CN105392505A - 用于促进骨生长的方法、系统和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于将一种治疗剂局部递送至一个骨缺损部位的新型骨组合物。治疗剂可以促进修复该骨缺损和/或治疗病状或病症如疼痛、炎症、癌症、以及感染。这些组合物包括磷酸钙粘固剂和一种去矿物化骨基质或一种胶原海绵。这些组合物可用于在患者体内植入到一个骨缺损部位处。

Description

用于促进骨生长的方法、系统和组合物
发明领域
本发明涉及用于局部释放药学试剂，尤其是促进骨生长的试剂的骨基质组合物、系统、以及方法。
发明背景
所有参考文献，包括专利和专利申请特此通过引用以其全部内容而结合。
骨缺损如骨折或其他病因所致的骨缺损可以用自体骨移植物(即，取自患者身体的另一部位的骨头)来治疗。该移植物可以充当一个支架以协助骨再生过程。然而，治疗骨缺损的这种方法具有若干缺点，包括另外的外科手术的要求以及供体部位发病。
作为自体骨移植物的一种替代品，已经开发了不同的生物相容合成骨填料，如磷酸钙粘固剂(CPC)和丙烯酸酯骨粘固剂(聚甲基丙烯酸甲酯)。
另外还将合成骨填料作为药物递送系统进行研究。例如，发现浸渍唑来膦酸盐的植入大网膜中的CPC块在切除卵巢的大鼠体内能减少骨转换并且恢复骨结构。然而，以此方式治疗一个局部化骨缺损会导致在药物中的潜在地不必要的系统性暴露。在另一项研究中，使用体外测定系统发现CPC中的辛伐他汀β-羟酸在一周内释放并且促进骨发生。在促进骨生长需要更长时间段的情况下，这种药物在仅一周内的相对快速的释放可能并不具有充足的持续时间。
因此，需要用于在延长的时间段内局部递送一种骨修复药物以促进骨生长并修复骨缺损的改进的组合物、系统、以及方法。
发明概述
本发明提供了涉及骨修复以及将治疗剂局部递送到一个骨头中的改进的组合物和方法。该治疗剂可以是用于修复骨缺损并以其他方式促进骨生长的一种骨修复药物、治疗骨相关疼痛的一种试剂、用于治疗炎症相关病状(例如，关节炎)的一种消炎剂、用于治疗骨癌的一种抗癌药、或用于治疗或预防治疗部位感染的一种抗微生物剂。
本发明的一个方面提供了包括一种药物-载体混合物和一种骨基质或胶原海绵的一种骨组合物。根据这个方面，该药物-载体混合物包括一种治疗剂和一种磷酸钙粘固剂，并且该骨基质是至少部分去矿物化的。
本发明的另一个方面提供了包括一种药物-载体混合物和一种骨基质或胶原海绵的一种骨修复组合物。根据本发明的这个方面，该药物-载体混合物包括一种骨修复药物和一种磷酸钙粘固剂，并且该骨基质是至少部分去矿物化的。
本发明的另一个方面提供了通过将一种骨修复药物局部递送至患者的一个骨缺损来修复骨头或提高骨密度的一种方法。该骨修复药物从包括一种药物-载体混合物和至少部分去矿物化的一种骨基质的一种骨修复组合物递送。
本发明的另一个方面提供了包括一种固体插入物的一种骨组合物，该固体插入物包含嵌入在一种固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂中的一种治疗剂，该治疗剂基本上均匀地分布遍及该固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂。
本发明的又另一个方面提供了包括一种固体插入物的一种骨修复组合物，该固体插入物包含嵌入在一种固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂中的一种骨修复药物，该治疗剂基本上均匀地分布遍及该固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂。
本发明的又另一个方面提供了通过利用一种骨修复组合物将一种骨修复药物局部递送至患者的骨头来修复骨头或提高骨密度的一种方法，该骨修复组合物包括一种固体插入物，该固体插入物包含嵌入在一种固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂中的一种骨修复药物，该治疗剂基本上均匀地分布遍及该固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂。
在本发明的某些方面中，该骨修复药物包含激活成骨细胞的一种化合物。在其他方面中，该骨修复药物抑制破骨细胞。仍然在其他方面中，该骨修复药物包含以下各项的一种或多种：PGE1、PGE2、EP2激动剂、EP4受体激动剂、EP2/EP4双重激动剂、有机二膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；RANKL抑制剂；骨合成代谢剂；骨形态生成剂；维生素D或合成维生素D类似物；雄激素或雄激素受体调节剂；SOST抑制剂；血小板衍生生长因子；以及它们的药学上可接受的盐和混合物。
在本发明的某些方面中，该骨修复药物包含具有化学式(I)的一种化合物，
或它们的药学上可接受的盐，其中：
两个X是氢或氟；
L1是
a)C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基，其中该C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；
b)–(CH2)t–G–(CH2)p–；其中t是0、1或2，p是0、1、2或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或
c)–(CH2)n–G1–(CH2)p–、–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(R13)＝C(R13)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；
G1是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR8；其中R8是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
R1是COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、或四唑-5-基；
R10是H、C1-C4烷基、或芳基；
R11是H、C1-C4烷基、COR12、OR10、或SO2R12；
R12是C1-C4烷基；
R13在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
L4是–C(R2)2–C(R3)2–、–C(R2)＝C(R3)–、–C≡C–或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；
L2是–CH2–或一个键；
R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们所附接的碳一起形成一个C3-C5环烷基、
R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；其中芳基和杂芳基任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；并且其中C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基和C3-C10卤代炔基任选地被选自下组的一个取代基取代，该组由以下各项组成：COOR10’、CONR10’R11’、CH2OR10’、SO3R10’、SO2NR10’R11’、PO(OR10’)2、以及四氮唑-5-基；
R10’是H、C1-C4烷基、或芳基；
R11’是H、C1-C4烷基、COR12’、OR10’、或SO2R12’；
R12’是C1-C4烷基；
L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4；
G3是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR9；其中R9是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
G4是 其中G4任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
G5是其中G5任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
R7是C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；
r是0或1；和
s是0或1。
在本发明的另一个方面中，该骨修复药物包含具有化学式(Ia)的一种化合物
或它们的药学上可接受的盐，其中X、R1、R4、R5、R6、L1、L2、L4、以及s是如在此所定义。
在本发明的另一个方面中，该骨修复药物包含具有化学式(II)的一种化合物
或它们的药学上可接受的盐，其中X、R1、R4、R5、R6、以及L1是如在此所定义。
附图简要说明
图1描绘了显示化合物2C对大鼠颅盖缺损模型中的骨生长的刺激的作用的数据。
图2描绘了显示化合物2E'对使用一种去矿物化骨基质油灰的大鼠颅盖缺损模型中的骨生长的刺激的作用的数据。
图3示出了不同比例的α-磷酸三钙粘固剂和β-磷酸三钙粘固剂对一种生理介质中的粘固剂溶解速率的影响。
图4描述了化合物2E'对使用完整的去矿物化骨基质的大鼠颅盖缺损模型中的骨生长的刺激的作用。
图5描绘了在骨切开术之后化合物2E'对大鼠股骨中的骨矿物质密度的影响。
图6描绘了在骨切开术之后化合物28C对大鼠中的股骨骨密度的影响。
详细说明
骨组合物和递送方法
在某些实施例中，本发明的骨组合物包括一种药物-载体混合物和至少部分去矿物化的一种骨基质或一种胶原海绵。在其他实施例中，该骨组合物省略了骨基质组分/胶原海绵。在后一种情况下，该药物-载体混合物是一种固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂中的一种固体插入物的形式，该固体插入物具有基本上均匀地嵌入在所有粘固剂中的一种药物。该药物-载体混合物中包括的药物包括能够刺激、促进、增强、或诱导骨形成、或抑制骨吸收的试剂。骨修复药物或其他试剂可以缓解治疗部位的疼痛和/或炎症，或治疗癌症或治疗或预防微生物感染。该药物-载体混合物提供用于在治疗部位释放药物。优选地，该药物-载体混合物使药物释放持续延长的时间段。
如下文更详细描述，该药物-载体混合物通过将一种药物与一种适合的载体材料例如像一种磷酸钙粘固剂粉末混合来制备。取决于具体实施例，该混合物可以通过使该混合物固化并将其研磨成一种研磨粉末来进一步处理。该药物-载体混合物可以与如下所述的一种适合的骨基质材料组合以形成本发明的一种骨组合物。可替代地，该骨修复组合物可以包括一种胶原海绵。该骨组合物之后可以例如像通过在一个骨缺损部位处进行植入或注射来施加至一个治疗部位。
1.0磷酸钙粘固剂
组合物中可以使用的磷酸钙粘固剂(CPC)包括磷酸三钙混合物如α-磷酸三钙(α-TCP)和β-磷酸三钙(β-TCP)。可以使用的其他CPC包括磷酸二钙和磷酸四钙的组合。还可以使用可商购的磷酸钙粘固剂如Hydroset(由史塞克公司(StrykerCorp)出售)，它可以用于在此披露的实例中。Hydroset是一种特征在于α-TCP和β-TCP(1:3)的混合物的软性磷酸三钙粘固剂。在一些实施例中，磷酸钙粘固剂及其混合物也可以用羟磷灰石(例如，2.5重量/重量％羟磷灰石结晶)来接种。α-TCP和β-TCP可以不同的比例使用。例如，在一些实施例中，该CPC包含α-TCP和β-TCP(1:3)以及任选地羟磷灰石结晶的一种混合物。在其他实施例中，α-TCP和β-TCP可以1:1或1:0的比例使用。在其他实施例中，该CPC是接种有2.5％羟磷灰石的α-TCP粘固剂，它在固化之后产生一种更硬的粘固剂。
2.0去矿物化骨基质
本发明的骨组合物可以包括至少部分去矿物化的一种骨基质。骨基质可以是一种去矿物化骨基质油灰、或一种部分或全部去矿物化的完整骨基质。一种完整骨基质可以用于一种骨移植手术并且充当用于递送一种骨修复药物的一个支架。无意受限于特定理论，一种骨基质可以通过吸引成骨细胞并刺激它们的分化以促进骨形成和矿化来促进骨缺损的修复。一种骨基质可以具有骨引导、骨诱导以及成骨能力。
2.1去矿物化骨基质油灰
人去矿物化骨基质油灰可以获自商业来源如由RTI生物制剂公司(RTIBiologics)(阿拉楚阿，佛罗里达州(Alachua，FL))生产的Puros去矿物化骨基质油灰。还可以通过由瑞斯特&道威尔(用于在颗粒骨基质的粒料中骨生成的诱导基底(InductiveSubstratumforOsteogenesisinPelletsofParticulateBoneMatrix)，临床矫形学及相关学科研究(Clin.Orthop.Relat.Res.)，1968，61，61–78)描述的方法来制备去矿物化骨基质油灰。该方法涉及骨质去矿物化并且使固体去矿物化骨脱脂并将它们切割成小碎片，这些小碎片在液氮下被研磨成粗粉末(coursepowder)。在解冻之后，研磨的去矿物化骨基质呈现出油灰的稠度。
2.2完整的去矿物化骨基质
完整的去矿物化骨基质(DBM)可以通过瑞斯特&道威尔(1968)描述的方法来制备。在将骨头从供体动物去除之后，清理掉该骨头的附着组织并且将它放在4℃的0.3NHCL溶液中过夜。第二天在锥形束X-射线CT扫描仪(VatechPax3-Duo)上将骨头成像，并且评定去矿物化程度。如果观察到任何剩余去矿物化，将该骨头放在新鲜的酸溶液中并且在4℃下孵育过夜。重复这个过程，直到观察不到剩余矿物质为止。
之后通过在室温下在旋转器上在100％乙醇溶液中孵育4小时来使去矿物化骨脱脂。在脱脂之后，将去矿物化骨保存在4℃的磷酸盐缓冲生理盐水中直至使用。
去矿物化和脱脂程序产生了其中可以装载一种药物-CPC混合物的给药空间。一个典型的给药空间的一个实例是在骨头去矿物化之前或之后在基质上钻出的一个孔。
除了完全去矿物化之外，骨材料可以可替代地进行部分去矿物化。
2.3固化溶液
用于磷酸三钙粘固剂粉末的固化溶液是本领域中熟知的，并且包括2.5％w/v的Na2HPO4的溶液或可商购的溶液。参见多洛兹金(Dorozhkin)，材料(Materials)2009,2,221-291。
3.0装载药物的磷酸钙粘固剂(药物-CPC混合物)
药物-CPC混合物可以通过将一种药物溶解在一种适当的溶剂例如像乙醇中并且将该溶液添加到一种磷酸钙粘固剂粉末中来制备。在排空溶剂之后，将粘固剂粉末混合以将药物均匀地(即，均匀地(homogeneously))分配在所有粉末中，并且之后用对每种粘固剂而言适宜的固化溶液来润湿。在粘固剂开始固化时，将粘固剂-药物混合物充分混合约1分钟。混合和固化过程使得药物基本上均匀地嵌入所有固化的CPC中，而非简单地吸附到表面上。如果打算从悬浮在去矿物化骨基质油灰中或与胶原海绵一起悬浮的研磨粘固剂递送药物，将允许该粘固剂在研钵和研杵中研磨成一种精细粉末之前在室温下固化过夜。可以装载到CPC中的药物的量的范围是从约3ng药物/克CPC至约3mg药物/克CPC。CPC用于使药物胶囊化，这样使得它随着时间的推移缓慢地释放以维持药物的治疗作用。
取决于所采用的CPC的具体类型，固化程序可以通过一个溶解-沉淀过程将CPC转化成羟磷灰石。例如，α-磷酸三钙可以在固化程序过程中转化为羟磷灰石。这种转化可以借助于羟磷灰石晶种的添加。相反地，β-磷酸三钙并不转化为羟磷灰石。因此，通过改变α和β磷酸三钙在原始粉末中的比例，最终产物中的羟磷灰石的量也会成比例地变化。该溶解-沉淀过程可以产生一种结晶CPC或一种结晶羟磷灰石。
在一些实施例中，该固化过程产生一种固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂。该粘固剂可以全部或部分地是一种固化非陶瓷型羟磷灰石，这取决于所使用的起始磷酸钙粘固剂的类型。在一些实施例中，该固化CPC可以在治疗部位(例如，骨缺损或低骨密度区域)植入之后被吸收并且被骨头置换。
在CPC固化之后，药物-CPC混合物可以用作一种固体插入物或研磨成一种粉末，这取决于具体应用。药物-CPC的固体插入物可以根据植入需要成型。例如，在植入之前，药物-CPC的固体插入物可以通过任何适合的技术来切割或磨蚀，例如像用解剖刀修剪、研磨、锉削等。药物-CPC的固体插入物可以直接植入到一个环锯骨头中或植入到如下所述的一个完整的去矿物化骨基质中。
4.0骨组合物和递送方法1a
在本发明的一个实施例中，一种骨组合物包含一种药物-CPC混合物与DBM油灰的一种混合物。药物-CPC混合物：DBM油灰之比可以是从约1:20重量(mg)/体积(μL)至约1:4重量(mg)/体积(μL)以及其间的任何比例。在一些实施例中，该比例的范围可以是1:19重量(mg)/体积(μL)至约1:6.7重量(mg)/体积(μL)。在一个实施例中，药物-CPC混合物：DBM油灰之比是约1:8重量(mg)/体积(μL)。在所述范围之外，包括更大量的药物-CPC混合物往往会引起粘固剂的聚集，从而随着时间的流逝导致不太有效的分散和转换。少量粘固剂倾向于更快速地而非以持续释放方式释放骨修复药物。一种骨组合物可以例如通过将一种药物-CPC混合物的一种精细粉末添加到(DBM)油灰中，将1mg量的药物-CPC混合物添加到8μL油灰中，之后通过充分混合来制备。然后在4℃下保存药物-CPC-DBM混合物直至使用。在使用中，将足量的药物-CPC-DBM油灰施加至一个骨缺损(例如，通过注射)以便填充骨缺损。优选地，缺损被完全填充。
在某些实施例中，修复骨头或提高骨密度的一种方法包括将一种骨修复药物局部递送至患者的一个骨头，其中该药物是通过药物-CPC-DBM油灰的一种混合物或药物-CPC-胶原海绵来局部递送，该药物-CPC-DBM油灰混合物和该药物-CPC-胶原海绵中任一个可以植入到需要修复或提高密度的骨头中。在其他实施例中，从药物-CPC-DBM油灰混合物或药物-CPC-胶原海绵局部递送疼痛缓解药、消炎剂、抗微生物剂、或抗癌剂中的一种或多种。
在一些实施例中，组合物中使用的CPC由α-TCP和β-TCP(1:3)的一种混合物与任选的羟磷灰石制成，并且药物-CPC混合物:DBM油灰比是约1:8重量(mg)/体积(μL)。在其他实施例中，α-TCP与β-TCP之比是1:1或1:0。在另外的实施例中，前述组合物中的药物是如在此定义和描述的一种骨修复药物。在一些实施例中，例如，该骨修复药物是一种EP4激动剂。
4.1骨组合物和递送方法1b
在本发明的另一个实施例中，一种骨组合物包含一种药物-CPC混合物与一种胶原海绵的一种混合物。例如，根据这个实施例的一种骨组合物可以通过用生理盐水溶液使一种胶原海绵着水并施加一种药物-CPC混合物以将粘固剂粉末粘附到海绵的外部上来制备。之后可以将装载海绵插入到骨缺损中。
在一些实施例中，组合物中使用的CPC由α-TCP和β-TCP(1:3)的一种混合物与任选的羟磷灰石制成。在其他实施例中，α-TCP与β-TCP之比是1:1或1:0。在另外的实施例中，前述组合物中的药物是如在此定义和描述的一种骨修复药物。在一些实施例中，例如，该骨修复药物是一种EP4激动剂。
4.2骨组合物和递送方法2
在本发明的另一个实施例中，一种骨组合物包含一种药物-CPC混合物与完整DBM(IDBM)的一种混合物。该药物-CPC-IDBM是通过将一种药物-CPC混合物装载到完整的固体去矿物化骨基质的给药空间中来产生。实际上，制备新鲜的药物-CPC粉末，并且之后用适当的固化溶液来固化。在固化阶段期间，将药物-粘固剂混合物放入到完整的去矿物化骨基质中产生的给药空间中。允许粘固剂在一种水饱和气氛中在4℃下原位固化过夜，在此之后将药物-CPC-IDBM保存在4℃的一种水饱和气氛中直至使用。可替代地，该药物-CPC混合物可以制备为一种固体插入物，该固体插入物可以装载到IDBM中产生的一个给药空间中。
在一些实施例中，药物-CPC-IDBM中使用的CPC由α-TCP和β-TCP(1:3)的一种混合物与任选的羟磷灰石制成。在其他实施例中，α-TCP与β-TCP之比是1:1或1:0。在另外的实施例中，前述组合物中的药物是如在此定义和描述的一种骨修复药物。在一些实施例中，例如，该骨修复药物是一种EP4激动剂。
完整DBM适用于修复大段骨缺损。例如，药物-CPC-IDBM可以用于置换一片缺失骨头，该片缺失骨头是高度成型的并且所有原始骨头都已失去，例如，超过3cm的颅面骨损伤或长骨损伤。在一个实施例中，与缺损匹配的一片供体骨头将如在此所述进行去矿物化，与药物-CPC混合物一起装载并且使混合物固化。之后可以在缺失骨头的部位处经由外科手术植入药物-CPC-IDBM。可替代地，药物-CPC-IDBM可以用于置换缺失骨头，例如，牙槽嵴增高术，其中原始骨头结构中的一些仍然存在。在这个实施例中，在放在骨缺损部位之前由外科医师将一块药物-CPC-IDBM修剪成所希望的形状。在又另一个替代性实施例中，该药物-CPC-IDBM可以用于更常规的手术中，例如，椎体融合，其中将向外科医师供应将被放在外科手术部位处的一件预成型的药物-CPC-IDBM。
完整DBM的一个可替代的用途将是在与药物一起装载之后粗略地将其切碎。在这个实施例中，该药物-CPC-IDBM可以用于填充大段缺损(例如，窦提升)，在这些缺损中，外科医师难以接近或外科医师将更倾向于可模制的一种填充材料。在这个实施例中，固体DBM的优越的骨引导活性仍然被维持，但由于现已将DBM切成小碎片，它具有更类似于油灰的填充活性。切碎的药物-CPC-IDBM可以与DBM油灰组合以产生类似油灰的一种可模制空隙填料，但却具有大部分与完整DBM相关联的优越的骨引导活性。在其他实施例中，药物-CPC-IDBM可以形成(例如，切割)为碎屑(chips)。在其他实施例中，药物-CPC-IDBM可以形成为条带。
在某些实施例中，修复骨头或提高骨密度的一种方法包括将一种骨修复药物局部递送至患者的一个骨头，其中该药物是通过药物-CPC-IDBM的一种组合物来局部递送，该药物-CPC-IDBM组合物可以植入到需要修复或提高密度的骨头中。在其他实施例中，从药物-CPC-IDBM混合物局部递送疼痛缓解药、消炎剂、抗微生物剂、或抗癌剂中的一种或多种。
4.3骨组合物和递送方法3
在本发明的另一个实施例中，一种骨组合物包含一种药物-CPC混合物与完整的部分去矿物化骨基质(PDBM)的一种混合物。药物-CPC-PDBM以如上文针对IDBM所述的相同方式产生，例外的是替代地使用了部分去矿物化的骨基质。在一些实施例中，药物-CPC-PDBM中使用的CPC由α-TCP和β-TCP(1:3)的一种混合物与任选的羟磷灰石制成。在其他实施例中，α-TCP与β-TCP之比是1:1或1:0。在另外的实施例中，前述组合物中的药物是如在此定义和描述的一种骨修复药物。在一些实施例中，例如，该骨修复药物是一种EP4激动剂。
该药物-CPC-PDBM通常可以与上文针对药物-CPC-IDBM所述相同的方式使用。药物-CPC-PDBM在治疗一个非常大的骨缺损(例如，大于3cm的长骨的丢失)中可能是优选的，在此治疗中，新放置的插入物的机械强度对于维持空间和形状而言是非常重要的。由PDBM制成的一种植入物具有较大的机械强度，因为仅骨外层被去矿物化，而内部保持矿物化。在这个实施例中，去矿物化的骨头为用于骨整合的一个衬底提供宿主，并且矿物化的骨头在整合发生时向插入物提供刚性以用于机械支撑。
在某些实施例中，修复骨头或提高骨密度的一种方法包括将一种骨修复药物局部递送至患者的一个骨头，其中该药物是通过药物-CPC-PDBM的一种组合物来局部递送，该药物-CPC-PDBM组合物可以植入到需要修复或提高密度的骨头中。在其他实施例中，从药物-CPC-PDBM混合物局部递送疼痛缓解药、消炎剂、抗微生物剂、或抗癌剂中的一种或多种。
4.4骨组合物和递送方法4
在本发明的另一个实施例中，一种药物-CPC混合物可以被铸造为用于直接插入到骨头中的一种固体插入物。例如，该固体插入物可以被适配用于通过将该固体插入物形成为与插入部位互补的一个形状而插入到一个环锯骨头中。该固体插入物的成型包括例如上文论述的切割和磨蚀方法。
在一些实施例中，用作一种固体插入物的CPC由α-TCP和β-TCP(1:3)的一种混合物与任选的羟磷灰石制成。在其他实施例中，α-TCP与β-TCP之比是1:1或1:0。在另外的实施例中，前述组合物中的药物是如在此定义和描述的一种骨修复药物。在一些实施例中，例如，该骨修复药物可以是一种EP4激动剂。
在这个实施例的固体插入物中，作为混合和固化程序的结果，该药物被基本上均匀地嵌入所有固化磷酸钙粘固剂中。混合和固化过程产生一种非陶瓷型的磷酸钙粘固剂。在某些实施例中，该固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂是一种结晶磷酸钙。在其他实施例中，该固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂含有一定量的结晶羟磷灰石，这取决于固化程序中使用的磷酸钙粘固剂的一种或多种类型。
在一个实施例中，在患者体内修复骨头或提高骨密度的一种方法包括将一种骨修复药物局部递送至患者的一个骨头，其中该骨修复药物从一种固体插入物递送，该固体插入物包含基本上均匀地嵌入在所有固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂中的治疗有效量的骨修复药物。在其他实施例中，该骨头是一个环锯骨头，并且骨修复组合物(固体插入物)被植入到该环锯骨头中。在其他实施例中，从固体插入物骨修复组合物局部递送疼痛缓解药、消炎剂、抗微生物剂、或抗癌剂中的一种或多种。
5.0工作原理
在操作中，本发明的组合物在修复一个骨缺损的一个手术之后在一个治疗部位处提供用于释放药物的一种媒介物。优选地，该释放是一种持续释放。一种药物在治疗部位处的持续释放延长了治疗药物作用以便促进治疗部位处的愈合。
无意受限于特定理论，药物-CPC混合物的药物释放可以通过以下各项中的一种或两种来控制：(1)粘固剂在周围生理介质中的溶解；以及(2)通过破骨细胞进行的粘固剂的降解。β-TCP在生理溶液中具有比α-TCP更大的溶解度，并且因此药物-CPC混合物中更大比例的β-TCP可以导致通过一种溶解机制进行的更大程度的药物释放。已发现提高α-TCP在α-TCP和β-TCP的一种CPC混合物中的比例在37℃的磷酸盐缓冲生理盐水中保持2天之后降低了CPC溶解程度(图3)。因此，使用较大比例的更易溶解的粘固剂可能导致溶解过程释放更大量的药物。相反，使用更大比例的更硬的且不易溶解的粘固剂(例如，α-TCP)可以降低通过溶解进行的药物释放的程度，并且按比例增加通过降解释放的量。由于溶解和降解速率相异，药物释放速率可以通过调节药物-CPC混合物中使用的特定粘固剂的比例来变化。
由于溶解和降解可能取决于表面积与体积比，粒度的增加可能会导致两个过程的减缓。
通过溶解进行的药物的释放是主要取决于粘固剂的溶解度而非药物结构的一个被动过程。因此，溶解介导的释放可能会独立于一种特定药物中存在的结构或功能而发生。为此原因，通过溶解进行的大多数药物的释放的速率可能是近似相同的，其中释放速率是由粘固剂的选择来主导。然而，由于通过降解过程进行的药物的释放可能是由破骨细胞活性介导的，抑制破骨细胞活性的药物(例如，二膦酸盐、雌激素受体调节剂)可能会减缓药物从药物-CPC混合物的降解性释放。使药物-CPC混合物中包括一种破骨细胞抑制药物提供用于更持续的药物释放，尤其是在CPC具有较高比例的更硬的不易溶解的CPC(例如，α-TCP)的情况下。
前文论述说明了药物释放速率可以通过以下各项来控制：调节表面积与体积比；操纵可溶的和不可溶的粘固剂的比例；以及使药物-CPC混合物中包括破骨细胞抑制药物。取决于药物的选择和正治疗的具体病状，人们可以相应地调节变量以实现一个所希望的药物释放速率。作为一个实例，通过任何前述机制降低药物释放的速率对于需要长期治疗的治疗如在骨癌或骨质疏松症的治疗中是优选的。对于骨癌和骨质疏松症，优选的是将治疗性药物嵌入在一种固体粘固剂植入物(不同于研磨粘固剂)中以减缓药物释放。
由于破骨细胞产生酸性pH，优选的是，药物稳定在pH4-5，在此之下，通过破骨细胞介导的降解机制将释放一个更大比例。对破骨细胞环境更为敏感的药物优选地嵌入在具有较高比例的可溶CPC如β-TCP的CPC中。这允许药物通过被动溶解过程来释放，并且因此避免在pH4-5下的显著降解。
药物从药物-CPC-IDBM/PDBM的释放根据与从CPC-DBM油灰释放相同的原理来起作用。然而，由于在IDBM/PDBM之内固化的CPC是一个固体块，表面积/体积比远远小于DBM油灰中的研磨粘固剂，并且CPC的转换速率在IDBM中比在DBM油灰中更低。
在一个治疗部位处，CPC被去除/再吸收并且被新形成的骨头置换。CPC的去除/再吸收中释放的药物可以通过调节成骨细胞和成骨细胞活性来增强新骨形成的速率。例如，增加成骨细胞数目的一种药物可以使增加的成骨细胞群体在药物已从部位耗散之后继续修复/填充一个缺损，持续数周。
在由DBM油灰制成的骨组合物中，DBM不具有三维结构，并且因此用作用于形成新骨软组织的原材料。然而，IDBM/PDBM因由全骨制成而具有原始组织的大部分三维结构。因此，IDBM/PDBM可以用作用于形成新骨的一个支架。IDBM/PDBM因此可以在DBM的明显再吸收/置换之前通过宿主再矿物化。然而最终，DBM材料可能将在比用DBM油灰更长的一个时间过程内被宿主置换。
由骨组合物释放的药物可以通过提高成骨细胞活性来促进骨形成。已知某些类别的药物能提高成骨细胞活性，例如像PGE2、甲状旁腺素、雷尼酸锶、EP4激动剂、以及Wnt/β-连环蛋白信号传导激活剂(例如，GSK-3抑制剂，硬化蛋白拮抗剂，SOST抑制剂)。可替代地，已知其他类别的药物能抑制破骨细胞活性，例如像雌激素、雌激素受体调节剂、有机二膦酸盐、RANKL抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂、破骨细胞质子ATP酶抑制剂(例如，SB242784)；HMG-CoA还原酶抑制剂(即，他汀)；以及αvβ3整联蛋白受体拮抗剂。
作为影响骨重建的结果，骨修复药物除了对骨形成产生有益作用之外还可以附带地减少治疗部位处的疼痛。因此，通过提高骨强度，一种骨修复药物还可以减轻骨疼痛。抗再吸收治疗(例如，二膦酸盐)也可以通过削弱破骨细胞功能来减少疼痛，削弱破骨细胞功能被认为会造成骨癌疼痛。
一种骨修复药物还可以装载在具有疼痛缓解剂、消炎剂、抗微生物剂、或抗癌剂中的一种或多种的CPC中。疼痛缓解剂可以与一种骨修复药物相同的方式从CPC释放以提供骨疼痛的局部缓解。以类似的方式，消炎药可以从CPC释放以减少局部炎症。抗微生物剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)也可以从CPC释放以防止或对抗在骨组合物的安装过程中可能发生的感染。抗癌剂可以从组合物释放以治疗骨癌。
6.0盐形式、佐剂和赋形剂
骨组合物包含在此所述的化合物、它们的药学上可接受的盐、或它们中任一者的溶剂化物。包含在此所述的化合物、盐、或溶剂化物的骨组合物可以与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制，单独地或与一种或多种如上文所述的其他药剂组合。
这些组合物还可以包含佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过包括各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物的作用。
这些化合物可以呈源自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织相接触，而无不当毒性、刺激、过敏反应等、并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。
药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，S·M·伯杰(S.M.Berge)等人在(药物科学杂志(J.PharmaceuticalSciences)，1977，66:1以及下列等等)中详细描述了药学上可接受的盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应而单独地制备。代表性酸加成盐包括但不局限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。另外，碱性含氮基团可以用这类试剂如低级烷基卤化物季铵化，这些试剂如但不局限于：甲基、乙基、丙基、以及丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烃硫酸酯像二甲基、二乙基、二丁基以及二戊基硫酸酯；长链卤化物如但不局限于癸基、月桂基、豆蔻基、以及硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物像苄基和苯乙基溴化物以及其他物质。因此获得水或油可溶性或可分散性产物。可以采用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括以下这类无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；以及以下这类有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中通过含有羧酸的部分与适合的碱(如但不局限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐)或与氨水或有机伯胺、仲胺、叔胺的反应来原位制备。药学上可接受的盐包括但不局限于，基于碱金属或碱土金属，如但不局限于锂、钠、钾、钙、镁、以及铝盐等的阳离子；以及无毒性的季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。适用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
在此所述的化合物能够以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，包括水合的形式，如半水合物。一般来说，与药学上可接受的溶剂如水和乙醇等的溶剂化形式与非溶剂化形式是等效的。
7.0治疗方法
骨组合物可用于治疗骨质疏松症(卡梅伦(Cameron)，K.·O.·等人，生物有机化学与医药化学通讯(BioorganicandMedicinalChemistryLetters)，2006,16,1799-1802)或糖皮质激素治疗所致的低骨密度，骨折，以及因牙周病、外科手术、癌症、或创伤所致的骨质流失。本发明的组合物的另外用途包括在准备骨以用于接收牙科或整形外科植入物中提高骨密度、涂覆植入物以用于增强骨整合中的用途，以及在所有形式的脊柱融合中的用途。
本发明提供治疗方法，这些治疗方法包括向有需要的患者给予如在此所述包含治疗有效量的一种骨修复药物的一种骨组合物。治疗方法通常包括刺激、促进、增强、或诱导骨形成、或抑制骨再吸收。治疗方法还包括例如促进骨重建、激活成骨细胞、促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞、增加成骨细胞的数目和活性、增强平均壁厚、增强小梁骨体积、改进骨结构、改进小梁连接性、增加皮质厚度、抑制骨质流失、维持/改进骨强度、增加总骨体积、或类骨质的体积。治疗方法还包括治疗骨质疏松症、骨折、低骨密度、或牙周病中的一种或多种。
在治疗方法的一个实施例中，一种或多种骨修复药物通过从如在此所述的一种CPC-DBM混合物释放来给予。在另一个实施例中，一种骨修复药物结合系统性给予(例如，口服)的另一种治疗剂从一种CPC-DBM混合物给予。例如，一种骨修复药物可以结合系统性给予的用于治疗骨质流失或骨质疏松症的一种或多种另外的治疗剂，用一种骨组合物来给予。
治疗方法进一步包括向人、其他哺乳动物和鸟的局部的所希望的作用部位给予骨组合物；例如，使骨组合物进入一个骨空隙如齿窝缺损，牙槽骨附近，或外科手术、创伤、或疾病引起的骨缺损。
本发明还提供了治疗骨相关疼痛、炎症、感染和/或骨癌的方法，这些方法包括给予一种骨组合物，该骨组合物包含治疗有效量的镇痛的消炎剂、抗癌剂、和/或抗微生物剂。治疗疼痛、炎症、癌症、和/或感染的方法可以与上述治疗骨病症的任何方法结合。
短语“治疗有效量”意指以可适用于任何医学治疗的合理益处/风险比治疗病症的这些化合物的足够量。然而，应理解，组合物中这些化合物的总剂量可以由主治医师在合理医学判断的范围内决定。针对任何特定患者的特定的治疗有效剂量水平可以取决于各种因素，包括正治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；药物从组合物释放的速率；患者的年龄、体重、一般健康状况和在先病史、性别以及饮食；递送方法；与所采用的特定化合物结合或相一致的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。这些药用组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变以便获得针对特定患者和特定给药模式可有效实现所希望的治疗反应的一种或多种活性化合物的量。
组合治疗包括给予包含一种或多种在此所述的化合物和一种或多种另外药学试剂的单一药用剂量配制品以及以其自身分开的药用剂量配制品给予这些化合物和每种另外的药学试剂。例如，在此所述的一种化合物和一种或多种另外的药学试剂可以按具有固定比例的各活性成分的一种骨组合物一起给予患者；或各试剂可以按分开的剂量配制品给予。例如，患者可以通过一种骨组合物来治疗：将一种活性药物局部递送在一个骨缺损的部位处，结合系统性地给予另一种药物。在使用分开的剂量配制品的情况下，本发明的化合物和一种或多种另外的药学试剂可以在基本上同一时间(例如，同时)或在分开的交错时间(例如，依序地)给予。
在本发明的一个方面中，通过本发明的组合物递送的药物、或它们的药学上可接受的盐、或它们中任一者的溶剂化物作为活性药学试剂来给予。在另一方面中，通过本发明的组合物递送的药物、或它们的药学上可接受的盐，或它们中任一者的溶剂化物被给予至受试者，并且所给予的化合物通过化学或生物转化在该受试者中转化为活性药学试剂。
术语的定义
如在所使用的术语“骨基质”指代去矿物化骨基质油灰、完整的去矿物化骨头、或完整的部分去矿物化的骨头。
如在此使用的术语“骨修复药物”指代能够刺激、促进、增强、或诱导骨形成、或抑制骨吸收的试剂。因此，一种骨修复药物可以是一种合成代谢药物或一种抗分解代谢药物(anticatabolicdrug)。一种骨修复药物可以进行以下各项中的一种或多种：促进骨重建、激活成骨细胞、促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞、增加成骨细胞的数目和活性、增强平均壁厚、增强小梁骨体积、改进骨结构、改进小梁连接性、增加皮质厚度、抑制骨质流失、维持/改进骨强度、增加总骨体积、或类骨质的体积。一种骨修复药物包括但不局限于：前列腺素E2；EP2激动剂；EP4激动剂；EP2/EP4双重激动剂；有机二膦酸盐(例如，阿仑膦酸或阿仑膦酸钠)；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂(即，他汀)；αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；RANKL抑制剂如地诺单抗；骨合成代谢剂如甲状旁腺素；骨形态发生蛋白(例如，BMP-2、BMP-4、BMP-7)；维生素D或合成维生素D类似物如ED-70；雄激素或雄激素受体调节剂；Wnt/β-连环蛋白信号传导激活剂(例如，GSK-3抑制剂，硬化蛋白拮抗剂，SOST抑制剂)；硼替佐米；雷尼酸锶；血小板衍生生长因子；以及它们的药学上可接受的盐和混合物。骨修复药物优选地在暴露于介于约4-5之间的pH时不会降级为无活性形式。
如在此使用的术语“磷酸钙粘固剂”或“磷酸钙粘固剂组合物”指代包括磷酸二钙、磷酸三钙(例如，α-磷酸三钙和β-磷酸三钙)或磷酸四钙的一种组合物，或由任何上述物质、或它们的混合物通过固化而制成的一种组合物。一种磷酸钙粘固剂或磷酸钙粘固剂组合物还可以包括并入磷酸钙化合物中的羟磷灰石。
如在此使用的术语“药物-载体混合物”指代并入到一种磷酸钙粘固剂组合物中的一种药物的一种混合物。
如在此使用的术语“激动剂”指代一种化合物，该化合物的生物效应是模拟天然激动剂PGE2的作用。激动剂可以具有完全功效(即，等效于PGE2)、部分功效(与PGE2相比更低的最大功效)、或超最大功效(与PGE2相比更高的最大功效)。具有部分功效的激动剂被称为“部分激动剂”。具有超最大功效的激动剂被称为“超激动剂”。
如在此使用的术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃。烷基的代表性实例包括但不局限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、以及正癸基。
如在此使用的术语“烯基”意指直链或支链烃并且包含至少一个碳-碳双键。烯基的代表性实例包括但不局限于：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、以及3-癸烯基。
如在此使用的术语“炔基”意指直链或支链烃并且包含至少一个碳-碳三键。代表性实例包括丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
如在此使用的术语“亚烷基”意指衍生自直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于：–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH2CH2–、–CH2CH(CH3)CH2–、以及–CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2–。
如在此使用的术语“亚烯基”意指衍生自直链或支链烃并且包含至少一个碳-碳双键的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不局限于：–CH＝CH–、–CH2CH＝CH–、以及–CH2CH＝CH(CH3)–。
如在此使用的术语“亚炔基”意指衍生自直链或支链烃并且包含至少一个碳-碳三键的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不局限于：–CH2–C≡C–、–CH2CH2–C≡C–、以及–C≡C–CH2CH(CH3)CH2–。
如在此使用的术语“烷氧基”意指通过一个氧原子附接到母体分子部分上的如在此所定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但并不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、以及己氧基。
如在此使用的术语“烷基羰基”意指通过一个C(O)基团附接到母体分子部分上的如在此所定义的烷基基团。
如在此使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别意指其中一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个氢原子被卤素置换的如在此所定义的烷基、烯基或炔基基团。例如，卤代烷基的代表性实例包括但不局限于：2-氟乙基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基等。
如在此使用的术语“卤代烷氧基”意指其中一个、两个、三个、四个、五个、或六个氢原子被卤素置换的如在此所定义的烷氧基基团。卤代烷氧基的代表性实例包括但不局限于：三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基、以及五氟甲氧基。
如在此使用的术语“芳基”意指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚满基、或茚基。苯基和双环芳基通过包含在苯基或双环芳基内的任何碳原子附接到母体分子部分上。
如在此使用的术语“杂芳基”意指单环杂芳基或稠合双环芳基。单环杂芳基是包含独立地选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的5元或6元环。5元环包含两个双键和一个、两个、三个或四个杂原子作为环原子。6元环包含三个双键和一个、两个、三个或四个杂原子作为环原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于：呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、以及三嗪基。双环杂芳基是具有稠合至另外的环的单环杂芳基的8至12元环系统；其中另外的环可以是原子的或部分饱和的，并且可以包含另外的杂原子。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于：苯并呋喃基、苯并噁二唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、苯并吡喃基、呋喃并吡啶基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶、喹啉基、噻吩并吡啶基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、以及2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基。单环和双环杂芳基基团通过这些基团内所包含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子部分。
如在此使用的术语“环烷基”意指含有3、4、5、6、7、或8个碳原子和零个杂原子作为环原子和零个双键的碳环系统。环烷基的实例包括但不局限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。本发明的环烷基基团可以包含连接该基团的两个非相邻碳原子的1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥。这种桥联系统的例子包括但不局限于双环[2.2.1]庚烷基和双环[2.2.2]辛烷基。在此所述的环烷基基团可以通过任何可取代的碳原子附接到母体分子部分上。
如在此使用的术语“杂环”或“杂环的”指代单环杂环、双环杂环、或螺环杂环。单环的杂环是包含至少一种选自O、N、或S的杂原子的3元、4元、5元、6元、7元、或8元环。该3元或4元环包含一个杂原子和任选地一个双键。该5元环包含零个或一个双键和一个、两个或三个杂原子。该6元、7元、或8元环包含零个、一个、或两个双键，和一个、两个或三个杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不局限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、4,5-二氢异噁唑-5-基、3,4-二氢吡喃基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、哌嗪基、哌啶基(piperidinyl)、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、噻喃基(thiopyranyl)、以及三噻烷基。双环杂环是具有稠合至苯基、饱和或部分饱和的碳环、或另一个单环杂环的单环杂环的5至12元环系统。双环杂环的代表性实例包括但不局限于：1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基(benzodithiolyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基(benzodioxinyl)、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基，2，3-二氢-1H-吲哚基、以及1,2,3,4-四氢喹啉基。螺环杂环意指4、5、6、7、或8元单环杂环，其中同一碳原子上的取代基中的两个形成选自由环烷基和杂环组成的组的3、4、5、或6元单环，环烷基和杂环各自任选地被1、2、3、4、或5个烷基基团取代。螺杂环的实例包括但不局限于5-氧杂螺[3,4]辛烷和8-氮杂螺[4.5]癸烷。本发明的单环和双环杂环基团可以包含连接该基团的两个非相邻碳原子的1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥。这种桥联杂环的实例包括但不局限于：2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基异喹啉基、以及氧杂双环[2.2.1]庚烷基。单环、双环和螺环杂环基团通过该基团内所包含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子部分。
术语如“烷基”、“环烷基”、“亚烷基”等前面可以存在指示在具体情况下存在于该基团中的原子数目的指定(例如，“C3-C10烷基”、“C3-C10环烷基”、“C2-C6亚炔基”、“C2-C6亚烯基”)。这些指定如本领域技术人员所通常理解的使用。例如，表示“C”跟随一个下标数字指示跟随的基团中存在的碳原子的数目。因此，“C3烷基”是具有三个碳原子的烷基基团(即，正丙基、异丙基)。在给定一个范围的情况下，如在“C3-C10”中，跟随的基团的成员可以具有属于所述范围内的任意数目的碳原子。例如“C3-C10烷基”是具有从3至10个碳原子的烷基基团，无论如何安排。
药物
可以从组合物释放的疼痛缓解药的类别包括钠通道阻断剂(例如，Nav1.8抑制剂、Nav1.9抑制剂、罗哌卡因、布比卡因等)，TRPV1拮抗剂，内皮肽拮抗剂(例如，阿曲生坦、齐泊腾坦)，缓激肽拮抗药，ASIC抑制剂、TrkA抑制剂、以及放射性核素(89Sr、153Sm-来昔屈南钐(lexidronam)、186Re-依替膦酸盐)。
可以从组合物释放的消炎剂的类别包括NSAIDS、皮质类固醇、以及细胞因子抑制剂(例如，TNF-α、IL-1β等的抑制剂)。
可以从组合物释放的抗微生物剂的类别包括抗细菌剂和抗真菌剂。抗细菌剂包括熟知的试剂像头孢烯，头孢菌素，喹诺酮抗生素(例如，环丙沙星、左氧氟沙星等)、大环内酯(例如，阿奇毒素、克拉霉素、红霉素等)。抗真菌剂包括氟康唑、克霉唑、伊曲康唑等。
可以从组合物释放的抗癌剂的类别包括长春新碱，阿霉素，依托泊苷，吉西他滨，甲氨蝶呤，由萨阿德(Saad)在癌症治疗综述(CancerTreatRev.)2010,36(2)177-84中所描述的SRC激酶抑制剂(例如，达沙替尼、塞卡替尼、博舒替尼)。
一种骨修复药物可以是前列腺素E1、前列腺素E2、雷尼酸锶、降钙素、甲状旁腺素、维生素D、或合成维生素D类似物(例如，ED-70)、BMP-2、BMP-4、BMP-7、或血小板衍生生长因子。
一种骨修复药物还可以是一种有机二膦酸盐。有机二膦酸盐包括例如阿仑膦酸、阿仑膦酸纳、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐、以及奥帕膦酸盐。
一种骨修复药物还可以是一种组织蛋白酶K抑制剂，包括例如由在药物研究专家意见(ExpertOpin.Investig.Drugs)2009,18(5)585-600中披露和引用的化合物(例如，奥当卡替(odanacatib))。
一种骨修复药物可以是一种雌激素或一种雌激素受体调节剂，包括例如雷洛昔芬、巴多昔芬、以及拉索昔芬，包括http://en.wikipedia.org/wiki/Selective_estrogen-receptor_modulator上描述的化合物。
一种骨修复药物可以是一种雄激素或一种雄激素受体调节剂，包括例如睾酮。
一种骨修复药物可以是一种破骨细胞质子ATP酶抑制剂，包括例如由尼曼(Nyman)在破骨细胞的质子泵作为骨质疏松症中的药物靶标的潜力(PotentialoftheOsteoclast'sProtonPumpasaDrugTargetinOsteoporosis)，AnnalesUniversitatisTurkuensis2011中所述描述的化合物，例如，SB242784，巴佛洛霉素(例如，巴佛洛霉素A1)，刀球肮霉素A，apicularen、archazolides、苯并内酯稀酰胺(水杨酰胺A、洛贝酰胺A)，FR167356，FR177995，以及山荷叶素。
一种骨修复药物可以是一种HMG-CoA还原酶抑制剂(即，他汀)，包括例如http://en.wikipedia.org/wiki/Statin上描述的那些，例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀、罗苏伐他汀、以及辛伐他汀。
一种骨修复药物可以是一种αvβ3整联蛋白受体拮抗剂，包括例如由米勒德(Millard)等人在整合蛋白靶向治疗学(IntegrinTargetedTherapeutics)诊疗学(Theranostics)2011,154-188中所描述的化合物，例如西仑吉肽(EMD121974)、L000845704、SB2730005。
一种骨修复药物可以是一种RANKL抑制剂如地诺单抗。
一种骨修复药物可以是一种EP2激动剂，例如像ONO-AE1-259-01和CP-533536。
一种骨修复药物可以是一种EP2/EP4双重激动剂，例如像生物有机化学与医药化学通讯2012,22(1),396-401、US7,402,605以及US7,608,637中所描述的那些。一种示例性双重EP2/EP4激动剂是2-((2-((R)-2-((S,E)-3-羟基-4-(间甲苯基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)噻唑-4-甲酸(目录号494223-86-8)。
一种骨修复药物可以是一种EP4受体激动剂，包括但不局限于以下各项中所披露的化合物：美国专利6,043,275、6,462,081、6,737,437、7,169,807、7,276,531、7,402,605、7,419,999、7,608,637；WO2002/024647；生物有机化学与医药化学通讯，2001,11(15),2029-2031；生物有机化学与医药化学通讯，2002,10(4),989-1008；生物有机化学与医药化学通讯，2002,10(6),1743-1759；生物有机化学与医药化学通讯，2002,10(7),2103-2110；药物化学杂志(JournalofMedicinalChemistry)，2004,47(25),6124-6127；生物有机化学与医药化学通讯，2005,15(10),2523-2526；生物有机化学与医药化学通讯，2003,13(6),1129-1132；医药化学通讯(MedicinalChemistryLetters)，2006,16(7),1799-1802；生物有机化学与医药化学通讯，2004,14(7),1655-1659；生物有机化学与医药化学通讯，2003,13(6),1129-1132；药物化学杂志(JournalofMedicinalChemistry)，1977,20(10),1292-1299；生物有机化学与医药化学通讯，2008,18(2),821-824；生物有机化学与医药化学通讯，2007,17(15),4323-4327；生物有机化学与医药化学通讯，2006,16(7),1799-1802；四面体快报(TetrahedronLetters)，2010,51(11),1451-1454；国际骨质疏松症(OsteoporosisInternational)，2007,18(3),351-362；骨与矿物研究杂志(JournalofBoneandMineralResearch)，2007,22(6),877-888；杂环(Heterocycles)，2004,64,437-445。
特定的EP4激动剂包括但不局限于CP-734432、ONO-4819(即，利文前列素)、AE1-329、L-902,688。
在一些实施例中，骨组合物中包括的骨修复药物是以下各项中的一种或多种：阿仑膦酸、阿仑膦酸纳、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐、奥当卡替、雷洛昔芬、巴多昔芬、拉索昔芬、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、雷尼酸锶、降钙素、甲状旁腺素、或骨形态发生蛋白-2。
在其他实施例中，骨组合物中包括的骨修复药物是以下各项中的一种或多种：EP2激动剂、EP2/EP4双重激动剂、EP4激动剂、有机二膦酸盐、雌激素受体调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、以及雷尼酸锶。
骨修复EP4激动剂药物化合物还可以具有化学式(I)、(Ia)或(II)中提出的结构。
化学式(I)指代在内酰胺环的γ-位置处具有β立体化学或β立体化学与α立体化学的基本上等效的混合物的化合物。排除在γ位置处具有纯的或基本上纯的α立体化学的化合物，因为在γ位置处具有α立体化学的化合物已被发现缺乏作为EP4受体激动剂的明显活性。
在本发明的一些实施例中，L1是C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基，其中该C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。在其他实施例中，L1是任选取代的C3-C7亚烷基。在化合物的一些组中，L1是各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代的正亚戊基、正亚己基、或正亚庚基。在化合物的亚组中，L1是正亚己基。
在其他实施例中，L1是–(CH2)t–G–(CH2)p–，其中t、p、以及G是如在此所定义。在化合物的一些组中，t和p两者均是0。在化合物的其他组中，t是0并且p是0、1、2、或3。仍然在化合物的其他组中，p是0并且t是0、1、或2。
在其他实施例中，L1是–(CH2)n–G1–(CH2)p–，其中G1是如在此所定义，n是1、2、3、4、或5并且p是1、2、或3。
仍然在其他实施例中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中G2、n和p是如在此所定义。
仍然在其他实施例中，L1是–(CH2)3–G2–(CH2)p–、–CH2–C≡C–G2–、或–CH2–C(H)＝C(H)–G2–。
仍然在其他实施例中，L1是–(CH2)3–G2–、–CH2–C≡C–G2–、或–CH2–C(H)＝C(H)–G2–。
在一些实施例中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–。例如，在化合物的一些组中，G2是n是2并且p是0。在其他组中，G2是n是3并且p是0。仍然在其他组中，G2是n是2并且p是0、1、2、或3。在另外的其他组中，G2是p是0,并且n是2、3、4、或5。在一些亚组中，G2是n是2并且p是0。在其他亚组中，G2是n是3并且p是0。在其他亚组中，G2是n是1并且p是1。
仍然在其他实施例中，L1是–(CH2)n–C≡C–G2–或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–。例如，在化合物的一些组中，G2是并且n是1。在化合物的某些亚组中，G2是并且n是1。在其他亚组中，L1是–(CH2)n–C≡C–G2–，G2是并且n是1。仍然在其他亚组中，L1是–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，G2是并且n是1。
在化学式(I)、(Ia)或(II)的化合物中，R1是COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、或四唑-5-基；其中R10是H，C1-C4烷基(例如，甲基、乙基)或芳基(例如，苯基)，并且R11是H，C1-C4烷基(例如，甲基、乙基)，COR12，OR10，或SO2R12；其中R12是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基)。在化合物的一个组中，R1是COOH或COOCH3。在化合物的另一个组中，R1是COOH。
在具有化学式(I)或(Ia)的化合物中，L4是–C(R2)2–C(R3)2–、–C(R2)＝C(R3)–、–C≡C–、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯。在一些实施例中，L4是–C(R2)2–C(R3)2–，并且R2和R3各自是氢。在其他实施例中，L4是–C(R2)＝C(R3)–，并且R2和R3各自独立地是H、CH3、氟、或氯。在化合物的一些组中，L4是–C(R2)＝C(R3)–，并且R2和R3是氢。在某些亚组中，L4是在其他实施例中，L4是–C≡C–。在另外其他实施例中，L4是
在具有化学式(I)或(Ia)的化合物中，L2是–CH2–或一个键。在一些实施例中，L2是一个键。
在具有化学式(I)、(Ia)或(II)的化合物中，R4和R5各自独立地是H，F，CF3，或C1-C4烷基(例如，甲基、乙基等)；或R4和R5与它们所附接的碳一起形成一个C3-C5环烷基(例如，环丙基)、在一些实施例中，R4和R5各自独立地是氢或CH3。在其他实施例中，R4是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基等)，并且R5是氢。在另外其他实施例中，R4是氢，并且R5是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基等)。仍然在其他实施例中，R4和R5是氟。在一些实施例中，R4是甲基并且R5是氢。在其他实施例中，R4是氢并且R5是甲基。
在具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物中，下链上的羟基基团的立体化学可以是α或β、或α与β的混合物。
在本发明的一些实施例中，R6是芳基或杂芳基，各自如在此所描述任选地被取代。在化合物的一些组中，R6是如在此所描述任选地被取代的芳基。在化合物的一些组中，R6是任选地被卤素(例如，氟、氯)，C1-C3卤代烷基(例如，CF3)，或–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基(例如，CH2OCH3)取代的苯基。在本发明的其他实施例中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基，各自如在此所描述任选地被取代。在其他实施例中，R6是C3-C10烷基(例如，丙基、丁基、戊基、辛基等)。在化合物的一些组中，R6是正丙基、正丁基、或正戊基。在化合物的一个具体亚组中，R6是正丁基。在其他实施例中，R6是C3-C10炔基(例如，丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)。在化合物的一些组中，R6是丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、或己-2-炔-1-基。在具体亚组中，R6是戊-2-炔-1-基。
在一些实施例中，R6是L3-R7，其中L3和R7是如在此所定义。在其他实施例中，L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基。该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、以及C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。在另外的实施例中，L3是任选取代的C1-C6亚烷基(例如，亚丙基、亚丁基、亚戊基等)。在另外的实施例中，L3是C1-C6亚烷基，其中该C1-C6亚烷基是直链亚烷基基团。例如，在化合物的一些组中，L3是正亚丙基、正亚丁基、或正亚戊基。仍然在其他实施例中，L3是C2-C6亚烯基(例如，亚丙烯基、亚丁烯基等)。在其他实施例中，L3是C2-C6亚炔基(例如，亚丙炔基、亚丁炔基等)。在其他实施例中，L3是–CH2–C≡C–。
仍然在另外的实施例中，L3是–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4。在一个实施例中，L3是–(CH2)m–G3–(CH2)q–，其中m、q、以及G3是如在此所定义。在另一个实施例中，L3是–(CH2)m–G4–(CH2)q–，其中m、q、以及G4是如在此所定义。在一个实施例中，G4是 各自如在此所描述任选地被取代。在另一个实施例中，G4是各自如在此所描述任选地被取代。在另一个实施例中，L3是–G5–C≡C–，其中G5是如在此所定义。在一个实施例中，G5是如在此所描述任选地被取代的在另一个实施例中，G5是各自如在此所描述任选地被取代。在另一个实施例中，G5是如在此所描述任选地被取代的
在具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物中，R7是C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)，芳基(例如，苯基、萘基)，杂芳基(例如，噻吩基、呋喃基)，或杂环基(例如，四氢呋喃基)；其中R7是如在此所描述任选地被取代。在一些实施例中，R7是任选取代的芳基。在其他实施例中，R7是任选取代的苯基。在化合物的一些组中，R7是苯基。
在本发明的一个方面是具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物，其中L1–R1是C3-C7亚烷基–R1，其中该C3-C7亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；或L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1、–(CH2)n–C≡C–G2–R1、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–R1，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G2是其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；R1是COOR10；并且R10是H或C1-C4烷基。在本发明的这一方面的一个实施例中，L1–R1是正亚己基–COOR10、–(CH2)n–G2–(CH2)p–COOR10、–(CH2)n–C≡C–G2–COOR10、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–COOR10；其中n是1、2或3，p是0或1；G2是并且R10是H或CH3。
在本发明的这一方面的一个实施例中，L1–R1是C3-C7亚烷基–R1，并且该C3-C7亚烷基任选地被1至4个氟取代基取代。在化合物的一个组中，例如，L1-R1是正亚戊基-COOR10、正亚己基-COOR10、正亚庚基-COOR10等，并且R10是H或CH3。在一个实施例中，L1–R1是正亚己基–COOH或正亚己基–COOCH3。
在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1；并且G2是在另一个实施例中，L1–R1是–(CH2)n–G2–COOR10(即，p是0)，G2是n是2或3，并且R10是H或CH3。在一个实施例中，L1–R1是在另一个实施例中，L1–R1是
在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1，并且G2是在另一个实施例中，L1–R1是–(CH2)n–G2–COOR10(即，p是0)，G2是n是2或3，并且R10是H或CH3。仍然在另一个实施例中，L1–R1是在又另一个实施例中，L1–R1是
在另一个实施例中，L1–R1是–CH2–G2–CH2–COOR10，G2是并且R10是H或CH3。在另一个实施例中，L1–R1是–CH2–G2–CH2–COOR10，G2是并且R9是H。
仍然在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C≡C–G2–COOR10，并且G2是在又另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C≡C–G2–COOR10，G2是n是1，并且R10是H或CH3。在另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C≡C–G2–COOR10，G2是n是1，并且R10是H。
在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–COOR10，并且G2是在另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–COOR10，G2是n是1，并且R10是H或CH3。在另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–COOR10，G2是n是1，并且R10是H。
在本发明的另一个方面是具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中是(即，L2是一个键并且s是1)，R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基(各自如在此所描述任选地被取代)，并且L4、R4、以及R5是如在此所定义。在本发明的这一方面的第一实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。在根据该第一实施例的化合物的一个组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基。在这一实施例的化合物的另一个组中，R6是C3-C10烷基(例如，丙基、丁基、戊基、辛基等)。在化合物的一个亚组中，R6是正丙基、正丁基、或正戊基。在另一个亚组中，R6是正丁基。在该第一实施例的化合物的另一个组中，R6是C3-C10炔基(例如，丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)。在化合物的一个亚组中，R6是丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、或己-2-炔-1-基。在另一个亚组中，R6是戊-2-炔-1-基。在根据该第一实施例的化合物的另一个组中，R6是芳基或杂芳基，各自如在此所描述任选地被取代。在化合物的一个组中，R6是任选地被卤素(例如，氟、氯)，C1-C3卤代烷基(例如，CF3)、或–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基(例如，CH2OCH3)取代的苯基。在本发明的这一方面的第二实施例中，L4是–CH2–CH2–，并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的第三实施例中，L4是–C≡C–，并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的第四实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。根据该第二、第三和第四实施例的化合物的组包括其中R6是C3-C10烷基(例如，丙基、丁基、戊基、辛基等)，C3-C10炔基(例如，丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)，或任选地被卤素(例如，氟、氯)取代的苯基，C1-C3卤代烷基(例如，CF3)，或–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基(例如，CH2OCH3)的那些。
在本发明的另一个方面是具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中是(即，L2是一个键，s是1，并且R4和R5是氟)，R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基(各自如在此所描述任选地被取代)，并且L4是如在此所定义。在根据本发明的这一方面的第一实施例中，L4是并且R6是如在此所描述任选地被取代的芳基。在根据该第一实施例的化合物的一个组中，R6是任选取代的苯基。在化合物的另一个组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基。
在本发明的另一个方面是具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中是(即，L2是一个键，s是1，并且R6是L3-R7)，L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基(各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代),并且L4、R4、R5、以及R7是如在此所定义。在本发明的这一方面的第一实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。在根据该第一实施例的化合物的一个组中，R7是C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)，芳基(例如，苯基、萘基)，杂芳基(例如，噻吩基、呋喃基)，或杂环基(例如，四氢呋喃基)；其中R7是如在此所描述任选地被取代。在这个实施例的化合物的一个组中，L3是C1-C6亚烷基(例如，亚丙基、亚丁基、亚戊基等)，并且R7是各自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、或环己基。在这个实施例的化合物的另一个组中，L3是C1-C6亚烷基(例如，亚丙基、亚丁基、亚戊基等)，其中该C1-C6亚烷基是一个直链亚烷基基团，并且R7是任选取代的苯基。在化合物的一个亚组中，L3是正亚丙基、正亚丁基、或正亚戊基，并且R7是苯基。在这个实施例的化合物的另一个组中，L3是C2-C6亚烯基(例如，亚丙烯基、亚丁烯基等)，并且R7是各自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、或环己基。在这个实施例的化合物的另一个组中，L3是C2-C6亚炔基(例如，亚丙炔基、亚丁炔基等)，并且R7是各自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、或环己基。在化合物的一个亚组中，L3是–CH2–C≡C–，并且R7是苯基。在本发明的这一方面的第二实施例中，L4是–CH2–CH2–，并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的第三实施例中，L4是–C≡C–，并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的第四实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。根据该第二、第三和第四实施例的化合物的组包括那些，其中L3是C2-C6亚烷基(例如，亚丙基、亚丁基、亚戊基等)，C2-C6亚烯基(例如，亚丙烯基、亚丁烯基等)，或C2-C6亚炔基(例如，丙炔基、丁炔基等)，并且R7是各自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、或环己基。
在本发明的另一个方面中，是 L3是–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；并且L4、G3、G4、G5、R4、R5、R7、m、以及q是如在此所定义。在本发明的这一方面的第一实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。在根据该第一实施例的化合物的一个组中，L3是–G5–C≡C–，G5是并且R7是C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)，芳基(例如，苯基、萘基)，杂芳基(例如，噻吩基、呋喃基)，或杂环基(例如，四氢呋喃基)；其中R7是如在此所描述任选地被取代。
在本发明的另一个方面中，是 L4是–C(R2)＝C(R3)–；R2和R3各自是氢；R4和R5独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基或C2-C6亚炔基；其中该C1-C6亚烷基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。
在本发明的另一个方面是具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中：
L1–R1是C3-C7亚烷基–R1，其中该C3-C7亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；或L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1、–(CH2)n–C≡C–G2–R1、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–R1，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G2是其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；以及
是L4是–C(R2)2–C(R3)2–、–C(R2)＝C(R3)–、–C≡C–、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们所附接的碳一起形成一个C3-C5环烷基；R6是芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。
在根据本发明的前述方面的一个实施例中，L4是R4和R5独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。
在根据上述实施例的化合物的一个组中，L1–R1是C3-C7亚烷基–R1；或L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1、–(CH2)n–C≡C–G2–R1、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–R1，其中n是1、2、或3，p是0、1、或2，并且n+p＝1、2、3、或4；G2是R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；R4和R5独立地是H或CH3；L3是亚乙炔基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且R6是苯基或C1-C6烷基，其中该苯基任选地被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。
在根据上述实施例的化合物的一个组中，L1–R1是C3-C7亚烷基–R1；或L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1，其中n是2或3，并且p是0；G2是 R1是COOR10；并且R10是H或C1-C4烷基。
在根据上述实施例的化合物的一个组中，R4和R5独立地是H或CH3；R6是C3-C10烷基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基或C2-C6亚炔基；其中该C1-C6亚烷基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。在化合物的一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基或–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3并且p是0；并且G2是在化合物的另一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基或–(CH2)n–G2–；n是2或3；G2是R6是丙基、丁基、戊基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、或L3–R7；L3是亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在化合物的另一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基并且R6是丙基、丁基、戊基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基。在化合物的另一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基，并且R6是L3–R7；L3是亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在化合物的另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是并且R6是丙基、丁基、戊基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基。在化合物的另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是并且R6是L3-R7；L3是亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在另外的亚组中，L1是正亚己基或–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是R1是COOR10；R10是H或CH3；R6是正丁基、丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、己-2-炔-1-基、或L3–R7；L3是正亚丙基、正亚丁基、或正亚戊基、或–CH2–C≡C–；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在化合物的另一个亚组中，L1是正亚己基；R1是COOR10；R10是H或CH3；并且R6是正丁基、丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、或己-2-炔-1-基。在化合物的另一个亚组中，L1是正亚己基；R1是COOR10；R10是H或CH3；并且R6是L3-R7；L3是正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、或–CH2–C≡C–；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在化合物的另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是R1是COOR10；R10是H或CH3；并且R6是正丁基、丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、或己-2-炔-1-基。在化合物的另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是R1是COOR10；R10是H或CH3；并且R6是L3-R7；L3是正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、或–CH2–C≡C–；并且R7是苯基或任选取代的苯基。
在根据前述实施例的化合物的另一个组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基。在化合物的一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基，其中该亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。在一个另外的亚组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、或C3-C10炔基；并且R1是C3-C7亚烷基。在另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且G2是 其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在一个另外的亚组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、或C3-C10炔基；并且L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3，并且p是0；并且G2是
在根据上述实施例的化合物的又另一个组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。在化合物的一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。在化合物的一个另外的亚组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；R7是芳基或任选取代的芳基；并且L1是C3-C7亚烷基。仍然在另一个亚组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；R7是苯基或任选取代的苯基；并且L1是C3-C7亚烷基。在另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且G2是 其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在化合物的一个另外的亚组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；R7是芳基；L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3，并且p是0；并且G2是仍然在另一个亚组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；R7是苯基或任选取代的苯基；并且L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3，并且p是0；并且G2是
仍然在根据以上实施例的化合物的另一个组中，L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。
在根据上述实施例的化合物的另一个组中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且G2是 其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在化合物的一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3，p是0，并且G2是
在本发明的另一个方面是具有化学式(II)的骨修复化合物
其中：
L1是
a)C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基，其中该C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；
b)–(CH2)t–G–(CH2)p–；其中t是0、1或2，p是0、1、2或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或
c)–(CH2)n–G1–(CH2)p–、–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(R13)＝C(R13)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；
G是
G1是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR8；其中R8是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
G2是 其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
R1是COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、或四唑-5-基；
R10是H、C1-C4烷基、或芳基；
R11是H、C1-C4烷基、COR12、OR10、或SO2R12；
R12是C1-C4烷基；
R13在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们所附接的碳一起形成一个C3-C5环烷基、
R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；其中芳基和杂芳基任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；并且其中C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基和C3-C10卤代炔基任选地被选自下组的一个取代基取代，该组由以下各项组成：COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、以及四氮唑-5-基；
L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4；
G3是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR9；其中R9是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
G4是 其中G4任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
G5是其中G5任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
R7是C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；以及
r是0或1。
在根据上述方面的一个实施例中，L1是C3-C7亚烷基、–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G2是R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；R4和R5各自独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；并且R7是芳基，其如在此所描述可任选地被取代。
在根据上述方面的另一个实施例中，L1是C3-C7亚烷基、或–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝2、3、4、5、或6；G2是R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；R4和R5各自独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；并且R7是芳基，其如在此所描述可任选地被取代。
在另一个实施例中，L1是C3-C7亚烷基或–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3，并且p是0；G2是R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；R4和R5各自独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；并且R7是芳基，其如在此所描述可任选地被取代。
在另一个方面中，骨修复EP4激动剂药物化合物选自下组，该组由以下各项组成：
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯；
2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯；
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸；
2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基辛壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
或它们的药学上可接受的盐。
本发明还提供了包括在此所述的任何药物或类别药物的组合的骨组合物。例如，激活成骨细胞的一种或多种药物可以与抑制破骨细胞的一种或多种药物组合。可替代地，激活成骨细胞或抑制破骨细胞的多种药物可以组合在一起。
在一些实施例中，骨组合物可以包括一种EP4激动剂与以下各项中任一种或多种：二膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂(即，他汀)；αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；RANKL抑制剂如地诺单抗；骨合成代谢剂如甲状旁腺素；骨形态发生蛋白(例如，BMP-2、BMP-4、BMP-7)；维生素D或合成维生素D类似物如ED-70；雄激素或雄激素受体调节剂；Wnt/β-连环蛋白信号传导激活剂(例如，GSK-3抑制剂，硬化蛋白拮抗剂，SOST抑制剂)；硼替佐米；雷尼酸锶；血小板衍生生长因子。
在一些实施例中，例如，一种EP4激动剂与选自以下各项的一种或多种二膦酸盐组合：阿仑膦酸、阿仑膦酸纳、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐、以及奥帕膦酸盐。
在其他实施例中，一种EP4激动剂与雷洛昔芬、巴多昔芬、以及拉索昔芬中的一种或多种组合。
在其他实施例中，一种EP4激动剂与一种骨形态发生蛋白例如，BMP-2、BMP-4、或BMP-7组合。例如，一个组合包括CP-734432与BMP-2或BMP-7。另一个组合包括ONO-4819(利文前列素)与BMP-2或BMP-7。又另一个组合包括AE1-329与BMP-2或BMP-7。仍然另一个组合包括L-902,688与BMP-2或BMP-7。一个另外的组合包括7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸与BMP-2或BMP-7。另一个组合包括7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸与BMP-2或BMP-7。
在其他实施例中，一种EP4激动剂与雷尼酸锶组合。
在其他实施例中，一种EP4激动剂与一种EP2激动剂组合。
仍然在其他实施例中，一种EP4激动剂与一种他汀组合，例如像阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、以及辛伐他汀。
仍然在其他实施例中，一种双膦酸盐与一种雌激素受体调节剂组合。例如，阿仑膦酸、阿仑膦酸纳、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐中的一种或多种与雷洛昔芬、巴多昔芬、以及拉索昔芬中的一种或多种组合。在其他实施例中，一种二膦酸盐和/或一种雌激素受体调节剂与一种他汀组合。任何上述类别或化合物可以可替代地或另外地与雷尼酸锶和/或骨形态发生蛋白组合。
根据任何上述组合，EP4激动剂可以是具有化学式(I)的一种化合物或根据在此包括的描述的任何其他EP4激动剂。示例性优选的EP4激动剂包括CP-734432、ONO-4819(即，利文前列素)、AE1-329、L-902,688、7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸、以及7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸。
上述药物组合仅旨在说明目的，并且不应被视为是将本发明局限于明确引用的组合。
化学和实例
在此描述的化合物可以作为其中具有不对称或手性中心的立体异构体存在。这些立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型是“R”或“S”。在在此使用的术语“R”和“S”是如IUPAC1974用于部分E的推荐，基础立体化学(RecommendationsforSectionE,FundamentalsofStereochemistry)，纯粹与应用化学(PureAppl.Chem.)，1976,45:13-30中所定义的构型。
还考虑所描述的化合物的不同立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物。可以通过从含有不对称或手性中心的可商购的起始材料合成地制备、或通过制备外消旋混合物，接着使用本领域普通技术人员已知的方法拆分所描述的化合物的单个立体异构体来制备这些单个立体异构体。拆拆分的实例是例如，(i)将对映异构体的混合物附接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得到的非对映异构体的混合物，接着释放光学纯产物；或(ii)在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。
几何异构体可以存在于本发明的化合物中。考虑由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基基团、或杂环基基团周围的取代基的布置产生的所有不同的几何异构体及其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基被指定为具有Z或E构型，并且环烷基或杂环周围的取代基被指定为具有顺式或反式构型。
应理解在此所披露的化合物可以表现出互变异构现象。
因此，本说明书内的这些化学式可以仅代表可能的互变异构形式中的一种。应理解，在此涵盖任何互变异构形式及其混合物，并且不仅仅局限于化合物的命名或化学式内采用的任一种互变异构形式。
此外，除非另外说明，在此描绘的结构还意味着包括，不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构(除氢被氘或氚置换、或碳被富集13C或14C的碳置换外)的化合物是在本发明的范围内。这类化合物适用作例如分析工具、生物测定中的探针、或作为EP4受体激动剂。
还作为本发明的一部分考虑通过合成手段形成的或通过生物转化体内形成的或通过化学手段形成的化合物。例如，本发明的某些化合物可以充当前药，这些前药在给予至受试者之后转化为本发明的其他化合物。
除非在此另外定义，否则结合示例性实施例使用的科学和技术术语应具有本领域的普通技术人员通常所了解的含义。
此外，除非上下文另外要求，单数术语应该包括复数含义并且复数术语应该包括单数含义。通常，与在此所述的化学和分子生物学结合使用的术语和在此所述的化学和分子生物学的技术是本领域中熟知的且通常使用的那些。
将了解，合成方案和具体实例是说明性的，而不应被解释为限制本发明的范围。每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所使用的反应物中存在的取代基而变化。除非另外指明，溶剂、温度和其他反应条件可以容易地由本领域的普通技术人员选择。本领域的技术人员还将了解，不是所有具有化学式(I)的化合物中的取代基都将耐受合成这些化合物所采用的某些反应条件。在具体化合物的情况下可能需要常规实验，包括反应条件的适当操纵、试剂和合成途径的顺序、保护以及脱保护。适合的保护基团和用于使用这类适合的保护基团对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对于本领域技术人员而言是熟知的；它们的实例可以参见T·格林(T.Greene)和P·伍斯(P.Wuts)的化学合成中的保护基团(ProtectingGroupsinChemicalSynthesis)第三版，约翰威立国际出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(1999)，该文献通过引用以其全部内容结合在此。
此外，本领域的技术人员将了解，在一些情况下，引入部分的顺序可以变化。产生具有化学式(I)的化合物所需的步骤的具体顺序取决于所合成的具体化合物、起始化合物以及所取代的部分的相对稳定性。因此，本发明的化合物的合成可以通过与在此所述的合成方案中和具体实例中所描述的方法类似的方法与常规实验(例如，反应条件的操纵、试剂、以及合成步骤的顺序)来完成。
起始材料(如果不可商购)可以通过选自标准有机化学技术的程序、与合成已知的结构类似的化合物类似的技术、或与上述方案或合成实例部分中所描述的程序类似的技术来制备。
当需要化合物的光学活性形式时，它可以通过使用一种光学活性的起始材料(例如通过一个适合的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行在此所述的程序之一、或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要一种化合物的纯几何异构体时，它可以通过使用一种纯几何异构体作为起始材料进行以上程序之一、或通过使用标准程序如色谱分离拆分该化合物或中间体的几何异构体的混合物来获得。
化合物结构的系统名称已通过由Chem&BioDraw12.0Ultra的结构至名称转换函数产生，其使用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。当讨论化合物结构的单独原子位置时，可以使用如下所述的内酰胺的替代连续编号方案。
γ-内酰胺(又称为氧代吡咯烷或吡咯烷酮)的可替代的原子位置编号方案
使用一个安捷伦(Agilent)LC/MSDG1946D或一个安捷伦1100系列LC/MSD阱G1311A或G2435A获得液相色谱–质谱(LC/MS)。在卡里(Cary)50BioUV-可见光分光光度计上获得定量。
使用瓦里安(Varian)INOVA核磁共振光谱仪分别在400、100和376MHz下获得1H、13C以及19F核磁共振(NMR)光谱。
在一个安捷伦1100或安捷伦1200HPLC分析系统、并且接着设定在或接近UVmax260nm的一个安捷伦技术G1315B二极管阵列检测器上进行高效液相色谱(HPLC)分析分离。
在一个吉尔森(Gilson)制备型HPLC系统或一个安捷伦1100制备型HPLC系统、并且接着设定在或接近UVmax260nm的一个安捷伦技术G1315B二极管阵列检测器上进行高效液相色谱(HPLC)预备分离。
在一个安捷伦1100分析系统、并且接着设定在或接近UVmax260nm的一个安捷伦技术G1315B二极管阵列检测器上进行分析型手性HPLC分离。
薄层色谱法(TLC)分析是在UniplateTM250μ硅胶板(安莱尔科技公司(Analtech,Inc.)目录号02521)上进行，并且除非另外指明，典型地使用喷水中的50体积％浓硫酸显影以便可视化。
当用于本申请中时，以下缩写具有下文所阐明的含义：
Ac是乙酰基；
ACN是乙腈；
BBr3是三溴化硼；
Bn是苄基；
BnNH2是苄胺；
BSA是牛血清白蛋白；
CH2Cl2是二氯甲烷；
CHCl3是氯仿；
CDCl3是氘代氯仿；
CSA是樟脑磺酸；
DCC是N,N'-二环己基碳二亚胺；
DME是1,2-二甲氧基乙烷；
DMF是N,N-二甲基甲酰胺；
DMP是2,2-二甲氧基丙烷(还被称为丙酮二甲基缩醛)；
DMSO是二甲亚砜；
DBU是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DIA是二异丙胺；
DMAP是4-二甲基氨基吡啶；
EDC/EDAC是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EDTA是乙二胺四乙酸；
EE是乙氧基乙-1-基；
ee是对映异构体过量；
EIA是酶免疫测定；
Et是乙基；
EtOAc是乙酸乙酯；
EtOH是乙醇；
Et3N是三乙胺；
HCl是氯化氢；
HOBT是1-羟基苯并三唑；
Me是甲基；
MeOH是甲醇；
MTBE是甲基叔丁基醚；
NaOMe是甲醇钠；
nBuLi或n-BuLi是正丁基锂；
NFSi是N-氟苯磺酰亚胺；
NHS是N-羟基琥珀酰亚胺；
NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；
PG是保护基团；
Ph是苯基；
Pd(PPh3)4是四(三苯基膦)钯；
PhMe是甲苯；
rt是室温；
TBAF是氟化四丁基铵；
TBS或TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基；
tBu或t-Bu是叔丁基；
TEA是三乙胺；
TFA是三氟乙酸；
THF是四氢呋喃；
TMS是三甲基甲硅烷基；并且
Tris-HCl是2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐酸盐。
本发明中使用的不同化合物共有的γ-内酰胺支架可以衍生自二氟氧代吡咯烷基中间体(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)，该中间体可以如方案1中所示从可商购的(R)-(+)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(D-焦谷氨酸)(1)来制备。
方案1
D-焦谷氨酸(1)如步骤A中所示可以在一种醇溶剂如甲醇中进行酸催化酯化。所得酯中间体(2)如步骤B所示可以在一种溶剂如THF中用硼氢化钠还原为醇中间体(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(3)。之后的步骤C、D、E、F和G可以根据US2009/0275537中所描述的程序来进行。通过2,2-二甲氧基丙烷的酸催化加成同时保护中间体3的醇和酰胺基团(步骤C)提供受保护的中间体4。随后重复逐步脱质子化、接着使用NFSi进行亲电子氟加成(步骤D和步骤E)得到α,α-二氟吡咯烷酮中间体6。用1,4-二噁烷和甲醇中的HCl处理中间体6(步骤F)去除保护基团并且打开内酰胺环以提供中间体7。通过使用一种碱(如三乙胺)实现成环(步骤G)，以提供(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)。
方案1A中示出了(R)-8的一种替代制备。
方案1A
中间体(R)-3,3-二甲基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(4)可以在一种一锅法中直接转化为它的二氟类似物(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(6)(步骤A)，该方法包括：在-78℃下将包含仲丁基锂(约1.1摩尔当量的仲丁基锂)的溶液添加至包含4(限制性试剂)的THF溶液，在-78℃下搅拌约一小时，随后添加包含NFSi(约1.1摩尔当量的NFSi)的溶液，在-78℃下再搅拌约一小时，添加包含LiHMDS(约1.1摩尔当量)的溶液，在-78℃下再搅拌约一小时，随后添加包含NFSi(约1.1摩尔当量的NFSi)的溶液，在-78℃下再搅拌约一小时，添加包含LiHMDS(约0.4摩尔当量)的溶液，并且搅拌约30分钟。随后可以通过用一种强酸凝胶型离子交换树脂处理(步骤B)将中间体5直接转化为(R)-8。
可以通过方案2中所示的一般途径从8或O-保护的8制备本发明中使用的化合物。
方案2
可以例如通过一种方法从8或受保护的8制备本发明的化合物(I)，该方法包括首先用一种氮-碳键形成反应组装上链(使用8或O-保护的8)，其中8的γ-内酰胺环的氮原子与适当的上链碳原子形成一个共价键以提供方案2中所示的相应的8+上链中间体。在本发明的一些方面中，该氮-碳形成反应包括8或8的一种氧保护的类似物与包含该上链部分和一个离去基团的一种烷化剂之间的烷基化反应，如方案2A中所示。在本发明的一些方面中，该烷化剂是一种烷基卤，如一种烷基碘、烷基溴或三氟甲磺酸烷基酯。在本发明的其他方面中，该烷化剂是一种烯丙基溴。在本发明的其他方面中，该烷化剂是一种炔丙基卤，如一种炔丙基溴。
方案2A
离去基团“LG”是例如碘、溴、氯、三氟甲基磺酰基、甲磺酸盐基(methanesulfonylate)、甲苯磺酸盐基(toluenesulfonylate)、或4-硝基苯磺酸盐基(4-nitrobenzenesulfonylate)。R13是氢或氧保护基团。
该上链的组装之后可以是一种方法，该方法包括通过一种碳-碳键形成反应组装下链，其中附接到中间体8+上链的内酰胺环的γ-位置上的羟甲基基团碳原子与适当的下链碳原子形成一个共价键(碳-碳单键、双键或三键)以提供相应的化合物(I)。在本发明的一些方面中，将中间体8+上链(直接来自烷基化反应或其已经历随后脱保护的O-保护的类似物)氧化为相应的醛中间体，随后可以使该醛中间体在一种β-酮基膦酸酯偶联配偶体存在下经受霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应条件以在将所得到的酮随后还原为相应的醇之后提供本发明的化合物(I)，其中L4是一个碳-碳双键，如方案1B中所示。
方案1B
可替代地，可以例如通过一种方法从8或受保护的8制备本发明的化合物(I)，该方法包括首先用一种碳-碳键形成反应组装下链(使用8或N-保护的8)，其中附接到中间体8的内酰胺环的γ-位置上的羟甲基基团碳原子与适当的下链碳原子形成一个共价键(碳-碳单键、双键或三键)以提供方案2中所示的相应的8+下链中间体。该下链的组装之后可以是一种方法，该方法包括通过氮-碳键形成反应组装上链，其中8+下链的γ-内酰胺环的氮原子与适当的上链碳原子形成一个共价键以提供相应的化合物(I)。
在本发明的一些方面中，化合物(I)的合成途径包括一种方法，其中某些中间体8+上链可以经历本领域已知的或在此所披露的化学反应或一系列化学反应，这些化学反应使该上链化学地改性，这样使得促进下链的化学组装和/或改性。
在本发明的另外的方面中，化合物(I)的合成途径包括一种方法，其中某一中间体8+上链可以经历本领域已知的或在此所披露的化学反应或一系列化学反应，这些化学反应使该上链化学地改性，这样使得未并入到所述中间体中的至少一个特定官能团或其他结构特征被并入到本发明的化合物(I)的结构中。
在本发明的一些方面中，化合物(I)的合成途径包括一种方法，其中某些中间体8+下链可以经历本领域已知的或在此所披露的化学反应或一系列化学反应，这些化学反应使该下链化学地改性，这样使得促进上链的化学组装和/或改性。
在本发明的另外的方面中，化合物(I)的合成途径包括一种方法，其中某一中间体8+下链可以经历本领域已知的或在此所披露的化学反应或一系列化学反应，这些化学反应使该下链化学地改性，这样使得未并入到所述中间体中的至少一个特定官能团或其他结构特征被并入到本发明的化合物(I)的结构中。对于化合物(I)的一些实施例，其中L4是一个碳-碳单键，合成可以包括如方案2C中所示的步骤的顺序。
方案2C
省略方案2C的氢化步骤可以提供具有化学式(I)的化合物，其中L4是一个碳-碳双键并且其中可以并入不同的R4和R5。在一些方面中，R4和R5是由化学途径顺序中所使用的起始酮来确定。可以为此目的使用并且是可商购的一些酮包括丁-2-酮、戊-2-酮、3-甲基-2-丁酮(奥德里奇公司(Aldrich))、环丙基甲基酮(奥德里奇公司)、环丁基甲基酮(奥德里奇公司)、以及1-环戊基-乙酮(奥德里奇公司)。起始酮和取代的乙炔还可以根据公开的程序或本领域的技术人员所熟知的方法而可获得。
用于制备本发明的化合物的合成途径典型地通过一种碳-碳双键形成(烯化)步骤来进行以组装该化合物的下链。烯化可以通过一种适当的醛中间体与一种适当的亲核负碳离子物质的相互作用来完成。这类方法可以包括维蒂希(Wittig)反应，其中亲核负碳离子物质是一种适当的有机磷叶立德(ylide)。可以采用的另一种碳-碳键形成反应是一种霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应，其中与醛的偶联配偶体是一种适当的有机膦酸酯负碳离子。描述这些类型的烯化反应的总体范围和机制连同不同方案的公开的综述包括以下：
博泰基，J.(Boutagy,J.)和托马斯，R.(Thomas,R.)化学评论(ChemicalReviews)，1974，74，87-99。
沃兹沃思，W.S.,Jr.(Wadsworth,W.S.,Jr.)有机反应(OrganicReactions)，1977，25，73-253。
沃克，B.J.(Walker,B.J.)有机合成中的有机磷试剂(OrganophosphorousReagentsinOrganicSynthesis)，卡多根,J.I.G.编著；学术出版社(AcademicPress)：纽约，1979，第155-205页。
施洛瑟，M.(Schlosser,M.)等人，磷和硫以及相关元素(PhosphorousandSulfurandtheRelatedElements)，1983，18(2-3)，171-174。
玛丽安诺夫，B.E.(Maryanoff,B.E.)和赖茨，A.B.(Reitz,A.B.)化学评论，1989，89(4)，863-927。
凯丽，S.E.(Kelly,S.E.)综合有机合成(ComprehensiveOrganicSynthesis)，特罗斯特，B.M.(Trost,B.M.)和弗莱明，I.(Fleming,I.)编著；培格曼出版社(Pergamon)：牛津，1991，第1卷，第729-817页。
Kolodiazhnyi,O.I.，有机合成中的磷叶立德、化学和应用(PhosphorusYlides,ChemistryandApplicationinOrganicSynthesis)；威利-VCH出版社(Wiley-VCH)：纽约，1999。
可以用于组装下链的另一种碳-碳键形成反应是皮特森烯化反应(Petersonolefinationreaction)，该反应由阿格，D.J.(Ager,D.J.)有机反应(OrganicReactions)，1990，38，1-223综述。
可以用于本发明的化合物的制备中涉及的烯化步骤中的醛包括但不局限于中间体13a-f，通常可以从(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)制备该中间体，如方案3中所示。
方案3
中间体(R)-8的羟基部分可以通过在TFA或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)存在下、在一种碱(如咪唑)存在下与乙基乙烯基醚(EVE)反应来进行保护(步骤H)，以对应地提供EE-保护的或TBS-保护的物质(9)。用一种烷化剂(如10a-f中的一种)N-烷基化受保护的α,α-二氟吡咯烷酮中间体(9)中的一种得到相应的中间体11a-f(步骤I)。醇脱保护(步骤J)和随后的受控醇氧化(步骤K)提供相应的醛中间体13a-f，该中间体可以用于后续烯化步骤中。
醛中间体13f可以可替代地通过以下方式来获得：将受保护的醇中间体11d或11e氢化为11f、或将未受保护的醇中间体12d或12e氢化为12f，接着后续脱保护(针对11f)并且受控氧化为13f。方案4中示出了一种氢化反应实例。使中间体12e的内部碳-碳双键钯催化还原以提供醇中间体12f(方案4)，接着使该醇受控氧化得到醛中间体13f(如方案3步骤K中所示)。
方案4
在以下描述用于制备该醛中间体的详细程序。
(R)-7-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(13a)的制备
方案1，步骤A：从(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(1)制备(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(2)
向由甲醇(100mL)中的(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(来自国际化学进出口公司(Chem-ImpexInternational)的1,D-焦谷氨酸，12.6g，97.4mmol)组成的溶液中添加硫酸(1mL)，并且将混合物在室温下搅拌24小时。将溶剂从混合物中蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化。用丙酮-二氯甲烷(3:7v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(13.3g，95％)；TLCRf0.42(溶剂系统：3:7v/v丙酮-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ4.25(t,1H),3.73(s,3H),2.5-2.2(m,4H)。
方案1，步骤B：(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(3)的制备
在0℃下向由甲醇(100mL)中的(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体2，13.2g，115mmol)组成的溶液中分部分添加硼氢化钠(10.5g，278mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌直到完成，此时添加乙酸(3mL)。将反应混合物浓缩，并且在硅胶上纯化残余物，用甲醇-氯仿(1:9v/v)洗脱以得到呈无色固体的标题中间体(12.9g,97％)；TLCRf0.33(溶剂系统：1:9v/v甲醇-氯仿)；1H-NMR(CDCl3)δ7.17(s,1H),3.92(s,1H),3.85-3.75(m,1H),3.64-3.40(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.2-2.05(m,1H),1.88-1.7(m,1H)。
方案1，步骤C：(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4)的制备
向由2,2-二甲氧基丙烷(DMP)(40mL，326mmol)中的(R)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮(阿法埃莎公司(AlfaAesar)，5.3g，46mmol)组成的溶液中添加樟脑磺酸(530mg)。使混合物在75℃下回流4小时，并且随后真空浓缩。然后添加新鲜DMP(40mL)并且使混合物回流过夜。在浓缩之后，将剩余残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:2v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(3.6g)；TLCRf0.20(溶剂系统50:50v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ4.3-4.2(1H,m),4.1(1H,dd),3.5(1H,t),2.9-2.7(1H,m),2.6-2.5(1H,m),2.2-2.1(1H,m),1.9-1.7(1H,m),1.7(3H,s),1.5(3H,s)；MS(ESI+)m/z156.2(M+1)。
方案1，步骤C：(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4)的第一替代制备
向由2,2-二甲氧基丙烷(1.4mL，11,400mmol)中的(R)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮(20g，174mmol)组成的混合物中添加樟脑磺酸(1.0g，4.3mmol)。将搅拌混合物加热至75℃持续20小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:70v/v)洗脱得到呈白色固体的标题化合物(21.2g，78％)；TLCRf0.6(溶剂系统：25:75v/v乙酸乙酯-己烷)；MS(ESI+)m/z156.1(M+H)+,178.1(M+Na)+；1H-NMR(CDCl3)δ4.3-4.2(m,1H),4.1(dd,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.6-2.5(m,1H),2.2-2.1(m,1H),1.9-1.7(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)。
方案1，步骤C：(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4)的第二替代制备
向由2,2-二甲氧基丙烷(533mL，4300mmol)中的(R)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮(50.0g，434mmol)组成的混合物中添加樟脑磺酸(2.85g，10.8mmol)。使搅拌混合物在88℃下回流1.5小时，同时通过蒸馏去除甲醇。随后将反应混合物加热至95℃持续一小时，冷却至室温，用三乙胺(5mL)处理，并且搅拌5分钟。然后将混合物用己烷-乙酸乙酯(500mL，1:3v/v)稀释并且依序用50％氯化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过结晶从己烷纯化残余物以得到呈白色结晶固体的标题化合物(30.48g，45％)；TLCRf0.4(溶剂系统：5:95v/v甲醇:二氯甲烷)MS(ESI+)m/z156.1(M+H)+,178.1(M+Na)+；1H-NMR(CDCl3)δ4.3-4.2(m,1H),4.1(dd,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.6-2.5(m,1H),2.2-2.1(m,1H),1.9-1.7(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)。
方案1，步骤D：(R)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(5)的制备
在-78°℃下向由二异丙胺(6.5mL，46mmol)和THF(75mL)组成的混合物中逐滴添加nBuLi(在己烷中2.5M，18mL，44mmol)的溶液，并且将所得到的溶液搅拌一小时。逐滴添加由THF(25mL)中的(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体4，3.6g，23mmol)组成的溶液，并且将所得到的溶液搅拌一小时。逐滴添加由THF(50mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(9.5g，30mmol)组成的溶液，并且允许所得到的溶液在低于-55℃下搅拌75分钟，并且随后通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭并温至室温。将有机物质用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，过滤，并将滤液浓缩成金色油状物，将该金色油状物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:3v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(1.54g)的非对映异构体的约1:1混合物；TLCRf0.40(溶剂系统50:50v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ5.4-5.2(m,1H),5.2-5.0(m,1H),4.5-4.4(m,1H),4.2-4.1(m,2H),4.0-3.9(m,1H),3.5(t,1H),3.4(t,1H),2.8-2.7(m,1H),2.5-2.3(m,1H),2.1-1.8(m,2H),1.7(s,3H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)1.5(s,3H)；19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-102.2(dd,约0.5F,J＝264.2,13.2Hz),-103.5(ddd,约0.5F,J＝264.3,26.5,14.6Hz)；MS(ESI+)m/z174.1(M+1)。
方案1，步骤D：(7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(5)的替代制备
在-75℃下向由无水THF(400mL)中的(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体4，18.5g，119mmol)组成的溶液中经20分钟逐滴添加二异丙基氨基锂(74.5mL，149mmol，在来自西格玛奥德里奇(SigmaAldrich)的庚烷/THF/乙苯中2M)，然后搅拌一小时。然后将反应混合物用由THF(300mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(56.6g，167mmol，NFSi，来自奥克伍德化学公司(OakwoodChemical))组成的溶液在经30分钟稳定添加下进行处理，并且将所得到的混合物搅拌16小时，温至室温。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液。将有机物质用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用50％氯化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠溶液洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物再溶解于乙酸乙酯(200mL)中并且用庚烷(200mL)处理，从而引起白色沉淀物的形成。将沉淀物过滤并用庚烷中的50％乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中并且用庚烷(200mL)处理，从而形成第二沉淀物。将第二沉淀物过滤并用庚烷中的50％乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并将残余物(31g)通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-己烷(1:3v/v)洗脱得到呈棕褐色固体的标题化合物的两种非对映异构体中的每一种(各自4.1g)与混合非对映异构体的一部分(在约1:1比例下是3.8g)的纯样品。所分离的两种非对映异构体产物的总质量是12.0g(65％总产率)。
(6S,7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(5.1α)和(6R,7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(5.1β)
如上所述通过色谱法分离两种异构体提供两种纯非对映异构体。
(5.1α)TLCRf0.55(溶剂系统：60:40v/v乙酸乙酯-己烷)；在带有设为210nm的紫外光检测器的安捷伦1100仪器上进行HPLC；固定相Gemini3μC18，50×2mm柱；流动相：水-甲醇-乙酸梯度用时4分钟(90:10:0.1至10:90:0.1)，停留时间2.33分钟；MS(ESI+)m/z174.1(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ5.085(ddd,J＝51.6,6.0,0.8Hz,1H)4.5-4.4(m,1H),4.15(dd,1H),3.4(dd,1H),2.5-2.3(m,1H),2.1-1.7(m,1H),1.65(s,3H),1.5(s,3H)；19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-184.5(ddd,J＝52,41,22Hz,1F)。
(5.1β)TLCRf0.45(溶剂系统：60:40v/v乙酸乙酯-己烷)；在带有设为210nm的紫外光检测器的安捷伦1100仪器上进行HPLC；固定相Gemini3μC18，50×2mm柱；流动相：水-甲醇-乙酸梯度用时4分钟(90:10:0.1至10:90:0.1)，停留时间1.69分钟；MS(ESI+)m/z174.1(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ5.325(ddd,J＝52.4,9.9,7.7Hz,1H)4.2(dd,1H),4.0-3.9(m,1H),3.5(dd,1H),2.8-2.7(m,1H),2.0-1.9(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)；19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-185.9(dd,J＝52,23Hz,1F)。
方案1，步骤E：(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(6)的制备
在-75℃下向由无水THF(300mL)中的(7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(8.0g，46.2mmol，5.1的非对映异构体混合物)组成的溶液中经十分钟逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(50.8mL，50.8mmol，在THF中LiHMDS1M)，然后搅拌一小时。然后将反应混合物用由THF(100mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(17.5g，55.4mmol)组成的溶液在经十分钟稳定添加下进行处理。将所得到的混合物搅拌30分钟。添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(10.0mL，10mmol)，并且将反应搅拌16小时，温至室温。向该反应混合物中添加50％氯化铵水溶液。将有机物质用乙酸乙酯-庚烷(5:1)萃取。将有机层依序用50％氯化钠水溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-己烷(1:5v/v)洗脱得到呈棕褐色固体的标题化合物(7.39g；79％)；TLCRf0.70(溶剂系统：50:50v/v乙酸乙酯-己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ4.3(dd,1H),4.2-4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.2-2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)。
方案1，步骤E：(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(6)的制备
在-78℃下向由二异丙胺(2.2mL，8.9mmol)和THF(40mL)组成的混合物中逐滴添加nBuLi(在己烷中2.5M，6.0mL，15mmol)的溶液，并且将所得到的溶液搅拌一小时。逐滴添加由THF(25mL)中的(7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体5，1.54g，8.90mmol)组成的溶液，并且将所得到的溶液搅拌一小时。逐滴添加由THF(25mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(3.5g，11mmol)组成的溶液，并且允许所得到的混合物在低于-55℃下搅拌75分钟。随后将反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭并且温至室温。将有机物质用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，过滤，并将滤液浓缩成金色油状物，将该金色油状物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:5v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(1.28g，75％)；TLCRf0.60(溶剂系统50:50v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ4.3(dd,1H),4.2-4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.2-2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)；MS(ESI+)m/z192.1(M+1)。
方案1A，步骤A：(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(6)的替代制备
在-78℃下向由无水THF(300mL)中的(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4)(15.5g，100mmol)组成的混合物中经5分钟逐滴添加仲丁基锂(78.5mL，110mmol，在环己烷中1.4M，来自西格玛奥德里奇)。将所得到的反应混合物搅拌一小时，并且随后用由THF(100mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(35g，111mmol，NFSi，来自奥克伍德)组成的混合物在经五分钟稳定添加下进行处理。将所得到的反应混合物再搅拌一小时，在该时间之后经五分钟逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(LiHMDS，110mL，110mmol，在THF中1.0M，来自西格玛奥德里奇)。将所得到的反应混合物再搅拌一小时，在该时间之后经五分钟添加由THF(100mL)中的NFSi(34.4g，109mmol)组成的混合物。将所得到的反应混合物搅拌两小时，在该时间之后将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(40mL，40mmol，在THF中1M)添加至该-78℃反应混合物，随后将该反应混合物搅拌30分钟。将冷却浴去除并且添加饱和氯化铵水溶液。允许反应混合物温至室温，并将有机物质用乙酸乙酯萃取。将有机层依序用水、50％饱和氯化钠水溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-己烷(1:3v/v)洗脱得到呈固体的标题化合物(11.64g；61％)；TLCRf0.4(溶剂系统：5:95v/v甲醇-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ4.3(dd,1H),4.2-4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.2-2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)。
方案1，步骤F：(R)-4-氨基-2,2-二氟-5-羟基戊酸甲酯(7)的制备
向由甲醇(20mL)中的(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体6，1.28g，6.70mmol)组成的冰冷却的溶液中逐滴添加二噁烷(3.0mL，12mmol)中的4NHCl，并且在室温下搅拌16小时。将所得混合物浓缩，并且无需纯化就可使用产物浓缩物；TLCRf0.60(溶剂系统93:7v/v二氯甲烷-甲醇)。
方案1，步骤G：(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)的制备
向由THF(25mL)中的(R)-4-氨基-2,2-二氟-5-羟基戊酸甲酯(中间体7，6.70mmol)组成的溶液中添加三乙胺(6mL)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩以得到粗残余物，将该粗残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇:二氯甲烷(1:20v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(540mg)；TLCRf0.40(溶剂系统93:7v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ3.7-3.6(w,1H),3.6-3.4(m,2H),3.4-3.2(m,1H),2.7-2.4(m,1H),2.4-2.1(m,1H)；MS(ESI+)m/z152.1(M+1)；(ESI-)m/z150.1(M-1)。
方案1A，步骤B：(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)的替代制备
向由水-1,4-二噁烷(300mL，1:1v/v)中的(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体6，12.5g，65.4mmol)组成的溶液中添加安伯来特IR-120H*(6.23g)。将反应混合物加热至115℃持续6小时，并且随后通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，使用甲苯和乙醇添加剂以帮助除去水，以提供残余物。用乙醚洗涤残余物以得到呈棕褐色固体的标题化合物(8.8g；89％)，该标题化合物无需进一步纯化就可继续使用；TLCRf0.25(溶剂系统：70:30v/v乙酸乙酯:己烷)。
*安伯来特IR-120H离子交换树脂，具有磺酸官能团的强酸凝胶型树脂，CAS:39389-20-3。将75g的安伯来特洗涤并且用去离子水倾析三次。将第四次洗涤物使用抽吸过滤进行过滤，并且将半干树脂用2-丙醇、接着乙醚快速洗涤。将该树脂干燥以得到54g的自由流动深棕色珠粒树脂。
方案3，步骤H：(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(9；PG＝EE)的制备
向由二氯甲烷(20mL)和THF(10mL)中的(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(中间体8，540mg，3.57mmol)组成的溶液中添加乙基乙烯基醚(1.4mL，15mmol)，接着添加三氟乙酸(20mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(5mL)洗涤，之后经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇:二氯甲烷(1:60v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(726mg)；TLCRf0.60(溶剂系统：93:7v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ4.8-4.6(m,1H),4.0-3.8(m,1H),3.7-3.5(m,2H),3.5-3.4(m,2H),2.8-2.6(m,1H),2.4-2.2(m,1H),1.3(d,3H),1.2(t,3H)；MS(ESI+)m/z241.1(M+NH3),246.1(M+Na)；(ESI-)m/z222.1(M-1)。
方案3，步骤H：(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(9；PG＝TBS)的制备
向由DMF(10mL)和THF(10mL)中的(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(中间体8，880mg，3.57mmol)组成的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(1.40g，9.23mmol)，接着添加咪唑(800mg，6.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(55ml，2x25ml)萃取三次。将合并的有机物用1:1水:盐水(3×10mL)和盐水(5mL)洗涤，之后经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇:二氯甲烷(1:50v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(1528mg，99％)；TLCRf0.60(溶剂系统：95:5v/v二氯甲烷-甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ3.8-3.7(m,1H),3.7-3.6(m,1H),3.5-3.4(m,1H),2.6-2.5(m,1H),2.3-2.1(m,1H),0.8(s,9H),0.0(s,6H)；MS(ESI+)m/z266.1(M+1)。
方案3，步骤I：7-((5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(11a)的制备
向由DMF(5mL)中的氢化钠(于矿物油中60％，18mg，0.45mmol)和碘化钠(74mg，0.49mmol)组成的悬浮液中逐滴添加(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(中间体9；PG＝EE，100mg，0.45mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌两小时，接着在50℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴添加7-溴庚酸甲酯(10a，阿法埃莎公司，120mg，0.538mmol)并且在50℃下持续搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且依序用0.5N盐酸(20mL)、5％硫代硫酸钠水溶液(10mL)、50％盐水(4×25mL)、以及盐水(25mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇:二氯甲烷(1:100v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(128mg，99％)；TLCRf0.95(溶剂系统：93:7v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ4.7(dq,1H),3.85-3.75(m,1H),3.75-3.4(m,8H),3.15-3.05(m,1H),2.65-2.35(m,1H),2.3(t,2H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.3(m,4H),1.3(d,3H),1.2(t,3H)；MS(ESI+)m/z383.2(M+NH3),388.1(M+Na)。
11a的替代制备：向由DMF(30mL)中的氢化钠(于矿物油中60％，108mg，2.7mmol)和碘化钠(450mg，3.0mmol)组成的悬浮液中逐滴添加由DMF(30mL)中的(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(中间体9；PG＝EE，600mg，2.68mmol)组成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌两小时，接着在50℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴添加7-溴庚酸甲酯(可从阿法埃莎公司商购，720mg，2.23mmol)并且在50℃下持续搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并且依序用0.5N盐酸、5％硫代硫酸钠水溶液、50％饱和氯化钠水溶液、以及饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇:二氯甲烷(1:125v/v)洗脱得到呈棕褐色固体的标题中间体(888mg，90％)；TLCRf0.95(溶剂系统：93:7v/v二氯甲烷-甲醇)；MS(ESI+)m/z383.2(M+NH4)+,388.1(M+Na)+。
方案3，步骤J：(R)-7-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(12a)的制备
向由甲醇(10mL)中的7-((5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(中间体11a，113mg，0.310mmol)组成的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(2mg)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩以得到粗残余物，将该粗残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:80v/v)洗脱得到呈淡黄色油状物的标题中间体(86mg，95％)；TLCRf0.55(溶剂系统：7:93v/v甲醇-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ3.85-3.6(m,4H),3.65(s,3H),3.2-3.1(m,1H),2.6-2.4(m,2H),2.3(t,2H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.2(m,4H)；MS(ESI+)m/z311.2(M++NH4),316.1(M+Na)。
方案3，步骤K：(R)-7-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(13a)的制备
向由二氯甲烷(10ml)中的(R)-7-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(中间体12a，85mg，0.29mmol)组成的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(150mg，0.348mmol)，并且将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物过滤，并且随后浓缩滤液。无需进一步处理(workup)，将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:200v/v)洗脱得到呈淡黄色油状物的标题中间体(76.6mg，91％)；TLCRf0.60(溶剂系统：7:93v/v甲醇-二氯甲烷)。
(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(13b)的制备
方案3，步骤I：(R)-4-(2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(11b；PG＝TBS)的制备
向由DMF(40mL)中的氢化钠(于矿物油中60％，61mg，1.5mmol)和碘化钠(251mg，1.67mmol)组成的悬浮液中逐滴添加由DMF(5mL)中的(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(中间体9；PG＝TBS，370mg，1.39mmol)组成的溶液。将混合物在室温下搅拌两小时，接着在50℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴添加DMF(5mL)中的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(406mg，1.67mmol),并且在50℃下持续搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并且依序用0.5N盐酸、5％硫代硫酸钠水溶液、50％盐水、以及盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯:庚烷(增加溶剂强度，1:50v/v至1:10v/v)洗脱，接着用甲醇-二氯甲烷(1:50v/v)洗脱得到标题中间体(39mg，6.6％)；TLCRf0.6(溶剂系统：70:30v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.9(d,2H),7.28(d,2H),3.98-3.91(m,1H),3.9(s,3H),3.74-3.48(m,2H),3.46-3.35(m,2H),3.1-2.9(m,2H),2.48-2.18(m,2H),0.8(s,9H),0.0(s,6H)；MS(ESI+)m/z445.1(M+NH3)。
通过将氢化钠和4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯重复添加至反应混合物实现了产率的显著改进(相对于(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮)。
方案3，步骤J：(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(12b)
向由THF(10mL)中的(R)-4-(2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(11b，180mg，0.42mmol)组成的溶液中添加氟化四丁基铵(0.55mL，在THF中1M)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用1:1盐水-水(3×15mL)洗涤，并用盐水洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(增加溶剂强度，1:200v/v至1:30v/v)洗脱得到标题中间体(147mg)；TLCRf0.5(溶剂系统：5:95v/v甲醇-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.9(d,2H),7.24(d,2H),3.98-3.91(m,1H),3.87(s,3H),3.74-3.48(m,2H),3.51-3.46(m,2H),3.1-2.8(m,2H),2.48-2.22(m,2H)；MS(ESI+)m/z331(M++NH4)。
方案3，步骤K：(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(13b)的制备
使用针对从中间体12a制备中间体13a所述的氧化程序(步骤K)从12b制备(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；TLCRf0.4(溶剂系统：95:5v/v二氯甲烷-甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),7.9(dd,2H),7.24(dd,2H),3.98-3.91(m,1H),3.87(s,3H),3.74-3.48(m,2H),3.51-3.46(m,2H),3.1-2.8(m,2H),2.48-2.22(m,2H)。
(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(13d)的制备
(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯以如针对制备中间体13a所描述的方式来制备，除了在步骤I中使用5-(3-溴丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(10d)代替7-溴庚酸甲酯。
(R,Z)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(13e)的制备
(R,Z)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯以如针对制备中间体13a所描述的方式来制备，除了在步骤I中使用(Z)-5-(3-溴丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(10e)代替7-溴庚酸甲酯。
(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(13f)的制备
5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的制备
向由乙酸乙酯(200mL)和甲醇(20mL)中的5-溴-2-噻吩羧酸(奥克伍德产品，5.1g，25mmol)组成的冰冷却的溶液中经20分钟添加TMS重氮甲烷(在乙醚中2M，20ml，40mmol)。观察到气体逸出并且将反应混合物搅拌一小时。然后允许混合物温至室温过夜。将挥发性物质去除，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:50v/v)洗脱得到呈白色固体的标题中间体(5.4g，98％)；TLCRf0.60(溶剂系统90:10v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.5(d,1H),7.1(d,1H),4.9(s,3H)。
5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
向由苯(60mL)中的5-溴-2-噻吩羧酸甲酯(5.4g，24mmol)组成的溶液中添加四(三苯基膦)-钯(0)(676mg，0.6mmol)，并且将反应混合物搅拌30分钟。然后向反应混合物中快速一次性添加由苯(10mL)中的碘化亚铜(360mg，1.8mmol)和正丁胺(5.0ml，48mmol)组成的溶液，接着经15分钟缓慢添加苯(30ml)中的炔丙醇(2.2mL，36mmol)。将反应混合物搅拌五天并且用饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭。将有机物质用醚(3x300mL)萃取。将合并的有机相用水(100mL)和盐水(2×50mL)洗涤，之后经硫酸钠干燥，并且浓缩成深棕色油状物。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:9v/v)洗脱得到标题中间体(4.39g，93％)；TLCRf0.7(溶剂系统50:50v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3).δ7.6(d,1H),7.1(d,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),2.0(brt,1H)。
5-(3-羟丙基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
向由甲醇(10ml)中的5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(700mg，3.57mmol)组成的溶液中添加钯碳酸钙，5％(2.0g)。将反应气氛用氢置换并将反应混合物剧烈搅拌两小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，并且去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:100v/v)洗脱得到标题中间体(650mg，91％)；TLCRf0.60(溶剂系统93:7v/v二氯甲烷-甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.2(d,1H),6.8(d,1H),3.9(s,3H),3.7(t,2H),2.9(t,2H),2.0-1.9(m,2H),1.8-1.7(brm,1H)；MS(ESI+)m/z201.1(M+1),223.0(M+Na)。
5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(10f)的制备
在0℃下向二氯甲烷(25mL)中的5-(3-羟丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(633mg，3.17mmol)组成的溶液中添加四溴化碳(1.56g，4.43mmol)和三苯基膦(1.23g，4.43mmol)。将反应混合物搅拌两小时。将溶剂去除，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:20v/v)洗脱得到标题中间体(2.56g)；TLCRf0.60(溶剂系统75:25v/v庚烷-乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z263.0(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.9(s,3H),3.85(t,2H),2.95(t,2H),2.0-1.9(m,2H)。
5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(10f)的替代制备
5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸的制备
在-78℃下向由THF(150mL)中的噻吩酸(thienoicacid)(10g，78mmol)组成的溶液中经20分钟逐滴添加LDA溶液(85mL，170mmol，在庚烷/THF/乙苯中2M，西格玛-奥德里奇)，并且将反应混合物搅拌40分钟。然后向该反应混合物中一次性添加二溴丙烷(23.8g，117mmol)，并且允许反应混合物温至室温并搅拌3天。向该反应混合物中添加各自50mL的饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液以及6NHCl。将有机物质用乙酸乙酯萃取并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(24.0g)。无需进一步纯化就可使用产物；TLCRf0.5(溶剂系统：30:70:1v/v乙酸乙酯-己烷-乙酸)。
5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(10f)的制备
在0℃下向乙酸乙酯(150mL)和甲醇(15mL)中的5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸(来自以上程序，24g，78mmol)组成的溶液中经一小时逐滴添加TMS-重氮甲烷(50mL，100mmol，2M)。然后允许反应混合物温至室温并且搅拌16小时，将反应混合物在减压下浓缩而无需处理。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:80v/v)洗脱得到呈白色固体的标题化合物(4.95g；24％经过两个步骤)；TLCRf0.45(溶剂系统：15:85v/v乙酸乙酯-己烷)；MS(ESI+)m/z263,265(同位素溴，各自具有(M+H)+)；1HNMR(CDCl3)δ7.5(d,1H),6.7(d,1H),3.75(s,3H),3.3(t,2H),2.9(t,2H),2.1-2.0(m,2H)。
方案3，步骤I：(R)-5-(3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(11f；PG＝TBS)的制备
向由DMF(60mL)中的氢化钠(于矿物油中60％，458mg，11.5mmol)和碘化钠(1.79g，12.0mmol)组成的悬浮液中逐滴添加由DMF(10mL)中的(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(5；PG＝TBS，2.9g，10.9mmol)组成的溶液。将混合物在室温下搅拌90分钟，在该时间之后逐滴添加由DMF中的5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(10f，3.16g，12.0mmol，以上所述的制剂)组成的混合物，并且在50℃下持续搅拌16小时。将混合物用氯化铵水溶液处理并且用2:1乙酸乙酯-庚烷萃取。将合并的有机物用50％饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经硫酸钠干燥。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:5v/v)洗脱得到标题中间体(4.6g；93％)；TLCRf0.30(溶剂系统：75:25v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.8(s,3H),3.7-3.6(m,1H),3.6-3.5(m,1H),3.3-3.1(m,1H),2.8(t,2H),2.6-2.4(m,1H),2.4-2.2(m,1H),2.0(s,3H),1.2(t,1H),0.8(s,9H),0.0(s,6H)；MS(ESI+)m/z465.1(M+NH4)+。
方案3，步骤J：(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(12f)的制备
向由THF(20mL)中的(R)-5-(3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(11f；PG＝TBS，5.15g，11.5mmol)组成的溶液中经两小时添加TBAF(在THF中1M，14.96mL，14.96mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用氯化铵水溶液处理并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用50％饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:80v/v)洗脱得到呈淡黄色油状物的标题化合物(3.4g；88％)；TLCRf0.5(溶剂系统：5:95v/v甲醇-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.85(s,3H),3.8-3.6(m,4H),3.3-3.1(m,1H),2.85(t,2H),2.6-2.4(m,2H),2.1-1.9(m,2H)；MS(ESI+)m/z351.0(M+NH4)+。
方案3，步骤J：(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(12f)的替代制备
向由甲醇(10mL)中的(R)-5-(3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(11f；PG＝TBS，305mg，0.682mmol)组成的溶液中添加1MHCl(1mL)，并且将反应混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以提供残余物，将该残余物通过硅胶色谱法纯化。用5:95(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱得到呈油状物的标题中间体(178mg，78.4％)；TLCRf0.4，溶剂系统：5:95(v/v)甲醇-二氯甲烷。
方案3，步骤K：(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(13f)的制备
使用针对从中间体12a制备中间体13a所描述的氧化程序(步骤K)来从12f制备(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，以得到呈淡黄色油状物的标题中间体(80mg)；TLCRf0.60(溶剂系统：7:93v/v甲醇-二氯甲烷)。
在霍纳尔-埃蒙斯-沃兹沃思型方法中，可以将有机β-酮基膦酸酯如(15)用作醛如13a-13f的反应偶联配偶体，以组装内酰胺下链支架。这类β-酮基膦酸酯可以根据方案6及其变化形式中所示的一般反应来通过使一种适当的羧酸酯(14)与锂化的/去质子化的甲基膦酸二烷基酯偶联来制备。表A–下链的P/Q(下文)描述示例性实施例的不同下链组分B。
羧酸酯14可以商购或如方案7a-7g中所示的从可商购的起始材料来制备。编号体系，包括各种数字的、小写字母的、以及小写罗马数字描述符，用于包括组分B的中间体，如在此发现于方案、表和实例中的羧酸酯14、β-酮基膦酸酯15、NHS酯18、酰胺19、羧酸20、以及(S)-3-(B-羰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮21，该编号体系起如下作用：
一种羧酸酯14(a-o)a或14(a-o)b/c(i-viii)可以从可商购的丙二酸二乙酯或一种适当的可商购的2-(C1-C4烷基)丙二酸二乙酯起始材料以两个步骤进行制备。使丙二酸酯起始材料与一种适当的氨基锂碱如LDA或LiHMDS、或一种适当的氢化碱如氢化钠、或醇盐如乙醇钠反应，接着与一种适当的烷化剂R6-X1反应，如方案7a、步骤A中所示，得到相应的2-R6-取代的丙二酸二乙酯16。随后的脱羧(步骤B)提供相应的羧酸酯中间体14，其中R4和R5两者均是氢，或其中R4和R5中的仅一个是C1-C4烷基基团(烷基基团(i)至(viii)分别表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基)并且另一个是氢。可商购的(C1-C4烷基)丙二酸二乙酯的实例包括甲基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二乙酯、异丙基丙二酸二乙酯、正丙基丙二酸二乙酯、正丁基丙二酸二乙酯(全部来自西格玛-奥德里奇、阿克罗斯有机物公司(AcrosOrganics)、或阿法埃莎)、异丁基丙二酸二乙酯、以及仲丁基丙二酸二乙酯(两者均来自阿法埃莎)。用于制备起始(C1-C4烷基)丙二酸二乙酯的方法是本领域中已知的；例如，丙二酸二乙酯可以在柯格列维奇(Keglevich)等人在有机化学通信(LettersinOrganicChemistry)，2008，5(3)，224-228和绿色化学(GreenChemistry)，2006，8(12)，1073-1075中所述的方法中与一种碱如碳酸钾和一种适当的烷化剂如甲基碘、乙基碘、正丙基溴、或正丁基溴在微波照射下组合。可以用于制备(C1-C4烷基)丙二酸二乙酯的其他方法包括使丙二酸二乙酯与一种适当的烷化剂如乙基碘、异丙基溴、异丁基溴、或仲丁基溴在一种碱如乙醇钠存在下在一种有机溶剂中如乙醇反应，如帕特尔(Patel)和凉野(Ryono)在生物有机化学与医药化学通讯，1992，2(9)，1089-1092和其他地方所描述。
在酯羰基基团的α位碳原子处具有偕二甲基取代(R4和R5两者均是甲基)的羧酸酯中间体14如14(a-o)d(i)可以通过使相应的单-α-甲酯中间体(立体化学混合物)14(a-o)b/c(i)甲基化来制备，如在方案7b中所示和柴崎，M.(Shibasaki,M.)等人，在化学与药学通报(ChemicalandPharmaceuticalBulletin)，1989，37(6)，1647-1649中所报道。
方案7c说明用一种烷化剂R4/R5-X1使可商购的或制备的羧酸酯14(a-o)a单烷基化，其中R4/R5基团是一个C1-C4烷基基团并且X1是一个离去基团如碘或溴，以对应地提供相应的单烷基化的类似物14(a-o)b/c。可以使单烷基化的羧酸酯类似物第二次烷基化；例如，可以使单甲基化的羧酸酯(立体化学混合物)14(a-o)b/c(i)第二次甲基化以提供相应的偕二甲基取代的酯14(a-o)d(i)，如方案7d中所示。
方案7e示出1-R6取代的C3-C5环烷基羧酸和它们的C1-C4烷基酯14(a-o)e(ix-xi)的制备。类似的转化在以下各项中进行了描述：杨，D.(Yang,D.)等人，有机化学期刊(JournalofOrganicChemistry)，2009,74(22),8726-8732；考林，S.J.(Cowling,S.J.)和古德拜，J.W.(Goodby,J.W.)化学通讯(ChemicalCommunications)(剑桥，英国)，2006,39,4107-4709；阿拉尔迪，G.L.(Araldi,G.L.)等人，WO2003/103604；以及其他。
立体纯羧酸酯14(a-o)b(i-viii)和它们的立体异构体14(a-o)c(i-viii)可以根据方案7f中所示的途径来制备。通过在一种适合的溶剂如THF存在下用一种适当的碱如二异丙基氨基锂(约两摩尔当量)与一种烷化剂R6-X1处理一种适当取代的羧酸起始材料如丙酸(R4/R5是甲基基团)来使该酸在酸羰基基团的α位碳位置处烷基化(步骤A)提供相应的羧酸中间体20(a-o)b/c(i-viii)。该羧酸中间体与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的随后偶联形成相应的NHS酯(一种活化的酯)立体异构混合物18(a-o)b/c(i-viii)(步骤B)。用THF中的(R)-2-氨基-2-苯基乙醇处理该活化的酯立体异构混合物18(a-o)b/c(i-viii)产生两种酰胺非对映异构体19(a-o)b(i-viii)和19(a-o)c(i-viii)的混合物(步骤C)，可以通过色谱法分离这两种酰胺非对映异构体以提供每种纯非对映异构体(步骤D)。使这些单独的非对映异构体重结晶可以提供具有甚至更大纯度的酰胺。使每种非对映异构体分别酰胺水解为其相应的羧酸20(a-o)b(i-viii)和20(a-o)c(i-viii)(步骤E)，并且随后酯化(步骤F)分别提供相应的单独羧酸酯立体异构体14(a-o)b(i-viii)和14(a-o)c(i-viii)。
方案7g显示了立体纯羧酸酯14(a-o)b(i-vii)(R5是氢)的合成路径，该合成路径使用了手性助剂以产生“(S)-3-(B-羰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮”21(a-o)a(R4和R5均是氢)用于在步骤C中更有效的(不对称烷基化)烷基化，以提供相应的烷基化的产物。“(S)-3-(B-羰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮”类似物富集于21(a-o)b(i-vii)立体异构体多过21(a-o)c(i-vii)立体异构体。在烷基化和随后的手性酰胺衍生化(步骤E和步骤F)之后去除手性助剂(步骤D)提供可通过色谱法分离并通过结晶进一步纯化的非对映异构体19(a-o)b(i-vii)(步骤G)。酸催化酰胺水解(步骤H)为相应的立体纯羧酸20(a-o)b(i-vii)和随后的酯化(步骤I)提供所希望的立体纯羧酸酯中间体14(a-o)b(i-vii)，这些中间体可以被进行至其相应的立体纯β-酮基膦酸酯15(a-o)b(i-vii)。
方案8说明通过先前描述的一般方式(步骤A)和随后氢化催化(步骤B)使炔属羧酸酯14(a-f)a和14(a-f)(b-e)(i-xi)转化为相应的β-酮基膦酸酯以提供相应的饱和类似物。
方案6
下链的表A
下链的表B
下链的表C
下链的表D
下链的表E
下链的表F
下链的表G
下链的表H
下链的表I
下链的表J
下链的表K
下链的表L
下链的表M
下链的表N
下链的表O
下链的表P/Q
方案7a
方案7b
方案7c
方案7d
方案7e
方案7f
方案7g
方案8
(±)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ab(i)/15ac(i))
方案7a，步骤A：2-(丁-2-炔-1-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(16a(i))的制备
在-78℃下向由THF(50mL)中的2-甲基丙二酸二乙酯(西格玛-奥德里奇，34.8g，200mmol)组成的搅拌混合物中添加双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M，200mL，200mmol)，并且将所得到的反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中添加由THF(50mL)中的1-溴丁-2-炔(GFS，25g，190mmol)组成的混合物，并且将混合物在-78℃下再搅拌一小时，并且然后允许温至室温。将该混合物用10％硫酸氢钠水溶液处理，用盐水(800mL)稀释，并且用乙酸乙酯(300mL)萃取。用盐水(2×250mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物(棕色油状物)通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-己烷(1:9v/v)洗脱得到标题中间体(41.5g，97.6％)；TLCRf0.52(溶剂系统：1:9v/v乙酸乙酯-己烷)。
方案7a，步骤B：(±)-2-甲基己-4-炔酸乙酯(14ab(i)/14ac(i))的制备
向由DMSO(150mL)中的2-(丁-2-炔-1-基)-甲基丙二酸二乙酯(41.5g，184mmol)组成的混合物中添加氯化锂(8.05g，190mmol)和水(6.2mL)，并且将搅拌混合物在160℃下加热过夜。将反应混合物冷却并用盐水稀释，并且将有机物质用乙酸乙酯(250mL)萃取。用盐水(2×200mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物(深棕色油状物)通过硅胶垫过滤，使用乙酸乙酯-己烷(1:4v/v)来冲洗柱。将滤液浓缩以给出呈无色油状物的标题中间体(22.3g，78.9％)；TLCRf0.37(溶剂系统：1:4v/v乙酸乙酯:己烷)。
方案8，步骤A：(±)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ab(i)/15ac(i))的制备
在-78℃下向由THF(200mL)中的甲基膦酸二甲酯(21.7g，175mmol)组成的搅拌混合物中添加正丁基锂(在己烷中1.6M，106.2mL，169.9mmol)，并且允许混合物在-78℃下持续搅拌一小时。向反应混合物中逐滴添加(±)-2-甲基己-4-炔酸乙酯(22.3g，145mmol)，并且将所得到的混合物在-78℃下搅拌三小时。将该反应混合物用10％硫酸氢钠处理以达到pH4，用盐水(800mL)稀释，并且用乙酸乙酯(250mL)萃取。用盐水(2×150mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯洗脱得到呈无色油状物的标题中间体(24.12g，71.6％)；TLCRf0.31(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z233(M+1)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ab(i))的制备
以与针对中间体15bb(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了中间体(S)-2-甲基己-4-炔酸被制备来代替(S)-2-甲基庚-4-炔酸并且用于完成呈透明油状物的标题化合物15ab(i)的合成；TLCRf0.27(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.11-3.27(m,2H),2.86-2.95(m,1H),2.23-2.42(m,2H),1.71-1.77(m,3H),1.18(d,3H)；MS(ESI+)m/z233(M+1)；[α]20 D＝+44°(c＝1,CHCl3)。
(±)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15bb(i)/15bc(i))的制备
以与针对中间体15ab(i)/15ac(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(±)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了使用1-溴戊-2-炔来代替1-溴丁-2-炔；手性分析HPLC(固定相：ChiralcelOJ-H正常相250×4.6mm；流动相：85:15己烷/1-丙醇；流速：1mL/min)：两个峰各自具有基本上相等的面积，快速峰具有5.8分钟的停留时间，慢速峰具有6.5分钟的停留时间；MS(ESI+)m/z247.1(M+1)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15bb(i))的制备
通过按照方案7a、方案7f和方案8，步骤A中所描述的反应步骤的顺序来制备(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯。中间体2-甲基庚-4-炔酸是根据WO2011/003058A1中所描述的一种方法来制备。根据药物化学杂志(JournalofMedicinalChemistry)，1986，29(3)，313-315中所描述的方法来制备(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二乙酯，除了2-甲基庚-4-炔酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(2-甲基庚-4-炔酸N-羟基琥珀酰亚胺酯)被制备作为一种活化的酰基物质(活化的酯)来代替2-甲基庚-4-炔酰氯，以制得中间体非对映异构体对N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基庚-4-炔酰胺。将这些非对映异构体通过硅胶色谱法分离，并且如所描述操作所希望的非对映异构体以得到呈透明油状物的标题中间体。该标题中间体的绝对立体化学通过测定其比旋光度得以证明。[α]T λ＝α/cl，[α]21.9 D＝+0.574/(0.025g/1mL)(0.5)＝+45.83°(c＝1，CHCl3)。来自利比希化学纪事(LiebigsAnnalenderChemie)，1989,11,1081-1083的文献报道了比旋光度；[α]20 D＝+37.7°(c＝1,CHCl3)；手性分析HPLC(固定相：ChiralcelOJ-H正常相250×4.6mm；流动相：85:15己烷/1-丙醇；流速：1mL/min)停留时间6.4分钟，100％纯度；TLCRf0.32(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ3.76-3.80(m,6H),3.11-3.29(m,2H),2.86-2.95(m,1H),2.36-2.44(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.09-2.16(m,2H),1.16-1.20(m,3H),1.06-1.11(m,3H)；MS(ESI+)m/z247(M+1)。
通过以上所述的相同方法进行的标题中间体的第二制备得到标题中间体，其中比旋光度(c＝1，CHCl3)是+49°。
(R)-(-)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯的制备
通过与针对以上(S)异构体的制备所描述的方法相同的方法来制备(R)-(-)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了使用从硅胶色谱法收集的(R)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基庚-4-炔酰胺非对映异构体来得到标题膦酸酯中间体；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.306/(0.01925g/1.5mL)(0.5)＝-47.69°(c＝1.28,CHCl3)；TLCRf0.347(溶剂系统：85:15v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z247(M+H)+。
(±)-(3-甲基-2-氧代壬-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15cb(i)/15cc(i))的制备
以与针对中间体15ab(i)/15ac(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(±)-(3-甲基-2-氧代壬-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了使用1-溴己-2-炔(使用PBr3/吡啶从相应的可商购的醇制备的)来代替1-溴丁-2-炔；MS(ESI+)m/z261(M+1)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代壬-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15cb(i))的制备
以与针对中间体15bb(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代壬-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了中间体(S)-2-甲基辛-4-炔酸被制备来代替(S)-2-甲基庚-4-炔酸并且用于完成呈透明油状物的标题化合物15cb(i)的合成；TLCRf0.12(溶剂系统：3:2v/v乙酸乙酯-己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ3.76-3.80(m,6H),3.11-3.29(m,2H),2.86-2.95(m,1H),2.27-2.45(m,2H),2.04-2.12(m,2H),1.39-1.55(m,2H),1.13-1.24(m,3H),0.94(m,3H)；MS(ESI+)m/z261(M+1)；[α]20 D＝+48.8°(c＝1,CHCl3)。
(±)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15db(i)/15dc(i))的制备
以与针对中间体15ab(i)/15ac(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(±)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了使用(3-溴丙-1-炔-1-基)苯(使用PBr3/吡啶从相应的可商购的醇制备的)来代替1-溴丁-2-炔以得到2.4g透明油状物；1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.45(m,2H),7.2-7.3(m,3H),3.85-3.75(m,6H),3.25(d,2H),3.0-3.2(m,1H),2.5-2.7(m,2H),1.25(d,3H)；MS(ESI+)m/z295.1(M+1)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15db(i))的制备
以与针对中间体15bb(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了中间体(S)-2-甲基-5-苯基戊-4-炔酸被制备来代替(S)-2-甲基庚-4-炔酸并且用于完成呈透明油状物的标题化合物15db(i)的合成；TLCRf0.22(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-己烷)；MS(ESI+)m/z295(M+1)。
(±)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i)/15mc(i))的制备
将由(±)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15db(i)/15dc(i))(1.0g，3.4mmol)与10％载钯活性炭(15mg)在甲醇(30mL)中的混合物在氢气氛下搅拌过夜。将氢抽空并将混合物通过微孔过滤器过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈透明油状物的标题化合物(1.0g，定量产率)；1H-NMR(CDCl3)δ7.3-7.25(m,2H),7.2-7.1(m,3H),3.8-3.7(m,6H),3.1(d,2H),2.8-2.75(m,1H),2.7-2.5(m,2H),1.8-1.65(m,1H),1.65-1.5(m,2H),1.4-1.3(m,1H),1.1(d,3H)；MS(ESI+)m/z299(M+1)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))的制备
以与针对膦酸酯15mb(i)/15mc(i)的制备所描述的方式相同的方式将(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯制备为透明油状物；1H-NMR(CDCl3)δ7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),3.8-3.7(m,6H),3.12(s,1H),3.07(s,1H),2.8-2.7(m,1H),2.7-2.5(m,2H),1.8-1.7(m,2H),1.7-1.5(m,2H),1.1(d,3H)；MS(ESI+)m/z299(M+1)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))的替代制备
方案7f，步骤A：(±)-2-甲基-5-苯基戊酸(20mb(i)/20mc(i))的制备
在-50℃下向由THF(400mL)中的二异丙胺(218.25mL，1557.3mmol)组成的溶液中添加正丁基锂溶液(628mL，393mmol，在己烷中1.6M溶液)。将反应混合物搅拌五分钟并且然后允许温至-20℃。向该反应混合物中逐滴添加由HMPA(102mL)中的丙酸(44.67g，603mmol)组成的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并且随后冷却至0℃，之后添加由THF(200mL)中的1-溴-3-苯基丙烷(100g，502mmol)组成的混合物。将所得到的反应混合物在室温下搅拌两小时。将该反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将水层分离并且然后用2MHCl酸化直到酸性。然后将水层用乙酸乙酯萃取三次，并且将有机层合并且经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到呈透明油状物的标题中间体(105g，定量产率)；TLCRf0.44(溶剂系统：25:75:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)。
方案7f，步骤B：2-甲基-5-苯基戊酸-(±)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(18mb(i))的制备
向由二氯甲烷(800mL)中的(±)-2-甲基-5-苯基戊酸(20mb(i)/20mc(i)，105.6g，549.1mmol)组成的混合物中添加N-羟基琥珀酰亚胺(69.5g，604mmol)、4-二甲基氨基吡啶(73.8g，604mmol)、以及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115.8g，604.0mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷萃取并用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(30:70v/v)洗脱得到标题中间体(85.6g，54％)；TLCRf0.32(溶剂系统25:75v/v乙酸乙酯-庚烷)。
方案7f，步骤C和步骤D：(S)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基-5-苯基戊酰胺(19mb(i))的制备
在48℃下向由THF(3000mL)中的(±)-2-甲基-5-苯基戊酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(18mb(i)，85.6g，296mmol)组成的溶液中分部分添加R-(-)-2-苯基甘氨醇(65.9g，480mmol，BridgeOrganics公司)。将所得到的反应混合物在48℃下搅拌40小时。白色沉淀物形成，将该沉淀物从该反应混合物中过滤并用THF洗涤。将滤液真空浓缩，并且将包含非对映异构体对的残余物在硅胶上色谱分离。用乙酸乙酯-庚烷(50:50v/v)洗脱得到呈无色固体的纯非对映异构体标题化合物(31.3g，34％)；TLCRf0.205(溶剂系统：50:50v/v乙酸乙酯-庚烷)；HPLC停留时间15.1分钟，固定相：Gemini5μC18250×4.6mm，紫外光检测器设为210nm，流动相：1mL/min，60:40:0.1v/v甲醇-水-乙酸。
方案7f，步骤E1：(S)-(+)-2-甲基-5-苯基戊酸(20mb(i))的制备
向由1,4-二噁烷(80mL)中的(S)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基-5-苯基戊酰胺(19mb(i)，3.5g，11.24mmol)组成的溶液中添加硫酸水溶液(36mL，3N溶液)，并且将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，并且将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷-乙酸(30:70:0.4v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题化合物(2.4g，定量产率)；Rf0.48(溶剂系统：30:70:0.4v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；HPLC停留时间26.0分钟；ChiralpakIA，5μ，4.6×25mm，紫外光检测器设为208nm，0.75ml/min，99:1:0.5v/v庚烷-2-丙醇-乙酸；MS(ESI-)m/z191.1(M-H)-；1H-NMR(CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,3H),2.67-2.60(m,2H),2.56-2.46(m,1H),1.80-1.60(m,3H),1.59-1.36(m,1H),1.25-1.14(m,3H)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝+0.089/(0.01501g/1.5mL)(0.5)＝+17.79°(c＝1,CHCl3)。
方案7f，步骤F1：(S)-(+)-2-甲基-5-苯基戊酸乙酯(14mb(i))的制备
向由乙醇(200mL)中的(S)-(+)-2-甲基-5-苯基戊酸(20mb(i)，2.3g，12mmol)组成的溶液中添加4滴浓硫酸。使搅拌反应混合物回流过夜，并且随后冷却并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤两次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩以得到呈透明油状物的标题化合物(2.4g，91％)；TLCRf0.66(溶剂系统：15:85:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z221.2(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.25(m,2H),7.21-7.13(m,3H),4.12(q,J＝6.96Hz,2H),2.64-2.57(m,2H),2.48-2.39(m,1H),1.75-1.54(m,3H),1.52-1.41(m,1H),1.24(t,J＝7.14Hz,3H)1.16-1.11(m,3H)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝+0.101/(0.01506g/1.5ml)(0.5)＝+20.12°(c＝1,CHCl3)。
方案6：(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))的制备
在-78℃下向由THF(400mL)中的甲基膦酸二甲酯(23.37g，188.4mmol)组成的搅拌溶液中添缓慢添加正丁基锂溶液(112mL，179mmol，在己烷中1.6M溶液)。将反应混合物搅拌30分钟，在该时间之后缓慢添加THF(100mL)中的(S)-(+)-2-甲基-5-苯基戊酸乙酯(14mb(i)，28.1g，94.2mmol)。将所得到的反应混合物在-78℃下搅拌两小时并且然后允许升至室温过夜。将该反应混合物用5％KHSO4处理并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用50:50水-盐水洗涤两次，并且将该有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(60:40v/v)洗脱得到呈透明油状物的不含不相关组分的标题化合物(11.9g，42％)；TLCRf0.22(溶剂系统：60:40v/v乙酸乙酯-庚烷)；HPLC停留时间14.5分钟，5μChiralpakIA250×4.6mm，紫外光检测器设为210nm，1mL/min，手性纯度97.8％(S),2.19％(R)；MS(ESI-)m/z297.1(M-H)-；1HNMR(CDCl3)δ7.28-7.21(m,2H),7.17-7.12(m,3H),3.76-3.71(m,6H),3.10(d,J＝2.20Hz,1H),3.04(d,J＝2.20Hz,1H),2.79-2.70(m,1H),2.54-2.62(m,2H),1.74-1.54(m,3H),1.42-1.24(m,1H),1.07(d,J＝6.96Hz,3H)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝+0.084/(0.0169g/1.5mL)(0.5)＝+14.91°(c＝1.13,CHCl3)。
色谱法还提供另外的标题化合物(8.3g)，该标题化合物基于TLC目视观测具有约95％化学纯度；手性纯度98.19％(S)，1.81％(R)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))的第二替代制备
方案7g，步骤B：(S)-4-苄基-3-(5-苯基戊酰基)噁唑烷-2-酮(21ma)的制备
在-78℃下向由THF(20mL)中的(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.9g，5.08mmol)组成的搅拌溶液中添缓慢添加正丁基锂溶液(3.5mL，5.6mmol，在己烷中1.6M溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌两小时，在该时间之后缓慢添加5-苯基戊酰氯(1g,5mmol，通过用草酰氯和催化DMF处理5-苯基戊酸而制备的)。将该反应混合物在-78℃下搅拌两小时并且然后允许升至室温过夜。将该反应混合物用5％KHSO4酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(25:75v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题化合物(1.4g，82％)；TLCRf0.40(溶剂系统：25:75v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z337.4(M+H)+,360.2(M+Na)+。
方案7g，步骤C：(S)-4-苄基-3-((S)-2-甲基-5-p苯基戊酰基)噁唑烷-2-酮(21mb(i))的制备
在-78℃下向由THF(20mL)中的(S)-4-苄基-3-(5-苯基戊酰基)噁唑烷-2-酮(21ma，1.24g，3.68mmol)组成的搅拌溶液中添缓慢添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(4.41mL，4.41mmol，在THF中1M溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌一小时，在该时间之后缓慢添加碘甲烷(0.27mL，4.2mmol)。允许所得到的反应混合物升至室温，搅拌过夜。将该混合物用5％KHSO4酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(25:75v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题化合物(563mg，43.6％)；TLCRf0.53(溶剂系统：25:75v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z352.3(M+H)+374.2(M+Na)+。
方案7g，步骤D：(S)-2-甲基-5-苯基戊酸(20mb(i))的制备
向冷却至0℃的包含(S)-4-苄基-3-((S)-2-甲基-5-苯基戊酰基)噁唑烷-2-酮(21mb(i)，563mg，1.60mmol)的搅拌水性混合物中添加过氧化氢和氢氧化锂。将所得到的反应混合物搅拌四小时。将反应混合物用5％KHSO4酸化并用乙酸乙酯萃取两次，将有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷-乙酸(25:75:0.4)洗脱得到呈无色油状物的标题化合物(293mg，95％)；TLCRf0.35(溶剂系统：25:75:0.4v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；HPLC停留时间12.08分钟，固定相：ChiralpakIA4.6×25mm5μ，紫外光检测器设为210nm，流动相：1mL/min，99:1:0.1庚烷:2-丙醇:乙酸，97.22％(S)，2.78％(R)。
方案7g，步骤E：2-甲基-5-苯基戊酸-(S)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(18mb(i))的制备
向由二氯甲烷(20mL)中的(S)-2-甲基-5-苯基戊酸(20mb(i)，290mg，1.51mmol)组成的混合物中添加N-羟基琥珀酰亚胺(191mg，1.66mmol)、4-二甲基氨基吡啶(203mg，1.66mmol)、以及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(318mg，1.66mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌两小时。将包含18mb(i)的反应混合物直接进行至下一步骤。
方案7g，步骤F和步骤G：(S)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基-5-苯基戊酰胺(19mb(i))的制备
向如上所述制备的包含18mb(i)的反应混合物中添加R-(-)-2-苯基甘氨醇，并且将所得到的反应混合物搅拌过夜。将混合物过滤并用THF洗涤。将合并的滤液和THF洗涤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(60:40v/v)洗脱提供一种固体，该固体从乙酸乙酯-庚烷结晶以得到呈白色固体的高度立体纯的标题化合物(198mg，42％)；TLCRf0.21(溶剂系统：60:40v/v乙酸乙酯-庚烷)；HPLC停留时间14.68分钟，固定相：Gemini5μC18250×4.6mm，紫外光波长为210nm，流动相：1mL/min，60:40:0.1甲醇-水-乙酸，100％(S)；MS(ESI+)m/z312.2(M+H)+,334.1(M+Na)+。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))的制备
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))是从通过方案7g途径制备的高度立体纯(S)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基-5-苯基戊酰胺(19mb(i))以三个步骤制备的，就如同从以(±)-2-甲基-5-苯基戊酸(20mb(i)/20mc(i))开始自方案7f的反应顺序得到的19mb(i)制备一样。
(R)-(-)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mc(i))的制备
(-)-(R)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基-5-苯基戊酰胺(19mc(i))的制备
以与以上所述的(S)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基-5-苯基戊酰胺(19mb(i))相同的方式从(±)-2-甲基-5-苯基戊酸(20mb(i)/20mc(i))制备(-)-(R)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基-5-苯基戊酰胺。硅胶色谱法使得标题化合物从它的非对映异构体(19mb(i))中分离以提供呈白色固体的所希望的产物(30.2g，33％)；TLCRf0.33(溶剂系统：50:50v/v乙酸乙酯-庚烷)；HPLC停留时间13.25分钟，Gemini5μC18250×4.6mm，紫外光波长为210nm，1mL/min，60:40:0.1甲醇-水-乙酸，纯度99.36％(R)，0.64％(S)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.066/(0.01573g/2mL)(0.5)＝-16.78°(c＝0.7865,CHCl3)。
(R)-(-)-2-甲基-5-苯基戊酸(20mc(i))的制备
以如上所述从19mb(i)制备(S)-(+)-2-甲基-5-苯基戊酸相同的方式从19mc(i)(30g)制备(R)-(-)-2-甲基-5-苯基戊酸。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷-乙酸(20:80:0.4v/v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题化合物(20.8g)；TLCRf0.51(溶剂系统：30:70:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；HPLC停留时间24.46分钟；ChiralpakIA4.6×25mm5μ，波长设为208nm，0.75mL/min，99:1:0.5庚烷:2-丙醇:乙酸，手性纯度99.32％(R)，0.68％(S)；MS(ESI-)m/z191.1(M-H)-；1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,3H),2.67-2.57(m,2H),2.54-2.44(m,1H),1.79-1.59(m,3H)1.58-1.41(m,1H),1.18(d,J＝6.96Hz,3H)。
(R)-(-)-2-甲基-5-苯基戊酸乙酯(14mc(i))的制备
以如上所述从20mb(i)制备(S)-(+)-2-甲基-5-苯基戊酸乙酯相同的方式从20mc(i)(20.8g)制备(R)-(-)-2-甲基-5-苯基戊酸乙酯。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(5:95v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题化合物(21.0g，88％)；TLCRf0.66(溶剂系统：15:85:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z221.2(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.32-7.26(m,2H),7.20-7.14(m,3H),4.11(q,J＝7.32Hz,2H),2.64-2.57(m,2H),2.48-2.39(m,1H),1.75-1.53(m,3H),1.52-1.41(m,1H),1.27-1.21(m,3H),1.13(d,J＝6.96Hz,3H,)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.114/(0.01771g/1.5mL)(0.5)＝-19.31°(c＝1.18,CHCl3)。
(R)-(-)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mc(i))的制备
以如上所述从14mb(i)制备(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯相同的方式从14mc(i)(93mg)制备(R)-(-)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(70:30v/v)洗脱得到呈无色油状物的标题化合物(83mg，66％)；TLCRf0.22(溶剂系统：70:30v/v乙酸乙酯-庚烷)；HPLC停留时间12.36分钟，5μChiralpakOJ-H4.6×250mm，紫外光波长设为210nm，90:10:0.1庚烷-乙醇:乙酸，1mL/min，手性纯度100％(R)；MS(ESI-)m/z297.1(M-H)-；1HNMR(CDCl3)δ7.29(d,J＝6.51Hz,2H,),7.22-7.16(m,3H),3.77(d,J＝11.35Hz,3H),3.78(d,J＝11.35Hz,3H),3.13(d,J＝1.83Hz,1H),3.08(d,J＝1.83Hz,1H),2.78(d,J＝6.96Hz,1H),2.67-2.56(m,2H),1.61-1.52(m,3H),1.45-1.32(m,1H),1.11(d,J＝6.96Hz,3H)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.080/(0.01742g/1.5mL)(0.5)＝-13.78°(c＝1.16,CHCl3)。
(2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15aa)
方案7a，步骤A：2-(丁-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯(16a)的制备
向由THF(140mL)中的丙二酸二乙酯(24.3g，141mmol)组成的搅拌混合物中添加氢化钠(于油中60％分散液，2.8g，70mmol)，并且将所得到的反应混合物搅拌50分钟。向该反应混合物中添加1-溴丁-2-炔(GFS，6.2g，47mmol)，并且将混合物搅拌两小时。将反应混合物用0.5NHCl小心地处理，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(5:95至15:85v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(11.5g，定量产率)。
(2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15aa)的制备
以与针对中间体15ab(i)/15ac(i)所描述的方式相同的方式从2-(丁-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯以两个步骤制备(2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，以得到呈透明油状物的标题膦酸酯中间体(2.5g)；1H-NMR(CDCl3)δ3.78(d,6H,J＝11.5Hz),3.1(d,2H,J＝22.5Hz),2.80(t,2H),2.42-2.35(m,2H),1.73(t,3H)。
(2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ba)的制备
以与针对中间体15aa的制备所描述的方式相同的方式来制备(2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了使用1-溴戊-2-炔(GFS，6.9g，47mmol)来代替1-溴丁-2-炔，以得到呈透明油状物的标题膦酸酯中间体(4.0g)；1H-NMR(CDCl3)δ3.78(d,6H,J＝11.1Hz),3.11(d,2H,J＝22.8Hz),2.81(t,2H),2.45-2.38(m,2H),2.28-2.36(m,2H),1.08(t,3H)。
(2-氧代壬-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ca)的制备
以与针对中间体15aa的制备所描述的方式相同的方式来制备(2-氧代壬-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了使用1-溴己-2-炔来代替1-溴丁-2-炔。
(2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15da)的制备
方案7a，步骤A：2-(己-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯(16d)的制备
在0℃下向由THF(100mL)中的氢化钠(1.22g，51.3mmol)组成的搅拌悬浮液中逐滴添加由THF(20mL)中的丙二酸二乙酯(12.3g，76.9mmol)组成的溶液，并且将反应混合物搅拌30分钟。向0℃反应混合物中添加由THF(30mL)中的(3-溴丙-1-炔-1-基)苯(5.0g，26mmol，使用PBr3/吡啶从相应的可商购的醇制备的)组成的溶液，并且允许混合物温至室温持续一小时。将反应混合物用氯化钠水溶液(500ml)淬灭，并且用乙醚(500ml)萃取。将有机相用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到标题中间体(10.6g)，该标题中间体按原样在以下立即用于下一步骤中；TLCRf0.47(溶剂系统：1:5v/v乙酸乙酯-庚烷)。
(2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15da)的制备
以与针对中间体15ab(i)/15ac(i)的制备所描述的方式相同的方式从2-(己-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯以两个步骤制备(2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯，以得到2.12g；TLCRf0.22(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.41(m,2H),6.68-7.28(m,3H),3.76-3.81(m,6H),3.17(s,1H),3.12(s,1H),2.92-2.98(m,2H),2.65-2.71(m,2H)；MS(ESI+)m/z281(M+1)。
(2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15ma)的制备
以与针对中间体15ab(i)/15ac(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯，除了使用5-苯基戊酸甲酯(西格玛-奥德里奇)来代替(±)-2-甲基己-4-炔酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.23(m,2H),7.19-7.13(m,3H),3.76(d,6H,J＝11.1Hz),3.06(d,2H,J＝22.6Hz),2.55-2.7(m,4H),1.55-1.7(m,4H)。
方案6：(3,3-二甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(15hd(i))的制备
以与针对中间体15ab(i)/15ac(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(3,3-二甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯，除了使用2,2-二甲基己酸甲酯(通过2,2-二甲基己酸的酸(对甲苯磺酸)催化的酯化而制备的)来代替(±)-2-甲基己-4-炔酸乙酯；MS(ESI+)m/z251(M+1)。
方案6：(2-氧代己-3-炔-1-基)膦酸二甲酯(15p)的制备
以与针对中间体15ab(i)/15ac(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(2-氧代己-3-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了使用戊-2-炔酸乙酯来代替(±)-2-甲基己-4-炔酸乙酯；MS(ESI+)m/z205(M+1)。
方案6：(2-氧代-4-苯基丁-3-炔-1-基)膦酸二甲酯(15q)的制备
以与针对中间体15ab(i)/15ac(i)的制备所描述的方式相同的方式来制备(2-氧代-4-苯基丁-3-炔-1-基)膦酸二甲酯，除了使用3-苯丙炔酸乙酯来代替(±)-2-甲基己-4-炔酸乙酯；MS(ESI+)m/z253(M+1)。
(S)-(2-氧代-3-苯基丁基)膦酸二甲酯(15jb(i))
(S)-2-苯基丙酸乙酯(15jb(i))的制备
向由乙醇(30mL)中的(S)-2-苯基丙酸(1.0g，6.7mmol，来自Chem-Impex)组成的溶液中添加浓硫酸(4滴)。将反应混合物在配备有迪安-斯达克(Dean-Stark)冷凝器的容器中在回流下搅拌过夜。向该混合物中添加固体碳酸氢钠，并且将所得到的混合物过滤并真空浓缩，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.0g，84％)；TLCRf0.5(溶剂系统：15:85:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)。产物无需进一步纯化就可直接继续进行至下一步骤。
(S)-(+)-(2-氧代-3苯基丁基)膦酸二甲酯(15jb(i))的制备
在-78℃下向由THF(20mL)中的甲基膦酸二甲酯(1.392g，11.22mmol)组成的搅拌溶液中缓慢添加正丁基锂溶液(6.6mL，11mmol，在己烷中1.6M溶液)。将混合物搅拌30分钟，在该时间之后缓慢添加由THF(10mL)中的(S)-2-苯基丙酸乙酯(1.0g，5.6mmol)组成的混合物，并且将该混合物在-78℃下搅拌两小时，之后允许升至室温过夜。将反应混合物用5％KHSO4水溶液处理并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用50:50水-盐水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(80:20v/v)洗脱得到呈无色油状物的标题化合物(1.03g，72％)；TLCRf0.4(溶剂系统：80:20v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z257.1(M+H)+；1HNMR(CD3OD)δ7.37-7.22(m,5H),4.01(q,J＝6.71Hz,1H),3.74-3.69(m,6H),3.27-3.2(m,1H),3.09-2.97(m,1H),1.37-1.34(m,3H)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝0.946/(0.01859g/1.5mL)(0.5)＝+152.6°(c＝1.24,CHCl3)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-4-苯基丁基)膦酸二甲酯(15kb(i))
使用相同的反应顺序以与(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))的第二替代制备相同的方式来制备(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-4-苯基丁基)膦酸二甲酯，除了使用苄基溴来代替(3-溴丙基)苯。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(80:20v/v)洗脱得到呈无色油状物的标题化合物(680mg)；TLCRf0.35(溶剂系统：80:20v/v乙酸乙酯:庚烷)；MS(ESI+)m/z271.1(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.14(m,5H),3.71(dd,6H,J＝10.99,19.04Hz),3.12-2.89(m,4H),2.58(dd,1H,J＝7.69,13.55Hz),1.11(d,3H,J＝6.96Hz)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝0.249/(0.01501g/1.5mL)(0.5)＝+49.8°(c＝1,CHCl3)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-5-苯基戊基)膦酸二甲酯(15lb(i))的制备
使用相同的反应顺序以与(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))的第二替代制备相同的方式来制备(S)-(3-甲基-2-氧代-5-苯基戊基)膦酸二甲酯，除了使用(2-溴乙基)苯来代替(3-溴丙基)苯。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(50:50v/v)洗脱得到呈无色油状物的标题化合物(460mg)；TLCRf0.14(溶剂系统：50:50v/v乙酸乙酯:庚烷)；MS(ESI+)m/z285.1(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.24(m,2H),7.21-7.14(m,3H),3.76(d,J＝14.65Hz,3H),3.76(d,J＝8.06Hz,3H),3.16-3.03(m,2H),2.77(q,J＝6.84Hz,1H),2.64-2.56(m,2H),2.03(ddt,1H),1.16(d,J＝6.96Hz,3H)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝0.052/(0.01998g/1.5mL)(0.5)＝+7.81°(c＝1.33,CHCl3)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-7-苯基庚基)膦酸二甲酯(15nb(i))的制备
使用相同的反应顺序以与(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))的第二替代制备相同的方式来制备(S)-(3-甲基-2-氧代-7-苯基庚基)膦酸二甲酯，除了使用(4-溴丁基)苯来代替(3-溴丙基)苯。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(50:50v/v)洗脱得到呈无色油状物的标题化合物(2.84g)；TLCRf0.54(溶剂系统：100v乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z313.1(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.17(m,2H),7.12-7.07(m,3H),3.82-3.68(m,6H),3.07(s,1H),3.01(s,1H),2.71-2.62(m,1H),2.53(t,J＝7.69Hz,2H),1.66-1.47(m,4H),1.28-1.22(m,2H),1.02(d,J＝6.96Hz,3H)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝0.052/(0.01998g/1.5mL)(0.5)＝+7.81°(c＝1.017,CHCl3)。
(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-8-苯基辛基)膦酸二甲酯(15ob(i))的制备
使用相同的反应顺序以与(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))的第二替代制备相同的方式来制备(S)-(3-甲基-2-氧代-8-苯基辛基)膦酸二甲酯，除了使用(5-溴戊基)苯来代替(3-溴丙基)苯。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(50:50v/v)洗脱得到呈无色油状物的标题化合物(1.06g)；TLCRf0.22(溶剂系统：50:50v/v乙酸乙酯:庚烷)；MS(ESI+)m/z327.1(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.24(m,2H),7.19-7.14(m,3H),3.79-3.76(m,6H),3.13(s,1H),3.08(s,1H),2.76-2.68(m,1H),2.61-2.56(m,2H),1.68-1.56(m,4H),1.35-1.28(m,4H),1.09(d,J＝6.96Hz,3H)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝0.074/(0.01534g/1.5mL)(0.5)＝+14.10°(c＝1.02,CHCl3)。
本发明的方面可以根据以下在方案9和方案10中所描述的途径使用霍纳尔－埃蒙斯－沃兹沃思型程序来制备。一种醛中间体(如在上文(13a-f)描述并说明了其制备的那些)与一种有机膦酸酯(如可商购的或在上文(15)描述并说明了其制备的那些)通过霍纳尔－埃蒙斯－沃兹沃思烯化反应(方案9，步骤A)偶联提供一种α,β-不饱和的酮化合物中间体(22a-f)。C15-氧代基团可以被化学选择性地和立体选择性地还原为相应的C15-羟基基团作为立体异构醇混合物(两种或更多种非对映异构体，不一定等量)23a-f(方案9，步骤B)，这些混合物随后可以通过HPLC分离(步骤C)以提供一种纯的单一C15α-羟基非对映异构体(24a-f)和一种纯的单一C15β-羟基非对映异构体(25a-f)。随后可以使从这些转化产生的酯中间体经受脱脂条件，如碱催化的水解。这些酯的碱催化的水解提供相应的羧酸实施例(26a-f和27a-f)。携带一个单一手性中心的有机β-酮基膦酸酯(如15(a-o)b(i-viii)和15(a-o)c(i-viii)中的任一个)当与醛(像方案9，步骤A中的13a-f)、接着立体选择性还原(步骤B)时得到一组四种非对映异构体，这些非对映异构体可以使用HPLC分离以分离其组分(28a-f至31a-f)，C15α-C16β、C15α-C16α、C15β-C16β、以及C15β-C16α中的每种，如方案10中所示。这四种非对映异构体中的每种的羧酸(32a-f至35a-f)可以通过使用过量氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠进行相应酯的碱催化的水解来获得。在以下描述用于制备这些组非对映异构体的详细程序。
方案9
L＝如方案3中所定义的a、b、c、d、e、或f
方案10
本发明的方面可以包括具有化学式(I)的化合物，其中R1是一种羧酸或羧酸衍生物，包括但不局限于酯、酰胺、以及N-(烷基磺酰基)酰胺。羧酸衍生物可以通过本领域已知的方法从相应的羧酸来制备。在方案11中示出了用于进行这些转化的一般方法。
方案11
具有化学式(I)的化合物(其中R1是一种酰胺或N-(烷基磺酰基)酰胺)可以通过本领域中已知的方法从具有化学式(I)的相应化合物(其中R1是一种羧酸)来制备。用于酰胺键形成的方法和策略已由蒙塔尔贝蒂，G.N.(Montalbetti,G.N.)和法尔克，V.(Falque,V.)在四面体通讯(Tetrahedron)，2005，61，10827-10852中进行了综述。酰胺和N-(烷基磺酰基)酰胺可以通过本领域中已知的方法进行羧基活化和随后的酰胺键形成来从相应的羧酸制备。这类程序可以包括形成一种包含以下各项的混合物：羧酸(限制性试剂)；约一摩尔当量的酰胺偶联配偶体，HNR10R11；约一摩尔当量至约50％摩尔过量的偶联、缩合或活化剂，如但不局限于N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、羰基二咪唑(CDI)、或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDC或EDAC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)；以及一种溶剂，如但不局限于DMF、NMP、二氯甲烷、THF、1,4-二噁烷、乙腈、或DME。该混合物可以进一步包含约一至二摩尔当量的一种胺碱，如二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、或吡啶。包含一种胺碱的混合物可以进一步包含催化量的一种添加剂，如DMAP。包含DCC、DIC、或EDC的混合物可以进一步包含约一摩尔当量的HOBt。这些混合物可以在室温下搅拌或可以被温热以促进偶联反应持续实现所希望的偶联反应的完成所需的时间。可以对反应进行处理，并且通过本领域中已知的方法来纯化和分离酰胺或N-(烷基磺酰基)酰胺产物。
具有化学式(I)的化合物(其中R1是一种酯)可以通过本领域中已知的方法从具有化学式(I)的相应化合物(其中R1是一种羧酸)来制备。可以使用的不同方法由拉罗克，R.C.(Larock,R.C.)在综合有机转化(Organic Transformations),VCH出版社有限公司，纽约，1989，第966-972页以及其中的参考文献进行了描述。
本发明的方面可以包括具有化学式(I)的化合物，其中R1是四唑-5-基。具有化学式(I)的化合物(其中R1是四唑-5-基)可以通过本领域中已知的条件和方法从具有化学式(I)的相应化合物(其中R1是氰基)来制备，其中两种在方案12中示出。
方案12
本发明的方面可以包括具有化学式(I)的化合物，其中L4是一个乙烯基基团。这些化合物可以通过使具有化学式(I)的化合物(其中L4是亚乙烯基或亚乙炔基)经受催化氢化条件如本领域中已知的那些来获得。催化氢化方法已由吕兰德，P.N.(Rylander,P.N.)在氢化方法(Hydrogenation Methods)，学术出版社：纽约，1985，第2-3章中进行了综述。
本发明的方面可以进一步包括具有化学式(I)的化合物，其中L4是–CH2-CH2–(亚乙基)，并且L1包含可以在典型的催化氢化条件下还原的至少一个部分或官能团，如烯基、炔基、或卤素基团。这些化合物的制备可以包括一种合成途径，其中首先通过例如如在此所述的一种烯化或炔基化反应将下链组装到二氟内酰胺环支架上，并且随后将所得到的8+下链中间体(其中L4是亚乙烯基或亚乙炔基)通过催化氢化还原，以提供相应的8+下链中间体，其中L4是亚乙基。上链的随后组装和(如果必要)化学修饰将提供具有化学式(I)的相应化合物，其中L4是亚乙基。
以下实例是基于反应方案9，步骤A-步骤D以及方案10，步骤C和步骤D制备的。
实例1A–1I
步骤A：7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-4-甲基-3-氧代辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备
向由THF(3mL)中的(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(76mg，0.33mmol)和(R)-7-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(13a，80mg，0.28mmol)组成的冰冷却的混合物中添加氯化锂(35mg，0.83mmol)，接着添加三乙胺(55μL，0.42mmol)，并且将反应搅拌过夜，温至室温。将反应通过添加饱和的氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且浓缩为一种金色油状物。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇:二氯甲烷(1:300v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题化合物(76.6mg)；TLCRf0.80(溶剂系统：5:95v/v甲醇-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ6.7-6.5(m,1H),6.4(d,1H),4.3-4.2(m,2H),3.0-2.8(m,1H),2.8-2.6(m,1H)2.5-2.2(m,6H),1.8(s,3H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.2(m,4H),1.2(d,3H)；MS(ESI+)m/z398.1(M+1),420.1(M+Na),(ESI-)m/z396.1(M-1)。
步骤B：四非对映异构体混合物7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备
向由甲醇(5mL)中的7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-4-甲基-3-氧代辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(76mg，0.20mmol)组成的-40℃溶液中一次性添加氯化铈七水合物(75mg，0.20mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，并且冷却至-78℃持续20分钟。添加硼氢化钠(15mg，0.40mmol)，并且将反应搅拌3小时，用等份数的水和饱和氯化铵淬灭，并且温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且浓缩为一种浑浊白色油状物。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:200v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题化合物(70mg)。Rf0.50(溶剂系统：5:95v/v甲醇:二氯甲烷)。
步骤C：7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1A)、7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1B)、7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1D)和7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备(实例1E)
通过制备型HPLC从包含四非对映异构体混合物的立体异构混合物7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(70mg，以上这个实例的步骤B中制备的)中分离单一异构体7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1A)和7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1B)，以及非对映异构体混合物(在C16处)7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1C)。这些分离在安捷伦Semi-Prep仪器上进行，该仪器装备有205nm的一个紫外光检测器并且使用设为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mm×10mm柱用庚烷-乙醇的流动相(96:4v/v)进行洗脱。
实例1A(7.6mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间24.1-25.0分钟；1H-NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.6-6.5(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.7(s,1H),3.6-3.5(m,1H)3.1-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H)2.4-2.0(m,7H),1.8(s,3H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.2(m,4H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z400.2(M+1),422.1(M+Na)。
实例1B(5.8mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间22.5-23.6分钟；1H-NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.6-6.5(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.7(s,1H),3.6-3.5(m,1H)3.1-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H)2.4-2.0(m,7H),1.8(s,3H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.2(m,4H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z400.2(M+1),422.1(M+Na)。
通过制备型HPLC分离非对映异构体混合物7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1C)，以得到纯非对映异构体7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1D)和7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1E)。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(98:2v/v)。
实例1D(15.5mg)；透明油状物；HPLC停留时间48.4-55.7分钟；1H-NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.6-6.5(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.7(s,1H),3.6-3.5(m,1H)3.1-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H)2.4-2.0(m,7H),1.8(s,3H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.2(m,4H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z400.2(M+1),422.1(M+Na)。
实例1E(4.3mg)；透明油状物；HPLC停留时间42.7-47.3分钟；1H-NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.6-6.5(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.7(s,1H),3.6-3.5(m,1H)3.1-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H)2.4-2.0(m,7H),1.8(s,3H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.2(m,4H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z400.2(M+1),422.1(M+Na)。
步骤D1：7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1F)的制备
向7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1A，5.6mg，0.014mmol)于甲醇(0.15mL)中的溶液添加氢氧化锂(在H2O中1M，0.06mL，0.06mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应通过添加KHSO4和盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取有机物质。将有机相浓缩，重溶解在乙酸乙酯中，过滤，并且浓缩以给出5.7mg透明油状物；TLCRf0.45(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.6-6.5(m,1H),4.4-4.3(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.6-3.5(m,1H)3.1-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H)2.4-2.0(m,7H),1.9-1.7(s,3H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.1(m,4H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z368.1(M+1),408.1(M+Na)。
步骤D2：7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1G)的制备
以与上文步骤D1相同的方式进行7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的水解得到5.4mg透明油状物；TLCRf0.45(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.6-6.5(m,1H),4.4-4.3(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.6-3.5(m,1H)3.1-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H)2.4-2.0(m,7H),1.9-1.7(s,3H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.1(m,4H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z368.1(M+1),408.1(M+Na)。
步骤D3：7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1H)的制备
步骤D4：7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1I)的制备
使用氢氧化锂(但在一些情况下氢氧化钠或氢氧化钾可以并且被使用来代替氢氧化锂)水溶液以与实例1，步骤D1中所描述的相同的方式来进行以下羧酸酯实例中的每一种的水解，以得到类似的羧酸实例。
实例2A-2D
步骤A、步骤B和步骤C：7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2A)和7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2B)的制备
通过实例1，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备7-((5R)-3,3-二氟-5-((4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(61mg)，除了在步骤A中使用(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15bc(i))来代替(±)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ab(i)/15ac(i))。
步骤C：在通过制备型HPLC分离之后分离实例2A和实例2B的纯非对映异构体。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为233nm；ChiralpakIA250×4.6mm柱；庚烷-乙醇的流动相(98:2v/v)。
实例2A(8.1mg)；透明油状物；HPLC停留时间57分钟；MS(ESI+)m/z414.1(M+1)(ESI-)m/z412.1(M-1)。
实例2B(20.5mg)；透明油状物；HPLC停留时间42分钟；MS(ESI+)m/z414.1(M+1)(ESI-)m/z412.1(M-1)。
步骤B：7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2A)和7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2B)的替代制备
在-40℃下向由二氯甲烷(100mL)中的7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(169mg，0.460mmol)和(R)-科里-巴克希-柴田(Corey-Bakshi-Shibata)催化剂(在THF中1M，0.46mmol)组成的溶液中经10分钟逐滴添加儿茶酚硼烷(在THF中1M，0.46mmol)。将反应混合物搅拌过夜，温至室温，然后用1NHCl(10mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且浓缩为一种浑浊棕色油状物。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇:二氯甲烷(1:200v/v)洗脱得到呈透明油状物的2A和2B的混合物(52mg)；Rf0.65(溶剂系统：7:93v/v甲醇:二氯甲烷)。
将这些非对映异构体分离，并且使用上文中这种化合物的原始制备的步骤C中所描述的制备型HPLC方法来分离纯化的非对映异构体2A(15.2mg)。
步骤D1：7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2C)的制备
5.9mg透明油状物；TLCRf0.45(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ5.9-5.8(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.2-4.1(m,2H),3.7-3.5(m,1H),3.1-2.9(m,1H),2.8-2.7(brs,1H),2.4-2.3(t,2H)。2.3-2.1(m,5H),1.9-1.8(m,1H),1.7-1.5(m,5H),1.4-1.2(m,4H),1.1(t,3H),1.0(d,3H)；19F-NMR(CDCl3)δ-103.5(d,1F),-105.5(d,1F)；MS(ESI+)m/z400(M+1),MS(ESI-)m/z398(M-1)。
步骤D2：7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2D)的制备
14.8mg透明油状物；TLCRf0.45(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z400(M+1),MS(ESI-)m/z398(M-1)。
实例3
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯
步骤A、步骤B和步骤C：7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例6A)、7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例6B)以及7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例6C)的制备
通过实例1，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯，除了在步骤A中使用(±)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i)/15mc(i))来代替(±)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ab(i)/15ac(i))。
步骤C：通过制备型HPLC从包含四非对映异构体混合物的立体异构混合物7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯中分离单一异构体7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例6A)和7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例6B)，以及非对映异构体混合物(在C16处)7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例6C)。这些分离在安捷伦Semi-Prep仪器上进行，该仪器装备有205nm的一个紫外光检测器并且使用设为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mm×10mm柱用庚烷-乙醇的流动相(96:4v/v)进行洗脱。
实例6A(3.3mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间20.9-21.8分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.0(m,1H),3.7(s,3H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H),2.6(t,2H),2.4-2.0(m,6H),1.8-1.4(m,7H),1.4-1.0(m,6H),0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z466.4(M+1),488.5(M+Na)。
实例6B(10.1mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间19.6-20.7分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.0(m,1H),3.7(s,3H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H),2.6(t,2H),2.4-2.0(m,6H),1.8-1.4(m,7H),1.4-1.0(m,6H),0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z466.4(M+1),488.5(M+Na)。
实例6C(57.7mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间16.2-18.6分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.0(m,1H),3.7(s,3H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H),2.6(t,2H),2.4-2.0(m,6H),1.8-1.4(m,7H),1.4-1.0(m,6H),0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z466.4(M+1),488.5(M+Na)。
步骤D1：7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例6D)的制备
3.0mg透明油状物；TLCRf0.45(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H),2.6(t,2H),2.4-2.0(m,6H),1.8-1.4(m,7H),1.4-1.0(m,6H),0.9(dt,3H)；MS(ESI+)m/z466.2(M+1),488.2(M+Na)。
步骤D2：7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例6E)的制备
7.7mg透明油状物；TLCRf0.45(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H),2.6(t,2H),2.4-2.0(m,6H),1.8-1.4(m,7H),1.4-1.0(m,6H),0.9(dt,3H)；MS(ESI+)m/z466.2(M+1),488.2(M+Na)。
步骤D3：7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例6F)的制备
8.9mg透明油状物；TLCRf0.45(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.8-2.6(br,1H),2.6(t,2H),2.4-2.0(m,6H),1.8-1.4(m,7H),1.4-1.0(m,6H),0.9(dt,3H)；MS(ESI+)m/z466.2(M+1),488.2(M+Na)。
实例7
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯
步骤A、步骤B和步骤C：7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例9A)和7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-炔)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例9B)的制备
通过实例1，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯，除了在步骤A中使用(2-氧代庚基)膦酸二甲酯(15ga)来代替(±)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ab(i)/15ac(i))。
步骤C：通过制备型HPLC从非对映异构体混合物7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯中分离单一异构体7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例9A)和7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例9B)。这些分离在安捷伦Semi-Prep仪器上进行，该仪器装备有205nm的一个紫外光检测器并且使用设为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mm×10mm柱用庚烷-乙醇的流动相(93:7v/v)进行洗脱。
实例9A(21.6mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间12.1-12.9分钟；1H-NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.6-6.4(m,1H),4.3-4.1(m,2H),3.7(s,3H),3.6-3.5(m,1H),3.1-2.9(m,1H),2.8-2.6(m,1H),2.4-2.1(m,4H),2.0-1.7(br,1H)1.7-1.4(m,6H),1.4-1.2(m,10H),0.9(t,3H)；MS(ESI+)m/z390.2(M+1)。
实例9B(46.5mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间10.6-11.5分钟；1H-NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.6-6.4(m,1H),4.3-4.1(m,2H),3.7(s,3H),3.6-3.5(m,1H),3.1-2.9(m,1H),2.8-2.6(m,1H),2.4-2.1(m,4H),2.0-1.7(br,1H)1.7-1.4(m,6H),1.4-1.2(m,10H),0.9(t,3H)；MS(ESI+)m/z390.2(M+1)。
步骤D1：7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例9C)的制备
14.5mg透明油状物；TLCRf0.40(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.5-6.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.6-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.8-2.6(m,1H),2.4-2.0(m,4H),1.7-1.5(m,6H),1.5-1.0(m,10H),0.9(t,3H)；MS(ESI+)m/z376.2(M+1),398.1(M+Na)。
步骤D2：7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例9D)的制备
14.0mg透明油状物；TLCRf0.40(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；)；1HNMR(CDCl3)δ6.9-6.8(m,1H),6.5-6.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.6-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.8-2.6(m,1H),2.4-2.0(m,4H),1.7-1.5(m,6H),1.5-1.0(m,10H),0.9(t,3H)；MS(ESI+)m/z376.2(M+1),398.1(M+Na)。
实例10A-10D
步骤A、步骤B和步骤C：7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例10A)和7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例10B)的制备
通过实例1，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯，除了在步骤A中使用(2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15ma)来代替(±)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ab(i)/15ac(i))。
步骤C：通过制备型HPLC从非对映异构体混合物7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯中分离单一异构体7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例10A)和7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例10B)。这些分离在安捷伦Semi-Prep仪器上进行，该仪器装备有205nm的一个紫外光检测器并且使用设为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mm×10mm柱用庚烷-乙醇的流动相(93:7v/v)进行洗脱。
实例10A(14.4mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间15.8-17.0分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),5.9-5.8(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.1(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.65(s,3H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.6(t,3H),2.3(t,3H),1.9-1.7(br,1H),1.7-1.5(m,8H)1.4-1.2(m,6H)；19F-NMR(CDCl3)δ-103.5(d,1F),-105.5(d,1F)；MS(ESI+)m/z452.2(M+1)474.2(M+Na)。
实例10B(42.2mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间13.7-15.1分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),5.9-5.8(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.1(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.65(s,3H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.6(t,3H),2.3(t,3H),1.9-1.7(br,1H),1.7-1.5(m,8H)1.4-1.2(m,6H)；19F-NMR(CDCl3)δ-103.5(d,1F),-105.5(d,1F)；MS(ESI+)m/z452.2(M+1)474.2(M+Na)。
步骤D1：7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例10C)的制备
16.5mg透明油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),5.9-5.8(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.1(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.6(t,3H),2.2(t,3H),2.2-2.1(m,1H),1.7-1.5(m,8H),1.5-1.1(m,6H)；19F-NMR(CDCl3)δ-103.5(d,1F),-105.5(d,1F)；MS(ESI-)m/z436.2(M-1)。
步骤D2：7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例10D)的制备
30.3mg透明油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),5.9-5.8(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.1(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.6(t,3H),2.2(t,3H),2.2-2.1(m,1H),1.7-1.5(m,8H),1.5-1.1(m,6H)；19F-NMR(CDCl3)δ-103.5(d,1F),-105.5(d,1F)；MS(ESI-)m/z436.2(M-1)。
实例11
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
步骤A、步骤B和步骤C：4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例12A)、4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例12B)以及4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例12C)的制备
通过实例1，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(13b)来代替(R)-7-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(13a)并且使用(±)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15bb(i)/15bc(i))来代替(±)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15ab(i)/15ac(i))。
步骤C：通过制备型HPLC从包含四非对映异构体混合物的立体异构混合物4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯中分离单一异构体4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例12A)和4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例12B)，以及非对映异构体混合物(在C16处)4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例12C)。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(98:2v/v)。
实例12A(6.0mg)；透明油状物；HPLC停留时间78.9-83.9分钟；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.3-7.2(m,2H),5.7-5.6(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.9(s,3H),3.9-3.8(m,1H),3.8-3.7(m,1H),3.3-3.2(m,1H),3.1-3.0(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.7-2.5(m,1H),2.2-2.1(m,6H),1.2-1.1(t,3H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z456.1(M+Na)。
实例12B(7.0mg)；透明油状物；HPLC停留时间72.7-77.6分钟；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.3-7.2(m,2H),5.7-5.6(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.3-4.2(m,1H),3.9(s,3H),3.9-3.8(m,1H),3.8-3.7(m,1H),3.3-3.2(m,1H),3.1-3.0(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.7-2.5(m,1H),2.2-2.1(m,6H),1.2-1.1(t,3H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z456.1(M+Na)。
实例12C(20.0mg)；透明油状物；HPLC停留时间59.6-68.8分钟；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.3-7.2(m,2H),5.7-5.6(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.3-4.2(m,0.5H),4.2-4.1(m,0.5H),3.9(s,3H),3.9-3.8(m,1H),3.8-3.7(m,1H),3.3-3.2(m,1H),3.1-3.0(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.7-2.5(m,1H),2.2-2.1(m,6H),1.2-1.1(t,3H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z456.1(M+Na)。
步骤D1：4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例12D)的制备
5.0mg无色油状物；TLCRf0.30(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.4-7.3(m,2H),5.9-5.8(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.9-3.8(m,1H),3.4-3.3(m,1H),3.1-3.0(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.8-2.7(m,1H),2.3-2.2(m,2H),2.2-2.1(m,2H),2.1-2.0(m,1H),1.8-1.7(m,1H)1.2-1.1(t,3H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z442.1(M+Na),(ESI-)m/z418.2。
步骤D2：4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例12E)的制备
4.8mg无色油状物；TLCRf0.30(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.4-7.3(m,2H),5.9-5.8(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.9-3.8(m,1H),3.4-3.3(m,1H),3.1-3.0(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.8-2.7(m,1H),2.3-2.2(m,2H),2.2-2.1(m,2H),2.1-2.0(m,1H),1.8-1.7(m,1H)1.2-1.1(t,3H),1.0-0.9(d,3H)；MS(ESI+)m/z442.1(M+Na),(ESI-)m/z418.2。
步骤D3：4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例12F)的制备
14.6mg无色油状物；TLCRf0.30(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(2H,d),7.4-7.3(2H,m),5.9-5.8(1H,m),5.5-5.4(1H,m),4.2-4.0(2H,m),3.9-3.8(1H,m),3.4-3.3(1H,m),3.1-3.0(1H,m),3.0-2.9(1H,m),2.8-2.7(1H,m),2.3-2.2(2H,m),2.2-2.1(2H,m),2.1-2.0(1H,m),1.8-1.7(1H,m)1.2-1.1(3H,t),1.0-0.9(3H,d)；MS(ESI+)m/z442.1(M+Na),(ESI-)m/z418.2。
实例13D
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
步骤A、步骤B和步骤C：4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例21A)和4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例21B)的制备
通过实例9，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(13b)来代替(R)-7-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(13a)。
步骤C：通过制备型HPLC从非对映异构体混合物4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯中分离单一异构体4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例21A)和4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例21B)。这些分离在安捷伦Semi-Prep仪器上进行，该仪器装备有205nm的一个紫外光检测器并且使用设为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mm×10mm柱用庚烷-乙醇的流动相(94:6v/v)进行洗脱。
实例21A(12mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间15.9-16.3分钟；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.3-7.2(m,2H),5.7-5.6(m,1H),5.4-5.3(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.9(s,3H),3.9-3.8(m,1H),3.8-3.7(m,1H),3.3-3.2(m,1H),3.0-2.9(m,2H),2.6-2.5(m,1H),2.2-2.1(m,1H),1.6(br,1H),1.6-1.5(m,2H),1.4-1.3(m,6H),0.95-0.85(m,3H)；MS(ESI+)m/z432.2(M+Na)。
实例21B(24.0mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间14.2-14.6分钟；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.3-7.2(m,2H),5.7-5.6(m,1H),5.4-5.3(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.9(s,3H),3.9-3.8(m,1H),3.8-3.7(m,1H),3.3-3.2(m,1H),3.0-2.9(m,2H),2.6-2.5(m,1H),2.2-2.1(m,1H),1.6(br,1H),1.6-1.5(m,2H),1.4-1.3(m,6H),0.95-0.85(m,3H)；MS(ESI+)m/z432.2(M+Na)。
步骤D1：4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例21C)的制备
8.0mg透明油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.8(d,2H)5.9-5.8(m,1H),5.4-5.3(m,1H),4.1-4.0(m,2H),3.8-3.7(m,1H),3.4-3.3(m,1H),3.0-2.9(m,2H),2.8-2.7(m,1H),2.3-2.2(m,1H),1.6-1.2(m,9H),1.0-0.9(m,3H)；MS(ESI-)m/z394(M-1)。
步骤D2：4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例21D)的制备
16.6mg透明油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.8(d,2H)5.9-5.8(m,1H),5.4-5.3(m,1H),4.1-4.0(m,2H),3.8-3.7(m,1H),3.4-3.3(m,1H),3.0-2.9(m,2H),2.8-2.7(m,1H),2.3-2.2(m,1H),1.6-1.2(m,9H),1.0-0.9(m,3H)；MS(ESI-)m/z394(M-1)。
实例22C
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸
步骤A、步骤B和步骤C：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例24A)、5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例24B)以及5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例24C)的制备
通过实例12，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(13f)来代替(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(13b)。
步骤C：通过制备型HPLC从包含四非对映异构体混合物的立体异构混合物5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯中分离单一异构体5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例24A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例24B)，以及非对映异构体混合物(在C16处)5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例24C)。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(98:2v/v)。
实例24A(4.0mg)；透明油状物；HPLC停留时间78.9-83.9分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.9-5.8(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.2-4.1(m,2H),3.85(s,3H),3.7-3.6(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.7-2.6(m,1H),2.3-2.1(m,6H),2.0-1.9(m,2H),1.8-1.7(m,1H),1.2-1.1(t,3H),1.0-0.9(d,3H)；19F-NMR(CDCl3)δ-103.5(d,1F),-105.5(d,1F)；MS(ESI+)m/z471.1(M+Na)。
实例24B(5.0mg)；透明油状物；HPLC停留时间72.7-77.6分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.9-5.8(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.4-4.2(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.85(s,3H),3.7-3.6(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.7-2.6(m,1H),2.3-2.1(m,6H),2.0-1.9(m,2H),1.8-1.7(m,1H),1.2-1.1(t,3H),1.0-0.9(d,3H)；19F-NMR(CDCl3)δ-103.5(d,1F),-105.5(d,1F)；MS(ESI+)m/z471.1(M+Na)。
实例24C(16.4mg)；透明油状物；HPLC停留时间59.6-68.8分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.9-5.8(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.4-4.2(m,0.5H),4.2-4.1(m,1.5H),3.85(s,3H),3.7-3.6(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.7-2.6(m,1H),2.3-2.1(m,6H),2.0-1.9(m,2H),1.8-1.7(m,1H),1.2-1.1(t,3H),1.0-0.9(d,3H)；19F-NMR(CDCl3)δ-103.5(d,1F),-105.5(d,1F)；MS(ESI+)m/z471.1(M+Na)。
步骤D1：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例24D)的制备
2.9mg无色油状物；TLCRf0.40(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z457.1(M+Na)。
步骤D2：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例24E)的制备
步骤D3：5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例24F)的制备
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸
步骤A和步骤B：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(28A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例28B)的制备
通过实例24，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-4-甲基-3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(S)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))来代替(±)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(15bb(i)/15bc(i))。
步骤C：通过制备型HPLC从包含二非对映异构体混合物的立体异构混合物5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯中分离单一异构体5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(28A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例28B)。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(93:7v/v)。
实例28A(3.6mg)；透明油状物；HPLC停留时间12.9-13.6分钟；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.6(d,1H),7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),6.8(d,1H),5.8-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.1-4.0(m,2H),3.85(s,3H),3.7-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(t,2Ht),2.7-2.5(m,3H),2.3-2.1(m,1H),2.0-1.8(m,2H),1.8-1.5(m,5H),1.5-1.4(m,1H),1.3-1.2(m,1H),1.2-1.1(t,1H),0.85(d,3H)；MS(ESI+)m/z528.2(M+Na)。
实例28B(19.6mg)；透明油状物；HPLC停留时间12.0-12.9分钟；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.6(d,1H),7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),6.8(d,1H),5.8-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.1-4.0(m,2H),3.85(s,3H),3.7-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.7-2.5(m,3H),2.3-2.1(m,1H),2.0-1.8(m,2H),1.8-1.5(m,5H),1.5-1.4(m,1H),1.3-1.2(m,1H),1.2-1.1(t,1H),0.85(d,3H)；MS(ESI+)m/z528.2(M+Na)。
来自5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-4-甲基-3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(烯酮中间体22f-mb(i))替代制备实例28A。
使用与针对以上实例1A的制备的步骤A中所描述的方案类似的霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯程序，通过使醛13f与β-酮基膦酸酯15mb(i)反应来制备烯酮22f-mb(i)。
替代制备1：向由二氯甲烷(1mL)中的22f-mb(i)(50mg，0.10mmol)和(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(0.12mL，0.12mmol，在甲苯中1M)组成的搅拌溶液中经15分钟添加由二氯甲烷(5mL)中的儿茶酚硼烷(0.1mL，0.1mmol，在THF中1M)组成的溶液。将反应搅拌两小时。将反应用1MHCl淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依序用50％饱和氯化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以提供包含实例28A和实例28B的非对映异构体混合物的残余物，通过硅胶色谱法纯化该残余物。用甲醇-二氯甲烷(1:250v/v)洗脱得到呈透明油状物的包含实例28A和实例28B的纯化的非对映异构体混合物(23mg)；TLCRf0.50(溶剂系统：97:3v/v二氯甲烷:甲醇)。
替代制备2：通过如以上替代制备1中所描述的方法来制备包含实例28A和实例28B的非对映异构体混合物，除了使用4摩尔当量的儿茶酚硼烷(0.4mL，0.4mmol，在THF中1M)来代替1摩尔当量，以得到呈透明油状物的包含实例28A和实例28B的第二纯化的非对映异构体混合物(70mg)；TLCRf0.50(溶剂系统：3:97v/v二氯甲烷-甲醇)。
替代制备3：通过如以上替代制备1中所描述的方法来制备包含实例28A和实例28B的非对映异构体混合物，除了以较大规模制备外。包含22f-mb(i)(553mg，1.1mmol)、(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(1.32mL，1.32mmol，在甲苯中1M)以及儿茶酚硼烷(1.1mL，1.1mmol，在THF中1M)的反应混合物得到呈透明油状物的包含实例28A和实例28B的第三纯化的非对映异构体混合物(226mg)；TLCRf0.50(溶剂系统：3:97v/v二氯甲烷-甲醇)。
通过分离包含从以上三种替代实例28A制备产生的三种纯化的非对映异构体混合物的汇集混合物来分离单一非对映异构体实例28A：将汇集混合物注 入到安捷伦1100制备型HPLC上；固定相Luna5mSilica250×21.2mm柱；流动相96:4庚烷-乙醇；在停留时间26-29分钟时收集实例28A洗脱液并且浓缩以得到呈白色固体的单一非对映异构体实例28A(110mg，17％)；TLCRf0.50(溶剂系统：97:3v/v二氯甲烷:甲醇)；分析HPLC，停留时间16.3分钟，安捷伦1100，紫外光检测器设为210nm，固定相：PhenomenexLunaSilica,5μ,4.6×250mm，流动相：95:5庚烷-乙醇，流速1mL/min；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),6.8(d,1H),5.75(dd,1H),5.4(dd,1H),4.1-4.0(m,2H),3.82(s,3H),3.6-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.80(t,2H),2.6-2.5(m,3H),2.2-2.1(m,1H),2.1-2.0(m,1H),1.9-1.8(m,2H),1.7-1.4(m,4H),1.2-1.1(m,1H),0.84(d,3H)；19F-NMR(CDCl3,376Hz)δ-103.6(ddd,J＝270,15,3Hz,1F),-105.6(ddd,J＝271,17,15Hz,1F)。
替代制备4：向由二氯甲烷(1mL)中的22f-mb(i)(10mg，0.02mmol)和(R)-(+)2-甲基-CBS-氧杂硼啶(0.040mL，0.040mmol，在甲苯中1M)组成的溶液中经15分钟添加二氯甲烷(1mL)中的儿茶酚硼烷(0.060mL，0.060mmol，在THF中1M)。将反应混合物搅拌两小时并且随后用1MHCl淬灭并用乙酸乙酯萃取。通过HPLC分析呈透明油状物的粗产物(在30℃下PhenomenexLuna5μSilica(2)4.6×250mm柱；流动相：95:5:0.1己烷-异丙醇-乙酸):实例28A与实例28B的非对映异构体的面积比＝64:36；TLCRf0.50(溶剂系统：3:97v/v二氯甲烷-甲醇)。
步骤D1：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例28C)的制备.
TLCRf0.55(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI-)m/z490.2(M-1)。
步骤D2：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例28D)的制备.
TLCRf0.55(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI-)m/z490.2(M-1)。
实例28E和实例28F
步骤A、步骤B和步骤C：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例28E)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例28F)的制备
通过实例28，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(R)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mc(i))来代替(S)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))。
步骤C：在通过制备型HPLC分离之后分离实例28E和实例28F的纯非对映异构体；吉尔森PrepHPLC，Lunasilica5μ21.2×250mm，紫外光检测器210nm，流动相96:4:0.1庚烷-乙醇-乙酸，21.2ml/min。
实例28E：175mg透明油状物；TLCRf0.31(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；HPLC停留时间39分钟；MS(ESI+)m/z528(M+Na)+；1HNMR(CD3OD)δ7.62(d,J＝3.66Hz,1H),7.25-7.10(m,5H),6.91(d,J＝3.92Hz,1H),5.81(dd,J＝6.23,15.38Hz,1H),5.42(dd,J＝9.34,15.20Hz,1H),4.25(dd,J＝4.58,7.87Hz,1H),3.99-3.89(m,1H),3.80(s,3H),3.55-3.47(m,1H),3.34(s,1H),3.16-3.03(m,1H),2.85(dt,J＝3.48,7.42Hz,3H),2.71-2.51(m,2H),2.32-2.19(m,1H),1.99-1.85(m,2H),1.71-1.44(m,4H),1.11(s,1H),0.86(d,J＝6.96Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.4(ddd,1F),-107.3(ddd,1F)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.004/(0.01568g/1.5mL)(0.5)＝-0.765°(c＝1.045,CHCl3)。
实例28F：580mg透明油状物；TLCRf0.31(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；HPLC停留时间35分钟；MS(ESI+)m/z528(M+Na)+；1HNMR(CD3OD)δ7.63-7.61(m,1H),7.25-7.10(m,5H),6.92(d,J＝3.91Hz,1H,),5.85(dd,J＝5.68,15.20Hz,1H),5.43(dd,J＝9.34,15.20Hz,1H),4.29-4.22(m,1H),3.96(dt,J＝1.46,5.49Hz,1H),3.82-3.80(m,3H),3.59-3.47(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.11(dd,J＝6.04,7.87Hz,1H),2.85(t,J＝7.51Hz,2H),2.79-2.67(m,1H),2.59(t,J＝7.51Hz,2H),2.28-2.15(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.75-1.52(m,3H),1.47(td,J＝5.17,13.46Hz,1H),1.17-1.07(m,1H),0.85(d,J＝6.59Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.5(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)。
来自5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-4-甲基-3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(烯酮中间体22f-mc(i))的替代制备实例28E。
向由二氯甲烷(1mL)中的5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-4-甲基-3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(10mg，0.02mmol)和(R)-(+)2-甲基-CBS-氧杂硼啶(0.040mL，0.040mmol，在甲苯中1M)组成的溶液中经15分钟添加二氯甲烷(1mL)中的儿茶酚硼烷(0.060mL，0.060mmol，在THF中1M)。将反应混合物搅拌两小时并且随后用1MHCl淬灭并用乙酸乙酯萃取。通过HPLC分析呈透明油状物的粗产物(在30℃下PhenomenexLuna5μSilica(2)4.6×250mm柱；流动相：95:5:0.1己烷-异丙醇-乙酸):实例28E与实例28F的非对映异构体的面积比＝99:1；TLCRf0.50(溶剂系统：3:97v/v二氯甲烷-甲醇)。
使用与针对以上实例1A的制备的步骤A中所描述的方案类似的霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯程序，通过使醛13f与β-酮基膦酸酯15mc(i)反应来制备烯酮22f-mc(i)。
步骤D1：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例28G)的制备
60mg(44％)呈无色油状物的标题化合物；TLCRf0.45(溶剂系统：60:40:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z490(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.58(d,J＝4.03Hz,1H),7.25-7.10(m,5H),6.89(d,J＝4.02Hz,1H),5.81(dd,J＝6.23,15.38Hz,1H),5.42(dd,J＝9.34,15.20Hz,1H),4.30-4.21(m,1H),3.93(t,J＝5.49Hz,1H),3.62-3.42(m,1H),3.15-3.04(m,1H),2.89-2.68(m,4H),2.65-2.51(m,2H),2.32-2.14(m,1H),2.01-1.85(m,2H),1.71-1.44(m,4H),1.19-1.05(m,1H),0.92-0.83(m,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.3(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.011/(0.0163g/1.5mL)(0.5)＝-2.03°(c＝1.09,CHCl3)。
步骤D2：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例28H)的制备
510mg(94％)呈白色固体的标题化合物；TLCRf0.47(溶剂系统：50:50:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MP133-134℃；MS(ESI-)m/z490(M-H)-；1H-NMR(CD3OD)δ7.58(d,J＝3.66Hz,1H),7.26-7.10(m,5H),6.90(d,J＝3.86Hz,1H),5.85(dd,J＝5.49,15.38Hz,1H),5.43(dd,J＝9.15,15.38Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),3.97(dt,J＝1.46,5.49,Hz,1H),3.59-3.51(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.88-2.67(m,4H),2.59(t,J＝7.51Hz,2H),2.21(dtd,1H),2.00-1.86(m,2H),1.76-1.52(m,3H),1.51-1.41(m,1H),1.17-1.07(m,1H),0.86(d,J＝6.59Hz,3H)；19F-NMR(CD3OD)δ-104.5(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.140/(0.0194g/2.5mL)(0.5)＝-36.08°(c＝0.776,CHCl3)。
实例28C-H2
5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例28C-H2)的制备
向由乙醇(12mL)中的5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(15.2mg，0.031mmol)组成并用氮气氛覆盖的溶液中添加钯(12mg，在活性碳上10％)。将氮气氛用氢置换并将反应混合物在室温下剧烈搅拌5小时。将氢用氮置换并且将混合物通过用乙醇洗涤的一个小硅藻土垫过滤。将合并滤液真空浓缩并且通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷-乙酸(45:55:0.4v/v/v)洗脱以给出9.5mg(62％)成无色油状物的标题化合物；TLCRf0.29(溶剂系统：45:55:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z492.2(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.47(d,J＝3.66Hz,1H),7.18-7.01(m,5H),6.80(d,J＝3.30Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.16-3.03(m,1H),2.79(t,J＝7.32Hz,2H),2.61-2.45(m,3H),2.19-2.05(m,1H),1.98-1.78(m,2H),1.78-1.57(m,2H),1.53-1.39(m,4H),1.34-1.14(m,5H),1.10-1.00(m,1H),0.81-0.76(m,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-103.2(ddd,1F),-105.9(ddd,1F)。
实例29C
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸
步骤A、步骤B和步骤C：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例33A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例33B)的制备
通过实例9，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了使用(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(13f)来代替(R)-7-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(13a)。
步骤C：通过制备型HPLC从非对映异构体混合物5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯中分离单一异构体5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例33A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例33B)。这些分离在安捷伦Semi-Prep仪器上进行，该仪器装备有205nm的一个紫外光检测器并且使用设为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mm×10mm柱用庚烷-乙醇的流动相(94:6v/v)进行洗脱。
实例33A(10.2mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间15.9-16.3分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.9-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.1(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.9(s,3H),3.7-3.6(m,1H),3.2-3.0(m,1H),2.8(t,2H),2.8-2.6(m,1H),2.3-2.1(m,1H),2.0-1.8(m,2H),1.8-1.7(br,1H),1.6-1.5(m,2H),1.4-1.2(m,6H),0.9(t,3H)；MS(ESI+)m/z452.0(M+Na)。
实例33B(24.0mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间14.2-14.6分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.9-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.1(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.9(s,3H),3.7-3.6(m,1H),3.2-3.0(m,1H),2.8(t,2H),2.8-2.6(m,1H),2.3-2.1(m,1H),2.0-1.8(m,2H),1.8-1.7(br,1H),1.6-1.5(m,2H),1.4-1.2(m,6H),0.9(t,3H)；MS(ESI+)m/z452.0(M+Na)。
步骤D1：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例33C)的制备
10.0mg透明油状物；TLCRf0.40(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),5.9-5.8(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.1(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.7-3.5(m,1H),3.2-3.0(m,1H),2.9(t,2H),2.8-2.6(m,1H),2.3-2.1(m,1H),2.0-1.8(m,2H),1.8-1.0(m,9H),0.8(t,3H)；MS(ESI+)m/z438.0(M+Na)(ESI-)m/z414.2(M-1)。
步骤D2：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例33D)的制备
10.0mg透明油状物；TLCRf0.40(溶剂系统：90:10:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),5.9-5.8(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.2-4.1(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.7-3.5(m,1H),3.2-3.0(m,1H),2.9(t,2H),2.8-2.6(m,1H),2.3-2.1(m,1H),2.0-1.8(m,2H),1.8-1.0(m,9H),0.8(t,3H)；MS(ESI+)m/z438.0(M+Na)(ESI-)m/z414.2(M-1)。
实例34C
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸
步骤A、步骤B和步骤C：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例35A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例35B)的制备
通过实例28，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(S)-(2-氧代-3-苯基丁基)膦酸二甲酯(15jb)来代替(S)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))。
通过实例28，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(S)-(2-氧代-3-苯基丁基)膦酸二甲酯(15jb)来代替(S)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))。
在通过制备型HPLC分离之后分离实例35A和实例35B的纯非对映异构体。
安捷伦SemiPrep，ChiralpakIA250×10mm，紫外光检测器设为210nm；流动相：90:10庚烷-乙醇，流速21.2mL/min。
实例35A(第2峰)：4mg；无色油状物；HPLC停留时间21分钟；TLCRf0.23(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)。
实例35B(第1峰)：9mg；无色油状物；HPLC停留时间16分钟；TLCRf0.23(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)。
步骤D1：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例35C)的制备
1.8mg(46％)；无色油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：55:45:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z448.2(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.48(s,1H),7.27-7.16(m,5H),6.84(s,1H),5.85(dd,J＝5.49,15.38Hz,1H),5.36(dd,J＝9.15,15.75Hz,1H),3.26-3.11(m,1H),2.81-2,58(m,5H),1.93-1.74(m,2H),1.73-1.48(m,4H),0.95-0.85(m,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.3(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)。
步骤D2：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例35D)的制备
8.7mg(100％不纯的产物)；无色油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：55:45:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z448.2(M-H)-。
实例36A-36D
步骤A、步骤B和步骤C：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例36A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例36B)的制备
通过实例28，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(S)-(3-甲基-2-氧代-4-苯基丁基)膦酸二甲酯(15kb(i))来代替(S)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))。
步骤C：在通过制备型HPLC分离之后分离实例36A和实例36B的纯非对映异构体；吉尔森Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；Lunasilica5μ21.2×250mm柱；庚烷-乙醇的流动相(96:4v/v)，21.2mL/min。
实例36A(39mg)；透明油状物；HPLC停留时间36分钟；TLCRf0.18(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z500(M+Na)+；1H-NMR(CD3OD)δ7.59(d,J＝4.03H,z1H),7.27-7.22(m,2H),7.19-7.10(m,3H),6.91(d,J＝3.90Hz,1H),5.90(dd,J＝6.41,15.20Hz,1H),5.49(dd,J＝9.34,15.20Hz,1H),4.30(tt,J＝4.17,8.28Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.80(s,3H),3.63-3.54(m,1H),3.13(td,J＝6.50,13.37Hz,1H),2.94-2.71(m,5H),2.36-2.23(m,2H),2.05-1.82(m,3H),0.76(d,J＝6.96Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.4(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)。
实例36B(120mg)；无色油状物；HPLC停留时间34分钟；Rf0.23(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z500(M+Na)+；1H-NMR(CD3OD)δ7.60(d,J＝4.03Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.18-7.13(m,3H),6.91(d,J＝3.50Hz,1H),5.91(dd,J＝4.94,15.20Hz,1H),5.54-5.46(m,1H),4.33-4.26(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.81(s,3H),3.63-3.54(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.91-2.70(m,5H),2.36-2.21(m,2H),2.05-1.81(m,3H),0.79(d,J＝6.59Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.5(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)。
步骤D1：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例36C)的制备
30mg(97％)，无色油状物；TLCRf0.23(溶剂系统：50:50:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z462.1(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.56(d,J＝3.66Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),7.17-7.12(m,3H),6.89(d,J＝4.12,8.33Hz,1H),5.91(dd,J＝6.23,15.38Hz,1H),5.49(dd,J＝9.34,15.20Hz,1H),4.30(tt,J＝4.12,8.33Hz,1H),3.95(dt,J＝1.10,6.04Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.94-2.61(m,5H),2.36-2.23(m,2H),2.06-1.82(m,3H),0.77(d,J＝6.59Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.3(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝0.025/(0.01501g/2mL)(0.5)＝+6.66(c＝0.75,CHCl3)。
步骤D2：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例36D)的制备
68mg，无色油状物；TLCRf0.256(溶剂系统：50:50:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z462.1(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.57(d,J＝3.661H,Hz),7.30-7.20(m,2H),7.18-7.12(m,3H),6.89(d,J＝3.91Hz,1H),5.91(dd,J＝4.94,15.20Hz,1H),5.50(dd,J＝9.34,15.20Hz,1H),4.33-4.27(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.27-3.12(m,1H),2.91-2.69(m,5H),2.37-2.15(m,2H),2.05-1.81(m,3H),0.80(d,J＝6.59Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.4(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.142/(0.01838g/1.5mL)(0.5)＝-23.17(c＝1.22,CHCl3)。
实例37A-37D
步骤A、步骤B和步骤C：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例37A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例37B)的制备
通过实例28，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(S)-(3-甲基-2-氧代-5-苯基戊基)膦酸二甲酯(15lb(i))来代替(S)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))。
步骤C：在通过制备型HPLC分离之后分离实例37A和实例37B的纯非对映异构体；吉尔森Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；Lunasilica5μ21.2×250mm柱；庚烷-乙醇的流动相(96:4v/v)，21.2mL/min。
实例37A(35mg)：呈无色油状物；HPLC停留时间19分钟；TLCRf0.18(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z514.2(M+Na)+；1HNMR(CD3OD)δ7.61(d,J＝3.83Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.17-7.10(m,3H),6.89(d,J＝3.83Hz,1H),5.82(dd,J＝6.59,15.38Hz,1H),5.45(dd,J＝9.34,15.20Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),4.27(tt,J＝4.21,8.24Hz,1H),3.95(t,J＝6.23Hz,1H),3.82(s,3H),3.58-3.41(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.90-2.67(m,5H),2.52(ddd,J＝6.59,9.98,13.82Hz,1H),2.34-2.24(m,1H),2.00-1.86(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.40-1.23(m,1H),0.91(d,J＝6.59Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.4(ddd,1F),-107.1(ddd,1F)。
实例37B(164mg)：无色油状物；HPLC停留时间16分钟；TLCRf0.22(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z514.2(M+Na)+；1HNMR(CD3OD)δ7.61(d,J＝3.66Hz,1H),7.25-7.10(m,5H),6.88(d,J＝3.97Hz,1H),5.89(dd,J＝4.94,15.20Hz,1H),5.47(dd,J＝9.34,15.20Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.83-3.82(m,3H),3.59-3.47(m,1H),3.12(dddd,J＝1.46,5.77,7.87,13.82Hz,1H),2.87-2.65(m,5H),2.61-2.52(m,1H),2.25(dtd,1H),2.00-1.75(m,3H),1.59(dtt,1H),1.43-1.32(m,1H),0.95-0.90(m,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.6(ddd,1F),-107.1(ddd,1F)。
步骤D1：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例37C)的制备
21mg(81％)，无色油状物；TLCRf0.24(溶剂系统：50:50:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z477.56(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.57(d,J＝3.66Hz,1H),7.25-7.10(m,5H),6.86(d,J＝3.88Hz,1H),5.88-5.80(m,1H),5.44(dd,J＝9.15,15.38Hz,1H),4.27(tt,J＝4.21,8.42Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.59-3.46(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.90-2.67(m,5H),2.53(ddd,J＝6.59,9.80,13.64Hz,1H),2.34-2.21(m,1H),2.03-1.84(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.42-1.28(m,1H),0.92(d,J＝6.59Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.5(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.049/(0.0158g/1.5mL)(0.5)＝-9.30(c＝1.05,CHCl3)。
步骤D2：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例37D)的制备
64mg(43％)；无色油状物；TLCRf0.24(溶剂系统：50:50:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z477.56(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.58(d,J＝3.66Hz,1H),7.26-7.10(m,5H),6.87(d,J＝3.66Hz,1H),5.89(dd,J＝5.13,15.38Hz,1H),5.48(dd,J＝9.34,15.20Hz,1H),4.29(tt,J4.35,8.28Hz,1H),4.05(t,J＝4.03Hz,1H),3.60-3.52(m,1H),3.17-3.07(m,1H),2.87-2.65(m,5H),2.57(ddd,J＝6.41,9.89,13.73Hz,1H),2.32-2.19(m,1H),2.02-1.75(m,3H),1.64-1.55(m,1H),1.44-1.32(m,1H),0.97-0.88(m,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.4(ddd,1F),-107.1(ddd,1F)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.170/(0.01556g/1.5mL)(0.5)＝-32.755(c＝1.04,CHCl3)。
实例38A-38D
步骤A、步骤B和步骤C：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例38A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例38B)的制备
通过实例28，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(S)-(3-甲基-2-氧代-7-苯基庚基)膦酸二甲酯(15nb(i))来代替(S)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))。
步骤C：在通过制备型HPLC分离之后分离实例38A和实例38B的纯非对映异构体。
安捷伦1100Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；Lunasilica5μ21.2×250mm柱；庚烷-乙醇的流动相(96:4v/v)，21.2mL/min。
实例38A(61mg)；透明油状物；HPLC停留时间29分钟；Rf0.22(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z542.2(M+Na)+；1HNMR(CD3OD)δ7.61(d,J＝3.66Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.17-7.10(m,3H),6.91(d,J＝3.66Hz,1H),5.82(dd,J＝6.59,15.38Hz,1H),5.42(dd,J＝9.15,15.381H,Hz),4.30-4.24(m,1H),3.90(t,J＝6.04Hz,1H),3.82(s,3H),3.59-3.47(m,1H),3.16-3.02(m,1H),2.93-2.73(m,3H),2.65-2.53(m,2H),2.34-2.20(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.62-1.36(m,5H),1.35-1.20(m,2H),1.16-1.04(m,1H),0.81(d,J＝6.59Hz3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.4(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)。
实例38B(222mg)；无色油状物；HPLC停留时间34分钟；Rf0.26(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z542.2(M+Na)+；1HNMR(CD3OD)δ7.62(d,J＝4.03Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.91(d,J＝3.94Hz,1H),5.88(dd,J＝5.13,15.38Hz,1H),5.46(dd,J＝9.34,15.56Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.82(s,3H),3.61-3.53(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.90-2.68(m,3H),2.58(t,J＝7.69Hz,2H),2.32-2.18(m,1H),2.02-1.88(m,2H),1.64-1.47(m,3H),1.40-1.24(m,4H),1.11-0.99(m,1H),0.84(d,J＝6.96Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.5(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)。
步骤D1：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例38C)的制备
28mg，无色油状物；TLCRf0.21(溶剂系统：50:50:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z504.1(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.58(d,J＝3.66Hz,1H),7.27-7.09(m,5H),6.89(d,J＝3.99Hz,1H),5.84(dd,J＝6.59,15.01Hz,1H),5.43(dd,J＝9.15,15.38Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),3.92(t,J＝6.07Hz,1H),3.61-3.45(m,1H),3.17-3.02(m,1H),2.94-2.70(m,4H),2.60(dt,J＝3.84,7.60Hz,2H),2.35-2.21(m,1H),2.05-1.88(m,2H),1.63-1.37(m,5H),1.34-1.22(m,1H),1.17-1.04(m,1H),0.83(d,J＝6.59Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-100.5(ddd,1F),-103.2(ddd,1F)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.032/(0.01617g/1.5mL)(0.5)＝-5.937(c＝1.08,CHCl3)。
步骤D2：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例38D)的制备
170mg(88％)，无色油状物；TLCRf0.19(溶剂系统：50:50:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z504.1(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.58(d,J＝3.66Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.89(d,J＝3.66Hz,1H),5.89(dd,J＝5.13,15.38Hz,1H),5.46(dd,J＝8.79,15.38Hz,1H),4.29(tt,J＝4.26,8.38Hz,1H),3.99(dt,J＝1.46,4.76Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.92-2.67(m,4H),2.58(t,J＝7.69Hz,2H),2.25(dtd,1H),2.03-1.88(m,2H),1.54-1.26(m,6H),1.12-0.89(m,1H),0.84(d,J＝6.96Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.4(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.134/(0.017g/2mL)(0.5)＝-31.53(c＝0.85,CHCl3)。
实例39A-39D
步骤A、步骤B和步骤C：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例39A)和5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例39B)的制备
通过实例28，步骤A和步骤B中所描述的方法来制备5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，除了在步骤A中使用(S)-(3-甲基-2-氧代-8-苯基辛基)膦酸二甲酯(15ob(i))来代替(S)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己基)膦酸二甲酯(15mb(i))。
步骤C：在通过制备型HPLC分离之后分离实例39A和实例39B的纯非对映异构体。
吉尔森Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；Lunasilica5μ21.2×250mm柱；庚烷-乙醇的流动相(96:4v/v)，21.2mL/min。
实例39A：46mg；无色油状物；HPLC停留时间22.5分钟；TLCRf0.24(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z556.2(M+Na)+；1HNMR(CD3OD)δ7.62(d,J＝3.66Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.16-7.10(m,3H),6.90(d,J＝3.86Hz,1H),5.82(dd,J＝6.59,15.38Hz,1H),5.44(dd,J＝9.15,15.38Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.82(s,3H),3.58-3.47(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.91-2.73(m,3H),2.58(t,J＝7.51Hz,2H),2.27(dtd,1H),2.01-1.87(m,2H),1.64-1.51(m,3H),1.44-1.21(m,6H),1.03(q,J＝9.03Hz,1H),0.82(d,J＝6.96Hz,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.4(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)。
实例39B：211mg；无色油状物；HPLC停留时间19分钟；TLCRf0.27(溶剂系统：35:65v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z556.2(M+Na)+。
步骤D1：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例39C)的制备
3mg(8％)；无色油状物；TLCRf0.13(溶剂系统：50:50:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z518.2(M-H)-；1HNMR(CD3OD)δ7.51(d,J＝3.66Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.17-7.08(m,3H),6.84(d,J＝3.66Hz,1H),5.83(dd,J＝6.59,15.38Hz,1H),5.44(dd,J＝9.15,15.38Hz,1H),4.27(tt,J＝4.17,8.47Hz,1H),3.91(t,J＝6.04Hz,1H),3.57-3.43(m,1H),3.17-2.99(m,1H),2.89-2.71(m,3H),2.65-2.51(m,2H),2.29-2.19(m,1H),2.03-1.88(m,2H),1.36-1.20(m,9H),1.12-1.01(m,1H),0.89-0.82(m,3H)；19FNMR(CD3OD)δ-104.4(ddd,1F),-107.2(ddd,1F)。
步骤D2：5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例39D)的制备
90mg(46％)；无色油状物；TLCRf0.2(溶剂系统：50:50:1v/v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z518.2(M-H)-；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.177/(0.026g/2mL)(0.5)＝-27.23°(c＝1.3,CHCl3)。
其中X＝H的化合物通常可以使用在此上文针对制备其中X＝F的化合物所描述的那些类似的程序和方法来制备。下文描述了可以用于制备其中X＝H的化合物的另外的程序和方法。
可以根据方案1'中说明的路线从可商购的(R)-二-叔丁基2-氨基戊二酸酯7'制备醛6a'-f'。7'与溴化物3a'-f'的缩合反应对应地提供了8a'-f'(步骤A)。后续闭环反应提供了吡咯烷酮中间体9a'-f'(步骤B)。用TFA去除叔丁基基团(步骤C)暴露了中间体10a'-f'的羧酸部分。通过将这些羧酸与氯甲酸异丁酯反应形成混合酸酐以及后续用硼氢化钠还原混合酸酐(步骤D)提供了醇中间体5a'-f'。每种化合物5a'-f'的醇基团的受控氧化提供了醛6a'-f'。
方案1'
可以从可商购的(R)-二-叔丁基2-氨基戊二酸酯(7')和醛11'根据玉芳X.(YufangX.)等人，生物有机化学与医药化学通讯，2008,18,821-824中所描述的方法制备醛(R)-4-(2-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(6b')，其中以下方案2'中示出了关键的还原烷基化步骤。7'与4-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(11')的缩合反应伴随有后续的闭环作用提供了吡咯烷酮中间体9b'(步骤A和步骤B)。对9b'先脱脂后还原，以及后续的受控氧化产生了醛6b'。
方案2'
从(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(D-焦谷氨酸)制备(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(D-焦谷氨酸甲酯)
向由在甲醇(100mL)中的(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(来自国际化学进出口公司的D-焦谷氨酸，12.6g，97.4mmol)组成的溶液中添加硫酸(1mL)，并且在室温下搅拌混合物24小时。将溶剂从混合物中蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化。用丙酮-二氯甲烷(3:7v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(13.3g，95％)；TLCRf0.42(溶剂系统：3:7v/v丙酮-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ4.25(t,1H),3.73(s,3H),2.5-2.2(m,4H)。
(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮的制备
在0℃下，向由在甲醇(100mL)中的(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(D-焦谷氨酸甲酯，13.2g，115mmol)组成的溶液中分部分添加硼氢化钠(10.5g，278mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌直到完成，此时添加乙酸(3mL)。将反应混合物浓缩，并且在硅胶上纯化残余物，用甲醇-氯仿(1:9v/v)洗脱以得到呈无色固体的标题中间体(12.9g,97％)；TLCRf0.33(溶剂系统：1:9v/v甲醇-氯仿)；1H-NMR(CDCl3)δ7.17(s,1H),3.92(s,1H),3.85-3.75(m,1H),3.64-3.40(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.2-2.05(m,1H),1.88-1.7(m,1H)。
(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-2-酮的制备
向由在二氯甲烷(250mL)中的(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(21.7g，188mmol)组成的溶液中添加乙基乙烯基醚(36.2mL，376mmol)随后添加三氯乙酸(0.878g，5.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物添加碳酸氢钠(400mL)的饱和溶液，并且分离有机相。随后用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用甲醇-氯仿(1:9v/v)进行洗脱，以得到呈透明油状物的标题中间体(13.0g，37％)；TLCRf0.56(溶剂系统：1:9v/v甲醇-氯仿)；1H-NMR(CDCl3)δ4.69(四重峰,1H),3.83-3.2(m,5H),2.35(t,2H),2.25-2.19(m,1H),1.8-1.7(m,1H),1.38(d,3H),1.21(t,3H)。
(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-吡咯烷-2-酮的制备
向由在二甲亚砜(50mL)中的(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(5.7g，50mmol)组成的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(9.71g，64.5mmol)随后添加咪唑(4.39g，64.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用甲醇-氯仿(5:95v/v)进行洗脱，以得到呈透明油状物的标题中间体(10.0g，85％)；TLCRf0.37(溶剂系统：5:95v/v甲醇-氯仿)。
7-((2R)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备
向由在六甲基磷酰胺(30mL)中的氢化钠(于矿物油中60％，1.07g，26.7mmol)和碘化钠(4.40g，29.4mmol)组成的冰镇悬浮液中滴加由在六甲基磷酰胺(20mL)中的(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-吡咯烷-2-酮(5.00g，26.7mmol)组成的溶液。将混合物在室温下搅拌两小时，接着在50℃下搅拌20分钟。向该反应混合物中逐滴添加7-溴庚酸甲酯(可商购自阿法埃莎公司，7.15g，32.0mmol)并且在50℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯(300mL)稀释混合物。随后向浓缩的盐酸水溶液(10mL)添加水(50mL)。分离水相，并且将有机层用5％硫代硫酸钠水溶液(100mL)，水(200mL)，以及盐水(300mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，以提供粗的标题中间体，该标题中间体无需进一步纯化或表征就可继续进行至下一步骤。
(R)-7-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备
向由在甲醇(50mL)中的粗7-((2R)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯组成的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(10mg)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中添加碳酸氢钠饱和水溶液，并且用乙酸乙酯萃取有机材料。分离有机相，并且用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用甲醇-乙酸乙酯(3:97v/v)进行洗脱，以得到呈淡黄色油状物的标题中间体(1.24g，18％经过两个步骤)；TLCRf0.24(溶剂系统：3:97v/v甲醇-乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z258(M+1)。
(R)-7-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备
向由在二氯甲烷(25mL)中的(R)-7-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(1.24g，4.82mmol)组成的溶液中分部分添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(2.04g，4.82mmol)，并且将混合物在室温下搅拌直至如通过TLC所监测的反应完成。蒸发挥发物，并且向残余的混合物添加乙醚(50mL)。通过硅藻土薄垫过滤该固体物料，并且浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物，用甲醇-乙酸乙酯(3:97v/v)进行洗脱，以得到呈淡黄色油状物的标题中间体(1.1g，89％)；TLCRf0.33(溶剂系统：3:97v/v甲醇-乙酸乙酯)。
(R)-1-(4-(甲氧基羰基)-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备
步骤A：向由甲醇(100mL)中的(R)-2-氨基戊二酸二-叔丁酯(H-D-Glu(OtBu)-OtBu，可商购自生命蛋白(LifeProTein)(3.50g，15.6mmol)组成的溶液中添加4-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(同义词：4-甲酯基苯基乙醛，试剂；获自如奈尔(Nair)等人，医化学杂志(J.Med.Chem.)，1989,32,1277-1283中所描述的4-甲酰基苯甲酸甲酯；2.80g，15.6mmol)、乙酸(1.05mL，2.67mmol)、以及氰基硼氢化钠(1.45g，23.1mmol)，并且将混合物在室温下搅拌三小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩。
步骤B：将残余物用二甲苯稀释，并且将该溶液回流5小时并且进行浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:1)进行洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(2.0g，37％)；TLCRf0.45(溶剂系统：1:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
(R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备
将由(R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g，5.7mmol)、三氟乙酸(25mL)和水(0.125mL)组成的混合物在室温下搅拌三小时，并且随后真空浓缩以得到呈黄色油状物的粗标题中间体(2.26g)，其无需纯化就可用于下一步骤。
(R)-4-(2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯的制备
在-10℃下，向由在THF(40mL)中的粗(R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(2.26g，8.14mmol)组成的搅拌混合物中添加N-甲基吗啉(0.9mL，8mmol)。在搅拌五分钟后，逐滴添加氯甲酸异丁酯(1.08mL，8.25mmol)，并且将反应混合物另外搅拌三十分钟，并随后通过硅藻土垫过滤。将滤液冷却至-10℃，并且添加由预溶解于水(15mL)中的硼氢化钠(0.434g,11.5mmol)组成的溶液。将产生的混合物在0℃下搅拌一小时，并且然后在室温下搅拌一小时。将混合物倒入分液漏斗中，并且用乙酸乙酯(200ml)稀释。随后用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用甲醇-乙酸乙酯(3:97v/v)进行洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物；TLCRf0.19(溶剂系统：3:97v/v甲醇-乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z278(M+1)。
(R)-4-(2-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯的制备
通过用如上所述的戴斯-马丁氧化剂氧化来从(R)-4-(2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯制备(R)-4-(2-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；TLCRf0.29(溶剂系统：3:97v/v甲醇-乙酸乙酯)。
(R)-2-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)戊二酸二-叔丁酯的制备
在55℃下，将由在干六甲基磷酰胺(50mL)中的(R)-2-氨基戊二酸二-叔丁酯(H-D-Glu(OtBu)-OtBu，5.0g，16.9mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(4.52g，18.6mmol；根据已知的方法从相应的羧酸和三甲基硅烷基叠氮甲烷以99％的产率所制备的，如在雷吉欧，A.(Leggio,A.)等人，化学生物学和药物设计(ChemicalBiology&DrugDesign)，2009，73(3)，287-291中所描述的那些)、二异丙基乙胺(8.83mL，50.7mmol)和碘化钠(2.53g,16.9mmol)组成的搅拌混合物加热15小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(1.5L)稀释，并且随后用氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。经硫酸钠干燥有机相，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:20至1:5v/v)的梯度进行洗脱，以得到呈无色油状物的标题中间体(5.78g，81％)；TLCRf0.45(溶剂系统1:3v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(APCI+)m/z422(M+1)。
(R)-1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备
在100℃下,将由在邻-二甲苯(40mL)中的(R)-2-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)氨基戊二酸二-叔丁酯(5.75g，13.6mmol)组成的搅拌混合物加热三天。将溶剂减压蒸发，并且通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:20至1:1v/v)的梯度进行洗脱，以得到呈无色油状物的标题中间体(3.09g，65.2％)；TLCRf0.6(溶剂系统4:6v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(APCI+)m/z370(M+23,Na+)。
(R)-1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备
在45℃下，将由在二氯甲烷(30mL)中的(R)-1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2.93g，8.43mmol)和三氟乙酸(4.55mL,59.0mmol)组成的搅拌混合物加热七小时，随后在室温下搅拌过夜。用乙醇稀释反应混合物，并且进行减压蒸发。粗残余物(2.44g)无需纯化就可继续至下一步骤。
(R)-2-(4-((2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯的制备
如上文针对(R)-4-(2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯所述从(R)-1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸制备(R)-2-(4-((2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯；TLCRf0.5(溶剂系统5:95v/v甲醇-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.3-7.2(m,4H),4.9(d,1H),4.2(d,1H),3.8-3.7(m,1H),3.7(s,3H),3.6(s,2H),3.6-3.4(m,2H),2.6-2.4(m,2H),2.1-1.9(m,2H)。
(R)-2-(4-((2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯的制备
通过用如上所述的戴斯-马丁氧化剂氧化来从(R)-2-(4-((2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯制备(R)-2-(4-((2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.2g，90％)；MS(ESI-)m/z274(M-1)；1H-NMR(CDCl3)δ9.4(d,1H),7.3-7.1(m,4H),5.0-4.8(m,2H),4.2-4.0(m,1H),3.7(s,3H),3.6(s,2H),2.6-1.9(m,4H)。
5-溴-2-噻吩羧酸甲酯的制备
在20分钟内向由在乙酸乙酯(200mL)和甲醇(20mL)中的5-溴-2-噻吩羧酸(5.25g，25.4mmol)组成的冰冷却的混合物中添加三甲基硅烷基叠氮甲烷(在乙醚中2M，20mL，40mmol)。将反应混合物搅拌24小时。去除溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:50v/v)进行洗脱，以得到呈白色固体的标题中间体(5.5g，98％)；TLCRf0.60(溶剂系统1:9v/v乙酸乙酯-庚烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.5(d,1H),7.1(d,1H),4.9(s,3H)。
5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
向由在苯(60mL)中的5-溴-2-噻吩羧酸甲酯(5.6g，25mmol)组成的所得到的混合物添加由在苯(10mL)中的四(三苯基磷)钯(0)(1.4g，1.3mmol)组成的悬液液，并且搅拌反应混合物30分钟。然后向反应混合物一次性添加碘化铜(I)(480mg，2.52mmol)和正丁胺(5mL，50mmol)，随后在15分钟内添加在苯(30mL)中的炔丙醇(2.2mL，38mmol)，并且搅拌反应24小时。向反应混合物中添加氯化铵饱和溶液(200mL)，并且用乙酸乙酯萃取有机材料。先用水、然后用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:10v/v)进行洗脱，以得到标题中间体(3.8g，78％)；TLCRf0.7(溶剂系统1:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.1(d,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),2.0(brs,1H)。
5-(3-溴基丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
向在二氯甲烷(25ml)中的5-(3-羟丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.32g，6.73mmol)的冰冷却溶液中添加四溴化碳(3.1g，9.42mmol)和三苯基磷(2.5g，9.42mmol)，并且搅拌混合物4小时。去除溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯:庚烷(1:25v/v)进行洗脱，以得到标题化合物(1.5g)。TLCRf0.65(溶剂系统80:20v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.1(d,1H),4.1(s,2H),3.9(s,3H)。
(R)-2-((3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)戊二酸二-叔丁酯的制备
使用上文针对制备(R)-2-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)戊二酸二-叔丁酯所述的方法从5-(3-溴基丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯制备(R)-2-((3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)戊二酸二-叔丁酯；TLCRf0.45(溶剂系统80:20v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),3.9(s,3H),3.3-3.2(m,1H),3.2(s,2H),2.4(t,2H),2.0-1.8(m,2H),1.45(d,18H)。
(R)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备
使用上文针对制备(R)-1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯所述的方法从(R)-2-((3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)戊二酸二-叔丁酯制备(R)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯；TLCRf0.25(溶剂系统60:40v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),4.5-4.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.85(s,3H),2.6-2.5(m,1H),2.4-2.2(m,2H),2.1-2.0(m,1H),1.4(s,9H)。
(R)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备
在50℃下，将在二氯甲烷(45mL)中的(R)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(1.1g，3.03mmol)和三氟乙酸(4mL，51.9mmol)的溶液加热过夜。用乙醇和甲苯稀释反应混合物，并且减压蒸发以产生残余物，该残余物无需进一步纯化直接用于下一步骤；TLCRf0.10(溶剂系统60:40v/v庚烷:乙酸乙酯)。
(R)-5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
使用上文针对制备(R)-4-(2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-炔)乙基)苯甲酸甲酯所述的方法从(R)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸制备R)-5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；TLCRf0.30(溶剂系统95:5v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)；δ7.6(d,1H),6.9(d,1H),4.1-4.0(m,1H),3.85(s,3H),3.8(s,2H)3.6-3.5(s,1H),3.2-3.0(brs,1H),2.6-2.4(m,1H),2.4-2.3(m,1H),2.2-2.0(m,1H),2.0-1.9(m,1H)；MS(ESI+)m/z294.0(M+1),(ESI-)m/z292.0(M-1)。
(R)-5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
通过用如上所述的戴斯-马丁氧化剂氧化来从(R)-5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯制备(R)-5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；TLCRf0.30(溶剂系统95:5v/v二氯甲烷:甲醇)。
(Z)-5-(3-羟基丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
向由在乙酸乙酯(50mL)和甲醇(5mL)中的5-(3-羟丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.9g，9.7mmol)组成的混合物中添加钯碳酸钙(5％，1.5g)。抽空反应烧瓶并且用氢气回填，并且随后将反应混合物搅拌2小时，同时保持氢气氛围。然后将混合物通过硅藻土过滤，并且去除溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:10v/v)进行洗脱，以得到标题中间体(1.5g)；TLCRf0.65(溶剂系统1:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z221(M+Na+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),6.0-5.9(m,1H),4.6(d,2H),3.9(s,3H),1.9(brs,1H)。
(Z)-5-(3-溴基丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
使用上文针对5-(3-溴基丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯所述的方法从(Z)-5-(3-羟基丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯制备(Z)-5-(3-溴基丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.56g)；TLCRf0.60(溶剂系统20:80v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z261(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),7.2(d,1H),6.6(d,1H),6.2-6.0(m,1H),4.3(d,2H),3.9(s,3H)。
(R,Z)-2-((3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)烯丙基)氨基)戊二酸二-叔丁酯的制备
使用上文针对(R)-2-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)戊二酸二-叔丁酯所述的方法从(Z)-5-(3-溴基丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯制备(R,Z)-2-((3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)氨基)-戊二酸二-叔丁酯；TLCRf0.30(溶剂系统1:4v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z440(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),5.9-5.8(m,1H),3.9(s,3H),3.7-3.5(s,2H),3.3-3.2(m,1H),2.4(t,2H),2.0-1.8(m,2H),1.5(s,9H),1.4(s,9H)。
(R,Z)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备
使用上文针对(R)-1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯所述的方法从(R,Z)-2-((3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)氨基)戊二酸二-叔丁酯制备(R,Z)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯；TLCRf0.20(溶剂系统2:3v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z366(M+1),388(M+Na+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),5.7-5.6(m,1H),4.5-4.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.85(s,3H),2.6-2.5(m,1H),2.4-2.2(m,2H),2.1-2.0(m,1H),1.4(s,9H)。
(R,Z)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备
在45℃下，将在二氯甲烷(40mL)中的(R,Z)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(2.05g，5.61mmol)和三氟乙酸(5.0mL，65mmol)的搅拌混合物加热过夜。用乙醇稀释反应混合物，并且减压蒸发以提供残余物(2.44g)，该残余物无需进一步纯化就可用于下一步骤；TLCRf0.25(溶剂系统50:50:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)。
((R,Z)-5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-系-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
使用上文针对(R)-4-(2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的方法从(R,Z)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸制备(R,Z)-5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；TLCRf0.20(溶剂系统50:50:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z296(M+1),318(M+Na+)；H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),6.1-5.6(m,1H),4.5-4.3(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.85(s,3H),3.7(s,2H)3.6-3.5(m,1H),3.2-3.0(brs,1H),2.6-2.4(m,1H),2.4-2.3(m,1H),2.2-2.0(m,1H),2.0-1.9(m,1H)。
(R,Z)-5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
通过用如上所述的戴斯-马丁氧化剂氧化来从(R,Z)-5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯制备(R,Z)-5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；TLCRf0.40(溶剂系统1:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
(R)-5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
向在乙酸乙酯(40mL)和甲醇(4mL)中的(R,Z)-5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(496mg,)的溶液中添加钯碳(10％,40mg)，并且抽空烧瓶并且暴露于氢气持续4小时。之后通过硅藻土过滤混合物，并且去除溶剂以得到定量的标题中间体，该标题中间体无需纯化就可使用；TLCRf0.25(溶剂系统95:5v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)；δ7.6(d,1H),6.6(d,1H),3.85(s,3H),3.8(dd,1H)3.75-3.65(m,2H),3.6(dd,1H),3.1(m,1H),2.85(t,2H),2.7-2.4(brs,1H),2.5-2.4(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.1-1.8(m,4H)；MS(ESI+)m/z298.0(M+1),320.0(M+Na+)。
(R)-5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
过用如上所述的戴斯-马丁氧化剂氧化来从(R)-5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯制备(R)-5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；TLCRf0.25(溶剂系统95:5v/v二氯甲烷:甲醇)。
实例1A'-1F'
7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-甲基-3-氧代辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯
在0℃下，向由在THF(40mL)中的(R)-7-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1基)庚酸甲酯(0.500g，1.96mmol)和(±)-(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)磷酸二甲酯(0.438g，1.89mmol)组成的搅拌混合物中添加氯化锂(280mg，6.61mmol)和三乙胺(0.30g，3.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加氯化铵饱和溶液(30mL)，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取有机材料。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(7:3v/v)进行洗脱，以得到标题化合物(360mg，51％)；TLCRf0.44(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z362(M+1)。
四非对映异构体混合物7-((2R)-2-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备
在-40℃下，向由在甲醇(10mL)中7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-甲基-3-氧代辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(0.36g，1.0mmol)组成的混合物添加三氯化铈(III)七水合物(0.373g，1.00mmol)。将反应混合物冷却至-78℃，并且搅拌一小时。向反应混合物添加硼氢化钠(0.076g，2.0mmol)，并且将反应混合物搅拌两小时。添加丙酮并且将混合物在-78℃下搅拌15分钟，此后将混合物升温至室温。向室温反应混合物中添加氯化铵饱和水溶液(30mL)，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取有机材料。分离有机层并且用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(7:3v/v)进行洗脱，以得到标题化合物(450mg)，该标题化合物作为关于C15-OH和C16-Me位置构型的四种非对映异构体成分的立体异构混合物。
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1A')和7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1B')的制备
通过制备型HPLC从包括四种7-((2R)-2-((3R/S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯非对映异构体(450mg)的立体异构混合物将7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯非对映异构体对与7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯非对映异构体对相分离。使用ChiralpakIA250mm×20mm柱，在装备有紫外光检测器的安捷伦Semi-Prep仪器上进行分离，其中该紫外光检测器设为210nm，该ChiralpakIA250mm×20mm柱用庚烷-乙醇(90:10v/v)的流动相以18mL/min的流速进行洗脱。将二非对映异构体混合物中的每者，实例1A'和1B'，分离为透明的油状物。
实例1A'(89mg)；制备型HPLC停留时间22-25分钟；TLCRf0.20(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z364(M+1)。
实例1B'(191mg)；制备型HPLC停留时间16-19分钟；TLCRf0.27(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z364(M+1)。
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1C')的制备
向由在甲醇(3mL)中的7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(0.089g，0.24mmol，如以上实例1A'所制备的)组成的混合物添加2N氢氧化钠(6滴)。将该反应混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中添加5％硫酸氢钾-盐水(1:1)的溶液以达到一个酸性pH值，并且用乙酸乙酯萃取有机材料。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物，用乙酸乙酯-乙酸(100:0.4v/v)进行洗脱，以得到呈接近无色固体的标题化合物(62mg，75％)；TLCRf0.27(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z348(M-1)；1H-NMR(CDCl3)δ5.7(dd,1H),5.5(dd,1H),4.25(t,1H),3.6-3.5(m,1H),2.9-2.8(m,1H),2.5-1.2(m,20H),0.95(dd,3H)。
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1D')的制备
根据针对实例1C'的制备所描述的程序来从7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-yl)庚酸甲酯(0.191g，0.525mmol)制备标题化合物。获得呈黄色油状物的标题化合物(146mg，79.6％)；TLCRf0.31(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z348(M-1)。
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1E')和7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1F')的制备
通过制备型HPLC从包括7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1C'，35mg)的立体异构体混合物中分离出纯立体异构体7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1E')和7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1F')。每种纯立体异构体分离为无色固体。在装备有紫外光检测器的吉尔森Semi-Prep仪器上并且使用LunaSilica5μ250mm×10mm柱进行分离，其中该紫外光检测器设为205nm，该LunaSilica5μ250mm×10mm柱用庚烷-乙醇的流动相(92:8v/v)进行洗脱。
实例1E'(5mg)；无色固体；HPLC停留时间52分钟；TLCRf0.31(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z348(M-1)；熔点113℃-114℃。
实例1F'(9mg)；无色固体；HPLC停留时间49分钟；TLCRf0.31(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z348(M-1)；熔点100℃-101℃。
实例2A'-2F'
7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备
以与上文程序类似的程序制备7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(648mg)。TLCRf0.33(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2A')和7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2B')的制备
通过以上方法制备由四非对映异构体组成的7-((2R)-2-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(570mg)。在分离后通过制备型HPLC分离两个非对映异构体对7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2A')和7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2'B)。在装备有紫外光检测器的吉尔森Prep仪器上并且使用LunaSilica250×42.5mm柱进行分离，其中该紫外光检测器设为210nm，该LunaSilica250×42.5mm柱用9:1v/v庚烷-正丙醇的流动相进行洗脱。
实例2A'(70mg)；透明油状物；HPLC停留时间7分钟；TLCRf0.35(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z378(M+1)。
实例2B'(240mg)；透明油状物；HPLC停留时间6分钟；TLCRf0.44(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z378(M+1)。
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2C')的制备
使用以上方法从7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2A')制备7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2C')，以获得呈接近无色固体的标题化合物(58mg，91％)；熔点123℃-124℃。MS(ESI-)m/z362(M-1)；1HNMR(CDCl3)δ5.76(dd,1H),5.64(dd,1H),4.25(t,1H),4.2-4.0(m,1H),3.6-3.4(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.5-1.15(m,19H),1.15(t,3H),0.9(dd,3H)。
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2D')的制备
使用以上方法从7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2B')制备7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2D')，以获得呈接近无色固体的标题化合物(223mg)；MS(ESI-)m/z362(M-1)；熔点56℃-57℃。
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2E')和7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2F')的制备
通过制备型HPLC将7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2C'，143mg)分离出立体异构体7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2E')和7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2F')。每种立体异构体分离为无色固体。在装备有紫外光检测器的安捷伦1200Prep仪器上并且使用LunaSilica21.2×250mm柱进行分离，其中该紫外光检测器设为210nm，该LunaSilica21.2×250mm柱用庚烷-乙醇的流动相(95:5v/v)进行洗脱。
实例2E'(24mg)；白色固体；制备型HPLC停留时间67分钟；MS(ESI-)m/z362(M-1)；熔点138℃-139℃。
实例2F'(30mg)；白色固体；制备型HPLC停留时间62分钟；MS(ESI-)m/z362(M-1)；熔点112℃-113℃。
实例2E'，替代途径
使用(S)-(+)-(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯通过以上方法来制备7-((2R)-2-((S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；TLCRf0.33(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
非对映异构体混合物7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2G')和7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2G'-15-epi)的制备
用(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1.85mL，1.85mmol，在甲苯中的1M溶液)处理由7-((2R)-2-((S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(695mg,1.85mmol)组成的室温的溶液。将反应混合物冷却至-40℃，并且向混合物添加儿萘酚硼烷(6.1mL，6.1mmol，在THF中的1M溶液)。允许反应混合物温至室温，并且搅拌一小时随后添加1mL的1NHCl并且搅拌过夜。向反应混合物中添加甲醇，并且用乙酸乙酯萃取有机材料。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并且浓缩。在硅胶柱上用色谱法分析残余物，该硅胶柱用80:20的乙酸乙酯-庚烷进行洗脱,以得到(280mg)醇的非对映异构体混合物；TLCRf0.17(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
通过制备型HPLC从7-((2R)-2-((4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷酮-1-基)庚酸甲酯(大约95:5比例的实例2G'与实例2G'-15-epi)的非对映异构体混合物中分离出纯立体异构体7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷酮-1-基)庚酸甲酯(实例2G')和7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷酮-1-基)庚酸甲酯(实例2G'-15-epi)。在装备有紫外光检测器的安捷伦1200Prep仪器上并且使用CN5μ250×21.2mm柱进行分离，其中该紫外光检测器设为210nm，该CN5μ250×21.2mm柱用庚烷-乙醇的流动相(92:8v/v)进行洗脱。
实例2G'(57mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间19分钟；TLCRf0.35(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z378(M+1)。
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2E')的制备
通过以上方法从7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2G')制备7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2E')，以获得标题化合物MS(ESI-)m/z362(M-1)；1H-NMR(MeOD-d4)δ5.76(dd,1H),5.55(dd,1H),4.17-4.23(m,1H),4.02(t,1H),3.43-3.51(m,1H),2.95(ddd,1H),2.21-2.41(m,6H),2.08-2.18(m,3H),1.68-1.82(m,2H),1.43-1.64(m,4H),1.25-1.4(m,5H),1.1(t,3H),0.96(d,3H)。
实例2F'，替代途径
根据上文不久呈现的实例2E'的替代途径制备7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2F')。
通过于实例1A'–1F'中所描述的方法，使用如上所述的适当的醛(6a'-f')以及适当的β-酮基膦酸酯，随后选择性还原α,β-不饱和的酮来制备以下实例。通过使用HPLC分离异构体，并且使用水性碱(如氢氧化锂、氢氧化钾、或氢氧化钠)水解酯。
实例3A'–3D'
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例3A')和7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例3B')
在分离后通过制备型HPLC使实例3A'和实例3B'的非对映异构体混合物分离。
吉尔森Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；Luna5μSilica250×21.2mm柱；庚烷-乙醇的流动相(9:1v/v)，21mL/min的流速。
实例3A'(80mg)；透明油状物；HPLC停留时间19分钟；TLCRf0.69(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z392(M+1)。
实例3B'(180mg)；无色固体；HPLC停留时间14.5分钟；TLCRf0.74(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z392(M+1)。
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例3C')
呈白色固体的71mg(92％)。熔点104℃-105℃；TLCRf0.22(溶剂系统：85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z376.2(M-1)；1H-NMR(CDCl3)δ5.76(dd,2H),4.26(t,1H),4.1-4.15(m,1H),3.4-3.5(m,1H),2.9-2.98(m,1H),2.1-2.5(m,9H),1.75-1.84(m,2H),1.25-1.66(m,10H),0.92-1.1(m,6H)。
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例3D')
呈透明油状物的87mg(91％)；TLCRf0.28(溶剂系统：85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z376(M-1)。
实例4A'–4D'
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例4A')和7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例4B')
在分离后通过制备型HPLC使实例4A'和实例4B'的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Prep1100仪器；紫外光检测器设为233nm；ChiralpakIA250×20mm柱；庚烷-乙醇的流动相(88:12v/v)，18mL/min的流速。
实例4A'(100mg)；透明油状物；HPLC停留时间28分钟；TLCRf0.30(溶剂系统：9:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z426(M+1)。
实例4B'(195mg)；透明油状物；HPLC停留时间20分钟；TLCRf0.36(溶剂系统：9:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z426(M+1)。
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例4C')的制备
呈淡黄色油状物的95mg(100％)；TLCRf0.28(溶剂系统：50:50:1v/v丙酮-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z412(M+1)。
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例4D')的制备
呈淡黄色油状物的175mg(93％)；TLCRf0.32(溶剂系统：50:50:1v/v丙酮-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z412(M+1)。
实例5A'–5D'
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例5A')和7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例5B')的制备
(实例5B')
在分离后通过制备型HPLC使实例5A'和实例5B'的单一非对映异构体分离。
吉尔森Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；Luna5μSilica250×21.2mm柱；庚烷-乙醇的流动相(90:10v/v)，21.2mL/min的流速。
实例5A'(47mg)：透明油状物；HPLC停留时间27分钟；TLCRf0.36(溶剂系统：8:2v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z412(M+1)。
实例5B'(67mg)；透明油状物；HPLC停留时间21分钟；TLCRf0.41(溶剂系统：8:2v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z412(M+1)。
7-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例5C')的制备
37mg(100％)；透明油状物；TLCRf0.25(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z397(M-1)；1H-NMR(MeOH-d4)δ7.26-7.36(m,5H),5.81(dd,1H),5.6(dd,1H),4.3(q,1H),4.07-4.22(m,2H),3.4-3.49(m,1H),2.97(ddd,1H),2.34-2.53(m,4H),2.21-2.33(m,3H),1.73-1.84(m,3H),1.5-1.62(m,3H),1.21-1.38(m,5H)。
7-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例5D')的制备
55mg(100％)；透明油状物；TLCRf0.33(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z397(M-1)。
实例6A'–6D'
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例6A')和7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例6B')的制备
在分离后通过制备型HPLC从非对映异构体混合物(404mg)中，使单一非对映异构体实例6A'和实例6B'分离。
安捷伦1100Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；Luna5μSilica250×21.2mm柱；庚烷-乙醇的流动相(92:8v/v)，21.2mL/min的流速。
实例6A'(40mg)；透明油状物；HPLC停留时间26分钟；TLCRf0.34(溶剂系统4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z336(M+1)；
实例6B'(90mg)；透明油状物；HPLC停留时间24分钟；TLCRf0.39(溶剂系统4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z336(M+1)。
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例6C')的制备
呈透明油状物的27mg(70％)；TLCRf0.22(溶剂系统85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z322(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ5.8(dd,2H),4.90(d,1H),4.12(t,1H),1.2-2.58(m,18H),1.08(t,3H)。
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例6D')的制备
呈透明油状物的40mg(46％)；TLCRf0.25(溶剂系统85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z322(M+1)。
实例7A'–7D'
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例7A')和7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例7B')的制备
在分离后通过制备型HPLC使单一非对映异构体实例7A'和实例7B'分离。
安捷伦1100Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；LunaSilica250×21.2mm柱；庚烷-乙醇的流动相(92:8v/v)，21.2mL/min的流速。
实例7A'(40mg)；透明油状物；HPLC停留时间20.9分钟；
实例7B'(90mg)；黄色油状物；HPLC停留时间19.4分钟。
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例7C')的制备
呈黄色固体的27mg(71％)；MS(ESI-)m/z368(M-1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(m,5H),5.9(dd,1H),5.8(dd,1H),5.19(d,1H),4.1-4.0(m,1H),3.6-3.4(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.45-1.2(m,14H)。
步骤D2：7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例7D')的制备
呈黄色油状物的40mg(47％)；TLCRf0.22(溶剂系统90:10:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z368(M-1)。
实例8A'–8D'
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例8A')和4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例8B')的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例8A'和实例8B'的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；ChiralpakIA250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(9:1v/v)，5mL/min的流速。
实例8A'(30mg透明油状物)；制备型HPLC停留时间19.3-21.1分钟；TLCRf0.69(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z406(M+23)；
实例8B'(40mg无色固体)；制备型HPLC停留时间14.9-16.1分钟；TLCRf0.72(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z406(M+23)。
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例8C')的制备
呈无色固体的16.5mg(59％)；TLCRf0.28(溶剂系统90:10:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；熔点183℃-185℃；MS(ESI-)m/z368(M-1)；1H-MNR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.2(d,2H),5.6(dd,2H),5.4(dd,2H)4.2(t,1H),4.1-4.0(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.2-3.1(m,1H),2.4-1.2(m,12H),0.9(dd,3H)。
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例8D')的制备
呈灰白色固体的10mg(26％)；TLCRf0.29(溶剂系统90:10:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z368(M-1)。
实例9A'-9D'
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯(实例9A')和4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯(实例9'B)的制备
通过上文描述的方法，使用适当的醛和β-酮基膦酸酯来制备由两种非对映异构体组成的混合物4-(2-((2R)-2-((4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯(217mg)。在分离后通过制备型HPLC使C15-羟基非对映异构体4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-稀-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯(实例9A')和4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-稀-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯(实例9B')二者分离。在安捷伦Semi-Prep仪器上进行分离；紫外光检测器设为210nm；LunaSilica250mm×10mm柱；庚烷-乙醇-乙酸的流动相(93:7:0.1v/v)，5mL/min的流速。
实例9A'；透明油状物，HPLC停留时间26分钟；TLCRf0.39(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z434(M+23(Na+))；
实例9B'；透明油状物，HPLC停留时间18分钟；TLCRf0.45(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z434(M+23(Na+))。
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例9C')
呈无色固体的42mg(100％)；TLCRf0.31(溶剂系统100:1v/v乙酸乙酯-乙酸)；熔点173℃-174℃；MS(ESI-)m/z382(M-1)；1H-NMR(MeOH-d4)δ7.94-7.96(d,2H),7.32-7.34(d,2H),5.66-5.71(dd,1H),5.46-5.52(dd,1H)3.98-4.09(m,2H),3.71-3.8(m,1H),3.14-3.29(m,1H),2.8-2.98(m,2H),2.3-2.39(m,2H),2.09-2.29(m,6H),1.67-1.79(m,2H),1.09(t,3H),0.91-1.03(m,3H)。
4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例9D')
呈无色固体的111mg(100％)；TLCRf0.42(溶剂系统100:1v/v乙酸乙酯-乙酸)；MS(ESI-)m/z382(M-1)。
实例10A'–10D'
4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯(实例10A')和4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯(实例10B')的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例10A'和实例10B'的非对映异构体混合物分离。
吉尔森Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；LunaSilica250mm×21.2mm柱；庚烷-乙醇的流动相(94:6v/v)，21.2mL/min的流速。
实例10A'(161mg)；透明油状物；HPLC停留时间24分钟；TLCRf0.36(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z448(M+23(Na+))；
实例10B'(97mg)；透明油状物；HPLC停留时间39分钟；TLCRf0.43(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z448(M+23(Na+))。
4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例10C')
呈无色固体的61mg(96％)；TLCRf0.47(溶剂系统80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；熔点109℃-111℃；MS(ESI-)m/z396(M-1)；1H-NMR(MeOH-d4)δ7.94-7.96(d,2H),7.32-7.34(dd,2H),5.66-5.73(m,1H),5.45-5.54(m,1H),4.-4.09(m,2H),3.71-3.79(m,1H),3.14-3.29(m,1H),2.8-2.98(m,2H),2.09-2.38(m,7H),1.66-1.79(m,2H),1.48(m,2H),0.93-1.04(m,6H)。
4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例10D')
呈无色固体的113mg(75％)；TLCRf0.51(溶剂系统80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z396(M-1)。
实例11A'–11D'
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例11A')和4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(实例11B')的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例11A'和实例11B'的非对映异构体混合物分离。
吉尔森Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为240nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(9:1v/v)，5mL/min的流速。
实例11A'(64mg)；HPLC停留时间18分钟；TLCRf0.15(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z446(M+1)；
实例11B'(90mg)；HPLC停留时间15.5分钟；TLCRf0.18(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z446(M+1)。
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例11C')的制备
呈透明油状物的60mg(100％)；TLCRf0.31(溶剂系统50:50:1v/v丙酮-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z430(M-1)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.0(d,2H),7.35-7.45(m,2H),7.25-7.32(m,5H),5.6(dd,2H),4.3(t,1H),4.15-4.2(m,2H),3.2-3.1(m,2H)2.6-1.3(m,9H)1.1(dd,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ175.18,170.16,145.05,134.89,134.70,130.84,130.35,128.88,128.26,127.82,123.44,87.91,87.80,82.43,74.94,74.15,60.92,50.81,41.82,38.29,33.83,29.96,25.88,23.27,22.64,15.81,14.30。
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例11D')的制备
呈透明油状物的45mg(51％)；TLCRf0.36(溶剂系统：50:50:1v/v丙酮-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z430(M-1)。
实例12A'–12D'
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(实例12A')和2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(实例12B')的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例12A'和实例12B'的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；ChiralpakIA250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(9:1v/v)。
实例12A'(11.2mg)；制备型HPLC停留时间18.1-19.5分钟；TLCRf0.5(溶剂系统5:95:1v/v甲醇-二氯甲烷-乙酸)；
实例12B'(7.3mg)；制备型HPLC停留时间15.0-16.0分钟；TLCRf0.45(溶剂系统5:95:1v/v甲醇-二氯甲烷-乙酸)。
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸(实例12C')的制备
3.5mg油状物；TLCRf0.25(溶剂系统：5:95:1v/v甲醇-二氯甲烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z368(M-1)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.2(四重峰,4H),5.6-5.4(m,2H),4.8(t,1H),4.2(t,1H),4.0-3.9(m,2H),3.7(s,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,2H),2.1-2.0(m,2H),1.8-1.7(m,5H),0.9(t,3H)。
2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸(实例12D')的制备
8.4mg油状物；TLCRf0.2(溶剂系统：5:95:1v/v甲醇-二氯甲烷-乙酸)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.2(四重峰,4H),5.6-5.4(m,2H),4.8(t,1H),4.2(t,1H),4.0-3.9(m,2H),3.7(s,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,2H),2.1-2.0(m,2H),1.8-1.7(m,5H),0.9(t,3H)。
实例13A'–13D'
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例13A')和5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例13B')的制备
在分离后通过制备型HPLC从四种异构体的非对映异构体混合物(76mg)中，使实例13A'和实例13B'的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；9:1v/v庚烷-乙醇的流动相。
实例13A'(18.7mg)；透明油状物；HPLC停留时间16.1-18.1分钟；MS(APCI+)m/z436.1(M+23(Na+))；
实例13B'(46.6mg)；透明油状物；HPLC停留时间13.4-15.1分钟；MS(APCI+)m/z436.1(M+23(Na+))；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸(实例13C')的制备
10.7mg油状物；TLCRf0.35(溶剂系统96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z400.1(M+1)(ESI-)m/z398.0(M-1)。
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸(实例13D')的制备
35.6mg油状物；TLCRf0.35(溶剂系统96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z400.1(M+1)(ESI-)m/z398.1(M-1)。
实例14A'–14D'
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(14A')和5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(14B')的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例14A'和实例14B'的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；9:1v/v庚烷-乙醇的流动相。
实例14A'(18.7mg)；透明油状物；HPLC停留时间16.1-18.1分钟；MS(APCI+)m/z436.1(M+23(Na+))；
实例14B'(50.1mg)；透明油状物；HPLC停留时间13.4-15.1分钟；MS(APCI+)m/z436.1(M+23(Na+))；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例14C')的制备
14.4mg油状物；TLCRf0.35(溶剂系统96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z400.1(M+1)(ESI-)m/z398.0(M-1)。
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例14D')的制备
36.1mg油状物；TLCRf0.35(溶剂系统96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z400.1(M+1)(ESI-)m/z398.1(M-1)。
实例15A'–15D'
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例15A')和5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例15B')的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例15A'和实例15B'的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(93:7v/v)。
实例15A'(6.3mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间27-29.8分钟；MS(APCI+)m/z438(M+23(Na+))；
实例15B'(2.7mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间23.5-24.8分钟；MS(APCI+)m/z438(M+23(Na+))。
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例15C')的制备
3.0mg无色油状物；TLCRf0.30(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z424(M+Na)。
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例15D')的制备
2.5mg无色油状物；TLCRf0.30(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z424(M+23(Na+))。
实例16A'–16D'
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例16A')和5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例16B')的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例16A'和实例16B'的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(93:7v/v)。
实例16A'(23mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间26.5-28.2分钟；MS(APCI+)m/z464(M+1)；
实例16B'(7.5mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间23-24.8分钟；MS(APCI+)m/z464(M+1)。
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例16C')的制备
3.0mg无色油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z472(M+23(Na+))。
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例16D')的制备
2.5mg无色油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI-)m/z448(M-1)。
实例17A'–17E'
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例17A')和5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例17B')以及5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例17C')的制备
在分离后通过制备型HPLC从5-(3-((2R)-2-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯的非对映异构体混合物分离实例17A'、17B'和17C'的立体异构混合物。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(95:5v/v)。
实例17A'(4.9mg)；透明油状物；HPLC停留时间48.8-51.8分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.7-5.6(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.2-4.1(m,2H),3.85(s,3H),3.7-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.5-2.1(m,6H),2.0-1.7(m,5H),1.1(t,3H),0.95(d,3H)；MS(ESI+)m/z418.1(M+1),440.1(M+23(Na+))。
实例17B'(7.2mg)；透明油状物；HPLC停留时间45.9-48.4分钟；；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.7-5.6(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.3-4.2(m,1H),4.1-4.2(m,1H),3.85(s,3H),3.7-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.5-2.1(m,6H),2.0-1.7(m,5H),1.1(t,3H),0.95(d,3H)；MS(ESI+)m/z418.1(M+1),440.1(M+23(Na+))。
实例17C'(26.7mg)；透明油状物；HPLC停留时间34.1-36.9分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.7-5.6(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.3-4.2(m,0.5H),4.1-4.2(m,1.5H),3.85(s,3H),3.7-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.5-2.1(m,6H),2.0-1.7(m,5H),1.1(t,3H),0.95(d,3H)；MS(ESI+)m/z418.1(M+1),440.1(M+23(Na+))。
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17D')的制备
通过以上方法从5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例17A')制备5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17D')，以获得呈无色油状物的标题化合物(3.7mg)；TLCRf0.35(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H,J＝3.6Hz),6.8(d,1H,J＝3.6Hz),5.8-5.7(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.3-4.2(m,0.5H),4.2-4.0(m,1.5H),3.7-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(m,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,5H),2.0-1.7(m,4H),1.2-1.0(m,3H),1.0-0.9(m,3H)；MS(ESI+)m/z404.1(M+1),(ESI-)m/z402.1(M-1)。
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17E')的制备
通过以上方法从5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例17B')制备5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17E')。
5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17F')的制备
通过以上方法从5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯制备5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17F')，以获得呈无色油状物的标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H,J＝3.6Hz),6.8(d,1H,J＝3.6Hz),5.8-5.7(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.3-4.2(m,0.5H),4.2-4.0(m,1.5H),3.7-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(m,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,5H),2.0-1.7(m,4H),1.2-1.0(m,3H),1.0-0.9(m,3H)；MS(ESI-)m/z402.1(M-1)。
5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17G')的制备
通过以上方法从5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例17C')制备5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17G')，以获得呈无色油状物的标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H,J＝3.6Hz),6.8(d,1H,J＝3.6Hz),5.8-5.7(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.7-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(m,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,5H),2.0-1.7(m,4H),1.2-1.0(m,3H),1.0-0.9(m,3H)；MS(ESI-)m/z402.1(M-1)。
实例18A'–18D'
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例18A')和5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例18B')的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例18A'和实例18B'的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(90:10v/v)。
实例18A'(15.4mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间21.5-24.5分钟；MS(ESI+)m/z466.1(M+1),488.1(M+23(Na+))；
实例18B'(38.2mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间17.1-20.2分钟；MS(ESI+)m/z466.1(M+1),488.1(M+23(Na+))。
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例18C')
9.8mg无色油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI-)m/z450.1(M-1)。
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例18D')
28.9mg无色油状物；TLCRf0.35(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI-)m/z450.1(M-1)。
实例1A"–7D"
(R,E)-7-(2-氧代-5-(3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备
在0℃下，向由在THF(20mL)中的(R)-7-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1基)庚酸甲酯(0.200g，0.78mmol)和(2-氧代-6-苯基己)膦酸二甲酯(0.16g，0.56mmol)组成的搅拌混合物中添加氯化锂(83mg，1.96mmol)和三乙胺(0.13mL，0.94mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加氯化铵饱和溶液(30mL)，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取有机材料。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(7:3v/v)进行洗脱，以得到标题化合物(182mg，56％)；TLCRf0.55(溶剂系统：75:25v/v乙酸乙酯-庚烷)。
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1A")和7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例1B")的制备
在-40℃下，向由在甲醇(15mL)中(R,E)-7-(2-氧代-5-(3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(182mg，0.47mmol)组成的混合物添加三氯化铈(III)七水合物(176mg，0.47mmol)。将反应混合物冷却至-78℃，并且搅拌一小时。向反应混合物添加硼氢化钠(36mg，0.94mmol)，并且将反应混合物搅拌两小时。添加丙酮，并且将混合物在-78℃下搅拌15分钟，此后允许将混合物温至室温。向室温反应混合物中添加氯化铵饱和水溶液(30mL)，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取有机材料。分离有机层并且用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(7:3v/v)进行洗脱，以得到标题化合物(163mg，89％)，该标题化合物作为关于C15-OH位置构型的差向异构混合物。
在分离后通过制备型HPLC从差向异构混合物(163mg)中，使单一差向异构体实例1A"和实例1B"分离。
吉尔森Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；Luna5μSilica250×21.2mm柱；庚烷-乙醇的流动相(92:8v/v)。
实例1A"(40mg)：透明油状物；HPLC停留时间23分钟；TLCRf0.36(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(FIA/ESI+)m/z415.6(M+1)。
实例1B"(78mg)；透明油状物；HPLC停留时间18分钟；TLCRf0.42(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(FIA/ESI+)m/z415.6(M+1)。
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1C")的制备
向由在甲醇(2mL)中的7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(40mg，0.096mmol，如以上实例1A"所制备的)组成的混合物添加2N氢氧化钠(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中添加5％硫酸氢钾-盐水(1:1)的溶液以达到一个酸性pH值，并且用乙酸乙酯萃取有机材料。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物，用乙酸乙酯-乙酸(100:0.4v/v)进行洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(33mg，85％)；TLCRf0.14(溶剂系统：100:1v/v乙酸乙酯-乙酸)；MS(ESI-)m/z400(M-1)；1HNMR(methanol-d4)δ7.21-7.27(m,2H),7.12-7.18(m,3H),5.71(dd,1H)5.48(dd,1H)4.04-4.18(m,2H),3.34-3.47(m,2H),2.82-2.9(m,1H),2.62(t,2H),2.2-2.4(m,5H),1.49-1.68(m,7H),1.25-1.48(m,8H)。
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1D")的制备
以与它的差向异构体7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸，实例1C"相同的方式从相应的羧酸酯，实例1B"制备7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸，以获得69mg(75％)的透明油状物；TLCRf0.20(溶剂系统：100:1v/v乙酸乙酯-乙酸)；MS(ESI-)m/z400(M-1)。
7-((2R)-2-((E)-4-甲基-3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的制备
以与如上所述的(R,E)-7-(2-氧代-5-(3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)吡咯烷-1-基)庚酸甲酯相同的方式制备7-((2R)-2-((E)-4-甲基-3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(182mg，56％)。TLCRf0.55(溶剂系统：75:25v/v乙酸乙酯-庚烷)。
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2A")和7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(实例2B")的制备
以与以上实例1A"–1D"中所述相同的方式，使用三氯化铈(III)七水合物和硼氢化钠从7-((2R)-2-((E)-4-甲基-3-氧代-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯制备7-((2R)-2-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯的该组四种非对映异构体。
在分离后通过制备型HPLC从四种异构体的非对映异构体混合物中，使实例2A"和实例2B"的差向异构体混合物分离。
吉尔森Prep仪器；紫外光检测器设为210nm；LunaSilica5μ250mm×21.2mm柱；庚烷-乙醇的流动相(92:8v/v)，21.2mL/min。
实例2A"；透明油状物；HPLC停留时间18分钟；TLCRf0.38(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z430.2(M+1)。
实例2B"；透明油状物；HPLC停留时间14.5分钟；TLCRf0.46(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z430.2(M+1)。
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2C")的制备
以与7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸，实例1C"相同的方式从相应的羧酸酯，实例2A"制备7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸，以获得49mg(100％)的透明油状物；TLCRf0.22(溶剂系统：85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z414.2(M-1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.18-7.35(m,5H),5.4-5.7(dd,2H),4.1-4.15(m,1H),0.83-2.95(m,26H)。
7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2D")的制备
以与它的差向异构体7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2C")相同的方式从相应的羧酸酯，实例2B"制备7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸，以获得134mg(100％)的透明油状物；TLCRf0.32(溶剂系统：85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；1H-NMR(CD3OD)δ7.26-7.10(m,5H),5.71(td,1H,J＝5.86,15.38Hz),5.52-5.44(m,1H),4.18-4.12(m,1H),3.98-3.94(m,1H),3.46(td,1H,J＝7.69,13.55Hz),2.91(ddd,J＝5.49,8.15,13.46Hz),2.66-2.53(m,2H),2.43-2.15(m,6H),1.73-1.44(m,9H),1.39-1.23(m,4H),1.18-1.07(m,1H),0.89(dd,3H,J＝6.77,10.07Hz)；MS(ESI-)m/z414.2(M-1)。
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2E")的制备
以与用于制备实例1A"的化学步骤相同的顺序从(R)-7-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯制备标题化合物。
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2F")的制备
以与用于制备实例2E"相同的方式在霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯步骤中使用(R)-(-)-(3-甲基-2-氧代-6-苯基己)膦酸二甲酯来从(R)-7-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯制备标题化合物。
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(3A")和5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(3B")的制备
以与实例2A"–2D"中所述相同的方式使用(R)-5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯制备5-(3-((2R)-2-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的该组四种非对映异构体。
在分离后通过制备型HPLC从四种异构体的非对映异构体混合物(85mg)中，使实例3A"和实例3B"的差向异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(90:10v/v)。
实例3A"(17.1mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间17.1-19.5分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.3-7.25(m,2H),7.2-7.15(m,3H),7.1(d,1H),5.85-5.75(m,1H),5.55-5.5(m,1H),4.7-4.65(m,1H),4.25-4.2(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.87(s,3H)3.85-3.75(m,1H),2.6(t,2H),2.45-2.25(m,3H),1.75-1.5(m,4H),1.2-1.1(m,2H),0.91(d,3H)；MS(ESI+)m/z466.1(M+1),488.0(M+Na)。
实例3B"(52mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间13.8-16.9分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.3-7.25(m,2H),7.2-7.15(m,3H),7.1(d,1H),5.85-5.75(m,1H),5.55-5.5(m,1H),4.7-4.65(m,1H),4.25-4.2(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.87(s,3H)3.85-3.75(m,1H),2.6(t,2H),2.45-2.25(m,3H),1.75-1.5(m,4H),1.2-1.1(m,2H),0.91(d,3H)；MS(ESI+)m/z466.1(M+1),488.0(M+Na)。
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸(实例3C")的制备
以与7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸,实例1C"相同的方式从相应的羧酸酯，实例3A"制备5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸，以获得13.8mg；TLCRf0.40(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.25-7.15(m,2H),7.1-7.05(m,3H),7.05(d,1H),5.8-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.65-4.55(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.8-3.7(m,1H),2.5(t,2H),2.45-2.3(m,2H),2.3-2.15(m,1H),1.75-1.4(m,4H),1.2-1.1(m,2H),0.85(d,1.5H)0.83(d,1.5H)；MS((ESI+)m/z452.1(M+1)(ESI-)m/z450.1(M-1)。
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸(实例3D")的制备
以与它的差向异构体5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸(实例3C")相同的方式从相应的羧酸酯，实例3B"制备5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸，以获得40.4mg；TLCRf0.40(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.25-7.15(m,2H),7.1-7.05(m,3H),7.05(d,1H),5.8-5.7(m,1H),5.5-5.4(m,1H),4.65-4.55(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.8-3.7(m,1H),2.5(t,2H),2.45-2.3(m,2H),2.3-2.15(m,1H),1.75-1.4(m,4H),1.2-1.1(m,2H),0.85(d,1.5H)0.83(d,1.5H)；MS((ESI+)m/z452.1(M+1)(ESI-)m/z450.1(M-1)。
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例4A")和5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(实例4B")的制备
以与实例2A"–2D"中所述相同的方式使用(R)-5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯制备5-(3-((2R)-2-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯的该组四种非对映异构体。
在分离后通过制备型HPLC从四种异构体的非对映异构体混合物中，使实例4A"和实例4B"的差向异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；紫外光检测器设为205nm；LunaSilica5μ250mm×10mm柱；庚烷-乙醇的流动相(90:10v/v)。
实例4A"(9.6mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间19.0-21.5分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),6.8(d,1H),5.65(dd,1H),5.5-5.45(m,1H),4.05-4.0(m,2H),3.85(s,3H),3.6-3.55(1H,m),3.0-2.95(m,1H),2.8(t,2H),2.6-2.5(m,2H),2.5-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,1H),1.9-1.8(m,2H),1.7-1.4(m,5H),1.2-1.1(m,1H),0.86(d,1.5H),0.85(d,1.5H)；MS(ESI+)m/z492.1(M+Na)；
实例4B"(32.6mg)；透明油状物；制备型HPLC停留时间15.6-18.0分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),6.8(d,1H),5.65(dd,1H),5.5-5.45(m,1H),4.05-4.0(m,2H),3.85(s,3H),3.6-3.55(1H,m),3.0-2.95(m,1H),2.8(t,2H),2.6-2.5(m,2H),2.5-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,1H),1.9-1.8(m,2H),1.7-1.4(m,5H),1.2-1.1(m,1H),0.86(d,1.5H),0.85(d,1.5H)；MS(ESI+)m/z492.1(M+Na)。
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例4C")
以与7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸,实例1C"相同的方式从相应的羧酸酯，实例4A"制备5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸，以获得7.8mg无色油状物；TLCRf0.40(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),6.75(d,1H),5.6(dd,1H),5.45-5.35(m,1H),4.1-3.9(m,2H),3.55-3.45(1H,m),2.95-2.9(m,1H),2.75(t,2H),2.6-2.45(m,2H),2.45-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.65-1.35(m,5H),1.2-1.0(m,1H),0.80(d,1.5H),0.79(d,1.5H)；MS(ESI-)m/z454.1(M-1)。
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例4D")
以与它的差向异构体5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例4C")相同的方式从相应的羧酸酯，实例4B"制备5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸，以获得26.8mg无色油状物；TLCRf0.40(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.3-7.2(m,2H),7.2-7.1(m,3H),6.75(d,1H),5.6(dd,1H),5.45-5.35(m,1H),4.1-3.9(m,2H),3.55-3.45(1H,m),2.95-2.9(m,1H),2.75(t,2H),2.6-2.45(m,2H),2.45-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.65-1.35(m,5H),1.2-1.0(m,1H),0.80(d,1.5H),0.79(d,1.5H)；MS(ESI-)m/z454.1(M-1)。
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例4E")
以与用于制备实例1E"的化学步骤相同的顺序从(R)-5-(3-(2-(甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯制备标题化合物。
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例4F")
以与用于制备实例1F"的化学步骤相同的顺序从(R)-5-(3-(2-(甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯制备标题化合物。
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例5A")和5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例5B")的制备
根据用于制备实例1C"和1D"的方法来制备标题化合物。
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例5C")和5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例5D")的制备
根据用于制备实例1C"和1D"的方法来制备标题化合物。
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例6A")和5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例6B")的制备
根据用于制备实例1C"和1D"的方法来制备标题化合物。
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例6C")和5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例6D")的制备
根据用于制备实例1C"和1D"的方法来制备标题化合物。
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例7A")和5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例7B")的制备
根据用于制备实例1C"和1D"的方法来制备标题化合物。
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基辛壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例7C")和5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例7D")的制备
根据用于制备实例1C"和1D"的方法来制备标题化合物。
实例92
用于评估化合物对转染的HEK-293细胞中的人前列腺素类EP4受体的激动剂位点的亲和力的放射性配体结合测定
测定体积和形式：200μl的96-孔板
在22℃下将细胞膜匀浆(20μg蛋白质)与0.5nM[3H]PGE2在不存在或存在测试化合物的情况下在包含10mMMES/KOH(pH6.0)、10mMMgCl2和1mMEDTA的缓冲液中孵育120分钟。
在存在10μMPGE2的情况下测定非特异性结合。
在孵育之后，将样品在真空下通过用0.3％PEI预浸渍的玻璃纤维过滤器(GF/B，帕卡德(Packard))快速过滤，并且使用96-样品细胞收获器(Unifilter，帕卡德)用冰冷的50mMTris-HCl漂洗数次。干燥过滤器，然后使用一种闪烁混合物(Microscint0，帕卡德)，在一个闪烁计数器(Topcount，Packard)中针对放射性进行计数。
标准参考化合物是PGE2，在每个实验中在数种浓度下对该化合物进行测试以获得可自其计算它的IC50的竞争曲线。
实例93
功能性细胞测定(STEP板形式)
EP2或EP4激动剂的SEAP活性测定和cAMP水平测定两者均是在EP2/EP4STEP(表面转染和表达方案)板(来自)上进行，这些板涂布有大鼠EP2或EP4受体和分泌的碱性磷酸酶(SEAP)受体构建体两者。在STEP复合物上生长的细胞将在细胞表面表达EP2或EP4。激动剂结合至EP2或EP4引发信号转导级联，从而导致cAMP的瞬时增加，以及分泌到细胞培养基中的SEAP的表达的增加。之后用ELISA测定测量cAMP水平，并且用基于发光的碱性磷酸酶底物来测量SEAP活性。
用于EP2/EP4激动剂的SEAP活性测定的程序
1.将细胞以40,000–80,000个细胞/每孔的密度在EP2或EP4STEP板上接种于200μl的包含0.5％FBS的减血清培养基中。将该板放置在具有5％CO2的37℃孵育箱中，并且孵育过夜。
2.在孵育16-18小时之后，从各孔中抽吸出培养基。
3.将200μl的包含不同浓度测试化合物的培养基添加至指定的孔。针对每种测试化合物，测试了起始以最高10μM和最低0.01pM的至少8种浓度。此外，每种浓度具有三份重复。PGE2曲线(浓度从最低至最高，0pM、0.384pM、1.92pM、9.6pM、48pM、240pM、1200pM、以及6000pM)总是平行于测试化合物延伸。
4.在用测试化合物和PGE2刺激6-8小时之后，将来自每个孔的10μl培养基转移至96孔固体黑色板的相应孔中。将该板用盖子覆盖。
5.通过将样品在65℃下加热30分钟来使内源性碱性磷酸酶失活。
6.将50μl的基于发光的碱性磷酸酶底物(密歇根诊断公司(MichiganDiagnostics,LLC)，目录号SAP450101)添加至各孔。
7.通过读取来自各孔的发光信号来测量SEAP活性。
8.分析数据并且使用GraphPadPrism5计算PGE2和每种测试化合物的EC50。
用于EP2/EP4激动剂的cAMP测定的程序
1.将细胞以40,000–80,000个细胞/每孔的密度在EP2或EP4STEP板上接种于200μl的包含0.5％FBS的减血清培养基中。将该板放置在具有5％CO2的37℃孵育箱中，并且孵育过夜。
2.在孵育16-18小时之后，从各孔中抽吸出培养基。
3.将200μl的包含500μMIBMX(一种cAMP磷酸二酯酶抑制剂)的培养基和不同浓度的测试化合物添加至指定孔。针对每种测试化合物，测试了起始以最高10μM和最低0.01pM的至少8种浓度。此外，每种浓度具有三份重复。PGE2曲线(浓度从最低至最高，0pM、0.384pM、1.92pM、9.6pM、48pM、240pM、1200pM、以及6000pM)总是平行于测试化合物延伸。
4.将这些细胞在一个细胞培养孵育箱中孵育30分钟。
5.将板在1,000×rpm下离心10分钟。
6.抽吸出上清液。
7.将100μL的EIA测定缓冲液添加至各孔并且将具有盖子的该板放置在一个-80℃冷冻器中。将样品在-80℃下冷冻至少一小时。
8.将板从-80℃冷冻器中取出，并且使该板在室温下至完全解冻。
9.将板在1,000×rpm下离心10分钟。
10.从各孔取得50μl上清液以用于cAMP水平测量，该测量使用来自开曼化学品公司(Caymanchemical)的ELISA测定试剂盒(项目编号581001)。
11.分析数据并且使用GraphPadPrism5计算PGE2和每种测试化合物的EC50。
EP2/EP4激动剂对受体的特异性
通过将细胞与化合物连同EP2特异性拮抗剂AH-6809或EP4特异性拮抗剂L-161,982一起孵育，证实了在SEAP或cAMP功能性测定中展示效力的化合物的受体激动剂特异性。当与其受体特异性拮抗剂一起孵育时，如果刺激作用减弱，那么显示针对EP2或EP4的激动剂活性的化合物是特异性的。
实例94
通过实例2C加速颅盖骨缺损的愈合
大鼠颅盖缺损模型是一种广泛使用的模型，通过该模型可评定治疗剂诱导骨形成的能力(阿伽罗(Aghaloo)等人，NELL1和骨形态发生蛋白-2对颅盖骨再生的作用(TheeffectofNELL1andbonemorphogeneticprotein-2oncalvarialboneregeneration)，口腔颌面外科学(J.OralMaxillofac.Surg.)2010:68:300–308；马克(Mark)等人，通过成骨素(一种骨诱导蛋白)修复骨不愈合(Repairofcalvarialnonunionsbyosteogenin,abone-inductiveprotein)，整形、再造和美容外科学杂志(Plast.Reconstr.Surg.)1990:86:623-30)。
通过使用骨环钻从雌性斯普拉道来(SpragueDawley)大鼠的颅骨去除骨头来形成骨缺损(颅骨缺损)。颅骨缺损的直径是2.6mm，并且颅骨厚度是约1mm。将约2mm厚度的基质施加至该缺损。因此，每个缺损部位的给药体积被计算为π*r2*基质厚度＝3.14*1.32*2＝10.61μl并且出于剂量计算的目的取整至11μl。
实例2C设置在磷酸钙粘固剂内递送，该磷酸钙粘固剂在装载药物并固化之后被研磨成精细粉末并且以1:8的比例(重量/体积)悬浮在去矿物化骨基质中。以七种剂量测试实例2C，其中每组中有五只大鼠。这七种剂量是3、10、30、100和300μg/ml以及1和3mg/ml。用不含药物的给药基质(媒介物)处理的阴性对照组以及用50μg/ml重组人骨形态发生蛋白2(BMP-2)处理的阳性对照组也包括在本研究中。
磷酸钙粘固剂粉末可以是α-磷酸三钙、β-磷酸三钙以及羟磷灰石的组合；磷酸二钙和磷酸四钙的组合；或可商购的磷酸钙粘固剂。可商购的人去矿物化骨基质，由RTI生物制剂公司(阿拉楚阿，佛罗里达州)使用瑞斯特&道威尔方法制造的Puros去矿物化骨基质油灰被用于所描述的研究中。还可以通过由瑞斯特&道威尔(用于在颗粒骨基质的粒料中骨生成的诱导基底，临床矫形学及相关学科研究，1968，61，61–78)描述的方法来制备去矿物化骨基质。
给药溶液是从5mg/ml实例2C储备液制备的，该储备液是通过将1.5mg的纯净实例2C溶解于300μl的100％乙醇中而制成。
单一缺损的给药体积是11μl。因此，针对每组五只大鼠，总治疗体积是55μl。磷酸钙粘固剂与体积之比是1:8，因此对于每组五只大鼠，使用6.8mg的磷酸钙粘固剂。
使用下表中所示的体积，通过将溶解于乙醇中的5mg/ml实例2C添加到6.8mg的磷酸钙粘固剂上来制成给药溶液。10μg/ml剂量和3μg/ml剂量不是从5mg/ml储备液直接制备的，而是分别用5.5μl的该储备液的进一步的1:50稀释液和3.3μl的1:100储备液稀释液制备的。
在将乙醇排空之后，在粘固剂开始固化时，将该粘固剂用固化溶液润湿并且充分混合1分钟。还制成不含实例2C的磷酸钙粘固剂以用于媒介物组和BMP-2组。允许粘固剂-药物混合物在室温下固化过夜，之后用研钵和研杵研磨成一种精细粉末。
在研磨之后，将该粘固剂添加至55μl的去矿物化骨基质(DBM)中并且使用两个刮刀充分混合。将粘固剂-DBM混合物滚压成具有相等厚度的单一长度的材料，并且使用尺作为引导切割成五个等长度碎片。在使该粘固剂与DBM混合的四小时内将给药基质放置在测试受试者中。
在形成之后，立即将骨缺损填充满不含药物、含有50μg/mlBMP-2或限定浓度的实例2C的给药基质。将手术区域闭合并缝合，并且允许动物恢复。在开始治疗之后八周，将每只大鼠用异氟烷麻醉并且使用锥束牙齿CT扫描仪(VatechPax-Duo3D)对缺损区域进行成像。
将每周所测量的面积与第一周所测量的面积进行比较，并且通过以下公式计算修复程度：
(原始面积–当前面积)/原始面积*100
图1中示出了在治疗八周之后每组的平均修复。
实例95
通过实例2E'加速颅盖骨缺损的愈合
给药溶液由10mg/ml的实例2E'储备液制成，该实例2E'储备液通过将2.07mg的纯净实例2E'溶解于207μl的100％乙醇中制成。
单一缺损的给药体积是11μl。因此，针对每组五只大鼠，总治疗体积是55μl。磷酸钙粘固剂与体积之比是1:8，因此对于每组五只大鼠，使用6.8mg的磷酸钙粘固剂。
通过将18μL的5mg/ml储备液添加至6.8mg的磷酸钙粘固剂粉末来制备实例2E'的给药溶液。通过将不含实例2E'的18μl的乙醇添加至6.8mg的磷酸钙粘固剂粉末来制备媒介物给药溶液。
在将乙醇排空之后，在粘固剂开始固化时，将该粘固剂用固化溶液润湿并且充分混合1分钟。允许粘固剂在室温下固化过夜，之后用研钵和研杵研磨成一种精细粉末。
在研磨之后，将该粘固剂添加至55μl的去矿物化骨基质(DBM)中并且使用两个刮刀充分混合。将粘固剂-DBM混合物滚压成具有相等厚度的单一长度的材料，并且使用尺作为引导切割成五个等长度碎片。在使该粘固剂与DBM混合的四小时内将给药基质放置在测试受试者中。
在形成之后，立即将骨缺损填充满不含药物(媒介物)或含有3mg/ml的实例2E'的给药基质。将手术区域闭合并缝合，并且允许动物恢复。在开始治疗之后八周，将每只大鼠用异氟烷麻醉并且使用锥束牙齿CT扫描仪(VatechPax-Duo3D)对缺损区域进行成像。
将第八周所测量的面积与原始缺损的面积进行比较,并且通过以下公式计算修复程度：
(原始面积–当前面积)/原始面积*100
图2中示出了在治疗八周之后每组的平均修复。
本发明的实例和实施例的以上说明在本质上仅仅是示例性的，并且因此它的多种变化不应被认为是脱离了本发明的精神和范围。
实例96
通过装载到完整的去矿物化骨基质中的实例2E'加速颅盖骨缺损的愈合
通过使用骨环钻从雌性斯普拉道来大鼠的颅骨去除骨头来形成骨缺损(颅骨缺损)。颅骨缺损的直径是5.0mm，并且颅骨厚度是约1mm。。
实例2E'设置在磷酸钙粘固剂内递送，在装载药物之后，将该磷酸钙粘固剂设置在三个空隙(每个空隙的直径是约1.0mm)内，该三个空隙是在5.0mm直径和1mm厚度的固体去矿物化骨基质圆块中钻出的。在10mg/gm粘固剂下测试实例2E'。在研究中，还包括用不含药物(媒介物)的给药基质治疗的阴性对照组。
给药溶液是从5mg/ml实例2E'储备液制备的，该储备液是通过将2.08mg的纯净实例2E'溶解于416μl的100％乙醇中而制成。
每个给药空隙的体积是π*r2*基质厚度＝3.14*0.52*1＝0.8μl。因此，三个空隙填充满粘固剂的5mm固体去矿物化基质含有2.4μl装载粘固剂。针对100μl体积，所使用的粘固剂重107mg。因此，2.4ul体积由2.6mg粘固剂占据。10mg/gm给药粘固剂针对每5mm完整的去矿物化骨基质块提供26ug实例2E'。
通过将溶解于乙醇中的30μl的5mg/ml实例2E'添加到15mg的磷酸钙粘固剂上来制成给药溶液。
在将乙醇排空之后，在粘固剂开始固化时，将该粘固剂用固化溶液润湿并且充分混合1分钟。还制成不含实例2E'的磷酸钙粘固剂以用于媒介物组。将粘固剂-药物混合物转移至去矿物化骨基质块，并且使用刮刀将该混合物机械地插入到空隙中。一旦空隙被填充满粘固剂，就通过表面的温和刮擦来将任何多余粘固剂从去矿物化骨基质去除。允许将粘固剂-药物混合物设置在4℃的水饱和气氛中的去矿物化骨基质内过夜。
在所装载的药物-粘固剂固化之后，在4℃的水饱和气氛中保存去矿物化骨基质，直到它在5天内被植入到接受体大鼠体内为止。
在形成之后，立即将骨缺损填充满完整的去矿物化骨基质。使用锥束牙齿CT扫描仪(VatechPax-Duo3D)对缺损进行成像。将手术区域闭合并缝合，并且允许动物恢复。在开始治疗之后四周，将每只大鼠用异氟烷麻醉，并且再次对缺损区域成像。
将每周所测量的面积与第一周所测量的面积进行比较，并且通过以下公式计算修复程度：
(原始面积–当前面积)/原始面积*100
图4中示出了在治疗四周之后两个组的平均修复。
实例97
通过实例2E'治疗提高骨质疏松股骨的骨密度
给药溶液由5mg/ml的实例2E'储备液制成，该实例2E'储备液通过将2.08mg的纯净实例2E'溶解于416μl的100％乙醇中制成。
通过将44.4μL的5mg/ml储备液添加至22.2mg的磷酸钙粘固剂粉末来制备实例2E'的给药溶液。通过将不含实例2E'的50.4μl的乙醇添加至25.2mg的磷酸钙粘固剂粉末来制备媒介物给药溶液。
在将乙醇排空之后，在粘固剂开始固化时，将该粘固剂用固化溶液润湿并且充分混合1分钟。将粘固剂分成五个等分试样，并且放置在玻璃显微载片上。将隔开1mm间距的第二显微载片放置在包含药物-粘固剂等分试样的载片上，并且允许粘固剂在玻璃载片之间固化过夜。
在室温下保存粘固剂-药物块，直到在一周内插入到接受体动物体内为止。
去除四个月大雌性斯普拉道来大鼠的卵巢，并且允许动物恢复。在去除卵巢之后八个月，右侧股骨被暴露，并且1mm骨切开术钻出从股骨的前表面直至骨髓腔的中轴。
股骨的厚度是约1mm。因此，每个切骨的给药体积是π*r2*骨厚度＝3.14*0.52*1＝0.8μl。
在形成切骨之后，立即用解剖刀将给药粘固剂块修剪成1mm直径和1mm厚度的圆柱体。该粘固剂不含药物(媒介物)或含有10mg/gm实例2E'。将手术区域闭合并缝合。使用锥束牙齿CT扫描仪(VatechPax-Duo3D)对股骨进行成像，并且允许动物恢复。三周之后，将大鼠用异氟烷麻醉，并且再次对股骨成像。
考虑到因CT扫描仪的可变性所致的密度测量的可变性，在股骨的成像过程中将另一个直径5mm的大鼠颅盖碎片(模型)放置在视域(FOV)中。
在获得CT图像之后，在三个位置中测量背离植入部位3mm的骨的剖面密度，并且对测量结果求平均值。同时测量模型的密度，并且将该密度与第0周的模型测量结果进行比较。将第3周的模型的表观密度除以第零周的模型的表观密度以确定归一化因子。在计算出归一化因子之后，然后将第3周的骨密度测量结果除以相同因子。
在将第3周密度数据归一化之后，该密度数据被表达为第0周取得的密度测量结果的百分比。
例如，第0周成像的经媒介物治疗的大鼠的股骨的密度测量到3028、3597和3329个单元(平均值＝3318)，并且模型测量到4209个单元。在第三周，股骨密度测量结果是2809、3478和3353(平均值＝3213)个单元，并且模型测量结果是4004个单元。第3周与第0周模型测量结果之比是4004/4209＝0.95。第3周骨密度值除以0.95得到2952、3656、3525(平均值＝3378)。之后将第3周对比第0周的骨相对密度计算为：
第3周平均值归一化/第0周平均值*100＝3378/3318*100＝101.8％
图5中示出了在治疗三周之后两个组的骨密度的平均变化。
实例98
不同浓度α和βTCP对溶解速率的影响
制备其αTCP含量从0(100％βTCP)变化至100％αTCP的五种不同的粘固剂。在固化24小时之后，将粘固剂研磨成粉末并且在37℃的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中孵育2天。在两天之后，使样品低速旋转以沉淀大的颗粒材料(粒料)。之后再次使上清液高速旋转以沉淀精细材料(超细材料)。加上颗粒材料和精细材料的重量并且从中减去粘固剂的原始重量。差值计算出来是在PBS中48小时期间溶解到PBS中的粘固剂。图3中描绘了结果。
实例99
通过实例28C治疗提高骨质疏松股骨的骨密度
给药溶液是从5mg/ml实例28C储备液制备的，该储备液是通过将2.08mg的纯净实例28C溶解于416μl的100％乙醇中而制成。
通过将1.49μL的5mg/ml储备液添加至24.8mg的磷酸钙粘固剂粉末来制备实例28C的300μg/gm给药溶液。通过将5mg/ml储备液在100％乙醇中稀释十倍以给出最终浓度0.5mg/ml并且之后将7.44μL的0.5mg/ml储备液添加至37.2mg的磷酸钙粘固剂粉末来制备实例28C的100μg/gm给药溶液。通过将不含实例28C的50.4μl的乙醇添加至30.1mg磷酸钙粘固剂粉末中来制备媒介物给药溶液。
在将乙醇排空之后，在粘固剂开始固化时，将该粘固剂用固化溶液润湿并且充分混合1分钟。将粘固剂分成五个等分试样，并且放置在玻璃显微载片上。将隔开1mm间距的第二显微载片放置在包含药物-粘固剂等分试样的载片上，并且允许粘固剂在玻璃载片之间固化过夜。
在室温下保存粘固剂-药物块，直到在一周内插入到接受体动物体内为止。
去除四个月大雌性斯普拉道来大鼠的卵巢，并且允许动物恢复。在去除卵巢之后八个月，右侧股骨被暴露，并且1mm骨切开术钻出从股骨的前表面直至骨髓腔的中轴。
股骨的厚度是约1mm。因此，每个切骨的给药体积是π*r2*骨厚度＝3.14*0.52*1＝0.8μl。
在形成切骨之后，立即用解剖刀将给药粘固剂块修剪成1mm直径和1mm厚度的圆柱体。该粘固剂不含药物(媒介物)，含有100μg/gm或300μg/gm实例28C。将手术区域闭合并缝合。使用锥束牙齿CT扫描仪(VatechPax-Duo3D)对股骨进行成像，并且允许动物恢复。二十周之后，将大鼠用异氟烷麻醉，并且再次对股骨成像。
考虑到因CT扫描仪的可变性所致的密度测量的可变性，在股骨的成像过程中将另一个直径5mm的大鼠颅盖碎片(模型)放置在视域(FOV)中。
在获得CT图像之后，在三个位置中测量背离植入部位3mm的骨的剖面密度，并且对测量结果求平均值。同时测量模型的密度，并且将该密度与第0周的模型测量结果进行比较。将第20周的模型的表观密度除以来自所取得的所有图像的模型的平均测量密度以确定归一化因子。在计算出归一化因子之后，然后将第20周的骨密度测量结果除以相同因子。
在将第20周密度数据归一化之后，该密度数据被表达为第0周取得的密度测量结果的百分比。
例如，第0周成像的经媒介物治疗的大鼠的股骨的密度测量到3838、3878和3152个单元(平均值＝3623)，并且模型测量到3678个单元。在第二十周，股骨密度测量结果是4032、4155和3038(平均值＝3742)个单元，并且模型测量结果是4021个单元。来自所有图像的平均模型测量结果是3965。第20周模型与平均模型测量结果之比是4021/3965＝1.02。第20周骨密度值除以1.02得到3689。类似地，第0周密度值3623除以模型的乘积(3678/3965＝0.93)得到3905。之后将第20周对比第0周的骨相对密度计算为：
第20周平均值归一化/第0周平均值归一化*100＝3689/3905*100＝94％
图6中示出了在治疗二十周之后每组的骨密度的平均变化。

Claims (56)

1.一种骨组合物，包含：
一种药物-载体混合物，该药物-载体混合物包含一个治疗有效量的一种药物和一种磷酸钙粘固剂；以及
一种胶原海绵或一种骨基质，该骨基质是至少部分去矿物化的。
2.如权利要求1所述的骨组合物，其中该磷酸钙粘固剂由α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、羟磷灰石、磷酸二钙、或磷酸四钙中的一种或多种的固化而产生。
3.如权利要求2所述的骨组合物，其中该磷酸钙粘固剂由呈约1比3的比例的α-磷酸三钙和β-磷酸三钙固化而产生。
4.如权利要求2所述的骨组合物，其中该磷酸钙粘固剂由呈约1比1的比例的α-磷酸三钙和β-磷酸三钙固化而产生。
5.如权利要求2所述的骨组合物，其中该磷酸钙粘固剂由呈约1比0的比例的α-磷酸三钙和β-磷酸三钙固化而产生。
6.如权利要求1-5中任一项所述的骨组合物，其中该磷酸钙粘固剂是非陶瓷型的。
7.如权利要求1-6中任一项所述的骨组合物，其中该骨基质是完全去矿物化的。
8.如权利要求1-6中任一项所述的骨组合物，其中该骨基质是部分去矿物化的。
9.如权利要求7所述的骨组合物，其中该骨基质呈研磨形式。
10.如权利要求9所述的骨组合物，其中该药物-载体混合物和该骨基质是处于约1:20重量(mg)/体积(μL)至约1:4重量(mg)/体积(μL)的比例。
11.如权利要求10所述的骨组合物，其中该药物-载体混合物和该骨基质是处于约1:8重量(mg)/体积(μL)的比例。
12.如权利要求1-8中任一项所述的骨组合物，其中该骨基质呈完整形式。
13.如权利要求12所述的骨组合物，其中该组合物呈碎屑形式。
14.如权利要求12所述的骨组合物，其中该组合物呈条带形式。
15.如权利要求1-14中任一项所述的骨组合物，其中该药物包含一种或多种骨修复药物。
16.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物是选自以下各项的一种或多种药物：前列腺素E1、前列腺素E2；EP2激动剂；EP2/EP4双重激动剂；EP4激动剂；有机二膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；骨形态发生蛋白；RANKL抑制剂；甲状旁腺素；维生素D或合成维生素D类似物；雄激素或雄激素受体调节剂；Wnt/β-连环蛋白信号传导激活剂；硼替佐米；雷尼酸锶；血小板衍生生长因子；以及它们的药学上可接受的盐和混合物。
17.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物是一种EP4激动剂。
18.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物包含具有化学式(I)的一种化合物，或它的一种药学上可接受的盐，其中：
两个X是氢或氟；
L1是
a)C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基，其中该C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；
b)–(CH2)t–G–(CH2)p–；其中t是0、1或2，p是0、1、2或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或
c)–(CH2)n–G1–(CH2)p–、–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(R13)＝C(R13)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；
G是
G1是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR8；其中R8是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
G2是 其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
R1是COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、或四唑-5-基；
R10是H、C1-C4烷基、或芳基；
R11是H、C1-C4烷基、COR12、OR10、或SO2R12；
R12是C1-C4烷基；
R13在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
L4是–C(R2)2–C(R3)2–、–C(R2)＝C(R3)–、–C≡C–或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；
L2是–CH2–或一个键；
R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们所附接的碳一起形成一个C3-C5环烷基、
R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；其中该芳基和杂芳基任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；并且其中该C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基和C3-C10卤代炔基任选地被选自下组的一个取代基取代，该组由以下各项组成：COOR10’、CONR10’R11’、CH2OR10’、SO3R10’、SO2NR10’R11’、PO(OR10’)2、以及四唑-5-基；
R10’是H、C1-C4烷基、或芳基；
R11’是H、C1-C4烷基、COR12’、OR10’、或SO2R12’；
R12’是C1-C4烷基；
L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4；
G3是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR9；其中R9是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
G4是 其中G4任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
G5是其中G5任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
R7是C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；
r是0或1；并且
s是0或1。
19.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物选自下组，该组由以下各项组成：CP-734432；ONO-4819；AE1-329；L-902,688；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯；
2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯；
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸；
2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基辛壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
或它们的药学上可接受的盐。
20.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物激活成骨细胞。
21.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物抑制破骨细胞。
22.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物包含激活成骨细胞的至少一种药物以及抑制破骨细胞的至少一种药物。
23.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物激活成骨细胞并且抑制破骨细胞。
24.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物是以下各项中的一种或多种：阿仑膦酸、阿仑膦酸纳、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐、奥当卡替、雷洛昔芬、巴多昔芬、拉索昔芬、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、雷尼酸锶、降钙素、甲状旁腺素、骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-4、或骨形态发生蛋白-7。
25.如权利要求15所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物选自EP2激动剂、EP2/EP4双重激动剂、EP4激动剂、有机二膦酸盐、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、以及雷尼酸锶。
26.如权利要求1-25中任一项所述的骨组合物，进一步包含疼痛缓解药、消炎剂、抗微生物剂、或抗癌剂中的一种或多种。
27.一种在有需要的患者体内修复骨头或提高骨密度的方法，包括：
将一种骨修复药物局部递送至该患者体内的一个骨缺损，该骨修复药物从一种骨修复组合物递送，该骨修复组合物包含：
一种药物-载体混合物，该药物-载体混合物包含该骨修复药物和一种磷酸钙粘固剂；以及
一种胶原海绵或一种骨基质，该骨基质是至少部分去矿物化的。
28.如权利要求27所述的方法，进一步包括将该骨修复组合物植入到该患者体内。
29.如权利要求27所述的方法，其中该骨基质呈完整形式。
30.如权利要求27所述的方法，其中该骨基质呈研磨形式。
31.如权利要求27所述的方法，进一步包括从该骨修复组合物局部递送疼痛缓解药、消炎剂、抗微生物剂、或抗癌剂中的一种或多种。
32.如权利要求27所述的方法，其中该骨修复组合物包含一种胶原海绵。
33.如权利要求27所述的方法，其中该骨修复组合物包含一种骨基质，该骨基质是至少部分去矿物化的。
34.一种骨组合物，包含：
一种固体插入物，该固体插入物包含一个治疗有效量的一种固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂中的一种药物，该药物基本上均匀地嵌入在所有该固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂中。
35.如权利要求34所述的骨组合物，其中该固体插入物通过包括形成该药物和一种磷酸钙粘固剂的一种基本上均匀的混合物并使该磷酸钙粘固剂固化的一个过程来制备。
36.如权利要求35所述的骨组合物，其中该固化包括一个溶解-沉淀过程。
37.如权利要求34所述的骨组合物，其中该固体插入物被适配用于插入到一个环锯骨头中。
38.如权利要求35-36中任一项所述的骨组合物，其中该磷酸钙粘固剂在固化之前包含以下各项中的一种或多种：α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、羟磷灰石、磷酸二钙、或磷酸四钙。
39.如权利要求38所述的骨组合物，其中该磷酸钙粘固剂在固化之前包含呈约1比3的比例的α-磷酸三钙和β-磷酸三钙。
40.如权利要求38所述的骨组合物，其中该磷酸钙粘固剂在固化之前包含呈约1比1的比例的α-磷酸三钙和β-磷酸三钙。
41.如权利要求38所述的骨组合物，其中该磷酸钙粘固剂在固化之前包含呈约1比0的比例的α-磷酸三钙和β-磷酸三钙。
42.如权利要求34-41中任一项所述的骨组合物，其中该药物包含一种或多种骨修复药物。
43.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物是选自以下各项中的一种或多种药物：前列腺素E1；前列腺素E2；EP2激动剂；EP2/EP4双重激动剂；EP4激动剂；有机二膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；骨形态发生蛋白；RANKL抑制剂；甲状旁腺素；维生素D或合成维生素D类似物；雄激素或雄激素受体调节剂；Wnt/β连环蛋白信号传导激活剂；硼替佐米；雷尼酸锶；血小板衍生生长因子；以及它们的药学上可接受的盐和混合物。
44.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物是一种EP4激动剂。
45.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物包含具有化学式(I)的一种化合物，或它的一种药学上可接受的盐，其中：
两个X是氢或氟；
L1是
a)C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基，其中该C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；
b)–(CH2)t–G–(CH2)p–；其中t是0、1或2，p是0、1、2或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或
c)–(CH2)n–G1–(CH2)p–、–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(R13)＝C(R13)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；
G是
G1是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR8；其中R8是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
G2是 其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
R1是COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、或四唑-5-基；
R10是H、C1-C4烷基、或芳基；
R11是H、C1-C4烷基、COR12、OR10、或SO2R12；
R12是C1-C4烷基；
R13在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
L4是–C(R2)2–C(R3)2–、–C(R2)＝C(R3)–、–C≡C–或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；
L2是–CH2–或一个键；
R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们所附接的碳一起形成一个C3-C5环烷基、
R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；其中该芳基和杂芳基任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；并且其中该C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基和C3-C10卤代炔基任选地被选自下组的一个取代基取代，该组由以下各项组成：COOR10’、CONR10’R11’、CH2OR10’、SO3R10’、SO2NR10’R11’、PO(OR10’)2、以及四唑-5-基；
R10’是H、C1-C4烷基、或芳基；
R11’是H、C1-C4烷基、COR12’、OR10’、或SO2R12’；
R12’是C1-C4烷基；
L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4；
G3是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR9；其中R9是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
G4是 其中G4任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
G5是其中G5任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；
R7是C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；
r是0或1；并且
S是0或1。
46.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物选自下组，该组由以下各项组成：CP-734432；ONO-4819；AE1-329；L-902,688；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸乙酯；
4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯；
2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯；
2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸；
2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基己-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基辛壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
或它们的药学上可接受的盐。
47.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物激活成骨细胞。
48.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物抑制破骨细胞。
49.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物包含激活成骨细胞的至少一种药物以及抑制破骨细胞的至少一种药物。
50.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物激活成骨细胞并且抑制破骨细胞。
51.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物是以下各项中的一种或多种：阿仑膦酸、阿仑膦酸纳、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐、奥当卡替、雷洛昔芬、巴多昔芬、拉索昔芬、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、雷尼酸锶、降钙素、甲状旁腺素、骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-4、或骨形态发生蛋白-7。
52.如权利要求42所述的骨组合物，其中该一种或多种骨修复药物选自EP2激动剂、EP2/EP4双重激动剂、EP4激动剂、有机二膦酸盐、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、以及雷尼酸锶。
53.如权利要求34-52中任一项所述的骨组合物，进一步包含疼痛缓解药、消炎剂、抗微生物剂、或抗癌剂中的一种或多种。
54.一种在有需要的患者体内修复骨头或提高骨密度的方法，包括：
将一种骨修复药物局部递送至该患者体内的一个骨头，该骨修复药物从一种骨修复组合物递送，该骨修复组合物包含：
一种固体插入物，该固体插入物包含一个治疗有效量的一种固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂中的该骨修复药物，该骨修复药物基本上均匀地嵌入在所有该固化非陶瓷型磷酸钙粘固剂中。
55.如权利要求54所述的方法，其中该骨头是一种环锯骨头，进一步包括将该骨修复组合物植入到该环锯骨头中。
56.如权利要求54所述的方法，进一步包括从该骨修复组合物局部递送疼痛缓解药、消炎剂、抗微生物剂、或抗癌剂中的一种或多种。
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