으로 균질하게 매립된다. 혼합 및 경화 과정은 비-세라믹인 칼슘 포스페이트 시멘트를 생성한다. 특정 구현예에서, 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트는 결정질 칼슘 포스페이트이다. 다른 구현예에서, 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트는 경화 절차에 사용되는 칼슘 포스페이트 시멘트의 유형(들)에 따라, 어느 정도의 양의 결정질 수산화인회석을 함유한다.
일 구현예에서, 환자에서의 골의 회복 또는 골 밀도의 증가 방법은 골-회복 약물을 환자 내의 골에 국소 전달하는 단계를 포함하며, 여기서, 골 회복 약물은 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트의 도처에 실질적으로 균질하게 매립된 치료적 유효량의 골-회복 약물을 포함하는 고체 삽입물로부터 전달된다. 다른 구현예에서, 골은 천공된 골이며, 골 회복 조성물(고체 삽입물)은 천공된 골에 이식된다. 다른 구현예에서, 통증-완화 약물, 항염증제, 항미생물제 또는 항암제 중 하나 이상은 고체 삽입물 골 회복 조성물로부터 국소 전달된다.
5.0 작용 원리
작용에서, 본 발명의 조성물은 골 결손부를 회복시키기 위한 절차에 따른 치료 부위에서의 약물의 방출을 위한 비히클을 제공한다. 바람직하게는 방출은 지속 방출이다. 치료 부위에서의 약물의 지속 방출은 치료 약물 효과를 연장시켜, 치료 부위에서 치유를 촉진시킨다.
특정 이론에 결부되지 않고, 약물-CPC 혼합물로부터의 약물 방출은 다음 중 하나 또는 둘 모두에 의해 조절될 수 있다: (1) 주변 생리학적 매질에서의 시멘트의 용해; 및 (2) 파골세포에 의한 시멘트의 분해. β-TCP는 생리학적 용액에서 α-TCP보다 더 큰 용해도를 가져서, 약물-CPC 혼합물 중 더 큰 비의 β-TCP는 용해 메카니즘에 의해 더 큰 정도의 약물 방출을 야기할 수 있다. α-TCP 및 β-TCP의 CPC 혼합물 중 α-TCP의 비의 증가에 의해, 인산염 완충 염수에서 37℃에서 2일 후에, CPC 용해의 정도가 감소되는 것으로 관찰된다(도 3). 따라서, 더 큰 비의 더욱 용해성인 시멘트를 사용하면, 더 많은 양의 약물이 용해 과정에 의해 방출되게 할 수 있다. 반대로, 더 큰 비의 더 단단하고, 덜 용해성인 시멘트(예를 들어, α-TCP)는 용해에 의한 약물 방출의 정도를 감소시킬 수 있으며, 비례하여 분해에 의해 방출되는 양을 증가시킬 수 있다. 용해 및 분해 속도가 상이하기 때문에, 약물 방출 속도는 약물-CPC 혼합물에 사용되는 특정 시멘트의 비를 조정함으로써 달라질 수 있다.
용해 및 분해 둘 모두가 표면적 대 부피 비에 좌우되는 것으로 예상되기 때문에, 입자 크기의 증가는 둘 모두의 과정의 감속을 야기하는 것으로 예상된다.
용해에 의한 약물의 방출은 주로 시멘트의 용해도에 좌우되며, 약물의 구조에 좌우되지 않는 수동의 과정이다. 따라서, 용해-매개의 방출은 특정 약물에 존재하는 구조 또는 기능성과 독립적으로 일어나는 것으로 예상된다. 이러한 이유로, 용해에 의한 대부분의 약물의 방출 속도는 대략적으로 동일한 것으로 예상되며, 방출 속도는 시멘트의 선택에 좌우된다. 그러나 분해 과정에 의한 약물의 방출이 파골세포 활성에 의해 매개되는 것으로 예상되기 때문에, 파골세포 활성을 억제하는 약물(예를 들어, 비스포스포네이트, 에스트로겐 수용체 조절제)은 약물-CPC 혼합물로부터의 약물의 분해에 의한 방출을 감속시킬 수 있다. 약물-CPC 혼합물에 파골세포-억제 약물을 포함시키면, 특히, CPC가 더 높은 백분율의 더 단단하고 덜 용해성인 CPC(예를 들어, α-TCP)를 갖는 경우, 약물의 더욱 지속적인 방출이 제공된다.
전술한 논의는 약물 방출 속도가 표면적 대 부피 비를 조정하고, 가용성 및 불용성 시멘트의 비를 조작하고, 약물-CPC 혼합물에 파골세포-억제 약물을 포함시킴으로써 조절될 수 있음을 예시한 것이다. 약물의 선택 및 치료 중인 특정 질환에 따라, 요망되는 약물 방출 속도를 달성하기 위해 변수를 조정할 수 있다. 일 예로서, 전술한 메카니즘 중 임의의 것에 의한 약물 방출 속도의 감속은 골암 또는 골다공증의 치료에서와 같이 더 긴 기간의 치료법을 필요로 하는 치료에 바람직하다. 골암 및 골다공증에 있어서, 치료적 약물을 고체 시멘트 이식물에 매립하여(분쇄된 시멘트와 반대로), 약물 방출을 감속시키는 것이 바람직하다.
파골세포에 의해 생성되는 산성 pH 때문에, 더 큰 비가 파골세포-매개의 분해 메카니즘에 의해 방출되는 pH 4 내지 5에서 약물이 안정한 것이 바람직하다. 파골세포 환경에 감수성이 더 큰 약물은 바람직하게는 더 큰 비의 용해성 CPC, 예를 들어, β-TCP를 갖는 CPC에 매립된다. 이는 pH 4 내지 5에서 약물이 수동 용해 과정에 의해 방출되어, 상당한 분해를 회피하게 한다.
약물-CPC-IDBM/PDBM으로부터의 약물의 방출은 CPC-DBM 퍼티로부터의 방출과 동일한 원리에 따라 작용한다. 그러나 IDBM/PDBM 내측에 경화된 CPC가 고체 블록이기 때문에, 표면적/부피 비는 DBM 퍼티에서의 분쇄된 시멘트보다 훨씬 더 작으며, CPC 턴오버 속도는 DBM 퍼티보다 IDBM에서 더 낮다.
CPC는 치료 부위에서, 제거/흡수되고, 신규하게 형성된 골에 의해 대체된다. CPC의 제거/흡수 중에 방출되는 약물은 조골세포 및 파골세포 활성을 조절함으로써 신규한 골 형성 속도를 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 조골세포 개수를 증가시키는 약물은 약물이 상기 부위로부터 소산된 후 수주 동안 결손부의 회복/충전을 계속하는 조골세포 집단의 증가를 야기할 수 있다.
DBM 퍼티로부터 제조된 골 조성물에서, DBM은 3차원 구조를 갖지 않아서, 신규한 골 연조직을 제조하기 위한 원료로 사용된다. 그러나 IDBM/PDBM은 전체 골로부터 제조되기 때문에, 원래 조직의 대다수의 3차원 구조를 갖는다. 이와 같이, IDBM/PDBM은 신규한 골의 형성을 위한 스캐폴드로 사용될 수 있다. 이에 따라, IDBM/PDBM은 DBM의 상당한 흡수/대체 이전에 숙주에 의해 다시 미네랄화될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 결국, DBM 물질은 DBM 퍼티보다 더 긴 기간에 걸쳐 숙주에 의해 대체될 것으로 예상된다.
골 조성물에 의해 방출되는 약물은 조골세포 활성을 증가시킴으로써 골 형성을 촉진시킬 수 있다. 특정 부류의 약물, 예를 들어, PGE2, 부갑상선 호르몬, 스트론튬 라넬레이트(strontium ranelate), EP4 작용제 및 Wnt/β-카테닌 신호전달의 활성화제(예를 들어, GSK-3 억제제, 스클레로스틴(sclerostin) 길항제, SOST 억제제)는 조골세포 활성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 대안적으로, 다른 부류의 약물, 예를 들어, 에스트로겐, 에스트로겐-수용체 조절제, 유기 비스-포스포네이트, RANKL 억제제, 카텝신 K 억제제, 파골세포 양성자 ATPase의 억제제(예를 들어, SB242784); HMG-CoA 환원효소의 억제제(즉, 스타틴) 및 αvβ3인테그린 수용체 길항제는 파골세포 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다.
골-회복 약물은 골 형성에 대한 유리한 효과에 더하여, 부수적으로 골 리모델링에 대한 영향의 결과로서 치료 부위에서 통증을 감소시킬 수 있다. 따라서, 골 회복 약물은 또한 골 강도를 증가시킴으로써, 골 통증을 완화시킬 수 있다. 또한, 흡수방지(antiresorptive) 치료제(예를 들어, 비스포스포네이트)는 골암 통증에 기여하는 것으로 여겨지는 파골세포 기능을 손상시킴으로써 통증을 감소시킬 수 있다.
또한, 골-회복 약물을 하나 이상의 통증 완화제, 항염증제, 항미생물제 또는 항암제와 함께 CPC에 로딩할 수 있다. 통증 완화제를 골-회복 약물과 동일한 방식으로 CPC로부터 방출시켜, 골 통증의 국소적 완화를 제공할 수 있다. 유사한 방식으로, 항-염증 약물을 CPC로부터 방출시켜, 국소 염증을 감소시킬 수 있다. 또한, 항미생물제(예를 들어, 항박테리아제, 항진균제)를 CPC로부터 방출시켜, 골 조성물의 배치 동안 발생할 수 있는 감염을 예방하거나 그에 대응할 수 있다. 항암제를 조성물로부터 방출시켜 골암을 치료할 수 있다.
6.0 염 형태, 애쥬번트 및 부형제
골 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 어느 하나의 용매화물을 포함한다. 단독으로, 또는 본 명세서에 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 약제와 병용되는, 본 명세서에 기재된 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 골 조성물은 하나 이상의 비-독성 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 수 있다.
또한, 이들 조성물은 애쥬번트, 예를 들어, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다.
화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도되는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 어구는 올바른 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하기에 적합하고 합리적 이익/위험 비에 합당한 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge et al.)은 문헌(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq)에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술하였다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계 내에서 제조될 수 있거나, 별도로 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적 산 부가염으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 이에 제한되는 것은 아니지만, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 등의 시약으로 4급화될 수 있다. 이에 의해 물 또는 오일에 용해 또는 분산될 수 있는 생성물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산과, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석식산 및 시트르산과 같은 유기 산이 포함된다.
염기 부가염은 카르복실산 함유 모이어티를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 1급, 2급 또는 3급 유기 아민과 반응시킴으로써 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속계 양이온 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 기타의 대표적 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 반수화물과 같은 수화 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 특히 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 갖는 용매화된 형태는 비용매화 형태와 동등하다.
7.0 치료 방법
골 조성물은 골다공증으로 인한 낮은 골밀도(문헌 [Cameron, K. O. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 1799-1802]) 또는 글루코코르티코이드 치료, 골절, 치주병, 외과 수술, 암 또는 외상으로 인한 골 소실을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 조성물의 추가의 용도는 치과 또는 정형외과 이식물을 수용하기 위한 골의 제조에서 골 밀도의 증가, 증진된 골유착을 위한 이식물의 코팅에서의 용도 및 모든 형태의 척추 유합에서의 용도를 포함한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 골-회복 약물을 함유하는 골 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 치료 방법은 일반적으로 골 형성을 자극하거나, 촉진시키거나, 증진시키거나 유도하거나, 골 흡수를 억제하는 것을 포함한다. 또한, 치료 방법은 예를 들어, 골 리모델링을 촉진하는 것, 조골세포를 활성화하는 것, 조골세포 분화를 촉진하는 것, 파골세포를 억제하는 것, 조골세포의 개수 및 활성을 증가시키는 것, 평균 벽 두께를 증가시키는 것, 소주골 부피를 증가시키는 것, 골 구조를 개선하는 것, 소주골 연결성을 개선하는 것, 피질 두께를 증가시키는 것, 골 소실을 억제하는 것, 골 강도를 유지/개선하는 것, 총 골 부피 또는 유골 부피를 증가시키는 것을 포함한다. 또한, 치료 방법은 골다공증, 골절, 낮은 골 밀도 또는 치주병 중 하나 이상을 치료하는 것을 포함한다.
치료 방법의 일 구현예에서, 하나 이상의 골-회복 약물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 CPC-DBM 혼합물로부터의 방출에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 골-회복 약물은 전신(예를 들어, 경구) 투여되는 다른 치료제와 병용되는 CPC-DBM 혼합물로부터 투여된다. 예를 들어, 골-회복 약물은 전신 투여되는 골 소실 또는 골다공증을 치료하기 위한 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는 골 조성물을 사용하여 투여될 수 있다.
치료 방법은 인간, 기타 포유류 및 조류로의 요망되는 작용 부위; 예를 들어, 골 공극, 예를 들어, 치조골에 인접한 치조 결손부 또는 수술, 외상 또는 질병에 의해 유발되는 골 결손부로의 골 조성물의 투여를 더 포함한다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 진통제, 항염증제, 항암제 및/또는 항미생물제를 함유하는 골 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 골-관련 통증, 염증, 감염 및/또는 골암의 치료 방법을 제공한다. 통증, 염증, 암 및/또는 감염의 치료 방법은 전술한 골 장애의 치료 방법 중 임의의 것과 병용될 수 있다.
"치료적 유효량"이라는 어구는 임의의 의학적 치료에 적용될 수 있는 합리적인 이익/위험 비로, 장애를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나 조성물 중 화합물의 총 투여량이 올바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있음이 이해된다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효 용량 수준은 치료 중인 장애 및 그 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 조성물로부터의 약물 방출 속도, 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 및 이전의 병력, 성별 및 식이; 전달 방법; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 사용되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의료 분야에서 널리 공지되어 있는 유사 인자를 포함하는 다수의 인자들에 좌우될 수 있다. 약제학적 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자 및 특정 투여 방식에 요망되는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
병용 요법은 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상 및 하나 이상의 추가의 약제학적 작용제를 함유하는 단일의 약제학적 투여 제형의 투여, 및 당해 화합물 및 그 자체의 개별 약제학적 투여 제형 중의 각각의 추가의 약제학적 작용제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가의 약제학적 작용제는 고정된 비의 각각의 활성 성분을 갖는 골 조성물에서 환자에게 함께 투여되거나, 각각의 작용제는 개별 투여 제형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 전신 투여되는 다른 약물과 병용하여, 활성 약물을 골 결손 부위에 국소 전달하는 골 조성물에 의해 치료될 수 있다. 개별 투여 제형을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 약제학적 작용제는 본질적으로 같은 시간에(예를 들면, 동시에) 또는 개별적으로 엇갈린 시간에(예를 들면, 순차적으로) 투여될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 조성물에 의해 전달되는 약물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 어느 하나의 용매화물은 활성 약제학적 작용제로서 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물에 의해 전달되는 약물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 어느 하나의 용매화물이 대상체에게 투여되고, 투여된 화합물은 대상체에서 화학적 또는 생체변환에 의해 활성 약제학적 작용제로 전환된다.
용어의 정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "골 기질"은 탈미네랄화 골 기질 퍼티, 무손상 탈미네랄화 골 또는 무손상 부분 탈미네랄화 골을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "골-회복 약물"은 골 형성을 자극하거나, 촉진시키거나, 증진시키거나 유도하거나, 골 흡수를 억제할 수 있는 작용제를 말한다. 따라서, 골-회복 약물은 동화 약물 또는 이화억제(anticatabolic) 약물일 수 있다. 골 회복 약물은 다음 중 하나 이상을 행할 수 있다: 골 리모델링의 촉진, 조골세포의 활성화, 조골세포 분화의 촉진, 파골세포의 억제, 조골세포의 개수 및 활성의 증가, 평균 벽 두께의 증가, 소주골 부피의 증가, 골 구조의 개선, 소주골 연결성의 개선, 피질 두께의 증가, 골 소실의 억제, 골 강도의 유지/개선, 총 골 부피 또는 유골 부피의 증가. 골-회복 약물은 프로스타글란딘 E2; EP2 작용제; EP4 작용제; EP2/EP4 이중 작용제; 유기 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드론산(alendronic acid) 또는 알렌드론산나트륨); 카텝신 K 억제제; 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 조절제; 칼시토닌; 파골세포 양성자 ATPase의 억제제; HMG-CoA 환원효소의 억제제(즉, 스타틴); αvβ3인테그린 수용체 길항제; RANKL 억제제, 예를 들어, 데노수맙; 골 동화제, 예를 들어, 부갑상선 호르몬; 골 형태발생 단백질(예를 들어, BMP-2, BMP-4, BMP-7); 비타민 D 또는 합성 비타민 D 유사체, 예를 들어, ED-70; 안드로겐 또는 안드로겐 수용체 조절제; Wnt/β-카테닌 신호전달의 활성화제(예를 들어, GSK-3 억제제, 스클레로스틴 길항제, SOST 억제제); 보르테조밉; 스트론튬 라넬레이트; 혈소판-유래 성장 인자; 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염 및 혼합물을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 골-회복 약물은 바람직하게는 약 4 내지 5의 pH에 노출되는 경우 비활성 형태로 분해되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "칼슘 포스페이트 시멘트" 또는 "칼슘 포스페이트 시멘트 조성물"은 디-칼슘 포스페이트, 트리-칼슘 포스페이트(예를 들어, α-트리-칼슘 포스페이트 및 β-트리-칼슘 포스페이트) 또는 테트라-칼슘 포스페이트를 포함하는 조성물을 말하거나, 경화에 의해 전술한 것 중 임의의 것 또는 그의 혼합물로부터 제조되는 조성물을 말한다. 칼슘 포스페이트 시멘트 또는 칼슘 포스페이트 시멘트 조성물은 또한, 칼슘 포스페이트 화합물과 함께 혼입되는 수산화인회석을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약물-담체 혼합물"은 칼슘 포스페이트 시멘트 조성물로 혼입된 약물의 혼합물을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "작용제"는 생물학적 효과가 천연 작용제 PGE2의 작용과 유사한 것인 화합물을 말한다. 작용제는 완전한 효능(즉, PGE2와 동등함), 부분적인 효능(PGE2에 비하여 더 낮은 최대 효능) 또는 뛰어난 최대 효능(PGE2에 비하여 더 높은 최대 효능)을 가질 수 있다. 부분적인 효능을 갖는 작용제는 "부분적인 작용제"로 지칭된다. 뛰어난 최대 효능을 갖는 작용제는 "수퍼 작용제(super agonist)"로 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예에는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 예에는 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유래된 2가 기를 의미한다. 알킬렌의 대표적인 예에는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유래된 2가 기를 의미한다. 알케닐렌의 대표적인 예에는 -CH=CH-, -CH2CH=CH- 및 -CH2CH=CH(CH3)-가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유래된 2가 기를 의미한다. 알키닐렌의 대표적인 예에는 -CH2-C≡C-, -CH2CH2-C≡C- 및 -C≡C-CH2CH(CH3)CH2-가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통하여 모 분자 모이어티(moiety)에 부착되는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬카르보닐"은 C(O) 기를 통하여 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미한다. 예를 들어, 할로알킬의 대표적인 예에는 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로알콕시"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예에는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 또는 비사이클릭 아릴을 의미한다. 비사이클릭 아릴은 나프틸, 디하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 인다닐 또는 인데닐이다. 페닐 및 비사이클릭 아릴은 페닐 또는 비사이클릭 아릴 내에 포함되는 임의의 탄소 원자를 통하여 모 분자 모이어티에 부착된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 융합된 비사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리이다. 5-원 고리는 2개의 이중 결합과, 고리 원자로서 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 6-원 고리는 3개의 이중 결합과, 고리 원자로서 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예에는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 비사이클릭 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아릴이 추가의 고리에 융합된 8- 내지 12-원 고리계이며; 여기서, 추가의 고리는 방향족이거나 부분 포화될 수 있으며, 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예에는 벤조푸라닐, 벤족사디아졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 크로메닐, 푸로피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 옥사졸로피리딘, 퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리디닐 및 2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리디닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴기는 상기 기에 포함되는 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통하여 모 분자 모이어티에 연결된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자, 및 고리 원자로서 0개의 헤테로원자, 및 0개의 이중 결합을 함유하는 카르보사이클릭 고리계를 의미한다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 사이클로알킬기는 상기 기의 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자의 알킬렌 가교를 함유할 수 있다. 이러한 가교된 계의 예에는 비사이클로[2.2.1]헵타닐 및 비사이클로[2.2.2]옥타닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에 기재된 사이클로알킬기는 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통하여 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 비사이클릭 헤테로사이클 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클을 말한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-원 고리이다. 3 또는 4원 고리는 하나의 헤테로원자 및 선택적으로 하나의 이중 결합을 함유한다. 5-원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합, 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6, 7 또는 8-원 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합, 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예에는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 4,5-디하이드로이속사졸-5-일, 3,4-디하이드로피라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리티아닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 비사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클이 페닐, 포화 또는 부분 포화 카르보사이클릭 고리 또는 다른 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5 내지 12원 고리계이다. 비사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예에는 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1,3-벤조디티올릴, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 스피로사이클릭 헤테로사이클은 4, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클 고리를 의미하며, 여기서, 동일한 탄소 원자 상의 치환기 중 2개는 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 알킬기로 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리를 형성한다. 스피로헤테로사이클의 예에는 5-옥사스피로[3,4]옥탄 및 8-아자스피로[4.5]데칸이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클기는 상기 기의 2개의 비-인접 원자를 연결하는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자의 알킬렌 가교를 함유할 수 있다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예에는 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노이소퀴놀리닐 및 옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 모노사이클릭, 비사이클릭 및 스피로사이클릭 헤테로사이클기는 상기 기 내에 포함되는 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통하여 모 분자 모이어티에 연결된다.
"알킬", "사이클로알킬", "알킬렌" 등과 같은 용어는 특정 예에서 기에 존재하는 원자의 개수를 나타내는 표기가 앞에 기재될 수 있다(예를 들어, "C3-C10알킬", "C3-C10사이클로알킬", "C2-C6알키닐렌", "C2-C6알케닐렌"). 이들 표기는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이 사용된다. 예를 들어, 표기 "C" 뒤의 아래 첨자 숫자는 뒤에 기재되는 기에 존재하는 탄소 원자의 개수를 나타낸다. 따라서, "C3알킬"은 3개의 탄소 원자를 지닌 알킬기(즉, n-프로필, 이소프로필)이다. "C3-C10"에서와 같이 소정의 범위가 주어지는 경우, 뒤에 기재되는 기의 구성원은 언급된 범위에 속하는 임의의 개수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, "C3-C10알킬"은 3 내지 10개이나 정해진 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
약물
조성물로부터 방출될 수 있는 통증 완화제의 부류는 나트륨 채널 차단제(예를 들어, Nav 1.8 억제제, Nav 1.9 억제제, 로피바카인(ropivacaine), 부피바카인(bupivacaine) 등), TRPV1 길항제, 엔도텔린(endothelin) 길항제(예를 들어, 아트라센탄(atrasentan), 지보텐탄(zibotentan)), 브라디키닌(bradykinin) 길항제, ASIC 억제제, TrkA 억제제 및 방사성핵종(89Sr, 153Sm-렉시드로남, 186Re-에티드로네이트)을 포함한다.
조성물로부터 방출될 수 있는 항염증제의 부류는 NSAIDS, 코르티코스테로이드 및 사이토카인 억제제(예를 들어, TNF-α, IL-1β의 억제제 등)를 포함한다.
조성물로부터 방출될 수 있는 항미생물제의 부류는 항박테리아제 및 항진균제를 포함한다. 항박테리아제는 세펨(cephem), 세팔로스포린(cephalosporin), 퀴놀론 항생제(예를 들어, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin) 등), 마크롤라이드(macrolide)(예를 들어, 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 에리트로마이신(erythromycin) 등)와 같은 잘 알려져 있는 작용제를 포함한다. 항진균제는 플루코나졸(fluconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 이트라코나졸(itraconazole) 등을 포함한다.
조성물로부터 방출될 수 있는 항암제의 부류는 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin), 에토포시드(etoposide), 젬시타빈(gemcitabine), 메토트렉세이트(methotrexate), 문헌 [Saad in Cancer Treat Rev. 2010, 36(2) 177-84]에 기재된 SRC 키나제 억제제(예를 들어, 다사티닙(dasatinib), 사라카티닙(saracatinib), 보수티닙(bosutinib))를 포함한다.
골 회복 약물은 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 스트론튬 라넬레이트, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 비타민 D 또는 합성 비타민 D 유사체(예를 들어, ED-70), BMP-2, BMP-4, BMP-7, 또는 혈소판-유래 성장 인자일 수 있다.
또한, 골 회복 약물은 유기 비스포스포네이트일 수 있다. 유기 비스포스포네이트는 예를 들어, 알렌드론산, 알렌드론산나트륨, 이반드로네이트(ibandronate), 리세드로네이트(risedronate), 졸레드로네이트(zoledronate), 졸레드론산, 에티드로네이트(etidronate), 파미드로네이트(pamidronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 네리드로네이트(neridronate) 및 올파드로네이트(olpadronate)를 포함한다.
또한, 골 회복 약물은 예를 들어, 문헌 [Bromme in Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18(5) 585-600]에 개시되고 열거된 화합물(예를 들어, 오다나카팁(odanacatib))을 포함하는 카텝신 K 억제제일 수 있다.
골 회복 약물은 예를 들어, http://en.wikipedia.org/wiki/Selective_estrogen-receptor_modulator에 기재된 화합물을 포함하여, 랄록시펜(raloxifene), 바제독시펜(bazedoxifene) 및 라소폭시펜(lasofoxifene)을 포함하는 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 조절제일 수 있다.
골 회복 약물은 예를 들어, 테스토스테론을 포함하는 안드로겐 또는 안드로겐 수용체 조절제일 수 있다.
골 회복 약물은 예를 들어, 문헌 [Nyman in Potential of the Osteoclast's Proton Pump as a Drug Target in Osteoporosis, Annales Universitatis Turkuensis 2011]에 기재된 화합물, 예를 들어, SB242784, 바필로마이신(bafilomycin)(예를 들어, 바필로마이신 A1), 콘카나마이신(concanamycin) A, 아피쿨라렌(apicularen), 아르차졸리드(archazolide), 벤조락톤 에나미드(benzolactone enamide)(살리실리할라미드(salicylihalamide) A, 로바타미드(lobatamide) A), FR167356, FR177995 및 디필린(diphyllin)을 포함하는 파골세포 양성자 ATPase의 억제제일 수 있다.
골 회복 약물은 예를 들어, http://en.wikipedia.org/wiki/Statin에 기재된 것들, 예를 들어, 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitabastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)을 포함하는 HMG-CoA 환원효소의 억제제(즉, 스타틴)일 수 있다.
골 회복 약물은 예를 들어, 문헌 [Millard et al. in Integrin Targeted Therapeutics, Theranostics 2011, 154-188]에 기재된 화합물, 예를 들어, 실렌지티드(cilengitide)(EMD 121974), L000845704, SB2730005를 포함하는 αvβ3인테그린 수용체 길항제일 수 있다.
골 회복 약물은 RANKL 억제제, 예를 들어, 데노수맙(denosumab)일 수 있다.
골 회복 약물은 EP2 작용제, 예를 들어, ONO-AE1-259-01 및 CP-533536일 수 있다.
골 회복 약물은 EP2/EP4 이중 작용제, 예를 들어, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(1), 396-401], 미국 특허 제7,402,605호 및 미국 특허 제7,608,637호에 기재된 것들일 수 있다. 예시적인 이중 EP2/EP4 작용제는 2-((2-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-4-(m-톨릴)부트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)티아졸-4-카르복실산(CAS#494223-86-8)이다.
골 회복 약물은 미국 특허 제6,043,275호, 제6,462,081호, 제6,737,437호, 제7,169,807호, 제7,276,531호, 제7,402,605호, 제7,419,999호, 제7,608,637호; WO 2002/024647호; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11(15), 2029-2031]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 10(4), 989-1008]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 10(6), 1743-1759]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 10(7), 2103-2110)]; 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(25), 6124-6127]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15(10), 2523-2526]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(6), 1129-1132]; 문헌 [Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16(7), 1799-1802]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(7), 1655-1659]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(6), 1129-1132]; 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20(10), 1292-1299]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(2), 821-824]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(15), 4323-4327]; 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16(7), 1799-1802]; 문헌 [Tetrahedron Letters, 2010, 51(11), 1451-1454]; 문헌 [Osteoporosis International, 2007, 18(3), 351-362]; 문헌 [Journal of Bone and Mineral Research, 2007, 22(6), 877-888]; 문헌 [Heterocycles, 2004, 64, 437-445]에 기재된 화합물을 포함하나 이들에 한정되지 않는 EP4 수용체 작용제일 수 있다.
특히 EP4 작용제는 CP-734432, ONO-4819(즉, 리벤프로스트(rivenprost)), AE1-329, L-902,688을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 골 조성물에 포함된 골-회복 약물은 알렌드론산, 알렌드론산나트륨, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 에티드로네이트, 파미드로네이트, 틸루드로네이트, 네리드로네이트 및 올파드로네이트, 오다나카팁, 랄록시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 스트론튬 라넬레이트, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 또는 골 형태발생 단백질-2 중 하나 이상이다.
다른 구현예에서, 골 조성물에 포함되는 골-회복 약물은 EP2 작용제, EP2/EP4 이중 작용제, EP4 작용제, 유기 비스포스포네이트, 에스트로겐 수용체 조절제, HMG-CoA 환원효소의 억제제 및 스트론튬 라넬레이트 중 하나 이상이다.
골-회복 EP4 작용제 약물 화합물은 또한 화학식 (I), (Ia) 또는 (II)에 기재된 구조를 가질 수 있다.
[화학식 (I)]
Figure pct00010
화학식 (I)은 락탐 고리의 γ-위치에서 β 입체화학, 또는 β 및 α 입체화학의 실질적으로 동일한 혼합 중 어느 하나를 갖는 화합물을 말한다. γ-위치에서 순수하거나 실질적으로 순수한 α 입체화학을 갖는 화합물이 배제되는데, 이는 γ-위치에서 α 입체화학을 갖는 화합물이 EP4 수용체 작용제로서의 인식가능한 활성이 결여된 것으로 밝혀졌기 때문이다.
본 발명의 일부 구현예에서, L1은 C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌이며, C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, L1은 선택적으로 치환된 C3-C7알킬렌이다. 일부 화합물의 그룹에서, L1은 각각이 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 n-펜틸렌, n-헥실렌 또는 n-헵틸렌이다. 화합물의 하위그룹에서, L1은 n-헥실렌이다.
다른 구현예에서, L1은 -(CH2)t-G-(CH2)p-이며; 여기서, t, p 및 G는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 일부 화합물의 그룹에서, t 및 p는 둘 모두 0이다. 다른 화합물의 그룹에서, t는 0이며, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 또 다른 화합물의 그룹에서, p는 0이고, t는 0, 1 또는 2이다.
다른 구현예에서, L1은 -(CH2)n-G1-(CH2)p-이며, 여기서, G1은 본 명세서에 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, p는 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에서, L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이며, G2, n 및 p는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, L1은 -(CH2)3-G2-(CH2)p-, -CH2-C≡C-G2- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-G2-이다.
또 다른 구현예에서, L1은 -(CH2)3-G2-, -CH2-C≡C-G2- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-G2-이다.
일부 구현예에서, L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-이다. 예를 들어, 일부 화합물의 그룹에서, G2는
Figure pct00011
이고, n은 2이며, p는 0이다. 다른 그룹에서, G2는
Figure pct00012
이고, n은 3이며, p는 0이다. 또 다른 그룹에서, G2는
Figure pct00013
이고, n은 2이며, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 또 다른 그룹에서, G2는
Figure pct00014
이고, p는 0이며, n은 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 하위그룹에서, G2는
Figure pct00015
이고, n은 2이며, p는 0이다. 다른 하위그룹에서, G2는
Figure pct00016
이고, n은 3이며, p는 0이다. 다른 하위그룹에서, G2는
Figure pct00017
이고, n은 1이며, p는 1이다.
또 다른 구현예에서, L1은 -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이다. 예를 들어, 일부 화합물의 그룹에서, G2는
Figure pct00018
이고, n은 1이다. 화합물의 특정 하위그룹에서, G2는
Figure pct00019
이고, n은 1이다. 다른 하위그룹에서, L1은 -(CH2)n-C≡C-G2-이고, G2는
Figure pct00020
이며, n은 1이다. 또 다른 하위그룹에서, L1은 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이고, G2는
Figure pct00021
이며, n은 1이다.
화학식 (I), (Ia) 또는 (II)의 화합물에서, R1은 COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 또는 테트라졸-5-일이며; R10은 H, C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸) 또는 아릴(예를 들어, 페닐)이고, R11은 H, C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸), COR12, OR10 또는 SO2R12이며; R12는 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)이다. 화합물의 하나의 그룹에서, R1은 COOH 또는 COOCH3이다. 다른 화합물의 그룹에서, R1은 COOH이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에서, L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는
Figure pct00022
이고; R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, L4는 -C(R2)2-C(R3)2-이고, R2 및 R3은 각각 수소이다. 다른 구현예에서, L4는 -C(R2)=C(R3)-이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로, H, CH3, 플루오로 또는 클로로이다. 일부 화합물의 그룹에서, L4는 -C(R2)=C(R3)-이고, R2 및 R3은 수소이다. 특정 하위그룹에서, L4는
Figure pct00023
이다. 다른 구현예에서, L4는 -C≡C-이다. 또 다른 구현예에서, L4는
Figure pct00024
이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에서, L2는 -CH2- 또는 결합이다. 일부 구현예에서, L2는 결합이다.
화학식 (I), (Ia) 또는 (II)의 화합물에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등)이거나; R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소와 함께, C3-C5 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필),
Figure pct00025
를 형성한다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, R4는 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등)이고, R5는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R4는 수소이고, R5는 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등)이다. 또 다른 구현예에서, R4 및 R5는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸이고, R5는 수소이다. 다른 구현예에서, R4는 수소이고, R5는 메틸이다.
화학식 (I), (Ia) 또는 (II)의 화합물에서, 하측 쇄 상의 하이드록실기의 입체화학은 α 또는 β 중 어느 하나, 또는 α 및 β의 혼합일 수 있다.
Figure pct00026
본 발명의 일부 구현예에서, R6은 각각이 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 화합물의 그룹에서, R6은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 화합물의 그룹에서, R6은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로), C1-C3할로알킬(예를 들어, CF3) 또는 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시(예를 들어, CH2OCH3)로 선택적으로 치환된 페닐이다. 본 발명의 다른 구현예에서, R6은 각각이 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐 또는 C3-C10할로알키닐이다. 다른 구현예에서, R6은 C3-C10알킬(예를 들어, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸 등)이다. 일부 화합물의 그룹에서, R6은 n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이다. 화합물의 특정 하위그룹에서, R6은 n-부틸이다. 다른 구현예에서, R6은 C3-C10알키닐(예를 들어, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등)이다. 일부 화합물의 그룹에서, R6은 부트-2-인-1-일, 펜트-2-인-1-일 또는 헥스-2-인-1-일이다. 특정 하위그룹에서, R6은 펜트-2-인-1-일이다.
일부 구현예에서, R6은 L3-R7이고, L3 및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 다른 구현예에서, L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이다. C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 추가의 구현예에서, L3은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌(예를 들어, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등)이다. 추가의 구현예에서, L3은 C1-C6알킬렌이며, C1-C6알킬렌은 직쇄 알킬렌기이다. 예를 들어, 일부 화합물의 그룹에서, L3은 n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌이다. 또 다른 구현예에서, L3은 C2-C6알케닐렌(예를 들어, 프로페닐렌, 부테닐렌 등)이다. 다른 구현예에서, L3은 C2-C6알키닐렌(예를 들어, 프로피닐렌, 부티닐렌 등)이다. 다른 구현예에서, L3은 -CH2-C≡C-이다.
추가의 구현예에서, L3은 -(CH2)m-G3-(CH2)q-, -(CH2)m-G4-(CH2)q- 또는 -G5-C≡C-이고; m 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, m + q = 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일 구현예에서, L3은 -(CH2)m-G3-(CH2)q-이고, m, q 및 G3은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 다른 구현예에서, L3은 -(CH2)m-G4-(CH2)q-이고, m, q 및 G4는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, G4는 각각이 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된
Figure pct00027
이다. 다른 구현예에서, G4는 각각이 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된
Figure pct00028
이다. 다른 구현예에서, L3은 -G5-C≡C-이고, G5는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, G5는 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된
Figure pct00029
이다. 다른 구현예에서, G5는 각각이 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된
Figure pct00030
이다. 다른 구현예에서, G5는 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된
Figure pct00031
이다.
화학식 (I), (Ia) 또는 (II)의 화합물에서, R7은 C3-C8사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸), 헤테로아릴(예를 들어, 티에닐, 푸라닐) 또는 헤테로사이클릴(예를 들어, 테트라하이드로푸라닐)이고; R7은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R7은 선택적으로 치환된 아릴이다. 다른 구현예에서, R7은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 화합물의 그룹에서, R7은 페닐이다.
본 발명의 일 양태는 L1-R1이 C3-C7알킬렌-R1인 화학식 (I), (Ia) 또는 (II)의 화합물이고, C3-C7알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되거나; L1-R1은 (CH2)n-G2-(CH2)p-R1, -(CH2)n-C≡C-G2-R1 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-R1이고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, p는 0, 1, 2 또는 3이고, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; G2는
Figure pct00032
이고, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R1은 COOR10이고; R10은 H 또는 C1-C4 알킬이다. 본 발명의 이러한 양태의 일 구현예에서, L1-R1은 n-헥실렌-COOR10, -(CH2)n-G2-(CH2)p-COOR10, -(CH2)n-C≡C-G2-COOR10 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-COOR10이고; n은 1, 2 또는 3이며, p는 0 또는 1이고; G2는
Figure pct00033
이며, R10은 H 또는 CH3이다.
본 발명의 이러한 양태의 일 구현예에서, L1-R1은 C3-C7알킬렌-R1이고, C3-C7알킬렌은 1 내지 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 하나의 화합물의 그룹에서, 예를 들어, L1-R1은 n-펜틸렌-COOR10, n-헥실렌-COOR10, n-헵틸렌-COOR10 등이고, R10은 H 또는 CH3이다. 일 구현예에서, L1-R1은 n-헥실렌-COOH 또는 n-헥실렌-COOCH3이다.
본 발명의 이러한 양태의 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1이고; G2는
Figure pct00034
이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-G2-COOR10(즉, p는 0임)이고, G2는
Figure pct00035
이며, n은 2 또는 3이고, R10은 H 또는 CH3이다. 일 구현예에서, L1-R1은
Figure pct00036
이다. 다른 구현예에서, L1-R1은
Figure pct00037
이다.
본 발명의 이러한 양태의 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1이고, G2는
Figure pct00038
이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-G2-COOR10(즉, p는 0임)이고, G2는
Figure pct00039
이며, n은 2 또는 3이고; R10은 H 또는 CH3이다. 또 다른 구현예에서, L1-R1은
Figure pct00040
이다. 또 다른 구현예에서, L1-R1은
Figure pct00041
이다.
다른 구현예에서, L1-R1은 -CH2-G2-CH2-COOR10이고, G2는
Figure pct00042
이며, R10은 H 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -CH2-G2-CH2-COOR10이고, G2는
Figure pct00043
이며, R9는 H이다.
본 발명의 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C≡C-G2-COOR10이고, G2는
Figure pct00044
이다. 또 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C≡C-G2-COOR10이고, G2는
Figure pct00045
이며, n은 1이고, R10은 H 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C≡C-G2-COOR10이고, G2는
Figure pct00046
이며, n은 1이고, R10은 H이다.
본 발명의 이러한 양태의 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-COOR10이고, G2는
Figure pct00047
이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-COOR10이고, G2는
Figure pct00048
이며, n은 1이고, R10은 H 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-COOR10이고, G2는
Figure pct00049
이며, n은 1이고, R10은 H이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이며, 여기서,
Figure pct00050
는
Figure pct00051
(즉, L2는 결합이고, s는 1임)이고, R6은 아릴, 헤테로아릴, C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐 또는 C3-C10할로알키닐(각각은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환됨)이며, L4, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명의 이러한 양태의 제1 구현예에서, L4는
Figure pct00052
이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 제1 구현예에 따른 화합물의 한 그룹에서, R6은 C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐 또는 C3-C10할로알키닐이다. 이러한 구현예의 다른 화합물의 그룹에서, R6은 C3-C10알킬(예를 들어, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸 등)이다. 화합물의 하위그룹에서, R6은 n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이다. 다른 하위그룹에서, R6은 n-부틸이다. 제1 구현예의 다른 화합물의 그룹에서, R6은 C3-C10알키닐(예를 들어, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등)이다. 화합물의 하위그룹에서, R6은 부트-2-인-1-일, 펜트-2-인-1-일 또는 헥스-2-인-1-일이다. 다른 하위그룹에서, R6은 펜트-2-인-1-일이다. 제1 구현예에 따른 다른 화합물의 그룹에서, R6은 각각이 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화합물의 하나의 그룹에서, R6은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로), C1-C3할로알킬(예를 들어, CF3) 또는 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시(예를 들어, CH2OCH3)로 선택적으로 치환된 페닐이다. 본 발명의 이러한 양태의 제2 구현예에서, L4는 -CH2-CH2-이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 본 발명의 이러한 양태의 제3 구현예에서, L4는 -C≡C-이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 본 발명의 이러한 양태의 제4 구현예에서, L4는
Figure pct00053
이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 제2, 제3 및 제4 구현예에 따른 화합물의 그룹은 R6이 C3-C10알킬(예를 들어, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸 등), C3-C10알키닐(예를 들어, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등), 또는 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로), C1-C3할로알킬(예를 들어, CF3) 또는 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시(예를 들어, CH2OCH3)로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물의 그룹이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이며, 여기서,
Figure pct00054
는
Figure pct00055
(즉, L2는 결합이고, s는 1이며, R4 및 R5는 플루오로임)이고, R6은 아릴, 헤테로아릴, C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐 또는 C3-C10할로알키닐(각각은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환됨)이며, L4는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명의 이러한 양태의 제1 구현예에서, L4는
Figure pct00056
이고, R6은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴이다. 제1 구현예에 따른 화합물의 하나의 그룹에서, R6은 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 화합물의 그룹에서, R6은 C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐, C3-C10할로알키닐이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이며, 여기서,
Figure pct00057
는
Figure pct00058
(즉, L2는 결합이고, s는 1이며, R6은 L3-R7임)이고, L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌(각각은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환됨)이며, L4, R4, R5 및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명의 이러한 양태의 제1 구현예에서, L4는
Figure pct00059
이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 제1 구현예에 따른 화합물의 하나의 그룹에서, R7은 C3-C8사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸), 헤테로아릴(예를 들어, 티에닐, 푸라닐) 또는 헤테로사이클릴(예를 들어, 테트라하이드로푸라닐)이고; R7은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 이러한 구현예의 화합물의 하나의 그룹에서, L3은 C1-C6알킬렌(예를 들어, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등)이고, R7은 각각이 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 사이클로헥실이다. 이러한 구현예의 다른 화합물의 그룹에서, L3은 C1-C6알킬렌(예를 들어, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등)이고, C1-C6알킬렌은 직쇄 알킬렌기이며, R7은 선택적으로 치환된 페닐이다. 화합물의 하위그룹에서, L3은 n-프로필렌, n-부틸렌 또는 n-펜틸렌이고, R7은 페닐이다. 이러한 구현예의 다른 화합물의 그룹에서, L3은 C2-C6알케닐렌(예를 들어, 프로페닐렌, 부테닐렌 등)이고, R7은 각각이 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 사이클로헥실이다. 이러한 구현예의 다른 화합물의 그룹에서, L3은 C2-C6알키닐렌(예를 들어, 프로피닐렌, 부티닐렌 등)이고, R7은 각각이 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 사이클로헥실이다. 화합물의 하위그룹에서, L3은 -CH2-C≡C-이고, R7은 페닐이다. 본 발명의 이러한 양태의 제2 구현예에서, L4는 -CH2-CH2-이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 본 발명의 이러한 양태의 제3 구현예에서, L4는 -C≡C-이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 본 발명의 이러한 양태의 제4 구현예에서, L4는
Figure pct00060
이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 제2, 제3 및 제4 구현예에 따른 화합물의 그룹은 L3이 C2-C6알킬렌(예를 들어, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등), C2-C6알케닐렌(예를 들어, 프로페닐렌, 부테닐렌 등) 또는 C2-C6알키닐렌(예를 들어, 프로피닐, 부티닐 등)이고, R7은 각각이 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 사이클로헥실인 화합물의 그룹을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서,
Figure pct00061
는
Figure pct00062
이고, L3은 -(CH2)m-G3-(CH2)q-, -(CH2)m-G4-(CH2)q- 또는 -G5-C≡C-이며; L4, G3, G4, G5, R4, R5, R7, m 및 q는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명의 이러한 양태의 제1 구현예에서, L4는
Figure pct00063
이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 제1 구현예에 따른 화합물의 하나의 그룹에서, L3은 -G5-C≡C-이고, G5는
Figure pct00064
이며, R7은 C3-C8사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸), 헤테로아릴(예를 들어, 티에닐, 푸라닐) 또는 헤테로사이클릴(예를 들어, 테트라하이드로푸라닐)이고; R7은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서,
Figure pct00065
는
Figure pct00066
이고; L4는 -C(R2)=C(R3)-이며; R2 및 R3은 각각 수소이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며; R6은 C3-C10알킬, C3-C10알키닐, 또는 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알키닐렌이며; C1-C6알킬렌 및 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; R7은 아릴이며, R7은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이며, 여기서,
L1-R1은 C3-C7알킬렌-R1이고, C3-C7알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되거나; L1-R1은 (CH2)n-G2-(CH2)p-R1, -(CH2)n-C≡C-G2-R1 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-R1이고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, p는 0, 1, 2 또는 3이고, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; G2는
Figure pct00067
이고, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R1은 COOR10이고; R10은 H 또는 C1-C4 알킬이며;
Figure pct00068
는
Figure pct00069
이고; L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는
Figure pct00070
이며; R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로 또는 클로로이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이거나; R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소와 함께, C3-C5 사이클로알킬을 형성하고; R6은 아릴, C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐, C3-C10할로알키닐 또는 L3-R7이며; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이고, C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; R7은 아릴이고, R7은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 전술한 양태에 따른 일 구현예에서, L4는
Figure pct00071
이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며; R6은 C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐, C3-C10할로알키닐 또는 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이며; C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; R7은 아릴이며, R7은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
전술한 구현예에 따른 화합물의 하나의 그룹에서, L1-R1은 C3-C7알킬렌-R1이거나; L1-R1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1, -(CH2)n-C≡C-G2-R1 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-R1이고, n은 1, 2 또는 3이며, p는 0, 1 또는 2이고, n+p = 1, 2, 3 또는 4이며; G2는
Figure pct00072
이고; R1은 COOR10이며; R10은 H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이며; L3은 에티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이고; R6은 페닐 또는 C1-C6알킬이며, 페닐은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
전술한 구현예에 따른 화합물의 하나의 그룹에서, L1-R1은 C3-C7알킬렌-R1이거나; L1-R1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1이고, n은 2 또는 3이며, p는 0이고; G2는
Figure pct00073
이며; R1은 COOR10이고; R10은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
전술한 구현예에 따른 화합물의 하나의 그룹에서, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고; R6은 C3-C10알킬, C3-C10알키닐, 또는 L3-R7이며; L3은 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알키닐렌이고; C1-C6알킬렌 및 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; R7은 아릴이고, R7은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화합물의 하나의 하위그룹에서, L1은 C3-C7알킬렌 또는 -(CH2)n-G2-(CH2)p-이고, n은 2 또는 3이며, p는 0이고; G2는
Figure pct00074
이다. 화합물의 다른 하위그룹에서, L1은 C3-C7알킬렌 또는 -(CH2)n-G2-이고; n은 2 또는 3이며; G2는
Figure pct00075
이고; R6은 프로필, 부틸, 펜틸, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 또는 L3-R7이며; L3은 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이고; R7은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 화합물의 다른 하위그룹에서, L1은 C3-C7알킬렌이고, R6은 프로필, 부틸, 펜틸, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이다. 화합물의 다른 하위그룹에서, L1은 C3-C7알킬렌이고, R6은 L3-R7이며; L3은 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이고; R7은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 화합물의 다른 하위그룹에서, L1은 -(CH2)n-G2-이고, n은 2 또는 3이며; G2는
Figure pct00076
이고; R6은 프로필, 부틸, 펜틸, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이다. 화합물의 다른 하위그룹에서, L1은 -(CH2)n-G2-이고, n은 2 또는 3이며; G2는
Figure pct00077
이고; R6은 L3-R7이며; L3은 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이고; R7은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 추가의 하위그룹에서, L1은 n-헥실렌 또는 -(CH2)n-G2-이고, n은 2 또는 3이며; G2는
Figure pct00078
이고; R1은 COOR10이며; R10은 H 또는 CH3이고; R6은 n-부틸, 부트-2-인-1-일, 펜트-2-인-1-일, 헥스-2-인-1-일 또는 L3-R7이며; L3은 n-프로필렌, n-부틸렌, 또는 n-펜틸렌 또는 -CH2-C≡C-이고; R7은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 화합물의 하위그룹에서, L1은 n-헥실렌이고; R1은 COOR10이며; R10은 H 또는 CH3이고; R6은 n-부틸, 부트-2-인-1-일, 펜트-2-인-1-일 또는 헥스-2-인-1-일이다. 다른 화합물의 하위그룹에서, L1은 n-헥실렌이고; R1은 COOR10이며; R10은 H 또는 CH3이고; R6은 L3-R7이며; L3은 n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌 또는 -CH2-C≡C-이고; R7은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 화합물의 하위그룹에서, L1은 -(CH2)n-G2-이고, n은 2 또는 3이며; G2는
Figure pct00079
이고; R1은 COOR10이며; R10은 H 또는 CH3이고; R6은 n-부틸, 부트-2-인-1-일, 펜트-2-인-1-일 또는 헥스-2-인-1-일이다. 다른 화합물의 하위그룹에서, L1은 -(CH2)n-G2-이고, n은 2 또는 3이며; G2는
Figure pct00080
이고; R1은 COOR10이며; R10은 H 또는 CH3이고; R6은 L3-R7이며; L3은 n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌 또는 -CH2-C≡C-이고; R7은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
전술한 구현예에 따른 다른 화합물의 그룹에서, R6은 C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐 또는 C3-C10할로알키닐이다. 화합물의 하위그룹에서, L1은 C3-C7알킬렌이고, 알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 추가의 하위그룹에서, R6은 C3-C10알킬, C3-C10알케닐 또는 C3-C10알키닐이고; L1은 C3-C7알킬렌이다. 다른 하위그룹에서, L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, p는 0, 1, 2 또는 3이고, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; G2는
Figure pct00081
이고, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 추가의 하위그룹에서, R6은 C3-C10알킬, C3-C10알케닐 또는 C3-C10알키닐이고; L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-이며, n은 2 또는 3이고, p는 0이며; G2는
Figure pct00082
이다.
전술한 구현예에 따른 또 다른 화합물의 그룹에서, R6은 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이며; C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; R7은 아릴이며, R7은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화합물의 하나의 하위그룹에서, L1은 C3-C7알킬렌이고, C3-C7알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다. 추가의 화합물의 하위그룹에서, R6은 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이고; R7은 아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이며; L1은 C3-C7알킬렌이다. 또 다른 하위그룹에서, R6은 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이며; R7은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; L1은 C3-C7알킬렌이다. 다른 하위그룹에서, L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, p는 0, 1, 2 또는 3이고, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; G2는
Figure pct00083
이고, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 추가의 화합물의 하위그룹에서, R6은 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이며; R7은 아릴이고; L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-이며, n은 2 또는 3이고, p는 0이며; G2는
Figure pct00084
이다. 또 다른 하위그룹에서, R6은 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이며; R7은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-이고, n은 2 또는 3이며, p는 0이고; G2는
Figure pct00085
이다.
전술한 구현예에 따른 또 다른 화합물의 그룹에서, L1은 C3-C7알킬렌이고, C3-C7알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다.
전술한 구현예에 따른 다른 화합물의 그룹에서, L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, p는 0, 1, 2 또는 3이고, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; G2는
Figure pct00086
이고, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화합물의 하나의 하위그룹에서, L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-이고, n은 2 또는 3이며, p는 0이고, G2는
Figure pct00087
이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (II)의 골 회복 화합물이다:
[화학식 (II)]
Figure pct00088
상기 식에서,
L1은
a) C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌이며, C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌이 각각 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되거나;
b) -(CH2)t-G-(CH2)p-이며; t가 0, 1 또는 2이고, p가 0, 1, 2 또는 3이며, t+p = 0, 1, 2, 3 또는 4이거나;
c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(R13)=C(R13)-G2-이며, n이 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p가 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
G는
Figure pct00089
이며;
G1은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR8이고; R8은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4알킬카르보닐이며;
G2는
Figure pct00090
이고; G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R1은 COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 또는 테트라졸-5-일이고;
R10은 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이며;
R11은 H, C1-C4 알킬, COR12, OR10 또는 SO2R12이고;
R12는 C1-C4 알킬이며;
R13은, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이거나; R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소와 함께, C3-C5 사이클로알킬,
Figure pct00091
을 형성하고;
R6은 아릴, 헤테로아릴, C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐, C3-C10할로알키닐 또는 L3-R7이며; 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐 및 C3-C10할로알키닐은 COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 및 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며;
L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌, -(CH2)m-G3-(CH2)q-, -(CH2)m-G4-(CH2)q- 또는 -G5-C≡C-이고; C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되며; m 및 q는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이고; m + q = 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
G3은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR9이고; R9는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4알킬카르보닐이며;
G4는
Figure pct00092
이고; G4는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
G5는
Figure pct00093
이고; G5는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R7은 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; R7은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
r은 0 또는 1이다.
전술한 양태에 따른 일 구현예에서, L1은 C3-C7알킬렌, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, p는 0, 1, 2 또는 3이고, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; G2는
Figure pct00094
이고; R1은 COOR10이며; R10은 H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이며; R6은 C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐 또는 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알키닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이며; R7은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴이다.
전술한 양태에 따른 다른 구현예에서, L1은 C3-C7알킬렌 또는 -(CH2)n-G2-(CH2)p-이고, n은 2, 3, 4 또는 5이며, p는 0, 1, 2 또는 3이고, n+p = 2, 3, 4, 5 또는 6이며; G2는
Figure pct00095
이고; R1은 COOR10이며; R10은 H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이며; R6은 C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐 또는 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알키닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이며; R7은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴이다.
다른 구현예에서, L1은 C3-C7알킬렌 또는 -(CH2)n-G2-(CH2)p-이고, n은 2 또는 3이며, p는 0이고; G2는
Figure pct00096
이고; R1은 COOR10이며; R10은 H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬이며; R6은 C3-C10알킬, C3-C10알키닐 또는 L3-R7이고; L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알키닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이며; R7은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴이다.
다른 양태에서, 골-회복 EP4 작용제 약물 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((S)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
메틸 2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트;
메틸 2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트;
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산;
2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐옥트논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 약물 또는 약물 부류 중 임의의 것의 조합을 포함하는 골 조성물을 제공한다. 예를 들어, 조골세포를 활성화시키는 하나 이상의 약물은 파골세포를 억제하는 하나 이상의 약물과 병용될 수 있다. 대안적으로, 조골세포를 활성화시키거나 파골세포를 억제하는 다중의 약물이 함께 병용될 수 있다.
일부 구현예에서, 골 조성물은 다음 중 임의의 하나 이상과 함께 EP4 작용제를 포함할 수 있다: 비스포스포네이트; 카텝신 K 억제제; 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 조절제; 칼시토닌; 파골세포 양성자 ATPase의 억제제; HMG-CoA 환원효소의 억제제(즉, 스타틴); αvβ3인테그린 수용체 길항제; RANKL 억제제, 예를 들어, 데노수맙; 골 동화제, 예를 들어, 부갑상선 호르몬; 골 형태발생 단백질(예를 들어, BMP-2, BMP-4, BMP-7); 비타민 D 또는 합성 비타민 D 유사체, 예를 들어, ED-70; 안드로겐 또는 안드로겐 수용체 조절제; Wnt/β-카테닌 신호전달의 활성화제(예를 들어, GSK-3 억제제, 스클레로스틴 길항제, SOST 억제제); 보르테조밉; 스트론튬 라넬레이트; 혈소판-유래 성장 인자.
일부 구현예에서, 예를 들어, EP4 작용제는 알렌드론산, 알렌드론산나트륨, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 에티드로네이트, 파미드로네이트, 틸루드로네이트, 네리드로네이트 및 올파드로네이트로부터 선택되는 하나 이상의 비스포스포네이트와 병용된다.
다른 구현예에서, EP4 작용제는 랄록시펜, 바제독시펜 및 라소폭시펜 중 하나 이상과 병용된다.
다른 구현예에서, EP4 작용제는 골 형태발생 단백질, 예를 들어, BMP-2, BMP-4 또는 BMP-7과 병용된다. 예를 들어, 하나의 병용은 CP-734432와, BMP-2 또는 BMP-7의 병용을 포함한다. 다른 병용은 ONO-4819(리벤프로스트)와 BMP-2 또는 BMP-7의 병용을 포함한다. 또 다른 병용은 AE1-329와 BMP-2 또는 BMP-7의 병용을 포함한다. 또 다른 병용은 L-902,688과 BMP-2 또는 BMP-7의 병용을 포함한다. 추가의 병용은 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산과 BMP-2 또는 BMP-7의 병용을 포함한다. 다른 병용은 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산과 BMP-2 또는 BMP-7의 병용을 포함한다.
다른 구현예에서, EP4 작용제는 스트론튬 라넬레이트와 병용된다.
다른 구현예에서, EP4 작용제는 EP2 작용제와 병용된다.
또 다른 구현예에서, EP4 작용제는 스타틴, 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴과 병용된다.
또 다른 구현예에서, 비스포스포네이트는 에스트로겐 수용체 조절제와 병용된다. 예를 들어, 알렌드론산, 알렌드론산나트륨, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 에티드로네이트, 파미드로네이트, 틸루드로네이트, 네리드로네이트 및 올파드로네이트 중 하나 이상은 랄록시펜, 바제독시펜 및 라소폭시펜 중 하나 이상과 병용된다. 다른 구현예에서, 비스포스포네이트 및/또는 에스트로겐 수용체 조절제는 스타틴과 병용된다. 전술된 부류 또는 화합물 중 임의의 것은 대안적으로, 또는 부가하여, 스트론튬 라넬레이트 및/또는 골 형태발생 단백질과 병용될 수 있다.
전술한 병용 중 임의의 것에 따르면, EP4 작용제는 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 포함된 설명에 따른 임의의 다른 EP4 작용제일 수 있다. 예시적인 바람직한 EP4 작용제는 CP-734432, ONO-4819(즉, 리벤프로스트), AE1-329, L-902,688, 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산 및 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산을 포함한다.
전술한 약물 병용은 오직 예시 목적을 위해 의도되며, 본 발명을 명시적으로 열거된 병용에 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
화학 및 실시예
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배열에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에서 정의된 바와 같은 배열이다.
기재된 화합물의 다양한 입체이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 포함) 및 그의 혼합물도 또한 고려된다. 기재된 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 구매가능한 출발 물질로부터 합성에 의해 제조할 수 있거나, 라세미 혼합물의 제조 이후 개별 입체이성질체를, 당업자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 분할해서 제조할 수 있다. 분할은 예를 들어, (i) 거울상 이성질체의 혼합물을 키랄 보조제에 부착시키고, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 수득한 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리한 후에, 광학적으로 순수한 생성물을 유리시키는 것; 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리하는 것으로 예시된다.
기하 이성질체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클기 주위의 치환기의 배치로부터 생성된 모든 다양한 기하 이성질체 및 그들의 혼합물이 고려된다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 결합 주위의 치환기는 Z 또는 E 배열인 것으로 표기되고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 주위의 치환기는 시스 또는 트랜스 배열인 것으로 표기된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
따라서, 본 명세서 내의 화학식은 가능한 호변이성질체 중의 오직 하나만을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 호변이성질체 및 그의 혼합물이 본 명세서에 포함되고, 화합물 또는 화학식의 명명 내에서 이용되는 임의의 것의 호변이성질체로만 제한되지 않아야 함을 이해하여야 한다.
또한, 달리 언급되지 않는다면, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체된 것 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 EP4 수용체 작용제로서 유용하다.
또한, 합성 수단에 의해 형성되거나, 생체내에서 생체전환 또는 화학적 수단에 의해 형성되는 화합물이 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물은 대상체로의 투여 시에 본 발명의 다른 화합물로 전환되는 전구약물(prodrug)로서 기능할 수 있다.
본 명세서에 다르게 정의되지 않는다면, 예시적인 구현예와 함께 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다.
또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수의 용어는 복수를 포함할 것이며, 복수의 용어는 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 화학 및 분자 생물학과 함께 사용되는 명명법 및 그의 기술은 주지되어 있으며, 당업계에 통상적으로 사용되는 것이다.
합성 반응식 및 특정 실시예는 예시적이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 판독되지 않아야 함이 이해될 것이다. 각각의 개별 단계에 대한 최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물 및 사용되는 반응물에 존재하는 치환기에 따라 변할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 또한, 당업자는 화학식 (I)의 화합물에서 모든 치환기가 화합물을 합성하는데 사용되는 특정 반응 조건을 용인되는 것은 아닌 것으로 인식할 것이다. 반응 조건, 합성 경로의 시약 및 순서, 보호 및 탈보호의 적절한 조작을 포함하는 통상의 실험이 특정 화합물의 경우에 필요할 수 있다. 적절한 보호기 및 이러한 적절한 보호기를 사용한 상이한 치환기의 보호 및 탈보호 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며; 그의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3 d ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌은 그의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
또한, 당업자는 일부 경우에, 모이어티가 도입되는 순서가 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 (I)의 화합물을 생성하는데 필요한 특정 단계의 순서는 합성 중인 특정 화합물, 출발 화합물 및 치환된 모이어티의 상대 안정성에 좌우된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 합성은 통상의 실험(예를 들어, 반응 조건, 시약 및 합성 단계의 순서의 조작)을 사용하는, 본 명세서에 기재된 합성 반응식 및 특정 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 달성될 수 있다.
출발 물질은, 만약 구매가능하지 않다면, 표준 유기 화학 기술, 구조적으로 유사한 공지의 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 상기에 기재된 반응식 또는 합성 실시예 부분에 기재된 절차와 유사한 기술로부터 선택된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 광학적 활성 형태가 요구되는 경우, 그것은 광학적 활성 출발 물질(예를 들어, 적절한 반응 단계의 비대칭적 유도에 의해 제조)을 사용하여 본 명세서에 기재된 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차(예를 들어, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소에 의한 분할)를 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체이성질체의 혼합물을 분할함으로써 수득될 수 있다.
유사하게, 화합물의 순수한 기하 이성질체가 요구되는 경우, 그것은 출발 물질로서 순수한 기하 이성질체를 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차, 예를 들어, 크로마토그래피 분리를 사용하여 화합물 또는 중간체의 기하 이성질체의 혼합물을 분할함으로써 수행될 수 있다.
화합물 구조의 체계명(systematic name)은 입체화학을 위한 Cahn-Ingold-Prelog 규칙을 사용하는 캠브리지소프트(CambridgeSoft)®에 의한 Chem & Bio Draw 12.0 Ultra의 Convert-Structure-to-Name 기능에 의해 생성하였다. 화합물 구조의 개별 원자 위치를 논의하는 경우, 하기 기재된 바와 같은 락탐에 대한 대안적인 연속 넘버링 방식이 사용될 수 있다.
Figure pct00097
액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼(LC/MS)을 아질런트(Agilent) LC/MSD G1946D 또는 아질런트 1100 시리즈(Series) LC/MSD 트랩(Trap) G1311A 또는 G2435A를 사용하여 수득하였다. 정량화를 캐리(Cary) 50 바이오(Bio) UV-가시 분광광도계에서 수득하였다.
1H, 13C 및 19F 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 각각 400, 100 및 376 MHz에서 바리안(Varian) INOVA 핵 자기 공명 분광광도계를 사용하여 수득하였다.
분석적 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분리를 아질런트 1100 또는 아질런트 1200 HPLC 분석 시스템에 이어서, 260 nm의 또는 그 근처의 UVmax로 설정된 아질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies) G1315B 다이오드 어레이(Diode Array) 검출기에서 수행하였다.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분리를 길슨(Gilson) 분취용 HPLC 시스템 또는 아질런트 1100 분취용 HPLC 시스템에 이어서, 260 nm의 또는 그 근처의 UVmax로 설정된 아질런트 테크놀로지즈 G1315B 다이오드 어레이 검출기에서 수행하였다.
분석적 키랄 HPLC 분리를 아질런트 1100 분석 시스템에 이어서, 260 nm의 또는 그 근처의 UVmax로 설정된 아질런트 테크놀로지즈 G1315B 다이오드 어레이 검출기에서 수행하였다.
박막 크로마토그래피(TLC) 분석을 유니플레이트(Uniplate)™ 250μ 실리카 겔 플레이트(어널테크, 인코포레이티드(Analtech, Inc.) 카탈로그 번호 02521)에서 수행하고, 달리 지정되지 않는 한, 전형적으로 수 중 50 부피%의 진한 황산 스프레이를 사용하여 가시화를 위해 발색시켰다.
본 출원서에 사용되는 경우, 하기의 약어는 하기에 기재된 의미를 갖는다:
Ac는 아세틸이고;
ACN은 아세토니트릴이며;
BBr3는 삼브롬화붕소이고;
Bn은 벤질이며;
BnNH2는 벤질아민이고;
BSA는 소 혈청 알부민이며;
CH2Cl2는 디클로로메탄이고;
CHCl3는 클로로포름이며;
CDCl3는 듀테리오클로로포름이고;
CSA는 캄포르설폰산이며;
DCC는 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드이고;
DME는 1,2-디메톡시에탄이며;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고;
DMP는 2,2-디메톡시프로판(아세톤 디메틸 아세탈로도 지칭)이며;
DMSO는 디메틸 설폭시드이고;
DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이며;
DIA는 디이소프로필아민이고;
DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이며;
EDC/EDAC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드이고;
EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산이며;
EE는 에톡시에트-1-일이고;
ee는 거울상 이성질체 과량이며;
EIA는 효소 면역검정이고;
Et는 에틸이며;
EtOAc는 에틸 아세테이트이고;
EtOH는 에탄올이며;
Et3N은 트리에틸아민이고;
HCl은 염화수소이며;
HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸이고;
Me는 메틸이며;
MeOH는 메탄올이고;
MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르이며;
NaOMe는 나트륨 메톡시드이고;
nBuLi 또는 n-BuLi는 n-부틸리튬이며;
NFSi는 N-플루오로벤젠설폰이미드이고;
NHS는 N-하이드록시석신이미드이며;
NMP는 1-메틸-2-피롤리디논이고;
PG는 보호기이며;
Ph는 페닐이고;
Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이며;
PhMe는 톨루엔이고;
rt는 실온이며;
TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고;
TBS 또는 TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴이며;
tBu 또는 t-Bu는 tert-부틸이고;
TEA는 트리에틸아민이며;
TFA는 트리플루오로아세트산이고;
THF는 테트라하이드로푸란이며;
TMS는 트리메틸실릴이고;
Tris-HCl은 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드이다.
본 발명에 사용되는 다양한 화합물에 통상적인 γ-락탐 스캐폴드는 반응식 1에 예시된 바와 같이, 구매가능한 (R)-(+)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산(D-피로글루탐산) ( 1)으로부터 제조될 수 있는 디플루오로옥소피롤리디닐 중간체, (R)-3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(( R )-8)으로부터 유래될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00098
D-피로글루탐산 ( 1)은 단계 A에 예시된 바와 같이 알콜 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서 산-촉매작용 에스테르화를 겪을 수 있다. 얻어진 에스테르 중간체 ( 2)는 단계 B에 대하여 나타낸 바와 같이, 용매, 예를 들어, THF 중 수소화붕소나트륨을 사용하여 알콜 중간체 (R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 ( 3)으로 환원될 수 있다. 하기의 단계 C, D, E, F 및 G는 미국 특허 공개 2009/0275537호에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다. 2,2-디메톡시프로판의 산-촉매작용된 부가에 의한 중간체 3의 알콜 및 아미드기의 동시의 보호(단계 C)에 의해, 보호된 중간체 4가 제공된다. 이후의 반복적 순차 탈양자화에 이어서 NFSi를 사용한 친전자성 플루오르의 부가(단계 D 및 E)에 의해, α,α-디플루오로피롤리돈 중간체 6이 제공된다. 1,4-디옥산 중 HCl 및 메탄올을 사용한 중간체 6의 처리(단계 F)에 의해, 보호기가 제거되고, 락탐 고리가 개방되어, 중간체 7이 제공된다. 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 사용으로 고리형성(단계 G)이 달성되어, (R)-3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(( R )-8)이 제공된다.
대안적인 ( R )-8의 제조는 반응식 1A에 예시된다.
반응식 1A
Figure pct00099
중간체 (R)-3,3-디메틸테트라하이드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온(4)은 -78℃에서 THF 중 4(제한 시약)를 포함하는 용액으로의 (약 1.1 몰 당량의 sec-부틸리튬) 중 sec-부틸리튬을 포함하는 용액의 첨가, -78℃에서 약 1시간 동안의 교반, 이후의 NFSi(약 1.1 몰 당량의 NFSi)를 포함하는 용액의 첨가, -78℃에서 다시 1시간 동안의 교반, LiHMDS(약 1.1 몰 당량)를 포함하는 용액의 첨가, -78℃에서 다시 1시간 동안의 교반, 이후의 NFSi(약 1.1 몰 당량의 NFSi)를 포함하는 용액의 첨가, -78℃에서 다시 1시간 동안의 교반, LiHMDS(약 0.4 몰 당량)를 포함하는 용액의 첨가, 및 약 30분 동안의 교반을 포함하는 원-포트(one-pot) 방법(단계 A)에서 그의 디플루오로 유사체 (R)-6,6-디플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온(6)으로 직접 전환될 수 있다. 중간체 5는 이후에 강산 겔-유형 이온-교환 수지를 사용한 처리(단계 B)에 의해 ( R )-8로 직접 전환될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 반응식 2에 예시된 일반 방법에 의해 8 또는 O-보호된 8로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00100
본 발명의 화합물, (I)은 예를 들어, 먼저, 질소-탄소 결합 형성 반응(8 또는 O-보호된 8 사용)으로 상측 쇄를 도입하는 것을 포함하는 과정에 의해 8 또는 보호된 8로부터 제조될 수 있으며, 여기서, 8의 γ-락탐 고리의 질소 원자는 적절한 상측 쇄 탄소 원자와 공유 결합을 형성하여, 반응식 2에 나타낸 상응하는 8 + 상측 쇄 중간체를 제공한다. 본 발명의 일부 양태에서, 질소-탄소 형성 반응은 반응식 2A에 예시된 바와 같이 8 또는 8의 산소-보호된 유사체와, 상측 쇄 모이어티 및 이탈기를 포함하는 알킬화제 간의 알킬화 반응을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 알킬화제는 알킬 할라이드, 예를 들어, 알킬 아이오다이드, 알킬 브로마이드 또는 알킬 트리플레이트이다. 본 발명의 다른 양태에서, 알킬화제는 알릴 브로마이드이다. 본 발명의 다른 양태에서, 알킬화제는 프로파르길 할라이드, 예를 들어, 프로파르길 브로마이드이다.
반응식 2A
Figure pct00101
상측 쇄의 도입 후에 탄소-탄소 결합 형성 반응의 방식에 의한 하측 쇄의 도입을 포함하는 과정이 행해질 수 있으며, 여기서, 중간체 8 + 상측 쇄의 락탐 고리의 γ-위치에 부착된 하이드록시메틸기 탄소 원자는 적절한 하측 쇄 탄소 원자와 공유 결합(탄소-탄소 단일, 이중 또는 삼중 결합)을 형성하여, 상응하는 화합물 (I)을 제공한다. 본 발명의 일부 양태에서, 중간체 8 + 상측 쇄(알킬화 반응으로부터 직접 유래 또는 이후의 탈보호를 겪은 그의 O-보호 유사체)는 반응식 1B에 예시된 바와 같이, 상응하는 알데히드 중간체로 산화되며, 그 후, 이를 β-케토 포스포네이트 에스테르 커플링 파트너의 존재 하에 호르너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응 조건으로 처리하여, 이후에 얻어진 케톤을 상응하는 알콜로 환원시킨 후에, 본 발명의 화합물 (I)을 제공할 수 있으며, 여기서, L4는 탄소-탄소 이중 결합이다.
반응식 1B
Figure pct00102
대안적으로, 본 발명의 화합물, (I)은 예를 들어, 먼저, 탄소-탄소 결합 형성 반응(8 또는 N-보호된 8 사용)으로 하측 쇄를 도입하는 것을 포함하는 과정에 의해 8 또는 보호된 8로부터 제조될 수 있으며, 여기서, 중간체 8의 락탐 고리의 γ-위치에 부착된 하이드록시메틸기 탄소 원자는 적절한 하측 쇄 탄소 원자와 공유 결합(탄소-탄소 단일, 이중 또는 삼중 결합)을 형성하여, 반응식 2에 나타낸 상응하는 8 + 하측 쇄 중간체를 제공한다. 하측 쇄의 도입 후에, 질소-탄소 결합 형성 반응의 방식에 의한 상측 쇄의 도입을 포함하는 과정이 행해질 수 있으며, 여기서, 8 + 하측 쇄의 γ-락탐 고리의 질소 원자는 적절한 상측 쇄 탄소 원자와 공유 결합을 형성하여, 상응하는 화합물 (I)을 제공한다.
본 발명의 일부 양태에서, 화합물 (I)에 대한 합성 경로는 특정 중간체 8 + 상측 쇄가 화학 반응 또는 일련의 화학 반응으로 처리될 수 있는 과정을 포함하며, 이 화학 반응은 당업계에 공지되어 있거나, 본 명세서에 개시되어 있으며, 이는 하측 쇄의 화학적 도입 및/또는 변형이 용이하게 되도록 상측 쇄를 화학적으로 변형시킨다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화합물 (I)에 대한 합성 경로는 특정 중간체 8 + 상측 쇄가 화학 반응 또는 일련의 화학 반응으로 처리될 수 있는 과정을 포함하며, 이 화학 반응은 당업계에 공지되어 있거나, 본 명세서에 개시되어 있으며, 이는 상기 중간체로 혼입되지 않은 적어도 하나의 특정 작용기 또는 기타 구조 특징부가 본 발명의 화합물 (I)의 구조로 혼입되도록 상측 쇄를 화학적으로 변형시킨다.
본 발명의 일부 양태에서, 화합물 (I)에 대한 합성 경로는 특정 중간체 8 + 하측 쇄가 화학 반응 또는 일련의 화학 반응으로 처리될 수 있는 과정을 포함하며, 이 화학 반응은 당업계에 공지되어 있거나, 본 명세서에 개시되어 있으며, 이는 상측 쇄의 화학적 도입 및/또는 변형이 용이하게 되도록 하측 쇄를 화학적으로 변형시킨다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화합물 (I)에 대한 합성 경로는 특정 중간체 8 + 하측 쇄가 화학 반응 또는 일련의 화학 반응으로 처리될 수 있는 과정을 포함하며, 이 화학 반응은 당업계에 공지되어 있거나, 본 명세서에 개시되어 있으며, 이는 상기 중간체로 혼입되지 않은 적어도 하나의 특정 작용기 또는 기타 구조 특징부가 본 발명의 화합물 (I)의 구조로 혼입되도록 하측 쇄를 화학적으로 변형시킨다. L4가 탄소-탄소 단일 결합인 화합물 (I)의 일부 구현예에 있어서, 합성은 반응식 2C에 나타낸 일련의 단계를 포함할 수 있다.
반응식 2C
Figure pct00103
반응식 2C의 수소화 단계의 생략에 의해, L4가 탄소-탄소 이중 결합이며, 다양한 R4 및 R5가 혼입될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 일부 양태에서, R4 및 R5는 화학 경로 순서에 사용되는 출발 케톤에 의해 결정된다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있으며, 구매가능한 몇몇 케톤에는 부탄-2-온, 펜탄-2-온, 3-메틸-2-부탄온(알드리치(Aldrich)), 사이클로프로필 메틸 케톤(알드리치), 사이클로부틸 메틸 케톤(알드리치) 및 1-사이클로펜틸-에탄온(알드리치)이 포함된다. 출발 케톤 및 치환된 아세틸렌도 또한 당업자에게 널리 공지되어 있는 공개된 절차 또는 방법에 따라 입수가능할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 경로는 전형적으로 탄소-탄소 이중 결합 형성(올레핀화) 단계를 통해 진행되어, 화합물의 하측 쇄를 도입한다. 올레핀화는 적절한 알데히드 중간체와 적절한 친핵성 카르보음이온 화학종의 상호작용에 의해 달성될 수 있다. 이러한 방법은 비티히(Wittig) 반응을 포함할 수 있으며, 여기서, 친핵성 카르보음이온 화학종은 적절한 유기 포스포늄 일리드이다. 사용될 수 있는 다른 탄소-탄소 결합 형성 반응은 호르너-워즈워스-에몬스 반응이며, 여기서, 알데히드와의 커플링 파트너는 적절한 유기 포스포네이트 카르보음이온이다. 이들 올레핀화 반응의 유형을 위한 다양한 프로토콜과 함께 일반적 범위와 메카니즘을 기술하는 공개된 검토서에는 하기의 것이 포함된다:
문헌 [Boutagy, J. and Thomas, R. Chemical Reviews, 1974, 74, 87-99].
문헌 [Wadsworth, W. S., Jr. Organic Reactions, 1977, 25, 73-253].
문헌 [Walker, B. J. in Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis, Cadogan, J. I. G., Ed.; Academic Press: New York, 1979, pp. 155-205].
문헌 [Schlosser, M. et al., Phosphorous and Sulfur and the Related Elements, 1983, 18(2-3), 171-174].
문헌 [Maryanoff, B. E. and Reitz, A. B. Chemical Reviews, 1989, 89(4), 863-927].
문헌 [Kelly, S. E. in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. and Fleming, I. Ed.; Pergamon: Oxford, 1991, Vol. 1, pp. 729-817].
문헌 [Kolodiazhnyi, O. I., Phosphorus Ylides , Chemistry and Application in Organic Synthesis; Wiley-VCH: New York, 1999].
하측 쇄를 도입하기 위해 사용될 수 있는 다른 탄소-탄소 결합 형성 반응은 피터슨(Peterson) 올레핀화 반응이며, 이는 문헌 [Ager, D. J. Organic Reactions, 1990, 38, 1-223]에 의해 검토되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 수반되는 올레핀화 단계에 사용될 수 있는 알데히드는 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 일반적으로 (R)-3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(( R )- 8)으로부터 제조될 수 있는 중간체 13a-f를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
반응식 3
Figure pct00104
중간체 ( R )-8의 하이드록실 모이어티는 TFA 또는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl)의 존재 하에, 염기, 예를 들어, 이미다졸의 존재 하에서, 에틸 비닐 에테르(EVE)와의 반응에 의해 보호되어(단계 H), 각각 EE-보호 또는 TBS-보호 화학종 ( 9)을 제공할 수 있다. 알킬화제, 예를 들어, 1Oa -f 중 하나를 사용한 보호된 α,α-디플루오로피롤리돈 중간체 (9) 중 하나의 N-알킬화에 의해, 상응하는 중간체 11a-f가 제공된다(단계 I). 알콜 탈보호(단계 J) 및 이후의 조절된 알콜 산화(단계 K)에 의해, 이후의 올레핀화 단계에 사용될 수 있는 상응하는 알데히드 중간체 13a-f가 제공된다.
알데히드 중간체 13f는 대안적으로, 보호된 알콜 중간체 11d 또는 11e의 11f로의 수소화, 또는 보호되지 않은 알콜 중간체 12d 또는 12e의 12f로의 수소화에 이어서 이후의 탈보호(11f에 대하여) 및 13f로의 조절된 산화에 의해 획득될 수 있다. 하나의 수소화 반응 예는 반응식 4에 예시되어 있다. 알콜 중간체 12f를 제공하기 위한 중간체 12e의 내부 탄소-탄소 이중 결합의 팔라듐-촉매작용된 환원(반응식 4)에 이은 알콜의 조절된 산화에 의해, 반응식 3, 단계 K에 예시된 바와 같이 알데히드 중간체 13f가 제공된다.
반응식 4
Figure pct00105
알데히드 중간체의 상세한 제조 절차는 하기에 기재되어 있다.
(R)-메틸 7-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(13a)의 제조
Figure pct00106
반응식 1, 단계 A: (R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산(1)으로부터 (R)-메틸 5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(2)의 제조
Figure pct00107
메탄올(100 ㎖) 중 (R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산(1, 켐-임펙스 인터내셔널(Chem-Impex International)로부터의 D-피로글루탐산, 12.6 g, 97.4 mmol)으로 구성된 용액에, 황산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 혼합물로부터 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세톤-디클로로메탄(3:7 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(13.3 g, 95%)를 투명한 오일로 제공하였다; TLC R f 0.42(용매계: 3:7 v/v 아세톤-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.25 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.5-2.2 (m, 4H).
반응식 1, 단계 B: (R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(3)의 제조
Figure pct00108
0℃에서 메탄올(100 ㎖) 중 (R)-메틸 5-옥소피롤리딘e-2-카르복실레이트(중간체 2, 13.2 g, 115 mmol)로 구성된 용액에, 수소화붕소나트륨(10.5 g, 278 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 0℃에서 교반하고, 이 때 아세트산(3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 정제하여, 메탄올-클로로포름(1:9 v/v)으로 용리시켜, 표제 중간체(12.9 g, 97%)를 무색의 고체로서 제공하였다; TLC R f 0.33(용매계: 1:9 v/v 메탄올-클로로포름); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.64-3.40 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 1H), 1.88-1.7 (m, 1H).
반응식 1, 단계 C: (R)-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(4)의 제조
Figure pct00109
2,2-디메톡시프로판(DMP)(40 ㎖, 326 mmol) 중 (R)-5-하이드록시메틸-2-피롤리디논(알파 아에사르(Alfa Aesar), 5.3 g, 46 mmol)으로 구성된 용액에, 캄포르설폰산(530 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 75℃에서 환류되게 하고, 이후에 진공 하에 농축시켰다. 그 다음, 신선한 DMP(40 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 환류되게 하였다. 농축 후에, 남아 있는 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(1:2 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(3.6 g)를 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.20(용매계 50:50 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.3-4.2 (1H, m), 4.1 (1H, dd), 3.5 (1H, t), 2.9-2.7 (1H, m), 2.6-2.5 (1H, m), 2.2-2.1 (1H, m), 1.9-1.7 (1H, m), 1.7 (3H, s), 1.5 (3H, s); MS (ESI+) m/z 156.2 (M+1).
반응식 1, 단계 C: (R)-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(4)의 제1의 대안적 제조
2,2-디메톡시프로판(1.4 ℓ, 11,400 mmol) 중 (R)-5-하이드록시메틸-2-피롤리디논(20 g, 174 mmol)으로 구성된 혼합물에, 캄포르설폰산(1.0 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 교반 혼합물을 20시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 처리하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올-디클로로메탄(1:70 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물을 백색 고체(21.2 g, 78%)로 제공하였다; TLC R f 0.6(용매계: 25:75 v/v 에틸 아세테이트-헥산); MS (ESI+) m/z 156.1 (M+H)+, 178.1 (M+Na)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 4.3-4.2 (m, 1H), 4.1 (dd, 1H), 3.5 (t, 1H), 2.9-2.7 (m, 1H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.5 (s, 3H).
반응식 1, 단계 C: (R)-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(4)의 제2의 대안적 제조
2,2-디메톡시프로판(533 ㎖, 4300 mmol) 중 (R)-5-하이드록시메틸-2-피롤리디논(50.0 g, 434 mmol)으로 구성된 혼합물에, 캄포르설폰산(2.85 g, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 교반 혼합물을 88℃에서 1.5시간 동안 환류되게 하면서, 증류에 의해 메탄올을 제거하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민(5 ㎖)으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 헥산-에틸 아세테이트(500 ㎖, 1:3 v/v)로 희석하고, 50% 염화나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 결정화에 의해 헥산으로부터 정제하여, 표제 화합물을 백색 결정질 고체(30.48 g, 45%)로서 제공하였다; TLC R f 0.4(용매계: 5:95 v/v 메탄올:디클로로메탄) MS (ESI+) m/z 156.1 (M+H)+, 178.1 (M+Na)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 4.3-4.2 (m, 1H), 4.1 (dd, 1H), 3.5 (t, 1H), 2.9-2.7 (m, 1H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.5 (s, 3H).
반응식 1, 단계 D: (R)-6-플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(5)의 제조
Figure pct00110
-78℃에서, 디이소프로필아민(6.5 ㎖, 46 mmol) 및 THF(75 ㎖)로 구성된 혼합물에, nBuLi 용액(헥산 중 2.5 M, 18 ㎖, 44 mmol)을 적가하고, 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하였다. THF(25 ㎖) 중 (R)-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(중간체 4, 3.6 g, 23 mmol)으로 구성된 용액을 적가하고, 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하였다. THF(50 ㎖) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(9.5 g, 30 mmol)로 구성된 용액을 적가하고, 얻어진 용액이 -55℃ 미만에서 75분 동안 교반되게 하고, 그 후에, 염화암모늄 포화 수용액의 첨가로 켄칭시키고, 실온으로 가온하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여과하고, 여액을 금색 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(1:3 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체의 부분입체 이성질체의 대략 1:1 혼합물(1.54 g)을 투명한 오일로 제공하였다.; TLC R f 0.40(용매계 50:50 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 5.4-5.2 (m, 1H), 5.2-5.0 (m, 1H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.5 (t, 1H), 3.4 (t, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 2H), 1.7 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 1.5 (s, 3H) 1.5 (s, 3H); 19F-NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -102.2 (dd, ~0.5F, J= 264.2, 13.2 Hz), -103.5 (ddd, ~0.5F, J=264.3, 26.5, 14.6 Hz); MS (ESI+) m/z 174.1 (M+1).
반응식 1, 단계 D: (7aR)-6-플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(5)의 대안적 제조
Figure pct00111
-75℃에서, 무수 THF(400 ㎖) 중 (R)-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(중간체 4, 18.5 g, 119 mmol)으로 구성된 용액에, 20분에 걸쳐 리튬 디이소프로필아미드(74.5 ㎖, 149 mmol, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터의 헵탄/THF/에틸벤젠 중 2 M)를 적가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 THF(300 ㎖) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(56.6 g, 167 mmol, NFSi, 오크우드 케미컬(Oakwood Chemical))로 구성된 용액을 30분에 걸쳐 꾸준히 첨가하면서 처리하고, 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 50% 염화나트륨 수용액에 이어서, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 중에 재용해시키고, 헵탄(200 ㎖)으로 처리하여, 백색 침전물의 형성을 야기하였다. 침전물을 여과하고, 헵탄 중 50% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 중에 용해시키고, 헵탄(200 ㎖)으로 처리하여, 제2 침전물을 형성하였다. 제2 침전물을 여과하고, 헵탄 중 50% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물(31 g)을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:3 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물의 2개의 부분입체 이성질체 각각의 순수한 시료를 황갈색 고체(각각 4.1 g)로서 제공하고, 일정 부분의 혼합된 부분입체 이성질체(대략 1:1 비의 3.8 g)를 제공하였다. 분리된 2개의 부분입체 이성질체 생성물의 총 질량은 12.0 g(65% 총 수율)이었다.
(6S,7aR)-6-플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(5.1α ) 및 (6R,7aR)-6-플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(5.1β)
Figure pct00112
상기 기재된 바와 같은 크로마토그래피에 의한 2개의 이성질체의 분리에 의해 2개의 순수한 부분입체 이성질체를 제공하였다.
(5.1α) TLC R f 0.55(용매계: 60:40 v/v 에틸 아세테이트-헥산); 아질런트 1100 기기에서의 HPLC, 210 ㎚의 자외선 검출기, 고정상 제미니(Gemini) 3μ C18, 50x2 ㎜ 컬럼, 이동상, 4분에 걸친 물-메탄올-아세트산 기울기(90:10:0.1에서 10:90:0.1), 체류 시간 2.33분; MS (ESI+) m/z 174.1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.085 (ddd, J= 51.6, 6.0, 0.8 Hz, 1H) 4.5-4.4 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.4 (dd, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.1-1.7 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.5 (s, 3H); 19F-NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -184.5 (ddd, J= 52, 41, 22 Hz, 1F).
(5.1β) TLC R f 0.45(용매계: 60:40 v/v 에틸 아세테이트-헥산); 아질런트 1100 기기에서의 HPLC, 210 ㎚의 자외선 검출기, 고정상 제미니 3μ C18, 50x2 ㎜ 컬럼, 이동상, 4분에 걸친 물-메탄올-아세트산 기울기(90:10:0.1에서 10:90:0.1), 체류 시간 1.69분; MS (ESI+) m/z 174.1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.325 (ddd, J= 52.4, 9.9, 7.7 Hz, 1H) 4.2 (dd, 1H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.5 (dd, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.5 (s, 3H); 19F-NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -185.9 (dd, J= 52, 23 Hz, 1F).
반응식 1, 단계 E: (R)-6,6-디플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로 [1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(6)의 제조
Figure pct00113
-75℃에서, 무수 THF(300 ㎖) 중 (7aR)-6-플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(8.0 g, 46.2 mmol, 5.1의 부분입체 이성질체의 혼합물)으로 구성된 용액에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(50.8 ㎖, 50.8 mmol, THF 중 LiHMDS 1 M)를 10분에 걸쳐 적가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 THF(100 ㎖) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(17.5 g, 55.4 mmol)로 구성된 용액을 10분에 걸쳐 꾸준히 첨가하여 처리하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(10.0 ㎖, 10 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물에 50% 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트-헵탄(5:1)으로 추출하였다. 유기층을 50% 염화나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:5 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다(7.39 g; 79%); TLC R f 0.70(용매계: 50:50 v/v 에틸 아세테이트-헥산); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.3 (dd, 1H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.5 (t, 1H), 2.9-2.7 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.5 (s, 3H).
반응식 1, 단계 E: (R)-6,6-디플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로 [1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(6)의 제조
Figure pct00114
-78℃에서, 디이소프로필아민(2.2 ㎖, 8.9 mmol) 및 THF(40 ㎖)로 구성된 혼합물에, nBuLi 용액(헥산 중 2.5 M, 6.0 ㎖, 15 mmol)을 적가하고, 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하였다. THF(25 ㎖) 중 (7aR)-6-플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(중간체 5, 1.54 g, 8.90 mmol)으로 구성된 용액을 적가하고, 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하였다. THF(25 ㎖) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(3.5 g, 11 mmol)로 구성된 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 -55℃ 미만에서 75분 동안 교반되게 하였다. 이후에 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 유기 물질을 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여과하고, 여액을 금색 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(1:5 v:v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(1.28 g, 75%)를 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.60(용매계 50:50 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.3 (dd, 1H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.5 (t, 1H), 2.9-2.7 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.5 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 192.1 (M+1).
반응식 1A, 단계 A: (R)-6,6-디플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(6)의 대안적 제조
Figure pct00115
-78℃에서, 무수 THF(300 ㎖) 중 (R)-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(4)(15.5 g, 100 mmol)으로 구성된 혼합물에, sec-부틸리튬(78.5 ㎖, 110 mmol, 사이클로헥산 중 1.4 M, 시그마 알드리치)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, THF(100 ㎖) 중 N-플루오로벤젠 설폰이미드(35 g, 111 mmol, NFSi, 오크우드)로 구성된 혼합물을 5분에 걸쳐 꾸준하게 첨가하여 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한 후에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(LiHMDS, 110 ㎖, 110 mmol, THF 중 1.0 M, 시그마 알드리치)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한 후에, THF(100 ㎖) 중 NFSi(34.4 g, 109 mmol)로 구성된 혼합물을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, -78℃ 반응 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(40 ㎖, 40 mmol, THF 중 1M)를 첨가하고, 이를 이후에 30분 동안 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 50% 염화나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:3 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물을 고체로 제공하였다(11.64 g; 61%); TLC R f 0.4(용매계: 5:95 v/v 메탄올-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.3 (dd, 1H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.5 (t, 1H), 2.9-2.7 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.5 (s, 3H).
반응식 1, 단계 F: (R)-메틸 4-아미노-2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트(7)의 제조
Figure pct00116
메탄올(20 ㎖) 중 (R)-6,6-디플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(중간체 6, 1.28 g, 6.70 mmol)으로 구성된 빙냉 용액에, 디옥산(3.0 ㎖, 12 mmol) 중 4N HCl을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 생성물 농축물을 정제 없이 사용하였다; TLC R f 0.60(용매계 93:7 v/v 디클로로메탄-메탄올).
반응식 1, 단계 G: (R)-3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(( R )-8)의 제조
Figure pct00117
THF(25 ㎖) 중 (R)-메틸 4-아미노-2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트(중간체 7, 6.70 mmol)로 구성된 용액에, 트리에틸아민(6 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 미정제 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:20 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(540 ㎎)를 투명한 오일로 제공하였다; TLC R f 0.40(용매계 93:7 v/v 디클로로메탄:메탄올); 1H-NMR (CDCl3) δ 3.7-3.6 (w, 1H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, 1H), 2.7-2.4 (m, 1H), 2.4-2.1 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 152.1 (M+1); (ESI-) m/z 150.1 (M-1).
반응식 1A, 단계 B: (R)-3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온((R)-8)의 대안적 제조
Figure pct00118
물-1,4-디옥산(300 ㎖, 1:1 v/v) 중 (R)-6,6-디플루오로-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(중간체 6, 12.5 g, 65.4 mmol)으로 구성된 용액에, Amberlite IR-120H*(6.23 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 115℃로 가열하고, 이후에 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 물 제거를 돕기 위하여 톨루엔 및 에탄올 첨가제를 사용하여 여액을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 황갈색 고체(8.8 g; 89%)로 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 진행시켰다; TLC Rf 0.25(용매계: 70:30 v/v 에틸 아세테이트:헥산).
*Amberlite IR-120H 이온-교환 수지, 설폰산 작용기가 있는 강산 겔-형 수지, CAS: 39389-20-3. 75 g의 Amberlite를 세척하고, 탈이온수를 사용하여 3회 경사분리하였다. 제4 세척물을 흡인 여과를 사용하여 여과하고, 반건조 수지를 2-프로판올에 이어서 디에틸 에테르를 사용하여 신속하게 세척하였다. 수지를 건조시켜, 54 g의 자유 유동 암갈색 비드 수지를 제공하였다.
반응식 3, 단계 H: (5R)-5-((1-에톡시에톡시)메틸)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온(9; PG=EE)의 제조
Figure pct00119
디클로로메탄(20 ㎖) 및 THF(10 ㎖) 중 (R)-3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(중간체 8, 540 ㎎, 3.57 mmol)으로 구성된 용액에, 에틸 비닐 에테르(1.4 ㎖, 15 mmol)에 이어서, 트리플루오로아세트산(20 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(10 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:60 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(726 ㎎)를 투명한 오일로 제공하였다; TLC R f 0.60(용매계: 93:7 v/v 디클로로메탄:메탄올); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.8-4.6 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.5-3.4 (m, 2H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 1H), 1.3 (d, 3H), 1.2 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 241.1 (M+NH3), 246.1 (M+Na); (ESI-) m/z 222.1 (M-1).
반응식 3, 단계 H: (R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온(9; PG =TBS)의 제조
Figure pct00120
DMF(10 ㎖) 및 THF(10 ㎖) 중 (R)-3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(중간체 8, 880 ㎎, 3.57 mmol)으로 구성된 용액에, tert-부틸디메틸클로로실란(1.40 g, 9.23 mmol)에 이어서 이미다졸(800 ㎎, 6.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(55 ㎖, 2×25 ㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기물질을 1:1 물:염수(3×10 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:50 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(1528 ㎎, 99%)를 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.60(용매계: 95:5 v/v 디클로로메탄-메탄올); 1H-NMR (CDCl3) δ 3.8-3.7 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 1H), 0.8 (s, 9H), 0.0 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 266.1 (M+1).
반응식 3, 단계 I: 메틸 7-((5R)-5-((1-에톡시에톡시)메틸)-3,3-디플루오로-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(11a)의 제조
Figure pct00121
DMF(5 ㎖) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 18 ㎎, 0.45 mmol) 및 요오드화나트륨(74 ㎎, 0.49 mmol)으로 구성된 현탁액에, DMF(5 ㎖) 중 (5R)-5-((1-에톡시에톡시)메틸)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온(중간체 9; PG=EE, 100 ㎎, 0.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 메틸 7-브로모헵타노에이트(10a, 알파 아에사르, 120 ㎎, 0.538 mmol)를 적가하고, 50℃에서 하룻밤 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고, 0.5N 염산(20 ㎖), 5% 티오황산나트륨 수용액(10 ㎖), 50% 염수(4×25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:100 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(128 ㎎, 78%)를 투명한 오일로 제공하였다; TLC R f 0.95(용매계: 93:7 v/v 디클로로메탄:메탄올); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.7 (dq, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.75-3.4 (m, 8H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.65-2.35 (m, 1H), 2.3 (t, 2H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.4-1.3 (m, 4H), 1.3 (d, 3H), 1.2 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 383.2 (M+NH3), 388.1 (M+Na).
11a 의 대안적 제조: DMF(30 ㎖) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 108 ㎎, 2.7 mmol) 및 요오드화나트륨(450 ㎎, 3.0 mmol)으로 구성된 현탁액에, DMF(30 ㎖) 중 (5R)-5-((1-에톡시에톡시)메틸)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온(중간체 9; PG=EE, 600 ㎎, 2.68 mmol)으로 구성된 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 메틸 7-브로모헵타노에이트(알파 아에사르로부터 구매가능, 720 ㎎, 2.23 mmol)를 적가하고, 50℃에서 하룻밤 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5N 염산, 5% 티오황산나트륨 수용액, 50% 염화나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:125 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(888 ㎎, 90%)를 황갈색 고체로서 제공하였다; TLC R f 0.95(용매계: 93:7 v/v 디클로로메탄-메탄올); MS (ESI+) m/z 383.2 (M+NH4)+, 388.1 (M+Na)+.
반응식 3, 단계 J: (R)-메틸 7-(3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(12a)의 제조
Figure pct00122
메탄올(10 ㎖) 중 메틸 7-((5R)-5-((1-에톡시에톡시)메틸)-3,3-디플루오로-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(중간체 11a, 113 ㎎, 0.310 mmol)로 구성된 용액에, p-톨루엔설폰산 일수화물(2 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 미정제 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올-디클로로메탄(1:80 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(86 ㎎, 95%)를 연황색 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.55(용매계: 7:93 v/v 메탄올-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 3.85-3.6 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.6-2.4 (m, 2H), 2.3 (t, 2H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 311.2 (M+ +NH4), 316.1 (M+Na).
반응식 3, 단계 K: (R)-메틸 7-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일) 헵타노에이트(13a)의 제조
Figure pct00123
디클로로메탄(10 ㎖) 중 (R)-메틸 7-(3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(중간체 12a, 85 ㎎, 0.29 mmol)로 구성된 용액에, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디네이트(150 ㎎, 0.348 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 농축시켰다. 추가의 후처리 없이, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올-디클로로메탄(1:200 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(76.6 ㎎, 91%)를 연황색 오일로서 제공하였다; TLC Rf 0.60(용매계: 7:93 v/v 메탄올-디클로로메탄).
(R)-메틸 4-(2-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(13b)의 제조
Figure pct00124
반응식 3, 단계 I: (R)-메틸 4-(2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,3 -디플루오로-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(11b; PG =TBS)의 제조
Figure pct00125
DMF(40 ㎖) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 61 ㎎, 1.5 mmol) 및 요오드화나트륨(251 ㎎, 1.67 mmol)으로 구성된 현탁액에, DMF(5 ㎖) 중 (R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온(중간체 9; PG =TBS, 370 ㎎, 1.39 mmol)으로 구성된 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, DMF(5 ㎖) 중 메틸 4-(2-브로모에틸)벤조에이트(406 ㎎, 1.67 mmol)를 적가하고, 50℃에서 하룻밤 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5 N 염산, 5% 티오황산나트륨 수용액, 50% 염수 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트:헵탄(용매 세기 증가, 1:50 v/v에서 1:10 v/v)을 사용한 용리 후에, 메탄올-디클로로메탄(1:50 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(39 ㎎, 6.6%)를 제공하였다; TLC R f 0.6(용매계: 70:30 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.9 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.74-3.48 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.48-2.18 (m, 2H), 0.8 (s, 9H), 0.0 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 445.1 (M+NH3).
수소화나트륨 및 메틸 4-(2-브로모에틸)벤조에이트를 반응 혼합물에 반복 첨가함으로써, 상당한 수율의 향상 ((R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온과 비교하여)이 실현되었다.
반응식 3, 단계 J: (R)-메틸 4-(2-(3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(12b)
Figure pct00126
THF(10 ㎖) 중 (R)-메틸 4-(2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(11b, 180 ㎎, 0.42 mmol)로 구성된 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.55 ㎖, THF 중 1M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수-물(3×15 ㎖)로 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올-디클로로메탄(용매 세기 증가, 1:200 v/v에서 1:30 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(147 ㎎)를 제공하였다; TLC R f 0.5(용매계: 5:95 v/v 메탄올-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.9 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.48 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 2H), 2.48-2.22 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 331 (M+ +NH4).
반응식 3, 단계 K: (R)-메틸 4-(2-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(13b)의 제조
Figure pct00127
중간체 12a로부터 중간체 13a의 제조를 위해 기재된 산화 절차(단계 K)를 사용하여, (R)-메틸 4-(2-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트를 12b로부터 제조하였다; TLC R f 0.4(용매계: 95:5 v/v 디클로로메탄-메탄올); 1H-NMR (CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 7.9 (dd, 2H), 7.24 (dd, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.48 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 2H), 2.48-2.22 (m, 2H).
(R)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(13d)의 제조
Figure pct00128
단계 I에서 메틸 7-브로모헵타노에이트 대신에 메틸 5-(3-브로모프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(1Od)를 사용하는 것을 제외하고, 중간체 13a의 제조를 위해 기재된 바와 같은 방식으로 (R)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 제조한다.
(R,Z)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(13e)의 제조
Figure pct00129
단계 I에서 메틸 7-브로모헵타노에이트 대신에 (Z)-메틸 5-(3-브로모프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(1Oe)를 사용하는 것을 제외하고, 중간체 13a의 제조를 위해 기재된 바와 같은 방식으로, (R,Z)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 제조한다.
(R)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(13f)의 제조
Figure pct00130
메틸 5-브로모티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00131
에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖) 중 5-브로모-2-티오펜 카르복실산(오크우드 제품, 5.1 g, 25 mmol)으로 구성된 빙냉 용액에, TMS 디아조메탄(디에틸 에테르 중 2M, 20 ㎖, 40 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되었으며, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 하룻밤 실온으로 가온되게 하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(1:50 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(5.4 g, 98%)를 백색 고체로 제공하였다; TLC R f 0.60(용매계 90:10 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.9 (s, 3H).
메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00132
벤젠(60 ㎖) 중 메틸 5-브로모-2-티오펜 카르복실레이트(5.4 g, 24 mmol)로 구성된 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(676 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에, 벤젠(10 ㎖) 중 요오드화구리(360 ㎎, 1.8 mmol) 및 n-부틸아민(5.0 ㎖, 48 mmol)으로 구성된 용액을 한꺼번에 신속하게 첨가한 다음, 벤젠(30 ㎖) 중 프로파르길 알콜(2.2 ㎖, 36 mmol)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 용액(200 ㎖)으로 켄칭하였다. 유기 물질을 디에틸 에테르(3×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(100 ㎖) 및 염수(2×50 ㎖)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 암갈색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄-(1:9 v:v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(4.39 g, 93%)를 제공하였다; TLC R f 0.7(용매계 50:50 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.0 (br t, 1H).
메틸 5-(3-하이드록시프로필)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00133
메탄올(10 ㎖) 중 메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(700 ㎎, 3.57 mmol)로 구성된 용액에, 탄산칼슘 상 팔라듐 5%(2.0 g)를 첨가하였다. 반응 분위기를 수소로 대체하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올-디클로로메탄(1:100 v:v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(650 ㎎, 91%)를 제공하였다; TLC R f 0.60(용매계 93:7 v/v 디클로로메탄-메탄올); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.8-1.7 (br m, 1H); MS (ESI+) m/z 201.1 (M+ 1), 223.0 (M+Na).
메틸 5-(3-브로모프로필)티오펜-2-카르복실레이트(1Of)의 제조
Figure pct00134
0℃에서, 디클로로메탄(25 ㎖) 중 메틸 5-(3-하이드록시프로필)티오펜-2-카르복실레이트(633 ㎎, 3.17 mmol)로 구성된 용액에, 사브롬화탄소(1.56 g, 4.43 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.23 g, 4.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(1:20 v:v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(2.56 g)를 제공하였다; TLC R f 0.60(용매계 75:25 v/v 헵탄-에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 263.0 (M+1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.0-1.9 (m, 2H).
메틸 5-(3-브로모프로필)티오펜-2-카르복실레이트(1Of)의 대안적 제조
Figure pct00135
5-(3-브로모프로필)티오펜-2-카르복실산의 제조
Figure pct00136
-78℃에서, THF(150 ㎖) 중 티엔산(10 g, 78 mmol)으로 구성된 용액에, LDA 용액(85 ㎖, 170 mmol, 헵탄/THF/에틸벤젠 중 2 M, 시그마-알데히드)을 20분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 40분 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에, 디브로모프로판(23.8 g, 117 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액 및 6 N HCl을 각각 50 ㎖ 첨가하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(24.0 g). 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다; TLC R f 0.5(용매계: 30:70:1 v/v 에틸 아세테이트-헥산-아세트산).
메틸 5-(3-브로모프로필)티오펜-2-카르복실레이트(1Of )의 제조
Figure pct00137
0℃에서, 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 메탄올(15 ㎖) 중 5-(3-브로모프로필) 티오펜-2-카르복실산(상기 절차로부터 유래, 24 g, 78 mmol)으로 구성된 용액에, TMS-디아조메탄(50 ㎖, 100 mmol, 2 M)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리 없이 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(1:80 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물을 백색 고체(4.95 g; 2 단계에 걸쳐 24%)로서 제공하였다; TLC R f 0.45(용매계: 15:85 v/v 에틸 아세테이트-헥산); MS (ESI+) m/z 263, 265(동위원소 브롬, 각각 (M+H)+); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H).
반응식 3, 단계 I: (R)-메틸 5-(3-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(11f; PG=TBS)의 제조
Figure pct00138
DMF(60 ㎖) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 458 ㎎, 11.5 mmol) 및 요오드화나트륨(1.79 g, 12.0 mmol)으로 구성된 현탁액에, DMF(10 ㎖) 중 (R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온(5; PG =TBS, 2.9 g, 10.9 mmol)으로 구성된 용액을 적가하였다. 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한 후에, DMF 중 메틸 5-(3-브로모프로필)티오펜-2-카르복실레이트(10f, 3.16 g, 12.0 mmol, 상기 기재된 제조)로 구성된 혼합물을 적가하고, 50℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 2:1 에틸 아세테이트-헵탄으로 추출하였다. 합한 유기물질을 50% 염화나트륨 포화 수용액에 이어서, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(1:5 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(4.6 g; 93%)를 제공하였다; TLC R f 0.30(용매계: 75:25 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.2 (t, 1H), 0.8 (s, 9H), 0.0 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 465.1 (M+ NH4)+.
반응식 3, 단계 J: (R)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(12f)의 제조
Figure pct00139
THF(20 ㎖) 중 (R)-메틸 5-(3-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3,3-디플루오로-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(11f; PG =TBS, 5.15 g, 11.5 mmol)로 구성된 용액에, TBAF(THF 중 1 M, 14.96 ㎖, 14.96 mmol)를 2시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 50% 염화나트륨 포화 수용액에 이어서, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올-디클로로메탄(1:80 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체를 연황색 오일(3.4 g; 88%)로서 제공하였다; TLC R f 0.5(용매계: 5:95 v/v 메탄올-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.8-3.6 (m, 4H), 3.3-3.1 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.6-2.4 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 351.0 (M+NH4)+.
반응식 3, 단계 J: (R)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(12f)의 대안적 제조
Figure pct00140
메탄올(10 ㎖) 중 (R)-메틸 5-(3-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-3,3-디플루오로-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(11f; PG=TBS, 305 ㎎, 0.682 mmol)로 구성된 용액에, 1 M HCl(1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5:95(v/v) 메탄올-디클로로메탄을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(178 ㎎, 78.4%)를 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.4, 용매계: 5:95(v/v) 메탄올-디클로로메탄.
반응식 3, 단계 K: (R)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(13f)의 제조
Figure pct00141
중간체 12a로부터 중간체 13a를 제조하기 위해 기재된 산화 절차(단계 K)를 사용하여 (R)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 12f로부터 제조하여, 표제 중간체(80 ㎎)를 연황색 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.60(용매계: 7:93 v/v 메탄올-디클로로메탄).
유기 β-케토 포스포네이트 에스테르, 예를 들어,
Figure pct00142
는 호르너-에몬스-워즈워스-형 과정에서 알데히드, 예를 들어, 13a-f와의 반응 커플링 파트너로서 사용되어, 락탐 하측-쇄 스캐폴드를 도입할 수 있다. 이러한 β-케토 포스포네이트 에스테르는 반응식 6에 예시된 일반적 반응 및 그의 변형에 따라 적절한 카르복실산 에스테르
Figure pct00143
를 리튬화/탈양성자화 디알킬 메틸포스포네이트와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 하측 쇄의 표 A 내지 P/Q(하기)는 예시적인 구현예의 다양한 하측 쇄 성분 B를 기재한다.
카르복실산 에스테르 14는 구매가능하거나 반응식 7a 내지 g에 나타낸 바와 같이 구매가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 성분 B를 포함하는 중간체, 예를 들어, 본 명세서의 반응식, 표 및 실시예에서 관찰되는 카르복실산 에스테르 14, β-케토 포스포네이트 에스테르 15, NHS 에스테르 18, 아미드 19, 카르복실산 20 및 (S)-3-(B-카르보닐)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 21에 있어서, 다양한 숫자, 알파벳 소문자 및 소문자 로마자 기술어를 포함하는 넘버링 시스템이 하기와 같이 해석될 것이다:
Figure pct00144
카르복실산 에스테르, 14(a-o)a 또는 14(a-o)b/c(i-viii)는 구매가능한 디에틸 말로네이트 또는 적절한 구매가능한 디에틸 2-(C1-C4 알킬) 말로네이트 출발 물질로부터 2 단계로 제조될 수 있다. 반응식 7a, 단계 A에 예시된 바와 같이, 말로네이트 출발 물질과 적절한 리튬 아미드 염기, 예를 들어, LDA 또는 LiHMDS, 또는 적절한 수소화물 염기, 예를 들어, 수소화나트륨 또는 알콕시드 염기, 예를 들어, 에톡시드화나트륨에 이어서, 적절한 알킬화제 R6-X1의 반응에 의해, 상응하는 2-R6-치환된 디에틸 말로네이트 16이 제공된다. 이후의 탈카르복실화(단계 B)에 의해 상응하는 카르복실산 에스테르 중간체 14가 제공되며, 여기서, R4 및 R5는 둘 모두 수소이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 C1-C4 알킬기(알킬기 (i) 내지 (viii)은 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타냄)이고, 다른 것은 수소이다. 구매가능한 디에틸(C1-C4 알킬) 말로네이트의 예에는 디에틸 메틸 말로네이트, 디에틸 에틸 말로네이트, 디에틸 이소프로필 말로네이트, 디에틸 n-프로필 말로네이트, 디에틸 n-부틸 말로네이트(모두 시그마-알드리치, 아크로스 오르가닉스(Acros Organics) 또는 알파 아에사르로부터의 것), 디에틸 이소부틸 말로네이트 및 디에틸 sec-부틸 말로네이트(둘 모두 알파 아에사르로부터의 것)가 포함된다. 출발 디에틸(C1-C4 알킬) 말로네이트의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 디에틸 말로네이트는 문헌 [Keglevich et al. in Letters in Organic Chemistry, 2008, 5(3), 224-228] 및 문헌 [Green Chemistry, 2006, 8(12), 1073-1075]에 의해 기재된 방법에서, 마이크로파 조사 하에, 염기, 예를 들어, 탄산칼륨 및 적절한 알킬화제, 예를 들어, 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, n-프로필 브로마이드 또는 n-부틸 브로마이드와 조합될 수 있다. 디에틸(C1-C4 알킬) 말로네이트를 제조하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 문헌 [Patel and Ryono in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1992, 2(9), 1089-1092] 및 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 유기 용매, 예를 들어, 에탄올 중의 염기, 예를 들어, 에톡시드화나트륨의 존재 하에서의 디에틸 말로네이트와 적절한 알킬화제, 예를 들어, 에틸 아이오다이드, 이소프로필 브로마이드, 이소부틸 브로마이드 또는 sec-부틸 브로마이드의 반응을 포함한다.
에스테르 카르보닐기에 대한 탄소 원자 α에서, gem-디메틸 치환을 지니는 카르복실산 에스테르 중간체 14(R4 및 R5 둘 모두는 메틸임), 예를 들어, 14(a-o)d(i)는 반응식 7b에 나타내고, 문헌 [Shibasaki, M. et al, in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1989, 37(6), 1647-1649]에 보고된 바와 같이, 상응하는 모노-α-메틸 에스테르 중간체(입체화학적 혼합물) 14(a-o)b/c(i)의 메틸화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 7c는 알킬화제 R4/R5-X1를 사용하여, 구매가능하거나 제조되는 카르복실산 에스테르 14(a-o)a를 모노-알킬화시켜, 각각 상응하는 모노-알킬화 유사체 14(a-o)b/c를 제공하는 것을 예시한 것이며, 여기서, R4/R5 기는 C1-C4 알킬기이며, X1은 이탈기, 예를 들어, 아이오다이드 또는 브로마이드이다. 반응식 7d에 예시된 바와 같이, 모노-알킬화 카르복실산 에스테르 유사체는 2차로 알킬화될 수 있으며; 예를 들어, 모노-메틸화 카르복실산 에스테르(입체화학적 혼합물) 14(a-o)b/c(i)는 2차로 메틸화되어, 상응하는 gem-디메틸 치환된 에스테르 14(a-o)d(i)를 제공할 수 있다.
반응식 7e는 1-R6-치환된 C3-C5 사이클로알킬카르복실산 및 그들의 C1-C4 알킬 에스테르 14(a-o)e(ix-xi)의 제조를 예시한 것이다. 유사한 변환은 문헌 [Yang, D. et. al. in Journal of Organic Chemistry, 2009, 74(22), 8726-8732]; 문헌 [Cowling, S. J. and Goodby, J. W. in Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2006, 39, 4107-4709]; WO2003/103604호 (Araldi, G. L. et. al.); 및 기타 문헌에 기술되어 있다.
입체순수(stereopure) 카르복실산 에스테르 14(a-o)b(i-viii) 및 그들의 입체이성질체, 14(a-o)c(i-viii)는 반응식 7f에 예시된 경로에 따라 제조될 수 있다. 적절한 용매, 예를 들어, THF의 존재 하에서 산을 적절한 염기, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드(약 2 몰 당량)로 처리함으로써 산 카르보닐기에 대한 탄소 위치 알파에서, 적절하게 치환된 카르복실산 출발 물질, 예를 들어, 프로피온산(R4/R5는 메틸기임)을 알킬화제 R6-X1를 사용하여 알킬화시켜(단계 A), 상응하는 카르복실산 중간체 20(a-o)b/c(i-viii)를 제공한다. 카르복실산 중간체와 N-하이드록시석신이미드(NHS) 간의 이후의 커플링에 의해, 상응하는 NHS 에스테르(활성화된 에스테르) 입체이성질체 혼합물 18(a-o)b/c(i-viii)이 형성된다(단계 B). 활성화된 에스테르 입체이성질체 혼합물 18(a-o)b/c(i-viii)를 THF 중 (R)-2-아미노-2-페닐에탄올로 처리하면, 2개의 아미드 부분입체 이성질체 19(a-o)b(i-viii) 및 19(a-o)c(i-viii)의 혼합물이 야기되며(단계 C), 이를 크로마토그래피에 의해 분리하여, 각각의 순수한 부분입체 이성질체를 제공할 수 있다(단계 D). 개별 부분입체 이성질체의 재결정화에 의해, 훨씬 더 큰 순도를 지닌 아미드가 제공될 수 있다. 각 부분입체 이성질체를 각각 그의 상응하는 카르복실산 20(a-o)b(i-viii) 및 20(a-o)c(i-viii)으로 아미드 가수분해하고(단계 E), 이후에 에스테르화시켜(단계 F), 각각 상응하는 개별 카르복실산 에스테르 입체이성질체 14(a-o)b(i-viii) 및 14(a-o)c(i-viii)를 제공한다.
반응식 7g는 입체순수 카르복실산 에스테르 14(a-o)b(i-vii)(R5는 수소임)에 대한 합성 경로를 보여주며, 이는 21(a-o)c(i-vii) 입체이성질체에 비하여 21(a-o)b(i-vii) 입체이성질체가 풍부한 상응하는 알킬화된 "(S)-3-(B-카르보닐)-4-벤질옥사졸리딘-2-온" 유사체를 제공하기 위한 단계 C에서 더욱 효율적인(비대칭) 알킬화를 위해, "(S)-3-(B-카르보닐)-4-벤질옥사졸리딘-2-온" 21(a-o)a(R4 및 R5 둘 모두는 수소임)를 생성하는, 키랄 보조제를 사용한다. 알킬화 후의 키랄 보조제의 제거(단계 D) 및 이후의 키랄 아미드 유도체화(단계 E 및 F)에 의해, 크로마토그래피에 의해 분리가능한 부분입체 이성질체 19(a-o)b(i-vii)가 제공되며, 결정화에 의해 추가로 정제한다(단계 G). 상응하는 입체순수 카르복실산 20(a-o)b(i-vii)으로의 산-촉매작용된 아미드 가수분해(단계 H) 및 이후의 에스테르화(단계 I)에 의해, 요망되는 입체순수 카르복실산 에스테르 중간체 14(a-o)b(i-vii)가 제공되며, 이는 그들의 상응하는 입체순수 β-케토 포스포네이트 에스테르 15(a-o)b(i-vii)로 진행될 수 있다.
반응식 8은 이전에 기재된 일반적 방식(단계 A) 및 이후의 촉매적 수소화(단계 B)에 의해 아세틸렌 카르복실산 에스테르 14(a-f)a 및 14(a-f)(b-e)(i-xi)에서 상응하는 β-케토 포스포네이트로 전환되어, 상응하는 포화 유사체가 제공되는 것을 예시한다.
반응식 6
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
반응식 7a
Figure pct00162
반응식 7b
Figure pct00163
반응식 7c
Figure pct00164
반응식 7d
Figure pct00165
반응식 7e
Figure pct00166
반응식 7f
Figure pct00167
반응식 7g
Figure pct00168
반응식 8
Figure pct00169
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15ab(i)/15ac(i))
Figure pct00170
반응식 7a, 단계 A: 디에틸 2-(부트-2-인-1-일)-2-메틸말로네이트(16a(i))의 제조
Figure pct00171
-78℃에서, THF(50 ㎖) 중 디에틸 2-메틸말로네이트(시그마-알드리치, 34.8 g, 200 mmol)로 구성된 교반 혼합물에, 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M, 200 ㎖, 200 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, THF(50 ㎖) 중 1-브로모부트-2-인(GFS, 25 g, 190 mmol)으로 구성된 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 다시 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 10% 황산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 염수(800 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2 x 250 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물(갈색 오일)을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:9 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(41.5 g, 97.6%)를 제공하였다; TLC R f 0.52(용매계: 1:9 v/v 에틸 아세테이트-헥산).
반응식 7a, 단계 B: (±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트(14ab (i)/ 14ac (i))의 제조
Figure pct00172
DMSO(150 ㎖) 중 디에틸-2-(부트-2-인-1-일)-메틸말로네이트(41.5 g, 184 mmol)로 구성된 혼합물에, 염화리튬(8.05 g, 190 mmol) 및 물(6.2 ㎖)을 첨가하고, 교반 혼합물을 하룻밤 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수로 희석하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×200 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물(암갈색 오일)을 컬럼을 씻어내기 위해 에틸 아세테이트-헥산(1:4 v/v)을 사용하여 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜, 표제 중간체(22.3 g, 78.9%)를 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.37(용매계: 1:4 v/v 에틸 아세테이트:헥산).
반응식 8, 단계 A: (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15ab(i)/15ac(i))의 제조
Figure pct00173
-78℃에서, THF(200 ㎖) 중 디메틸 메틸포스포네이트(21.7 g, 175 mmol)로 구성된 교반 혼합물에, n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 106.2 ㎖, 169.9 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 혼합물이 계속 교반되게 하였다. 반응 혼합물에, (±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트(22.3 g, 145 mmol)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 황산수소나트륨으로 처리하여, pH 4를 달성하고, 염수(800 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×150 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트를 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(24.12 g, 71.6%)를 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.31(용매계: 에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 233 (M+1).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15ab (i))의 제조
Figure pct00174
(S)-2-메틸헵트-4-이노산 대신에 중간체 (S)-2-메틸헥스-4-이노산을 제조하고, 이를 사용하여 투명한 오일로서 표제 화합물 15ab(i)의 합성을 완료한 것을 제외하고, 중간체 15bb(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; TLC R f 0.27(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헥산); 1H-NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.11-3.27 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.23-2.42 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 3H), 1.18 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 233 (M+1); [α]20 D = +44° (c = 1, CHCl3).
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(15bb (i)/ 15bc (i))의 제조
Figure pct00175
1-브로모부트-2-인 대신에 1-브로모펜트-2-인을 사용한 것을 제외하고, 중간체 15ab (i)/ 15ac(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; 키랄 분석 HPLC(고정상: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 순상 250×4.6 ㎜; 이동상: 85:15 헥산/1-프로판올; 유속: 1 ㎖/분): 각각 본질적으로 동일한 면적의 2개의 피크, 빠른 피크는 5.8분의 체류 시간을 갖고, 느린 피크는 6.5분의 체류 시간을 가짐; MS (ESI+) m/z 247.1 (M+1).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(15bb (i))의 제조
Figure pct00176
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트를 반응식 7a, 7f 및 반응식 8, 단계 A에 기재된 반응 단계의 순서에 따라 제조하였다. 중간체 2-메틸헵트-4-이노산을 WO 2011/003058 A1호에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 활성화 아실 화학종(활성화된 에스테르)으로서 2-메틸헵트-4-이노일 클로라이드 대신에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-메틸헵트-4-이노에이트(N-하이드록시석신이미드 2-메틸헵트-4-이노에이트)를 제조하여, 중간체 부분입체 이성질체 쌍 N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸헵트-4-인아미드를 제조한 것을 제외하고, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29(3), 313-315]에 기재된 방법에 따라, (S)-(+)-디에틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다. 부분입체 이성질체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하고, 요망되는 부분입체 이성질체를 기재된 바와 같이 조작하여, 표제 중간체를 투명한 오일로서 제공하였다. 표제 중간체의 절대 입체화학을 그의 고유 광회전도의 결정에 의해 입증하였다. [α]T λ = α/cl, [α]21.9 D = +0.574/(0.025 g/1 ㎖)(0.5) = +45.83° (c = 1, CHCl3). 문헌 [Liebigs Annalen der Chemie, 1989, 11, 1081-1083]으로부터 고유 광회전도가 보고되어 있다; [α]20 D = +37.7° (c = 1, CHCl3); 키랄 분석 HPLC(고정상: 키랄셀 OJ-H 순상 250×4.6mm; 이동상: 85:15 헥산/1-프로판올; 유속: 1 ㎖/분) 체류 시간 6.4분, 100% 순도; TLC R f 0.32(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헥산); 1H-NMR (CDCl3) δ 3.76-3.80 (m, 6H), 3.11-3.29 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 3H), 1.06-1.11 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 247 (M+1).
상기 기재된 동일한 과정에 의한 표제 중간체의 제2의 제조에 의해 고유 광회전도(c = 1, CHCl3)가 +49°인 표제 중간체가 제공된다.
(R)-(-)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트의 제조
Figure pct00177
실리카 겔 크로마토그래피로부터 수집된 (R)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸헵트-4-인아미드 부분입체 이성질체를 취하여, 표제 포스포네이트 중간체를 제공한 것을 제외하고, 상기 (S) 이성질체의 제조에 대해 기재된 동일한 방법에 의해 (R)-(-)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; [α]T λ = α/cl, [α]21.9 D = -0.306/(0.01925 g/1.5 ㎖)(0.5) = -47.69° (c = 1.28, CHCl3); TLC R f 0.347(용매계: 85:15 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+.
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트(15cb (i)/15cc(i))의 제조
Figure pct00178
1-브로모부트-2-인 대신에 1-브로모헥스-2-인(PBr3/피리딘을 사용하여 상응하는 구매가능한 알콜로부터 제조)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 15ab(i)/15ac(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로, (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; MS (ESI+) m/z 261 (M+1).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트(15cb(i))의 제조
Figure pct00179
(S)-2-메틸헵트-4-이노산 대신에 중간체 (S)-2-메틸옥트-4-이노산을 제조하고, 이를 사용하여 투명한 오일로서 표제 화합물 15cb(i)의 합성을 완료한 것을 제외하고, 중간체 15bb(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; TLC R f 0.12(용매계: 3:2 v/v 에틸 아세테이트-헥산); 1H-NMR (CDCl3) δ 3.76-3.80 (m, 6H), 3.11-3.29 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.27-2.45 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.39-1.55 (m, 2H), 1.13-1.24 (m, 3H), 0.94 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 261 (M+1); [α]20 D = +48.8° (c = 1, CHCl3).
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트(15db(i)/15dc(i))의 제조
Figure pct00180
1-브로모부트-2-인 대신에 (3-브로모프로프-1-인-1-일)벤젠 (PBr3/피리딘을 사용하여 상응하는 구매가능한 알콜로부터 제조)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 15ab(i)/15ac(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로, (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하여, 2.4 g의 투명한 오일을 제공하였다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.35-7.45 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 3H), 3.85-3.75 (m, 6H), 3.25 (d, 2H), 3.0-3.2 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 2H), 1.25 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 295.1 (M+1).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트(15db(i))의 제조
Figure pct00181
(S)-2-메틸헵트-4-이노산 대신에 중간체 (S)-2-메틸-5-페닐펜트-4-이노산을 제조하고, 이를 사용하여, 투명한 오일로서 표제 화합물 15db(i)의 합성을 완료한 것을 제외하고, 중간체 15bb(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로, (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; TLC R f 0.22(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헥산); MS (ESI+) m/z 295 (M+1).
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i)/ 15mc (i))의 제조
Figure pct00182
메탄올(30 ㎖) 중 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트(15db (i)/ 15dc (i)),(1.0 g, 3.4 mmol) 및 10% 활성 탄소 상 팔라듐(15 ㎎)으로 구성된 혼합물을 하룻밤 수소 분위기 하에서 교반하였다. 수소를 배기시키고, 혼합물을 마이크로포어(micropore) 필터를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(1.0 g, 정량적 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3-7.25 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 3.8-3.7 (m, 6H), 3.1 (d, 2H), 2.8-2.75 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 2H), 1.8-1.65 (m, 1H), 1.65-1.5 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.1 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 299 (M+1).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))의 제조
Figure pct00183
포스포네이트 15mb(i)/ 15mc(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트를 투명한 오일로서 제조하였다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 3.8-3.7 (m, 6H), 3.12 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 2H), 1.1 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 299 (M+1).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))의 대안적 제조
Figure pct00184
반응식 7f, 단계 A: (±)-2-메틸-5-페닐펜탄산(20mb(i)/20mc(i))의 제조
Figure pct00185
50℃에서, THF(400 ㎖) 중 디이소프로필아민(218.25 ㎖, 1557.3 mmol)으로 구성된 용액에, n-부틸리튬 용액(628 ㎖, 393 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, -20℃로 가온되게 하였다. 반응 혼합물에, HMPA(102 ㎖) 중 프로피온산(44.67 g, 603 mmol)으로 구성된 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후에, 0℃로 냉각시키고, 그 후에, THF(200 ㎖) 중 1-브로모-3-페닐프로판(100 g, 502 mmol)으로 구성된 혼합물을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 분리한 다음, 산성이 될 때까지 2 M HCl로 산성화시켰다. 그 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 중간체(105 g, 정량적 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.44(용매계: 25:75:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산).
반응식 7f, 단계 B: (±)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-메틸-5-페닐펜타노에이트(18mb(i))의 제조
Figure pct00186
디클로로메탄(800 ㎖) 중 (±)-2-메틸-5-페닐펜탄산(20mb(i)/ 20mc (i), 105.6 g, 549.1 mmol)으로 구성된 혼합물에, N-하이드록시석신이미드(69.5 g, 604 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(73.8 g, 604 mmol) 및 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드(115.8 g, 604.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(30:70 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(85.6 g, 54%)를 제공하였다; TLC R f 0.32(용매계 25:75 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
반응식 7f, 단계 C 및 D: (S)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-5-페닐펜탄아미드(19mb(i))의 제조
Figure pct00187
48℃에서, THF(3000 ㎖) 중 (±)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-메틸-5-페닐 펜타노에이트(18mb(i), 85.6 g, 296 mmol)로 구성된 용액에, R-(-)-2-페닐글리시놀(65.9 g, 480 mmol, 브리지 오르가닉스(Bridge Organics))을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 48℃에서 40시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 반응 혼합물로부터 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 부분입체 이성질체 쌍을 포함하는 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 에틸 아세테이트-헵탄(50:50 v/v)을 사용한 용리에 의해, 순수한 부분입체 이성질체 표제 화합물(31.3 g, 34%)을 무색의 고체로서 제공하였다; TLC R f 0.205(용매계: 50:50 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); HPLC 체류 시간 15.1분, 고정상: 제미니 5μ C18 250×4.6 ㎜, 210 ㎚의 자외선 검출기, 이동상: 1 ㎖/분, 60:40:0.1 v/v 메탄올-물-아세트산.
반응식 7f, 단계 E1: (S)-(+)-2-메틸-5-페닐펜탄산(20mb(i))의 제조
Figure pct00188
1,4-디옥산(80 ㎖) 중 (S)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-5-페닐펜탄아미드(19mb(i), 3.5 g, 11.24 mmol)로 구성된 용액에, 황산 수용액(36 ㎖, 3 N 용액)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산(30:70:0.4 v/v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(2.4 g, 정량적 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다; R f 0.48(용매계: 30:70:0.4 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산; HPLC 체류 시간 26.0분; 키랄팩(Chiralpak) IA, 5μ, 4.6×25 mm, 208 ㎚의 자외선 검출기, 0.75 ㎖/분, 99:1:0.5 v/v 헵탄-2-프로판올-아세트산; MS (ESI-) m/z 191.1 (M-H)-; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.33-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.59-1.36 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 3H); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = +0.089/(0.01501 g/1.5 ㎖)(0.5) = +17.79° (c = 1, CHCl3).
반응식 7f, 단계 F1: (S)-(+)-에틸 2-메틸-5-페닐펜타노에이트(14mb(i))의 제조
Figure pct00189
에탄올(200 ㎖) 중 (S)-(+)-2-메틸-5-페닐펜탄산(20mb(i), 2.3 g, 12 mmol)으로 구성된 용액에, 4 방울의 진한 황산을 첨가하였다. 교반 반응 혼합물을 하룻밤 환류되게 한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(2.4 g, 91%)을 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.66(용매계: 15:85:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세틱); MS (ESI+) m/z 221.2 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.12 (q, J= 6.96 Hz, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.75-1.54 (m,3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.24 (t, J= 7.14 Hz, 3H) 1.16-1.11 (m, 3H); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = +0.101/(0.01506 g/1.5 ㎖)(0.5) = +20.12° (c = 1, CHCl3).
반응식 6: (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))의 제조
Figure pct00190
-78℃에서, THF(400 ㎖) 중 디메틸 메틸포스포네이트(23.37 g, 188.4 mmol)로 구성된 교반 용액에, n-부틸리튬 용액(112 ㎖, 179 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, THF(100 ㎖) 중 (S)-(+)-에틸 2-메틸-5-페닐펜타노에이트(14mb(i), 28.1 g, 94.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 하룻밤 실온으로 상승하도록 하였다. 반응 혼합물을 5% KHS04로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 50:50 물-염수로 2회 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(60:40 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(11.9 g, 42%)을 미관련 성분이 없는 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.22(용매계: 60:40 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); HPLC 체류 시간 14.5분, 5μ 키랄팩 IA 250×4.6mm, 210㎚의 자외선 검출기, 1 ㎖/분, 키랄 순도 97.8%(S), 2.19%(R); MS (ESI-) m/z 297.1 (M-H)-; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.28-7.21 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 6H), 3.10 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 2.20 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.54-2.62(m, 2H), 1.74-1.54 (m, 3H), 1.42-1.24 (m, 1H), 1.07 (d, J= 6.96 Hz, 3H); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = +0.084/(0.0169 g/1.5 ㎖)(0.5) = +14.91° (c = 1.13, CHCl3).
또한, 크로마토그래피에 의해, TLC의 육안의 관찰에 기초하여 대략 95% 화학 순도를 갖는 추가의 표제 화합물(8.3 g)을 제공하였다; 키랄 순도 98.19%(S), 1.81%(R).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))의 제2의 대안적 제조
Figure pct00191
반응식 7g, 단계 B: (S)-4-벤질-3-(5-페닐펜타노일)옥사졸리딘-2-온(21 ma )의 제조
Figure pct00192
-78℃에서, THF(20 ㎖) 중 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(0.9 g, 5.08 mmol)으로 구성된 교반 용액에, n-부틸리튬 용액(3.5 ㎖, 5.6 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 5-페닐펜타노일 클로라이드(1 g, 5 mmol, 5-페닐펜탄산을 염화옥살릴 및 촉매적 DMF로 처리함으로써 제조)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 하룻밤 실온으로 상승하게 하였다. 반응 혼합물을 5% KHS04로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(25:75 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(1.4 g, 82%)을 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.40(용매계: 25:75 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 337.4 (M+H)+, 360.2 (M+Na)+.
반응식 7g, 단계 C: (S)-4-벤질-3-((S)-2-메틸-5-페닐펜타노일)옥사졸리딘-2-온(21mb(i))의 제조
Figure pct00193
-78℃에서, THF(20 ㎖) 중 (S)-4-벤질-3-(5-페닐펜타노일)옥사졸리딘-2-온(21ma, 1.24 g, 3.68 mmol)으로 구성된 교반 용액에, 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(4.41 ㎖, 4.41 mmol, THF 중 1 M 용액)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 아이오도메탄(0.27 ㎖, 4.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 하룻밤 교반하면서 실온으로 상승되게 하였다. 혼합물을 5% KHS04로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(25:75 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(563 ㎎, 43.6%)을 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.53(용매계: 25:75 v/v 에틸 아세테이트-헵탄; MS (ESI+) m/z 352.3 (M+H)+ 374.2 (M+Na)+.
반응식 7g, 단계 D: (S)-2-메틸-5-페닐펜탄산(20mb(i))의 제조
Figure pct00194
0℃로 냉각된 (S)-4-벤질-3-((S)-2-메틸-5-페닐펜타노일)옥사졸리딘-2-온(21mb(i), 563 ㎎, 1.60 mmol)을 포함하는 교반 수성 혼합물에, 과산화수소 및 수산화리튬을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% KHS04로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산(25:75:0.4)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(293 ㎎, 95%)을 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.35(용매계: 25:75:0.4 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); HPLC 체류 시간 12.08분, 고정상: 키랄팩 IA 4.6×25mm 5μ, 210 ㎚의 자외선 검출기, 이동상: 1 ㎖/분, 99:1:0.1 헵탄:2-프로판올:아세트산, 97.22%(S), 2.78%(R).
반응식 7g, 단계 E: (S)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-메틸-5-페닐펜타노에이트(18mb(i))의 제조
Figure pct00195
디클로로메탄(20 ㎖) 중 (S)-2-메틸-5-페닐펜탄산(20mb(i), 290 ㎎, 1.51 mmol)으로 구성된 혼합물에, N-하이드록시석신이미드(191 ㎎, 1.66 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(203 ㎎, 1.66 mmol) 및 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(318 ㎎, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 18mb(i)를 포함하는 반응 혼합물을 직접 다음 단계에서 이용하였다.
반응식 7g, 단계 F 및 G: (S)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-5-페닐펜탄아미드(19mb(i))의 제조
Figure pct00196
상기 기재된 바와 같이 제조된 18mb(i)를 포함하는 반응 혼합물에 R-(-)-2-페닐글리시놀을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 여과하고, THF로 세척하였다. 합한 여액 및 THF 세척액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(60:40 v/v)을 사용한 용리에 의해, 고체를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜, 고도의 입체순수 표제 화합물(198 ㎎, 42%)을 백색 고체로서 제공하였다; TLC R f 0.21(용매계: 60:40 v/v 에틸 아세테이트-헵탄; HPLC 체류 시간 14.68분, 고정상: 제미니, 5μ C18 250×4.6㎜, 210 ㎚의 자외선 파장, 이동상: 1 ㎖/분, 60:40:0.1 메탄올-물-아세트산, 100%(S); MS (ESI+) m/z 312.2 (M+H)+, 334.1 (M+Na)+.
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))의 제조
Figure pct00197
반응식 7g 경로에 의해 제조되는 고도의 입체순수 (S)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-5-페닐펜탄아미드(19mb(i))로부터 3단계로 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))를 제조하는데, 이는 제조된 15mb(i)가 (±)-2-메틸-5-페닐펜탄산(20mb(i)/ 20mc (i))으로부터 출발하는 반응식 7f의 반응 순서로부터 유래되는 19mb(i)로부터의 것이기 때문이다.
(R)-(-)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mc(i))의 제조
Figure pct00198
(-)-(R)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-5-페닐펜탄아미드(19mc(i))의 제조
Figure pct00199
(-)-(R)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-5-페닐펜탄아미드를 상기 기재된 (S)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-5-페닐펜탄아미드(19mb(i))와 동일한 방식으로 (±)-2-메틸-5-페닐펜탄산(20mb(i)/ 20mc (i))으로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물의 부분입체 이성질체(19mb(i))로부터 표제 화합물의 분리를 제공하여, 요망되는 생성물(30.2 g, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다; TLC R f 0.33(용매계: 50:50 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); HPLC 체류 시간 13.25분, 제미니 5μ C18 250×4.6 ㎜, 210 ㎚의 자외선 파장, 1 ㎖/분, 60:40:0.1 메탄올-물-아세트산, 순도 99.36%(R), 0.64%(S); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.066 /(0.01573 g/2 ㎖)(0.5) = -16.78° (c = 0.7865, CHCl3).
(R)-(-)-2-메틸-5-페닐펜탄산(20mc(i))의 제조
Figure pct00200
상기 기재된 바와 같이 (S)-(+)-2-메틸-5-페닐펜탄산을 19mb(i)로부터 제조한 것과 동일한 방식으로 (R)-(-)-2-메틸-5-페닐펜탄산을 19mc (i)(30 g)로부터 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산(20:80:0.4 v/v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(20.8 g)을 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.51(용매계: 30:70:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산; HPLC 체류 시간 24.46분; 키랄팩 IA 4.6×25 ㎜ 5μ, 208 ㎚의 파장, 0.75 ㎖/분, 99:1:0.5 헵탄:2-프로판올:아세트산, 키랄 순도 99.32%(R), 0.68%(S); MS (ESI-) m/z 191.1 (M-H)-; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 3H) 1.58-1.41 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.96 Hz, 3H).
(R)-(-)-에틸 2-메틸-5-페닐펜타노에이트(14mc(i))의 제조
Figure pct00201
상기 기재된 바와 같이, (S)-(+)-에틸 2-메틸-5-페닐펜타노에이트를 20mb(i)로부터 제조한 것과 동일한 방식으로, (R)-(-)-에틸 2-메틸-5-페닐펜타노에이트를 20mc(i)(20.8 g)로부터 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(5:95 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(21.0 g, 88%)을 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.66(용매계: 15:85:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 221.2 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.32-7.26 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 4.11 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.75-1.53 (m, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 3H), 1.13 (d, J= 6.96 Hz, 3H,); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.114/(0.01771 g/1.5 ㎖)(0.5) = -19.31° (c = 1.18, CHCl3).
(R)-(-)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mc(i))의 제조
Figure pct00202
상기 기재된 바와 같이, (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트를 14mb(i)로부터 제조한 것과 동일한 방식으로 (R)-(-)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트를 14mc (i)(93 ㎎)로부터 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(70:30 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(83 ㎎, 66%)을 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.22(용매계: 70:30 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); HPLC 체류 시간 12.36분, 5μ 키랄팩 OJ-H 4.6×250 ㎜, 210 ㎚의 자외선 파장, 90:10:0.1 헵탄-에탄올:아세트산) 1 ㎖/분, 키랄 순도 100%(R); MS (ESI-) m/z 297.1 (M-H)-; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (d, J = 6.51 Hz, 2H,), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.77 (d, J= 11.35 Hz, 3H), 3.78 (d, J= 11.35 Hz, 3H), 3.13 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 2.78 (d, J= 6.96 Hz, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.96 Hz, 3H); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.080/(0.01742 g/1.5 ㎖)(0.5) = -13.78° (c = 1.16, CHCl3).
디메틸 (2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15aa)
Figure pct00203
반응식 7a, 단계 A: 디에틸 2-(부트-2-인-1-일)말로네이트(16a)의 제조
Figure pct00204
THF(140 ㎖) 중 디에틸 말로네이트(24.3 g, 141 mmol)로 구성된 교반 혼합물에, 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 2.8 g, 70 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 1-브로모부트-2-인(GFS, 6.2 g, 47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심히 0.5 N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물에 이어서, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(5:95 내지 15:85 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(11.5 g, 정량적 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다.
디메틸 (2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15aa)의 제조
Figure pct00205
중간체 15ab (i)/ 15ac(i)를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로, 디메틸 (2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트를 디에틸 2-(부트-2-인-1-일)말로네이트로부터 2 단계로 제조하여, 표제 포스포네이트 중간체(2.5 g)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.78 (d, 6H, J=11.5 Hz), 3.1 (d, 2H, J=22.5 Hz), 2.80 (t, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.73 (t, 3H).
디메틸 (2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(15ba)의 제조
Figure pct00206
1-브로모부트-2-인 대신에 1-브로모펜트-2-인(GFS, 6.9 g, 47 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 중간체 15aa의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하여, 표제 포스포네이트 중간체(4.0 g)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.78 (d, 6H, J=11.1 Hz), 3.11 (d, 2H, J=22.8 Hz), 2.81 (t, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
디메틸 (2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트(15ca)의 제조
Figure pct00207
1-브로모부트-2-인 대신에 1-브로모헥스-2-인을 사용한 것을 제외하고, 중간체 15aa의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트를 제조한다.
디메틸 (2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트(15da)의 제조
Figure pct00208
반응식 7a, 단계 A: 디에틸 2-(헥스-2-인-1-일)말로네이트(16d)의 제조
0℃에서, THF(100 ㎖) 중 수소화나트륨(1.22 g, 51.3 mmol)으로 구성된 교반 현탁액에, THF(20 ㎖) 중 디에틸 말로네이트(12.3 g, 76.9 mmol)로 구성된 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 0℃ 반응 혼합물에, THF(30 ㎖) 중 (3-브로모프로프-1-인-1-일)벤젠(5.0 g, 26 mmol, PBr3/피리딘을 사용하여 상응하는 구매가능한 알콜로부터 제조)으로 구성된 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액(500 ㎖)으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르(500 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(300 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 중간체(10.6 g)를 제공하고, 이를 바로 아래의 다음 단계에서 그대로 사용하였다; TLC R f 0.47(용매계: 1:5 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
디메틸 (2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트(15da)의 제조
Figure pct00210
중간체 15ab (i)/ 15ac(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트를 디에틸 2-(헥스-2-인-1-일)말로네이트로부터 2 단계로 제조하여, 2.12 g을 제공하였다; TLC R f 0.22(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.31-7.41 (m, 2H), 6.68-7.28 (m, 3H), 3.76-3.81 (m, 6H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.92-2.98 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 281 (M+1).
디메틸 (2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15ma)의 제조
Figure pct00211
(±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트 대신에 메틸 5-페닐펜타노에이트(시그마-알드리치)를 사용한 것을 제외하고, 중간체 15ab (i)/ 15ac(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트를 제조하였다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.29-7.23 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 3.76 (d, 6H, J=11.1 Hz), 3.06 (d, 2H, J=22.6 Hz), 2.55-2.7 (m, 4H), 1.55-1.7 (m, 4H).
반응식 6: 디메틸 (3,3-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트(15hd(i))의 제조
Figure pct00212
(±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트 대신에 메틸 2,2-디메틸헥사노에이트(2,2-디메틸헥산산의 산(p-톨루엔설폰산) 촉매작용된 에스테르화에 의해 제조)를 사용한 것을 제외하고, 중간체 15ab (i)/ 15ac(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 디메틸 (3,3-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트를 제조하였다; MS (ESI+) m/z 251 (M+1).
반응식 6: 디메틸 (2-옥소헥스-3-인-1-일)포스포네이트(15p)의 제조
Figure pct00213
(±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트 대신에 에틸 펜트-2-이노에이트를 사용한 것을 제외하고, 중간체 15ab (i)/ 15ac(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소헥스-3-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; MS (ESI+) m/z 205 (M+1).
반응식 6: 디메틸 (2-옥소-4-페닐부트-3-인-1-일)포스포네이트(15q)의 제조
Figure pct00214
(±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트 대신에 에틸 3-페닐프로피올레이트를 사용한 것을 제외하고, 중간체 15ab (i)/ 15ac(i)의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소-4-페닐부트-3-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; MS (ESI+) m/z 253 (M+1).
(S)-디메틸 (2-옥소-3-페닐부틸)포스포네이트(15jb(i))의 제조
Figure pct00215
(S)-에틸 2-페닐프로파노에이트(15jb(i))의 제조
Figure pct00216
에탄올(30 ㎖) 중 (S)-2-페닐프로판산(1.0 g, 6.7 mmol, 켐-임펙스(Chem-Impex)로부터의 것)으로 구성된 용액에, 진한 황산(4 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 응축기가 장착된 용기에서 하룻밤 환류 하에 교반하였다. 혼합물에 고체 중탄산나트륨을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(1.0 g, 84%)을 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.5(용매계: 15:85:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산). 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(S)-(+)-디메틸 (2-옥소-3-페닐부틸)포스포네이트(15jb(i))의 제조
Figure pct00217
-78℃에서, THF(20㎖) 중 디메틸 메틸포스포네이트(1.392 g, 11.22 mmol)로 구성된 교반 용액에, n-부틸리튬 용액(6.6 ㎖, 11 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후에, THF(1O ㎖) 중 (S)-에틸 2-페닐프로파노에이트(1.0 g, 5.6 mmol)로 구성된 혼합물을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 하룻밤 실온으로 상승되게 하였다. 반응 혼합물을 5% KHS04 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 50:50 물-염수의 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(80:20 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(1.03 g, 72%)을 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.4(용매계 80:20 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 257.1 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD) δ 7.37-7.22 (m, 5H), 4.01 (q, J= 6.71 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 6H), 3.27-3.2 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 1.37-1.34 (m, 3H); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = 0.946/(0.01859 g/1.5 ㎖)(0.5) = +152.6° (c = 1.24, CHCl3).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-4-페닐부틸)포스포네이트(15kb(i))
Figure pct00218
(3-브로모프로필)벤젠 대신에 벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고 동일한 반응 순서를 사용하여 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))의 제2의 대안적 제조와 동일한 방식으로, (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-4-페닐부틸)포스포네이트를 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(80:20 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(680 ㎎)을 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.35(용매계: 80:20 v/v 에틸 아세테이트:헵탄; MS (ESI+) m/z 271.1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.29-7.14 (m, 5H), 3.71 (dd, 6H, J=10.99, 19.04 Hz), 3.12-2.89 (m, 4H), 2.58 (dd, 1H, J=7.69, 13.55 Hz), 1.11 (d, 3H, J=6.96 Hz); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = 0.249/(0.01501 g/1.5 ㎖)(0.5) = +49.8° (c = 1, CHCl3).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-5-페닐펜틸)포스포네이트(15lb(i))의 제조
Figure pct00219
(3-브로모프로필)벤젠 대신에 (2-브로모에틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 동일한 반응 순서를 사용하여, (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))의 제2의 대안적 제조와 동일한 방식으로 (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-5-페닐펜틸)포스포네이트를 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(50:50 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(460 ㎎)을 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.14(용매계: 50:50 v/v 에틸 아세테이트:헵탄); MS (ESI+) m/z 285.1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.30-7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 3.76 (d, J= 14.65 Hz, 3H), 3.76 (d, J= 8.06 Hz, 3H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.77 (q, J= 6.84 Hz, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.03 (ddt, 1H), 1.16 (d, J= 6.96 Hz, 3H); [α]T λ= α/cl, [α]21.9D = 0.052/(0.01998 g/1.5 ㎖)(0.5) = +7.81° (c = 1.33, CHCl3).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-7-페닐헵틸)포스포네이트(15nb(i))의 제조
Figure pct00220
(3-브로모프로필)벤젠 대신에 (4-브로모부틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 동일한 반응 순서를 사용하여 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))의 제2의 대안적 제조와 동일한 방식으로(S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-7-페닐헵틸)포스포네이트를 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄(50:50 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(2.84 g)을 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.54(용매계: 100 v 에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 313.1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.22-7.17 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 6H), 3.07 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.53 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 1.66-1.47 (m, 4H), 1.28-1.22 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6.96 Hz, 3H); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = 0.052/(0.01998 g/1.5 ㎖)(0.5) = +7.81° (c = 1.017, CHCl3).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-8-페닐옥틸)포스포네이트(15ob(i))의 제조
Figure pct00221
(3-브로모프로필)벤젠 대신에 (5-브로모펜틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 동일한 반응 순서를 사용하여 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))의 제2의 대안적 제조와 동일한 방식으로 (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-8-페닐옥틸)포스포네이트를 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄 (50:50 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(1.06 g)을 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.22(용매계: 50:50 v/v 에틸 아세테이트:헵탄); MS (ESI+) m/z 327.1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.27-7.24 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 3.79-3.76 (m, 6H), 3.13 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 4H), 1.09 (d, J= 6.96 Hz, 3H); [α]T λ = α/cl, [α]21.9 D = 0.074/(0.01534 g/1.5 ㎖)(0.5) = +14.10° (c = 1.02, CHCl3).
본 발명의 양태는 반응식 9 및 10에서 하기에 기재된 경로에 따라, 호르너-에몬스-워즈워스-형 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 제조가 상기 기재되고 예시된 것과 같은 알데히드 중간체(13a-f)와, 구매가능하거나 제조가 상기 기재되고 예시되어 있는 것과 같은 유기 포스포네이트(15)의 호르너-에몬스-워즈워스 올레핀화 반응에 의한 커플링(반응식 9, 단계 A)에 의해, α,β-불포화 케톤 화합물 중간체(22a-f)가 제공된다. C15-옥소기는 화학- 및 입체선택적으로, 입체이성질체 알콜 혼합물(본질적으로 동일한 양이 아닌 둘 이상의 부분입체 이성질체) 23a-f로서 상응하는 C15-하이드록실기로 환원될 수 있으며(반응식 9, 단계 B), 이를 이후에 HPLC에 의해 분리하여(단계 C), 순수한 단일 C15α-하이드록시 부분입체 이성질체(24a-f) 및 순수한 단일 C15β-하이드록시(25a-f) 부분입체 이성질체를 제공할 수 있다. 이후에, 이들 전환으로부터 야기되는 에스테르 중간체를 탈에스테르화 조건, 예를 들어, 염기-촉매작용된 가수분해로 처리할 수 있다. 에스테르의 염기-촉매작용된 가수분해에 의해, 상응하는 카르복실산 구현예(26a-f 및 27a-f)가 제공된다. 단일의 키랄 중심을 갖는 유기 β-케토 포스포네이트, 예를 들어, 15(a-o)b(i-viii) 및 15(a-o)c(i-viii) 중 임의의 것은 반응식 9, 단계 A에서 13a-f와 같은 알데히드와 커플링된 다음, 입체선택적으로 환원되는 경우(단계 B), 일련의 4개의 부분입체 이성질체를 제공하며, 이를 HPLC를 사용하여 분리하여, 반응식 10에 예시된 바와 같이 그의 성분(28a-f 내지 31a-f), C15α-C16β, C15α-C16α, C15β-C16β 및 C15β-C16α를 각각 분리할 수 있다. 이들 4개의 부분입체 이성질체 각각의 카르복실산(32a-f 내지 35a-f)은 과잉의 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 사용하여 상응하는 에스테르의 염기-촉매작용된 가수분해에 의해 수득될 수 있다. 일련의 부분입체 이성질체의 상세한 제조 절차는 하기에 기재되어 있다.
반응식 9
Figure pct00222
반응식 10
Figure pct00223
본 발명의 양태는 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있으며, 여기서, R1은 카르복실산 또는 에스테르, 아미드 및 N-(알킬설포닐)아미드를 포함하나 이들에 한정되지 않는 카르복실산 유도체이다. 카르복실산 유도체는 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 상응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. 이들 전환을 수행하기 위해 사용되는 일반적 방법은 반응식 11에 예시되어 있다.
반응식 11
Figure pct00224
R1이 아미드 또는 N-(알킬설포닐)아미드인 화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 R1이 카르복실산인 상응하는 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 아미드 결합 형성을 위한 방법 및 전략은 문헌 [Montalbetti, G. N. and Falque, V. in Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852]에 의해 검토되어 있다. 아미드 및 N-(알킬설포닐)아미드는 카르복실 활성화에 이어서, 당업계에 공지되어 있는 방법에 의한 아미드 결합의 형성을 진행시킴으로써 상응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 카르복실산(제한 시약), 약 1 몰 당량의 아민 커플링 파트너, HNR10R11, 약 1 몰 당량 내지 약 50% 몰 과량의 커플링, 응축 또는 활성화 작용제, 예를 들어, 비제한적으로, N,N-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 카르보닐 디이미다졸(CDI) 또는 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC 또는 EDAC), 벤조트리아졸-1-일-옥시-tris-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시-tris-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 용매, 예를 들어, 비제한적으로, DMF, NMP, 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 DME를 포함하는 혼합물을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 혼합물은 약 1 내지 2 몰 당량의 아민 염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민(DIEA), 트리에틸아민(TEA) 또는 피리딘을 추가로 포함할 수 있다. 아민 염기를 포함하는 혼합물은 촉매량의 첨가제, 예를 들어, DMAP를 추가로 포함할 수 있다. DCC, DIC 또는 EDC를 포함하는 혼합물은 약 1 몰 당량의 HOBt를 추가로 포함할 수 있다. 혼합물을 실온에서 교반하거나 가온시켜, 요망되는 커플링 반응의 완료를 시행하기에 충분한 시간 동안 커플링 반응을 조장할 수 있다. 반응을 후처리하고, 아미드 또는 N-(알킬설포닐)아미드 생성물을 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 정제하고 분리할 수 있다.
R1이 에스테르인 화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해, R1이 카르복실산인 상응하는 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 다양한 방법은 문헌 [Larock, R. C. in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989, pp. 966-972] 및 상기 문헌의 참고문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 양태는 R1이 테트라졸-5-일인 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다. R1이 테트라졸-5-일인 화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 조건 및 방법을 사용하여, R1이 시아노인 상응하는 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 상기 당업계에 공지되어 있는 조건 및 방법 중 둘은 반응식 12에 예시되어 있다.
반응식 12
Figure pct00225
본 발명의 양태는 L4가 에틸렌기인 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물은 L4가 에테닐렌 또는 에티닐렌인 화학식 (I)의 화합물을 촉매적 수소화 조건, 예를 들어, 당업계에 공지되어 있는 조건으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 촉매적 수소화 방법은 문헌 [Rylander, P. N. in Hydrogenation Methods, Academic Press: New York, 1985, Chapters 2-3]에 의해 검토되어 있다.
본 발명의 양태는 L4가 -CH2-CH2-(에틸렌)이고, L1이 전형적인 촉매적 수소화 조건 하에서 환원될 수 있는 적어도 하나의 모이어티 또는 작용기, 예를 들어, 알케닐, 알키닐 또는 할로겐 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 이들 화합물의 제조는, 먼저, 하측 쇄를 본 명세서에 기재된 바와 같이 예를 들어, 올레핀화 또는 알키닐화 반응에 의해 디플루오로락탐 고리 스캐폴드에 도입한 다음, L4가 에테닐렌 또는 에티닐렌인 얻어진 8 + 하측 쇄 중간체를 촉매적 수소화에 의해 환원시켜, L4가 에틸렌인 상응하는 8 + 하측 쇄 중간체를 제공하는 합성 경로를 포함할 수 있다. 이후의 상측 쇄의 도입 및 필요에 따라 화학적 변형에 의해, L4가 에틸렌인 상응하는 화학식 (I)의 화합물이 제공될 것이다.
하기의 실시예는 반응식 9, 단계 A 내지 D 및 반응식 10, 단계 C 및 D에 기초하여 제조하였다.
실시예 1A 내지 1I
단계 A: 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-4-메틸-3-옥소옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
Figure pct00226
THF(3 ㎖) 중 디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(76 ㎎, 0.33 mmol) 및 (R)-메틸 7-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일) 헵타노에이트(13a, 80 ㎎, 0.28 mmol)로 구성된 빙냉 혼합물에, 염화리튬(35 ㎎, 0.83 mmol)에 이어서, 트리에틸아민(55 ㎕, 0.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하여, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 염화암모늄 포화 수용액의 첨가로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 금색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:300 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(76.6 ㎎)을 투명한 오일로 제공하였다; TLC R f 0.80(용매계: 5:95 v/v 메탄올-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 6.7-6.5 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 3.0-2.8 (m, 1H), 2.8-2.6 (m, 1H) 2.5-2.2 (m, 6H), 1.8 (s, 3H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 4H), 1.2 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 398.1 (M+1), 420.1 (M+Na), (EST-) m/z 396.1(M-1).
단계 B: 4-부분입체 이성질체 혼합물 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
Figure pct00227
메탄올(5 ㎖) 중 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-4-메틸-3-옥소옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(76 ㎎, 0.20 mmol)로 구성된 -40℃ 용액에, 염화세륨 7수화물(75 ㎎, 0.20 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 20분 동안 -78℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(15 ㎎, 0.40 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하고, 동일한 비의 물 및 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 탁한 백색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 메탄올-디클로로메탄(1:200 v:v)을 사용한 용리에 의해, 표제 화합물(70 ㎎)을 투명한 오일로 제공하였다. R f 0.50(용매계: 5:95 v/v 메탄올:디클로로메탄).
단계 C: 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1A), 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1B), 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1D) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1E)의 제조
Figure pct00228
4-부분입체 이성질체 혼합물, 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(70 ㎎, 상기의 이러한 실시예의 단계 B에서 제조)를 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터, 단일의 이성질체 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1A) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1B) 및 부분입체 이성질체 혼합물(C16에서의) 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1C)를 분취용 HPLC에 의해 분리하였다. 분리를 205 ㎚의 자외선 검출기가 장착된 아질런트 세미-프렙(Semi-Prep) 기기에서, 그리고 205 ㎚의 자외선 검출기; 헵탄-에탄올(96:4 v/v)의 이동상으로 용리하는 루나 실리카(Luna Silica) 5μ 250×10 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 1A(7.6 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 24.1 내지 25.0분; 1H-NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.6-6.5 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H) 3.1-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H) 2.4-2.0 (m, 7H), 1.8 (s, 3H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 4H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 400.2 (M+1), 422.1 (M+Na).
실시예 1B(5.8 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 22.5 내지 23.6분; 1H-NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.6-6.5 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H) 3.1-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H) 2.4-2.0 (m, 7H), 1.8 (s, 3H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 4H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 400.2 (M+1), 422.1 (M+Na).
Figure pct00229
부분입체 이성질체 혼합물 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1C)를 분취용 HPLC에 의해 분리하여, 순수한 부분입체 이성질체 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1D) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1E)를 제공하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 ㎚의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250×10 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올(98:2 v/v)의 이동상.
실시예 1D(15.5 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 48.4 내지 55.7분; 1H-NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.6-6.5 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H) 3.1-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H) 2.4-2.0 (m, 7H), 1.8 (s, 3H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 4H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 400.2 (M+1), 422.1 (M+Na).
실시예 1E(4.3 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 42.7 내지 47.3분; 1H-NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.6-6.5 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H) 3.1-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H) 2.4-2.0 (m, 7H), 1.8 (s, 3H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 4H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 400.2 (M+1), 422.1 (M+Na).
단계 D1: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1F)의 제조
Figure pct00230
메탄올(0.15 ㎖) 중 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1A, 5.6 ㎎, 0.014 mmol)의 용액에, 수산화리튬(H20 중 1M, 0.06 ㎖, .06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 KHS04 및 염수의 첨가로 켄칭시키고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 여과하고, 농축시켜, 5.7 ㎎의 투명한 오일을 제공하였다; TLC R f 0.45(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.6-6.5 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H) 3.1-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H) 2.4-2.0 (m, 7H), 1.9-1.7 (s, 3H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.4-1.1 (m, 4H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 368.1 (M+1), 408.1 (M+Na).
단계 D2: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1G)의 제조
Figure pct00231
상기 단계 D1과 동일한 방식으로 행해진 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 가수분해에 의해, 5.4 ㎎의 투명한 오일을 제공하였다; TLC R f 0.45(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.6-6.5 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H) 3.1-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H) 2.4-2.0 (m, 7H), 1.9-1.7 (s, 3H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.4-1.1 (m, 4H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 368.1 (M+1), 408.1 (M+Na).
단계 D3: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1H)의 제조
Figure pct00232
단계 D4: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1I)의 제조
Figure pct00233
하기의 카르복실산 에스테르 예의 각각의 가수분해를 수산화리튬 수용액을 사용하여 실시예 1, 단계 D1에 기재된 것과 동일한 방식(일부 경우에는 수산화리튬 대신에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용할 수 있고, 이를 사용하였음)으로 수행하여, 카르복실산 유사체 예를 제공하였다.
실시예 2A - 2D
단계 A, B 및 C, 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2A) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2B)의 제조
Figure pct00234
단계 A에서 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15ab(i)/15ac(i)) 대신에 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(15bc (i))를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(61 ㎎)를 제조하였다.
단계 C: 실시예 2A 및 실시예 2B의 순수한 부분입체 이성질체를 분취용 HPLC에 의한 분리에 따라 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 233 ㎚의 자외선 검출기; 키랄팩 IA 250×4.6 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올(98:2 v/v)의 이동상.
실시예 2A(8.1 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 57분; MS (ESI+) m/z 414.1 (M+1) (ESI-) m/z 412.1(M-1).
실시예 2B(20.5 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 42분; MS (ESI+) m/z 414.1 (M+1) (ESI-) m/z 412.1(M-1).
단계 B: 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2A) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2B)의 대안적 제조
-40℃에서, 디클로로메탄(100 ㎖) 중 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(169 ㎎, 0.460 mmol) 및 (R)-코레이-바크시-시바타(Corey-Bakshi-Shibata) 촉매(THF 중 1 M, 0.46 mmol)로 구성된 용액에, 카테콜 보란(THF 중 1 M, 0.46 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하여, 실온으로 가온시킨 다음, 1N HCl(10 ㎖)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 탁한 갈색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:200 v:v)을 사용한 용리에 의해, 2A 및 2B의 혼합물(52 ㎎)을 투명한 오일로서 제공하였다; R f 0.65(용매계: 7:93 v/v 메탄올:디클로로메탄).
부분입체 이성질체를 분리하고, 상기의 이러한 화합물의 원래의 제조의 단계 C에 기재된 분취용 HPLC 방법을 사용하여, 정제된 부분입체 이성질체 2A(15.2 ㎎)를 분리하였다.
단계 D1: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2C)의 제조
Figure pct00235
5.9 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.45(용매계: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산);1H-NMR (CDCl3) δ 5.9-5.8 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.8-2.7 (br s, 1H), 2.4-2.3 (t, 2H). 2.3-2.1 (m, 5H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.7-1.5 (m, 5H), 1.4-1.2 (m, 4H), 1.1 (t, 3H), 1.0 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3) δ -103.5 (d, 1F), -105.5 (d, 1F); MS (ESI+) m/z 400 (M+1), MS (ESI-) m/z 398 (M-1).
단계 D2: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2D)의 제조
Figure pct00236
14.8 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.45(용매계: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 400 (M+1), MS (ESI-) m/z 398 (M-1).
실시예 3
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트
Figure pct00237
실시예 4
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트
Figure pct00238
실시예 5
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트
Figure pct00239
실시예 6A 내지 6F
단계 A, B 및 C: 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6A), 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6B) 및 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6C)의 제조
Figure pct00240
단계 A에서 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15ab(i)/15ac(i)) 대신에 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i)/15mc(i))를 사용한 것을 제외하고 실시예 1, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트를 제조하였다.
단계 C: 4-부분입체 이성질체 혼합물 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트를 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터, 단일의 이성질체 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6A) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6B) 및 부분입체 이성질체 혼합물(C16에서의) 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6C)를 분취용 HPLC에 의해 분리하였다. 분리를 205 ㎚의 자외선 검출기가 장착된 아질런트 세미-프렙 기기에서, 그리고 205 ㎚의 자외선 검출기; 헵탄-에탄올(96:4 v/v)의 이동상으로 용리하는 루나 실리카 5μ 250×10 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 6A(3.3 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 20.9 내지 21.8분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3 (t, 2H), 7.2 (d, 3H), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.4-2.0 (m, 6H), 1.8-1.4 (m, 7H), 1.4-1.0 (m, 6H), 0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 466.4 (M+1), 488.5 (M+Na).
실시예 6B(10.1 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 19.6 내지 20.7분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3 (t, 2H), 7.2 (d, 3H), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.4-2.0 (m, 6H), 1.8-1.4 (m, 7H), 1.4-1.0 (m, 6H), 0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 466.4 (M+1), 488.5 (M+Na).
실시예 6C(57.7 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 16.2 내지 18.6분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3 (t, 2H), 7.2 (d, 3H), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.4-2.0 (m, 6H), 1.8-1.4 (m, 7H), 1.4-1.0 (m, 6H), 0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 466.4 (M+1), 488.5 (M+Na).
단계 D1: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 6D)의 제조
Figure pct00241
3.0 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.45(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3 (t, 2H), 7.2 (d, 3H), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.4-2.0 (m, 6H), 1.8-1.4 (m, 7H), 1.4-1.0 (m, 6H), 0.9 (dt, 3H); MS (ESI+) m/z 466.2 (M+1), 488.2 (M+Na).
단계 D2: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 6E)의 제조
Figure pct00242
7.7 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.45(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3 (t, 2H), 7.2 (d, 3H), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.4-2.0 (m, 6H), 1.8-1.4 (m, 7H), 1.4-1.0 (m, 6H), 0.9 (dt, 3H); MS (ESI+) m/z 466.2 (M+1), 488.2 (M+Na).
단계 D3: 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 6F)의 제조
Figure pct00243
8.9 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.45(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산);1H-NMR (CDCl3) δ 7.3 (t, 2H), 7.2 (d, 3H), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (br, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.4-2.0 (m, 6H), 1.8-1.4 (m, 7H), 1.4-1.0 (m, 6H), 0.9 (dt, 3H); MS (ESI+) m/z 466.2 (M+1), 488.2 (M+Na).
실시예 7
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트
Figure pct00244
실시예 8
메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트
Figure pct00245
실시예 9A 내지 9D
단계 A, B 및 C: 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 9A) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 9B)의 제조
Figure pct00246
단계 A에서, (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15ab(i)/15ac(i)) 대신에 디메틸 (2-옥소헵틸)포스포네이트(15ga )를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트를 제조하였다.
단계 C: 부분입체 이성질체 혼합물 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트로부터, 단일의 이성질체 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 9A) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 9B)를 분취용 HPLC에 의해 분리하였다. 분리를 205 ㎚의 자외선 검출기가 장착된 아질런트 세미-프렙 기기에서, 그리고 205 ㎚의 자외선 검출기; 헵탄-에탄올(96:4 v/v)의 이동상으로 용리하는 루나 실리카 5μ 250×10 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 9A(21.6 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 12.1 내지 12.9분; 1H-NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.6-6.4 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.0-1.7 (br, 1H) 1.7-1.4 (m, 6H), 1.4-1.2 (m, 10H), 0.9 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 390.2 (M+1).
실시예 9B(46.5 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류시간 10.6 내지 11.5분; 1H-NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.6-6.4 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.0-1.7 (br, 1H) 1.7-1.4 (m, 6H), 1.4-1.2 (m, 10H), 0.9 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 390.2 (M+1).
단계 D1: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 9C)의 제조
Figure pct00247
14.5 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.40(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.5-6.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.4-2.0 (m, 4H), 1.7-1.5 (m, 6H), 1.5-1.0 (m, 10H), 0.9 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 376.2 (M+1), 398.1 (M+Na).
단계 D2: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 9D)의 제조
Figure pct00248
14.0 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.40(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1HNMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 1H), 6.5-6.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.4-2.0 (m, 4H), 1.7-1.5 (m, 6H), 1.5-1.0 (m, 10H), 0.9 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 376.2 (M+1), 398.1 (M+Na).
실시예 10A 내지 10D
단계 A, B 및 C: 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 10A) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 10B)의 제조
Figure pct00249
단계 A에서, (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15ab(i)/15ac(i)) 대신에, 디메틸 (2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15ma)를 사용한 것을 제외하고 실시예 1, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트를 제조하였다.
단계 C: 부분입체 이성질체 혼합물 메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트로부터, 단일의 이성질체 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 10A) 및 메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 10B)를 분취용 HPLC에 의해 분리하였다. 분리를 205 ㎚의 자외선 검출기가 장착된 아질런트 세미-프렙 기기에서, 그리고 205 ㎚의 자외선 검출기; 헵탄-에탄올(93:7 v/v)의 이동상으로 용리하는 루나 실리카 5μ 250×10 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 10A(14.4 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 15.8 내지 17.0분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.6 (t, 3H), 2.3 (t, 3H), 1.9-1.7 (br, 1H), 1.7-1.5 (m, 8H) 1.4-1.2 (m, 6H); 19F-NMR (CDCl3) δ -103.5 (d, 1F), -105.5 (d, 1F); MS (ESI+) m/z 452.2 (M+1) 474.2 (M+Na).
실시예 10B(42.2 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 13.7 내지 15.1분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.6 (t, 3H), 2.3 (t, 3H), 1.9-1.7 (br, 1H), 1.7-1.5 (m, 8H) 1.4-1.2 (m, 6H); 19F-NMR (CDCl3) δ -103.5 (d, 1F), -105.5 (d, 1F); MS (ESI+) m/z 452.2 (M+1) 474.2 (M+Na).
단계 D1: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 10C)의 제조
Figure pct00250
16.5 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.35(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.6 (t, 3H), 2.2 (t, 3H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.7-1.5 (m, 8H), 1.5-1.1 (m, 6H); 19F-NMR (CDCl3) δ -103.5 (d, 1F), -105.5 (d, 1F); MS (ESI-) m/z 436.2 (M-1).
단계 D2: 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 10D)의 제조
Figure pct00251
30.3 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.35(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.6 (t, 3H), 2.2 (t, 3H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.7-1.5 (m, 8H), 1.5-1.1 (m, 6H); 19F-NMR (CDCl3) δ -103.5 (d, 1F), -105.5 (d, 1F); MS (ESI-) m/z 436.2 (M-1).
실시예 11
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00252
실시예 12A 내지 12F
단계 A, B 및 C: 메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 12A), 메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 12B) 및 메틸 4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 12C)의 제조
Figure pct00253
단계 A에서 (R)-메틸 7-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일) 헵타노에이트(13a) 대신에 (R)-메틸 4-(2-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(13b)를 사용하고, (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(15ab (i)/ 15ac (i)) 대신에 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(15bb (i)/ 15bc (i))를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트를 제조하였다.
단계 C: 4-부분입체 이성질체 혼합물 메틸 4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트를 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터, 단일의 이성질체 메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 12A) 및 메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 12B), 및 부분입체 이성질체 혼합물(C16에서의) 메틸 4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 12C)를 분취용 HPLC에 의해 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 ㎚의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250×10 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올(98:2 v/v)의 이동상.
실시예 12A(6.0 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 78.9 내지 83.9분; 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.1-2.5 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 6H), 1.2-1.1 (t, 3H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 456.1 (M+Na).
실시예 12B(7.0 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 72.7 내지 77.6분; 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 6H), 1.2-1.1 (t, 3H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 456.1 (M+Na).
실시예 12C(20.0 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 59.6 내지 68.8분; 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 73-7.2 (m, 2H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 5H), 4.2-4.1 (m, 0.5H), 3.9 (s, 3H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 6H), 1.2-1.1 (t, 3H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 456.1 (M+Na).
단계 D1: 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 12D)의 제조
Figure pct00254
무색의 오일로서 5.0 ㎎; TLC R f 0.30(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.3-2.2 (m, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 1H) 1.2-1.1 (t, 3H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 442.1 (M+Na), (ESI-) m/z 418.2.
단계 D2: 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1 -엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 12E)의 제조
Figure pct00255
무색의 오일로서 4.8 ㎎; TLC R f 0.30(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.3-2.2 (m, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 1H) 1.2-1.1 (t, 3H), 1.0-0.9 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 442.1 (M+Na), (ESI-) m/z 418.2.
단계 D3: 4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 12F)의 제조
Figure pct00256
무색의 오일로서의 14.6 ㎎; TLC R f 0.30(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (2H, d), 7.4-7.3 (2H, m), 5.9-5.8 (1H, m), 5.5-5.4 (1H, m), 4.2-4.0 (2H, m), 3.9-3.8 (1H, m), 3.4-3.3 (1H, m), 3.1-3.0 (1H, m), 3.0-2.9 (1H, m), 2.8-2.7 (1H, m), 2.3-2.2 (2H, m), 2.2-2.1 (2H, m), 2.1-2.0 (1H, m), 1.8-1.7 (1H, m) 1.2-1.1 (3H, t), 1.0-0.9 (3H, d); MS (ESI+) m/z 442.1 (M+Na), (ESI-) m/z 418.2.
실시예 13D
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00257
실시예 14D
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00258
실시예 15D
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00259
실시예 16D
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00260
실시예 17C
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00261
실시예 18C
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00262
실시예 19C
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00263
실시예 20C
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00264
실시예 21A 내지 21D
단계 A, B 및 C: 메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 21A) 및 메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 21B)의 제조
Figure pct00265
단계 A에서, (R)-메틸 7-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일) 헵타노에이트(13a) 대신에 (R)-메틸 4-(2-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(13b)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 9, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트를 제조하였다.
단계 C: 부분입체 이성질체 혼합물 메틸 4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트로부터, 단일의 이성질체 메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 21A) 및 메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 21B)를 분취용 HPLC에 의해 분리하였다. 분리를 205 ㎚의 자외선 검출기가 장착된 아질런트 세미-프렙 기기에서, 그리고 205 ㎚의 자외선 검출기; 헵탄-에탄올(94:6 v/v)의 이동상으로 용리하는 루나 실리카 5μ 250×10 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 21A(12 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 15.9 내지 16.3분; 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.4-5.3 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.6 (br, 1H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 6H), 0.95-0.85 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 432.2 (M+Na).
실시예 21B(24.0 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 14.2 내지 14.6분; 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.4-5.3 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.6 (br, 1H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 6H), 0.95-0.85 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 432.2 (M+Na).
단계 D1: 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 21C)의 제조
Figure pct00266
8.0 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.35(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, 2H) 5.9-5.8 (m, 1H), 5.4-5.3 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.6-1.2 (m, 9H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 394 (M-1).
단계 D2: 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 21D)의 제조
Figure pct00267
16.6 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.35(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, 2H) 5.9-5.8 (m, 1H), 5.4-5.3 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.4-33 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.6-1.2 (m, 9H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 394 (M-1).
실시예 22C
4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산
Figure pct00268
실시예 23D
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00269
실시예 24A 내지 24F
단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 24A), 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 24B) 및 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 24C)의 제조
Figure pct00270
단계 A에서, (R)-메틸 4-(2-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(13b) 대신에 (R)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(13f)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 12, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 C: 4-부분입체 이성질체 혼합물 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터, 단일의 이성질체 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 24A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 24B) 및 부분입체 이성질체 혼합물(C16에서의) 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 24C)를 분취용 HPLC에 의해 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 ㎚의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250×10 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올(98:2 v/v)의 이동상.
실시예 24A(4.0 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 78.9 내지 83.9분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 6H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.2-1.1 (t, 3H), 1.0-0.9 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3) δ -103.5 (d, 1F), -105.5 (d, 1F); MS (ESI+) m/z 471.1 (M+Na).
실시예 24B(5.0 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 72.7 내지 77.6분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 6H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.2-1.1 (t, 3H), 1.0-0.9 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3) δ -103.5 (d, 1F), -105.5 (d, 1F); MS (ESI+) m/z 471.1 (M+Na).
실시예 24C(16.4 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 59.6 내지 68.8분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 0.5H), 4.2-4.1 (m, 1.5H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 6H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.2-1.1 (t, 3H), 1.0-0.9 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3) δ -103.5 (d, 1F), -105.5 (d, 1F); MS (ESI+) m/z 471.1 (M+Na).
단계 D1: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1 -엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 24D)의 제조
Figure pct00271
2.9 ㎎의 무색의 오일; TLC R f 0.40(용매계: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 457.1 (M+Na).
단계 D2: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 24E)의 제조
Figure pct00272
단계 D3: 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 24F)의 제조
Figure pct00273
실시예 25D
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00274
실시예 26D
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00275
실시예 27D
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00276
실시예 28A 내지 28H
단계 A 및 B: 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(28A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 28B)의 제조
Figure pct00277
단계 A에서, (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(15bb(i)/15bc(i)) 대신에, (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i))를 사용한 것을 제외하고, 실시예 24, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-4-메틸-3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 C: 2-부분입체 이성질체 혼합물 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터, 단일의 이성질체 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(28A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 28B)를 분취용 HPLC에 의해 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 ㎚의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250×10 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올(93:7 v/v)의 이동상.
실시예 28A(3.6 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 12.9 내지 13.6분; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.6 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2Ht), 2.7-2.5 (m, 3H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 5H), 1.5-1.4 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 1H), 1.2-1.1 (t, 1H), 0.85 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 528.2 (M+Na).
실시예 28B(19.6 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 12.0 내지 12.9분; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.6 (d,1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.7-2.5 (m, 3H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 5H), 1.5-1.4 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 1H), 1.2-1.1 (t, 1H), 0.85 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 528.2 (M+Na).
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-4-메틸-3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(에논 중간체 22f-mb(i))로부터 실시예 28A의 대안적 제조.
Figure pct00278
알데히드 13f를 상기 실시예 1A의 제조에 대해 단계 A에 기재된 프로토콜과 유사한 호르너-워즈워스-에몬스 절차를 사용하여 β-케토 포스포네이트 에스테르 15mb(i)와 반응시킴으로써 에논 22f-mb(i)를 제조하였다.
대안적 제조 1: 디클로로메탄(1 ㎖) 중 22f-mb(i)(50 ㎎, 0.10 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(0.12 ㎖, 0.12 mmol, 톨루엔 중 1 M)으로 구성된 교반 용액에, 디클로로메탄(5 ㎖) 중 카테콜보란(0.1 ㎖, 0.1 mmol, THF 중 1 M)으로 구성된 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M HCl을 사용하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 50% 염화나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 실시예 28A 및 28B의 부분입체 이성질체 혼합물을 포함하는 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 메탄올-디클로로메탄(1:250 v/v)을 사용한 용리에 의해, 실시예 28A 및 실시예 28B를 포함하는 정제된 부분입체 이성질체 혼합물(23 ㎎)을 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.50(용매계: 97:3 v/v 디클로로메탄:메탄올).
대안적 제조 2: 4 몰 당량의 카테콜보란(0.4 ㎖, 0.4 mmol, THF 중 1M)을 1 몰 당량 대신에 사용한 것을 제외하고, 상기 대안적 제조 1에 기재된 바와 같은 방법에 의해, 실시예 28A 및 실시예 28B를 포함하는 부분입체 이성질체 혼합물을 제조하여, 실시예 28A 및 실시예 28B를 포함하는 제2의 정제된 부분입체 이성질체 혼합물(70 ㎎)을 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.50(용매계: 3:97 v/v 디클로로메탄-메탄올).
대안적 제조 3: 보다 큰 규모인 것을 제외하고, 상기 대안적 제조 1에 기재된 바와 같은 방법에 의해 실시예 28A 및 실시예 28B를 포함하는 부분입체 이성질체 혼합물을 제조하였다. 22f-mb(i)(553 ㎎, 1.1 mmol), (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(1.32 ㎖, 1.32 mmol, 톨루엔 중 1M) 및 카테콜보란(1.1 ㎖, 1.1 mmol, THF 중 1 M)을 포함하는 반응 혼합물에 의해, 실시예 28A 및 실시예 28B를 포함하는 제3의 정제된 부분입체 이성질체 혼합물(226 ㎎)을 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.50(용매계: 3:97 v/v 디클로로메탄-메탄올).
상기 3가지 대안적 실시예 28A 제조로부터 생성된 3가지 정제된 부분입체 이성질체 혼합물을 포함하는 풀링된 혼합물의 분리에 의한 단일의 부분입체 이성질체 실시예 28A의 분리: 풀링된 혼합물을 아질런트 1100 분취용 HPLC에 주입하고(고정상 루나 5m 실리카 250×21.2 ㎜ 컬럼; 이동상 96:4 헵탄-에탄올); 실시예 28A 용리액을 26 내지 29분의 체류 시간에 수집하고, 농축시켜, 단일의 부분입체 이성질체 실시예 28A(110 ㎎, 17%)를 백색 고체로서 제공하였다; TLC R f 0.50(용매계: 97:3 v/v 디클로로메탄:메탄올); 분석적 HPLC, 체류 시간 16.3분, 210 ㎚의 아질런트 1100 자외선 검출기, 고정상, 페노메넥스(Phenomenex) 루나 실리카, 5μ, 4.6×250 ㎜, 이동상, 95:5 헵탄-에탄올, 유속 1 ㎖/분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.4 (dd, 1H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.6-2.5 (m, 3H), 2.2-2.1 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.7-1.4 (m, 4H), 1.2-1.1 (m, 1H), 0.84 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3, 376Hz) δ　-103.6 (ddd, J = 270, 15, 3 Hz, 1F), -105.6 (ddd, J = 271, 17, 15 Hz, 1F).
대안적 제조 4: 디클로로메탄(1 ㎖) 중 22f-mb(i)(10 ㎎, 0.02 mmol) 및 (R)-(+) 2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(0.040 ㎖, 0.040 mmol, 톨루엔 중 1 M)으로 구성된 용액에, 디클로로메탄(1 ㎖) 중 카테콜보란(0.060 ㎖, 0.060 mmol, THF 중 1M)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 투명한 오일로서의 미정제 생성물을 HPLC에 의해 분석하였다(페노메넥스 루나 5μ 실리카(2) 4.6×250 ㎜ 컬럼, 30℃; 이동상 95:5:0.1 헥산-이소프로판올-아세트산): 부분입체 이성질체 비 실시예 28A-실시예 28B = 면적 기준 64:36; TLC R f 0.50(용매계: 3:97 v/v 디클로로메탄-메탄올).
단계 D1: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 28C)의 제조.
Figure pct00279
TLC R f 0.55(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI-) m/z 490.2 (M-1).
단계 D2: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 28D)의 제조
Figure pct00280
TLC R f 0.55(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI-) m/z 490.2 (M-1).
실시예 28E 및 28F
단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 28E) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 28F)의 제조
Figure pct00281
단계 A에서, (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i)) 대신에 (R)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mc (i))를 사용한 것을 제외하고, 실시예 28, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 C: 실시예 28E 및 실시예 28F의 순수한 부분입체 이성질체를 분취용 HPLC에 의한 분리에 따라 분리하였다; 길슨 분취용 HPLC, 루나 실리카 5μ, 21.2×250 ㎜, 자외선 검출기 210 ㎚, 이동상 96:4:0.1 헵탄-에탄올-아세트산, 21.2 ㎖/분.
실시예 28E: 투명한 오일로서 175 ㎎; TLC R f 0.31(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); HPLC 체류 시간 39분; MS (ESI+) m/z 528 (M+Na)+; 1H NMR (CD3OD) δ 7.62 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 6.91 (d, J = 3.92 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 6.23, 15.38 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9.34, 15.20 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.58, 7.87 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.85 (dt, J = 3.48, 7.42 Hz, 3H), 2.71-2.51 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.71-1.44 (m, 4H), 1.11 (s, 1H), 0.86 (d, J = 6.96 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.4 (ddd, 1F), -107.3 (ddd, 1F); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.004/(0.01568 g/1.5 ㎖)(0.5) = -0.765° (c = 1.045, CHCl3).
실시예 28F: 투명한 오일로서 580 ㎎; TLC R f 0.31(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); HPLC 체류 시간 35분; MS (ESI+) m/z 528 (M+Na)+; 1H NMR (CD3OD) δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 6.92 (d, J = 3.91 Hz, 1H,), 5.85 (dd, J = 5.68, 15.20 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 9.34, 15.20 Hz, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.96 (dt, J = 1.46, 5.49 Hz, 1H), 3.82-3.80 (m, 3H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 6.04, 7.87 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.59 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 3H), 1.47 (td, J = 5.17, 13.46 Hz, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.59 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.5 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F).
메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-4-메틸-3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(에논 중간체 22f-mc(i))로부터 실시예 28E의 대안적 제조.
Figure pct00282
디클로로메탄(1 ㎖) 중 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-4-메틸-3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(10 ㎎, 0.02 mmol) 및 (R)-(+) 2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(0.040 ㎖, 0.040 mmol, 톨루엔 중 1 M)으로 구성된 용액에, 디클로로메탄(1 ㎖) 중 카테콜보란(0.060 ㎖, 0.060 mmol, THF 중 1M)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 투명한 오일로서의 미정제 생성물을 HPLC에 의해 분석하였다(페노메넥스 루나 5μ 실리카(2) 4.6×250 ㎜ 컬럼, 30℃; 이동상 95:5:0.1 헥산-이소프로판올-아세트산): 부분입체 이성질체 비 실시예 28E-실시예 28F = 면적 기준 99:1; TLC R f 0.50(용매계: 3:97 v/v 디클로로메탄-메탄올).
상기 실시예 1A의 제조를 위해 단계 A에 기재된 프로토콜과 유사한 호르너-워즈워스-에몬스 절차를 사용하여 알데히드 13f를 β-케토 포스포네이트 에스테르 15mc(i)와 반응시킴으로써 에논 22f-mc(i)를 제조하였다.
단계 D1: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 28G)의 제조
Figure pct00283
무색의 오일로서 60 ㎎(44%)의 표제 화합물; TLC R f 0.45(용매계: 60:40:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 490 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.58 (d, J = 4.03 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 6.89 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 6.23, 15.38 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9.34, 15.20 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.93 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 3.62-3.42 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.32-2.14 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.71-1.44 (m, 4H), 1.19-1.05 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.3 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.011/(0.0163 g/1.5 ㎖)(0.5) = -2.03° (c = 1.09, CHCl3).
단계 D2: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 28H)의 제조
Figure pct00284
백색 고체로서 510 ㎎(94%)의 표제 화합물; TLC R f 0.47(용매계: 50:50:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MP 133-134℃; MS (ESI-) m/z 490 (M-H)-; 1H-NMR (CD3OD) δ 7.58 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 5H), 6.90 (d, J = 3.86 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 5.49, 15.38 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 9.15, 15.38 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.97 (dt, J = 1.46, 5.49, Hz, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 2.21 (dtd, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.59 Hz, 3H); 19F-NMR (CD3OD) δ -104.5 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.140/(0.0194 g/2.5 ㎖)(0.5) = -36.08° (c = 0.776, CHCl3).
실시예 28C-H2
5-(3-((S)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 28C-H2)의 제조
Figure pct00285
질소 분위기로 덮인, 에탄올(12 ㎖) 중 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(15.2 ㎎, 0.031 mmol)으로 구성된 용액에, 팔라듐(12 ㎎, 활성 탄소 상 10%)을 첨가하였다. 질소 분위기를 수소로 대체하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수소를 질소로 대체하고, 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 에탄올로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산(45:55:0.4 v/v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 9.5 ㎎(62%)의 표제 화합물을 무색의 오일로 제공하였다; TLC R f 0.29(용매계: 45:55:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 492.2 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.47 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.18-7.01 (m, 5H), 6.80 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.61-2.45 (m, 3H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 4H), 1.34-1.14 (m, 5H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -103.2 (ddd, 1F), -105.9 (ddd, 1F).
실시예 29C
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00286
실시예 30C
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00287
실시예 31C
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00288
실시예 32C
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00289
실시예 33A 내지 33D
단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 33A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 33B)의 제조
Figure pct00290
(R)-메틸 7-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일) 헵타노에이트(13a) 대신에 (R)-메틸 5-(3-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(13f)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 9, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 C: 부분입체 이성질체 혼합물 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트로부터, 단일의 이성질체 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 33A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 33B)를 분취용 HPLC에 의해 분리하였다. 205 ㎚의 자외선 검출기가 장착된 아질런트 세미-프렙 기기에서, 205 ㎚의 자외선 검출기를 사용하여 분리를 수행하였다; 헵탄-에탄올(94:6 v/v)의 이동상으로 용리하는 루나 실리카 5μ, 250×10 ㎜ 컬럼.
실시예 33A(10.2 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 15.9 내지 16.3분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.8-1.7 (br, 1H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 6H), 0.9 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 452.0 (M+Na).
실시예 33B(24.0 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 14.2 내지 14.6분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.8-1.7 (br, 1H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 6H), 0.9 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 452.0 (M+Na).
단계 D1: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 33C)의 제조
Figure pct00291
10.0 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.40(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 1H), 2.9 (t, 2H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.8-1.0 (m, 9H), 0.8 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 438.0 (M+Na) (ESI-) m/z 414.2 (M-1).
단계 D2: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 33D)의 제조
Figure pct00292
10.0 ㎎의 투명한 오일; TLC R f 0.40(용매계: 90:10:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 5.9-5.8 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 1H), 2.9 (t, 2H), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.8-1.0 (m, 9H), 0.8 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 438.0 (M+Na) (ESI-) m/z 414.2 (M-1).
실시예 34C
5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산
Figure pct00293
실시예 35A 내지 35D
단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 35A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 35B)의 제조
Figure pct00294
단계 A에서, (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i)) 대신에, (S)-디메틸 (2-옥소-3-페닐부틸)포스포네이트(15jb )를 사용한 것을 제외하고, 실시예 28, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 A에서, (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i)) 대신에, (S)-디메틸 (2-옥소-3-페닐부틸)포스포네이트(15jb )를 사용한 것을 제외하고, 실시예 28, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
실시예 35A 및 실시예 35B의 순수한 부분입체 이성질체를 분취용 HPLC에 의한 분리에 따라 분리하였다.
아질런트 세미 프렙, 키랄팩 IA 250×10mm, 210 ㎚의 자외선 검출기; 이동상 90:10 헵탄-에탄올, 유속 21.2 ㎖/분.
실시예 35A(피크 2): 4 ㎎; 무색의 오일; HPLC 체류 시간 21분; TLC R f 0.23(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
실시예 35B(피크 1): 9 ㎎; 무색의 오일; HPLC 체류 시간 16분; TLC R f 0.23(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
단계 D1: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 35C)의 제조
Figure pct00295
1.8 ㎎(46%); 무색의 오일; TLC R f 0.35(용매계: 55:45:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 448.2 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 5.49, 15.38 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 9.15, 15.75 Hz, 1H), 3.26-3.11 (m, 1H), 2.81-2,58 (m, 5H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.73-1.48 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.3 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F).
단계 D2: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 35D)의 제조
Figure pct00296
8.7 ㎎(100% 순수하지 않은 생성물); 무색의 오일; TLC R f 0.35(용매계: 55:45:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 448.2 (M-H)-.
실시예 36A 내지 36D
단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 36A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 36B)의 제조
Figure pct00297
단계 A에서, (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i)) 대신에 (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-4-페닐부틸)포스포네이트(15kb (i))를 사용한 것을 제외하고, 실시예 28, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 C: 실시예 36A 및 실시예 36B의 순수한 부분입체 이성질체를 분취용 HPLC에 의한 분리에 따라 분리하였다; 길슨 프렙 기기; 210 ㎚의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 21.2×250 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올(96:4 v/v)의 이동상, 21.2 ㎖/분.
실시예 36A(39 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 36분; TLC R f 0.18(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 500 (M+Na)+; 1H-NMR (CD3OD) δ 7.59 (d, J = 4.03 H, z1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.91 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 6.41, 15.20 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 9.34, 15.20 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 4.17, 8.28 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.13 (td, J = 6.50, 13.37 Hz, 1H), 2.94-2.71 (m, 5H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 3H), 0.76 (d, J = 6.96 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.4 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F).
실시예 36B(120 ㎎); 무색의 오일; HPLC 체류 시간 34분; R f 0.23(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 500 (M+Na)+; 1H-NMR (CD3OD) δ 7.60 (d, J = 4.03 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 3H), 6.91 (d, J = 3.50 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 4.94, 15.20 Hz, 1H), 5.54-5.46 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.91-2.70 (m, 5H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 3H), 0.79 (d, J = 6.59 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.5 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F).
단계 D1: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 36C)의 제조
Figure pct00298
30 ㎎(97%), 무색의 오일; TLC R f 0.23(용매계: 50:50:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산; MS (ESI-) m/z 462.1 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.56 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.89 (d, J = 4.12, 8.33 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 6.23, 15.38 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 9.34, 15.20 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 4.12, 8.33 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 1.10, 6.04 Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.94-2.61 (m, 5H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.06-1.82 (m, 3H), 0.77 (d, J = 6.59 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.3 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = 0.025/(0.01501 g/2 ㎖)(0.5) = +6.66 (c = 0.75, CHCl3).
단계 D2: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 36D)의 제조
Figure pct00299
68 ㎎, 무색의 오일; TLC R f 0.256(용매계: 50:50:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산; MS (ESI-) m/z 462.1 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.57 (d, J = 3.66 1H, Hz), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.89 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 4.94, 15.20 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 9.34, 15.20 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 1H), 2.91-2.69 (m, 5H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 3H), 0.80 (d, J = 6.59 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.4 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.142/(0.01838 g/1.5 ㎖)(0.5) = -23.17 (c = 1.22, CHCl3).
실시예 37A 내지 37D
단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 37A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 37B)의 제조
Figure pct00300
단계 A에서, (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i)) 대신에, (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-5-페닐펜틸)포스포네이트(15lb(i))를 사용한 것을 제외하고, 실시예 28, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해, 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 C: 실시예 37A 및 실시예 37B의 순수한 부분입체 이성질체를 분취용 HPLC에 의한 분리에 따라 분리하였다; 길슨 프렙 기기; 210 ㎚의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 21.2×250 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올(96:4 v/v)의 이동상, 21.2 ㎖/분.
실시예 37A(35 ㎎): 무색의 오일로서; HPLC 체류 시간 19분; TLC R f 0.18(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 514.2 (M+Na)+; 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.89 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 6.59, 15.38 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 9.34, 15.20 Hz, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.27 (tt, J = 4.21, 8.24 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.23 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.41 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.90-2.67 (m, 5H), 2.52 (ddd, J = 6.59, 9.98, 13.82 Hz, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.40-1.23 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.59 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.4 (ddd, 1F), -107.1 (ddd, 1F).
실시예 37B(164 ㎎): 무색의 오일; HPLC 체류 시간 16분; TLC R f 0.22(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 514.2 (M+Na)+; 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 6.88 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 4.94, 15.20 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 9.34, 15.20 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 3H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.12 (dddd, J = 1.46, 5.77, 7.87, 13.82 Hz, 1H), 2.87-2.65 (m, 5H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.25 (dtd, 1H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.59 (dtt, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.6 (ddd, 1F), -107.1 (ddd, 1F).
단계 D1: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 37C)의 제조
Figure pct00301
21 ㎎(81%), 무색의 오일; TLC R f 0.24(용매계: 50:50:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 477.56 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.57 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 6.86 (d, J = 3.88 Hz, 1H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 9.15, 15.38 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 4.21, 8.42 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.90-2.67 (m, 5H), 2.53 (ddd, J = 6.59, 9.80, 13.64 Hz, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.59 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.5 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.049/(0.0158 g/1.5 ㎖)(0.5) = -9.30 (c = 1.05, CHCl3).
단계 D2: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 37D)의 제조
Figure pct00302
64 ㎎(43%); 무색의 오일; TLC R f 0.24(용매계: 50:50:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 477.56 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.58 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 5H), 6.87 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 5.13, 15.38 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 9.34, 15.20 Hz, 1H), 4.29 (tt, J 4 .35, 8.28 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.03 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 5H), 2.57 (ddd, J = 6.41, 9.89, 13.73 Hz, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.4 (ddd, 1F), -107.1 (ddd, 1F); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.170/(0.01556 g/1.5 ㎖)(0.5) = -32.755 (c = 1.04, CHCl3).
실시예 38A 내지 38D
단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 38A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 38B)의 제조
Figure pct00303
단계 A에서, (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i)) 대신에 (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-7-페닐헵틸)포스포네이트(15nb (i))를 사용한 것을 제외하고, 실시예 28, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해 메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 C: 실시예 38A 및 실시예 38B의 순수한 부분입체 이성질체를 분취용 HPLC에 의한 분리에 따라 분리하였다.
아질런트 1100 프렙 기기; 210 ㎚의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 21.2×250 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올(96:4 v/v)의 이동상, 21.2 ㎖/분.
실시예 38A(61 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 29분; R f 0.22(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 542.2 (M+Na)+; 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.91 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 6.59, 15.38 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9.15, 15.38 1H, Hz), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.62-1.36 (m, 5H), 1.35-1.20 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.59 Hz3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.4 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F).
실시예 38B(222 ㎎); 무색의 오일; HPLC 체류 시간 34분; R f 0.26(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 542.2 (M+Na)+; 1H NMR (CD3OD) δ 7.62 (d, J = 4.03 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 6.91 (d, J = 3.94 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 5.13, 15.38 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 9.34, 15.56 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 3H), 2.58 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 3H), 1.40-1.24 (m, 4H), 1.11-0.99 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.96 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.5 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F).
단계 D1: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 38C)의 제조
Figure pct00304
28 ㎎, 무색의 오일; TLC R f 0.21(용매계: 50:50:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산; MS (ESI-) m/z 504.1 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.58 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.27-7.09 (m, 5H), 6.89 (d, J = 3.99 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 6.59, 15.01 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 9.15, 15.38 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.07 Hz, 1H), 3.61-3.45 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.94-2.70 (m, 4H), 2.60 (dt, J = 3.84, 7.60 Hz, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.63-1.37 (m, 5H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.17-1.04 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.59 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -100.5 (ddd, 1F), -103.2 (ddd, 1F); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.032/(0.01617 g/1.5 ㎖)(0.5) = -5.937 (c = 1.08, CHCl3).
단계 D2: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 38D)의 제조
Figure pct00305
170 ㎎(88%), 무색의 오일; TLC R f 0.19(용매계: 50:50:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산; MS (ESI-) m/z 504.1 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.58 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 6.89 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 5.13, 15.38 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 8.79, 15.38 Hz, 1H), 4.29 (tt, J = 4.26, 8.38 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 1.46, 4.76 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.92-2.67 (m, 4H), 2.58 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 2.25 (dtd, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.54-1.26 (m, 6H), 1.12-0.89 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.96 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.4 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F); [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.134/(0.017 g/2 ㎖)(0.5) = -31.53 (c = 0.85, CHCl3).
실시예 39A 내지 39D
단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 39A) 및 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 39B)의 제조
Figure pct00306
단계 A에서, (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(15mb(i)) 대신에 (S)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-8-페닐옥틸)포스포네이트(15ob (i))를 사용한 것을 제외하고, 실시예 28, 단계 A 및 B에 기재된 방법에 의해 메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 C: 실시예 39A 및 실시예 39B의 순수한 부분입체 이성질체를 분취용 HPLC에 의한 분리에 따라 분리하였다.
길슨 프렙 기기; 210 ㎚의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 21.2×250 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올(96:4 v/v)의 이동상, 21.2 ㎖/분.
실시예 39A: 46 ㎎; 무색의 오일; HPLC 체류 시간 22.5분; TLC R f 0.24(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 556.2 (M+Na)+; 1H NMR (CD3OD) δ 7.62 (d, J =3.66 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.90 (d, J = 3.86 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 6.59, 15.38 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 9.15, 15.38 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 3H), 2.58 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 2.27 (dtd, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 3H), 1.44-1.21 (m, 6H), 1.03 (q, J = 9.03 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.96 Hz, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.4 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F).
실시예 39B: 211 ㎎; 무색의 오일; HPLC 체류 시간 19분; TLC R f 0.27(용매계: 35:65 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 556.2 (M+Na)+.
단계 D1: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 39C)의 제조
Figure pct00307
3 ㎎(8%); 무색의 오일; TLC R f 0.13(용매계: 50:50:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산; MS (ESI-) m/z 518.2 (M-H)-; 1H NMR (CD3OD) δ 7.51 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 3H), 6.84 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 6.59, 15.38 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 9.15, 15.38 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 4.17, 8.47 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.17-2.99 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 3H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 9H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -104.4 (ddd, 1F), -107.2 (ddd, 1F).
단계 D2: 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 39D)의 제조
Figure pct00308
90 ㎎(46%); 무색의 오일; TLC R f 0.2(용매계: 50:50:1 v/v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산; MS (ESI-) m/z 518.2 (M-H)-; [α]T λ= α/cl, [α]21.9 D = -0.177/(0.026 g/2 ㎖)(0.5) = -27.23° (c = 1.3, CHCl3).
X가 H인 화합물은 일반적으로 X가 F인 화합물을 제조하기 위해 본 명세서에 상기 기재된 것과 유사한 절차 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. X가 H인 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추가의 절차 및 방법은 본 명세서에 하기에 기재되어 있다.
알데히드 6a'-f'는 반응식 1'에 예시된 경로에 따라 구매가능한 (R)-디-tert-부틸 2-아미노펜탄디오에이트 7'로부터 제조될 수 있다. 7'와 브로마이드 3a'-f'의 축합에 의해, 각각 8a'-f'가 제공된다(단계 A). 이후의 폐환에 의해, 피롤리디논 중간체 9a'-f'가 제공된다(단계 B). TFA를 사용한 tert-부틸기의 제거(단계 C)에 의해, 중간체 10a'-f'의 카르복실산 모이어티를 비차폐시킨다. 이들 카르복실산을 아이소부틸 클로로포르메이트와 반응시킴에 의한 혼합된 무수물 형성과 이후의 수소화붕소나트륨을 사용한 혼합된 무수물의 환원(단계 D)에 의해, 알콜 중간체 5a'-f'가 제공된다. 화합물 5a'-f'의 각각의 알콜 기의 조절된 산화에 의해, 알데히드 6a'-f'가 제공된다.
반응식 1'
Figure pct00309
알데히드 (R)-메틸 4-(2-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(6b')는 주요 환원 알킬화 단계가 하기 반응식 2'에 나타나 있는 문헌[Yufang X. et al. in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 821-824]에 기재된 방법에 따라, 구매가능한 (R)-디-tert-부틸 2-아미노펜탄디오에이트(7') 및 알데히드 11'로부터 제조될 수 있다. 이후의 폐환이 동반되는 7'와 메틸 4-(2-옥소에틸)벤조에이트(11')의 축합에 의해, 피롤리디논 중간체 9b'가 제공된다(단계 A 및 B). 9b'의 탈에스테르화 이후의 환원과 그 이후의 조절된 산화에 의해, 알데히드 6b'가 생성된다.
반응식 2'
Figure pct00310
(R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (D-피로글루탐산)으로부터 (R)-메틸 5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (D-피로글루탐산 메틸 에스테르)의 제조
Figure pct00311
메탄올(100 ㎖) 중 (R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산(켐-임펙스 인터내셔널로부터의 D-피로글루탐산, 12.6 g, 97.4 mmol)으로 구성된 용액에, 황산(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 혼합물로부터 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세톤-디클로로메탄(3:7 v/v)을 사용한 용리에 의해, 표제 중간체(13.3 g, 95%)를 투명한 오일로 제공하였다; TLC R f 0.42(용매계: 3:7 v/v 아세톤-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.25 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.5-2.2 (m, 4H).
(R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure pct00312
0℃에서 메탄올(100 ㎖) 중 (R)-메틸 5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(D-피로글루탐산 메틸 에스테르, 13.2 g, 115 mmol)로 구성된 용액에, 수소화붕소나트륨(10.5 g, 278 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 0℃에서 교반하고, 이 때 아세트산(3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 정제하여, 메탄올-클로로포름(1:9 v/v)으로 용리시켜, 표제 중간체(12.9 g, 97%)를 무색의 고체로서 제공하였다; TLC R f 0.33(용매계: 1:9 v/v 메탄올-클로로포름); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.64-3.40 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 1H), 1.88-1.7 (m, 1H).
(5R)-5-((1-에톡시에톡시)메틸)피롤리딘-2-온의 제조
Figure pct00313
디클로로메탄(250 ㎖) 중 (R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(21.7 g, 188 mmol)으로 구성된 용액에, 에틸 비닐 에테르(36.2 ㎖, 376 mmol) 후에 트리클로로아세트산(0.878 g, 5.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 중탄산나트륨 포화 용액(400 ㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 이후에, 유기상을 물(200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올-클로로포름(1:9 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간체(13.0 g, 37%)를 투명한 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.56(용매계: 1:9 v/v 메탄올-클로로포름); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.69 (4중, 1H), 3.83-3.2 (m, 5H), 2.35 (t, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).
(R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-피롤리딘-2-온의 제조
Figure pct00314
디메틸설폭시드(50 ㎖) 중 (R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(5.7 g, 50 mmol)으로 구성된 용액에, tert-부틸디메틸클로로실란(9.71 g, 64.5 mmol) 후에 이미다졸(4.39 g, 64.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 × 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올-클로로포름(5:95 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간체(10.0 g, 85%)를 투명한 오일로 제공하였다; TLC R f 0.37(용매계: 5:95 v/v 메탄올-클로로포름).
메틸 7-((2R)-2-((1-에톡시에톡시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
Figure pct00315
헥사메틸포스포르아미드(30 ㎖) 중 수소화나트륨(광유 중 60%, 1.07 g, 26.7 mmol) 및 요오드화나트륨(4.40 g, 29.4 mmol)으로 구성된 빙냉 현탁액에, 헥사메틸포스포르아미드(20 ㎖) 중 (5R)-5-((1-에톡시에톡시)메틸)-피롤리딘-2-온(5.00 g, 26.7 mmol)으로 구성된 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 메틸 7-브로모헵타노에이트(알파 아에사르로부터 구매가능, 7.15 g, 32.0 mmol)를 적가하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 이후에, 진한 염산 수용액(10 ㎖)에 이어서 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 유기 층을 5% 티오황산 나트륨 수용액(100 ㎖), 물(200 ㎖) 및 염수(300 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 표제 중간체를 제공하였으며, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계로 전달하였다.
(R)-메틸 7-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
Figure pct00316
메탄올(50 ㎖) 중 미정제 메틸 7-((2R)-2-((1-에톡시에톡시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트로 구성된 용액에, p-톨루엔설폰산 일수화물(10 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트(3:97 v/v)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간체(1.24 g, 2 단계에 걸쳐 18%)를 연황색 오일로서 제공하였다(용매계: 3:97 v/v 메탄올-에틸 아세테이트); MS (APCI+) m/z 258 (M+1).
(R)-메틸 7-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
Figure pct00317
디클로로메탄(25 ㎖) 중 (R)-메틸 7-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(1.24 g, 4.82 mmol)로 구성된 용액에, 데스-마틴 페리오디난(2.04 g, 4.82 mmol)을 나누어 첨가하고, TLC에 의해 모니터링하는 경우 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 잔류 혼합물에, 디에틸 에테르(50 ㎖)를 첨가하였다. 고체 물질을 얇은 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트(3:97 v/v)로 용리시키는 실리카 겔에서 정제하여, 표제 중간체(1.1 g, 89%)를 연황색 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.33(용매계: 3:97 v/v 메탄올-에틸 아세테이트).
(R)-tert-부틸 1-(4-(메톡시카르보닐)-페네틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00318
단계 A: 메탄올(100 ㎖) 중 라이프 프로테인(Life ProTein)으로부터 구매가능한 (R)-디-tert-부틸 2-아미노펜탄디오에이트(H-D-Glu(OtBu)-OtBu로 구성된 용액에, 메틸 4-(2-옥소에틸)벤조에이트(동의어: 4-카르보메톡시페닐아세트알데히드, 시약; 문헌 [Nair et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1277-1283]에 기재된 바와 같이 메틸 4-포르밀 벤조에이트로부터 수득; 2.80 g, 15.6 mmol), 아세트산(1.05 ㎖, 2.67 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(1.45 g, 23.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
단계 B: 잔류물을 자일렌으로 희석하고, 용액을 5시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(1:1)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.0 g, 37%)을 백색 고체로서 제공하였다; TLC R f 0.45(용매계 1:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
(R)-1-(4-(메톡시카르보닐)페네틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00319
(R)-tert-부틸 1-(4-(메톡시카르보닐)페네틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(2.0 g, 5.7 mmol), 트리플루오로아세트산(25 ㎖) 및 물(0.125 ㎖)로 구성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축시켜, 미정제 표제 중간체(2.26 g)를 황색 오일로서 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(R)-메틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00320
-10℃에서 THF(40 ㎖) 중 미정제 (R)-1-(4-(메톡시카르보닐)페네틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산(2.26 g, 8.14 mmol)으로 구성된 교반 혼합물에, N-메틸모르폴린(0.9 ㎖, 8 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 아이소부틸 클로로포르메이트(1.08 ㎖, 8.25 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 -10℃로 냉각시키고, 수(15 ㎖) 중 사전용해된 수소화붕소나트륨으로 구성된 용액(0.434 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔대기에 붓고, 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 이후에, 유기 층을 1N 염산 용액, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트(3:97 v/v)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다; TLC Rf 0.19(용매계 3:97 v/v 메탄올-에틸 아세테이트); MS (APCI+) m/z 278 (M+1).
(R)-메틸 4-(2-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00321
(R)-메틸 4-(2-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트를 상기 기재된 바와 같이 데스-마틴 페리오디난을 사용한 산화에 의해 (R)-메틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트로부터 제조하였다; TLC R f 0.29(용매계 3:97 v/v 메탄올-에틸 아세테이트).
(R)-디-tert-부틸 2-((4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00322
무수 헥사메틸포스포르아미드(50 ㎖) 중 (R)-디-tert-부틸 2-아미노펜탄디오에이트(H-D-Glu(OtBu)-OtBu, 5.0 g, 16.9 mmol), 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트(4.52 g, 18.6 mmol; 문헌 [Leggio, A. et al., Chemical Biology & Drug Design, 2009, 73(3), 287-291]에 기재된 것들과 같은 알려져 있는 방법에 따라, 상응하는 카르복실산 및 트리메틸실릴디아조메탄으로부터 99% 수율로 제조), 디아이소프로필에틸아민(8.83 ㎖, 50.7 mmol) 및 요오드화나트륨(2.53 g, 16.9 mmol)으로 구성된 교반 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1.5 ℓ)로 희석한 후에, 염화암모늄 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄의 기울기(1:20에서 1:5 v/v)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간체(5.78 g, 81%)를 무색의 오일로 제공하였다; TLC R f 0.45(용매계 1:3 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (APCI+) m/z 422 (M+1).
(R)-tert-부틸 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00323
o-자일렌(40 ㎖) 중 (R)-디-tert-부틸 2-((4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)펜탄디오에이트(5.75 g, 13.6 mmol)로 구성된 교반 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄의 기울기(1:20에서 1:1 v/v)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간체(3.09 g, 65.2%)를 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.6(용매계 4:6 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (APCI+) m/z 370 (M+23, Na+).
(R)-1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00324
디클로로메탄(30 ㎖) 중 (R)-tert-부틸 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(2.93 g, 8.43 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4.55 ㎖, 59.0 mmol)으로 구성된 교반 혼합물을 7 시간 동안 45℃에서 가열하고, 이후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 잔류물(2.44 g)을 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
(R)-메틸 2-(4-((2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00325
(R)-메틸 2-(4-((2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트를 (R)-메틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트에 대하여 상기 기재된 바와 같이 (R)-1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다; TLC R f 0.5(용매계 5:95 v/v 메탄올-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3-7.2 (m, 4H), 4.9 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.6-3.4 (m, 2H), 2.6-2.4 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 2H).
(R)-메틸 2-(4-((2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00326
(R)-메틸 2-(4-((2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(0.2 g, 90%)를 상기 기재된 바와 같이 데스-마틴 페리오디난을 사용한 산화에 의해 (R)-메틸 2-(4-((2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트로부터 제조하였다; MS (ESI-) m/z 274 (M-1); 1H-NMR (CDCl3) δ 9.4 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 4H), 5.0-4.8 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 2.6-1.9 (m, 4H).
메틸 5-브로모-2-티오펜 카르복실레이트의 제조
Figure pct00327
에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖) 중 5-브로모-2-티오펜 카르복실산(5.25 g, 25.4 mmol)으로 구성된 빙냉 혼합물에, 트리메틸실릴디아조메탄(디에틸 에테르 중 2M, 20 ㎖, 40 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(1:50 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간체(5.5 g, 98%)를 백색 고체로서 제공하였다; TLC R f 0.60(용매계 1:9 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.9 (s, 3H).
메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00328
벤젠(60 ㎖) 중 메틸 5-브로모-2-티오펜 카르복실레이트(5.6 g, 25 mmol)로 구성된 커버된 혼합물에, 벤젠(10 ㎖) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.4 g, 1.3 mmol)으로 구성된 현탁액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에 요오드화구리 (I)(480 mg, 2.52 mmol) 및 n-부틸아민(5 ㎖, 50 mmol)을 각각 한꺼번에 첨가한 후에, 벤젠(30 ㎖) 중 프로파길 알콜(2.2 ㎖, 38 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 포화 용액(200 ㎖)을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(1:10 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간체(3.8 g, 78%)를 제공하였다; TLC R f 0.7(용매계 1:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.0 (br s, 1H).
메틸 5-(3-브로모프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00329
디클로로메탄(25 ㎖) 중 메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(1.32 g, 6.73 mmol)의 빙냉 용액에, 사브롬화탄소(3.1 g, 9.42 mmol) 및 트리페닐포스핀( 2.5 g, 9.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트:헵탄(1:25 v:v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.5 g)을 제공하였다. TLC R f 0.65(용매계 80:20 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
(R)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카르보닐)-티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)아미노)펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00330
(R)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)아미노)펜탄디오에이트를 (R)-디-tert-부틸 2-((4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)펜탄디오에이트의 제조에 대하여 상기 기재된 방법을 사용하여 메틸 5-(3-브로모프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조하였다; TLC R f 0.45(용매계 80:20 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.2 (s, 2H), 2.4 (t, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.45 (d, 18H).
(R)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카르보닐)-티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00331
(R)-Tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 (R)-tert-부틸 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조에 대하여 상기 기재된 방법을 사용하여 (R)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)아미노)펜탄디오에이트로부터 제조하였다; TLC R f 0.25(용매계 60:40 v/v 헵탄:에틸 아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.4 (s, 9H).
(R)-1-(3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00332
디클로로메탄(45 ㎖) 중 (R)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(1.1 g, 3.03 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4 ㎖, 51.9 mmol)의 용액을 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 에탄올 및 톨루엔으로 희석하고, 감압하에 증발시켜, 잔류물을 생성하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; TLC R f 0.10(용매계 60:40 v/v 헵탄:에틸 아세테이트).
(R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00333
(R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 (R)-메틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트의 제조에 대하여 상기 기재된 방법을 사용하여 (R)-1-(3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다; TLC R f 0.30(용매계 95:5 v/v 디클로로메탄:메탄올); 1H-NMR (CDCl3); δ 7.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 2H) 3.6-3.5 (s, 1H), 3.2-3.0 (br s, 1H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 294.0 (M+1), (ESI-) m/z 292.0 (M-1).
(R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00334
(R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 상기 기재된 바와 같은 데스-마틴 페리오디난을 사용한 산화에 의해 (R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조하였다; TLC R f 0.30(용매계 95:5 v/v 디클로로메탄:메탄올).
(Z)-메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00335
에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖) 중 메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(1.9 g, 9.7 mmol)로 구성된 혼합물에, 탄산칼슘 상 팔라듐(5%, 1.5 g)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 수소 기체로 다시 채운 후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, 수소 분위기를 유지하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(1:10 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간체(1.5 g)를 제공하였다; TLC R f 0.65(용매계 1:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 221 (M+Na+); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.0-5.9 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.9 (br s, 1H).
(Z)-메틸 5-(3-브로모프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00336
(Z)-메틸 5-(3-브로모프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(2.56 g)를 메틸 5-(3-브로모프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트에 대하여 상기 기재된 방법을 사용하여 (Z)-메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조하였다; TLC Rf 0.60(용매계 20:80 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 261 (M+1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.2-6.0 (m, 1H), 4.3 (d, 2H), 3.9 (s, 3H).
(R,Z)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카르보닐)-티오펜-2-일)알릴)아미노)펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00337
(R,Z)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)알릴)아미노)-펜탄디오에이트를 (R)-디-tert-부틸 2-((4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)펜탄디오에이트에 대하여 상기 기재된 방법을 사용하여 (Z)-메틸 5-(3-브로모프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조하였다; TLC R f 0.30(용매계 1:4 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 440 (M+1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.9-5.8 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.7-3.5 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (t, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
(R,Z)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카르보닐)-티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00338
(R,Z)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 (R)-tert-부틸 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트에 대하여 상기 기재된 방법을 사용하여 (R,Z)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)알릴)아미노)펜탄디오에이트로부터 제조하였다; TLC R f 0.20(용매계 2:3 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 366 (M+1), 388 (M+Na+); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.4 (s, 9H).
(R,Z)-1-(3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00339
디클로로메탄(40 ㎖) 중 (R,Z)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카르보닐)-티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(2.05 g, 5.61 mmol) 및 트리플루오로아세트산(5.0 ㎖, 65 mmol)으로 구성된 교반 혼합물을 45℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 감압하에 증발시켜, 잔류물(2.44 g)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다; TLC R f 0.25(용매계 50:50:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산).
(R,Z)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00340
(R,Z)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 (R)-메틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트에 대하여 상기 기재된 방법을 사용하여 (R,Z)-1-(3-(5-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다; TLC R f 0.20(용매계 50:50:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 296 (M+1), 318 (M+Na+); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.1-5.6 (m, 1H), 4.5-4.3 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (s, 2H) 3.6-3.5 (m, 1H), 3.2-3.0 (br s, 1H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 1H).
(R,Z)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00341
(R,Z)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 상기 기재된 바와 같은 데스-마틴 페리오디난을 사용한 산화에 의해, (R,Z)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조하였다; TLC R f 0.40(용매계 1:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
(R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00342
에틸 아세테이트(40 ㎖) 및 메탄올(4 ㎖) 중 (R,Z)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(496 ㎎)의 용액에, 탄소 상 팔라듐(10%, 40 ㎎)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 4시간 동안 수소에 노출시켰다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하여, 표제 중간체를 정량적 수율로 제공하고, 이를 정제 없이 사용하였다; TLC R f 0.25(용매계 95:5 v/v 디클로로메탄:메탄올); 1H-NMR (CDCl3); δ 7.6 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (dd, 1H) 3.75-3.65 (m, 2H), 3.6 (dd, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.7-2.4 (br s, 1H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 298.0 (M+1), 320.0 (M+Na+).
(R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00343
(R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 상기 기재된 바와 같이 데스-마틴 페리오디난을 사용한 산화에 의해 (R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조하였다; TLC R f 0.25(용매계 95:5 v/v 디클로로메탄:메탄올).
실시예 1A' 내지 실시예 1F'
메틸 7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-메틸-3-옥소옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트
Figure pct00344
0℃에서, THF(40 ㎖) 중 (R)-메틸 7-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1일)헵타노에이트(0.500 g, 1.96 mmol) 및 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(0.438 g, 1.89 mmol)로 구성된 교반 혼합물에, 염화리튬(280 ㎎, 6.61 mmol) 및 트리에틸아민(0.30 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 포화 용액(30 ㎖)을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(7:3 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(360 ㎎, 51%)을 제공하였다; TLC R f 0.44(용매계: 에틸 아세테이트); MS (APCI+) m/z 362 (M+1).
4-부분입체 이성질체 혼합물 메틸 7-((2R)-2-((E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
Figure pct00345
-40℃에서, 메탄올(10 ㎖) 중 메틸 7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-메틸-3-옥소옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(0.36 g, 1.0 mmol)로 구성된 혼합물에, 염화세륨 (III) 7수화물(0.373 g, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.076 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 그 후에, 혼합물을 실온으로 상승시켰다. 실온 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액(30 ㎖)을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(7:3 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(450 ㎎)을 C15-OH 및 C16-Me 위치의 배열에 관하여 4개의 부분입체 이성질체 성분의 입체이성질체 혼합물로서 제공하였다.
메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1A') 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1B')의 제조
Figure pct00346
4개의 메틸 7-((2R)-2-((3R/S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 부분입체 이성질체(450 ㎎)를 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터, 분취용 HPLC에 의해 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 부분입체 이성질체 쌍으로부터 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 부분입체 이성질체 쌍을 분리하였다. 분리를 210 nm의 자외선 검출기가 장착된 아질런트 세미-프렙 기기에서 그리고 18 ㎖/분의 유속에서 헵탄-에탄올(90:10 v/v)의 이동상으로 용리시키는 키랄팩 IA 250 ㎜ × 20 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다. 2개의 부분입체 이성질체 혼합물의 각각, 실시예 1A' 및 1B'를 투명한 오일로서 분리하였다.
실시예 1A'(89 ㎎); 분취용 HPLC 체류 시간 22 내지 25분; TLC R f 0.20(용매계: 에틸 아세테이트); MS (APCI+) m/z 364 (M+1).
실시예 1B'(191 ㎎); 분취용 HPLC 체류 시간 16 내지 19분; TLC R f 0.27(용매계: 에틸 아세테이트); MS (APCI+) m/z 364 (M+1).
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1C')의 제조
Figure pct00347
메탄올(3 ㎖) 중 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(0.089 g, 0.24 mmol, 상기 실시예 1A'로서 제조)로 구성된 혼합물에 2N 수산화나트륨(6 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 황산수소칼륨-염수 용액(1:1)을 첨가하여, 산성 pH를 달성하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-아세트산(100:0.4 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔에서 정제하여 표제 화합물(62 ㎎, 75%)을 거의 무색의 고체로서 제공였다; TLC R f 0.27(용매계: 80:20:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 348 (M-1); 1H-NMR (CDCl3) δ 5.7 (dd, 1H), 5.5 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.5-1.2 (m, 20H), 0.95 (dd, 3H).
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1D')의 제조
Figure pct00348
표제 화합물을 실시예 1C'의 제조에 대하여 기재된 절차에 따라 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(0.191 g, 0.525 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(146 ㎎, 79.6%); TLC R f 0.31(용매계: 80:20:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 348 (M-1).
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1E') 및 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1F')의 제조
Figure pct00349
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1C', 35 ㎎)을 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터, 분취용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1E') 및 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1F')을 분리하였다. 각각의 순수한 입체이성질체를 무색의 고체로서 분리하였다. 분리를 205 nm의 자외선 검출기가 장착된 길슨 세미-프렙 기기에서, 그리고 헵탄-에탄올(92:8 v/v)의 이동상으로 용리시키는 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 1E'(5 ㎎); 무색의 고체; HPLC 체류 시간 52분; TLC R f 0.31(용매계: 80:20:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 348 (M-1); 융점 113 내지 114℃.
실시예 1F'(9 ㎎); 무색의 고체; HPLC 체류 시간 49분; TLC R f 0.31(용매계: 80:20:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 348 (M-1); 융점 100 내지 101℃.
실시예 2A' 내지 실시예 2F'
메틸 7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
Figure pct00350
메틸 7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(648 ㎎)를 상기 절차와 유사하게 제조하였다. TLC R f 0.33(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2A') 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2B')의 제조
Figure pct00351
4개의 부분입체 이성질체로 구성된 메틸 7-((2R)-2-((E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(570 ㎎)를 상기 방법에 의해 제조하였다. 둘 모두의 부분입체 이성질체 쌍 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2A') 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2B')를 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다. 분리를 210 nm의 자외선 검출기가 장착된 길슨 프렙 기기에서, 그리고 9:1 v/v 헵탄-n-프로판올의 이동상으로 용리시키는 루나 실리카 250 × 42.5 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 2A'(70 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 7분; TLC R f 0.35(용매계: 에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 378 (M+1).
실시예 2B'(240 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 6분; TLC R f 0.44(용매계: 에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 378 (M+1).
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2C')의 제조
Figure pct00352
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2C')을 상기 방법을 사용하여 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2A')로부터 제조하여, 표제 화합물(58 ㎎, 91%)을 거의 무색의 고체로서 수득하였다; 융점 123 내지 124℃; MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 1HNMR (CDCl3) δ 5.76 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.5-1.15 (m, 19H), 1.15 (t, 3H), 0.9 (dd, 3H).
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2D')의 제조
Figure pct00353
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2D')을 상기 방법을 사용하여 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2B')로부터 제조하여, 표제 화합물(223 ㎎)을 거의 무색의 고체로서 수득하였다; MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 융점 56 내지 57℃.
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2E') 및 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2F')의 제조
Figure pct00354
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2C', 143 ㎎)을 분취용 HPLC에 의해 입체이성질체 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2E') 및 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2F')으로 분리하였다. 각각의 입체이성질체를 무색의 고체로서 분리하였다. 분리를 210 nm의 자외선 검출기가 장착된 아질런트 1200 프렙 기기에서, 그리고 헵탄-에탄올(95:5 v/v)의 이동상으로 용리시키는 루나 실리카 21.2 × 250 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 2E'(24 ㎎); 백색 고체; 분취용 HPLC 체류 시간 67분; MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 융점 138 내지 139℃.
실시예 2F'(30 ㎎); 백색 고체; 분취용 HPLC 체류 시간 62분; MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 융점 112 내지 113℃.
실시예 2E', 대안적 경로
메틸 7-((2R)-2-((S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트를 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트를 사용하여 상기 방법에 의해 제조하였다; TLC R f 0.33(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
부분입체 이성질체 혼합물 메틸 7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G') 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G'-15-epi)의 제조
Figure pct00355
메틸 7-((2R)-2-((S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(695 ㎎, 1.85 mmol)로 구성된 실온 용액을 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(1.85 ㎖, 1.85 mmol, 톨루엔 중 1M 용액)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 혼합물에 카테콜보란(6.1 ㎖, 6.1 mmol, THF 중 1M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반한 후에, 1 ㎖의 1N HCl을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 80:20 에틸 아세테이트-헵탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피시켜 (280 ㎎) 알콜의 부분입체 이성질체 혼합물을 제공하였다; TLC R f 0.17(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
메틸 7-((2R)-2-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(대략 95:5 비의 실시예 2G' 대 실시예 2G'-15-epi)의 부분입체 이성질체 혼합물로부터, 분취용 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체 메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G') 및 메틸 7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G'-15-epi)를 분리하였다. 분리를 210 nm의 자외선 검출기가 장착된 아질런트 1200 프렙 기기에서, 그리고 헵탄-에탄올(92:8 v/v)의 이동상으로 용리시키는 CN 5μ 250 x 21.2 ㎜ 컬럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 2G'(57 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 19분; TLC Rf 0.35(용매계: 에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 378 (M+1).
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2E')의 제조
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2E')을 상기 방법에 의해 메틸 7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G')로부터 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 1H-NMR (MeOD-d4) δ 5.76 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 2.95 (ddd, 1H), 2.21-2.41 (m, 6H), 2.08-2.18 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.43-1.64 (m, 4H), 1.25-1.4 (m, 5H), 1.1 (t, 3H), 0.96 (d, 3H).
실시예 2F', 대안적 경로
Figure pct00356
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2F')을 바로 위에 제시된 실시예 2E'에 대한 대안적 경로에 따라 제조한다.
하기의 실시예를 상기 기재된 바와 같이 적절한 알데히드(6a'-f') 및 적절한 β-케토 포스포네이트 에스테르를 사용하여 실시예 1A' 내지 실시예 1F'에 기재된 방법에 이어서 α,β-불포화 케톤의 선택적 환원에 의해 제조하였다. 이성질체를 HPLC의 사용에 의해 분리하고, 에스테르를 수성 염기, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 사용하여 가수분해하였다.
실시예 3A' 내지 실시예 3D'
메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 3A') 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 3B')
Figure pct00357
실시예 3A' 및 실시예 3B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
길슨 프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 루나 5μ 실리카 250 × 21.2 ㎜ 컬럼; 21 ㎖/분의 유속과 함께 헵탄-에탄올의 이동상(9:1 v/v).
실시예 3A'(80 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 19분; TLC R f 0.69(용매계: 에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 392 (M+1).
실시예 3B'(180 ㎎); 무색의 고체; HPLC 체류 시간 14.5분; TLC R f 0.74(용매계: 에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 392 (M+1).
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 3C')
Figure pct00358
백색 고체로서 71 ㎎(92%); 융점 104 내지 105℃; TLC R f 0.22(용매계: 85:15:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 376.2 (M-1) ; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.76 (dd, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.1-4.15 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.9-2.98 (m, 1H), 2.1-2.5 (m, 9H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.25-1.66 (m, 10H), 0.92-1.1 (m, 6H).
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 3D')
Figure pct00359
투명한 오일로서 87 ㎎(91%); TLC R f 0.28(용매계: 85:15:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 376 (M-1).
실시예 4A' 내지 실시예 4D'
메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 4A') 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 4B')
Figure pct00360
실시예 4A' 및 실시예 4B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 프렙 1100 기기; 233 nm의 자외선 검출기; 키랄팩 IA 250 × 20 ㎜ 컬럼; 18 ㎖/분의 유속과 함께 헵탄-에탄올의 이동상(88:12 v/v).
실시예 4A'(100 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 28분; TLC R f 0.30(용매계: 9:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 426 (M+1).
실시예 4B'(195 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 20분; TLC R f 0.36(용매계: 9:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 426 (M+1).
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 4C')의 제조
Figure pct00361
연황색 오일로서 95 ㎎(100%); TLC R f 0.28(용매계: 50:50:1 v/v 아세톤-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 412 (M+1).
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 4D')의 제조
Figure pct00362
연황색 오일로서 175 ㎎(93%); TLC R f 0.32(용매계: 50:50:1 v/v 아세톤-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 412 (M+1).
실시예 5A' 내지 실시예 5D'
메틸 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 5A') 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 5B')의 제조
Figure pct00363
실시예 5A' 및 실시예 5B'의 단일의 부분입체 이성질체를 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
길슨 프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 루나 5μ 실리카 250 × 21.2 ㎜ 컬럼; 21.2 ㎖/분의 유속과 함께 헵탄-에탄올의 이동상(90:10 v/v).
실시예 5A'(47 ㎎): 투명한 오일; HPLC 체류 시간 27분; TLC R f 0.36(용매계: 8:2 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 412 (M+1).
실시예 5B'(67 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 21분; TLC R f 0.41(용매계: 8:2 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 412 (M+1).
7-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 5C')의 제조
Figure pct00364
37 ㎎(100%); 투명한 오일; TLC R f 0.25(용매계: 80:20:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS(ESI-) m/z 397 (M-1); 1H-NMR (MeOH-d4) δ 7.26-7.36 (m, 5H), 5.81 (dd, 1H), 5.6 (dd, 1H), 4.3 (q, 1H), 4.07-4.22 (m, 2H), 3.4-3.49 (m, 1H), 2.97 (ddd, 1H), 2.34-2.53 (m, 4H), 2.21-2.33 (m, 3H), 1.73-1.84 (m, 3H), 1.5-1.62 (m, 3H), 1.21-1.38 (m, 5H)
7-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 5D')의 제조
Figure pct00365
55 ㎎(100%); 투명한 오일; TLC R f 0.33(용매계: 80:20:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 397 (M-1).
실시예 6A' 내지 실시예 6D'
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6A') 및 메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6B')의 제조
Figure pct00366
부분입체 이성질체 혼합물(404 ㎎)로부터, 단일의 부분입체 이성질체 실시예 6A' 및 실시예 6B'를 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 1100 프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 루나 5μ 실리카 250 × 21.2 ㎜ 컬럼; 21.2 ㎖/분의 유속과 함께 헵탄-에탄올의 이동상(92:8 v/v).
실시예 6A'(40 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 26분; TLC R f 0.34(용매계 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 336 (M+1);
실시예 6B'(90 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 24분; TLC R f 0.39(용매계 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 336 (M+1).
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 6C')의 제조
Figure pct00367
투명한 오일로서 27 ㎎(70%); TLC R f 0.22(용매계 85:15:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 322 (M+1); 1H-NMR (CDCl3) δ 5.8 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 1.2-2.58 (m, 18H), 1.08 (t, 3H).
7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 6D')의 제조
Figure pct00368
투명한 오일로서 40 ㎎(46%); TLC R f 0.25(용매계 85:15:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 322 (M+1).
실시예 7A' 내지 실시예 7D'
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 7A') 및 메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 7B')의 제조
Figure pct00369
단일의 부분입체 이성질체 실시예 7A' 및 실시예 7B'를 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 1100 프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 250 × 21.2 ㎜ 컬럼; 21.2 ㎖/분의 유속과 함께 헵탄-에탄올의 이동상(92:8 v/v).
실시예 7A'(40 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 20.9분;
실시예 7B'(90 ㎎); 황색 오일; HPLC 체류 시간 19.4분.
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 7C')의 제조
Figure pct00370
황색의 고체로서 27 ㎎(71%); MS (ESI-) m/z 368 (M-1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.5-7.2 (m, 5H), 5.9 (dd, 1H), 5.8 (dd, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.45-1.2 (m, 14H).
단계 D2: 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 7D')의 제조
Figure pct00371
황색의 오일로서 40 ㎎(47%); TLC R f 0.22(용매계 90:10:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 368 (M-1).
실시예 8A' 내지 실시예 8D'
메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 8A') 및 메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 8B')의 제조
Figure pct00372
실시예 8A' 및 실시예 8B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 키랄팩 IA 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 5 ㎖/분의 유속과 함께 헵탄-에탄올의 이동상(9:1 v/v).
실시예 8A'(30 ㎎의 투명한 오일); 분취용 HPLC 체류 시간 19.3 내지 21.1분; TLC R f 0.69(용매계: 에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 406 (M+23);
실시예 8B'(40 ㎎의 무색의 고체); 분취용 HPLC 체류 시간 14.9 내지 16.1분; TLC R f 0.72(용매계: 에틸 아세테이트); MS (ESI+) m/z 406 (M+23).
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 8C')의 제조
Figure pct00373
무색의 고체로서 16.5 ㎎(59%); TLC R f 0.28(용매계 90:10:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); 융점 183 내지 185℃; MS (ESI-) m/z 368 (M-1); 1H-MNR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 5.6 (dd, 2H), 5.4 (dd, 2H) 4.2 (t, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.4-1.2 (m, 12H), 0.9 (dd, 3H).
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 8D')의 제조
Figure pct00374
회백색 고체로서 10 ㎎(26%); TLC R f 0.29(용매계 90:10:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 368 (M-1).
실시예 9A' 내지 실시예 9D'
에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 9A') 및 에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 9'B)의 제조
Figure pct00375
2개의 부분입체 이성질체로 구성된 혼합물 에틸 4-(2-((2R)-2-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(217 ㎎)를 적절한 알데히드 및 β-케토 포스포네이트 에스테르를 사용하는 본 명세서에 상기 기재된 방법에 의해 제조하였다. C15-하이드록시 부분입체 이성질체 에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 9A') 및 에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 9B') 둘 모두를 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다. 분리를 아질런트-세미-프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 5 ㎖/분의 유속과 함께 헵탄-에탄올-아세트산의 이동상(93:7:0.1 v/v)에서 수행하였다.
실시예 9A'; 투명한 오일, HPLC 체류 시간 26분; TLC R f 0.39(용매계: 3:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 434 (M+23(Na+));
실시예 9B'; 투명한 오일, HPLC 체류 시간 18분; TLC R f 0.45(용매계: 3:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 434 (M+23(Na+)).
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 9C')
Figure pct00376
무색의 고체로서 42 ㎎(100%); TLC R f 0.31(용매계 100:1 v/v 에틸 아세테이트-아세트산); 융점 173 내지 174℃; MS (ESI-) m/z 382 (M-1); 1H-NMR (MeOH-d4) δ 7.94-7.96 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 5.66-5.71 (dd, 1H), 5.46-5.52 (dd, 1H) 3.98-4.09 (m, 2H), 3.71-3.8 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 1H), 2.8-2.98 (m, 2H), 2.3-2.39 (m, 2H), 2.09-2.29 (m, 6H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 0.91-1.03 (m, 3H)
4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 9D')
Figure pct00377
무색의 고체로서 111 ㎎(100%); TLC R f 0.42(용매계 100:1 v/v 에틸 아세테이트-아세트산); MS (ESI-) m/z 382 (M-1).
실시예 10A' 내지 실시예 10D'
에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 10A') 및 에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 10B')의 제조
Figure pct00378
실시예 10A' 및 실시예 10B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
길슨 세미-프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 250 ㎜ × 21.2 ㎜ 컬럼; 21.2 ㎖/분의 유속과 함께 헵탄-에탄올의 이동상(94:6 v/v).
실시예 10A'(161 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 24분; TLC R f 0.36(용매계: 3:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 448 (M+23(Na+));
실시예 10B'(97 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 39분; TLC R f 0.43(용매계: 3:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 448 (M+23(Na+)).
4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 10C')
Figure pct00379
무색의 고체로서 61 ㎎(96%); TLC R f 0.47(용매계 80:20:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); 융점 109 내지 111℃; MS (ESI-) m/z 396 (M-1)); 1H-NMR (MeOH-d4) δ 7.94-7.96 (d, 2H), 7.32-7.34 (dd, 2H), 5.66-5.73 (m, 1H), 5.45-5.54 (m, 1H), 4.-4.09 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 1H), 2.8-2.98 (m, 2H), 2.09-2.38 (m, 7H), 1.66-1.79 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.93-1.04 (m, 6H).
4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 10D')
Figure pct00380
무색의 고체로서 113 ㎎(75%); TLC R f 0.51(용매계 80:20:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 396 (M-1).
실시예 11A' 내지 실시예 11D'
메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 11A') 및 메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 11B')의 제조
Figure pct00381
실시예 11A' 및 실시예 11B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
길슨 세미-프렙 기기; 240 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 5 ㎖/분의 유속과 함께 헵탄-에탄올의 이동상(9:1 v/v).
실시예 11A'(64 ㎎); HPLC 체류 시간 18분; TLC R f 0.15(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 446 (M+1);
실시예 11B'(90 ㎎); HPLC 체류 시간 15.5분; TLC R f 0.18(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 446 (M+1).
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 11C')의 제조
Figure pct00382
투명한 오일로서 60 ㎎(100%); TLC R f 0.31(용매계 50:50:1 v/v 아세톤-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 430 (M-1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 5H), 5.6 (dd, 2H), 4.3 (t, 1H), 4.15-4.2 (m, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H) 2.6-1.3 (m, 9H) 1.1 (dd, 3H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.18, 170.16, 145.05, 134.89, 134.70, 130.84, 130.35, 128.88, 128.26, 127.82, 123.44, 87.91, 87.80, 82.43, 74.94, 74.15, 60.92, 50.81, 41.82, 38.29, 33.83, 29.96, 25.88, 23.27, 22.64, 15.81, 14.30.
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 11D')의 제조
Figure pct00383
투명한 오일로서 45 ㎎(51%); TLC R f 0.36(용매계: 50:50:1 v/v 아세톤-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 430 (M-1).
실시예 12A' 내지 실시예 12D'
메틸 2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(실시예 12A') 및 메틸 2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(실시예 12B')의 제조
Figure pct00384
실시예 12A' 및 실시예 12B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 키랄팩 IA 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올의 이동상(9:1 v/v).
실시예 12A'(11.2 ㎎); 분취용 HPLC 체류 시간 18.1 내지 19.5분; TLC R f 0.5(용매계 5:95:1 v/v 메탄올-디클로로메탄-아세트산);
실시예 12B'(7.3 ㎎); 분취용 HPLC 체류 시간 15.0 내지 16.0분; TLC R f 0.45(용매계 5:95:1 v/v 메탄올-디클로로메탄-아세트산).
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산(실시예 12C')의 제조
Figure pct00385
오일로서 3.5 ㎎; TLC R f 0.25(용매계: 5:95:1 v/v 메탄올-디클로로메탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 368 (M-1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2 (4중, 4H), 5.6-5.4 (m, 2H), 4.8 (t, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 5H), 0.9 (t, 3H).
2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산(실시예 12D')의 제조
Figure pct00386
오일로서 8.4 ㎎; TLC R f 0.2(용매계: 5:95:1 v/v 메탄올-디클로로메탄-아세트산); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2 (4중, 4H), 5.6-5.4 (m, 2H), 4.8 (t, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 5H), 0.9 (t, 3H).
실시예 13A' 내지 실시예 13D'
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 13A') 및 메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 13B')의 제조
Figure pct00387
4개의 이성질체의 부분입체 이성질체 혼합물로부터(76 ㎎), 실시예 13A' 및 실시예 13B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 9:1 v/v 헵탄:에탄올의 이동상.
실시예 13A'(18.7 ㎎); 투명한 오일로서; 16.1 내지 18.1분의 HPLC 체류 시간; MS (APCI+) m/z 436.1 (M+23(Na+))
실시예 13B'(46.6 ㎎); 투명한 오일로서; 13.4 내지 15.1분의 HPLC 체류 시간; MS (APCI+) m/z 436.1 (M+23(Na+))
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 13C')의 제조
Figure pct00388
오일로서 10.7 ㎎; TLC R f 0.35(용매계 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 400.1 (M+1) (ESI-) m/z 398.0 (M-1)
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 13D')의 제조
Figure pct00389
오일로서 35.6 ㎎; TLC R f 0.35(용매계 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 400.1 (M+1) (ESI-) m/z 398.1 (M-1)
실시예 14A' 내지 실시예 14D'
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(14A') 및 메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(14B')의 제조
Figure pct00390
실시예 14A' 및 실시예 14B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 9:1 v/v 헵탄:에탄올의 이동상.
실시예 14A'(18.7 ㎎); 투명한 오일로서; 16.1 내지 18.1분의 HPLC 체류 시간; MS (APCI+) m/z 436.1 (M+23(Na+))
실시예 14B'(50.1 ㎎); 투명한 오일로서; 13.4 내지 15.1분의 HPLC 체류 시간; MS (APCI+) m/z 436.1 (M+23(Na+))
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 14C')의 제조
Figure pct00391
오일로서 14.4 ㎎; TLC R f 0.35(용매계 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 400.1 (M+1) (ESI-) m/z 398.0 (M-1)
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 14D')의 제조
Figure pct00392
오일로서 36.1 ㎎; TLC R f 0.35(용매계 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 400.1 (M+1) (ESI-) m/z 398.1 (M-1)
실시예 15A' 내지 실시예 15D'
메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 15A') 및 메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 15B')의 제조
Figure pct00393
실시예 15A' 및 실시예 15B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 헵탄:에탄올의 이동상(93:7 v/v).
실시예 15A'(6.3 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 27 내지 29.8분; MS (APCI+) m/z 438 (M+23(Na+));
실시예 15B'(2.7 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 23.5 내지 24.8분; MS (APCI+) m/z 438 (M+23(Na+)).
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 15C')의 제조
Figure pct00394
무색의 오일로서 3.0 ㎎; TLC R f 0.30(용매계: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 424 (M+Na).
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 15D')의 제조
Figure pct00395
무색의 오일로서 2.5 ㎎; TLC R f 0.30(용매계: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 424 (M+23(Na+)).
실시예 16A' 내지 실시예 16D'
메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 16A') 및 메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 16B')의 제조
Figure pct00396
실시예 16A' 및 실시예 16B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 헵탄:에탄올의 이동상(93:7 v/v).
실시예 16A'(23 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 26.5 내지 28.2분; MS (APCI+) m/z 464 (M+1);
실시예 16B'(7.5 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 23 내지 24.8분; MS (APCI+) m/z 464 (M+1).
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 16C')의 제조
Figure pct00397
무색의 오일로서 3.0 ㎎; TLC R f 0.35(용매계: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 472 (M+23(Na+)).
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 16D')의 제조
Figure pct00398
무색의 오일로서 2.5 ㎎; TLC R f 0.35(용매계: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI-) m/z 448 (M-1).
실시예 17A' 내지 실시예 17E'
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 17A') 및 메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 17B') 및 메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 17C')의 제조
Figure pct00399
실시예 17A', 17B' 및 17C'의 입체이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 메틸 5-(3-((2R)-2-((E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물로부터 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 헵탄:에탄올의 이동상(95:5 v/v).
실시예 17A'(4.9 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 48.8 내지 51.8분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.5-2.1 (m, 6H), 2.0-1.7 (m, 5H), 1.1 (t, 3H), 0.95 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 418.1 (M+1), 440.1 (M+23(Na+)).
실시예 17B'(7.2 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 45.9 내지 48.4분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.5-2.1 (m, 6H), 2.0-1.7 (m, 5H), 1.1 (t, 3H), 0.95 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 418.1 (M+1), 440.1 (M+23(Na+)).
실시예 17C'(26.7 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 34.1 내지 36.9분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 0.5H), 4.1-4.2 (m, 1.5H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.5-2.1 (m, 6H), 2.0-1.7 (m, 5H), 1.1 (t, 3H), 0.95 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 418.1 (M+1), 440.1 (M+23(Na+)).
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 17D')의 제조
Figure pct00400
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 17D')을 상기 방법에 의해 메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 17A')로부터 제조하여, 표제 화합물(3.7 ㎎)을 무색의 오일로서 수득하였다; TLC R f 0.35(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.8 (d, 1H, J=3.6 Hz), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 0.5H), 4.2-4.0 (m, 1.5H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 5H), 2.0-1.7 (m, 4H), 1.2-1.0 (m, 3H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 404.1 (M+1), (ESI-) m/z 402.1 (M-1).
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 17E')의 제조
Figure pct00401
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 17E')을 상기 방법에 의해 메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 17B')로부터 제조한다.
5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 17F')의 제조
Figure pct00402
5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 17F')을 상기 방법에 의해 메틸 5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조하여, 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.8 (d, 1H, J=3.6 Hz), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 0.5H), 4.2-4.0 (m, 1.5H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 5H), 2.0-1.7 (m, 4H), 1.2-1.0 (m, 3H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 402.1 (M-1).
5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 17G')의 제조
Figure pct00403
5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 17G')을 상기 방법에 의해 메틸 5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 17C')로부터 제조하여, 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.8 (d, 1H, J=3.6 Hz), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 5H), 2.0-1.7 (m, 4H), 1.2-1.0 (m, 3H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 402.1 (M-1).
실시예 18A' 내지 실시예 18D'
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 18A') 및 메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 18B')의 제조
Figure pct00404
실시예 18A' 및 실시예 18B'의 부분입체 이성질체 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 헵탄:에탄올의 이동상(90:10 v/v).
실시예 18A'(15.4 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 21.5 내지 24.5분; MS (ESI+) m/z 466.1 (M+1), 488.1 (M+23(Na+))
실시예 18B'(38.2 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 17.1 내지 20.2분; MS (ESI+) m/z 466.1 (M+1), 488.1 (M+23(Na+))
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 18C')
Figure pct00405
무색의 오일로서 9.8 ㎎; TLC R f 0.35(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI-) m/z 450.1 (M-1).
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 18D')
Figure pct00406
무색의 오일로서 28.9 ㎎; TLC R f 0.35(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI-) m/z 450.1 (M-1).
실시예 1A" 내지 실시예 7D"
(R,E)-메틸 7-(2-옥소-5-(3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
Figure pct00407
0℃에서 THF(20 ㎖) 중 (R)-메틸 7-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1일)헵타노에이트(0.200 g, 0.78 mmol) 및 디메틸 (2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트(0.16 g, 0.56 mmol)로 구성된 교반 혼합물에 염화리튬(83 ㎎, 1.96 mmol) 및 트리에틸아민(0.13 ㎖, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 용액(30 ㎖)을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(7:3 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(182 ㎎, 56%)을 제공하였다; TLC R f 0.55(용매계: 75:25 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1A") 및 메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1B")의 제조
Figure pct00408
-40℃에서, 메탄올(15 ㎖) 중 (R,E)-메틸 7-(2-옥소-5-(3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)피롤리딘-1-일)헵타노에이트(182 ㎎, 0.47 mmol)로 구성된 혼합물에 염화세륨 (III) 7수화물(176 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(36 ㎎, 0.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물이 실온으로 가온되게 하였다. 실온 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액(30 ㎖)을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헵탄(7:3 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(163 ㎎, 89%)을 C15-OH 위치의 배열에 대한 에피머 혼합물로서 제공하였다.
에피머 혼합물(163 ㎎)로부터, 실시예 1A" 및 실시예 1B"의 단일의 에피머를 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
길슨 세미-프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 루나 5μ 실리카 250 × 21.2 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올의 이동상(92:8 v/v).
실시예 1A"(40 ㎎): 투명한 오일; HPLC 체류 시간 23분; TLC R f 0.36(용매계: 3:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (FIA/ESI+) m/z 415.6 (M+1).
실시예 1B"(78 ㎎); 투명한 오일; HPLC 체류 시간 18분; TLC R f 0.42(용매계: 3:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (FIA/ESI+) m/z 415.6 (M+1).
7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1C")의 제조
Figure pct00409
메탄올(2 ㎖) 중 메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(40 ㎎, 0.096 mmol, 상기 실시예 1A"로서 제조)로 구성된 혼합물에 2 N 수산화나트륨(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 황산수소칼륨 용액-염수(1:1)를 첨가하여, 산성 pH를 달성하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-아세트산(100:0.4 v/v)으로 용리시키는 실리카 겔에서 정제하여, 표제 화합물(33 ㎎, 85%)을 무색의 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.14(용매계: 100:1 v/v 에틸 아세테이트-아세트산); MS (ESI-) m/z 400 (M-1); 1HNMR (메탄올-d4) δ 7.21-7.27 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 5.71 (dd, 1H) 5.48 (dd, 1H) 4.04-4.18 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.82-2.9 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.2-2.4 (m, 5H), 1.49-1.68 (m, 7H), 1.25-1.48 (m, 8H).
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1D")의 제조
Figure pct00410
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산을 그의 에피머, 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산, 실시예 1C"와 동일한 방식으로 상응하는 카르복실산 에스테르, 실시예 1B"로부터 제조하여, 69 ㎎(75%)의 투명한 오일을 수득하였다; TLC R f 0.20(용매계: 100:1 v/v 에틸 아세테이트-아세트산); MS (ESI-) m/z 400 (M-1).
메틸 7-((2R)-2-((E)-4-메틸-3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
Figure pct00411
메틸 7-((2R)-2-((E)-4-메틸-3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(182 ㎎, 56%)를 상기 기재된 바와 같이 (R,E)-메틸 7-(2-옥소-5-(3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)피롤리딘-1-일)헵타노에이트와 동일한 방식으로 제조하였다. TLC R f 0.55(용매계: 75:25 v/v 에틸 아세테이트-헵탄).
메틸 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2A") 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2B")의 제조
Figure pct00412
메틸 7-((2R)-2-((E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 4개의 부분입체 이성질체의 세트를 염화세륨 (III) 7수화물 및 수소화붕소나트륨을 사용하여 상기 실시예 1A" 내지 실시예 1D"에 기재된 것과 동일한 방식으로 메틸 7-((2R)-2-((E)-4-메틸-3-옥소-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트로부터 제조하였다.
4개의 이성질체의 부분입체 이성질체 혼합물로부터, 실시예 2A" 및 실시예 2B"의 에피머 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
길슨 프렙 기기; 210 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 21.2 ㎜ 컬럼; 헵탄-에탄올의 이동상(92:8 v/v), 21.2 ㎖/분.
실시예 2A"; 투명한 오일; HPLC 체류 시간 18분; TLC R f 0.38(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 430.2 (M+1).
실시예 2B"; 투명한 오일; HPLC 체류 시간 14.5분; TLC R f 0.46(용매계: 4:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 430.2 (M+1).
7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2C")의 제조
Figure pct00413
7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산을 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산, 실시예 1C"와 동일한 방식으로 상응하는 카르복실산 에스테르, 실시예 2A"로부터 제조하여, 49 ㎎(100%)의 투명한 오일을 수득하였다; TLC Rf 0.22(용매계: 85:15:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 414.2 (M-1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.18-7.35 (m, 5H), 5.4-5.7 (dd, 2H), 4.1-4.15 (m, 1H), 0.83-2.95 (m, 26H).
7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2D")의 제조
Figure pct00414
7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산을 그의 에피머 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2C")과 동일한 방식으로 상응하는 카르복실산 에스테르, 실시예 2B"로부터 제조하여, 134 ㎎(100%)의 투명한 오일을 수득하였다; TLC R f 0.32(용매계: 85:15:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산); 1H-NMR (CD3OD) δ 7.26-7.10 (m, 5H), 5.71 (td, 1H, J=5.86, 15.38 Hz), 5.52-5.44 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.46 (td, 1H, J=7.69, 13.55 Hz), 2.91 (ddd, J=5.49, 8.15, 13.46 Hz), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.43-2.15 (m, 6H), 1.73-1.44 (m, 9H), 1.39-1.23 (m, 4H), 1.18-1.07 (m, 1H), 0.89 (dd, 3H, J=6.77, 10.07 Hz); MS (ESI-) m/z 414.2 (M-1).
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2E")의 제조
Figure pct00415
표제 화합물은 실시예 1A"를 제조하기 위해 사용되는 동일한 순서의 화학적 단계를 사용하여 (R)-메틸 7-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트로부터 제조된다.
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2F")의 제조
Figure pct00416
표제 화합물은 호르너-워즈워스-에몬스 단계에서 디메틸 (R)-(-)-(3-메틸-2-옥소-6-페닐헥실)포스포네이트를 사용하여 실시예 2E"를 제조하기 위해 사용되는 방식으로 (R)-메틸 7-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트로부터 제조된다.
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(3A") 및 메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트(3B")의 제조
Figure pct00417
메틸 5-(3-((2R)-2-((E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 4개의 부분입체 이성질체의 세트를 (R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 2A" 내지 실시예 2D"에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
4개의 이성질체의 부분입체 이성질체 혼합물(85 ㎎)로부터, 실시예 3A" 및 실시예 3B"의 에피머 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 헵탄:에탄올의 이동상(90:10 v/v).
실시예 3A"(17.1 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 17.1 내지 19.5분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 7.2-7.15 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.55-5.5 (m, 1H), 4.7-4.65 (m, 1H), 4.25-4.2 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) 3.85-3.75 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.75-1.5 (m, 4H), 1.2-1.1 (m, 2H), 0.91 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 466.1 (M+1), 488.0 (M+Na).
실시예 3B"(52 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 13.8 내지 16.9분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 7.2-7.15 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.55-5.5 (m, 1H), 4.7-4.65 (m, 1H), 4.25-4.2 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) 3.85-3.75 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.45-2.25 (m, 3H), 1.75-1.5 (m, 4H), 1.2-1.1 (m, 2H), 0.91 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 466.1 (M+1), 488.0 (M+Na).
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 3C")의 제조
Figure pct00418
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산을 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산, 실시예 1C"와 동일한 방식으로 상응하는 카르복실산 에스테르, 실시예 3A"로부터 제조하여, 13.8 ㎎을 수득하였다; TLC Rf 0.40(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.1-7.05 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 2.5 (t, 2H), 2.45-2.3 (m, 2H), 2.3-2.15 (m, 1H), 1.75-1.4 (m, 4H), 1.2-1.1 (m, 2H), 0.85 (d, 1.5H) 0.83 (d, 1.5H); MS ((ESI+) m/z 452.1 (M+1) (ESI-) m/z 450.1 (M-1).
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 3D")의 제조
Figure pct00419
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산을 그의 에피머 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산(실시예 3C")과 동일한 방식으로 상응하는 카르복실산 에스테르, 실시예 3B"로부터 제조하여, 40.4 ㎎을 수득하였다; TLC R f 0.40(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.1-7.05 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 2.5 (t, 2H), 2.45-2.3 (m, 2H), 2.3-2.15 (m, 1H), 1.75-1.4 (m, 4H), 1.2-1.1 (m, 2H), 0.85 (d, 1.5H) 0.83 (d, 1.5H); MS ((ESI+) m/z 452.1 (M+1) (ESI-) m/z 450.1 (M-1).
메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 4A") 및 메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트(실시예 4B")의 제조
Figure pct00420
메틸 5-(3-((2R)-2-((E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트의 4개의 부분입체 이성질체의 세트를 (R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 2A" 내지 실시예 2D"에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
4개의 이성질체의 부분입체 이성질체 혼합물로부터, 실시예 4A" 및 실시예 4B"의 에피머 혼합물을 분취용 HPLC에 의한 분리 후에 분리하였다.
아질런트 세미-프렙 기기; 205 nm의 자외선 검출기; 루나 실리카 5μ 250 ㎜ × 10 ㎜ 컬럼; 헵탄:에탄올의 이동상(90:10 v/v).
실시예 4A"(9.6 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 19.0 내지 21.5분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 5.65 (dd, 1H), 5.5-5.45 (m, 1H), 4.05-4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.6-3.55 (1H, m), 3.0-2.95 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.7-1.4(m, 5H), 1.2-1.1 (m, 1H), 0.86 (d, 1.5H), 0.85 (d, 1.5H); MS (ESI+) m/z 492.1 (M+Na)
실시예 4B"(32.6 ㎎); 투명한 오일; 분취용 HPLC 체류 시간 15.6 내지 18.0분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 5.65 (dd, 1H), 5.5-5.45 (m, 1H), 4.05-4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.6-3.55 (1H, m), 3.0-2.95 (m , 1H), 2.8 (t, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.7-1.4(m, 5H), 1.2-1.1 (m, 1H), 0.86 (d, 1.5H), 0.85 (d, 1.5H); MS (ESI+) m/z 492.1 (M+Na)
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 4C")
Figure pct00421
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산을 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산, 실시예 1C"와 동일한 방식으로 상응하는 카르복실산 에스테르, 실시예 4A"로부터 제조하여, 7.8 ㎎을 무색의 오일로서 수득하였다; TLC R f 0.40(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 5.6 (dd, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.55-3.45 (1H, m), 2.95-2.9 (m , 1H), 2.75 (t, 2H), 2.6-2.45 (m, 2H), 2.45-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.65-1.35 (m, 5H), 1.2-1.0 (m, 1H), 0.80 (d, 1.5H), 0.79 (d, 1.5H); MS (ESI-) m/z 454.1 (M-1).
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 4D")
Figure pct00422
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산을 그의 에피머 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 4C")과 동일한 방식으로 상응하는 카르복실산 에스테르, 실시예 4B"로부터 제조하여, 26.8 ㎎을 무색의 오일로 수득하였다; TLC R f 0.40(용매계: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 5.6 (dd, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.55-3.45 (1H, m), 2.95-2.9 (m , 1H), 2.75 (t, 2H), 2.6-2.45 (m, 2H), 2.45-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.65-1.35 (m, 5H), 1.2-1.0 (m, 1H), 0.80 (d, 1.5H), 0.79 (d, 1.5H); MS (ESI-) m/z 454.1 (M-1).
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 4E")
Figure pct00423
표제 화합물은 실시예 1E"를 제조하기 위해 사용되는 동일한 순서의 화학적 단계를 사용하여 (R)-메틸 5-(3-(2-(포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조된다.
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 4F")
Figure pct00424
표제 화합물은 실시예 1F"를 제조하기 위해 사용되는 동일한 순서의 화학적 단계를 사용하여 (R)-메틸 5-(3-(2-(포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조된다.
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 5A") 및 5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 5B")의 제조
Figure pct00425
표제 화합물은 실시예 1C" 및 실시예 1D"를 제조하기 위해 사용되는 방법에 따라 제조된다.
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 5C") 및 5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 5D")의 제조
Figure pct00426
표제 화합물은 실시예 1C" 및 실시예 1D"를 제조하기 위해 사용되는 방법에 따라 제조된다.
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 6A") 및 5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 6B")의 제조
Figure pct00427
표제 화합물은 실시예 1C" 및 실시예 1D"를 제조하기 위해 사용되는 방법에 따라 제조된다.
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 6C") 및 5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 6D")의 제조
Figure pct00428
표제 화합물은 실시예 1C" 및 실시예 1D"를 제조하기 위해 사용되는 방법에 따라 제조된다.
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 7A") 및 5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 7B")의 제조
Figure pct00429
표제 화합물은 실시예 1C" 및 실시예 1D"를 제조하기 위해 사용되는 방법에 따라 제조된다.
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐옥트논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 7C") 및 5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산(실시예 7D")의 제조
Figure pct00430
표제 화합물은 실시예 1C" 및 실시예 1D"를 제조하기 위해 사용되는 방법에 따라 제조된다.
실시예 92
트랜스펙션된 HEK -293 세포에서의 인간 프로스타노이드 EP 4 수용체의 작용제 위치에 대한 화합물의 친화성의 평가를 위한 방사성리간드 결합 검정
검정 부피 및 포맷: 96-웰 플레이트에서 200 ㎕
세포막 균질액(20 ㎍ 단백질)을 22℃에서 10 mM MES/KOH(pH 6.0), 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 함유하는 완충제 중에서, 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에, 120분 동안 0.5 nM [3H]PGE2와 함께 인큐베이션시킨다.
비특이적 결합을 10 μM PGE2의 존재 하에 결정한다.
인큐베이션 후에, 시료를 0.3% PEI로 사전침지된 유리 섬유 필터(GF/B, 팩커드(Packard))를 통해 진공 하에서 신속하게 여과하고, 96-시료 세포 수집기(유니필터(Unifilter), 팩커드)를 사용하여 빙냉 50 mM Tris-HCl로 수회 헹군다. 필터를 건조시킨 다음, 섬광 칵테일(scintillation cocktail)(마이크로신트(Microscint) 0, 팩커드)을 사용하여 섬광 계수기(탑카운트(Topcount), 팩커드)에서 방사능에 대하여 계수한다.
표준 참조 화합물은 PGE2이며, 이를 몇몇 농도로 각 실험에서 시험하여, 경쟁 곡선을 수득하고, 이로부터 IC50을 계산한다.
실시예 93
기능적 세포 검정(STEP 플레이트 포맷)
EP2 또는 EP4 작용제에 대한 SEAP 활성 검정 및 cAMP 수준 검정 둘 모두를 랫트 EP2 또는 EP4 수용체 및 분비된 알칼리성 포스파타제(SEAP) 수용체 작제물(construct) 둘 모두가 코팅된 EP2/EP4 STEP(표면 트랜스펙션 및 발현 프로토콜) 플레이트(오리지너스(Originus)®사)에서 수행하였다. STEP 복합체 상에서 성장한 세포는 세포 표면에서 EP2 또는 EP4를 발현할 것이다. EP2 또는 EP4로의 작용제의 결합에 의해, 신호 전달 캐스케이드가 개시되며, 이는 cAMP의 일시적인 증가와, 세포 배양 배지로 분비되는 SEAP의 발현의 증가를 야기한다. 그 다음, cAMP 수준을 ELISA 검정을 사용하여 측정하고, SEAP 활성을 발광-기반의 알칼리성 포스파타제 기질을 사용하여 측정하였다.
EP 2 /EP 4 작용제에 대한 SEAP 활성 검정의 절차
1. EP2 또는 EP4 STEP 플레이트에 0.5% FBS를 함유하는 환원된 혈청 배지 200 ㎕ 중에, 40,000 내지 80,000개 세포/웰의 밀도로 세포를 씨딩한다. 플레이트를 5% CO2가 있는 37℃ 인큐베이터에 배치하고, 하룻밤 인큐베이션시킨다.
2. 16 내지 18시간의 인큐베이션 후에, 각 웰로부터 배양 배지를 흡인한다.
3. 상이한 농도의 시험 화합물을 함유하는 배양 배지 200 ㎕를 지정된 웰에 첨가한다. 각 시험 화합물에 대하여, 가장 높은 10 μM에서 시작하여 가장 낮은 0.01 pM까지의 적어도 8가지의 농도를 시험하였다. 또한, 각 농도는 3회로 행하였다. PGE2 곡선(가장 낮은 농도에서 가장 높은 농도로, 0 pM, 0.384 pM, 1.92 pM, 9.6 pM, 48 pM, 240 pM, 1200 pM 및 6000 pM)을 항상 시험 화합물과 병행하여 행하였다.
4. 시험 화합물 및 PGE2를 사용한 6 내지 8시간의 자극 후에, 각 웰로부터 10 ㎕의 배양 배지를 96-웰 솔리드 블랙(solid black) 플레이트의 상응하는 웰로 옮긴다. 플레이트를 뚜껑으로 덮는다.
5. 시료를 30분 동안 65℃로 가열함으로써 내인성 알칼리성 포스파타제를 불활성화시킨다.
6. 50 ㎕의 발광-기반의 알칼리성 포스파타제 기질(미시건 디아그노스틱스, 엘엘씨(Michigan Diagnostics, LLC), Cat#SAP450101)을 각 웰에 첨가한다.
7. 각 웰로부터 발광 신호를 판독함으로써 SEAP 활성을 측정한다.
8. 데이터를 분석하고, PGE2 및 각 시험 화합물에 대한 EC50을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5를 사용하여 계산하였다.
EP 2 /EP 4 작용제에 대한 cAMP 검정의 절차
1. EP2 또는 EP4 STEP 플레이트에 0.5% FBS를 함유하는 환원된 혈청 배지 200 ㎕ 중에, 40,000 내지 80,000개 세포/웰의 밀도로 세포를 씨딩한다. 플레이트를 5% CO2가 있는 37℃ 인큐베이터에 배치하고, 하룻밤 인큐베이션시킨다.
2. 16 내지 18시간의 인큐베이션 후에, 각 웰로부터 배양 배지를 흡인한다.
3. 500 μM IBMX(cAMP 포스포디에스테라제의 억제제) 및 상이한 농도의 시험 화합물을 함유하는 배양 배지 200 ㎕를 지정된 웰에 첨가한다. 각 시험 화합물에 대하여, 가장 높은 10 μM에서 시작하여 가장 낮은 0.01 pM까지의 적어도 8가지의 농도를 시험하였다. 또한, 각 농도는 3회로 행하였다. PGE2 곡선(가장 낮은 농도에서 가장 높은 농도로, 0 pM, 0.384 pM, 1.92 pM, 9.6 pM, 48 pM, 240 pM, 1200 pM 및 6000 pM)을 항상 시험 화합물과 병행하여 행하였다.
4. 세포를 세포 배양 인큐베이터에서 30분 동안 인큐베이션한다.
5. 플레이트를 1,000×rpm에서 10분 동안 원심분리한다.
6. 상청액을 흡인한다.
7. 100 ㎕의 EIA 검정 완충제를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 뚜껑과 함께 -80℃ 동결기에 둔다. 시료를 -80℃에서 적어도 1시간 동안 동결시킨다.
8. 플레이트를 -80℃ 동결기로부터 꺼내고, 그것을 실온에 놔두어, 완전히 해동시킨다.
9. 플레이트를 1,000×rpm에서 10분 동안 원심분리한다.
10. 카이만 케미컬(Cayman chemical), 물품 번호 581001의 ELISA 검정 키트를 사용하는 cAMP 수준 측정을 위해 각 웰로부터 상청액 50 ㎕를 취한다.
11. 데이터를 분석하고, PGE2 및 각 시험 화합물에 대한 EC50을 그래프패드 프리즘 5를 사용하여 계산하였다.
수용체에 대한 EP 2 /EP 4 작용제의 특이성
세포를 EP2 특이적 길항제 AH-6809 또는 EP4 특이적 길항제 L-161,982와 함께 화합물과 인큐베이션시킴으로써, SEAP 또는 cAMP 기능 검정에서 효능을 나타내는 화합물을 수용체 작용제 특이성에 대하여 확인하였다. EP2 또는 EP4 중 어느 하나에 대하여 작용제 활성을 나타내는 화합물은 그들의 수용체 특이적 길항제와 함께 인큐베이션되는 경우에 자극 효과가 감소된다면, 특이적이다.
Figure pct00431
Figure pct00432
실시예 94
실시예 2C에 의한 두개골 결손의 치유 가속화
랫트 두개골 결손 모델은 널리 사용되는 모델이며, 이를 통하여 골 형성을 유도하는 치료제의 능력이 평가된다(문헌 [Aghaloo et al., The effect of NELL1 and bone morphogenetic protein-2 on calvarial bone regeneration, J. Oral Maxillofac. Surg. 2010: 68:300-308]; 문헌 [Mark et al., Repair of calvarial nonunions by osteogenin, a bone-inductive protein, Plast. Reconstr. Surg. 1990: 86:623-30]).
골 결손은 골 관상톱에 의해 암컷 스파그 다우리(Sprague Dawley) 랫트의 두개골로부터 골을 제거함으로써 생성된다(두개골 결손). 두개골 결손부는 직경이 2.6 ㎜이며, 두개골은 두께가 대략 1 ㎜이다. 대략 2 ㎜ 두께의 기질을 결손부에 적용한다. 따라서, 각 결손부에 대한 투여 부피는 π * r2 * 기질 두께 = 3.14 * 1.32 * 2 = 10.61 ㎕로서 계산되며, 투여 계산을 위해 11 ㎕로 반올림한다.
실시예 2C는 인산칼슘 시멘트 내측에 전달되며, 약물의 로딩 및 경화 후에, 미세한 분말로 분쇄하고, 1:8(중량/부피)의 비로 탈미네랄화 골 기질에 현탁화시킨다. 실시예 2C는 각 그룹에서 5마리 랫트를 사용하여 7개 용량으로 시험한다. 이들은 3, 10, 30, 100 및 300 ㎍/㎖, 및 1 및 3 ㎎/㎖이다. 약물을 함유하지 않는 투여 기질(비히클)로 처리되는 음성 대조군 및 50 ㎍/㎖ 재조합 인간 골 형태발생 단백질 2(BMP-2)로 처리되는 양성 대조군도 또한 연구에 포함된다.
인산칼슘 시멘트 분말은 α-트리-칼슘 포스페이트, β-트리-칼슘 포스페이트 및 수산화인회석의 조합; 디칼슘 포스페이트 및 테트라칼슘 포스페이트의 조합; 또는 구매가능한 인산칼슘 시멘트일 수 있다. 구매가능한 인간 탈미네랄화 골 기질, 유리스트 앤드 도웰(Urist & Dowell) 방법을 사용하여 알티아이 바이올로직스(RTI Biologics)(미국 플로리다주 앨라추아 소재)에 의해 제조되는 퓨로스 데미네랄라이즈드 본 매트릭스 퓨티(Puros Demineralized Bone Matrix Putty)를 기재된 연구에서 사용한다. 또한, 탈미네랄화 골 기질이 유리스트 앤드 도웰에 의해 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다(문헌 [Inductive Substratum for Osteogenesis in Pellets of Particulate Bone Matrix, Clin . Orthop . Relat . Res., 1968, 61, 61-78]).
1.5 ㎎의 순수 실시예 2C를 300 ㎕의 100% 에탄올 중에 용해시킴으로써 제조된 5 ㎎/㎖ 실시예 2C 원액으로부터 투여 용액을 제조한다.
단일 결손부의 투여 부피는 11 ㎕이다. 따라서, 5마리의 랫트의 각 그룹에 대하여, 총 처치 부피는 55 ㎕이다. 인산칼슘 시멘트 대 부피의 비는 1:8이며, 이에 따라, 5마리의 랫트의 각 그룹에 대하여 6.8 ㎎의 인산칼슘 시멘트를 사용하였다.
하기 표에 나타낸 부피를 사용하여, 에탄올 중에 용해된 5 ㎎/㎖ 실시예 2C를 6.8 ㎎의 인산칼슘 시멘트에 첨가함으로써 투여 용액을 제조하였다. 10 ㎍/㎖ 용량 및 3 ㎍/㎖ 용량을 5 ㎎/㎖ 원액으로부터 직접 제조하지 않고, 각각 원액의 추가의 1:50 희석액 5.5 ㎕ 및 1:100 원액 희석액 3.3 ㎕로 제조하였다.
Figure pct00433
에탄올을 방출시킨 후, 시멘트를 경화 용액으로 습윤화시키고, 시멘트가 경화되기 시작할 때, 1분 동안 완전히 혼합한다. 또한, 실시예 2C를 함유하지 않는 인산칼슘 시멘트를 비히클 및 BMP-2 그룹을 위해 제조한다. 시멘트-약물 혼합물이 실온에서 하룻밤 경화되게 한 다음, 막자사발에서 미세한 분말로 분쇄한다.
분쇄 후에, 시멘트를 55 ㎕의 탈미네랄화 골 기질(DBM)에 첨가하고, 2개의 스패튤라(spatula)를 사용하여 완전히 혼합한다. 시멘트-DBM 믹스를 동일한 두께의 단일 길이의 재료로 말아 올리고, 가이드로서 자를 사용하여 5개의 동일한 길이의 조각으로 자른다. 시멘트를 DBM과 혼합하고 4시간 내에, 투여 기질을 시험 대상체에 배치한다.
생성 직후에, 골 결손부를 약물을 함유하지 않거나, 50 ㎍/㎖ BMP-2 또는 정해진 농도의 실시예 2C를 함유하는 투여 기질로 채운다. 수술 영역을 닫고, 봉합하고, 동물이 회복되게 한다. 처치 시작 8주 후에, 각 랫트를 이소플루란으로 마취시키고, 결손 영역을 콘 빔 덴탈(cone beam dental) CT 스캐너(Vatech Pax-Duo3D)를 사용하여 영상화한다.
각 주에 측정된 면적을 제1주의 면적과 비교하고, 회복 정도를 하기의 식으로 계산한다:
(원래의 면적 - 현재의 면적)/원래의 면적 * 100
처치 8주 후의 각 그룹에 대한 평균 회복은 도 1에 나타나 있다.
실시예 95
실시예 2E'에 의한 두개골 결손부의 치유 가속화
투여 용액을 2.07 mg의 순수 실시예 2E'를 207 ㎕의 100% 에탄올에 용해시킴으로써 제조된 10 mg/㎖의 실시예 2E' 원액으로부터 제조한다.
단일의 결손부의 투여 부피는 11 ㎕이다. 따라서, 5마리의 랫트의 각 그룹에 대하여, 총 처치 부피는 55 ㎕이다. 칼슘 포스페이트 시멘트 대 부피의 비는 1:8이어서, 5마리 랫트의 각 그룹에 대하여, 6.8 mg의 칼슘 포스페이트 시멘트를 사용하였다.
5 mg/㎖ 원액 18 ㎕을 6.8 mg의 칼슘 포스페이트 시멘트 분말에 첨가함으로써 실시예 2E'를 위한 투여 용액을 제조하였다. 실시예 2E'를 함유하지 않는 18 ㎕의 에탄올을 6.8 mg의 칼슘 포스페이트 시멘트 분말에 첨가함으로써 비히클 투여 용액을 제조하였다.
에탄올을 방출시킨 후, 시멘트를 경화 용액으로 습윤화시키고, 시멘트가 경화되기 시작할 때, 1분 동안 완전히 혼합하였다. 시멘트를 실온에서 하룻밤 경화되게 한 다음, 막자사발에서 미세한 분말로 분쇄하였다.
분쇄 후에, 시멘트를 55 ㎕의 탈미네랄화 골 기질(DBM)에 첨가하고, 2개의 스패튤라를 사용하여 완전히 혼합하였다. 시멘트-DBM 믹스를 동일한 두께의 단일 길이의 재료로 말아 올리고, 가이드로서 자를 사용하여 5개의 동일한 길이의 조각으로 잘랐다. 시멘트를 DBM과 혼합하고 4시간 내에, 투여 기질을 시험 대상체에 배치하였다.
생성 직후에, 골 결손부를 약물을 함유하지 않거나(비히클), 3 mg/㎖의 실시예 2E'를 함유하는 투여 기질로 채웠다. 수술 영역을 닫고, 봉합하고, 동물이 회복되게 하였다. 처치 시작 8주 후에, 각 랫트를 이소플루란으로 마취시키고, 결손 영역을 콘 빔 덴탈 CT 스캐너(Vatech Pax-Duo3D)를 사용하여 영상화하였다.
8주에 측정된 면적을 원래 결손부의 면적과 비교하고, 회복 정도를 하기의 식으로 계산하였다:
(원래의 면적 - 현재의 면적)/원래의 면적 * 100
처치 8주 후의 각 그룹에 대한 평균 회복은 도 2에 나타나 있다.
본 발명의 실시예 및 구현예의 상기의 설명은 사실상 단지 예시적인 것이며, 이에 따라, 그의 변형이 본 발명의 목적과 범주로부터 벗어나는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 96
무손상 탈미네랄화 골 기질로 로딩되는 실시예 2E'에 의한 두개골 결손부의 치유 가속화
골 결손은 골 관상톱에 의해 암컷 스프라그 다우리(Sprague Dawley) 랫트의 두개골로부터 골을 제거함으로써 생성된다(두개골 결손). 두개골 결손부는 직경이 5.0 ㎜이며, 두개골은 두께가 대략 1 ㎜이다.
실시예 2E'를 칼슘 포스페이트 시멘트의 내측으로 전달하는데, 이것은 약물이 로딩된 후에, 5.0 ㎜ 직경 및 1 ㎜ 두께의 고체 탈미네랄화 골 기질 원형 블록 내로 도입된 각각 직경이 대략 1.0 ㎜인 3개의 공극 내측에서 경화된다. 실시예 2E'를 10 mg/gm의 시멘트에서 시험한다. 약물을 함유하지 않는 투여 기질(비히클)로 처치된 음성 대조군도 또한 연구에 포함시킨다.
투여 용액을 2.08 mg의 순수 실시예 2E'를 416 ㎕의 100% 에탄올에 용해시킴으로써 제조된 5 mg/㎖의 실시예 2E' 원액으로부터 제조한다.
각 투여 공극의 부피는 π * r2 * 기질 두께 = 3.14 * 0.52 * 1 = 0.8 ㎕이다. 따라서, 시멘트가 충전된 3개의 공극을 갖는 5 ㎜ 고체 탈미네랄화 기질은 2.4 ㎕의 로딩 시멘트를 함유한다. 사용되는 시멘트는 100 ㎕ 부피에 대한 무게가 107 mg이다. 따라서, 2.4 ㎕의 부피는 2.6 mg의 시멘트에 의해 점유된다. 10 mg/gm의 투여 시멘트는 각각의 5 ㎜ 무손상 탈미네랄화 골 기질 블록에 대하여 26 ㎍의 실시예 2E'를 제공한다.
투여 용액은 에탄올 중 용해된 5 mg/㎖ 실시예 2E' 30 ㎕를 15 mg의 칼슘 포스페이트 시멘트에 첨가함으로써 제조한다.
에탄올을 방출시킨 후, 시멘트를 경화 용액으로 습윤화시키고, 시멘트가 경화되기 시작할 때, 1분 동안 완전히 혼합한다. 실시예 2E'를 함유하지 않는 칼슘 포스페이트 시멘트도 또한 비히클 그룹을 위해 제조한다. 시멘트-약물 혼합물을 탈미네랄화 골 기질 블록으로 옮기고, 스패튤라를 사용하여 기계적으로 공극으로 삽입한다. 일단 공극이 시멘트로 채워지면, 표면을 온건하게 스크래핑(scraping)하여, 임의의 과잉의 시멘트를 탈미네랄화 골 기질로부터 제거한다. 시멘트-약물 혼합물이 수 포화 분위기에서 4℃에서 탈미네랄화 골 기질 내측에서 하룻밤 경화되게 한다.
경화 후에, 약물-시멘트 로딩된 탈미네랄화 골 기질을 그것을 5일 내에 수여 랫트에 이식할 때까지, 수 포화 분위기에서 4℃에서 보관한다.
생성 직후에, 골 결손부를 무손상 탈미네랄화 골 기질로 채운다. 결손부를 콘 빔 덴탈 CT 스캐너(Vatech Pax-Duo3D)를 사용하여 영상화한다. 수술 영역을 닫고, 봉합하고, 동물이 회복되게 한다. 처치 시작 4주 후에, 각 랫트를 이소플루란으로 마취시키고, 결손 영역을 다시 영상화한다.
각 주에 측정된 면적을 제1주의 면적과 비교하고, 회복 정도를 하기의 식으로 계산한다:
(원래의 면적 - 현재의 면적)/원래의 면적 * 100
처치 4주 후의 둘 모두의 그룹에 대한 평균 회복은 도 4에 나타나 있다.
실시예 97
실시예 2E'로 처치된 골다공증 대퇴골의 골 밀도 증가
2.08 ㎎의 순수 실시예 2E'를 416 ㎕의 100% 에탄올 중에 용해시킴으로써 제조된 5 mg/㎖ 실시예 2E' 원액으로부터 투여 용액을 제조한다.
44.4 ㎕의 5 mg/㎖ 원액을 22.2 mg의 칼슘 포스페이트 시멘트 분말에 첨가함으로써 실시예 2E'에 대한 투여 용액을 제조하였다. 실시예 2E'를 함유하지 않는 50.4 ㎕의 에탄올을 25.2 mg의 칼슘 포스페이트 시멘트 분말에 첨가함으로써 비히클 투여 용액을 제조하였다.
에탄올을 방출시킨 후, 시멘트를 경화 용액으로 습윤화시키고, 시멘트가 경화되기 시작할 때, 1분 동안 완전히 혼합한다. 시멘트를 5개의 분취물로 분리하고, 현미경 유리 슬라이드에 둔다. 1 ㎜ 스페이서(spacer)에 의해 분리된 제2 현미경 슬라이드를 약물-시멘트 분취물을 함유하는 슬라이드 위에 두고, 시멘트가 유리 슬라이드 사이에서 하룻밤 경화되게 한다.
시멘트-약물 블록을 수여 동물로 삽입할 때까지 실온에서 1주 보관한다.
4개월령 암컷 스프라그 다우리 랫트의 난소를 제거하고, 동물이 회복되게 한다. 난소를 제거하고 8개월 후에, 우측 대퇴골을 노출시키고, 1 ㎜ 골절술에 의해, 대퇴골의 전방 표면으로부터 관통하여 골수강까지 중간축을 도입한다.
대퇴골의 두께는 대략 1 ㎜이다. 따라서, 각 골절술에 대한 투여 부피는 π * r2 * 골 두께 = 3.14 * 0.52 * 1 = 0.8 ㎕이다.
골절술을 행한 직후에, 투여 시멘트 블록을 메스를 사용하여 1 ㎜ 직경 및 1 ㎜ 두께의 원통형으로 트리밍한다. 시멘트는 약물을 함유하지 않거나(비히클) 10 ㎎/gm의 실시예 2E'를 함유한다. 수술 영역을 닫고, 봉합한다. 대퇴골을 콘 빔 덴탈 CT 스캐너(Vatech Pax-Duo3D)를 사용하여 영상화하고, 동물이 회복되게 한다. 3주 후에 랫트를 이소플루란으로 마취시키고, 대퇴골을 다시 영상화한다.
CT 스캐너의 가변성으로 인한 밀도 측정의 가변성을 고려하기 위하여, 추가의 5 ㎜ 직경의 랫트 두개골(모형) 조각을 대퇴골의 영상화 동안 관측 시야(FOV)에 둔다.
CT 영상을 수득한 후에, 3개의 위치에서 이식 부위의 등쪽 3 ㎜ 골의 횡단 밀도를 측정하고, 측정을 평균을 낸다. 모형의 밀도를 동시에 측정하고, 제0주의 모형 측정치와 비교한다. 제3주의 모형의 겉보기 밀도를 제0주의 모형의 겉보기 밀도로 나누어, 정규화 인자를 결정한다. 정규화 인자를 계산한 후에, 제3주의 골 밀도 측정치를 동일한 인자로 나눈다.
제3주 밀도 데이터를 정규화시킨 후에, 그것을 제0주에 취한 밀도 측정치의 백분율로서 표현한다.
예를 들어, 제0주에 영상화된 비히클 처치된 랫트의 대퇴골의 밀도는 3028, 3597 및 3329 유닛(평균 = 3318)으로 측정되고, 모형은 4209 유닛으로 측정된다. 제3주에, 대퇴골 밀도 측정치는 2809, 3478 및 3353(평균 = 3213) 유닛이며, 모형 측정치는 4004 유닛이다. 제3주 대 제0주 모형 측정의 비는 4004 / 4209 = 0.95이다. 제3주 골 밀도 값을 0.95로 나누어, 2952, 3656, 3525(평균 = 3378)를 제공한다. 그 다음, 제0주에 비한 제3주의 골에서의 상대 밀도를 다음과 같이 계산한다:
제3주 평균정규화/제0주 평균 * 100 = 3378/3318*100 = 101.8%
3주의 처치 후의 둘 모두의 그룹의 골 밀도의 평균 변화는 도 5에 나타나 있다.
실시예 98
용해 속도에 대한 다양한 농도의 α 및 β TCP의 영향
αTCP 함량이 0(100% βTCP)에서 100% αTCP까지 달라지는 5개의 상이한 시멘트를 제조하였다. 24시간 동안 경화시킨 후에, 시멘트를 분말로 분쇄하고, 37℃에서 2일 동안 인산염 완충 염수(PBS) 중에 인큐베이션시켰다. 2일 후에, 시료를 저속으로 회전시켜, 큰 과립 물질(펠렛)을 침전시켰다. 그 다음, 상청액을 고속으로 다시 회전시켜, 미세 물질(super)을 침전시켰다. 과립 물질 및 미세 물질의 중량을 합하고, 시멘트의 원래 중량에서 제하였다. 시멘트가 PBS 중 48시간 동안 PBS 내로 용해되는 차이를 계산하였다. 결과는 도 3에 도시되어 있다.
실시예 99
실시예 28C에 의해 처치된 골다공증 대퇴골의 골 밀도 증가
2.08 ㎎의 순수 실시예 28C를 416 ㎕의 100% 에탄올 중에 용해시킴으로써 제조되는 5 mg/㎖의 실시예 28C 원액으로부터 투여 용액을 제조한다.
1.49 ㎕의 5 mg/㎖ 원액을 24.8 ㎎의 칼슘 포스페이트 시멘트 분말에 첨가함으로써 실시예 28C에 대한 300 ㎍/gm 투여 용액을 제조한다. 5 mg/㎖ 원액을 100% 에탄올에 10배 희석하여, 0.5 mg/㎖의 최종 농도를 제공한 다음, 7.44 ㎕의 0.5 mg/㎖ 원액을 37.2 ㎎의 칼슘 포스페이트 시멘트 분말에 첨가함으로써 실시예 28C에 대한 100 ㎍/gm 투여 용액을 제조한다. 실시예 28C를 함유하지 않는 50.4 ㎕의 에탄올을 30.1 ㎎의 칼슘 포스페이트 시멘트 분말에 첨가함으로써 비히클 투여 용액을 제조한다.
에탄올을 방출시킨 후, 시멘트를 경화 용액으로 습윤화시키고, 시멘트가 경화되기 시작할 때, 1분 동안 완전히 혼합한다. 시멘트를 5개의 분취물로 분리하고, 현미경 유리 슬라이드에 둔다. 1 ㎜ 스페이서에 의해 분리된 제2 현미경 슬라이드를 약물-시멘트 분취물을 함유하는 슬라이드 위에 두고, 시멘트가 유리 슬라이드 사이에서 하룻밤 경화되게 한다.
시멘트-약물 블록을 1주 내에 수여 동물로 삽입할 때까지 실온에서 보관한다.
4개월령 암컷 스프라그 다우리 랫트의 난소를 제거하고, 동물이 회복되게 한다. 난소를 제거하고 8개월 후에, 우측 대퇴골을 노출시키고, 1 ㎜ 골절술에 의해, 대퇴골의 전방 표면으로부터 관통하여 골수강까지 중간축을 도입한다.
대퇴골의 두께는 대략 1 ㎜이다. 따라서, 각 골절술을 위한 투여 부피는 π * r2 * 골 두께 = 3.14 * 0.52 * 1 = 0.8 ㎕이다.
골절술을 행한 직후에, 투여 시멘트 블록을 메스를 사용하여 1 ㎜ 직경 및 1 ㎜ 두께의 원통형으로 트리밍한다. 시멘트는 약물을 함유하지 않거나(비히클) 100 ㎍/gm 또는 300 ㎍/gm의 실시예 28C를 함유한다. 수술 영역을 닫고, 봉합한다. 대퇴골을 콘 빔 덴탈 CT 스캐너(Vatech Pax-Duo3D)를 사용하여 영상화하고, 동물이 회복되게 한다. 20주 후에 랫트를 이소플루란으로 마취시키고, 대퇴골을 다시 영상화한다.
CT 스캐너의 가변성으로 인한 밀도 측정의 가변성을 고려하기 위하여, 추가의 5 ㎜ 직경의 랫트 두개골(모형) 조각을 대퇴골의 영상화 동안 관측 시야(FOV)에 둔다.
CT 영상을 수득한 후에, 3개의 위치에서 이식 부위의 등쪽 3 ㎜ 골의 횡단 밀도를 측정하고, 측정을 평균을 낸다. 모형의 밀도를 동시에 측정하고, 제0주의 모형 측정치와 비교한다. 제20주의 모형의 겉보기 밀도를 취한 모든 영상으로부터 측정된 모형의 평균 밀도로 나누어, 정규화 인자를 결정한다. 정규화 인자를 계산한 후에, 제20주의 골 밀도 측정치를 동일한 인자로 나눈다.
제20주 밀도 데이터를 정규화시킨 후에, 그것을 제0주에 취한 밀도 측정치의 백분율로서 표현한다.
예를 들어, 제0주에 영상화된 비히클 처치된 랫트의 대퇴골의 밀도는 3838, 3878 및 3152 유닛(평균 = 3623)으로 측정되고, 모형은 3678 유닛으로 측정된다. 제20주에, 대퇴골 밀도 측정치는 4032, 4155 및 3038(평균 = 3742) 유닛이며, 모형 측정치는 4021 유닛이다. 모든 영상으로부터의 평균 모형 측정치는 3965이다. 제20주 모형 대 평균 모형 측정치의 비는 4021/3965 = 1.02이다. 제20주 골 밀도 값을 1.02로 나누어, 3689를 제공한다. 마찬가지로, 3623의 제0주 밀도 값을 모형의 결과(3678/3965 = 0.93)로 나누어 3905를 제공한다. 그 다음, 제0주에 비한 제20주의 골에서의 상대 밀도를 다음과 같이 계산한다:
제20주 평균정규화/제0주 평균정규화 * 100 = 3689/3905*100 = 94%
처치 20주 후의 둘 모두의 그룹의 골 밀도의 평균 변화는 도 6에 나타나 있다.

Claims (56)

  1. 약물-담체 혼합물로서, 상기 약물-담체 혼합물이 치료적 유효량의 약물 및 칼슘 포스페이트 시멘트(cement)를 포함하는 약물-담체 혼합물; 및
    콜라겐 스폰지 또는 골 기질로서, 상기 골 기질이 적어도 부분적으로 탈미네랄화된 콜라겐 스폰지 또는 골 기질을 포함하는 골 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 α-트리칼슘 포스페이트, β-트리칼슘 포스페이트, 수산화인회석, 디칼슘 포스페이트 또는 테트라칼슘 포스페이트 중 하나 이상의 경화로부터 생성되는 골 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 약 1 대 3의 비의 α-트리칼슘 포스페이트 및 β-트리칼슘 포스페이트의 경화로부터 생성되는 골 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 약 1 대 1의 비의 α-트리칼슘 포스페이트 및 β-트리칼슘 포스페이트의 경화로부터 생성되는 골 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 약 1 대 0의 비의 α-트리칼슘 포스페이트 및 β-트리칼슘 포스페이트의 경화로부터 생성되는 골 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 비-세라믹인 골 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 골 기질이 완전히 탈미네랄화된 골 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 골 기질이 부분적으로 탈미네랄화된 골 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 골 기질이 분쇄된 형태로 존재하는 골 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 약물-담체 혼합물 및 골 기질이 약 1:20 wt(㎎)/vol(㎕) 내지 약 1:4 wt(㎎)/vol(㎕)의 비로 존재하는 골 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 약물-담체 혼합물 및 골 기질이 약 1:8 wt(㎎)/vol(㎕)의 비로 존재하는 골 조성물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 골 기질이 무손상(intact) 형태로 존재하는 골 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 조성물이 칩(chip) 형태로 존재하는 골 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 조성물이 스트립(strip) 형태로 존재하는 골 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 하나 이상의 골-회복 약물을 포함하는 골 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2; EP2 작용제; EP2/EP4 이중 작용제; EP4 작용제; 유기 비스포스포네이트; 카텝신 K 억제제; 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 조절제; 칼시토닌; 파골세포 양성자 ATPase의 억제제; HMG-CoA 환원효소의 억제제; αvβ3인테그린 수용체 길항제; 골 형태발생 단백질; RANKL 억제제; 부갑상선 호르몬; 비타민 D 또는 합성 비타민 D 유사체; 안드로겐 또는 안드로겐 수용체 조절제; Wnt/β-카테닌 신호전달의 활성화제; 보르테조밉(bortezomib); 스트론튬 라넬레이트(strontium ranelate); 혈소판-유래 성장 인자; 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염 및 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 골 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 EP4 작용제인 골 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 하나 이상의 골-회복 약물이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 골 조성물:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00434

    상기 식에서,
    X는 둘 모두 수소 또는 플루오로 중 어느 하나이며;
    L1은
    a) C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌이며, 여기서 C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    b) -(CH2)t-G-(CH2)p-이며; 여기서 t는 0, 1 또는 2이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, t+p = 0, 1, 2, 3 또는 4이거나;
    c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(R13)=C(R13)-G2-이며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    G는
    Figure pct00435
    이며;
    G1은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR8이고; 여기서 R8은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4알킬카르보닐이며;
    G2는
    Figure pct00436
    이고; 여기서 G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R1은 COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 또는 테트라졸-5-일이고;
    R10은 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이며;
    R11은 H, C1-C4 알킬, COR12, OR10 또는 SO2R12이고;
    R12는 C1-C4 알킬이며;
    R13은, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는
    Figure pct00437
    이며;여기서 R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로 또는 클로로이고;
    L2는 -CH2- 또는 결합이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이거나; R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소와 함께, C3-C5 사이클로알킬,
    Figure pct00438
    을 형성하고;
    R6은 아릴, 헤테로아릴, C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐, C3-C10할로알키닐 또는 L3-R7이며; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐 및 C3-C10할로알키닐은 COOR10 ', CONR10'R11 ', CH2OR10 ', SO3R10 ', SO2NR10'R11 ', PO(OR10')2 및 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R10'는 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이고;
    R11'는 H, C1-C4 알킬, COR12 ', OR10' 또는 SO2R12 '이며;
    R12'는 C1-C4 알킬이고;
    L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌, -(CH2)m-G3-(CH2)q-, -(CH2)m-G4-(CH2)q- 또는 -G5-C≡C-이며; 여기서 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 m 및 q는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이며; m + q = 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    G3은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR9이며; R9는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4알킬카르보닐이고;
    G4는
    Figure pct00439
    이며; 여기서 G4는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    G5는
    Figure pct00440
    이며; 여기서 G5는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R7은 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; 여기서 R7은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    r은 0 또는 1이며;
    s는 0 또는 1이다.
  19. 제15항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 CP-734432; ONO-4819; AE1-329; L-902,688;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((S)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    메틸 2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트;
    메틸 2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트;
    2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산;
    2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐옥트논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 골 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 조골세포를 활성화시키는 골 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 파골세포를 억제하는 골 조성물.
  22. 제15항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 조골세포를 활성화시키는 적어도 하나의 약물 및 파골세포를 억제하는 적어도 하나의 약물을 포함하는 골 조성물.
  23. 제15항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 조골세포를 활성화시키고 파골세포를 억제하는 골 조성물.
  24. 제15항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 알렌드론산(alendronic acid), 알렌드론산나트륨, 이반드로네이트(ibandronate), 리세드로네이트(risedronate), 졸레드로네이트(zoledronate), 졸레드론산(zoledronic acid), 에티드로네이트(etidronate), 파미드로네이트(pamidronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 네리드로네이트(neridronate) 및 올파드로네이트(olpadronate), 오다나카팁(odanacatib), 랄록시펜(raloxifene), 바제독시펜(bazedoxifene), 라소폭시펜(lasofoxifene), 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitabastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 스트론튬 라넬레이트, 칼시토닌(calcitonin), 부갑상선 호르몬, 골 형태발생 단백질-2, 골 형태발생 단백질-4 또는 골 형태발생 단백질-7 중 하나 이상인 골 조성물.
  25. 제15항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 EP2 작용제, EP2/EP4 이중 작용제, EP4 작용제, 유기 비스포스포네이트, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, HMG-CoA 환원효소의 억제제 및 스트론튬 라넬레이트로부터 선택되는 골 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 통증-완화 약물, 항염증제, 항미생물제 또는 항암제 중 하나 이상을 더 포함하는 골 조성물.
  27. 골-회복 약물을 환자 내의 골 결손부에 국소 전달하는 단계로서, 골-회복 약물이,
    약물-담체 혼합물로서, 상기 약물-담체 혼합물이 골-회복 약물 및 칼슘 포스페이트 시멘트를 포함하는 약물-담체 혼합물; 및
    콜라겐 스폰지 또는 골 기질로서, 상기 골 기질이 적어도 부분적으로 탈미네랄화된 콜라겐 스폰지 또는 골 기질을 포함하는 골 회복 조성물로부터 전달되는 단계를 포함하는, 골 회복 또는 골 밀도의 증가를 필요로 하는 환자에서의 골 회복 또는 골 밀도의 증가 방법.
  28. 제27항에 있어서, 골 회복 조성물을 환자에 이식하는 단계를 더 포함하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 골 기질이 무손상 형태로 존재하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 골 기질이 분쇄된 형태로 존재하는 방법.
  31. 제27항에 있어서, 골 회복 조성물로부터 통증-완화 약물, 항염증제, 항미생물제 또는 항암제 중 하나 이상을 국소 전달하는 단계를 더 포함하는 방법.
  32. 제27항에 있어서, 골 회복 조성물이 콜라겐 스폰지를 포함하는 방법.
  33. 제27항에 있어서, 골 회복 조성물이 골 기질을 포함하며, 상기 골 기질이 적어도 부분적으로 탈미네랄화된 방법.
  34. 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트 내에 치료적 유효량의 약물을 포함하는 고체 삽입물(insert)로서, 약물이 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트의 도처에 실질적으로 균질하게 매립된 고체 삽입물을 포함하는 골 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 고체 삽입물이 약물 및 칼슘 포스페이트 시멘트의 실질적으로 균질한 혼합물을 형성하는 단계 및 상기 칼슘 포스페이트 시멘트를 경화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 골 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 경화가 용해-침전 과정을 포함하는 골 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 고체 삽입물이 천공된(trephined) 골로의 삽입을 위해 조정되는 골 조성물.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 경화 전에 α-트리칼슘 포스페이트, β-트리칼슘 포스페이트, 수산화인회석, 디칼슘 포스페이트 또는 테트라칼슘 포스페이트 중 하나 이상을 포함하는 골 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 경화 전에 약 1 대 3의 비의 α-트리칼슘 포스페이트 및 β-트리칼슘 포스페이트를 포함하는 골 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 경화 전에 약 1 대 1의 비의 α-트리칼슘 포스페이트 및 β-트리칼슘 포스페이트를 포함하는 골 조성물.
  41. 제38항에 있어서, 칼슘 포스페이트 시멘트가 경화 전에 약 1 대 0의 비의 α-트리칼슘 포스페이트 및 β-트리칼슘 포스페이트를 포함하는 골 조성물.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 하나 이상의 골-회복 약물을 포함하는 골 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 프로스타글란딘 E1; 프로스타글란딘 E2; EP2 작용제; EP2/EP4 이중 작용제; EP4 작용제; 유기 비스포스포네이트; 카텝신 K 억제제; 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 조절제; 칼시토닌; 파골세포 양성자 ATPase의 억제제; HMG-CoA 환원효소의 억제제; αvβ3인테그린 수용체 길항제; 골 형태발생 단백질; RANKL 억제제; 부갑상선 호르몬; 비타민 D 또는 합성 비타민 D 유사체; 안드로겐 또는 안드로겐 수용체 조절제; Wnt/β-카테닌 신호전달의 활성화제; 보르테조밉; 스트론튬 라넬레이트; 혈소판-유래 성장 인자; 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염 및 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 골 조성물.
  44. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 EP4 작용제인 골 조성물.
  45. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 골 조성물:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00441

    상기 식에서,
    X는 둘 모두 수소 또는 플루오로 중 어느 하나이며;
    L1은
    a) C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌이며, 여기서 C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    b) -(CH2)t-G-(CH2)p-이며; 여기서 t는 0, 1 또는 2이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, t+p = 0, 1, 2, 3 또는 4이거나;
    c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(R13)=C(R13)-G2-이며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    G는
    Figure pct00442
    이며;
    G1은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR8이고; 여기서 R8은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4알킬카르보닐이며;
    G2는
    Figure pct00443
    이고; 여기서 G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R1은 COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 또는 테트라졸-5-일이고;
    R10은 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이며;
    R11은 H, C1-C4 알킬, COR12, OR10 또는 SO2R12이고;
    R12는 C1-C4 알킬이며;
    R13은, 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는
    Figure pct00444
    이며; 여기서 R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로 또는 클로로이고;
    L2는 -CH2- 또는 결합이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로, H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이거나; R4 및 R5는 그들이 부착되는 탄소와 함께, C3-C5 사이클로알킬,
    Figure pct00445
    을 형성하고;
    R6은 아릴, 헤테로아릴, C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐, C3-C10할로알키닐 또는 L3-R7이며; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 C3-C10알킬, C3-C10알케닐, C3-C10알키닐, C3-C10할로알킬, C3-C10할로알케닐 및 C3-C10할로알키닐은 COOR10 ', CONR10'R11 ', CH2OR10 ', SO3R10 ', SO2NR10'R11 ', PO(OR10')2 및 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R10'는 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이고;
    R11'는 H, C1-C4 알킬, COR12 ', OR10' 또는 SO2R12 '이며;
    R12'는 C1-C4 알킬이고;
    L3은 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌, -(CH2)m-G3-(CH2)q-, -(CH2)m-G4-(CH2)q- 또는 -G5-C≡C-이며; 여기서 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 1, 2, 3 또는 4개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환되고; m 및 q는 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이며; m + q = 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    G3은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR9이며; 여기서 R9는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4알킬카르보닐이고;
    G4는
    Figure pct00446
    이며; 여기서 G4는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    G5는
    Figure pct00447
    이며; 여기서 G5는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R7은 C3-C8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; 여기서 R7은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    r은 0 또는 1이며;
    s는 0 또는 1이다.
  46. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골 회복 약물이 CP-734432; ONO-4819; AE1-329; L-902,688;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((5R)-3,3-디플루오로-5-((E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((5R)-3,3-디플루오로-5-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((S)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시데크-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((R,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-5-페닐펜트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-3,3-디플루오로-5-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
    4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
    메틸 2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트;
    메틸 2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트;
    2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산;
    2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    메틸 7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
    7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-6-페닐헥스-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐옥트논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카르복실산;
    또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 골 조성물.
  47. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 조골세포를 활성화시키는 골 조성물.
  48. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 파골세포를 억제하는 골 조성물.
  49. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 조골세포를 활성화시키는 적어도 하나의 약물 및 파골세포를 억제하는 적어도 하나의 약물을 포함하는 골 조성물.
  50. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 조골세포를 활성화시키고, 파골세포를 억제하는 골 조성물.
  51. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 알렌드론산, 알렌드론산나트륨, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트, 졸레드론산, 에티드로네이트, 파미드로네이트, 틸루드로네이트, 네리드로네이트 및 올파드로네이트, 오다나카팁, 랄록시펜, 바제독시펜, 라소폭시펜, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 스트론튬 라넬레이트, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 또는 골 형태발생 단백질-2, 골 형태발생 단백질-4 또는 골 형태발생 단백질-7 중 하나 이상인 골 조성물.
  52. 제42항에 있어서, 하나 이상의 골-회복 약물이 EP2 작용제, EP2/EP4 이중 작용제, EP4 작용제, 유기 비스포스포네이트, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, HMG-CoA 환원효소의 억제제 및 스트론튬 라넬레이트로부터 선택되는 골 조성물.
  53. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 통증-완화 약물, 항염증제, 항미생물제 또는 항암제 중 하나 이상을 더 포함하는 골 조성물.
  54. 골-회복 약물을 환자 내의 골로 국소 전달하는 단계로서, 골-회복 약물이, 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트 내에 치료적 유효량의 골-회복 약물을 포함하는 고체 삽입물을 포함하는 골 회복 조성물로부터 전달되며, 골-회복 약물이 경화된 비-세라믹 칼슘 포스페이트 시멘트의 도처에 실질적으로 균질하게 매립된 단계를 포함하는, 골의 회복 또는 골 밀도의 증가를 필요로 하는 환자에서의 골의 회복 또는 골 밀도의 증가 방법.
  55. 제54항에 있어서, 골이 천공된 골이며, 골 회복 조성물을 천공된 골에 이식하는 단계를 더 포함하는 방법.
  56. 제54항에 있어서, 골 회복 조성물로부터 통증-완화 약물, 항염증제, 항미생물제 또는 항암제 중 하나 이상을 국소 전달하는 단계를 더 포함하는 방법.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2879506C (en) 2012-07-19 2020-10-27 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions
WO2015196020A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 3-D Matrix, Ltd. Materials and methods for filling dental bone voids
CN107427526B (zh) 2014-12-09 2021-08-03 华沙整形外科股份有限公司 涉及甾醇的化合物和方法
CN105012995B (zh) * 2015-06-04 2018-03-09 武汉维斯第医用科技股份有限公司 一种含促骨愈合药物的胶原蛋白海绵及其制备方法
WO2016196925A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 The Regents Of The University Of California Composition for bone and methods of making and using the same
US9878070B2 (en) 2015-06-17 2018-01-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Malleable implants including an oxysterol and methods of use
US9987289B2 (en) 2015-07-10 2018-06-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Slow release oxysterols and methods of use
US10632230B2 (en) 2015-07-10 2020-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Implants having a high drug load of an oxysterol and methods of use
US9877836B2 (en) 2015-07-10 2018-01-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Compression resistant implants including an oxysterol and methods of use
HU231033B1 (hu) 2016-03-22 2019-12-30 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására
CN105816919B (zh) * 2016-05-23 2019-06-11 烟台正海生物科技股份有限公司 一种含有天然纳米羟基磷灰石的复合材料及其制备方法
EP3526242A1 (en) 2016-10-12 2019-08-21 University of Copenhagen Peptide dual agonists of gipr and glp2r
US11384114B2 (en) 2016-12-09 2022-07-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Polymorphic forms of an oxysterol and methods of making them
CN106699604B (zh) * 2017-01-09 2019-01-01 四川同晟生物医药有限公司 一种沙库比曲及其中间体的制备方法
US10434106B2 (en) 2017-05-19 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Oxysterol-statin compounds for bone growth
US11464888B2 (en) 2017-06-12 2022-10-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Moldable formulations containing an oxysterol in an acellular tissue matrix
CN108822090B (zh) * 2018-08-17 2020-11-17 杭州乐敦科技有限公司 一种他汀类药物中间体的制备方法
WO2020051646A1 (en) * 2018-09-14 2020-03-19 Orthocell Limited Artificial periosteum
WO2020163290A1 (en) * 2019-02-04 2020-08-13 Emory University Sclerostin inhibitors that promote bone morphogenetic protein expression
CN110590351B (zh) * 2019-08-23 2021-05-25 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种黑色生物活性陶瓷粉体及其应用
CN114014647B (zh) * 2021-10-21 2022-12-16 华南理工大学 一种硅酸锌复合磷酸三钙陶瓷支架及其制备方法与应用

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3975399A (en) 1974-08-06 1976-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones
DE2517771A1 (de) 1975-04-18 1976-10-28 Schering Ag Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
CA1085859A (en) 1975-06-27 1980-09-16 Wilhelm Bartmann Pyrrolidones and process for their manufacture
DE2528664A1 (de) 1975-06-27 1977-01-13 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2619638A1 (de) 1976-05-04 1977-11-17 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
US4268522A (en) 1976-06-14 1981-05-19 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof
US4177346A (en) 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
US4320136A (en) 1980-08-11 1982-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
US4456613A (en) 1982-12-27 1984-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company 6-Keto- and 6-hydroxy-8-azaprostanoids and anti-ulcer use thereof
US7208179B1 (en) 1990-11-27 2007-04-24 The American National Red Cross Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix
CA2093836A1 (en) 1992-04-24 1993-10-25 Wayne Gombotz Biodegradable tgf-.beta. delivery system for bone regeneration
JP3388867B2 (ja) 1994-03-31 2003-03-24 株式会社東芝 宛名領域検出装置および宛名領域検出方法
WO1996014335A1 (en) 1994-11-07 1996-05-17 The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cartilage-derived morphogenetic proteins
US7517539B1 (en) 1996-10-16 2009-04-14 Etex Corporation Method of preparing a poorly crystalline calcium phosphate and methods of its use
ZA984040B (en) 1997-05-15 1998-11-20 Ono Pharmaceutical Co Benzenesulfonamide compounds
US6043275A (en) 1998-04-16 2000-03-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-dithiaprostanoic acid derivative
TWI249520B (en) 1998-07-15 2006-02-21 Ono Pharmaceutical Co 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
TWI247606B (en) 1999-11-24 2006-01-21 Ono Pharmaceutical Co Treating agent for osteopenic diseases
AU1293101A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
US20010056060A1 (en) 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
WO2002024647A1 (fr) 2000-09-21 2002-03-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine
CA2429850C (en) * 2000-11-27 2008-12-30 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
TWI267378B (en) * 2001-06-08 2006-12-01 Wyeth Corp Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins
BR0211167A (pt) 2001-07-16 2004-08-10 Hoffmann La Roche Derivados de 2-pirrolidona como agonistas de prostanóides
KR20040015364A (ko) 2001-07-16 2004-02-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｅｐ4 수용체 작용물질로서의 프로스타글란딘 유사체
MXPA04000757A (es) 2001-07-23 2004-07-08 Ono Pharmaceutical Co Remedios para enfermedades con perdida de masa de hueso que tienen agonistas ep4 como ingrediente activo.
ATE391503T1 (de) 2001-10-23 2008-04-15 Serono Lab Pyrazolidinon-verbindungen als liganden des ep2 und/oder ep4 prostaglandin-rezeptoren
EP1453503A4 (en) 2001-12-03 2005-03-30 Merck & Co Inc EP4 RECEPTOR AGONIST, COMPOSITIONS AND METHODS
WO2003047513A2 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Merck & Co., Inc. Method for treating ocular hypertension
JP4547912B2 (ja) 2002-03-05 2010-09-22 小野薬品工業株式会社 ８−アザプロスタグランジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
JP2005531516A (ja) 2002-03-18 2005-10-20 ファイザー・プロダクツ・インク 選択的ｅｐ４受容体アゴニストによる治療方法
WO2003077908A1 (en) 2002-03-18 2003-09-25 Pfizer Products Inc. Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension
US7326426B2 (en) 2002-03-29 2008-02-05 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers
US6573294B1 (en) 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
EP1556347A4 (en) 2002-06-10 2006-08-09 Applied Research Systems GAMMA LACTAME AS PROSTAGLAND INAGONISTS AND THEIR USE
JP2006505572A (ja) 2002-10-25 2006-02-16 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｅｐ４受容体アゴニストとしての２−ピロリドン
WO2004065365A1 (ja) 2003-01-21 2004-08-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ８−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途
JP4662926B2 (ja) 2003-03-03 2011-03-30 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγ−ラクタム誘導体
US7163920B2 (en) 2003-09-30 2007-01-16 Ethicon, Inc. Peptide with osteogenic activity
BRPI0417621A (pt) 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc terapia de combinação contìnua com agonistas seletivos do receptor ep4 de prostaglandina e um estrogênio para o tratamento de estados que se apresentem com baixa massa óssea
US7169807B2 (en) 2004-04-09 2007-01-30 Allergan, Inc. 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists
WO2006016695A1 (ja) 2004-08-10 2006-02-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｅｐ４アゴニストを含有してなる高カリウム血症の予防および／または治療剤
JP4888775B2 (ja) 2004-08-10 2012-02-29 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤
US20060039949A1 (en) 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060057184A1 (en) 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
US7621963B2 (en) * 2005-04-13 2009-11-24 Ebi, Llc Composite bone graft material
CN101247789B (zh) 2005-05-27 2012-06-27 罗耶化学医药公司 可生物再吸收聚合物基质及其制造和使用方法
WO2007030616A2 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Wright Medical Technology, Inc. Composite bone graft substitute cement and articles produced therefrom
KR20060013354A (ko) 2005-12-09 2006-02-09 (주)코리아 본 뱅크 인산칼슘계 시멘트 첨가에 의해 개질된 탈회골 기질의 개발
US20070232660A1 (en) 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
AU2008246579A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 National University Corporation, Hamamatsu University School Of Medicine Cytotoxic T cell activator comprising EP4 agonist
US7998998B2 (en) 2007-10-23 2011-08-16 Allergan, Inc. Therapeutic substituted lactams
US20090112332A1 (en) 2007-10-31 2009-04-30 Alexis Paul Shelokov Bone graft and bone graft substitutes with antibiotics for sustained, localized release of antibiotics for reducing postoperative surgical wound infection in spinal and other bone surgery
WO2011127149A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 University Of Utah Research Foundation Controlled release combination biomaterials
US8685432B2 (en) 2008-03-25 2014-04-01 University Of Utah Research Foundation Controlled release tissue graft combination biomaterials
CN102065914A (zh) * 2008-04-15 2011-05-18 埃泰克斯公司 使用磷酸钙组合的骨接合剂的脊椎骨最小侵入性治疗(mitv)
WO2010011599A2 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Osteogenex Inc. Pimethixene derivatives for promoting bone growth
US20100055183A1 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Osteogenex Inc. Trimeprazine and ethopropazine derivatives for promoting bone growth
DE102008047405A1 (de) * 2008-09-11 2010-04-15 Technische Universität Dresden Kompositmaterialien aus einer mit Silikat und Calciumphosphatphasen mineralisierten Kollagenmatrix, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP2010273847A (ja) * 2009-05-28 2010-12-09 Tokyo Institute Of Technology 高密度多孔質複合体
WO2011003058A1 (en) 2009-07-03 2011-01-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Prostacyclin derivatives
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
EP2638008B1 (en) 2010-11-10 2015-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
CN103313733A (zh) * 2010-11-15 2013-09-18 捷迈整形外科生物材料有限公司 骨空隙填充剂
US20120283293A1 (en) 2011-05-06 2012-11-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of neuroprotection involving Prostaglandin E2 EP4 (PGE2 EP4) receptor activation
WO2013018837A1 (ja) 2011-08-02 2013-02-07 小野薬品工業株式会社 左室拡張機能改善剤
CA2879506C (en) 2012-07-19 2020-10-27 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions
US9676712B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions
EA201591793A1 (ru) 2013-03-15 2016-01-29 Кайман Кемикал Компани, Инк. Лактамные соединения в качестве селективных агонистов ep4-рецепторов для применения при лечении опосредованных ep4 заболеваний и состояний

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CA2910398A1 (en) 2015-01-22
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WO2015009991A8 (en) 2015-12-17
CN105392505A (zh) 2016-03-09
AU2014290512A8 (en) 2016-06-16

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