ES2268327T3 - Uso de un selectivo de un receptor de ep4 para el tratamiento de enfermedades. - Google Patents

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Abstract

Uso de un agonista selectivo del receptor EP4 de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del agonista selectivo del receptor EP4 o un estereoisómero o una mezcla diastereoisómera del agonista del receptor EP4, o sal, en la que: es un enlace simple o doble; X es ¿CH2¿ u O; Z es tienilo, tiazolilo o fenilo, con la condición de que cuando X es O, entonces Z es fenilo; Q es carboxilo, alcoxi(C1 ¿ C4)carbonilo o tetrazolilo; R2 es ¿Ar- o ¿Ar1-V-Ar2; V es un enlace, ¿O-, -OCH2- ó ¿CH2O-; Ar es un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de cinco a seis miembros independientemente parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientementede nitrógeno, azufre y oxígeno, dicho anillo parcial o totalmente saturado o anillo bicíclico que tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre.

Description

Uso de un selectivo de un receptor de EP_{4} para el tratamiento de enfermedades.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los usos de un agonista selectivo de un receptor de la prostaglandina E_{2} en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación del receptor de la prostaglandina E_{2}, en un paciente en necesidad del mismo, mediante la administración de un agonista selectivo del receptor de la prostaglandina E_{2}. Más específicamente, la presente invención proporciona los usos de un agonista selectivo de un receptor de la prostaglandina E_{2} en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular, en un paciente en necesidad del mismo mediante la administración de un agonista selectivo del receptor del tipo 4 de la prostaglandina E_{2}.
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas de origen natural constan de diversas entidades biológicas incluyendo la prostaglandina E (PGE). La prostaglandina E_{2} (abreviadamente PGE_{2} en esta memoria descriptiva) se sabe que es un metabolito de oxidación inducido por la ciclooxigenasa en la cascada del ácido araquidónico y se ha documentado bien que las prostaglandinas, que incluyen la PGE_{2}, tienen efectos sobre muchos de los órganos y sistemas del cuerpo. Por ejemplo, se sabe que la PGE_{2} tiene una actividad citoprotectora, actividad contráctil uterina, efecto inductor de dolor, efecto promotor del peristaltismo digestivo, efecto de despertar, efecto somnífero, un efecto supresor en la secreción de ácidos gástricos, actividad hipotensora, y actividad diurética. En estudios previos se ha encontrado que el receptor de la PGE_{2} tiene varios subtipos, cada uno de los cuales posee diferentes funciones fisiológicas. En este momento, se conoce que el receptor PGE_{2} tiene cuatro subtipos designados EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4} cada uno de los cuales induce efectos diferentes en diversos tejidos y células (Coleman, R. A. y col., Pharm, Rev. 1994, 46 (2), 205-229). El receptor EP_{4} se distribuye en órganos tales como el timo, corazón, riñón, hígado, intestino, útero, ductus arterial y hueso, y se sabe que el receptor EP_{4} está relacionado con la relajación del músculo liso, diferenciación y proliferación de linfocitos, proliferación de células mesangiales y producción de colágeno de los fibroblastos. Tanto en el cerdo como en el perro, la modulación del receptor EP_{4} se caracteriza con la relajación de la vena safena, y en el conejo se produce la relajación de la yugular (Coleman, R. A. y col., Prostaglandins 1994, 47, 151).
El receptor EP_{4} se expresa también en el ductus arterial (Bhattacharya, M. y col., Circulation 1999, 100, 1751-1756). El ductus arterial es una conexión arterial en el feto, que dirige la sangre fuera de la circulación pulmonar y hacia la placenta donde se produce la oxigenación (Heymann, M. A.; Rudolph, A. M. Physiol. Rev. 1975, 55, 62-78). En un modelo propuesto el receptor EP_{4} actúa en el ductus arterial como un sensor que responde a la caída perinatal en los niveles circulantes de la PGE_{2} desencadenando el cierre del ductus arterial (Nguyen, M. y col., Nature 1997, 390, 78-81). El cierre del ductus arterial se observó en un modelo fetal de oveja in vivo después de la administración de un antagonista de EP_{4} (solicitud internacional PCT WO 01/42281, publicada el 14 de junio de 2001). Mantener el ductus arterial en estado abierto, o permeable es deseable en el feto y en niños con ciertos tipos de enfermedades cardiacas congénitas donde la circulación sanguínea pulmonar o sistémica depende de la permeabilidad del ductus arterial. También puede desearse el mantener la permeabilidad del ductus arterial en niños con ciertos otros tipos de enfermedad cardiaca congénita tal como coartación de aorta, transposición de las grandes arterias, y anomalía de
Ebstein. Por ejemplo, los niños con coartación de aorta, una afección que constituye entre el 7% y 8% de las enfermedades cardiacas congénitas, pueden ser el comienzo de una insuficiencia repentina cardiaca, colapso cardiovascular, y acidosis metabólica grave a medida que el ductus arterial se cierra y la perfusión distal se compromete. En tales casos, se han utilizado las infusiones de la PGE_{1} para reabrir y mantener la permeabilidad del ductus arterial antes de subsanar quirúrgicamente la enfermedad.
Un exceso de humor acuoso en la cámara anterior del ojo puede tener como resultado una elevada presión intraocular o hipertensión ocular. La hipertensión ocular es un síntoma y/o un factor de riesgo para el glaucoma, una enfermedad que puede dañar el nervio óptico y causar ceguera. Se ha descubierto que el receptor EP_{4} en los tejidos oculares implicados en la producción del humor acuoso, tal como células epiteliales ciliares humanas y células musculares ciliares humanas (Mukhopadhyay y col., Biochem. Pharmacol. 1997, 53, 1249-1255). Se sabe que células trabeculares de malla están implicadas en la regulación de la presión intraocular (Clark y col., Investigative Opthalmology & Visual Science 1994, 35, 281-294; y Lutjen-Drescoll, Progress in Retinal and Eye Research 1998, 18, 91-119). El receptor EP_{4} también se ha encontrado en las células de malla trabeculares humanas y se ha propuesto que la activación de los receptores EP_{4} en las células de malla trabeculares pueden tener como resultado la relajación de estas células, bajando por lo tanto la presión intraocular (solicitud de patente internacional PCT WO 00/38667, publicada el 6 de julio de 2000).
Ya que las PGE_{1} y PGE_{2} se unen a los cuatro subtipos de receptores de la PGE_{2} (EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}) pueden dar como resultado diversas actividades fisiológicas, algunas de las cuales pueden ser un efecto secundario indeseado debido a la pérdida de selectividad en la unión a los subtipos de receptores de la PGE_{2}. Por consiguiente se desea tener procedimientos de tratamiento de los diversos trastornos que comprenden la administración de compuestos con selectividad para un subtipo del receptor de la PGE_{2} en particular.
La memoria descriptiva de la patente de Gran Bretaña nº 1 553 595 describe compuestos de fórmula
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en la que los dobles enlaces son cis o trans y las variables se definen como se establece en dicha memoria descriptiva. Se describen los compuestos como que tienen actividad espasmogénica y espasmolítica, por ejemplo efectos broncodilatadores y antihipertensores. También se describen los compuestos como que tienen utilidad en la inhibición de la secreción del jugo gástrico y efectos abortivos.
La patente de Estados Unidos Nº 4.115.401 describe un compuesto de fórmula
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en la que las variables se definen como se expone en dicha memoria descriptiva. Se describen los compuestos como que tienen efectos espasmogénicos, cardiovasculares y broncodilatadores.
La patente de Estados Unidos nº 4.113.873 describe un compuesto de fórmula
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en la que las variables se definen como se expone en dicha memoria descriptiva. Se describen estos compuestos como que tienen utilidad como un broncodilatador, como un agente antihipertensor, como un reforzador de la contracción espontánea del útero y para el tratamiento de trastornos gastrointestinales o úlceras gástricas.
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La memoria descriptiva de la patente de Gran Bretaña 1 583 163 describe compuestos de fórmula
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en la que variables se definen como se expone en dicha memoria descriptiva. Se describen los compuestos como que tienen propiedades espasmogénicas, broncodilatadoras, vasoconstrictoras, vasodilatadores y abortivas, así como son útiles en la inhibición de la secreción de ácidos gástricos,
La patente de Estados Unidos nº 4.177.346 describe compuestos de fórmula
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en la que variables se definen como se expone en dicha memoria descriptiva. Se describen los compuestos como que tienen una actividad vasodilatadora, antihipertensora, broncodilatadora, antifertilidad y antisecretora.
Las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos nº Estados Unidos 2001/0041729, que se publicó el 15 de noviembre de 2001, y Estados Unidos 2001/0047105, que se publicó el 29 de noviembre de 2001, describen procedimientos de tratamiento con compuestos de fórmula
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en la que variables se definen como se expone en dicha memoria descriptiva. Los procedimientos de tratamiento descritos en el documento Estados Unidos 2001/0041729 incluyen el tratamiento de insuficiencia renal aguda o crónica o disfunción, o una afección causada de esta manera, tal como hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, glomerulonefritis, uremia o insuficiencia renal crónica. Los procedimientos del tratamiento descritos en el documento Estados Unidos 2001/0047105 incluyen el tratamiento de afecciones que presentan baja masa ósea, particularmente osteoporosis, debilidad, una fractura osteoporósica, un defecto óseo, pérdida ósea idiopática en la niñez, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, pérdida ósea asociada a periodontitis o recrecimiento de la prótesis.
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La solicitud de patente de Estados Unidos nº 09/990.556, que se registró el 21 de noviembre de 2001, describe compuestos de fórmula
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en la que variables se definen como se expone en dicha memoria descriptiva. Los compuestos son útiles para el tratamiento de afecciones que presentan baja masa ósea, particularmente osteoporosis, debilidad, una fractura osteoporósica, un defecto óseo, pérdida ósea idiopática en la niñez, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, pérdida ósea asociada a periodontitis o crecimiento hacia el interior de la prótesis.
Existe una continua necesidad y una continua investigación en este campo de la técnica de procedimientos para tratar la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma e hipertensión ocular. Más específicamente, existe la necesidad de procedimientos para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular en un paciente en necesidad del mismo con agentes receptores de prostaglandinas que no tengan efectos secundarios indeseados causados por los procedimientos de tratamiento con agentes no selectivos.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a los usos de un agonista selectivo del receptor EP_{4} en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión arterial en un paciente, que comprende la administración al paciente de un agonista selectivo del receptor EP_{4} o una sal farmacéuticamente aceptable del agonista del receptor selectivo EP_{4.}
Una primera realización de la presente invención se dirige a los usos del agonista selectivo del receptor EP_{4} de Fórmula I en la fabricación de un medicamento en el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión arterial a un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I
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o una sal farmacéuticamente aceptable del agonista selectivo del receptor EP_{4} o un estereoisómero o una mezcla diastereoisómera del agonista del receptor EP_{4}, o sal, en la que:
- - - es un enlace simple o doble;
X es -CH_{2}- u O;
Z es tienilo, tiazolilo o fenilo, con la condición de que cuando X es O, entonces Z es fenilo;
Q es carboxilo, alcoxil(C_{1}-C_{4})carbonilo o tetrazolilo;
R^{2} es -Ar- o -Ar^{1}-V-Ar^{2};
V es un enlace -O-, -OCH_{2}- ó -CH_{2}O-;
Ar es un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de cinco a seis miembros independientemente parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, dicho anillo parcial o totalmente saturado o anillo bicíclico que tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre; y
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno de ellos independientemente un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturados o totalmente insaturados que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientementede oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho anillo total o parcialmente saturado tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos sustituidos en azufre;
dicho resto Ar está opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, o en uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres sutituyentes por anillo cada uno de ellos independientemente seleccionados de hidroxi, halo, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{7}), alquenilo(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}), alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alcanoil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino, o mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4}) aminocarbonilo sustituido, sulfonamido, alquil (C_{1}-C_{4})sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, ciano, tiol, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo y mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos en carbono con hasta tres fluoro; y
dichos restos Ar^{1} y Ar^{2} están independiente opcionalmente sustituidos en carbono o nitrógeno con hasta tres sustituyentes cada uno de ellos independientemente seleccionados de hidroxi, halo, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{7}), alquenilo(C_{2}-C_{7}),cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}), alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alcanoil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4}) aminocarbonilo sustituido, sulfonamido, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, ciano, tiol, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, y mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en carbono con hasta tres fluoro;
Un uso preferido de la presente invención es un procedimiento de la primera realización en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto, designado grupo A, de fórmula Ia
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una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y estereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros de dichos compuestos, o sal, en la que:
X es -CH_{2}-; Z es,
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y R^{2} es Ar siendo dicho resto Ar opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno en un anillo si el resto es monocíclico, o en uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo cada uno de ellos independientemente seleccionados de hidroxi, halo, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{7}), alquenilo(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}), alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alcanoil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o mono-N, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4}) aminocarbonilo sustituido, sulfonamido, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, ciano, tiol, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo y mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})minosulfinilo, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en carbono con hasta tres fluoro.
Otro uso preferido de la presente invención es un uso de la primera realización en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo A, designado grupo B, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y estereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, siendo Ar ciclohexilo, 1,3-benzodioxolilo, tienilo, naftilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
Otro uso preferido de la presente invención es un uso de la primera realización,en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo B, designado grupo C, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y estereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que - - - es un enlace simple; Q es carboxi o alcoxil(C_{1}-C_{4})carbonilo; y Z es
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Otro uso preferido de la presente invención es un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo C, designado grupo D, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente sustituidos con un alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Arestán opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
Otro uso preferido de la presente invención es un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo D, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Ar es 3-trifluorometilfenilo.
Otro uso preferido de la presente invención es un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo D, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Ar es 3-clorofenilo.
Otro uso preferido de la presente invención es un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo D, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Ar es 3-trifluorometoxifenilo.
Un uso particularmente preferido de la presente invención es un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto seleccionado de ácido 5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil-5-xopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; o ácido 5-(3-(2S-(4-(3-clorofenil)-3R-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico.
Otro uso preferido de la presente invención es un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo de compuestos como se ha descrito en el párrafo inmediatamente precedente, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y estereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que - - - es un enlace simple; Q es carboxi o alcoxil(C_{1}-C_{4})carbonilo; y Z es
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Todavía otra realización preferida de la presente invención es un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo de compuestos como se ha descrito en el párrafo inmediatamente precedente, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
Otra realización preferida de la presente invención es un uso de la primera realización en el que el trastorno es hipertensión. Otra realización preferida de la presente invención es un uso de la primera realización en el que el trastorno es insuficiencia hepática. Todavía otra realización preferida de la presente invención es un uso de la primera realización en el que el trastorno es la pérdida de permeabilidad del ductus arterial.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a usos de tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, perdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular a un paciente en necesidad del mismo, que comprende la administración al paciente de una composición farmacéutica; la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros del compuesto, o sal, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a usos de tratamiento de la hipertensión con combinaciones de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros del compuesto, o sal, y un inhibidor de HMG-CoAreductasa (estatina) o una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de HMG-CoAreductasa o profármaco.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los usos del agonista selectivo EP_{4} en la manufactura de un medicamente para el tratamiento de la hipertensión con combinaciones de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros del compuesto, o sal, y un agente antihipertensor del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del agente antihipertensor.
Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende:
a.
una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b.
una cantidad de un agente antihipertensor, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente antihipertensor y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c.
un recipiente.
Todavía otro aspecto de la presente invención es un estuche que comprende:
a.
una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b.
una cantidad de un inhibidor de HMG-CoAreductasa o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de HMG-CoAreductasa, y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c.
un recipiente.
Descripción detallada de la invención
El término "tratamiento" como se utiliza en esta memoria descriptiva incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo. El termino "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza en esta memoria descriptiva, quiere decir la cantidad de agonista selectivo del receptor EP_{4} que logrará obtener el efecto terapéuticamente deseado o proporcionar el efecto deseado cuando se administra según el régimen de tratamiento deseado. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula I es una cantidad que tratará la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial glaucoma o hipertensión ocular a un paciente en necesidad del mismo. El término "agonista selectivo del receptor EP_{4}" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa una sustancia química de fórmula I que puede interactuar con el receptor EP_{4} e iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica del receptor EP_{4} y que tiene una mayor afinidad por el receptor EP_{4} que por los receptores EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}. Un grupo preferido del agonista selectivo del receptor EP_{4} son los compuestos de fórmula I que pueden interactuar con el receptor EP_{4} e iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica del receptor EP_{4} y que tiene aproximadamente diez veces mayor afinidad para el receptor EP_{4} que por los receptores EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}. El término "pérdida de la permeabilidad del ductus arterial" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el cierre parcial o total del ductus arterial. El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa que el portador, vehículo, diluyente, excipientes y/o sal debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no deletéreo para el receptor del mismo. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármaco que, después de la administración, libera el fármaco in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo un profármaco cuando se lleva a pH fisiológico o por medio de una acción enzimática se convierte en la forma deseada de fármaco). Los profármacos ejemplares tras la escisión liberan el correspondiente compuesto de fármaco.
El término "hidroxi" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo -OH. El término "tiol" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo -SH. El término "ciano" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo -CN. El término "halo" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "carboxi" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo -CO_{2}H. El término "carbonilo" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo -C(O)-. El término "formilo" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo -C(O)H. El término "amino" significa el grupo -NH_{2}, excepto cuando el grupo amino es mono o disustituido, en cuyo caso uno o ambos de los hidrógenos de -NH_{2} está sustituido como se ha especificado. El término "alquilo(C_{1}-C_{7})" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a siete carbonos. El término "alquilo(C_{1}-C_{7})" incluye, pero no se limita a, grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, metilpentilo, hexilo, heptilo, metilhexilo y similares. Del mismo modo, otros términos alquilo tales como "alquilo(C_{1}-C_{4})", "alquilo(C_{1}-C_{6})" y "alquilo(C_{1}-C_{8})" son grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con uno a cuatro, uno a seis, y uno a ocho carbonos, respectivamente. El término "alquenilo(C_{2}-C_{7})" significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene dos a siete carbonos y un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo(C_{2}-C_{7})" incluye, pero no se limita a, grupos tales como vinilo, propenilo, alilo, 2-metilpropenilo, butenilo, etc. El término "cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa un grupo hidrocarburo cíclico que tiene tres a siete carbonos. El término "cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" incluye, pero no se limita a, grupos tales como cicloalquilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metilciclopropilo, etilciclopropilo, metilciclobutilo, etc. El término "alcoxi(C_{1}-C_{7})" y "alcoxi(C_{1}-C_{4})", como se utiliza en esta memoria descriptiva, significan los grupos alquilo(C_{1}-C_{7})-O- y alquilo(C_{1}-C_{4})-O-, respectivamente. Por ejemplo, el término "alcoxi(C_{1}-C_{4})" incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los términos "alcanoilo(C_{1}-C_{8})", "alcanoilo(C_{1}-C_{6})" y "alcanoilo(C_{1}-C_{4})", como se utiliza en esta memoria descriptiva, significa los grupos alquilo(C_{1}-C_{8})-C(O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-C(O)-, y alquilo(C_{1}-C_{4})-C(O)-, respectivamente. El término "alcanoil(C_{1}-C_{4})amino" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo alquilo(C_{1}-C_{4})-C(O)NH-. El término "alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo alquilo(C_{1}-C_{4})-O-C(O)-NH-. El término "hidrosulfonilo" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo -SO_{3}H. El término "aminocarbonilamino" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo -NHC(O)NH_{2}. Los términos "mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'- alquilo(C1-C4) aminocarbonilamino sustituido", como se utiliza en esta memoria descriptiva, significan los grupos -NHC(O)NH(alquilo(C_{1}-C_{4})), -NHC(O)N((alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2}, -N(alquilo(C_{1}-C_{4}))C(O)NH(alquilo(C_{1}-C_{4}) o -N(alquilo(C_{1}-C_{4}))C(O)NH(alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2}, respectivamente. El término"sulfonamido" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo-S(O)_{2}NH_{2}. Los términos mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino como se utilizan en esta memoria descriptiva significan los grupos -NH(alquilo(C_{1}-C_{4})) o -NH((alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2}, respectivamente. El término "carbamoilo" como se utiliza en esta memoria descriptiva quiere decir el grupo -OC(O)NH_{2}. Los términos "mono-N o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo" significan los gupos -OC(O)NH((alquil(C_{1}-C_{4}))_{2}, respectivamente. El término "alquil(C_{1}-C_{6})tio" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo alquil(C_{1}-C_{6})-S-. El término "alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)-. El término "alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo alquil(C_{1}-C_{4})-S(O)_{2}-. Los términos "mono-N- o di N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo" como se utiliza en esta memoria descriptiva significan los grupos -S(O)NHalquil(C_{1}-C_{4}) o -S(O)N(alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2}, respectivamente.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en esta memoria descriptiva se refiere tanto a sales aniónicas como sales catiónicas no tóxicas. Las sales aniónicas incluyen, pero so se limitan a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-toluensulfonato. Las sales catiónicas incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, benzatina protonada (N,N'-dibenciletilenodiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol).
El químico experto en la técnica reconocerá que ciertos compuestos de fórmula I de esta invención pueden existir en forma tautómera, es decir que existe un rápido equilibrio entre dos isómeros. Un ejemplo común de tautomería es la tautomería ceto-enol, es decir,
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Ejemplos de compuestos que pueden existir como tautómeros incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas e hidroxiquinolinas. Otros ejemplos de compuestos que pueden existir como tautómeros los reconocerán los expertos en la técnica. Todos estos tautómeros y mezclas de los mismos se incluyen en esta invención.
Los usos de la presente invención también incluye el uso de compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los enumerados en la fórmula I, pero con el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número atómico que usualmente se encuentran en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula I incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los usos de los compuestos de fórmula I,y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y estereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros de dichos compuestos, y sales, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la fórmula I marcados con isótopos, por ejemplo los que tienen incorporados isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución tisular del fármaco y/o del sustrato. Se prefieren particularmente, isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, debido a su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo incremento in vivo de la vida media o reducción de los requerimientos de dosificación y, por tanto, se prefieren en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmula I marcados con isótopos generalmente pueden prepararse mediante la realización de procedimientos descritos en los esquemas y/o como se indica para los compuestos y preparaciones posteriores, mediante la sustitución de un reactivo marcado con isótopos disponible fácilmente por un reactivo no marcado con isótopos.
Los compuestos de la fórmula I utilizados en esta invención tienen átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto, son enatiómeros o diastereoisómeros. Las mezclas de diastereoisómeros pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales en base a sus diferencias físico-químicas mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante la conversión de la mezcla enantiómera en una mezcla de diastereoisómeros mediante la reacción con un compuesto apropiado óptimamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondiente enantiómeros puros. Los enantiómeros y diastereoisómeros de los compuestos de la fórmula I pueden también prepararse mediante la utilización de materiales de partida adecuados enatioméricamente enriquecidos, o mediante reacciones asimétricas o diastereoselectivas para introducir átomos de carbono asimétricos con la estereoquómica correcta. Todos estos isómeros, incluyendo diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran como compuestos de fórmula I y pueden utilizarse en los procedimientos de esta invención. Algunos de los compuestos de fórmula I son ácidos y, por los tanto, pueden formar una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de los compuestos de la fórmula I y pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, la sal puede prepararse simplemente mediante el contacto entre entidades ácidas y básicas, usualmente en una relación estequiométrica, tanto en un medio acuoso, como no acuoso o parcialmente acuoso, según se considere. Las sales se recuperan tanto mediante filtración, mediante precipitación con un no disolvente seguido de filtración, mediante evaporación del disolvente, o, en el caso de soluciones acuosas, mediante liofilización, según se considere.
La presente invención se refiere al tratamiento de trastornos responsables de la modulación del receptor EP_{4} mediante la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Más específicamente, la presente invención se refiere al tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular mediante la administración de un agonista selectivo del receptor EP_{4} de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I, que son útiles en los usos de la presente invención, se preparan como se describe en la Solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 09/990.556, que se registró el 21 de noviembre de 2001. En general, los compuestos de la fórmula I se preparan mediante procedimientos análogos a los conocidos en las técnicas químicas. Estos procedimientos incluyen procedimientos que pueden requerir protección de funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, alcohol secundario, alcohol primario, carboxilo en los precursores de fórmula I). La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. Un experto en la técnica determina fácilmente la necesidad de dicha protección. El uso de dichos procedimientos de protección/desprotección también está dentro de la experiencia en la técnica. El término "grupo protector" cuando se utiliza en esta memoria descriptiva, se refiere a un radical que puede fijarse a un grupo funcional o a un sustrato. El "grupo protector" es tal que se fija y se separa fácilmente sin afectar a otros grupos funcionales del sustrato y evita que el grupo funcional protegido se separe, se altere o de otra forma se destruya. Para una descripción general de grupos protectores y su utilización, véase Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991. Los materiales de partida y reactivos utilizados para la síntesis de los compuestos de la fórmula I su consiguen y pueden sintetizarse fácilmente por los expertos en la técnica utilizando procedimientos convencionales de síntesis orgánica a la luz de esta descripción.
En general, los compuestos de la fórmula I se preparan mediante la protección del grupo hidroxilo de cualquier racémico o (R)-hidroximetil-2-pirrolididona, seguido de alquilación del nitrógeno amido con un haluro de alquilo que contiene un precursor protegido adecuado o isóstero. (Esquema A). El término "isóstero", cuando se utiliza en esta memoria descriptiva, se refiere a un grupo funcional que, cuando se utiliza en lugar de de otro grupo funcional, aproxima la reactividad del grupo funcional que lo reemplaza. En algunos casos el haluro de alquilo se debe elaborar adicionalmente para instalar el precursor ácido adecuado o isóstero (Esquema B1). El grupo protector de hidroxilo se elimina, el alcohol se oxida al aldehído que seguidamente reacciona con el anión de un cetofosfonato adecuado (Esquema C). La enona resultante de fórmula 8 del Esquema E seguidamente se somete a reducción tanto del doble enlace como de la cetona para dar los alcoholes saturados deseados de fórmula 9 del esquema E. Si se desea, se puede efectuar una reducción diastereoselectiva de la enona para dar, por ejemplo, predominantemente el isómero 15-(R) o el isómero 15-(S). El éster carboxílico o precursor a un isóstero ácido (por ejemplo, nitrilo) seguidamente se convierte en el grupo ácido apropiado (ácido carboxílico, tetrazol, etc.)
Un procedimiento preferido para la conversión de un nitrilo en el tetrazol deseado es el tratamiento del nitrilo con óxido de dibutiltin y trimetilsililazida, en tolueno a reflujo (S. J. Wittenberger and B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141). Para una revisión de preparaciones alternativas de tetrazoles véase R. N. Butler, Tetrazoles, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T.; Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, pp 791-838.
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Más específicamente, los compuestos de fórmula I se preparan mediante los siguientes procedimientos. En la primera secuencia general, que comienza con el Esquema A, el grupo hidroxilo de 5-(R)-hidroximetil-2-pirrolidona (Aldrich Chemical, o preparado como se describe en Bruckner y col, Acta. Chim. Hung. Tomus, 1959, 21, 106) está adecuadamente protegido (siendo PG un grupo protector adecuado) mediante la reacción de un compuesto de fórmula 1 en un disolvente inerte de reacción. Como se utiliza en esta memoria descriptiva, las expresiones "disolvente inerte de reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de disolventes que no interactúan con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. En algunos casos de esta memoria descriptiva, se describe una lista de disolventes inertes de reacción preferidos. Sin embargo, se puede utilizar en esa reacción cualquier disolvente que cumpla la definición anterior de disolvente inerte de reacción para una reacción en particular. Todas las reacciones se llevan a cabo en un disolvente inerte de reacción a menos que específicamente se establezca otra cosa. Se puede utilizar cualquier grupo protector estándar de un alcohol, incluyendo tetrahidropiranilo, trimetilsililo, terc-dimetilsililo o bencilo. Un grupo protector preferido es terc-butildimetilsililo(abreviadamente TBS), que puede instalarse mediante los procedimientos descritos en Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991.Es preferible tratar 5-(R)-hidroximetil-2-pirrolidona en cloruro de metileno a 0ºC con 0,1 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina, 1, 1 equivalentes de cloruro de terc-butildimetilsililo y 2 equivalentes de imidazol (véase, por ejemplo, Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 2113). El nitrógeno de amida se alquila con uno de una diversidad de agentes alquilantes (hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP, siendo hal un grupo saliente tal como bromuro o yoduro, X y Z son como se describe en el sumario y QP es un nitrilo, un éster de ácido carboxílico u otro precursor de un ácido carboxílico o isóstero ácido) para introducir la cadena lateral deseada. El nitrógeno amido se desprotona primero con una base adecuada. Las bases preferidas incluyen hexametildisilazida sódica (también denominada en esta memoria descriptiva como NaHMDS o NaN(SiMe_{3})_{2}) o hidruro sódico en un disolvente inerte de reacción tal como N,N-dimetilfoemamida (abreviadamente DNF), tetrahidrofurano (abreviadamente THF), 1,2-dimetoxietano ó 1,4-dioxano. Un disolvente preferido es DMF. El intervalo adecuado de temperatura para la formación de anión está entre -78ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Una temperatura preferida para esta reacción es aproximadamente 0ºC. Después de la formación del anión, el agente alquilante (hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP) se añade y la solución se agita a una apropiada temperatura. El intervalo adecuado de temperatura para la alquilación está entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. El intervalo preferido de temperatura para esta reacción está entre 0ºC y 100ºC. Los agentes alquilante típicos son haluros primarios, secundarios, bencílicos, propargílicos y sulfonatos primarios, secundarios, bencílicos o propargílicos. Los agentes alquilantes preferidos son bromuros de alquilo o yoduros de alquilo.
Muchos de los agentes alquilantes útiles de la fórmula hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP están disponibles comercialmente. Por ejemplo, 7-bromoheptanoato de etilo y etil-7-bromoheptanonitrilo puede obtenerse de Aldrich Chemical, Milwaukee, Wisconsin. Existen numerosos procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para la síntesis de aquellos y otros agentes alquilantes deseados utilizados en el esquema anterior (véase, por ejemplo, "The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond," Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 y/o "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides," Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983).
Los haluros de alquilo también se preparan mediante la halogenación de un alcohol o un derivado de alcohol. Típicamente los cloruro de alquilo se preparan a partir de alcoholes con reactivos tales como ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o trifenilfosfina/ tetracloruro de carbono en un disolvente inerte de reacción. Para la preparación de bromuros de alquilo el alcohol se trata comúnmente con reactivos tales como ácido bromhídrico, tribromuro de fósforo, trifenilfosfina/bromo o bromuro de carbonildiimidazol/alilo en un disolvente inerte de reacción. Para preparar los yoduros de alquilo, típicamente el alcohol se hace reaccionar con reactivos tales como trifenilfosfina/yodo/imidazol o ácido yodhídrico en un disolvente inerte de reacción. Los cloruros de alquilo se convierten en bromuros de alquilo o yoduros de alquilo más reactivos mediante el tratamiento con una sal inorgánica tal como bromuro de sodio, bromuro de litio, yoduro de sodio o yoduro potásico en un disolvente inerte de reacción tal como acetona o metiletilcetona. Los sulfonatos de alquilo se utilizan también como electrófilos o se convierten en haluros de alquilo. Los sulfonatos se preparan a partir del alcohol utilizando una base suave tal como trietanolamina o piridina y un cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte de reacción tal como cloruro de metileno o éter dietílico. La conversión al haluro se realiza mediante el tratamiento del sulfonato de alquilo con un haluro inorgánico (yoduro sódico, bromuro sódico, yoduro potásico, bromuro potásico, cloruro de litio, bromuro de litio, etc.) o un haluro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte de reacción.
Los haluros de alquilo de la fórmula hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP en la que X es CH_{2} y Z es fenilo, tienilo o tiazolilo se preparan también como se muestra en el esquema B1. Por ejemplo, alcohol propargílico se trata con un compuesto de fórmula 14 del esquema B1 que contiene el isóstero protegido ácido adecuado (hal-Z-QP), siendo el grupo "hal-Z" un bromuro, yoduro o triflato de arilo, en presencia de yoduro de cobre (I); un catalizador de paladio tal como cloruro de paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); y una amina tal como trietilamina, diisopropilamina o butilamina en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un disolvente aprótico tal como acetonitrilo, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC. Para referencias adicionales, véase Tetrahedron 1984, 40, 1433 y Org. Lett. 2000, 2(12), 1729. Los alquinos resultantes seguidamente se convierten en los correspondientes alcanos por medio de hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio o platino en un disolvente inerte de reacción, tal como metanol, etanol, y/o acetato de etilo a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC. La porción de alcohol de la molécula se reemplaza con un grupo saliente adecuado tal como bromuro o yoduro. Para la preparación de bromuros de alquilo, comúnmente el alcohol se trata con reactivos tales como ácido bromhídrico, tribromuro de fósforo, trifenilfosfina/bromo o bromuro de carbonildiimidazol/alilo. Se prefiere el uso de bromuro de carbonildiimidazol/alilo. Para preparar los yoduros de alquilo, típicamente el alcohol se hace reaccionar con un reactivo tal como trifenilfosfina/yodo/imidazol o ácido yodhídrico en un disolvente inerte de reacción. Los cloruros de alquilo se convierten en bromuros de alquilo más o yoduros de alquilo reactivos mediante el tratamiento con una sal inorgánica tal como bromuro de sodio, bromuro de litio, yoduro de sodio o yoduro potásico en un disolvente inerte de reacción tal como acetona a metiletilcetona. Los sulfonatos de alquilo se utilizan también como electrófilos o se convierten en haluros de alquilo. Los sulfonatos de alquilo se preparan a partir del correspondiente alcohol utilizando una base suave tal como trietanolamina o piridina y un cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte de reacción tal como cloruro de metileno o éter dietílico. La conversión al haluro se realiza mediante el tratamiento del sulfonato de alquilo con un haluro inorgánico, por ejemplo yoduro sódico, bromuro sódico, yoduro potásico, bromuro potásico, cloruro de litio o bromuro de litio en un disolvente inerte de reacción. La conversión al haluro también se puede realizar mediante el tratamiento del sulfonato de alquilo con un haluro orgánico de amonio tal como haluro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte de reacción. Típicamente los cloruros de alquilo se preparan a partir de los alcoholes con reactivos tales como ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o trifenilfosfina/ tetracloruro de carbono.
Esquema B1
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En algunos casos, como se muestra en el esquema B2, se prefiere alquilar primero con bromuro o yoduro de propargilo, y seguidamente elaborar para introducir el precursor ácido protegido o isóstero adecuado. Por ejemplo, si el agente alquilante es bromuro o yoduro de proargilo, los compuestos de fórmula 3 del esquema B2 se tratan con compuestos de fórmula 14 del esquema B2 que contienen el precursor ácido protegido o isóstero acecuado (hal-Z-QP), siendo el grupo "hal-Z" un bromuro, yoduro o triflato de arilo, en presencia de yoduro de cobre (I); un catalizador de paladio tal como cloruro de paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o tetraquis trifenilfosfina)paladio(0); y una amina tal como trietilamina, diisopropilamina o butilamina en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un disolvente aprótico tal como acetonitrilo, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC. Para referencias adicionales véase Tetrahedron 1984, 40, 1433 y Org. Lett. 2000, 2(12), 1729. Los alquinos resultantes seguidamente se convierten en los correspondientes alcanos por medio de hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio o platino en un disolvente inerte de reacción. Tal como metanol, etanol, y/o acetato de etilo a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC.
Esquema B2
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Los ésteres de haloarilo y los haloarilnitrilos de la fórmula 14 del esquema B2 se preparan mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, 2-bromo-4-(etoxicarbonil)tiazol se prepara según el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1996, 61(14), 4623; y 2-bromo-5-(etoxicarbonil)tiazol se prepara según el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta. 1942, 25, 1073. Otros ésteres de haloarilo y haloarilnitrilos de fórmula 14 del esquema B2, que son útiles en los procedimientos de esta invención, tal como, entre otros, 4-bromobenzoato de etilo y 4-bromobenzonitrilo están disponibles en el mercado. El 5-carboxilato de 2-bromo-tiofeno se prepara mediante esterificación del ácido 2-bromo-tiofeno-5-tiofeno-5-carboxílico que está comercialmente disponible.
Seguidamente se retiran los grupos protectores de alcohol de los compuestos de fórmula 2 del esquema A o fórmula 4 del esquema B2. Para una descripción general de los procedimientos para la desprotección de los alcoholes protegidos, véase Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991. La eliminación del grupo terc-butildimetilsilil en los compuestos de fórmula 2 y fórmula 4 del esquema B2 se realiza preferiblemente mediante el tratamiento del compuesto con fluoruro de tetrabutilamonio o ácido trifluoroacético en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente en un disolvente adecuado aprótico a una temperatura entre aproximadamente -30ºC y aproximadamente la temperatura ambiente. Cuando en esta memoria descriptiva se utiliza el término "temperatura ambiente" se refiere a la temperatura de los alrededores inmediatos e inalterados de la mezcla de reacción. La temperatura ambiente generalmente está entre 20ºC y 25ºC. Un disolvente especialmente preferido es el cloruro de metileno. Un intervalo de temperatura preferido está entre 0ºC y temperatura ambiente. Otro procedimiento preferido para retirar el grupo TBS es el tratamiento del éter de sililo con una solución acuosa de un ácido mineral en un disolvente prótico. En este caso se prefiere que el éter de sililo se trate con solución 1N de ácido clorhídrico en metanol a temperatura ambiente. Posteriormente a la desprotección, los alcoholes se oxidan al aldehído mediante el uso de una modificación de la oxidación de Pfitzner Moffatt [K. E. Pfitzner y M. E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 5661] que minimiza la racemización evitando el contacto con agua. Por ejemplo, la oxidación del alcohol al aldehído se logra mediante la agitación del alcohol en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un disolvente hidrocarburo tal como tolueno, xileno, o, preferiblemente, benceno, con sulfóxido de dimetilo, un ácido débil tal como ácido acético o, preferiblemente, trifluoroacetato de piridinio, y una diimida tal como dietil carbodiimida o, preferiblemente, dimetilaminopropiletilcarbodiimida o, si se desea, clorhidrato de dimetilaminopropiletilcarbodiimida, a una temperatura de aproximadamente entre 0ºC y temperatura ambiente durante entre aproximadamente una y aproximadamente cuatro horas. En Tetrahedron Letters 2000, 41, 1359, se discuten en detalle procedimientos alternativos para llevar a cabo la oxidación aunque se minimice la racemización del centro asimétrico adyacente al aldehído resultante e incluyen la reacción habitual de Pfitzner Moffatt, oxidación con complejo trióxido de cromo-piridina [J. Org. Chem. 1970, 35, 4000], oxidación con reactivo Dess-Martin [J. Org. Chem. 1983, 48, 4155] u oxidación con lejía TEMPO [Tetrahedron Letters 1992, 33, 5029].
Preferiblemente el aldehído resultante se somete sin purificación a una reacción Horner-Witting con la sal de litio o de sodio de un fosfato de fórmula 7 del esquema C (R es alquilo inferior, haloalquilo o arilo). Las sales de sodio o litio se forman previamente mediante un tratamiento previo de los fosfonatos con una base adecuada tal como hidruro sódico o NaN(SiMe_{3})_{2} en un disolvente inerte de reacción adecuado, preferiblemente un disolvente de éter aprótico a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC. Un disolvente preferido es THF y una temperatura preferente es la temperatura ambiente. Seguidamente se añade una solución del aldehído a la sal del fosfonato en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un disolvente aprótico a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 50ºC aproximadamente para dar enonas de fórmula 8 del esquema C, Un disolvente preferido es THF y una temperatura ambiente es la temperatura ambiente.
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Esquema C
17
Procedimientos para la preparación de fosfonatos de fórmula 7 del esquema C1 pueden encontrarse en la patente de Estados Unidos nº 3.932.389, la patente de Estados Unidos nº 4.177.346; Tetrahedron Lett. 1989, 30(36), 4787-4790; y Angew. Chem. 1996, 108(3), 366-369. En general, como se muestra en el esquema C1, los fosfonatos de fórmula 7 se preparan a partir de la reacción de los ésteres del ácido arilacético sustituido adecuadamente o a partir de metoximetilamida del ácido arilacético con el reactivo de litio derivado de un metilfosfonato de dialquilo. Estos procedimientos también se aplican a ésteres de ácido cicloalquilacético y metoximetilamidas tales como ciclohexilacetato de etilo y ciclopentilacetato de etilo. Los ésteres del ácido aril- y cicloalquilacético se preparan mediante la esterificación del correspondiente ácido acético por procedimientos conocidos por los espertos en la técnica. Las metoximetilamidas se preparan mediante enlaces amido estándar que forman reacción entre el correspondiente ácido acético y metoximetilamina. Preferiblemente, el acoplamiento de la amina con el ácido carboxílico se lleva a cabo en un disolvente inerte de reacción tal como diclorometano o DMF mediante un reactivo de acoplamiento tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (abreviadamente EDC) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (abreviadamente DCC) en presencia de un agente activador ácido tal como 1-hidroxibenzotriazol hidrato (abreviadamente HOBT) para generar la metoximetilamida. En el caso en que la amida está presente en forma de sal clorhidrato, es preferible añadir un equivalente de una base adecuada tal como trietilamina a la mezcla de reacción. Alternativamente, el acoplamiento de la amina con el ácido carboxíolico se efectúa con un reactivo de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilaminio)fosfonio (abreviadamente BOP) en un disolvente inerte de reacción tal como metanol. Tales reacciones de acoplamiento generalmente se realizan a temperaturas entre aproximadamente -30ºC y 80ºC aproximadamente, preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC. Para una discusión de otras condiciones usadas para el acoplamiento de amidas, véase HeubenWeyl, Vol. XV, part 11, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart.
Esquema C1
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Los ácidos arilacético necesarios y ésteres de fórmula 6 del esquema C1 están disponibles en el mercado o se preparan mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Como se muestra en le esquema C2, muchos de los ácidos acéticos arilo y heteroarilo sustituidos se preparan mediante acoplamientos Suzuki de los adecuados ácidos arilborónicos o ésteres arilboronato con los haluro de arilo deseados (para una revisión de la reacción de acoplamiento Suzuki véase A. R. Matin e Y. Yang en Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221 o J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4220). Por ejemplo, el éster 3-pinacolboronato de 3-bromofenilacetato de etilo se prepara utilizando el procedimiento descrito por Masuda y col., en J. Org. Chem. 2000, 65, 164. Seguidamente el éster 3-pinacolboronato de 3-bromofenilacetato de etilo se acopla con el haluro de arilo deseado para dar el ácido 3-arilfenilacético deseado (véase Synlett. 2000, 6, 829). Los ésteres de arilacético hidroxi sustituidos se alquilan con haluros de alquilo y haluros bencílicos mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema C2
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Para una revisión de la preparación de éteres de diarilo véase Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38(16), 2345. Los ácidos arilacéticos sustituidos con un enlace éter de alquilo se preparan utilizando las condiciones Mitsunobu (para una revisión véase Synthesis 1981, 1). Típicamente, el acoplamiento entre un componente fenólico y un alcohol bencílico se realiza mediante la adición de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo en un disolvente inerte de reacción tal como cloruro de metileno o THF.
Alternativamente, los fosfonatos de fórmula 7 del esquema D. En general, se añade lentamente fosfito de trietilo a epibromo- o epiclorohidrin (10) a una temperatura de aproximadamente 135ºC. A medida que se añade el fosfito de trietilo, la temperatura baja a aproximadamente 105ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una noche y el producto, un compuesto de fórmula 11, se aísla mediante destilación a vacío (véase Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1992, 165, 71, o la patente de Estados Unidos nº 2.627.521). Las soluciones de Grignard requeridas se preparan a partir de haluros de arilo según los procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un disolvente de éter tal como THF, y se enfría a aproximadamente -30ºC. Se añade yoduro de cobre (I) catalítico seguido de la adición del epóxido de fórmula 11 [Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1995, 105, 45]. Los haluros de arilo necesarios (por ejemplo, 3-bromo-bifenilo) están disponibles comercialmente o se preparan mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Seguidamente los alcoholes resultantes se oxidan, preferiblemente utilizando la oxidación de Swern [Synthesis 1981, 165-185] o reactivo Dess-Martin [J. Org. Chem. 1983, 48, 4155]. Procedimientos de oxidación alternativos tal como reacción de Pfitzner-Moffatt, complejo trióxido de cromo-piridina [R. Ratcliffe, y col., J. Org. Chem. 1970, 35, 4000], la lejía TEMPO [Tet. Lett. 1992, 33, 5029], oxidación de Jones, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio también puede utilizarse para preparar cetofosfonatos de fórmula 7 del esquema D.
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Esquema D
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Una enona de fórmula 8 del esquema E (que también puede prepararse como se muestra en el esquema C) se reduce a una mezcla de diastereoisómeros de fórmula 9 del esquema E mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. En general, el doble enlace de la enona se reduce primero mediante una hidrogenación catalítica. Se prefiere que el doble enlace se reduzca mediante una hidrogenación sobre un catalizador de un metal noble tal como paladio sobre carbono u óxido de platino en un disolvente inerte de reacción tal como acetato de etilo, metanol o etanol a la temperatura de temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente que se utiliza a entre 1 y 4 atmósferas de hidrógeno. Seguidamente la cetona resultante se trata con un agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico, en un disolvente prótico, preferiblemente etanol o metanol, para dar alcoholes de fórmula 9 del esquema E. También se pueden emplear otros agentes reductores selectivos bien conocidos por los expertos en la técnica que reducirán la cetona pero no otros grupos funcionales, tales como borohidruro de cinc o trietilborohidruro de litio. La selección de temperatura se basará en la actividad del agente reductor y preferiblemente estará entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente. Si se desea, la mezcla de alcoholes de fórmula 9 puede separarse mediante cromatografía preparativa o HPLC para dar el diastereoisómero 15-(R) deseado.
En la segunda secuencia mostrada en el esquema E, se trata primero una enona de fórmula 8 con un agente reductor hidruro en presencia de un catalizador quiral. Cuando se utiliza en esta memoria descriptiva, el término "agente reductor hidruro" se refiere a un compuesto que es capaz de reducir un compuesto que tiene un estado de oxidación mayor mediante la transferencia de hidrógeno al compuesto de oxidación mayor. Un agente reductor hidruro preferido es catecolborano. Un catalizador quiral preferido para la realización de tales reacciones enantioselectivamente es el reactivo (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) (véase el procedimiento descrito en Eur. J. Org. Chem. 1999, 2655). La reducción se lleva a cabo en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno, a una temperatura entre aproximadamente -100ºC y temperatura ambiente. Una temperatura preferida para esta reacción es -40ºC aproximadamente. Procedimientos alternativos y catalizadores que se utilizan para efectuar la reducción estereoselectiva de enonacarbonilo se describen en J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 5843; Tett, Lett. 1990, 31, 611; patente de Estados Unidos nº 6.037.505, y Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986. Seguidamente el doble enlace del alcohol alílico se reduce para proporcionar el compuesto de fórmula 9a. Se prefiere que el doble enlace se reduzca mediante hidrogenación sobre un catalizador de un metal noble tal como paladio sobre carbono u óxido de platino en un disolvente inerte de reacción tal como acetato de etilo, metanol o etanol a entre 1 y 4 atmósferas de hidrógeno.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema E
21
Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 9b se muestra en el esquema F. En general, tetrahidro-pirrolicin-3,5-diona (el compuesto de fórmula 12 del esquema F) se prepara como se describe en la patente de Estados Unidos nº 4.663.464 o J. Med. Chem. 1987, 30(3); 498-503. Seguidamente el compuesto de fórmula 12 del esquema F se disuelve en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un disolvente aprótico a una temperatura adecuada. Se prefiere que dicho componente se disuelva en cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC. Seguidamente la mezcla de reacción se trata con el reactivo de Grignard adecuado (para referencias adicionales sobre la adición de reactivos de Grignard a la fórmula 12 del esquema F, véase Syn, Comm. 1988, 18(1), 37-44; Helv. Chim. Acta 1987, 70, 2003-2010. La reacción se puede calentar hasta temperatura ambiente para realizar la reacción completa. Seguidamente la cetona resultante se trata con un agente reductor, preferiblemente borohidruro de sodio en un disolvente prótico, preferiblemente etanol o metanol. Pueden emplearse otros agentes reductores selectivos que reducirán la cetona pero no otros grupos funcionales, por ejemplo borohidruro de cinc o trietilborohidruro de litio. La selección de temperaturas se basará en la actividad del agente reductor, preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente. Seguidamente el grupo hidroxilo resultante se protege adecuadamente. Se pueden utilizar grupos protectores estándar de alcohol tales como tetrahidropiranilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo o bencilo. Un grupo protector preferido es terc-butildimetilsililo que se instala mediante procedimientos estándar como se describe en Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991. Las condiciones preferidas para esta reacción incluyen el tratamiento del alcohol en DMF a temperatura ambiente con 0,1 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina, 1,1 eq. de cloruro de terc-butildimetilsililo y 2 eq. de imidazol.
Seguidamente el compuesto resultante de fórmula 13 del esquema F se alquila sobre nitrógeno con un agente de una diversidad de agentes alquilantes de fórmula hal-CH_{2}CH_{2}-X-QP para introducir la cadena lateral deseada. Primero el nitrógeno amido se desprotona con una base adecuada en un disolvente inerte de reacción. Las bases preferidas para esta reacción incluyen NaN(SiMe_{3})_{2} o hidruro sódico en un disolvente tal como DMF, tetrahidrofurano, dimetoxietano o dioxano. Un disolvente especialmente preferido es DMF. El intervalo de temperatura adecuado para la formación de anión está entre -78ºC y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Se prefiere que la reacción se realice a temperatura ambiente. Después de la formación del anión, se añade el agente alquilante de la fórmula hal-CH_{2}CH_{2}-X-QP, y la solución se agitan a una temperatura entre -20ºC y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Una temperatura preferida está entre la temperatura ambiente y 100ºC. Los agentes alquilantes típicos incluyen haluros primarios y sulfonatos primarios. Preferiblemente, se utiliza un bromuro de alquilo o un yoduro de alquilo. Seguidamente el grupo protector de alcohol se elimina mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase en Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991 para producir los compuestos de fórmula 9b.
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Esquema F
22
Los compuestos de fórmula 9b del esquema F se convierten en compuestos de fórmula I mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. En los casos en los que el grupo QP es un éster carboxílico, se pueden utilizar condiciones de hidrólisis acuosas tanto ácidas como básicas. Típicamente, los ésteres de alquilo inferior se hidrolizan mediante una hidrólisis catalizada por una base en un disolvente inerte de reacción a temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente que se utiliza. Preferiblemente el éster de alquilo inferior se hidroliza con hidróxido sódico acuoso 1N en metanol a una temperatura adecuada, preferiblemente a temperatura ambiente. Cuando QP es un éster bencílico o un éster t-butílico, se utilizan procedimientos de desprotección estándar como se describe en Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991. Cuando QP es un nitrilo y no un ácido carboxílico protegido, un procedimiento preferido para la preparación del tetrazol es el tratamiento del nitrilo con óxido de dibutilino y trimetilsililazida en tolueno a reflujo (S. J. Wittenberger y B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141. Para una revisión de preparaciones alternativas de tetrazoles véase R. N. Butler, Tetrazoles, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T.; Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, p 791-838.
Los usos de la presente invención para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular en un paciente, se demuestra por la actividad de los agonistas en ensayos convencionales, que incluyen el ensayo de unión del subtipo del receptor de la prostaglandina E_{2}, el ensayo de AMP cíclico y ensayos in vivo que demuestran el efecto hipotensor de los compuestos de fórmula I. Los usos de la presente invención para el tratamiento de insuficiencia hepática se pueden demostrar en un modelo de insuficiencia hepática in vivo. Dichos ensayos también proporcionan un medio mediante el cual las actividades del agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I pueden compararse con cada otro y con la actividad de otros compuestos y composiciones conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación del agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I en mamíferos, incluyendo los humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades.
La administración de los agonistas selectivos del receptor EP_{4} según los usos de esta invención puede ser mediante cualquier modo que libere sistemáticamente el agonista selectivo del receptor EP_{4} y/o localmente (por ejemplo, al ductus arterial, hígado, sistema vascular u ojo). Estos procedimientos incluyen las rutas oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran oralmente, pero puede utilizarse la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutánea, rectal o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada para el objetivo o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco.
Los usos de esta invención se utilizan para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular pueden llevarse a cabo mediante cualquier aplicación sistémica o local del agonista selectivo del receptor EP_{4} (por ejemplo, al ductus arterial, hígado, sistema vascular u ojo). Los agonistas selectivos del receptor EP_{4} útiles en los usos de esta invención se aplican a los lugares del sistema vascular, hígado, ductus arterial u ojo, por ejemplo, mediante cualquier inyección del compuesto en un disolvente adecuado, o en casos de cirugía abierta, mediante la aplicación a los mismos del compuesto en un vehículo, excipiente o diluyente adecuados. En ciertos casos se puede desear la administración del agonista selectivo del receptor EP_{4} mediante un catéter al lugar a tratar. Para la administración al ojo, puede emplearse una preparación oftálmica, tal como un gel, ungüento o solución o suspensión oftálmica.
En cualquier caso, la cantidad y calendario de los compuestos administrados dependerá del sujeto a tratar, de la gravedad de la aflicción, de la manera de administración y del juicio del médico que hace la prescripción. Así pues, debido a la variabilidad de un paciente a otro, las dosificaciones dadas en esta memoria descriptiva son unas directrices y el médico puede graduar las dosis del compuesto según las considere apropiadas para lograr el tratamiento al paciente (por ejemplo, reducir la hipertensión). Considerando el grado de tratamiento deseado, el médico puede balancear una diversidad de factores tales como la edad del paciente, peso corporal del paciente, sintomatología, presencia de enfermedad preexistente, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración y la duración del tratamiento, etc. En un humano adulto, la dosis administrada es generalmente de 1 \mug a 100 mg, mediante administración oral, desde una vez a varias veces al día, y desde 0,1 \mug a 10 mg, mediante administración parenteral (preferiblemente por vía intravenosa) desde una vez a varias veces por día, o mediante administración continua desde 1 a 24 horas al día por infusión intravenosa. Para el tratamiento de neonatos la dosificación se tendrá que ajustar debido a la poca edad del paciente y su bajo peso corporal. En general, en los procedimientos de la presente invención, se utiliza una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para tratar la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular. Ya que las dosis a administrar dependen de diversas condiciones, hay casos en que se pueden utilizar dosis más bajas o más altas que los intervalos especificados anteriormente.
Los compuestos utilizados en los usos de esta invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así pues, el agonista selectivo del receptor EP_{4} puede administrarse individualmente en cualquier forma local de dosificación convencional, oral, parenteral, rectal, tópica (incluyendo oftálmica) o transdérmica.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos complejos de silicatos, junto con agentes aglutinantes tales como poli(pirrolidona de vinilo), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy útiles para los propósitos de formación de comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También se emplean las composiciones sólidas de tipo similar como vehículos inertes en cápsulas de gelatina blandas y duras; los materiales preferidos en esta combinación también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desea utilizar suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, las composiciones de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o diversas combinaciones similares de los mismos.
Para propósitos de administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales hidrosolubles correspondientes. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse adecuadamente, si es necesario, y hacer primeramente el diluyente líquido isotónico con la cantidad suficiente de solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En esta relación, todos los medios estériles acuosos empleados se obtienen fácilmente mediante técnicas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Para propósitos de administración transdérmica (por ejemplo tópica), se preparan soluciones estériles diluidas, acuosa o parcialmente acuosas (usualmente entre aproximadamente 0,1% y 5% de concentración), por otra parte similares a las soluciones parenterales anteriores.
Para propósitos de administración oftálmica, generalmente se prefiere una solución acuosa del compuesto de fórmula I el intervalo de la concentración típica está entre 0,001 y 1% peso/volumen aproximadamente). Seguidamente la solución acuosa puede administrarse mediante la instilación de gotas de la solución a los ojos del paciente (usualmente de 1 a 2 gotas administradas 1 a 4 veces al día). Para los compuestos de fórmula I con menor solubilidad en agua, puede preferirse una suspensión acuosa. Se pueden emplear otras composiciones oftálmicas conocidas en la técnica, tales como geles viscosos o semiviscosos, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas que contienen compuestos de fórmula I. La composición oftálmica también puede contener un conservante tal como cloruro de benzalconio, clorobutanol, edetato disódico, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, policuaternario-1, ácido sórbico, timerosal u otros conservantes conocidos (el intervalo de concentración típico del conservante está entre 0,001 y 1,0%). También se puede utilizar en la composición oftálmica un tensioactivo, tal como Tween 80. Pueden utilizarse para la composición oftálmica diversos vehículos tales como, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ciclodextrina y agua. La tonicidad de la composición oftálmica puede ajustarse utilizando un modificador de tonicidad tal como cloruro sódico, cloruro potásico, manitol o glicerina. La composición oftálmica puede tamponarse, preferiblemente en un intervalo entre 4,5 y 8,0, utilizando tampones tales como tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. El pH de la composición oftálmica puede ajustarse, preferiblemente en un intervalo entre 4,5 y 8,0, utilizando un ácido o una base apropiados. También pueden utilizarse en la composición oftálmica antioxidantes, tales como metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Los expertos en la técnica conocen, o serán evidentes a la luz de la descripción de esta memoria descriptiva, los procedimientos para la preparación de las diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo. Para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton. Pa., 19 Edición (1995).
Ventajosamente, la presente invención también proporciona kits para que los utilice un consumidor en el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma e hipertensión ocular. Los kits comprenden a) una composición farmacéutica que comprende un agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I; y b) instrucciones que describen procedimientos de uso de las composiciones farmacéuticas para tratar la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma e hipertensión ocular.
Un "kit" como se utiliza en esta presente solicitud incluye un recipiente que contiene las composiciones farmacéuticas y también puede incluir recipientes divididos tales como un frasco o un envase dividido en láminas. El recipiente puede ser de cualquier configuración o forma convencional conocida en la técnica que está hecho de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un papel o caja de cartón, un frasco o tarro de vidrio o plástico, una bolsa desechable (por ejemplo, para mantener un "relleno" de comprimidos para la colocación en un recipiente diferente), o un envase blister con dosis individuales para extraer del envase según el programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta supuesta, por ejemplo una caja de cartón convencional no se debería utilizar para contener una suspensión líquida. Es posible que se puede utilizar más de un recipiente junto en un único envase para comercializar una forma de dosificación única. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en un frasco, que a su vez está contenido en una caja.
Un ejemplo de dicho kit es el llamado blister. Los blisters se conocen bien en la industria de envasado y se utilizan ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Generalmente los blisters consisten en una hoja de material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico transparente. Durante el proceso de envasado, de forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tiene el tamaño y la forma de los comprimidos individuales a envasar o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades adecuadamente y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está en dirección opuesta a la que se ha formado la cavidad. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan individual o colectivamente, según se desee, en las cavidades entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas pueden retirarse del blister manualmente aplicando una presión sobre las cavidades en la que se forma una abertura en la hoja en el lugar de la cavidad. Seguidamente el comprimido o cápsula puede retirarse a través de dicha abertura.
Puede ser recomendable proporcionar un recordatorio escrito, en el que el recordatorio escrito es del tipo que contiene información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico u otro profesional sanitario, o paciente, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas en los que los números se corresponden con los días del régimen que los comprimidos o cápsulas especificados deben de ingerirse o una tarjeta que contiene el mismo tipo de información. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, "primera semana, lunes, martes," ...etc... "segunda semana, lunes, martes, ..." etc. Otras variaciones de recordatorios son fácilmente aparentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas a tomar en un día determinado.
Otra realización específica de un kit es un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una vez. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio, de manera que facilite además el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se tienen que dispensar. Otro ejemplo de este recordatorio es una memoria microchip a baterías acoplada a una pantalla de cristal líquido, o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha de la última dosis diaria que se ha tomado y/o le recuerda a uno cuando se tiene que tomar la siguiente dosis.
Los kits de la presente invención, también pueden incluir, además de un agonista selectivo del receptor EP_{4}, uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente activos. Preferiblemente, el compuesto adicional es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un agente antihipertensor. El compuesto o compuestos adicionales pueden administrarse en la misma forma de dosificación que el agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I o en diferentes formas de dosificación. De manera similar, los compuestos adicionales pueden administrarse al mismo tiempo que el agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I o en momentos diferentes.
En los usos de la presente invención se entiende que el agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I puede administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos. Por ejemplo, en los procedimientos de tratamiento de hipertensión, los agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I pueden administrarse en combinación con otro agente hipertensor. Ciertos pacientes que padecen hipotensión también padecen otros trastornos tales como hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia. En dichos casos se entiende que los agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I pueden administrarse en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. A los pacientes que padecen glaucoma, pueden administrarse los agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I en combinación con otro agente antiglaucoma.
Se puede emplear cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa como compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El término "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" o "estatina" se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de la hidroximetilglutaril-coenzima A a ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Dicha inhibición puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica según los ensayos estándar (por ejemplo, Methods of Enzymology 1981, 71, 455-509; y las referencias citadas en esta memoria descriptiva). Una diversidad de estos compuestos se describen y se hacen referencia más adelante. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden prepararse fácilmente mediante procedimientos conocidos en la técnica química. Mevastatina, lovastatina, pravastina, velostatina, simvastatina, fluvastatina, cerivastina y mevastatina, dalvastatina, fluindostatina y rivastatina pueden prepararse según el procedimiento establecido en la patente de Estados Unidos nº 3.983.140, la patente de Estados Unidos nº 4.231.938, la patente de Estados Unidos nº 4.346.227, la patente de Estados Unidos nº 4.448.784, la patente de Estados Unidos nº 4.450.171, la patente de Estados Unidos nº 4.739.073, la patente de Estados Unidos nº 5.177.080, la patente de Estados Unidos nº 5.177.080, solicitud de patente europea nº 738.510 A2, solicitud de patente europea nº 363.934 A1 y documento EP 491.226 respectivamente.
La atorvastatina puede prepararse fácilmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 4.681.893. La sal semicálcica de atorvastatina, que se vende actualmente como Lipitor®, puede prepararse fácilmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.273.995. Otras sales catiónicas de atorvastatina farmacéuticamente aceptables pueden prepararse fácilmente haciendo reaccionar la forma de ácido libre de la atorvastatina con una base adecuada, usualmente un equivalente, en un codisolvente. Los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Ejemplos de productos comercializados que contienen inhibidores de la HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de fórmula I en los procedimientos de la presente invención incluyen Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravacol® y Zocor®.
Se prefiere que dicha estatina sea mevastatina, lovastatina, pravastina, velostatina, simvastatina, fluvastatina, cerivastina, mevastatina, dalvastatina, fluindostatina o atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Se prefiere especialmente que dicha estatina sea atorvastatina, más preferiblemente atorvastatina de calcio.
Los agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I pueden también administrarse en combinación con antihipertensores en los procedimientos de la presente invención para el tratamiento de la hipertensión. Ejemplos de clases de compuestos que pueden utilizarse para tratar la hipertensión (antihipertensores) incluyen bloqueantes del canal de calcio, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (abreviadamente ACE), diuréticos, bloqueantes del receptor de angiotensina II, bloqueante adrenérgicos \beta y bloqueantes adrenérgicos \alpha. Además, para tratar la hipertensión se han utilizado combinaciones de los compuestos de las clases anteriormente mencionados.
Algunos ejemplos de bloqueantes específicos del canal de calcio que pueden utilizarse en combinación con agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I incluyen, amlodipino, incluyendo la sal besilato; nifedipino; lercanidipino, verapamilo y diltiazem. Algunos ejemplos de bloqueantes adrenérgicos \alpha y compuestos relacionados incluyen doxazosina, incluyendo la sal mesilato, prazosina, incluyendo la sal clorhidrato; y clorhidrato de prazosina/politiazida. Algunos ejemplos de bloqueantes adrenérgicos \beta que pueden utilizarde en combinación con agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I incluyen sotalol, incluyendo la sal clorhidrato; timolol, incluyendo la sal maleato; propanolol, incluyendo la sal clorhidrato; acebutolol, incluyendo su sal clorhidrato; betaxolol, incluyendo la sal clorhidrato; penbutolol, incluyendo su sal sulfato; nadolol; bisoprolol, incluyendo la sal fumarato, atenolol; y metoprolol incluyendo la sal succinato. Los inhibidores de la angiotensina II tales como candesartan cilexetil; ibesartan, losartan de potasio, valsartan y telmisartan también pueden utilizarse en combinación con los agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I. Diuréticos tales como inhibidores de la carbonicoanhidrasa, diuréticos de combinación, diuréticos de bucle, diuréticos bajos en potasio y triazida y diuréticos relacionados pueden utilizarse en combinación con los compuestos de fórmula I. Algunos ejemplos de diuréticos específicos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen hidroclorotiazida, diclorofenamida, espironolactona con hidroclorotiazida, triamtereno, hidroclorotiazida con triamtereno, clorhidrato de amilorida, clorhidrato de amilorida con hidroclorotiazida, torsemida, ácido etacrínico, furosemida, hidroflumetazida, clorotiazida, meticlotiazida, indapamida, metolazona, politiazida y clortalidona. Algunos ejemplos específicos de inhibidores de ACE que incluyen quinapril, captopril, alacepril, moveltipril, zofenopril, enalapril, enalaprilat, delapril, ramipril, espirapril, lisinopril, benazepril, cilazapril, perindopril, fosinopril y trandolapril pueden también utilizarse en combinación con agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I.
La terapia de combinación también puede utilizarse en los usos de la presente invención para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Para el tratamiento de glaucoma o hipertensión acular, los agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I se pueden combinar con otros medicamentos conocidos para utilizarse en el tratamientote glaucoma (agentes antiglaucoma), tales como agentes bloqueantes adrenérgicos \beta, inhibidores de la carbónicoanhidrasa, mióticos y simpatomiméticos. Por ejemplo, agentes adrenérgicos \beta tales como betaxolol, incluyendo su sal clorhidrato y timolol, incluyendo sus sal maleato pueden combinarse con agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I. Algunos ejemplos de inhibidores de la carbónicoanhidrasa que pueden utilizarse en combinación con agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I incluyen brinzolamida, diclorfenamida y dorzolamida, incluyendo su sal clorhidrato. Mióticos, tal como bromuro de demecario, también pueden utilizarse en combinación con agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I. Simpatomiméticos, tal como brimonidina, incluyendo su sal tartrato, feniramina, incluyendo su sal maleato y fenilefrina, incluyendo su sal clorhidrato, pueden utilizarse en combinación con agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I.
En este aspecto de la terapia de combinación de los usos de la presente invención, los agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I y cualquier compuesto adicional, tal como inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o agentes hipertensores o agentes antiglaucoma, pueden administrarse en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas. Las formas de dosificación pueden ser la misma (por ejemplo ambos comprimidos) o diferente. De una manera similar, los compuestos pueden administrarse de una vez o en momentos diferentes. Se intenta que todas las variaciones se incluyan en los procedimientos de la presente invención.
Los documentos citados en esta memoria descriptiva, incluyen todas las patentes y solicitudes de patente, se incluyen como referencia en esta memoria descriptiva.
Sección experimental Procedimientos generales experimentales
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, California) a 23ºC aproximadamente a 400 MHz para núcleos de protón. Los desplazamientos químicos se expresaron en partes por millón. La formas de los picos se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; sa, singlete ancho: Los espectros de masas de ionización química a presión atmosférica (APCI) se obtuvieron en un espectrómetro Fisons Platform II (MIcromass Inc., Beverly, Massachusetts). Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen ^{35}Cl/^{37}Cl) y (1:1 para iones que contienen ^{79}Br/^{81}Br) y solamente se da la intensidad del ión de masa inferior.
La cromatografía de media presión se realizó utilizando un sistema de purificación Biotage (Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia) a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida se realizó tanto con Baker Silica Gel (40 \mum) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.) como con Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N. J.) en columnas de vidrio a baja presión de nitrógeno. La cromatografía radial se realizó utilizando un Cromatotron (Harrison Research, Palo Alto, California). La cromatografía preparativa se realizó utilizando Analtech Uniplates Silica Gel GF (20 x 20 cm) (Analtech, Inc. Newark, DE). Dimetilformamida (abreviadamente DMF), tetrahidrofurano (abreviadamente THF), y diclorometano (abreviadamente CH_{2}Cl_{2}) utilizados como disolventes de reacción eran de calidad anhidra suministrados por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). El término "concentrado" se refiere a retirar el disolvente a la presión de aspiración del agua en un rotovapor. El término "EtOAc" significa acetato de etilo. El término "Et_{2}O" significa éter dietílico. El término "MeOH" significa metanol. La abreviatura "h" tiempo en horas. El término "TBAF" se refiere a fuoruro de tetrabutilamonio. El término "DMAP" se refiere a dimetilaminopìridina. Los términos "diclorometano" y "cloruro de metileno" son sinónimos y se usan indistintamente en esta descripción y en los siguientes compuestos y en la sección de preparaciones. La siguiente sección describe las preparaciones y compuestos de fórmula I. Los compuestos descritos posteriormente pueden utilizarse en los procedimientos de la presente invención.
Los ejemplos presentados en esta memoria descriptiva intentan ilustrar realizaciones particulares de la invención, y no intentan limitar la memoria descriptiva o las reivindicaciones de ninguna manera.
Preparación de realizaciones específicas de los compuestos de fórmula I
La siguiente sección proporciona realizaciones específicas de los compuestos de fórmula I (los compuestos 1A-1H, 2A-2K, 3A-3M, 4A-4B y 5A-5B) y las preparaciones (preparaciones 1 a 26) útiles para su síntesis. Los compuestos proporcionados pueden utilizarse en los usos de la presente invención.
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Compuesto 1A
Ácido 4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Etapa A
5-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-2-ona
A una solución de tetrahidropirrolicin-3,5-ona (5 g, 36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (320 ml) a 0ºC se añadió gota a gota cloruro de bencilmagnesio (solución 1M en THF, 39 ml, 39 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 3 h y se inactivó con cloruro amónico saturado. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 5,9021 g de 5-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-2-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,18 (m, 5H), 3,69 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1, 61 (m, 1H).
Etapa B
5-(3-hidroxi-4-fenilbutil)pirrolidin-2-ona
A una solución de 5-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-2-ona. (5,902 g, 25,52 mmol) en EtOH (30 ml) a 0ºC se añadió NaBH_{4} (485 mg, 12,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro amónico saturado. Se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión con un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 4,3 g de 5-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-pirrolidin-2-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,16 (m, 5H), 6,02 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 1,72-1,22 (m, 6H).
Etapa C
5-[-(3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona
A una solución de 5-(3-hidroxi-4-fenilbutil)pirrolidin-2-ona (4,3 g, 18,43 mmol) en DMF (86 ml) se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (3,06 g, 20,3 mmol) seguido de imidazol (2,5 g, 37 mmol) y DMAP (225 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h y se inactivó con cloruro amónico saturado. La solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 5,94 g de 5-[-(3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,26-7,10 (m, 5H), 5,68 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,30-2,16 (m, 3H), 1,66-1,35 (m, 5H), 0,82 (s, 9H), -0,06 (d, 3H), -0,2 (d, 3H).
Etapa D
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
A una solución de 5-[-(3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona (3,20 g, 9,21 mmol) en DMF (30 ml) a 0ºC se añadió NaHMDS (1M en THF, 11,5 ml, 11,5 mmol). Después de 1 h, se añadió éster metílico del ácido 4-(3-bromo-propil)benzoico (2,84 g, 11,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 h. El DMF se retiró a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión eluyendo (EtOAc al 30% en hexanos) para producir 3,39 g de éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,92 (m, 2H), 7,25-7,09 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,78-2,57 (m, 4H), 2,38-2,18 (m, 2H), 0,83 (s, 9H); EM 524,1 (M + 1).
Etapa E
Éster metílico del ácido 4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-il}propil)benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico. (3,37 g, 6,43 mmol) en THF (40 ml) a 0ºC se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 9,6 ml, 9,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. y los volátiles se retiraron a vacío. Se añadió EtOAc y la solución orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2 x), agua (1 x) y salmuera (1 x). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión eluyendo con EtOAc para producir 2,28 g de éster metílico del ácido 4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,91 (d, 2H), 7,32-7,15 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,61 (m, 3H); EM 410,1 (M + 1).
Etapa F
Ácido 4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico. (2,28 g, 5,57 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió NaOH 2N (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. y se calentó a reflujo durante 3 horas. Los volátiles se retiraron a vacío y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y HCl 1N. La solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (2,03 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H), 7,34-7,18 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,68 (m, 3H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,13-1,30 (m, 9H); EM 396,3 (M + 1), 394,2 (M-1).
Compuesto 1B
Ácido 4-{3-[2-(3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Etapa A
5-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-2-ona
Espirales de magnesio (1,13 g) se agitaron a vacío en un matraz de fondo redondo durante 60 h. Se añadió Et_{2}O anhidro (5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-trifluorometilbencilo (1,0 ml, 7,5 mmol) en Et_{2}O (25 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h adicionales. La solución se añadió lentamente mediante una jeringa y se filtró a través de filtro de nylon de jeringa en una solución de tetrahidropirrolicin-3,5-diona (650 mg, 4,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC. Después de 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1N y la solución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Las soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Una cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1) produjo 5-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-2-ona (1,376 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,86-1,59 (m, 3H).
Etapa B
5-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa B, 5-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-2-ona (1,37 g, 4,59 mmol) se redujo con NaBH_{4} (174 mg) a 0ºC durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 5-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil)-pirrolidin-2-ona (1,19 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,42 (m, 4H), 6,26 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,27 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,75-1,42 (m, 5H); EM 302,2 (M + 1).
Etapa C
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-trifluorometilfenil)butil)pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa C, 5-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil)pirrolidin-2-ona (1,19 g, 3,95 mmol) se protegió con cloruro de terc-butildimetilsililo (893 mg, 6,22 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con EtOAc produjo 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-trifluorometilfenilbutil)pirrolidin-2-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,47-7,32 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 3H), 1,70-1,40 (m, 5H), 0,81 (s, 9H), -0,05 (d, 3H), -0,3 (d, 3H); EM 416,1 (M + 1).
Etapa D
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa D, 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-trifluorometilfenil)butil)pirrolidin-2-ona (250 mg, 0,602 mmol) se alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,72 ml, 0,72 mmol) y éster metílico del ácido 4-(3-bromo-propil)benzoico (170 mg, 0.663 mmol) para producir éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (300 mg). EM 592,1 (M + 1).
\newpage
Etapa E
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico se preparó de manera análoga al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa E. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,91 (d, 2H), 7,49-7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,98-2,61 (m, 5H).
Etapa F
Ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin1-il}propil)benzoico se hidrolizó a temperatura ambiente durante 24 h para generar el ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H), 7,52-7,37 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 3,82 (m,13H), 3,68 (m, 1H), 3,58 (m, 1H),2,98-2,66 (m, 5H), 2,34 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,95-1,37 (m, 7H); EM 464,2 (M + 1).
Compuesto 1C
Ácido 4-(3-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Etapa A
5-[4-(3-clorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa A, se hizo reaccionar tetrahidropirrolicin-3,5-diona (2 g, 14 mmol) con cloruro de 3-clorobencilmagnesio (0,25 M en Et_{2}O, 62 ml, 15,5 mmol) durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 2:1 a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 5-[4-(3-clorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona. (1,9142 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,27 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,27 (a, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 3H); EM 266,2 (M + 1), 264,2 (M-1).
Etapa B
5-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa B, 5-[4-(3-clorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona (1,9 g, 7,15 mmol) se redujo con NaBH_{4} (135 mg, 3,57 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 5-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona (1,53 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 3H), 2,04 (d, 1H), 1,74-1,45 (m, 5H); EM 268,2 (M + 1).
Etapa C
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-clorofenil)butil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa C, 5-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona (1,53 g, 5,71 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de terc-butildimetilsililo (0,97 g, 6,4 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión usando un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-clorofenil)butil]pirrolidin-2-ona (1,77 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,16 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,28 (m, 3H), 1,73-1,36 (m, 5H), 0,84 (s, 9H), -0,05 (s, 3H), -0,2 (d, 3H).
Etapa D
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-clorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa D, 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-clorofenil)butil]pirrolidin-2-ona (246 mg, 0,645 mmol) se alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,77 ml, 0,77 mmol) y éster metílico del ácido 4-(3-bromopropil)benzoico (200 mg. 0,767 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 5:1 a 1:1 hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-clorofenil)butil]pirrolidin-2-ona (246,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H), 7,25-7,13 (m, 5H), 7,01 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,73-2,57 (m, 4H), 2,47-2,27 (m, 2H), 2,12-11,23 (m, 8H), 0,84 (s, 9H), -0,05 (d, 3H), -0,2 (d, 3H); EM 558,5 (M+).
Etapa E
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico se preparó de manera análoga al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa E, después de la purificación mediante cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H), 7,25-7,19 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,95-1,34
(m, 8H).
Etapa F
Ácido 4-(3-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico se hidrolizó con NaOH 6N a temperatura ambiente durante 24 h para generar el ácido 4-(3-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H), 7,27-7,09 (m, 6H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,20-1,30 (m, 9H).
Compuesto 1D
Ácido 4-(3-{2-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Etapa A
5-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa A, tetrahidropirrolicin-3,5-diona (2 g, 14 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3-fluorobencilmagnesio (0,25 M en Et_{2}O, 62 ml, 15,5 mmol) durante 2,5 h. La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc:hexanos 2:1 a EtOAc a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona. (2,1730 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,32-7,27 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 3H), 6,12 (sa, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 1H).
Etapa B
5-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa B, 5-[4-(3-fluorofenil) -3-oxobutil]pirrolidin-2-ona (2,17 g, 8,71 mmol) se redujo con NaBH_{4} (165 mg, 4,35 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona (2,23 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,27 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,38 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 3H), 1,92 (d, 1H), 1,75-1,40 (m, 5H); EM 252,2 (M + 1).
Etapa C
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa C, 5-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona (2,23 g, 8,87 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de terc-butildimetilsililo (1,47 g, 9,76 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión usando un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona (2,84 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,23 (m, 1H), 6,88 (m, 3H), 5,75 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,25 (m. 1H), 1,70-1,38 (m, 5H), 0,84 (s, 9H), 0 (s, 3H), -0,2 (s, 3H).
\newpage
Etapa D
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa D, 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona (254,7 mg, 0,697 mmol) se alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,84 ml, 0,84 mmol) y éster metílico del ácido 4-(3-bromo-propil)benzoico (200 mg. 0,778 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 5:1 a hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)4-(3-fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (275,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,94 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 6,87 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 0,84 (s, 9H).
Etapa E
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa E, éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-(fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (275,3 mg, 0,508 mmol) se desprotegió para producir éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-(3-(fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (217,2 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, J = 7,88 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 6,93 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,64 (m, 4H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,95-1,30 (m, 7H).
Etapa F
Ácido4-(3-{2-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico se hidrolizó con NaOH 6N a temperatura ambiente durante 24 h para generar el ácido 4-(3-{2-[4-(3-(clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,86-2,66 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,00-1,30 (m, 9H).
Compuesto 1E
Ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Etapa A
5-[3-oxo-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1B, etapa A, tetrahidropirrolicin-3,5-diona (650 mg, 4,68 mmol) y cloruro de 3-fenoxibencilo (1,20 g, 5,49 mmol) se hicieron reaccionar durante 3,5 h para proporcionar 5-[3-oxo-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona. (924 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,92-6,84 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 3H).
Etapa B
5-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa B, 5-[3-oxo-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona (923,6 mg, 2,86 mmol) se redujo con NaBH_{4} (54 mg, 1,4 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona. (668,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,31 (m, 2H), 7,23 (m,1H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,77-2,03 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 5H); EM 326,3 (M + 1).
Etapa C
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa C, 5-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona (668,3 mg, 2,05 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de terc-butildimetilsililo (341 mg, 2,26 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona (673 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,32 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,23 (m. 1H), 1,73-1,34 (m, 5H),0,84 (s, 9H), -0.03 (d, 3H), -0,16 (d, 3H), EM 440,7 (M + 1).
Etapa D
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa D, 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,455 mmol) se alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,55 ml, 0,55 mmol) y éster metílico del ácido 4-(3-bromo-propil)benzoico (128 mg. 0,501 mmol) para producir éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (173,1 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,88-6,81 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3, 50 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,76-2,57 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,92-1,67 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,46-1,25 (m, 3H), 0,84 (s, 9H), -0,04 (d, 3H), -0,15 (d, 3H).
Etapa E
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico se preparó de manera análoga al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa E, después de purificación mediante cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H), 7,35-7,23 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,93-6,85 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,70-3,53 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), 2,46-2,26 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,96-1,28 (m, 7H).
Etapa F
Ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico se hidrolizó con NaOH 6N a temperatura ambiente durante 24 h para generar el ácido 4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H), 7,37-7,26 (m, 5H), 7,12 (m, 1H), 7,03-6,88 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85-2,60 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,03-1,28 (m, 8H).
Compuesto 1F
Ácido 4-{3-[2-(4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Etapa A
5-(3-bromo-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa A, tetrahidropirrolicin-3,5-diona (5 g, 36 mmol) se hizo reaccionar con bromuro de 3-bromobencilmagnesio (0,25 M en Et_{2}O, 155 ml, 38,8 mmol) durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de media presión usando un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-(3-bromo-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona. (7,84 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,41-7,11 (m, 4H), 6,24 (sa, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,88-1,60
(m, 3H).
Etapa B
5-(3-bromo-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa B, 5-(3-bromo-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona (7,84 g, 25,3 mmol) se redujo con NaBH_{4} (480 mg, 12,6 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc a EtOAc 1:1 a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-(3-bromo-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona (6,76 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,36-7,09 (m, 4H), 6,27 (m,1H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,73-1,42 (m, 5H); EM 312,2, 314,1 (M+).
\newpage
Etapa C
5-[3-bromo-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa C, 5-(3-bromo-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona (6,76 g, 21,6 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de terc-butildimetilsililo (3,59 g, 23,8 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[3-bromo-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona (7,45 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,32-2,17 (m, 3H), 1,70-1,35 (m, 5H), 0,82 (s, 9H), -0.06 (d, 3H), -0,24 (d, 3H), EM 426,2, 428,2 (M +).
Etapa D
5-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona
A una solución 5-[3-bromo-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona (750 mg, 1,76 mmol) en DME (15 ml) se añadió ácido fenilborónico (236 mg, 1,93 mmol). Se añadieron acetato de paladio (26,8 mg, 0,120 mmol) y tri-o-tolilfosfina (39,5 mg, 0,130 mmol), seguido de una solución de Na_{2}CO_{3} (373 mg, 3,52 mmol) en agua (1,8 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se retiraron los volátiles a vacío. El residuo se diluyó con salmuera y EtOAc. La solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona. (717,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,27 (m, 3H), 1,73-1,38 (m, 5H), 0,83 (s, 9H), -0,03 (d, 3H), -0,16 (d, 3H); EM 424,3 (M + 1).
Etapa E
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa D, 5-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona (5,116 g, 12,08 mmol) se alquiló con éster metílico del ácido 4-(3-bromo-propil)benzoico (3,41 g, 13,3 mmol) durante 20 horas. La purificación mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 5:1 a hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}ropil)benzoico (5,38 g). H^{1} ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,95-2,61 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,89-1,70 (m, 3H), 1,59-1,24 (m, 4H), 0,84 (s, 9H), -0,04 (d, 3H), -0,16 (d, 3H).
Etapa F
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa E, éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (5,38 g, 8,97 mmol) se desprotegió. La purificación mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de disolventes (hexanos a hexanos:EtOAc 2:1 a hexanos:EtOAc 1:1 a MeOH al 0,5% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico (3,70 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,98-1,34 (m, 8H).
Etapa G
Ácido 4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico (3,14 g, 6,47 mmol) se hidrolizó con NaOH 6N (40 ml) en MeOH (160 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para generar ácido 4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (2,73 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,69-1,35 (m, 4H); EM 470,1 (M-1), 472,2 (M +1).
\newpage
Compuesto 1G
Ácido 4-3-{2-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Etapa A
5-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa A, tetrahidropirrolicin-3,5-diona (1,41 g, 10,1 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 4-bromobencilmagnesio (0,25 M en Et_{2}O, 50 ml, 12,5 mmol) durante 5 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona (2,64 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,54 (t, 2H), 2,34-2,15 (m, 3H), 1,82-1,61 (m, 3H).
Etapa B
5-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa B, 5-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona (2,64 g, 10,6 mmol) se redujo con NaBH_{4} (400 mg, 10,5 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió NaBH_{4} adicional (150 mg, 3,95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. La purificación mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona (2,01 g). H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 4H), 1,72-1,47 (m, 5H).
Etapa C
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa C, 5-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona (1,95 g, 7,79 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de terc-butildimetilsililo (1,47 g, 9,76 mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión (MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,12 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 3H), 1,70-1,38 (m, 5H), 0,84 (s, 9H), -0.05 (d, 3H), -0,2 (d, 3H).
Etapa D
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa D, 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona (296 mg, 0,809 mmol) se alquiló con éster metílico del ácido 4-(3-bromo-propil)benzoico (276 mg, 1,07 mmol) durante 72 horas. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1) proporcionó éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (250 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,92 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 0,81 (s, 9H).
Etapa E
Éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa E, éster metílico del ácido 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (241,2 mg, 0,445 mmol) se desprotegió para producir, después de cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (61,1 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,93 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80-3,51 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,32 (m, 2H).
Etapa F
Ácido 4-(3-{2-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido 4-(3-{2-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico (61,1 mg, 0,143 mmol) se hidrolizó con NaOH 6N (1 ml) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (45 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,75-3,58 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,15-1,35 (m, 9H); EM 413,8 (M +).
Compuesto 1H
Ácido 4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]etoxi}benzoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 4-(2-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}etoxi)benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa D, 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona (preparado en el compuesto 1A, etapa C) (250 mg, 0,719 mmol) se alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,86 ml, 0,86 mmol) y éster etílico del ácido 4-(2-bromo-etoxi)benzoico (216 mg. 0,791 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 24 horas. La purificación mediante cromatografía radial (hexanos a hexanos:EtOAc 4:1) proporcionó éster etílico del ácido 4-(2-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}etoxi)-benzoico (66,4 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,96 (d, 2H), 7,29-7,13 (m, 5H), 6,84 (m, 2H), 4,33 (c, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,36 (t, 3H), 0,85 (s, 9H), -0,03 (s, 3H), -0,15 (d, 3H).
Etapa B
Éster etílico del ácido 4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]etoxi}benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa E, éster etílico del ácido 4-(2-{2-[3-(terc-butildi-
metilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}etoxi)-benzoico (66,4 mg, 0,122 mmol) se desprotegió para producir éster etílico del ácido 4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]etoxi}benzoico, después de purificación mediante cromatografía radial (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,94 (m, 2H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,83 (m, 2H), 4,30 (c, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,69-1,37 (m, 6H), 1,34 (t, 3H).
Etapa C
Ácido 4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]etoxi}benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa F, éster etílico del ácido 4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]etoxi}benzoico (52 mg, 0,122 mmol) se hidrolizó con NaOH 6N (1 ml) para producir el compuesto del título (41,5 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H), 7,32-7,16 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,70-1,34 (m, 5H); EM 398,4 (M +1), 396,3 (M-1).
Compuesto 2A
Ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetil-fenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)heptanoico
A una solución de éster etílico del ácido 7-(2R-hidroximetil-5,oxopirrolidin-1-il)heptanoico (1,63 g, 6,01 mmol) en benceno anhidro (50 ml) se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetiltriaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,46 g, 18,03 mmol) y DMSO (1,5 ml, 24,04 mmol). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió trifluoroacetato de piridinio (1,28 g, 6,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 2 h. Se decantó la solución del residuo oleoso. El residuo se lavó con benceno (3 x) y los lavados bencénicos reunidos de concentraron a vacío para proporcionar éster etílico del ácido 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico, que se utilizó en la etapa B sin purificación adicional.
Etapa B
Éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-metoximetilfenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
A una solución de éster dietílico del ácido [3-(3-metoximetilfenil)-2-oxopropil]fosfónico (1,715 g, 5,46 mmol) en THF (43 ml) a 0ºC se añadió en porciones (60% en peso en aceite, 240 mg, 6,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota. una solución de éster etílico del ácido 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (preparado en la etapa A, 6,01 mmol asumidos) en THF (32 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió ácido acético hasta que se logró un pH de 5. Se añadió EtOAc y agua y la solución acuosa se lavó con EtOAC (3 x). Se combinaron las soluciones orgánicas, se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 2:1 a hexanos:EtOAc 1:1 a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-metoximetilfenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (1,4 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,10 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,43-2,18 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,42-1,17 (m, 9H).
Etapa C
Éster etílico del ácido 7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
A una solución de éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-metoximetilfenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-il]heptanoico (1,40 g, 3,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) se añadió (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tolueno, 0,49 ml, 0,49 mmol) y la solución se enfrió hasta -45ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se añadió catecolborano (1M en THF, 9,8 ml, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a -45ºC y se añadieron THF (100 ml) y HCl (1N, 100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y a 40-45ºC durante 1,5 h. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y agua y se separaron las fases. La solución orgánica se enfrió a 0ºC y se lavó con NaOH (0,5 N) enfriada con hielo seguido de salmuera. La solución orgánica se lavó otra vez con NaOH (0,5 N) enfriada con hielo seguido de salmuera y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 5:1 a hexanos:EtOAc 2:1 a hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (1,2 g) en forma de una mezcla aproximada 12:1 de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R mediante análisis de HPLC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,26-7,07 (m, 4H), 5,67 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,06 (c, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,35 (s, 3H); EM 423,3 (M + 1), 430,3 (M-1).
Etapa D
Éster etílico del ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-il]heptanoico
A una solución de éster etílico del ácido 7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (1,2 g, 2,78 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (120 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó en un vibrador Parr a 45 psi durante 24 h. El catalizador se retiró mediante filtración a través de Celite® con la ayuda de EtOH. La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) (2 x) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (1,1 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,08 (c, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,41-2,23 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,64-1,37 (m, 9H), 1,28 (m, 4H), 1,22 (t, 3H).
Etapa E
Ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
A una solución deéster etílico del ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetil-fenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (1,1 g, 2,53 mmol) en EtOH_{ }(32 ml) se añadió NaOH (6N, 16 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h y se añadió HCl 1N para obtener un pH de aproximadamente 2. Se añadieron salmuera y CH_{2}Cl_{2} y se separaron las fases. La solución acuosa se lavó con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2A (990 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,66-1,22 (m, 13H); EM 406,3 (M + 1), 404,3 (M-1).
\newpage
Compuesto 2B
Ácido 7-[2R(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado del éster dimetílico del ácido (3-naftalen-2-il-2-oxopropil)fosfónico (646 mg, 2,21 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 81 mg, 2,02 mmol) se hizo reaccionar con éster etílico del ácido 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (1,84 mmol asumidos) durante 163 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (340 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,44-2,18 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,37-1,06 (m, 9H); EM 436,1 (M + 1), 434,1 (M-1).
Etapa B
Éster etílico del ácido 7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, una mezcla de éster etílico del ácido 7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanoico (337 mg, 0,774 mmol) y paladio al 10% en carbono (50 mg) en EtOH (50 ml) se hidrogenó 50 psi durante 3 h. La cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (290 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,61 1,16 (m, 13H), 1,28 (m, 4H); EM 438,1 (M + 1), 436,1 (M-1).
Etapa C
Éster etílico del ácido 7-[2S-[3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
A una solución de éster etílico del ácido 7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (367 mg, 0,839 mmol) en EtOH_{ }(20 ml) se añadió NaBH_{4} (32 mg, 0,839 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se añadió agua (5 ml). Los volátiles se retiraron a vacío y la solución acuosa restante se lavó con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-[2S-[3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (332 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,70 (d, 1H), 1,68-1,37 (m, 7H), 1,36-1,20 (m, 7H); EM 440,1 (M+1).
Etapa D
Ácido 7-[2S-[3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Una solución de éster etílico del ácido 7-[2S-[3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (327 mg, 0,744 mmol), NaOH (1M, 0,8 ml), y MeOH (15 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Los volátiles se retiraron a vacío y se añadió agua (15 ml). La solución acuosa se acidificó hasta un pH de 5 con HCl 1N y la solución ácida se lavó con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Para proporcionar ácido 7-[2S-[3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (180 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,02-2,80 (m, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,67-1,23 (m, 13H); EM 412,1 (M + 1), 410,2 (M-1).
Etapa E
Sal sódica del ácido 7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanoico
A una solución del ácido 7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (35 mg, 0,0851 mmol), en MeOH (5 ml) a 0ºC se añadió NaOH (1M, 0,085 ml). La mezcla de reacción agitó durante 1,5 h a 0ºC y se concentro a vacío, azeotrómicamente con CHCl_{3} (3 x 5 ml) para proporcionar la sal sódica del compuesto del título del ejemplo 2B (37 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69-7,24 (m, 7H), 3,78 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80 (m, 6H), 2,16-1,70 (m, 4H), 1,43-1,18 (m, 12H).
\newpage
Compuesto 2C
Ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 7-[2R-(4-benzo-[1,3]dioxol-5-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión generado del éster dimetílico del ácido (3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-propil)fosfónico (12,65 g, 44,2 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 1,62 g, 40,5 mmol) se hizo reaccionar con éster etílico del ácido 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (36,8 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 10% en hexanos a EtOAc al 40% en hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (4,18 g). H^{1}-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,76 (d, 1H), 6,63 (m, 3H), 6,20 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,13 (m, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 5H), 1,46-1,19 (m, 6H).
Etapa B
Éster etílico del ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster etílico del ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (4,18 g, 9,74 mmol) se hizo reaccionar con NaBH_{4} (369 mg, 9,74 mmol) en EtOH (32 ml). La adición de NaBH_{4} se realizó a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (3,36 g).
Etapa C
Ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (3,36 g, 7,79 mmol), se hidrolizó con NaOH 2N (11 ml) en MeOH. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 50% en hexanos a EtOAc a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) seguido de una segunda columna eluyendo con un gradiente de disolventes (MeOH al 1% a CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (2,26 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,66 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 5,69 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 10H); EM 404,3 (M + 1), 402,1 (M-1).
Etapa D
Sal sódica del ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
La sal sódica se preparó mediante la adición de NaHCO_{3} (470 mg, 5,60 mmol) en agua a una solución de ácido 7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (2,26 g, 5,60 mmol), en EtOH. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se concentró a vacío para proporcionar la sal sódica del compuesto del título, compuesto 2C. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 6,65 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,16 (m, 3H), 1,68-1,17 (m, 9H).
Compuesto 2D
Ácido 7-[2S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Etapa A
Ácido 7-[2S-(4-benzo-[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, una mezcla de ácido 7-[2R-(4-benzo-[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (120 mg, 2,96 mmol), MeOH (30 ml) y paladio al 10% en carbono (14 mg) se hidrogenó a 50 psi para proporcionar ácido 7-[2S-(4-benzo-[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanoico (71,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,68 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,31 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,66-1,19 (m, 13H); EM 406,3 (M + 1), 404,3 (M-1).
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Compuesto 2E
Ácido 4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Etapa A
Éster metílico del ácido 4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido (3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-propil)fosfónico (356 mg, 1,28 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 46 mg, 1,14 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 4-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)-benzoico (1,04 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexano al 30% en EtOAc a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico (202 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (m, 3H), 6,15 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,72 (m, 3H); EM 450,1 (M + 1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}ben-zoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido 4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico (202 mg, 0,449 mmol) se hizo reaccionar con NaBH_{4} (17 mg, 0,45 mmol) en MeOH (8 ml) a 0ºC durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster metílico del ácido 4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il] ropil}benzoico (156 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,67 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,88-2,59 (m, 5H), 2,50-1,61 (m, 7H); EM 452,1 (M + 1).
Etapa C
Ácido 4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido 4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico (156 mg, 0,345 mmol) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (5 ml) para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2E (120 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,94-2,60 (m, 5H), 2,36 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,87-1,62 (m, 4H); EM 436,2 (M-1).
Compuesto 2F
Ácido 4-{3-[2S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Etapa A
Ácido 4-{3-[2S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, ácido 4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico (116 mg, 0,265 mmol) se hidrogenó para proporcionar ácido 4-{3-[2S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico (101 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,68 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,84-2,60 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,87-1,62 (m, 4H); EM 438,2 (M-1).
Compuesto 2G
Ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(-trifluorometoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometoxifenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [2-oxo-3-(3-trifluorometoxifenil)propil]fosfónico (370 mg, 1,13 mmol) y NaH (60% en aceite, 45 mg, 1,13 mmol) se hizo reaccionar con éster etílico del ácido 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (1,13 mmol asumidos) durante 16 h. La cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 19:1 a hexanos:EtOAc 6:4 a hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometoxifenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il]heptanoico (132 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,47-2,22 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,61-1,21 (m, 9H); EM 470,2 (M + 1), 468,1 (M-1).
Etapa B
Éster etílico del ácido 7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
A una solución de éster etílico del ácido 7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometoxifenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il]heptanoico (169 mg, 0,360 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tolueno, 0, 054 ml, 0,054 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25,0 ml) a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 1,08 ml, 1,08 mmol. La mezcla de reacción se agitó a -45ºC durante 19 h. se añadió metanol (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} y la solución orgánica se lavó con NaOH 1M (4 x 10 ml), HCl 1M (1 x 10 ml), y agua (1 x 10 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 9:1 a hexanos:EtOAc 1:1) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico(90 mg) como una mezcla (3S:3R) 9:1 de diastereoisómeros de alcoholes mediante análisis HPLC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,32 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 5,70 (dd, 1H), 5,50 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,09 (c, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,41-2,24 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 1,71-1,54 (m, 5H), 1,47-1,21 (m, 8H); EM 472,3 (M + 1), 470,2 (M-1).
Etapa C
Éster etílico del ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, una solución del éster etílico del ácido 7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometoxi-fenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoico (86 mg, 0,182 mmol) en EtOH (40 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10% en carbono (50 mg) a 50 psi durante 2,5 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 9:1 a hexanos:EtOAc1:1 a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]}heptanoico (49 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 4,09 (c, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,68-1,21 (m, 16H); EM 474,2 (M + 1).
Etapa D
Ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]}heptanoico (45 mg, 0,095 mmol) se hidrolizó con NaOH 1M (0,95 ml) en MeOH (20 ml) a reflujo durante 4 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2G (35 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,66-1,24 (m, 13H); EM 446,3 (M + 1), 444,2 (M-1).
Compuesto 2H
Ácido 7-{2S-[4-(3-cianofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [3-bromofenil))-2-oxopropil]-fosfónico (2,90 g, 9,03 mmol) y NaH (60% en aceite, 489 mg, 12,23 mmol) se hizo reaccionar con éster etílico del ácido 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (11,06 mmol asumidos) durante 24 h. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc a MeOH al 5% en EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (2,63 g). H^{1}-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,48-2,21 (m, 5H), 1,79 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,47-1,20 (m, 9H); EM 466,1 (M + 1).
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Etapa B
Éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
A una solución del éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (2,63 g, 5,66 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tolueno, 0,85 ml, 0,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (225 ml) a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 17,0 ml, 17,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -45ºC durante 17 h. Se añadió HCl acuoso (1N, 17 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La solución orgánica se lavó consecutivamente con HCl 1N (1 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc a MeOH al 5% en EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (705 mg) en una relación aproximada de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R 95:5 mediante H^{1} RMN. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,36 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,70 (dd, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,81 (d, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,84-1,22 (m, 13H).
Etapa C
Éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-cianofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Se burbujeó nitrógeno en una solución del éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (700 mg, 1,50 mmol) en DMF (2,6 ml) durante 5 minutos. Se añadieron cianuro de cinc (108 mg, 0,92 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol) y se burbujeó nitrógeno en la mezcla de reacción durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 24 h. Se añadió adicionalmente tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,050 mmol) y se continuó el calentamiento durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y la solución acuosa se lavó con Et_{2}O (3 x 50). Las fases etéreas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía de media presión (EtOAc a MeOH al 5% en EtOAc a MeOH al 10% en EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-cianofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (323 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 2H), 5,72 (dd, 1H), 5,51 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,27 (t, 2H),2,20 (m, 1H), 1,71-1,22 (m, 13H); EM 413,3 (M + 1).
Etapa D
Éster etílico del ácido 7-{2S-[4-(3-cianofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, una solución del éster etílico del ácido 7-{2R-[4-(3-cianofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (150 mg, 0,36 mmol) en EtOH (13 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10% en carbono (16 mg) a 306 KPa durante 3,5 h para proporcionar éster etílico del ácido 7-{2S-[4-(3-cianofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (150 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 4,09 (c, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,95-2,71 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,68-1,20 (m, 16H); EM 415,2 (M +1).
Etapa E
Ácido 7-{2S-[4-(3-cianofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido 7-{2S-[4-(3-cianofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (150 mg, 0,36 mmol) se hidrolizó con NaOH 5M (3 ml) en EtOH (5 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2H (119 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,93-2,70 (m, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,65-1,21 (m, 13H); EM 387,2 (M+1).
Compuesto 2I
Ácido 7-(2S-{3R-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenil]butil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 7-(2R-{4-[3-(2-metoxietil)fenil]-3-oxobut-1-enil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dietílico del ácido {3-[3-(2-metoxietil)fenil]-2-oxopropil}fosfónico (130 mg, 0,396 mmol) y NaH (60% en aceite, 17 mg, 0,425 mmol) se hizo reaccionar con éster etílico del ácido 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (0,461 mmol asumidos) durante 24 h. La cromatografía de media presión (EtOAc al 50% en hexanos a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-(2R-{4-[3-(2-metoxietil)fenil]-3-oxobut-1-enil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (101 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,56 (m,2H), 1,42-1,17 (m, 9H); EM 444,2 (M + 1).
Etapa B
Éster etílico del ácido 7-(2R-{3S-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
A una solución del éster etílico del ácido 7-(2R{4-[3-(2-metoxietil)fenil]-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (88 mg, 0,198 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tolueno, 0,200 ml, 0,200 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -45ºC se añadió gota a gota. catecolborano (1M en THF, 0,60 ml, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante a -45ºC durante 24 h. Se añadió HCl acuoso (1N, 10 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La solución orgánica se lavó con NaOH frío 1N (3 x 15 ml) seguido de salmuera (1 x 20 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 50% en hexanos a EtOAC al 75% en hexanos a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-(2R-{3S-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (45 mg) en una mezcla aproximada 4:1 de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R mediante H^{1} RMN. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,72 (dd, 1H), 5,49 (dd, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,87-2,68 (m, 5H), 2,41-2,24 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,48-1,21 (m, 9H); EM 446,4 (M + 1).
Etapa C
Éster etílico del ácido 7-(2S-{3R-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenil]butil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, una solución del éster etílico del ácido 7-(2R-{3S-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (43 mg, 0,0965 mmol) en EtOH (20 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10% en carbono (20 mg) a 50 psi durante 18 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAC al 50% en hexanos a EtOAC a MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster etílico del ácido 7-(2S-{3R-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenil]butil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (16 mg). EM 448,3 (M + 1).
Etapa D
Ácido 7-(2S-{3R-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenil]butil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido 7-(2S-{3R-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenil]butil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (15 mg, 0,034 mmol) se hidrolizó con NaOH 6M (0,20 ml) en EtOH (0,50 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para proporcionar el compuesto del título, compuesto 2I (14 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,93-2,82 (m, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,42-2,25 (m,
Compuesto 2J
Ácido 7-{2R-[3-hidroxi-4-[3-fenoxifenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-{3-fenoxifenil)but-1-enil]-pirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [2-oxo-3-{3-fenoxifenil)propil]-fosfónico (633 mg, 1,98 mmol) y NaH (60% en aceite, 70 mg, 1,74 mmol) se hizo reaccionar con éster etílico del ácido 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (1,58 mmol asumidos) durante 24 h. La cromatografía de media presión (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-{3-fenoxifenil)but-1-enil]-pirrolidin-1-il]heptanoico (215 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,08 (c, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,51 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,24 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,43-1,20 (m, 9H).
Etapa B
Éster etílico del ácido 7-{2R-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster etílico del ácido 7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-{3-fenoxifenil)but-1-enil]-pirrolidin-1-il]heptanoico (215 mg, 0,451 mmol) se hizo reaccionar con NaBH_{4} (17 mg, 0,45 mmol) en EtOH (3 ml) a 0ºC durante 4 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2R-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butenil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (167 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,82 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,15 (m,1H), 1,70-1,21 (m, 13H).
Etapa C
Ácido 7-{2R-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido 7-{2R-{3-hidroxi-4-(fenoxifenil)but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (29 mg, 0,060 mmol), se hidrolizó con NaOH 2M en EtOH (4,0 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2J (20 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,21 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,98-6,84 (m, 5H), 5,70 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,85-2,51 (m, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,68-1,18 (m, 10H).
Compuesto 2K
Ácido 7-{2S-[3-hidroxi-4-[3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Etapa A
Éster etílico del ácido 7-{2S-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, una mezcla del éster etílico del ácido 7-{2R-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (139 mg, 0,290 mmol), MeOH (30 ml) y paladio al 10% en carbono (14 mg) se hidrogenó en un vibrador Parr a 340 KPa durante 18 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAC 1:1) proporcionó éster etílico del ácido 7-{2S-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (86 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,24 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,09 (c, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 4H), 2,10 (m, 1H),1,77 (m, 1H), 1,66-1,21 (m, 16H).
Etapa B
Ácido 7-{2S-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido 7-{2S-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (86 mg, 1,79 mmol) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (4 ml) durante 18 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2K (62 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,23 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,64-1,21 (m, 13H).
Compuesto 3A
Ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-tiofen-2-ilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbut-1-enil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido (2-oxotiofen-2-ilpropil)fosfónico (101 mg, 0,407 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 16 mg, 0,41 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (preparado a partir del éster metílico del ácido 5-[3-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico de manera análoga al procedimiento descrito para el compuesto 2A, fase A (0,34 mmol asumidos) durante 17 h. La cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbut-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (74 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 3H), 2,46-2,17 (m, 3H), 1,82 (m, 3H); EM 418,0 (M + 1), 416,0 (M-1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbut-1-enil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (71 mg, 0,17 mmol) se hidrogenó en EtOH (20 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (50 mg) a 340 KPa psi durante 2 h. Se añadió catalizador adicional (50 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó a 50 psi durante 1 h adicional para proporcionar éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (63 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,07-1,80 (m, 4H), 1,55 (m, 3H); EM 419,9 (M + 1), 418,0 (M-1).
Etapa C
Éster metílico del ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-tiofen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del 5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbutil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (60 mg 0,143 mmol) se redujo con NaBH_{4} (5 mg, 0,132 mmol) durante 2 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-tiofen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (10 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,83 (t, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,23 (m, 8H); EM 422,2 (M+1).
Etapa D
Ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-tiofen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-tiofen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (10 mg, 0,024 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,03) en MeOH (5 ml) durante 29 h para proporcionar el compuesto del título, compuesto 3A (10 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,00-1,18 (m, 8H).
Compuesto 3B
Ácido 5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-clorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [3-4-(4-clorofenil)-2-oxopropil]fosfónico (113 mg, 0,407 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 16 mg, 0,41 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (0,34 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-clorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (94 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 3H), 2,47-2,16 (m, 3H), 1,80 (m, 3H).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-clorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxilico (91 mg, 0,204 mmol) se hidrogenó en EtOH (20 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (50 mg) a 50 psi durante 2 h para proporcionar éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (84 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,04-1,79 (m, 4H), 1,56 (m, 2H); EM 448,0 (M + 1), 446,0 (M-1).
Etapa C
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (81 mg 0,181 mmol) se redujo con NaBH_{4} (7 mg, 0,181 mmol) durante 2 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc, x 2) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (54 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97-1,30 (m, 8H); EM 450,0 (M + 1).
Etapa D
Ácido 5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido 5-{3-[2S-(4-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (52 mg, 0,116 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,14 ml) en MeOH (5 ml) a reflujo durante 29 h para proporcionar ácido 5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (16 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,69-1,24 (m, 4H); EM 434,0 (M-1).
Compuesto 3C
Ácido 5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-(3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [2-oxo-3-(2-trifluorometilfenil)propil]fosfónico (74 mg, 0,239 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 10 mg, 0,239 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (0,239 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (32, mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 3H), 2,48-2,20 (m, 3H), 1,83 (m, 3H); EM 479,9 (M + 1), 478,0 (M-1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-(3-{2-oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido 5-(3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (29 mg, 0,060 mmol) se hidrogenó en EtOH (20 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (40 mg) a 50 psi durante 2 h para proporcionar éster metílico del ácido 5-(3-{2-oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (29 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56 (m, 3H); EM 482,0 (M + 1), 480,0 (M-1).
Etapa C
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido 5-(3-{2-oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (26 mg, 0,054 mmol) se redujo con NaBH_{4} (2 mg, 0,054 mmol) durante 2 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (10 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,01-1,35 (m, 8H); EM 484,0 (M + 1).
Etapa D
Ácido 5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (10 mg, 0,0207 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,07 ml) en MeOH (5 ml) a reflujo durante 29 h para proporcionar ácido 5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-carboxílico (13 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,02-1,24 (m, 8H); EM 470,1 (M + 1), 468,0 (M-1).
Compuesto 3D
Ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [3-(4-fluorofenil)-2-oxopropil]-fosfónico (106 mg, 0,407 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 16 mg, 0,407 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]-tiofeno-2-carboxílico (0,407 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (77 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,80 (m, 3H); EM 430, 0 (M + 1), 428,1 (M-1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (74 mg, 0,172 mmol) se hidrogenó en EtOH (20 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (50 mg) a 50 psi durante 2 h para proporcionar éster metílico del ácido 5-(3-{S-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (72 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,05-1,79 (m, 4H), 1,56 (m, 2H); EM 432,0 (M + 1), 430,1 (M-1).
Etapa C
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (69 mg, 0,160 mmol) se redujo con NaBH_{4} (6 mg, 0,160 mmol) durante 2 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (37 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,15 (m, 2H),7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 168-1,34 (m, 4H); EM 434,3 (M + 1).
Etapa D
Ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (35 mg, 0,0807 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,10 ml) en MeOH (5 ml) calentado a reflujo durante 29 h para proporcionar ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (36 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00-1,72 (m, 4H), 1,69-1,34 (m, 4H); EM 420,1 (M + 1), 417,7 (M-1).
\newpage
Compuesto 3E
Ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster etílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il} propil}tiofeno-2-carboxílico
A una solución de éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}pro-
pil}tiofeno-2-carboxílico (20 mg, 0,047 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M, en tolueno, 0,047 ml, 0,047 mmol) en tolueno anhidro (3,0 ml) a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 0,14 ml, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -45ºC durante 17 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} y la solución orgánica se lavó con NaOH 1M (4 x 5 ml), HCl 1M (1 x 5 ml) y agua (1 x 5). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}-propil}tiofeno-2-carboxílico en una relación aproximada 39:1 de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R mediante HPLC. EM 432,1 (M + 1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3S-hidroxi-but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}-propil}tiofeno-2-carboxílico (15 mg, 0,035 mmol) se hidrogenó en etanol (10 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (5 mg) a 50 psi durante 2 h para proporcionar éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (11 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,98-1,42 (m, 8H); EM 434,1 (M + 1).
Etapa C
Ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (11 mg, 0,0254 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,25 ml) en MeOH (4 ml) calentado a reflujo durante 3 h para proporcionar ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (9 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,64 (dd 1H), 2,37 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,00-1,42 (m, 8H); EM 420,1 (M + 1), 418,0 (M-1).
Compuesto 3F
Ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 5-{3-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido (3-naftalen-2-il-2-oxopropil)fosfónico (208 mg, 0,71 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 26 mg, 0,65 mmol) se hizo reaccionar con éster terc-butílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (0,589 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster terc-butílico del ácido 5-{3-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (181 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,54 (s, 9H); EM 504, 1 (M + 1), 502,0 (M-1).
\newpage
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 5-{3-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster terc-butílico del ácido 5-{3-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (178 mg, 0,353 mmol) se hidrogenó en EtOH (40 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (75 mg) a 50 psi durante 3 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster terc-butílico del ácido 5-{3-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tifeno-2-carboxílico (144 mg). H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,40-1,74 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), 1,50 (m, 2H); EM 506,1 (M + 1), 503.8 (M-1).
Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster terc-butílico del ácido 5-{3-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (142 mg, 0,281 mmol) se redujo con NaBH_{4} (11 mg, 0,281 mmol) durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster terc-butílico del ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (125 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,04-1,75 (m, 2H), 1,70-1,36 (m, 6H), 1,52 (s, 9H); EM 508,0 (M + 1).
Etapa D
Ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (123 mg, 0,242 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se añadió TFA (0,19 ml, 0,247 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título, compuesto 3F (47 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 9H); EM 452,3 (M + 1), 450,2 (M-1).
Compuesto 3G
Ácido 5-{3-[2S-(3-bifenil-3-il-3-hidroxi.butil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-{3-[2R-(4-bifenil-3-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido (3-bifenil-3-il-2-oxo-2-il-3-oxopropil)fosfónico (3,217 g, 10,09 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 404 mg, 10,09 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (10,09 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (gradiente de disolventes hexanos:EtOAc 9:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-{3-[2R-(4-bifenil-3-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (4,0 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,76 (m, 3H); EM 488, 1 (M + 1), 486,0 (M-1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, una mezcla de éster metílico del ácido 5-{3-[2R-(4-bifenil-3-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (3,535 g, 7,25 mmol), paladio al 10% en carbono (750 mg) y EtOH (250 ml) se hidrogenó a 50 psi durante 2 h. para proporcionar éster metílico del ácido 5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico que se utilizó sin purificación adicional en la etapa C. EM 490,1 (M + 1).
\newpage
Etapa C
Éster etílico del ácido 5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo alprocedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido 5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (7,25 mmol) se trató con NaBH_{4} (274 mg, 7,25 mmol) en etanol a temperatura ambiente durante 1 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (1,68 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,27 (c, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 4H), 1,70-1,35 (m, 4H), 1,31 (t, 3H); EM 506,1 (M + 1).
Etapa D
Ácido 5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido 5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (1,882 g, 3,72 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 5,6 ml) en MeOH (100 ml) durante 3 h a reflujo para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3G (1,741 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 4H), 1,71-1,35 (m, 4H); EM 478,1 (M + 1), 476,0 (M-1).
Compuesto 3H
Ácido 5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [3-(3-fluorofenil)-2-oxopropil)fosfónico (3,236 g, 12,4 mmol) y NaH (60% en aceite, 458 mg, 11,4 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (10,4 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 80% en hexanos seguido por una segunda columna eluyendo con acetona al 20% en tolueno a acetona al 30% en tolueno proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,95 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,78 (m, 3H).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,95 g, 6,87 mmol), se hidrogenó en MeOH (60 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (500 mg) a 50 psi durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 50% en hexanos a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-[2S-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,60 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,04-1,76 (m, 4H), 1,50 (m, 2H); EM 432,2 (M + 1), 430,1 (M-1).
Etapa C
Éster metílico del ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido 5-(3-[2S-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,60 g, 6,03 mmol) se hizo reaccionar con NaBH_{4} (114 mg, 3,01 mmol) en MeOH (30 ml) a 0ºC durante 3 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster metílico del ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,43 g). EM 434,0 (M + 1).
\newpage
Etapa D
Ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,43 g) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (30 ml) durante 18 h para proporcionar ácido 5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,06 g).
Etapa E
Sal sódica del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2D, etapa E, ácido 5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,058 g, 4.905 mmol) se hizo reaccionar con NaHCO_{3} (412 mg, 4,906 mmol) para producir la sal sódica del compuesto del título del ejemplo 3H. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,35 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,28 (m, 9H).
Compuesto 3I
Ácido 5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-etilfenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dietílico del ácido [3-(4-etilfenil)-2-oxopropil)fosfónico (274 mg, 0,915 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 41 mg, 1,01 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (1,01 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-etil-fenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (227 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,59 (c, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,19 (t, 3H); EM 440,2 (M + 1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-etilfenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (227 mg, 0,517 mmol), se hidrogenó en MeOH (30 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono a 50 psi durante 1,5 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (119 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,62 (c, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,06-1,79 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,21 (t, 3H); EM 442,2 (M + 1).
Etapa C
Éster metílico del ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (109 mg, 0,247 mmol) se redujo con NaBH_{4} (5 mg, 0,132 mmol) en MeOH (7 ml) a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 3 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (77 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,99-1,34 (m, 8H), 1,22 (t, 3H); EM 443,3 (M + 1).
\newpage
Etapa D
Ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (76 mg) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (7 ml) durante 18 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3I (58 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 1H), 7,08 (d, 4H), 6,88 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,56 (c, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,95-1,25 (m, 6H), 1,16 (t, 3H); EM 403,3 (M + 1), 428,5 (M-1).
Compuesto 3J
Ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dietílico del ácido [3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-oxopropil)fosfónico (273 mg, 0,903 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 41 mg, 1,01 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]-tiofeno-2-carboxílico (1,01 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil} iofeno-2-carboxílico (174 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,78 (m, 3H; EM 444,2 (M + 1); EM 444,2 (M-1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (174 mg, 0,392 mmol), se hidrogenó en MeOH (30 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (70 mg) a 340 KPa durante 1,5 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 30% en hexanos a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (114 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 5H), 2,02-1,78 (m, 4H), 1,50 (m, 2H); EM 446,1 (M + 1).
Etapa C
Éster metílico del ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-etil-fenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (114 mg, 0,256 mmol) se redujo con NaBH_{4} (5 mg, 0,132 mmol) en MeOH (10 ml) a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 2,5 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (80 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,96-1,32 (m, 8H); EM 448,1 (M + 1).
Etapa D
Ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E éster metílico del ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (80 mg, 0,179 mmol) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (6 ml) durante 18 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3J (56 mg). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,58 (d, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,98-1,27 (m, 7H); EM 432,4 (M-1).
\newpage
Compuesto 3K
Ácido 5-(3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido (2-oxo-3-fenilpropil)-fosfónico (543 mg, 2,24 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 94 mg, 2,35 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (2,36 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 70% en hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (315 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,34-7,15 (m, 5H), 6,77 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,81 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 3H); EM 411,8 (M + 1); EM 409,7 (M-1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, 5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (305 mg, 0,741 mmol), se hidrogenó en MeOH (30 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (100 mg) a 340 KPa durante 1,5 h. La purificación mediante cromatografía de media presión hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (235 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 1H), 7,35-7,18 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 4H), 1,48 (m, 2H); EM 414,1 (M + 1).
Etapa C
Éster metílico del ácido metílico del ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido 5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (235 mg, 0,569 mmol) se redujo con NaBH_{4} (11 mg, 0,284 mmol) en MeOH (7 ml) a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 30% en hexanos a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido metílico del ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (177 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H),7,32-7,16 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97-1,32 (m, 8H); EM 416,0 (M + 1).
Etapa D
Ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E éster metílico del ácido metílico del ácido 5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (117 mg, 0,426 mmol) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (7 ml) durante 18 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3K (132 mg). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,57 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,96-1,26 (m, 7H); EM 402,2 (M + 1), 400,4 (M-1).
Compuesto 3L
Ácido 5-(3-{2S-[4-(3-clorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2C, etapa D, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [3-(3-clorofenil)-2-oxopropil)fosfónico (3,68 g, 13,3 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 533 mg, 14,5 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (12,1 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (acetona al 15% en tolueno a acetona al 20% en tolueno) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,63 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,87-2,75 (m, 3H), 2,45-2,28 (m,2H), 2,21 (m, 1H), 1,78 (m, 3H).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3S-hidroxi-but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
A una solución de éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}pro-
pil}tiofeno-2-carboxílico (2,63 g, 5,91 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tolueno, 5,9 ml, 5,9 mmol en CH_{2}Cl_{2} (140 ml) a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 17,7 ml, 17,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se añadió MeOH. Después de agitar durante 18 h, se retiraron los volátiles a vacío y se añadió CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con NaOH fría 1N (3 veces), HCl 1N, agua y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc al 80% en hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3S-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (870 mg) en una relación aproximada de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R 10:1 mediante ^{1}H-RMN. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 5H), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,86-1,56 (m, 4H).
Etapa C
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-clorofenil)-3R-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, una mezcla de éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (850 mg) y paladio al 10% en carbono (100 mg) en MeOH (50 ml) se hidrogenó en un vibrador Parr a 340 KPa durante 3 h. La hidrogenación se repitió utilizando 100 mg de paladio al 10% en carbono durante 6 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-clorofenil)-3R-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (504 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,23 (m 3H), 7,08 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,97-1,43 (m, 8H).
Etapa D
Ácido metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-clorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[4-(3-clorofenil)-3R-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (504 mg) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (20 ml) a 50ºC durante 4 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3L (338,6 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, 1H), 7,22 (m 3H), 7,08 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,66. (m, 1H), 1,57-1,19 (m, 3H); EM 436,1 (M + 1), 434,2 (M-1).
Compuesto 3M
Ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Etapa A
Éster metílico del ácido 5-{3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido [2-oxo-3-(3-trifluorometilfenil)propil)fosfónico (5,026 g, 17,0 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 750 mg, 18,8 mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido 5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]-tiofeno-2-carboxílico (18,8 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (acetona al 15% en tolueno a acetona al 20% en tolueno) proporcionó éster metílico del ácido 5-{3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (4,02 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 3H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 3H).
\newpage
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tio-feno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa C, éster metílico del ácido 5-{3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (2,63 g, 5,91 mmol) se redujo con catecolborano (1M en THF, 18,8 ml, 18,8 mmol) en presencia de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tolueno, 0,94 ml, 0,94 mmol) a -45ºC durante 18 h. La reacción se inactivó mediante adición de HCl 1N y la mezcla se agitó durante 40 minutos. La solución orgánica se lavó consecutivamente con NaOH 1N enfriada con hielo (3 veces), HCl 1N (1 vez), agua (1 vez), y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (acetona al 10% en tolueno a acetona al 20% en tolueno) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (3 g) en una relación aproximada 4:1 de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R mediante H^{1} RMN. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 5H), 2,42-2,26 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 2H).
Etapa C
Éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, una mezcla de éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (3 g) y paladio al 10% en carbono (400 mg) en MeOH (70 ml) se hidrogenó en un vibrador Parr a 340 KPa durante 16 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 70% en hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico (2,26 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,52-7,38 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,45 (m, 8H).
Etapa D
Ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E éster metílico del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil} iofeno-2-carboxílico (625 mg) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3M (599 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H), 7,51-7,38 (m 4H), 6,84 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 8H); EM 470,2 (M + 1), 468,2 (M-1).
La sal sódica del compuesto 3M se preparó mediante la adición de bicarbonato sódico (1,0 equivalente) a una solución del compuesto 3M (1,0 equivalente) en una mezcla etanol/agua. La mezcla se agitó y seguidamente se concentró a vacío hasta sequedad para proporcionar el compuesto 3M en forma de sal sódica.
Compuesto 4A
5S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona
Etapa A
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa A, 7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)-heptanitrilo (150 mg, 0,67 mmol), se oxidó para generar 7-[2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)-heptanonitrilo que se utilizó en la etapa B sin purificación adicional.
Etapa B
7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido (3-naftalen-2-il-2-oxopropil)fosfónico (196 g, 0,67 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 27 mg, 0,67 mmol) se hizo reaccionar con 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]heptanonitrilo (0,67 mmol asumidos) durante 19 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó 7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo (74 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,22 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,10 (m, 2H); EM 389,1 (M + 1), 387,0
(M-1).
Etapa C
7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, 7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo (74 mg, 0,19 mmol) se hidrogenó en EtOH (30 ml) en presencia de paladio al 10% en carbono (50 mg) a 340 KPa durante 3 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó 7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanonitrilo (45 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 1,22 (m, 2H); EM 391,4 (M + 1), 389,3 (M-1).
Etapa D
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanonitrilo
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, 7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanonitrilo (42 mg, 0,108 mmol) se redujo con NaBH_{4} (4 mg, 0,11 mmol) en EtOH (20 ml) a temperatura ambiente durante 3 h para proporcionar 7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanonitrilo (40 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,02-2,78 (m, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,68-1,40 (m, 11H), 1,28 (m, 2H); EM 393,1 (M + 1).
Etapa E
5S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona
Una solución de 7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanonitrilo (39 mg, 0,0994 mmol), azidotrimetilsilano (150 mg, 1,30 mmol) y óxido de dibutilino (25 mg, 0,10 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió y se acidificó hasta un pH de 2 con HCl 1N (5 ml). Los volátiles se retiraron a vacío y la solución acuosa se lavó con EtOAc (4 x 10 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc:MeOH 9:1) para proporcionar 5S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona. (11 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,66 (m,1H), 3,52 (m, 1H), 3,03-2,83 (m, 5H), 2,44 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,87-1,20 (m, 14H); EM 436,1 (M + 1), 435,2 (M-1).
Compuesto 4B
5S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona
Etapa A
7-{2R-[4-(3-metoximetilfenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}-heptanonitrilo
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dietílico del ácido [3-(3-metoximetilfenil)-2-oxopropil]fosfónico (2,87 g, 9,13 mmol) y NaH (60% en aceite, 446 mg, 11,2 mmol) se hizo reaccionar con 7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]heptanonitrilo (11,15 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 7-{2R-[4-metoximetilfenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanonitrilo (2,06 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,43-2,20 (m, 5H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 1,24 (m, 2H).
Etapa B
7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}-heptanonitrilo
A una solución de 7-{2R-[4-(metoximetilfenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}-heptanonitrilo (2,06 g, 5,39 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tolueno, 0,81 ml, 0,81 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 16,2 ml, 16,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se separaron las fases. La solución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 veces) y las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con NaOH 1N fría seguido de salmuera 2 veces. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanonitrilo (2,07 g) en una mezcla aproximada 2:1 de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R mediante ^{1}H-RMN. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,09 (m, 4H), 5,71 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,88-2,68 (m, 3H), 2,31 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 1,70-1,21 (m, 10H).
Etapa C
7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}-heptanonitrilo
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, 7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanonitrilo (2,07 g, 5,39 mmol) en EtOH (100 ml) se hidrogenó en presencia de paladio al 10 en carbono (200 mg) a 50 psi durante 24 h. en un vibrador Parr. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos EtOAc 1:1 a EtOAc:hexanos 2:1 a MeOH al 2 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10 en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}-heptanonitrilo (1,28 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,10 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,32 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 1,66-1,40 (m, 11H), 1,29 (m, 2H).
Etapa D
5S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]-pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 4A, etapa E, 7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanonitrilo (1,28 g, 3,31 mmol) se hizo reaccionar con azidotrimetilsilano (0,90 ml, 6,78 mmol) y óxido de dibutilino (128 mg, 0,514 mmol) en tolueno (68 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Adicionalmente se añadieron azidotrimetilsilano (1,8 ml, 13,56 mmol) y óxido de dibutilino (256 mg, 1,03 mmol) y la mezcla de reacción continuó a reflujo durante 3 días. La purificación mediante cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10 en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona (619,5 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,11 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,99-2,67 (m, 5H), 2,42 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,87-1,25 (m, 14H).
Etapa E
Sal sódica de 5S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2C, etapa D, tratamiento de 5S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona (619,5 mg, 1,44 mmol) con NaHCO_{3} (121 mg, 144 mmol) proporcionó la sal sódica del compuesto del título, compuesto 4B (628,3 mg). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,20 (m, 4H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,97-2,69 (m, 5H), 2,29 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,81-1,28 (m, 14H).
Compuesto 5A
Ácido 2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
Etapa A
Éster etílico del ácido 2-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del ácido (2-oxo-3-fenilpropil)fosfónico (105 mg, 0,434 mmol) y NaH (60 en peso en aceite, 17 mg, 0,434 mmol) se hizo reaccionar con éster etílico del ácido 2-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiazol-4-carboxílico (preparado a partir de 2-[3-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]-tiazol-4-carboxílico análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa A, 0,359 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 2-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico (59 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (s, 1H), 7,33-7,17 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,40 (c, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,44-2,15 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,38 (t, 3H); EM 427,0 (M + 1), 424,9 (M-1).
Etapa B
Éster etílico del ácido 2-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa D, éster etílico del ácido 2-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico (23 mg, 0,0539 mmol) se hidrogenó en EtOH (15 ml) en presencia de paladio al 10 en carbono (15 mg) a 340 KPadurante 3 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (hexanos:EtOAc 1:1) (2 veces) proporcionó éster etílico del ácido 2-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico (19 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (s, 1H), 7,34-7,17 (m, 5H), 4,39 (c, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,43 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (t, 3H); EM 429,0 (M + 1).
\newpage
Etapa C
Éster etílico del ácido 2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa C, éster etílico del ácido 2-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico (34 mg, 0,0793 mmol) se redujo con NaBH_{4} (3 mg, 0,079 mmol) en EtOH (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico (18 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 1H), 7,33-7,18 (m, 5H), 4,38 (c, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,68-1,42 (m, 4H), 1,37 (t, 3H); EM 431,1 (M + 1).
Etapa D
Ácido 2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido 2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico (18 mg, 0,042 mmol) se hidrolizó con NaOH 1N (0,06 ml) en MeOH (5 ml) calentado a reflujo durante 3 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 5A (8 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 5H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,69-1,38 (m, 4H); EM 403,0 (M + 1), 401,0 (M-1).
Etapa E
Sal sódica de 2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}-tiazol-4-carboxílico
La sal sódica del compuesto del título, el Compuesto 5A se preparó análogamente al procedimiento descrito para el compuesto 2B, etapa E, ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,58 (s, 1H), 7,25-7,14 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 2,16-1,20 (m, 12H).
Compuesto 5B
5-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]propil}pirrolidin-2-ona
Etapa A
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa D, el anión derivado de 5-[3-(terc-butildimetilsila-
niloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona (262,8 mg, 0,756 mmol) y NaHMDS (0,83 ml, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 4-(3-bromopropil)benzonitrilo (186 mg, 0,832 mmol) a 70ºC durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos EtOAc 5:1 a EtOAc:hexanos 1:1 a MeOH al 1 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5 en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 4-(3-{2-[3-(terc-utildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo (257,6 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,82-2,60 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 1,88-1,25 (m, 7H); EM 491,5 (M + 1).
Etapa B
4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 1A, etapa E, 4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo (257,6 mg, 0,525 mmol) se desprotegió con TBAF (1M en THF, 0,79 ml, 0,79 mmol) durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc:hexanos 1:1 a EtOAc a MeOH al 1 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3 en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo (157,8 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 2H), 7,26 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,43-2,24 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,89-1,33 (m, 9H); EM 375,3
(M-1).
Etapa C
5-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]propil}pirrolidin-2-ona
Análogo al procedimiento descrito para el compuesto 4A, etapa E, 4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo (157,8 mg, 0,419 mmol) se hizo reaccionar con azidotrimetilsilano (0,11 ml, 0,84 mmol) y óxido de dibutilino (20 mg, 0,08 mmol) en tolueno (8,6 ml) calentado a reflujo durante 60 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6 en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]propil}pirrolidin-2-ona (144,7 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2H), 7,27 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,97-1,40 (m, 9H); EM 420,3 (M + 1), 418,3 (M-1).
Preparación 1
Éster metílico del ácido 5-[3-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-caboxílico
Etapa A
5R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-1-prop-2-inilpirrolidin-2-ona
A una solución de 5R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-pirrolidin-2-ona (Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 2113) (10,24 g, 44,6 mmol) in DMF (650 ml) a 0ºC se añadió gota a gota NaHMDS (1M en THF, 49 ml, 49 mmol). La mezcla de reacción se agitó mecánicamente a temperatura ambiente durante 2 h para producir una suspensión espesa. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente bromuro de propargilo (80 en tolueno, 5,0 ml, 45 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (700 ml) y agua (300 ml). Se lavó la solución con EtOAc (3 x 600 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (4 x 300 ml) seguido de salmuera (1 x 300 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 10 en hexanos a EtOAc al 25 en hexanos) proporcionó 5R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-1-prop-2-inilpirrolidin-2-ona (9,85 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,58 (dd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,50-2,28 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); EM 268,2 (M + 1).
Etapa B
Éster metílico del ácido 5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]prop-1-inil}tiofeno-2-carboxílico
Una mezcla de 5R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-1-prop-2-inilpirrolidin-2-ona (8.64 g, 32,3 mmol), éster metílico del ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (7,5 g, 33,9 mmol), yoduro de cobre (I), CuI (308 mg, 1,62 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,9 g, 1,62 mmol), trietilamina (5,0 ml, 36 mmol) y CH_{3}CN (300 ml) se calentó a reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiraron los volátiles a vacío. El residuo de disolvió en EtOAc (500 ml) y la solución orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml) seguido de salmuera (1 x 200 ml). La solución orgánica se orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 10 en hexanos a EtOAc al 25 en hexanos) (2 veces) proporcionó éster metílico del ácido 5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]prop-1-inil}tiofeno-2-carboxílico (11,42 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 2,49-2,29 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,03 (s, 6H); EM 408,0 (M + 1).
Etapa C
Éster metílico del ácido 5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]prop-1-inil}tiofeno-2-carboxílico (11,4 g, 28 mmol) en EtOH (200 ml) se hidrogenó en un vibrador Parr a 50 psi en presencia de paladio al 10% en carbono (1,2 g) durante 3 h. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite® (tierra de diatomeas, Fluka Chemical Corp, Milwaukee, WI) con ayuda de EtOH y la solución orgánica se concentró a vacío. Se repitió la hidrogenación utilizando EtOH (200 ml) y paladio al 10% en carbono (1,2 g) a 340 KPa durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 25% en hexanos a EtOAc al 50% en hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (10,2 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (t, 2H), 2,51-2,24 (m, 2H), 2,12-1,78 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Etapa D
Éster metílico del ácido 5-[3-(2R-(hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
A una solución de éster metílico del ácido 5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (1,5 g, 3,64 mmol) en MeOH (40 ml) se añadió HCl 1N (18 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. Los volátiles se retiraron a vacío y la solución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de media presión (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster metílico del ácido 5-[3-(2R-(hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico (689 mg). H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,62 (m, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,26 (m, 2H),2,09-1,83 (m, 4H); EM 298,2 (M + 1).
Preparación 2
Éster etílico del ácido 7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
Análogo al procedimiento descrito para la preparación 1, etapa A, el anión derivado de 5R-(terc-butildimetilsilani-
loximetil)pirrolidin-2-ona (18,83 g, 82,1 mmol) y NaHMDS (1M en THF, 90 ml, 90 mmol) se alquiló con 7-bromoheptanoato de etilo (16 ml, 82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h y se procedió de manera análoga a la descrita para la preparación 1, etapa A. El residuo bruto se disolvió en MeOH (600 ml) y se añadió HCl 1N (300 ml). La solución se agitó durante 3 h y se retiraron los volátiles a vacío. La solución acuosa se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se lavó la solución orgánica con agua (2 x 75 ml) seguido de salmuera (1 x 75 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (21,2 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,12 (c, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,66 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,54-2,27 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 1,67-1,28 (m, 8H), 1,26 (t, 3H); EM 272,3 (M + 1).
Preparación 3
7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo
Análogo al procedimiento descrito para la preparación 1, etapa A, el anión derivado de 5R-(terc-butildimetilsilani-
loximetil)pirrolidin-2-ona (20 g, 87 mmol) y NaHMDS (1M en THF, 96 ml, 96 mmol) se alquiló con 7-bromoheptanoitrilo (13 ml, 87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 24 h y se procedió de manera análoga a la descrita para la preparación 1, etapa A. El residuo bruto se disolvió en MeOH (350 ml) y se añadió HCl 1N (154 ml). La solución se agitó durante 2 h y se retiraron los volátiles a vacío. La solución acuosa se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml) y las soluciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 150 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (MeOH al 1% en EtOAc a MeOH al 4% en EtOAc) proporcionó 7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo (10,3 g). H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,76 (dd, 2H), 3,62 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,33-1,94 (m, 5H), 1,92 (m, 1H), 1,66-1,41 (m, 6H), 1,30 (m, 2H); EM 225,3 (M + 1).
Preparación 4
Éster metílico del ácido 4-(3-bromopropil)benzoico
Etapa A
Éster metílico del ácido 4-(3-hidroxiprop-1-inil)benzoico
A una solución de 4-yodobenzoato de metilo (20 g, 76 mmol) alcohol propargílico (5,55 g, 99,0 mmol) y trietilamina (20 ml) en acetonitrilo (200 ml) se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,55 g, 2,21 mmol), seguido de CuI (454 mg, 2,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua y la solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x). Las soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 9:1 a hexanos:EtOAc 4:1) proporcionó éster metílico del ácido 4-(3-hidroxiprop-1-inil)benzoico (12,65 g).
Etapa B
Éster metílico del ácido 4-(3-hidroxi-propil)benzoico
Una solución éster metílico del ácido 4-(3-hidroxiprop-1-inil)-benzoico (12,65 g) en EtOAc (75 ml) y MeOH (75 ml) se hidrogenó a 50 psi en un vibrador Parr en presencia de paladio al 10% en carbono (2 g) durante 24 h. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite® y se concentró el filtrado. Se repitió la reacción añadiendo paladio al 10% en carbono (2 g) e hidrogenando en un vibrador Parr durante 24 h. Después de filtrar a través de Celite®, la solución se concentró a vacío para proporcionar éster metílico del ácido 4-(3-hidroxi-propil)benzoico (11,98 g).
Etapa C
Éster metílico del ácido 4-(3-bromo-propil)benzoico
Una solución de éster metílico del ácido 4-(3-hidroxi-propil)benzoico (11,98 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (9,0 g, 55,50 mmol) en CH_{3}CN (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió bromuro de alilo y la mezcla de reacción de calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado. La solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x) y las soluciones orgánicas se reunieron, se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se secaron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 9:1) proporcionó el compuesto del título de la preparación 4.
Preparación 5
Éster etílico del ácido 2-[3-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-il)propil]tiazol-4-carboxílico
Etapa A
Éster etílico del ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico
Una solución fría de nitrito sódico (228 mg, 3,31 mmol) en agua (2,0 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de éster etílico del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (J. A. Chem. Soc., 1946, 68, 266) (500 mg, 2,90 mmol), CuSO_{4} pentahidrato (2,100 g, 8,41 mmol), NaBr (1,134 g, 11,02 mmol) H_{2}SO_{4} (3,0 ml) y agua (3,0 ml) entre -5ºC y 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 9 con NaOH 1N (105 ml) y la solución acuosa se lavó con CHCl_{3} (4 x 50 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 39:1 a hexanos:EtOAc 19:1) proporcionó éster etílico del ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (257 mg).
Etapa B
Éster etílico del ácido 2-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]prop-1-inil}tiazol-4-carboxílico
Sustituyendo los apropiados materiales de partida, el compuesto de la etapa B se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación 4, etapa A utilizando como catalizadores tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) y yoduro de cobre (I), CuI.
Etapa C
Éster etílico del ácido 2-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
Sustituyendo los apropiados materiales de partida, el compuesto de la etapa C se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito para la preparación 4, etapa B.
Etapa D
Éster etílico del ácido 2-[3-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiazol-4-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido 2-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}
tiazol-4-carboxílico (306 mg, 0,717 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió lentamente Bu_{4}NF (1M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y los volátiles se concentraron a vacío. La solución acuosa se lavó con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Las soluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título de la preparación 5 (225 mg).
Preparación 6
Éster dietílico del ácido [3-(fluoro-3-metilfenil)-2-oxopropil]fosfónico
Etapa A
Éster dietílico del ácido [3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxipropil]fosfónico
A una solución de bromuro de 4-fluoro-3-metilfenilmagnesio (0,5 M en Et_{2}O, 15,5 ml, 7,75 mmol) en THF (10 ml) a -30ºC se añadió yoduro de cobre (I), CuI (196 mg, 1,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a -15ºC y se añadió éster dietílico del ácido oxiranilmetilfosfónico (1 g, 5,2 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se añadió cloruro amónico acuoso saturado de y se extrajo el producto en EtOAc. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 70% en hexanos) proporcionó éster dietílico del ácido [3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxi-propil]fosfónico (1,37 g).
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Etapa B
Éster dietílico del ácido [3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-oxo-propil]fosfónico
A una solución de éster dietílico del ácido [3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxipropil]-fosfónico (1,37 g, 4,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (Dess-Martin Periodinane, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, 2,10 g, 4,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional. La solución orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2 veces) y una vez con salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 70% en hexanos) proporcionó el compuesto del título de la preparación 6 (1,1 g).
Preparación 7
Éster dietílico del ácido [3-(3-metoximetil)fenil-2-oxopropil]fosfónico
Sustituyendo los apropiados materiales de partida, el compuesto del título de la preparación 7 se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación 6.
Preparación 8
Éster dietílico del ácido [3-(4-etilfenil)-2-oxopropil]fosfónico
Sustituyendo los apropiados materiales de partida, el compuesto del título de la preparación 8 se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación 6.
Preparación 9
Éster dietílico del ácido {3-[3-(2-metoxietil)fenil]-2-oxopropil}fosfónico
Sustituyendo los apropiados materiales de partida, el compuesto del título de la preparación 9 se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación 6.
Preparación 10
Éster dietílico del ácido [2-oxo-3-(3-trifluorometilfenil)propil}fosfónico
Etapa A
N-metoxi-N-metil-2-(3-trifluorometilfenil)acetamida
A una solución de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,577 g, 16,2 mmol)en DMF (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (2,25 ml). Después de agitar durante 5 minutos se añadió ácido 3-trifluorometilfenil acético (3,0 g, 14,7 mmol), HOBT (3,177 g, 23,5 mmol) y EDC (3,10 g, 16,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y la solución orgánica se lavó consecutivamente con NaOH 1N (2 veces), agua y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 50% en hexanos) proporcionó N-metoxi-N-metil-2-(3-trifluorometilfenil)acetamida.
Etapa B
Éster dimetílico del ácido [2-oxo-3-(3-trifluorometilfenil)propil}fosfónico
A una solución de metilfosfonato de dimetilo (9,4 g, 75,8 mmol) en tolueno (80 ml) a -78ºC se añadió lentamente n-BuLi (2,5 M en hexanos, 28 ml, 70 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente una solución de N-metoxi-N-metil-2-(3-trifluorometilfenil)acetamida (14,39 g) en tolueno (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h y se añadió AcOH (40 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió agua. La fase orgánica se lavó con agua seguido de salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título de la preparación 10 (9,37 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,12 (d, 2H).
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Preparación 11
Éster dimetílico del ácido [3-(3-clorofenil)-2-oxopropil]fosfónico
Sustituyendo los apropiados materiales de partida, el compuesto del título de la preparación 11 se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación 10.
Preparación 12
Éster dimetílico del ácido [3-(3-bromofenil)-2-oxopropil]fosfónico
Sustituyendo los apropiados materiales de partida, el compuesto del título de la preparación 12 se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación 10.
Preparación 13
Éster dimetílico del ácido [2-oxo-3-(3-trifluorometoxifenil)propil]fosfónico
Sustituyendo los apropiados materiales de partida, el compuesto del título de la preparación 13 se preparó siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación 10. EM 327,1 (M + 1), 325,1 (M-1).
Preparación 14
Éster dimetílico del ácido [3-(3-clorofenil)-2-oxopropil]fosfónico
A una solución de metilfosfonato de dimetilo (17,93 g, 144 mmol) en THF (270 ml) a -78ºC se añadió lentamente n-BuLi (2,5 M, 64,2 ml, 160,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente éster metílico del ácido 3-clorofenilacético (26,93 g, 146 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Se añadió ácido acético (15 ml) y se retiraron los volátiles a vacío a vacío. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y la solución orgánica se lavó cuidadosamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 veces). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc) proporcionó el compuesto del título (9,28 g).
Preparación 15-24
Sustituyendo los apropiados materiales de partida, se prepararon los fosfonatos siguientes (preparaciones 15-24) siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación 14.
Preparación 15
Éster dimetílico del ácido [3-(3-fluorofenil)-2-oxopropil]fosfónico
Preparación 16
Éster dimetílico del ácido [3-(4-fluorofenil)-2-oxopropil]fosfónico
Preparación 17
Éster dimetílico del ácido [3-(4-clorofenil)-2-oxopropil]fosfónico
Preparación 18
Éster dimetílico del ácido (3-naftalen-2-il-2-oxopropil)fosfónico
Preparación 19
Éster dimetílico del ácido (2-oxo-3-tiofen-2-ilpropil)fosfónico
Preparación 20
Éster dimetílico del ácido (3-ciclohexil-2-oxopropil)fosfónico 
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Preparación 21
Éster dimetílico del ácido (2-oxo-3-fenilpropil)fosfónico
Preparación 22
Éster dimetílico del ácido (3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxopropil)fosfónico
Preparación 23
Éster dimetílico del ácido (2-oxo-3-(3-fenoxifenil)propil]fosfónico
Preparación 24
Éster dimetílico del ácido [2-oxo-3-(2-trifluorometilfenil)-propil]fosfónico
Preparación 25
Éster dimetílico del ácido [3-bifenil-3-il-2-oxopropil]fosfónico
Etapa A
Éster metílico del ácido bifenil-3-il acético
Una mezcla de ácido fenilborónico (1,000 g, 8,20 mmol), 3-bromofenilacetato de metilo (1,691 g, 7,38 mmol), Na_{2}CO_{3} (1,738 g, 16,4 mmol) tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,474 g, 0,41 mmol), tolueno (30 ml) y agua (5 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se retiraron los volátiles a vacío. La solución acuosa se lavó con EtOAc (4 x 20 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con NaOH 1N (15 ml) seguido de agua (15 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 79:1 a hexanos:EtOAc 39:1) proporcionó el éster metílico del ácido bifenil-3-ilacético (1,316 g).
Etapa B
Éster dimetílico del ácido (3-bifenil-3-il-2-oxopropil)fosfónico
El compuesto del título de la preparación 25 se preparó a partir del éster metílico del ácido bifenil-3-ilacético de la etapa A siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación 14.
Preparación 26
Tetrahidropirrolicin-3,5-diona
El compuesto del título de la preparación 26 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos nº 4.663.464.
Ensayos in vitro
Los compuestos de fórmula I, que son útiles en los usos de la presente invención, se unen al receptor del tipo 4 de la prostaglandina E_{2} (receptor EP_{4}). La secuencia de codificación de la longitud completa del receptor EP_{1} humano se hace según el procedimiento de Funk y col., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772. El receptor de EP_{2} longitud completa de rata se hace según el procedimiento de Nemoto y col., Prostaglandins and other Lipid Mediators, 1997, 54, 713-725. La secuencia de codificación de la longitud completa del receptor EP_{3} humano se hace según el procedimiento de Regan y col., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385. La secuencia de codificación de la longitud completa del receptor EP_{4} de rata se hace según el procedimiento de Sando y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994, 200, 1329-1333. Estos receptores de longitud completa se utilizan para preparar células 293S que expresan los receptores EP_{1} humano, EP_{2} de rata, E_{3} humano y EP_{4} de rata.
Ensayo de unión de los receptores EP_{1} humano, EP_{2} de rata, EP_{3} humano y EP_{4} de rata
Los receptores de longitud completa descritos anteriormente se utilizaron para preparar células 293S que expresan los receptores EP_{1}, EP_{2}, E_{3} y E_{4}.
Células 293S que expresan cualquier de los receptores de prostaglandina E_{2} EP_{1} humano, EP_{2} de rata, EP_{3} humano y EP_{4} de rata se generaron según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente, los cebadores de la PCR (reacción en cadena con polimerasa) correspondientes a los extremos 5' y 3' del receptor de longitud completa publicado se preparan según los procedimientos bien conocidos descritos anteriormente y se utilizan en una reacción de RT-PCR (reacción en cadena inversa transcriptasa-polimerasa) que utiliza como fuente el RNA total de riñón humano (para EP_{1}), riñón de rata (para EP_{2}), pulmón humano (para EP_{3}) o riñón de rata (EP_{4}). Los productos PCR se clonan mediante el procedimiento de proyección de TA en pCR2.1 (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) y la identidad del receptor clonado se confirma mediante secuenciación de DNA. Para la expresión del receptor EP_{2} de rata el cDNA confirmado se subclona en el vector de expresión de mamíferos PURpCl, un vector generado mediante la subclonación de marcadores que se pueden seleccionar por la resistencia a la puromicina en el vector de expresión en mamíferos pCl (Promega, Madison, WI).
Células 293S se transfectan con cualquiera de los receptores humanos clonados EP_{1} o EP_{3} en DNApc por electroporación. Se establecen líneas celulares estables que expresan tanto el EP_{1} como el EP_{3} seguido de la selección de células transfectadas con G418. Células 293S se transfectan con el receptor clonado EP_{2} de rata en PURpCi mediante transfección mediada por lípidos. Se establecen líneas celulares estables que expresan el receptor EP_{2} de rata seguido de la selección de células transfectadas con puromicina. Células 293S se transfectan con el receptor clonado EP_{4} de rata en pcDNA3 mediante transfección mediada por lípidos. Se establecen líneas celulares estables que expresan el receptor EP_{4} de rata seguido de la selección de células transfectadas con Geneticin® (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Se eligen células clónicas que expresan el número máximo de receptores seguido de un ensayo de unión de células completas ^{3}H-PGE_{2} total utilizando PGE_{2} sin marcar como competidor.
Preparación de membranas: Todas las operaciones se realizan a 4ºC. Células transfectadas que expresan cualquiera de los receptores de la prostaglandina E_{2} tipo 1, tipo 2, tipo 3, o tipo 4 (EP_{1}, EP_{2}, E_{3} o E_{4} respectivamente) se recogen y se suspenden hasta 2 millones de células por mililitro en tampón A [Tris-HCl 50 mM, (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, péptido Pefabloc 1 mM, (Boehringer Mannheim Corp., Indianápolis, IN), péptido Phosporamidon, 10 uM, (Sigma, St. Louis, MO), péptido pepstatina A, 1 uM (Sigma, St. Louis, MO), péptido elastatinal 10 uM, péptido antipain 100 uM, (Sigma, St. Louis, MO)]. Se lisaron las células mediante sonicación con un Sonicador Branson (Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) en dos ráfagas de quince segundos. Las células no lisadas y los residuos se retiraron mediante centrifugación a 100 x g durante 10 minutos. Seguidamente se recogen las membranas mediante centrifugación a 45.000 x g durante 30 minutos. Las membranas sedimentadas se vuelven a suspender hasta 3-10 mg de proteína por ml, la concentración de proteína se determina mediante el procedimiento de Bradford [Bradford, M., Anal. Biochem. 1976, 72, 248]. Seguidamente las membranas que se han vuelto a suspender se almacenan congeladas a -80ºC hasta su uso.
Ensayo de unión: Se descongelaron las membranas congeladas preparadas como se ha indicado anteriormente y se diluyeron hasta 1 mg de proteína por ml en el anterior tampón A. 100 \mul de la preparación de membranas celulares se mezcla con 5 \mul de una solución del compuesto de ensayo de la fórmula I (diluido en DMSO hasta una concentración 40 veces la concentración final deseada) y 95 \mul de ^{3}H-prostaglandina E_{2} 3 nM (Amersham, Arlington Heights, IL) en tampón A. La mezcla (200 \mul del volumen total) se incuba durante 1 h a 25ºC. Seguidamente las membranas se recuperan mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio de tipo GF/C (Wallac, Gaithersburg, MD) utilizando un recogedor Tomtec (Tomtec, Orange, CT). Las membranas con ^{3}H-prostaglandina E_{2} unida se retienen en el filtro, mientras el tampón y la ^{3}H-prostaglandina E_{2} no unida pasan a través del filtro en el desecho. Seguidamente cada muestra se lava 3 veces con 3 ml de [Tris-HCl 50 mM, (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM]. Seguidamente los filtros se secan por calor en un horno microondas. Para determinar la cantidad de ^{3}H-prostaglandina E_{2} unida a las membranas, los filtros secos se colocan en bolsas de plástico con fluido de centelleo y se recuentan en un lector LKB 1205 Betaplate (Wallac, Gaithersburg, MD). Las CI_{50} se determinan a partir de la concentración del compuesto de ensayo requerida para desplazar el 50% del la ^{3}H-prostaglandina E_{2} específicamente unida.
Determinación de la elevación de AMP cíclico en el ensayo de líneas celulares 293S que sobreexpresan establemente los receptores EP_{4} recombinantes de rata
El cDNA que representa la estructura de lectura abierta completa del receptor EP_{4} se genera mediante la reacción en cadena inversa con polimerasa transcriptasa que utiliza los cebadores de oligonucleótidos basados en las secuencias publicadas. La secuencia de codificación de longitud total del receptor de rata EP_{4} se prepara según el procedimiento de Sando y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994, 200, 1329-1333, y RNA de riñón de rata (EP_{4}) como moldes. Células 293S de transfectan con el receptor de rata EP_{4} clonado en pcDNA mediante transfección mediada por lípidos. Se establecieron líneas celulares estables que expresan el receptor EP_{4} de rata seguido de la selección de células transfectadas con Geneticin® (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Se eligen líneas celulares clónicas que expresan el número máximo de receptores seguido de un ensayo de unión de ^{3}H-PGE_{2} de células completas utilizando la PGE_{2} sin marcar como competidor. Los transfectantes que demuestran niveles altos de unión de [^{3}H]PGE_{2} se caracterizan además mediante los análisis de Scatchard para determinar B_{max} y K_{d}s para la PGE_{2}. Las líneas seleccionadas mediante análisis del compuesto tienen aproximadamente 256.400 receptores por célula y un K_{d} = 2,9 nm para la PGE_{2} (EP_{4}). La expresión constitutiva del receptor en células 293-S parentales es despreciable. Una línea celular estable que contiene el receptor EP_{4} de rata se hace crecer en medio de Eagle modificado de Dulbecco/F12 (abreviadamente DMEM/F12) que contiene suero fetal bovino al 10% y G418 (500 \mug/ml) hasta 80% de confluencia.
Las respuestas de cAMP en las líneas 293-S/EP_{4} se determinan separando las células del los matraces de cultivo en 1 ml de de solución salina tamponada con fosfato (PBS) deficiente en calcio (Ca^{++}) y magnesio (Mg^{++}) mediante agitación vigorosa y aclarando las células con solución salina tamponada con fosfato (abreviadamente PBS) deficiente en calcio (Ca^{++}) y magnesio (Mg^{++}). Las células se volvieron a suspender en MEM (Medio mínimo esencial), BSA (albúmina de suero bovino) al 1%, HEPES (ácido N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico]) 50 mM a 37ºC. La suspensión de células se recuenta en un hemacitómetro y se diluye mediante la adición de MEM (medio mínimo esencial) hasta una concentración final de 1 x 10^{6} células/ml, y añadiendo 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) hasta una concentración final de 1 mM. Inmediatamente 200 microlitros de alícuota de suspensión celular se vierten en tubos individuales y se incuban durante 10 minutos, sin tapar, a 37ºC, CO_{2} al 5%, 95% de humedad relativa. El compuesto de fórmula I a ensayar tanto en sulfóxido de dimetilo (abreviadamente DMSO) como en etanol se añade a continuación a las células en diluciones 1:100 de modo que la concentración final en DMSO o en etanol sea de 1%. Típicamente, las células se tratan con 6-8 concentraciones diferentes (a incrementos logarítmicos, tal como se indica posteriormente) del compuesto de fórmula I. En este ensayo las concentraciones típicas del compuesto de fórmula I están entre 10^{-5} M a 10^{-10} M. Por ejemplo, un ensayo de respuesta de dosis del compuesto de seis puntos prueba el compuesto a las concentraciones de 10^{-5} M, 10^{-6} M, 10^{-7} M, 10^{-8} M, 10^{-9} M y 10^{-10} M. Inmediatamente después de la adición del compuesto de ensayo, los tubos se cubren, se mezclan invirtiéndolos dos veces, y se incuban a 37ºC durante 12 minutos. Seguidamente las muestras se lisan mediante incubación a 100ºC durante 10 minutos e inmediatamente se enfrían en hielo durante 5 minutos hasta aproximadamente 4ºC. Los desechos celulares se sedimentan mediante centrifugación a 3500 x g durante 5 minutos a 4ºC aproximadamente, y los lisados limpios se transfieren a tubos limpios. Las concentraciones de cAMP se determinan utilizando un kit de radioinmunoensayo (RIA) de 125I-cAMP disponible comercialmente (NEK-033, Perkin-Elmer Life Sciences, Inc., Boston, MA). Los lisados limpios se diluyen en tampón de ensayo de RIA de cAMP (incluido en el kit) 1:100 y se centrifugan otra vez. Se transfieren 50 microlitros del sobrenadante resultante a tubos de vidrio de 12 x 75 mm y los datos se recogen mediante recuento de centelleo utilizando un Contador Wallac Cobra II Gamma (Perkin-Elmer Wallac, Inc., Gaithersburg, MD). Los cálculos de CE_{50} se realizan en una calculadora utilizando un análisis de regresión lineal en la parte lineal las curvas de respuesta de dosis o utilizando un ajustador de datos.
Ensayos in vivo
Los agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I pueden evaluarse en diversos modelos de insuficiencia hepática in vivo conocidos en la técnica, tales como el modelo de insuficiencia hepática in vivo en rata como describen Kasai y col., en Gastroenterology 2001, 120 (suppl. 1), A-541.
Modelo de lesión hepática aguda in vivo
Procedimientos: La insuficiencia hepática en ratas puede inducirse mediante inyección intraperitoneal de uno de estos productos. tetracloruro de carbono (CCl_{4}, 1 mg/kg), dimetilnitrosamina (DMN, 50 mg/kg), D-galactosamina (D-gal, 1 g/kg), o D-galactosamina con lipopolisacárido (abreviadamente LPS), (D-gal, 1 g/kg; LPS 100 \mug/kg). Inmediatamente después de la inyección intraperitoneal de tetracloruro de carbono, dimetilnitrosamina, D-galactosamina, o D-galactosamina con lipopolisacárido, se administra el compuesto de ensayo de fórmula I o solución salina (como control). El compuesto de ensayo (un agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I) puede administrarse a diversas dosis tales como 0,01, 0,05, 0,1 o 0,2 mg/kg. 24 horas después de la administración del compuesto de fórmula I, el hígado puede retirarse para histología y el suero puede obtenerse para la determinación de la bilirrubina total (abreviadamente T-bil), asparatatoaminotransferasa (abreviadamente AST), y alaninaaminotransferasa (abreviadamente ALT). Se observó necrosis hepática masiva con marcados elevados niveles de T-bil, AST, y ALT en los grupos de control tratados con solución salina. La eficacia del compuesto de ensayo en los modelos anteriores puede determinarse por comparación de resultados histológicos y de suero obtenidos de los animales tratados con el compuesto de ensayo con los correspondientes resultados del grupo control de solución salina.
El siguiente modelo de conejo anestesiado in vivo se utiliza con el fin de demostrar el efecto hipotensor de los compuestos de fórmula I (tal como, el ejemplo 3).
Modelo de conejo in vivo
Procedimientos: Machos de conejos blancos de Nueva Zelanda (3-4 kg) se anestesiaron con pentobarbital sódico (30 mg/kg, i.v.) y se mantiene un plano quirúrgico de anestesia mediante una infusión continua de pentobarbital sódico por medio de un catéter en la vena de la oreja. Se realiza una traqueotomía a través de una incisión cervical mesoventral y los conejos se ventilan con oxígeno al 100% utilizando un ventilador de presión positiva. La temperatura se mantiene a 38,5ºC utilizando una almohadilla caliente conectada a un controlador de temperatura YSI modelo 72 (Yellow Springs Instruments, Yellow Spring, MD). Se colocan catéteres llenos de fluido en la vena yugular derecha (para administración intravenosa de fármaco) y en la arteria carótida derecha para controlar la presión arterial y para análisis de gas en sangre utilizando un analizador de gas en sangre modelo 248 (Bayer Diagnostics, Norwood, MA). El ventilador se ajusta a necesidad para mantener el pH en sangre y pCO2 dentro de los intervalos fisiológicos normales en los conejos. La presión arterial se mide utilizando un medidor de tensiones (Spectromed, Oxnard, CA), previamente calibrado utilizando un manómetro de mercurio, posicionado a nivel del corazón y conectado al catéter arterial. Las señales de presión arterial se digitalizan a 500 Hz y se analizan utilizando un sistema de recogida de datos Po-Ne-Mash (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) para obtener presiones arteriales medias y valores de la frecuencia cardiaca. Los valores basales se recogen cuando la presión arterial y frecuencia cardiaca se estabilizan. A continuación se administra el compuesto de ensayo (compuesto de fórmula I) bien mediante un bolo subcutáneo (SC) o por infusión intravenosa (IV). Para la dosificación subcutánea (SC) el compuesto de ensayo puede disolverse en un vehículo apropiado tal como etanol al 5% en agua (5% de etanol: 95% de agua), mientras que para la dosificación intravenosa el compuesto de ensayo puede disolverse en un vehículo apropiado tal como solución salina normal al 0,9%. La presión arterial y la frecuencia cardiaca se controlan continuamente durante las 4 horas siguientes a la dosificación del compuesto de ensayo o durante la duración de una infusión continua de 4 horas del compuesto de ensayo. La sangre se muestrea después de la dosificación o durante la infusión del compuesto de ensayo para determinar las concentraciones de plasma de los compuestos de
ensayo.
Análisis de datos: Los datos se presentan como valores medios. Los datos hemodinámicos (frecuencia cardiaca y presión arterial media) se recogen durante 4 horas después de la dosificación en todos los grupos y el valor indicado es el valor medio durante un intervalo de 5 minutos previo al tiempo seleccionado.
El siguiente modelo de primate in vivo se utiliza con el fin de demostrar el efecto hipotensor de los compuestos de fórmula I en primates (tal como el ejemplo 4).
Modelo de primate in vivo
Procedimientos: Se utilizan primates adultos M. fascicularis (6-8 kg) previamente instrumentados con puertos de acceso vasculares subcutáneos en la aorta torácica descendiente y condicionados para sentarse tranquilamente en sillas especialmente diseñadas para retener a primates. Todos los primates se amarran durante 12-18 horas antes del experimento. El día del experimento, con los primates amarrados a las sillas, se instala un medidor de presión (Spectromed, Oxnard, CA), previamente calibrado utilizando un manómetro de mercurio, a nivel del corazón y se conecta al puerto de acceso vascular para medir la presión arterial. Se deja que los primates se adapten a la silla durante al menos una hora. Las señales de presión arterial se digitalizan a 500 Hz y se registran continuamente durante el experimento y se analizan utilizando un sistema de recogida de datos Po-Ne-Mash (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) para obtener las medidas de la presión arteriales media y frecuencia cardiaca. Los valores basales se recogen cuando los primates están sentados en calma y cuando se estabilizan la presión arterial y frecuencia cardiaca. A continuación se administra el compuesto de ensayo (compuesto de fórmula I) en forma de un bolo subcutáneo (SC) de una solución tal como etanol al 5% en agua (5% de etanol:95% de agua). La solución del compuesto de ensayo o vehículo se filtra a través de un microfiltro de 0,22 micras antes de la inyección y un volumen típico de dosificación es 0,2 ml/kg. La presión arterial y frecuencia cardiaca se controlan continuamente durante las 4 horas siguientes a la dosificación del compuesto de ensayo y se registran a intervalos de tiempo seleccionados para comparación de datos (vehículo frente a compuesto de ensayo). Se extraen muestras de sangre (1,5 ml) para determinar las concentraciones en plasma del compuesto de ensayo y la muestra extraída se reemplaza inmediatamente con solución salina estéril al 0,9% para mantener el volumen sanguíneo.
Análisis de datos: Los datos se presentan como valores medios. Los datos hemodinámicas (frecuencia cardiaca y presión arterial media) se recogen durante 24 horas después de la dosificación en todos los grupos y el valor indicado es el valor medio durante un intervalo de 5 minutos previo al tiempo seleccionado.
Ejemplo 1
Se utilizó el ensayo de unión de los receptores EP_{1} humano, EP_{2} de rata, EP_{3} humano y EP_{4} de rata descrito anteriormente, con el fin de demostrar la unión del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolodin-1-l}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M) a los receptores EP_{1} humano, EP_{2} de rata, EP_{3} humano y EP_{4} de rata. El ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorofenil)butil]-5-oxopirrolodin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M) se hizo actuar en el ensayo descrito y se obtuvieron los siguientes valores de CI_{50}. Los valores de CI_{50}: receptor EP_{1} humano, > 1000 nm; receptor EP_{2} de rata, 463 nm; receptor EP_{3} humano, > 1000 nm; y receptor EP_{4} de rata, 11 nm Estos resultados muestran que el ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolodin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M) se une selectivamente al receptor EP_{4} en el ensayo descrito.
Ejemplo 2
La elevación de AMP cíclico en el ensayo de líneas celulares 293S que sobreexpresan establemente los receptores EP_{4} recombinantes de rata, descrito anteriormente en esta memoria descriptiva, se usó con el fin de demostrar el efecto del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M). El ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M) se hizo actuar en el ensayo descrito y se obtuvo un valor de EC_{50} de 0,6 nm.
Ejemplo 3
El modelo de conejo in vivo, descrito anteriormente, se utilizó con el fin de demostrar el efecto hipotensor de la sal sódica del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M, sal sódica), a las dosis descritas posteriormente. El ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M, sal sódica) se administró según el procedimiento descrito anteriormente bien en forma de bolo subcutáneo (SC) (en etanol al 5% en agua) o en forma de infusión intravenosa (IV) (en solución salina normal al 0,9%).
Compuesto: El compuesto de ensayo sal sódica del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M, sal sódica) se ajustó para el compuesto activo (mgA) y disuelto en el vehículo establecido a las concentraciones siguientes: Para el grupo A, 5 mgA/ml en EtOH 5%:H_{2}O 95%; para el grupo B, aproximadamente 0,1 mgA/ml en solución salina normal al 0,9%; para el grupo C, aproximadamente 0,01 mgA/ml en solución salina normal al 0,9%; (dilución diez veces de la solución del grupo B con solución salina normal al 0,9%); y para el grupo D, aproximadamente 0,001 mgA/ml en solución salina normal al 0,9%; (dilución diez veces de la solución del grupo C con solución salina normal al 0,9%). Así pues, los volúmenes de dosificación fueron 0,2 ml/kg (grupo A) subcutáneamente o 5 ml/h (grupos B, C, y D) en forma de infusión intravenosa (IV).El término "mgA" significa el número de miligramos ajustados para el compuesto activo (por ejemplo, corregido para sal, etc.).
Dosificación: A cuatro grupos de dos conejos cada uno (grupos A, B, C, y D) se les administró la siguiente dosis:
Grupo A (2 conejos) recibieron el compuesto 3M, en forma de su sal sódica, en vehículo (EtOH 5%:H_{2}O 95%) en forma de un bolo subcutáneo (SC), a 1 mgA/kg (0,2 ml/kg de la solución de 5 mgA/ml descrita anteriormente).
Grupo B (2 conejos) recibieron el compuesto 3M, en forma de su sal sódica, en vehículo (aproximadamente 0,1 mgA/ml en solución salina normal al 0,9% descrita anteriormente) infundida por vía intravenosa (abreviadamente IV) a 167 \mug/kg/h durante 4 horas a 5 ml/h.
Grupo C (2 conejos) recibieron el compuesto 3M, en forma de su sal sódica, en vehículo (aproximadamente 0,01 mgA/ml en solución salina normal al 0,9% descrita anteriormente) infundida IV a 16,7 \mug/kg/h durante 4 horas a 5 ml/h.
Grupo D (2 conejos) recibieron el compuesto 3M, en forma de su sal sódica, en vehículo (aproximadamente 0,001 mgA/ml en solución salina normal al 0,9% descrita anteriormente) infundida IV a 1,67 \mug/kg/h durante 4 horas a 5 ml/h.
Los análisis de datos se llevaron a cabo como se describe en el procedimiento general del modelo de conejo in vivo, descrito anteriormente en esta memoria descriptiva, y se proporciona para los grupos A, B, C, y D en las tablas 1-4, respectivamente.
Resultados
Grupo A: La administración del la sal sódica del compuesto 3M a 1 mgA/kg SC, como se ha descrito anteriormente, ocasionó un incremento en la frecuencia cardiaca y un descenso en la presión arterial media (hipotensión) que fue rápida al principio (< 2 minutos) y se mantuvo durante el intervalo completo de cuatro horas después de la dosificación del fármaco (véase tabla 1).
Grupo B: La administración del la sal sódica del compuesto 3M a 167 \mug/kg/h IV, como se ha descrito anteriormente, ocasionó un incremento en la frecuencia cardiaca y un descenso en la presión arterial media (hipotensión) que fue rápida al principio (< 2 minutos) y se mantuvo durante el intervalo completo de cuatro horas después de la dosificación del fármaco (véase tabla 2).
Grupo C: La administración del la sal sódica del compuesto 3M a 16,7 \mug/kg/h IV, como se ha descrito anteriormente, ocasionó un ligero incremento en la frecuencia cardiaca y un descenso en la presión arterial media (hipotensión), (véase tabla 3).
Grupo D: La administración del la sal sódica del compuesto 3M a 1,67 \mug/kg/h IV, como se ha descrito anteriormente, no ocasionó ningún cambio significativo ni en la frecuencia cardiaca ni en la presión arterial media durante las cuatro horas de duración de la infusión IV (sin observar ningún efecto hemodinámico significativo), (véase tabla 4).
Ejemplo 4
El modelo de primate in vivo, descrito anteriormente, se utilizó con el fin de demostrar el efecto hipotensor de la sal sódica del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M, sal sódica), a las dosis descritas posteriormente. El compuesto de ensayo (compuesto 3M, sal sódica) se administró por vía subcutánea (SC) como una solución de etanol al 5% en agua (EtOH 5%: H_{2}O 95%). El volumen de dosis para la solución del compuesto o vehículo control fue de 0,2 ml/kg administrado en forma de bolo SC.
Compuesto: El compuesto de ensayo sal sódica del ácido 5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico (compuesto 3M, sal sódica) se ajustó para el compuesto activo (mgA) y se disolvió en el vehículo (EtOH 5%, H_{2}O 95%) a una concentración de 5 mgA/ml para el grupo A y 0,5 mgA/ml para el grupo C. El grupo B recibió vehículo (EtOH 5%, H_{2}O 95%) como control.
Dosificación: A tres grupos de monos (A, B, y C) se les administró la siguiente dosis:
Grupo A Tres machos de mono recibieron el compuesto 3M, en forma de su sal sódica, en vehículo (EtOH 5%: H_{2}O 95%) SC, a 1 mgA/kg (0,2 ml/kg de la solución de 5 mgA/ml descrita anteriormente).
Grupo B: Tres machos de mono recibieron vehículo (EtOH 5%:H_{2}O 95%) a 0,2 ml/kg.
Grupo C Dos de los monos tratados previamente con vehículo (del grupo B) recibieron el compuesto 3M, en forma de su sal sódica, en vehículo (EtOH 5%:H_{2}O 95%) SC a 0,1 mgA/kg/h (0,2 ml/kg de la solución de 0,5 mgA/ml descrita anteriormente).
Los análisis de datos se llevaron a cabo como se describe en el procedimiento general del modelo de primate in vivo, descrito anteriormente en esta memoria descriptiva, y se proporciona para los grupos C y B en las tablas 5-6, respectivamente.
Resultados
Grupo A: La administración del compuesto 3M, sal sódica, a 1 mgA/kg SC, en tres monos como se ha descrito anteriormente, tiene como resultado un incremento transitorio de la frecuencia cardiaca y un descenso en la presión arterial media (hipotensión) que fue rápida al principio (< 2 minutos) y se mantuvo durante el intervalo de cuatro horas después de la administración del fármaco. El máximo efecto hipotensor no se pudo determinar ya que el tratamiento, incluyendo la posición inclinada a recostado, era requerido para que los tres monos mantuviesen la presión arterial media por encima de 40 mmHg (considerada el mínimo requerido para la perfusión de órganos). Los monos gradualmente volvieron a la posición vertical sentada durante el trascurso del estudio a medida que su presión arterial lo permitía (durante 30-210 minutos).
Grupo B: La administración del vehículo (EtOH 5%:H_{2}O 95%) a 0,2 ml/kg, SC, en los tres monos no afectó sustancialmente la presión arterial media (PAM) o frecuencia cardiaca durante las 4 horas después de la dosificación del fármaco (véase tabla 6).
Grupo C: La administración del compuesto 3M, sal sódica, a 0,1 mgA/kg SC, en 2 monos como se ha descrito anteriormente, tenía como resultado un incremento transitorio de la frecuencia cardiaca que volvía al estado normal pero estabilizado y permanecía elevado durante 4 horas después de la dosificación del fármaco. La administración del compuesto 3M, sal sódica, 0,1 mg/kg SC también provocaba un descenso en la presión arterial media (hipotensión) que era rápida al principio (< 4 minutos) y se mantenía durante 4 horas después de la administración del fármaco. (véase tabla 5). Inicialmente, la presión arterial media se estabilizaba por encima de 40 mmHg para ambos monos. Sin embargo, un mono requirió una total inclinación a una posición recostada a los 75 minutos después de la dosificación, cuando su presión cayó por debajo de 40 mmHg, y volvió a la posición totalmente vertical a los 180 minutos.
TABLAS
Las tablas 1-4 proporcionan datos del modelo de conejo in vivo y las tablas 5-6 proporcionan los datos del modelo de primate in vivo, ambos se describen anteriormente en esta memoria descriptiva. En las tablas el tiempo se da en minutos, la presión arterial media (PAM) en mmHg, y la frecuencia cardiaca (FC) en pulsaciones/minuto. Los valores de PAM y FC de la línea base son la media de los valores durante el intervalo de 5 minutos antes de la administración del fármaco.
TABLA 1
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TABLA 2
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TABLA 3
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TABLA 4
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TABLA 5
27
TABLA 6
29

Claims (14)

1. Uso de un agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I.
30
o una sal farmacéuticamente aceptable del agonista selectivo del receptor EP_{4} o un estereoisómero o una mezcla diastereoisómera del agonista del receptor EP_{4}, o sal, en la que:
- - - es un enlace simple o doble;
X es -CH_{2}- u O;
Z es tienilo, tiazolilo o fenilo, con la condición de que cuando X es O, entonces Z es fenilo;
Q es carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o tetrazolilo;
R^{2} es -Ar- o -Ar^{1}-V-Ar^{2};
V es un enlace, -O-, -OCH_{2}- ó -CH_{2}O-;
Ar es un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de cinco a seis miembros independientemente parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientementede nitrógeno, azufre y oxígeno, dicho anillo parcial o totalmente saturado o anillo bicíclico que tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre; y
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno de ellos independientemente un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientementede oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho anillo total o parcialmente saturado tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos sustituidos en azufre;
dicho resto Ar está opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, o en uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres sutituyentes por anillo cada uno de ellos independientemente seleccionados de hidroxi, halo, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{7}), alquenilo(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}), alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alcanoil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino, o mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4}) aminocarbonilo sustituido, sulfonamido, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, ciano, tiol, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo y mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo, estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar opcionalmente sustituidos en carbono con hasta tres átomos de fluoro; y
dichos restos Ar^{1} y Ar^{2} están independiente opcionalmente sustituidos en carbono o nitrógeno con hasta tres sustituyentes cada uno de ellos independientemente seleccionados de hidroxi, halo, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{7}), alquenilo(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}), alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alcanoil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'alquilo(C_{1}-C_{4}) aminocarbonilo sustituido, sulfonamido, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, ciano, tiol, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, y mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en carbono con hasta tres átomos de fluoro,
para la fabricación de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular.
2. Uso de la reivindicación 1 en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de fórmula Ia
31
en la que:
X es -CH_{2}-; Z es
\vskip1.000000\baselineskip
32
y R^{2} es Ar siendo el resto Ar opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno en un anillo si el resto es monocíclico, o en uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo cada uno de ellos independientemente seleccionados de hidroxi, halo, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{7}), alquenilo(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}), alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alcanoil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o mono-N, di-N,N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4}) aminocarbonilo sustituido, sulfonamido, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino, carbamoilo, mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, ciano, tiol, alquil(C_{1}-C_{6})tio, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo y mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en carbono con hasta tres fluoro.
3. Uso de la reivindicación 2, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de fórmula Ia, siendo Ar ciclohexilo, 1,3-benzodioxolilo, tienilo, naftilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
4. Uso de la reivindicación 3 en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la fórmula Ia, en la que - - - es un enlace simple; Q es carboxi o alcoxil(C_{1}-C_{4})carbonilo; y Z es
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5. Uso la reivindicación 4, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente sustituidos con un alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Arestán opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
6. Uso de la reivindicación 5, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, profármaco o sal, en el que Ar es 3-trifluorometilfenilo.
7. Uso de la reivindicación 5, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Ar es 3-clorofenilo.
8. Uso de la reivindicación 5, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Ar es 3-trifluorometoxifenilo.
9. Uso de la reivindicación 5, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto seleccionado de ácido 5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; y ácido 5-(3-(2S-(4-clorofenil)-3R-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico.
10. Uso de la reivindicación 3, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero y mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en la que - - - es un enlace simple; Q es carboxil o carbonil (C_{1}-C_{4})alcoxilo; y Z es
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11. Uso de la reivindicación 10, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto o sal, en el que Q es carboxilo y Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
12. Uso de la reivindicación 1 para el tratamiento de la hipertensión.
13. Uso de la reivindicación 12, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es el ácido 5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Uso de la reivindicación 13, en el que el agonista selectivo del receptor EP_{4} es la sal sódica del ácido 5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico.
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