KR20030053063A - 골다공증 치료용 이피4 수용체 선택성 작용제 - Google Patents

골다공증 치료용 이피4 수용체 선택성 작용제 Download PDF

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KR20030053063A
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카메론킴벌리오키페
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 R2, X, Z 및 Q가 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 EP4 수용체 선택성 프로스타글란딘 작용제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 낮은 골 질량을 나타내는 증상, 구체적으로 골다공증, 골의 무름(frailty), 골다공성 골절, 골 결함, 유년기 특발성 골 손실, 치조(齒槽)골 손실, 하악골 손실, 골절, 골 절단, 치주염 관련된 골 손실, 또는 보철의 파고듦(prosthetic ingrowth)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

골다공증 치료용 이피4 수용체 선택성 작용제{EP4 RECEPTOR SELECTIVE AGONISTS IN THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS}
골다공증은 골 질량 감소 및 골 조직 열화로 인해 결과적으로 골 무름을 증가시켜 쉽게 골절을 일으킴을 특징으로 하는 전신 골격 질환이다. 미국에서는, 2500만명이 넘는 골다공증 환자들이 있으며, 이로 인해 연간 척추 골절 500,000명, 고관절 골절 250,000명 및 허리 골절 240,000명을 포함하여 매년 130만명이 넘는 골절 환자들이 발생한다. 고관절 골절이 골다공중의 가장 심각한 결과인데, 환자의 5 내지 20%가 1년내에 사망하며 생존자의 50% 이상이 불구가 된다.
중년을 지나면 골다공증의 위험이 가장 커지므로 인구의 노령화에 따라 문제가 상당히 커지리라 예상된다. 골절은 전세계적으로 다음 60년이 지나면 3배 이상 증가할 것으로 예상되고, 한 연구에 따르면, 2050년이 되면 전세계적으로 고관절 골절 환자가 450만명에 이를 것으로 추산된다.
여성은 남성에 비해서 골다공증의 위험이 더 크다. 여성은 폐경 이후 5년 동안 골 손실이 급격히 촉진되는 것을 경험한다. 이러한 위험을 증가시키는 다른 요인으로는 흡연, 알콜 중독, 좌식 생활방식 및 칼슘 섭취량의 부족을 들 수 있다.
현재 골다공증의 치료를 위한 두가지 주된 유형의 약학적 치료법이 있다. 첫 번째로, 골 조직의 재흡수를 감소시키는 재흡수 억제 화합물을 사용하는 것이다.
에스트로겐은 재흡수 억제제로서의 한 예이다. 에스트로겐이 골절을 감소시킴은 공지되어 있다. 또한, 블랙(Black) 등의 유럽 특허 제 0605193A1 호에는 에스트로겐이 특히 경구로 투여되는 경우 LDL의 혈장 농도를 감소시키고 유리한 고밀도 지단백질(HDL)의 혈장 농도를 증가시킨다고 보고되어 있다. 그러나, 에스트로겐은 이미 확립된 골다공성 골격에서 젊은 성인의 수준으로 골을 복구시키지는 못한다. 또한, 장기간의 에스트로겐 치료는 자궁암, 자궁내막암 및 유방암의 위험 증가를 비롯한 다양한 질병과 연루되어, 다수의 여성으로 하여금 이러한 치료를 회피하게 한다. 에스트로겐 치료와 관련된 바람직하지 못한 심각한 영향은, 혈청 LDL에 대해서는 바람직한 효과를 나타내지만 바람직하지 못한 효과는 유발하지 않는 골다공증에 대한 대체 치료법의 개발을 요구한다.
골다공증 치료를 위한 약학적 치료법의 두 번째 유형은 골 생성을 촉진시키고 골 질량을 증가시키기 위한 동화제를 사용하는 것이다. 이러한 부류의 약제는 이미 확립된 골다공성 골격에 골을 복구시킬 것으로 기대된다.
골다공증 뿐만 아니라, 약 2천만 내지 2천5백만명의 여성 및 증가하는 수의 남성이 골 질량 감소의 결과로서 감지할만한 척추 골절을 겪고 있고, 추가로 미국에서만 연간 250,000 건의 고관절 골절이 발생한 것으로 보고되었다. 고관절 골절의 경우는 초기 2년내에 12%의 치사율을 나타내었고, 골절후 집에서 간호를 필요로 하는 환자가 30%이다. 이는 이미 심각하지만, 인구의 노령화로 인해, 이러한 골절 치유의 둔화 또는 불완전함에 기인하여 요양을 해야 하는 경제적이고 의학적인 문제가 증가할 것으로 예상된다.
에스트로겐은 부속기관의 골절의 치유의 질을 증진시키는 것으로 밝혀졌다(볼란더(Bolander), 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992). 따라서, 에스트로겐 대체 치료법은 골절 손상의 치료 방법으로서 효과적이어야 한다. 그러나, 에스트로겐 치료법에 대한 환자의 순응성은 생리의 재개, 유방통, 증가된 자궁암 발병 위험, 증가된 지각적 유방암 발병 위험, 및 프로제스틴의 부수적 사용을 비롯한 부작용 때문에 비교적 불량하다. 또한, 남성들은 에스트로겐 치료의 사용에 대해 저항감을 갖기 쉽다. 약화된 골절을 겪는 환자에게 유리하고 환자의 순응성을 증가시키는 치료법이 요구된다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)가 난소적출된(OVX) 래트 모델(폐경후의 골다공증에 대한 모델)에서 손실된 골을 복구시킬 수 있음이 입증되었다. 케(Ke, H.Z) 등의 문헌[Bone, 23:249-255, 1998] 참조. 그러나, PGE2와 관련된 심각한 부작용이 있다. 지(Jee, W.S.S.) 및 마(Ma, Y.F.)의 문헌[Bone, 21:297-304, 1997] 참조.
영국 특허 제 1 553 595 호는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
상기 식에서, 이중 결합은 시스 또는 트랜스이고, 기호는 상기 문헌에 기재된 바와 같다.
이들 화합물은 경련 유발 및 경련 진정 활성, 예를 들어 기관지 확장 및 고혈압 치료 효과를 갖는 것으로 개시되어 있다. 이 화합물은 또한 위액의 분비를 억제하는데 유용하고 유산 효과를 갖는 것으로 개시되어 있다.
미국 특허 제 4,115,401 호는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
상기 식에서, 기호는 상기 문헌에 기재된 바와 같이 정의된다.
이들 화합물은 경련 유발, 심혈관 또는 기관지 확장 효과를 갖는 것으로 개시되어 있다.
미국 특허 제 4,113,873 호에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
상기 식에서, 기호는 상기 문헌에 기재되어 있는 바와 같다.
이들 화합물은 기관지 확장제, 고혈압 치료제, 자궁의 자발적인 수축의 향상제로서 유용하고, 위장관 질환 또는 위궤양을 치료하는데 유용한 것으로 개시되어 있다.
영국 특허 제 1 583 163 호에서는 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
상기 식에서, 기호는 상기 문헌에 기재된 바와 같이 정의된다.
이들 화합물은 경련 유발, 기관지 확장, 혈관 수축, 혈관 확장 및 유산 특성을 갖고 위산 분비를 억제하는데 유용한 것으로 개시되어 있다.
통상적으로 양도된 미국 특허 제 4,177,346 호에서는 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
상기 식에서, 기호는 상기 문헌에 기재된 바와 같다.
이들 화합물은 혈관 확장, 고혈압 치료, 기관지 확장, 불임 치료 및 분비 억제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다.
국제 특허 공개 WO 00/21542 호에는 골 형성의 자극제로서 유용한 EP4 수용체 아유형 작용제가 개시되어 있다.
다양한 골다공증 치료법이 있지만, 당 분야에서는 대안적인 골다공증 치료법이 지속적으로 요구되고 연구되고 있다. 또한, 골절 치유 치료법이 요구된다. 또한, 예를 들면 골의 종양에 의해 야기되거나 생성되는 결함 등이 존재하는 골격 영역으로의 골의 재성장을 촉진시킬 수 있는 치료법이 요구된다. 또한, 골 이식 수술을 한 골격 영역으로의 골의 재성장을 촉진시킬 수 있는 치료법이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 단일 결합이거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내며;
X는 -CH2- 또는 O이고;
Z는 -(CH2)3-, 티에닐, 티아졸릴 또는 페닐이나, 단, X가 O이면 Z는 페닐이고;
Q는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
R2는 -Ar 또는 -Ar1-V-Ar2이고;
V는 단일 결합, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고;
Ar은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 고리, 또는 각각 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 또는 6원 고리로 이루어진 이환상 고리로서, 상기 부분 또는 완전 포화 고리 또는 이환상 고리는 탄소상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기 또는 황상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기를 임의적으로 가지며;
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 고리로서, 상기 부분 또는 완전 포화 고리는 탄소상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기 또는 황상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기를 임의적으로 가지며;
상기 Ar 잔기는, 이 잔기가 일환상인 경우 하나의 고리에서 또는 이 잔기가 이환상인 경우 1 또는 2개의 고리에서, 탄소 또는 질소 상에서, 하이드록시, 할로, 카복시, (C1-C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 하이드록시설포닐, 아미노카보닐아미노 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하(고리 1개당)의 치환기(상기 Ar의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 탄소상에서 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환됨)로 임의적으로 치환되며;
상기 Ar1및 Ar2잔기는 탄소 또는 질소 상에서, 하이드록시, 할로, 카복시, (C1-C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 하이드록시설포닐, 아미노카보닐아미노 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기(상기 Ar1및 Ar2의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 탄소상에서 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환됨)로 임의적으로 치환되나,
단, (a) X가 (CH2)-이고, Z가 -(CH2)3-인 경우, R2는 티에닐, 페닐, 또는 클로로, 플루오로, 페닐, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4)알킬로 일치환된 페닐이 아니며,
(b) X가 (CH2)-이고, Z가 -(CH2)3-이며, Q가 카복실 또는 (C1-C4)알콕시카보닐인 경우, R2는 (i) (C5-C7)사이클로알킬 또는 (ii) 각각 할로겐 원자, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬기(이는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 및 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 푸릴이 아니다.
A군으로 명명되는 바람직한 화합물 군은 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이다:
상기 식에서,
X는 -CH2-이고;
Z는 -(CH2)3-,
이고;
R2는 Ar이고;
Ar 잔기는 이 잔기가 일환상인 경우 하나의 고리에서 또는 이 잔기가 이환상인 경우 1 또는 2개의 고리에서, 탄소 또는 질소 상에서, 하이드록시, 할로, 카복시, (C1-C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 하이드록시설포닐, 아미노카보닐아미노 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하(고리 1개당)의 치환기(상기 Ar의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 탄소상에서 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환됨)로임의적으로 치환된다.
B군으로 불리는, A군에서 바람직한 화합물 군은, Ar이 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 임의적으로 치환되는 사이클로헥실, 1,3-벤조디옥솔릴, 티에닐, 나프틸 또는 페닐(이 때, 상기 Ar의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환된다)인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이다.
C군으로 명명되는, B군의 바람직한 화합물 군은 점선이 결합이 아니고; Q가 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이며; Z가인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이다.
D군으로 불리는, C군중의 바람직한 화합물 군은 Q가 카복시이고, Ar이 하나의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 시아노(상기 Ar의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환된다)로 임의적으로 치환되는 페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물,전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이다.
D군중의 바람직한 화합물은 Ar이 m-트리플루오로메틸페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이다.
D군중의 다른 바람직한 화합물은 Ar이 m-클로로페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이다.
D군중의 또다른 바람직한 화합물은 Ar이 m-트리플루오로메톡시페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물 군은 5-(3-(2S-(3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산; 5-(3-(2S-(3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산; 및 5-(3-(2S-(4-(3-클로로-페닐)-3R-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산을 포함한다.
A군중의 다른 바람직한 화합물 군은 X가 -CH2-이고, Z가 -(CH2)3-이며, Q가 카복실 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이며, Ar이 1 내지 3개의 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 치환된 (C1-C7)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로 독립적으로 치환된페닐인 A군의 화합물, 상기 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이다.
본 발명은 점선이 결합이 아니고, Q가 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이며, Z가바로 앞 단락에 정의된 화학식 I의 화합물, 상기 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 Q가 카복시이고, Ar이 하나의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 시아노(이 때, Ar의 정의에서의 상기 알킬 및 알콕시 치환기는 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환된다)에 의해 임의적으로 치환되는 페닐인 바로 앞 단락에 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 EP4 수용체 선택성 화합물, 이의 전구약물 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 염 또는 전구약물의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 낮은 골 질량을 나타내는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 상기 증상이 골다공증, 골의 무름(frailty), 골다공성 골절, 골 결함, 유년기 특발성 골 손실, 치조(齒槽)골 손실, 하악골 손실, 골절, 골 절단, 치주염 관련된 골 손실, 또는 보철의 파고듦(prosthetic ingrowth)인 상기 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 방법에서, EP4 수용체 선택성 작용제는 전신 투여된다. 본 발명의 다른 바람직한 방법에서는, EP4 작용제를 국부적으로 투여한다.
본 발명은 구체적으로 상기 증상이, 외과 수술에 의한 골 제거로 인해 채워져야 하는 골 결함이 남는 대사안정성 골 질환인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 상기 증상이 골의 무름인 경우 특히 유용하다.
본 발명의 방법은 또한 상기 증상이 골다공증인 경우 특히 유용하다.
본 발명의 방법은 또한 상기 증상이 골절 또는 골다공성 골절인 경우 특히 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 약학 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 낮은 골 질량을 나타내는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는 폐경후 여성 및 60세 이상의 남성이 치료된다. 또한, 연령과 무관하게 상당히 감소된 골 질량, 즉 젊은 정상인 수준에 비해 1.5 표준 편차 이상 감소된 골 질량을 갖는 사람이 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 낮은 골 질량을 나타내는 증상으로는 예를 들면 골다공증, 유년기 특발성 골 손실, 치조골 손실, 하악골 손실, 골절, 골 절단, 치주염 관련 골 손실, 및 보철의 파고듦과 같은 증상이 포함된다.
"2차 골다공증"의 치료 방법이 또한 본 발명의 방법에 포함된다. "2차 골다공증"이란 척추동물, 예컨대 포유동물(인간 포함)에서 글루코코르티코이드-유도된 골다공증, 갑상선항진증-유도된 골다공증, 부동화-유도된 골다공증, 헤파린-유도된 골다공증 및 면역억제-유도된 골다공증을 포함한다. 이들 방법은 상기 척추동물, 예컨대 포유동물에게 "2차 골다공증" 치료량의 화학식 I의 EP4 수용체 선택성 프로스타글란딘 작용제, 이의 전구약물 또는 이들 EP4 수용체 선택성 프로스타글란딘 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여함으로써 수행된다.
본 발명의 또다른 양태는 골 이식 수술을 받고 척추 유착이 유도되며 장골 연장이 증진되고 안면 재건, 상악골 재건 또는 하악골 재건이 필요한 척추동물, 예컨대 포유동물(인간 포함)에게 골 증진량의 화학식 I의 EP4 수용체 선택성 프로스타글란딘 작용제, 이의 전구약물 또는 이들 EP4 수용체 선택성 프로스타글란딘 작용제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 투여함을 포함하는, 골 이식편을 강화시키고, 척추 유착을 유도하며, 장골 연장을 증진시키고, 안면 재건, 상악골 재건 및/또는 하악골 재건에 따른 골 치유를 증진시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 EP4 수용체 선택성 프로스타글란딘 작용제는 골 재건 부위에 국부적으로 투여될 수 있거나, 전신 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 발기부전 또는 발기 기능장애의 치료가 필요한 환자에게 발기부전 또는 발기 기능장애 치료량의 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 투여함을 포함하는, 발기부전 전 또는 발기 기능장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신장 기능이 손상된 포유동물에게 신장 재생 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 투여함을 포함하는, 상기 신장 기능이 손상된 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물, 및 치료 효과량의 HMG-CoA 리덕타제 저해제(스타틴) 또는 이의 전구약물 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 골 성장을 촉진시키는방법에 관한 것이다.
바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물 약 0.001 내지 약 100mg/kg/일이다. 특히 바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일이다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물과 하기 기재되는 다른 화합물의 조합에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물, 및 재흡수 억제제, 이의 전구약물, 이들 약제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 및 척추동물, 예를 들어 포유동물(예: 인간, 특히 여성)의 골다공중을 비롯한 낮은 골 질량을 나타내는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 상기 조성물의 용도 또는 다른 골 질량 증대 용도를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 조합은 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물인 제 1 화합물 치료 효과량; 및 에스트로겐 작용제/길항제 또는 비스포스포네이트 같은 재흡수 억제제, 이의 전구약물, 또는 이들 약제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물 치료 효과량을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는, 낮은 골 질량을 나타내는 증상이 있는 척추동물, 예컨대 포유동물에게, a. 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물인 제 1 화합물 특정량; 및 b. 에스트로겐 작용제/길항제 또는 비스포스포네이트 같은 재흡수 억제제, 이의 전구약물, 또는 이들 약제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물 특정량을 투여함을 포함하는, 낮은 골 질량을 나타내는 척추동물, 예를 들어 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
이러한 조성물 및 방법을 또한 다른 골 질량 증대 용도에도 사용할 수 있다.
본 방법의 바람직한 양태는 낮은 골 질량을 나타내는 증상이 골다공증인 것이다.
본 방법의 다른 바람직한 양태는 제 1 화합물 및 제 2 화합물을 실질적으로 동시에 투여하는 것이다.
본 발명의 다른 양태는 a. 제 1 단위 투여 형태의, 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물 특정량 및약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; b. 제 2 단위 투여 형태의, 에스트로겐 작용제/길항제 또는 비스포스포네이트 같은 재흡수 억제제, 이의 전구약물 또는 이들 약제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 특정량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 및 c. 용기를 포함하는 키트이다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물, 및 다른 골 동화제(이 다른 골 동화제는 화학식 I의 다른 화합물일 수 있음), 이의 전구약물, 또는 이들 약제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물; 및 척추동물, 예를 들어 포유동물(예: 인간, 특히 여성)의 골다공증을 비롯한 낮은 골 질량을 나타내는 증상을 치료하기 위한 상기 조성물의 용도, 또는 다른 골 질량 증대를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 조성물은 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물인 제 1 화합물 치료 효과량, 및 다른 골 동화제, 이의 전구약물, 또는 이들 약제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물 치료 효과량을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 낮은 골 질량을 나타내는 증상이 있는 척추동물, 예컨대 포유동물에게, a. 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물인 제 1 화합물 특정량; 및 b. 다른 골동화제, 이의 전구약물, 또는 이들 약제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물 특정량을 투여함을 포함하는, 낮은 골 질량을 나타내는 척추동물, 예를 들어 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
이러한 조성물 및 방법은 또한 다른 골 질량 증대 용도에도 사용될 수 있다.
본 방법의 바람직한 양태는 낮은 골 질량을 나타내는 증상이 골다공증인 것이다.
본 발명의 다른 양태는 a. 제 1 단위 투여 형태의, 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물 특정량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; b. 제 2 단위 투여 형태의, 다른 골 동화제, 이의 전구약물, 또는 이들 약제 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물 특정량; 및 c. 용기를 포함하는 키트이다.
상기 임의의 방법, 키트 및 조성물에 사용되는 경우, 특정 골 동화제, 에스트로겐 작용제/길항제 및 비스포스포네이트가 바람직하거나 특히 바람직하다.
바람직한 골 동화제는 IGF-1, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 작용제/길항제, 플루오르화나트륨, 부갑상선 호르몬(PTH), 부갑상선 호르몬의 활성 절편, 부갑상선 호르몬 관련 펩티드 및 부갑상선 호르몬 관련 펩티드의 활성 절편 및 유사체, 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 드롤록시펜, 랄록시펜, 타목시펜; 4-하이드록시-타목시펜; 토레미펜; 센트크로만; 레보르멜록시펜; 이독시펜; 6-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질)-나프탈렌-2-올; (4-(2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시)-페닐)-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)-메타논; 3-(4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산; 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올; 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; (-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(라소폭시펜); 시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 시스-1-(6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌; 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및 1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특히 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 3-(4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산; 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올; 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; (-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(라소폭시펜); 시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 시스-1-(6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌; 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및 1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
바람직한 비스포스포네이트는 틸루드론산, 알렌드론산, 졸레드론산, 이반드론산, 리세드론산, 에티드론산, 클로드론산, 팔미드론산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용되는 화합물로부터 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있음을 알 것이다. 이렇게 형성된 이들 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염은 모두 본 발명의 영역 내에 있다. 특히 바람직한 염 형태는 랄록시펜 하이드로클로라이드, 타목시펜 시트레이트 및 토레미펜 시트레이트를 포함한다.
"낮은 골 질량을 나타내는 증상(들)"이란 문구는, 골 질량의 수준이 세계 보건 기구(World Health Organization)의 보고 "폐경후 골다공증에 대한 골절 위험및 이의 선별 적용 평가(Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994); Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843"에 의해 표준적으로 정의된 바와 같은 연령별 특정 기준치보다 낮은 증상을 말한다. "낮은 골 질량을 나타내는 증상(들)"에는 1차 골다공증 및 상술된 바와 같은 2차 골다공증이 포함된다. 또한, 치주 질환, 치조골 손실, 골 절단 및 유년기 특발성 골 손실이 포함된다. "낮은 골 질량을 나타내는 증상(들)"이란 문구는 또한 척추골의 휨, 신장 단축 및 보철 수술 등의 골다공증의 장기적인 합병증을 포함한다.
"낮은 골 질량을 나타내는 증상(들)"이란 문구는 골다공증을 비롯한 상술된 바와 같은 질환이 발생될 평균 기회보다 매우 높은 기회를 갖는 것으로 알려진 척추동물, 예컨대 포유동물(예를 들어, 폐경후 여성, 50세를 넘긴 남성)에 관련된다. 다른 골 질량 증대 또는 증진은 골 복구, 골절 치유율 증가, 골 이식 수술의 전체적인 대체, 성공적인 골 이식률의 증진, 안면 재건 또는 상악골 재건 또는 하악골 재건에 따른 골 치유, 보철의 파고듦, 척추 유착 또는 장골의 연장을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 척추골 융합 케이지(cage), 척추골 융합 하드웨어(hardware), 내부 및 외부 골 고정 장치, 스크류(screw) 및 핀(pin)과 같은 척추용 장치와 함께 사용될 수 있다.
당해 분야의 숙련자라면 골 질량이란 용어가 실제로 단위 면적당 골 질량을 말하고, 이는 때때로(비록 엄격하게 정확한 것은 아니지만) 골 무기질 밀도를 지칭함을 잘 알 것이다.
본원에 사용된 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 방지(예컨대, 예방), 경감 및 회복적인 치료를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 담체, 비히클, 희석제, 부형제 및/또는 염이 배합물의 다른 성분과 양립가능해야 하고 이를 투여받는 자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
"전구약물"이란 표현은 투여된 후 생체내에서 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 말한다(예컨대, 생리적 pH가 되거나 효소 활성에 의해 원하는 약물 형태로 전환되는 전구약물). 바람직한 전구약물은 절단되어 상응하는 약물 화합물을 방출한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트 및 4-톨루엔-설포네이트 등(이들로 한정되지는 않음)과 같은 음이온-함유 무독성 음이온염을 말한다. 이 표현은 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화된 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글라민(N-메틸-글루카민), 베네타민(N-벤질페네틸아민), 피페라진 또는 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 등(이들로 한정되지 않음)의 무독성 양이온 염을 말한다.
당해 분야의 화학자는 또한 본 발명의 화학식 I의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 즉, 서로 신속하게 평형상태를 이루는 두이성질체 사이에 평형상태가 존재함을 알 것이다. 호변이성질체의 통상적인 예는 케토-에놀 호변이성질체, 즉 하기와 같은 화합물이다:
호변이성질체로서 존재할 수 있는 화합물의 예는 하이드록시피리딘, 하이드록시피리미딘 및 하이드록시퀴놀린을 포함한다. 당해 분야의 숙련자는 다른 예를 알 것이다. 이러한 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 잘량가와는 상이한 원자 질량 또는 질량가를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 화학식 I의 화합물과 동일한, 동위원소로 라벨링된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예를 들어2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물, 전구약물 및 염의 입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명의 영역 내에 있다. 본 발명의 동위원소로 라벨링된 특정 화합물, 예컨대3H 및14C 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉3H, 및 탄소-14, 즉14C 동위원소는 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H 같은 보다 중질의 동위원소로 치환시키면 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 길어진 생체내 반감기 또는 감소된 투여 조건으로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 라벨링된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 전구약물은, 동위원소로 라벨링되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소로 라벨링된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 통상적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖고, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 공지 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리적 화학적 차이에 기초하여 부분입체이성질체 혼합물을 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 적절한 광학 활성 화합물(예: 알콜)과 반응시켜 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리한 다음, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예컨대 가수분해)시킴으로써 거울상이성질체를 분리시킬 수 있다. 거울상이성질체가 풍부한 출발물질을 사용함으로써, 또는 비대칭 또는 부분입체 선택적 반응에 의해 비대칭 탄소원자를 올바른 입체화학으로 도입함으로써 본 발명의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 제조할 수도 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 이들 이성질체는 모두 본 발명의 일부로서 간주된다. 본 발명의 일부 화합물은 산성이고, 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염을 형성한다. 이러한 염은 모두 본 발명의 영역에 속하며, 이들은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우 수성, 비수성 또는 부분 수성 매질 중에서 단순히 산성 화합물과 염기성 화합물을 통상 화학량론적 비로 접촉시킴으로써 이들을 제조할 수 있다. 적절한 경우, 여과, 비용매를 사용한 침전 후 여과, 용매의 증발, 또는 수용액의 경우 동결건조에 의해 염을 회수한다.
본 발명의 방법은 골을 생성하여 골절율을 감소시킨다. 본 발명은 골 생성을 증진시켜 골다공증 및 관련된 골 질환을 예방하고, 지연시키고/시키거나 감소시키는 방법을 제공함으로써 당해 분야에 크게 기여한다.
다른 특징 및 이점은 본 발명을 기재하는 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 EP4 수용체 선택성 프로스타글란딘 작용제; 척추동물, 특히 인간을 비롯한 포유동물에서 골 손실을 방지하고, 골 질량을 복구하거나 증대시키며, 낮은 골 질량 및/또는 골 결함을 나타내는 증상을 치료함을 포함하는 골의 치유를 증진시키는데 유용한 프로스타글란딘 작용제를 포함하는 조합, 방법, 키트 및 약학 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 화학 분야에 공지되어 있는 방법과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 본 발명의 화학식 I의 화합물(이후, "본 발명의 화합물"로 총칭함)을 제조한다. 이들 방법은 멀리 떨어진 작용기(예: 화학식 I 전구체의 1급 아민, 2급 아민, 2가 알콜, 1가 알콜, 카복실)의 보호를 필요로 할 수 있는 방법을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 멀리 떨어진 작용기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라달라진다. 이러한 보호의 필요성은 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용도 당해 분야의 기술 범위 내에 있다. 본원에 사용되는 "보호기"라는 용어는 기본 구조의 다른 작용기에 영향을 끼치지 않으면서 쉽게 부착되고 쉽게 제거되며 보호된 작용기가 제거, 변화 또는 달리 파괴되지 않도록 하는, 기본 구조상의 작용기에 부착될 수 있는 라디칼을 일컫는다. 보호기 및 이들의 용도에 대한 일반적인 내용은, 그린(Greene, T.W.), 우츠(Wuts, P.G.M.)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판; John Wiley and Sons Inc.; New York, 1991] 참조. 상기 기재된 화합물의 출발물질 및 시약은 용이하게 구입할 수 있거나, 또는 본 기재내용에 비추여 통상적인 유기 합성 방법을 이용하여 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
일반적으로, 라세미 또는 (R)-하이드록시메틸-2-피롤리디논의 하이드록실기를 보호한 후 적절하게 보호된 산 전구체 또는 유사체(isostere)를 함유하는 알킬 할라이드로 아미드 질소를 알킬화시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조한다(반응식 A). 본원에 사용되는 용어 "유사체"는 다른 작용기 대신 사용될 때 그 자신이 대체하는 작용기의 반응성에 근접하는 작용기를 일컫는다. 몇몇 경우, 적합하게 보호된 산 전구체 또는 유사체를 위치시키기 위하여 알킬 할라이드는 더욱 정교해야 한다(반응식 B1). 하이드록실 보호기를 제거하고, 알콜을 알데히드로 산화시킨 다음, 이를 적합한 케토-포스포네이트의 음이온과 반응시킨다(반응식 C). 반응식 E의 화학식 8의 생성된 에논에 있어서 이중결합 및 케톤을 둘 다 환원시킴으로써 반응식 E의 화학식 9의 목적하는 포화 알콜을 생성시킨다. 필요한 경우, 에논의 부분입체 선택적 환원을 수행하여 예를 들어 주로 15-(R) 이성질체 또는 15-(S) 이성질체를 생성시킬 수 있다. 카복실산 에스테르 또는 산 유사체에 대한 전구체(예: 니트릴)를 적절한 산성 기(카복실산, 테트라졸 등)로 전환시킨다.
니트릴을 목적하는 테트라졸로 전환시키는 바람직한 방법은 니트릴을 환류하는 톨루엔 중에서 디부틸틴 옥사이드 및 트리메틸실릴아지드로 처리하는 것이다(위텐버거(S.J. Wittenberger) 및 도너(B.G. Donner), J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). 테트라졸의 다른 제조법에 대해서는 버틀러(R.N. Butler)의 문헌[Tetrazoles, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; 포츠(Potts, K.T.) 편찬; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, pp 791-838] 참조.
더욱 구체적으로는, 하기 절차에 의해 화학식 I의 화합물을 제조한다. 반응식 A로 시작되는 제 1 일반 절차에서는, 반응 불활성 용매중에서 화학식 1의 화합물을 반응시킴으로써 5-(R)-하이드록시메틸-2-피롤리디논(Aldrich Chemical, 또는 브루크너(Bruckner) 등의 문헌[Acta. Chim. Hung. Tomus, 21, 106 (1959)]에 기재되어 있는 바와 같이 제조됨)의 하이드록실기를 적절하게 보호한다(여기에서, PG는 적합한 보호기임). 본원에 사용되는 "반응 불활성 용매" 및 "불활성 용매"라는 표현은 목적하는 생성물의 수율에 역효과를 끼치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매 또는 용매의 혼합물을 일컫는다. 본원의 몇몇 경우에는, 바람직한 반응 불활성 용매가 나열되어 있다. 그러나, 특정 반응에 대해 반응 불활성 용매의 상기 정의를 충족하는 임의의 용매를 그 반응에 사용할 수 있다. 달리 구체적으로 언급하지 않는 한 모든 반응을 반응 불활성 용매 중에서 수행한다. 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 3급-부틸-디메틸실릴 또는 벤질을 비롯한 임의의 표준 알콜 보호기를 사용할 수 있다. 바람직한 보호기는 그린, 우츠의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991]에 기재되어 있는 표준 방법에 의해 위치될 수 있는 3급-부틸-디메틸실릴(TBS)이다. 0℃에서 메틸렌 클로라이드 중에서 5-(R)-하이드록시메틸-2-피롤리디논을 0.1당량의 4-디메틸아미노피리딘, 1.1당량의 3급-부틸-디메틸실릴클로라이드 및 2당량의 이미다졸로 처리하는 것이 바람직하다(예를 들어, 문헌[Tetrahedron Asymmetry, 7, 2113 (1996)] 참조). 다양한 알킬화제(hal-CH2CH2-X-Z-QP, 여기에서, hal은 브로마이드 또는 요오다이드 같은 이탈기이고, X 및 Z는 발명의 개요에 기재되어 있는 바와 같고, QP는 니트릴, 카복실산 에스테르 또는 카복실산 또는 산 유사체로의 다른 전구체임)중 하나로 아미드 질소를 알킬화시켜 목적하는 측쇄를 도입한다. 먼저 아미드 질소를 적합한 염기로 탈양성자화시킨다. 바람직한 염기는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 같은 반응 불활성 용매 중에서의 소듐 헥사메틸디실라지드(본원에서 NaHMDS 또는 NaN(SiMe3)2로도 불림) 또는 수소화나트륨을 포함한다. 바람직한 용매는 DMF이다. 음이온 형성에 적절한 온도 범위는 -78℃ 내지 용매가 환류하는 온도이다. 이 반응에 바람직한 온도는 약 0℃이다. 음이온의 형성 후, 알킬화제(hal-CH2CH2-X-Z-QP)를 첨가하고, 적절한 온도에서 용액을 교반한다. 알킬화에 적절한 온도 범위는 -20℃ 내지 용매가 환류하는 온도이다. 이 반응에 바람직한 온도 범위는 0℃ 내지 100℃이다. 전형적인 알킬화제는 1급 할라이드, 2급 할라이드, 벤질 할라이드, 프로파길 할라이드 및 1급 설포네이트, 2급 설포네이트, 벤질 설포네이트 또는 프로파길 설포네이트이다. 바람직한 알킬화제는 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드이다.
화학식 hal-CH2CH2-X-Z-QP의 다수의 유용한 알킬화제가 시판중이다. 예를 들어, 에틸-7-브로모헵타노에이트 및 7-브로모헵타노니트릴은 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical; 미국 위스콘신주 53201 밀워키 피오 박스 355)로부터 구입할 수 있다. 상기 반응식에 사용되는 이들 알킬화제 및 다른 바람직한 알킬화제를 합성하기 위한, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다수의 방법이 존재한다(예컨대, 문헌["The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond", 파타이(S. Patai) 편찬, J. Wiley, New York, 1973 및/또는 "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides", 파타이 및 라파포트(Z. Rappaport) 편찬, J. Wiley, New York, 1983] 참조).
알킬 할라이드는 또한 알콜 또는 알콜 유도체를 할로겐화시킴으로써도 제조된다. 반응 불활성 용매 중에서 염화수소, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소 같은 시약과 알콜로부터 알킬 클로라이드를 전형적으로 제조한다. 알킬 브로마이드를 제조하는 경우에는, 알콜을 통상적으로 반응 불활성 용매 중에서 브롬화수소, 포스포러스 트리브로마이드, 트리페닐포스핀/브롬 또는 카보닐디이미다졸/알릴 브로마이드 같은 시약으로 처리한다. 알킬 요오다이드를 제조하기 위해서는, 전형적으로 반응 불활성 용매 중에서 트리페닐포스핀/요오드/이미다졸 또는 요오드화수소 같은 시약과 알콜을 반응시킨다. 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 같은 반응 불활성 용매 중에서 브롬화수소, 브롬화리튬, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 같은 무기 염으로 처리함으로써 알킬 클로라이드를 더욱 반응성인 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드로 전환시킨다. 알킬 설포네이트를 또한 친전자체로서 사용하거나 또는 이를 알킬 할라이드로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르 같은 반응 불활성 용매 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘 같은 온화한 염기 및 설포닐 클로라이드를 사용하여 알콜로부터 설포네이트를 제조한다. 반응 불활성 용매 중에서 무기 할라이드(요오드화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화칼륨, 브롬화칼륨, 염화리튬, 브롬화리튬 등)로 알킬 설포네이트를 처리함으로써 할라이드로 전환시킨다.
X가 CH2이고 Z가 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴인 화학식 hal-CH2CH2-X-Z-QP의 알킬 할라이드를 또한 반응식 B1에 도시된 바와 같이 제조한다. 예를 들어, 약 0℃ 내지 약 100℃에서, 반응 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 같은 비양성자성 용매 중에서, 요오드화구리(I); 팔라듐 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 같은 팔라듐 촉매; 및 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 부틸아민 같은 아민의 존재하에, 적합하게 보호된 산 유사체(hal-ZpQP; 여기에서, "hal-Z"기는 아릴 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트임)를 함유하는 반응식 B1의 화학식 14의 화합물로 프로파길 알콜을 처리한다. 더욱 참고하기 위해서는 문헌[Tetrahedron, 40, 1433 (1984) 및 Org. Lett. 2, 12, 1729 (2000)] 참조. 생성된 알킨을 약 0℃ 내지 약 50℃에서 메탄올, 에탄올 및/또는 에틸 아세테이트 같은 반응 불활성 용매 중에서 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 상응하는 알칸으로 전환시킨다. 분자의 알콜 부분을 브로마이드 또는 요오다이드 같은 적합한 이탈기로 치환시킨다. 브롬화수소, 포스포러스 트리브로마이드, 트리페닐포스핀/브롬 또는 카보닐디이미다졸/알릴 브로마이드 같은 시약으로 알콜을 통상적으로 처리한다. 카보닐디이미다졸/알릴 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다. 알킬 요오다이드를 제조하기 위하여, 반응 불활성 용매 중에서 알콜을 트리페닐포스핀/요오드/이미다졸 또는 요오드화수소 같은 시약과 통상적으로 반응시킨다. 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 같은 반응 불활성 용매 중에서 브롬화수소, 브롬화리튬, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 같은 무기 염으로 처리함으로써 알킬 클로라이드를 더욱 반응성인 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드로 전환시킨다. 알킬 설포네이트를 친전자체로서 사용할 수 있거나 또는 이를 알킬 할라이드로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르 같은 반응 불활성 용매 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘 같은온화한 염기 및 설포닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 알콜로부터 알킬 설포네이트를 제조한다. 반응 불활성 용매 중에서 예컨대 요오드화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화칼륨, 브롬화칼륨, 염화리튬 또는 브롬화리튬 같은 무기 할라이드로 알킬 설포네이트를 처리함으로써 할라이드로 전환시킨다. 또한, 반응 불활성 용매 중에서 테트라부틸암모늄 할라이드 같은 유기 암모늄 할라이드로 알킬 설포네이트를 처리함으로써도 할라이드로 전환시킬 수 있다. 염화수소, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이트 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소 같은 시약과 알콜로부터 전형적으로 알킬 클로라이드를 제조한다.
몇몇 경우, 반응식 B2에 도시된 바와 같이, 먼저 프로파길 브로마이드 또는 요오다이드로 알킬화시킨 후 더욱 정교하게 만들어 적합하게 보호된 산 전구체 또는 유사체를 도입하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 알킬화제가 프로파길 브로마이드 또는 요오다이드인 경우, 약 0℃ 내지 약 100℃에서 반응 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 같은 비양성자성 용매 중에서, 요오드화구리(I); 팔라듐 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 같은 팔라듐 촉매; 및 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 부틸아민 같은 아민의 존재하에, 적합하게 보호된 산 전구체 또는 유사체(hal-Z-QP; 여기에서, "hal-Z" 기는 아릴 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트임)를 함유하는 반응식 B2의 화학식 14의 화합물로 반응식 B2의 화학식 3의 화합물을 처리한다. 추가의 참조를 위해서는 문헌[Tetrahedron, 40, 1433 (1984) 및 Org. Lett. 2, 12, 1729 (2000)] 참조. 약 0℃ 내지 약 50℃에서 메탄올, 에탄올 및/또는 에틸 아세테이트 같은 반응 불활성 용매 중에서 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 생성된 알킨을 상응하는 알칸으로 전환시킨다.
당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 반응식 B2의 화학식 14의 할로-아릴에스테르 및 할로-아릴니트릴을 제조한다. 예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. 61, 14, 4623, (1996)]에 기재된 절차에 따라 2-브로모-4-(에톡시카보닐)티아졸을 제조하고; 문헌[Helv. Chim. Acta, 25, 1073, (1942)]에 기재된 절차에 따라 2-브로모-5-(에톡시카보닐)티아졸을 제조한다. 본 발명의 절차에 유용한 반응식 B2의 화학식 14의 다른 할로-아릴에스테르 및 할로-아릴니트릴(예: 에틸-4-브로모벤조에이트 및 4-브로모벤조니트릴)은 시판중이다. 시판중인 2-브로모-티오펜-5-카복실산을 에스테르화시킴으로써 에틸-2-브로모-티오펜-5-카복실레이트를 제조한다.
이어, 반응식 A의 화학식 2의 화합물 또는 반응식 B2의 화학식 4의 화합물의 알콜 보호기를 제거한다. 보호된 알콜의 탈보호 방법에 관한 포괄적인 내용에 대해서는 그린, 우츠의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991] 참조. 반응식 B2의 화학식 2 및 화학식 4의 화합물중의 3급-부틸-디메틸실릴기의 제거는, 약 -30℃ 내지 대략 주위온도에서 반응 불활성 용매, 바람직하게는 적합한 비양성자성 용매 중에서 이 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 수행한다. 본원에 사용되는 용어 "주위온도"란 반응 혼합물 주위의 당장의 변화되지 않은 온도를 일컫는다. 주위온도는 통상 20℃ 내지 25℃이다. 특히 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 바람직한 온도는 0℃ 내지 주위온도이다. TBS기를 제거하는 다른 바람직한 방법은 양성자성 용매 중에서 무기산의 수용액으로 실릴 에테르를 처리하는 것이다. 이 경우, 주위온도에서 메탄올 중에서 1N 염산 수용액으로 실릴 에테르를 처리하는 것이 바람직하다. 탈보호에 이어, 물과의 접촉을 피함으로써 라세미화를 최소화시키는 피츠너 모파트(Pfitzner Moffatt) 산화의 변형법을 이용함으로써 알콜을 알데히드로 산화시킨다(피츠너(K.E. Pfitzner) 및 모파트(M.E. Moffatt), J. Am. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)). 예를 들어, 약 0℃ 내지대략 주위온도에서 반응 불활성 용매, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 또는 바람직하게는 벤젠 같은 탄화수소 용매 중에서 약 1시간 내지 약 4시간동안 디메틸 설폭사이드, 약산(예: 아세트산 또는 바람직하게는 피리디늄 트리플루오로아세테이트), 및 디이미드(예: 디에틸 카보디이미드 또는 바람직하게는 디메틸아미노프로필에틸카보디이미드, 또는 필요한 경우 디메틸아미노프로필에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)와 함께 알콜을 교반함으로써 알콜을 알데히드로 산화시킨다. 생성되는 알데히드에 인접한 비대칭 중심의 라세미화를 최소화하면서 산화를 달성하는 다른 방법은 문헌[Tetrahedron Letters, 41, 1359, (2000)]에 상세하게 논의되어 있고, 통상적인 피츠너-모파트 반응, 삼산화크롬-피리딘 착체를 사용한 산화[J. Org. Chem., 35, 4000(1970)], 데스-마틴(Dess-Martin) 시약을 사용한 산화[J. Org. Chem. 48, 4155, (1983)] 또는 템포(TEMPO)-표백제를 사용한 산화[Tetrahedron Letters 33, 5029, (1992)]를 포함한다.
생성된 알데히드를 바람직하게는 정제하지 않고 반응식 C의 화학식 7(R은 저급 알킬, 할로알킬 또는 아릴임)의 포스포네이트의 소듐 또는 리튬 염과의 호너-위티그(Horner-Wittig) 반응에 투입한다. 약 0℃ 내지 약 50℃에서 적합한 반응 불활성 용매, 바람직하게는 비양성자성 에테르성 용매 중에서 수소화나트륨 또는 NaN(SiMe3)2같은 적합한 염기로 포스포네이트를 미리 처리함으로써 소듐 또는 리튬 염을 미리 형성시킨다. 바람직한 용매는 THF이고, 바람직한 온도는 주위온도이다. 이어, 약 0℃ 내지 약 50℃에서 반응 불활성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매 중의 포스포네이트의 염에 알데히드의 용액을 첨가하여 반응식 C의 화학식 8의 에논을 제조한다. 바람직한 용매는 THF이다. 바람직한 온도는 주위온도이다.
반응식 C1의 화학식 7의 포스포네이트의 제조방법은 미국 특허 제 3,932,389 호, 미국 특허 제 4,177,346 호, 문헌[Tetrahedron Lett., 30, 36, 4787-4790 (1989)] 및 문헌[Angew. Chem., 108, 3, 366-369 (1996)]에서 찾아볼 수 있다. 일반적으로는, 반응식 C1에 도시된 바와 같이, 디알킬 메틸포스포네이트로부터 유도된 리튬 시약과 적절하게 치환된 아릴아세트산 에스테르 또는 아릴아세트산의 메톡시메틸 아미드의 반응으로부터 화학식 7의 포스포네이트를 제조한다. 이러한 방법은 또한 에틸-사이클로헥실아세테이트 및 에틸-사이클로펜틸아세테이트 같은 사이클로알킬아세트산 에스테르 및 메톡시메틸아미드에도 적용될 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 아세트산을 에스테르화시킴으로써 아릴- 및 사이클로알킬-아세트산 에스테르를 제조한다. 상응하는 아세트산과 메톡시메틸 아민 사이의 표준 아미드 결합 형성 반응에 의해 메톡시메틸아미드를 제조한다. 바람직하게는, 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 같은 산 활성화제의존재하에 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 같은 커플링제에 의해 반응 불활성 용매(예: 디클로로메탄 또는 DMF) 중에서 아민과 카복실산의 커플링을 수행하여 메톡시메틸 아미드를 제조한다. 아민이 하이드로클로라이드 염으로서 존재하는 경우에는, 트리에틸아민 같은 적합한 염기 1당량을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 다르게는, 반응 불활성 용매(예: 메탄올) 중에서 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 같은 커플링제를 사용하여 아민과 카복실산의 커플링을 수행한다. 이러한 커플링 반응은 통상 약 -30℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃에서 수행된다. 아미드 커플링의 다른 조건에 대한 논의는 문헌[HeubenWeyl, Vol. XV, part 11, 분쉬(E. Wunsch) 편찬, George Theime Verlag, 1974, Stuttgart] 참조.
반응식 C1의 화학식 6의 필수적인 아릴아세트산 및 에스테르는 시판되고 있거나 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 반응식 C2에 도시된 바와 같이, 목적하는 아릴 할라이드와 적절한 아릴보론산 또는 아릴보로네이트 에스테르의 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 다수의 아릴 및 헤테로아릴 치환된 아릴 아세트산을 제조한다(스즈키 커플링 반응에 대해서는 마틴(A.R. Martin) 및 양(Y. Yang)의 문헌[Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221 또는 J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 17, 4020] 참조). 예를 들어, 마스다(Masuda) 등의 문헌[J. Org. Chem., 65, 164 (2000)]에 기재되어 있는 방법을 이용하여 에틸-3-브로모페닐아세테이트의 3-피나콜보로네이트 에스테르를 제조한다. 이어, 상기 에틸-3-브로모페닐아세테이트의 3-피나콜보로네이트 에스테르를 목적하는 아릴 할라이드와 커플링시켜 목적하는 3-아릴-페닐아세트산을 제조한다(문헌[Synlett., 6, 829 (2000)] 참조). 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해, 하이드록시 치환된 아릴 아세트산 에스테르를 알킬 할라이드 및 벤질 할라이드로 알킬화시킨다.
디아릴 에테르의 제조에 대해서는 문헌[Angew. Chem., Int. Ed., 38, 16,2345, (1999)] 참조. 미쓰노부(Mitsunobu) 조건(참조를 위해서는 문헌[Synthesis, 1, (1981)] 참조)을 이용하여 알킬에테르 결합으로 치환된 아릴 아세트산을 제조한다. 전형적으로는, 반응 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 THF) 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트를 첨가함으로써 페놀 성분과 벤질 알콜 사이의 커플링을 수행한다.
다르게는, 반응식 D의 화학식 7의 포스포네이트를 반응식 D에 도시된 바와 같이 제조한다. 일반적으로는, 약 135℃에서 트리에틸포스파이트를 에피브로모- 또는 에피클로로-하이드린(10)에 서서히 첨가한다. 트리에틸포스파이트가 첨가됨에 따라, 온도가 약 105℃로 떨어진다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고, 생성물, 즉 화학식 11의 화합물을 진공 증류에 의해 단리한다(문헌[Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 165, 71 (1992)] 또는 미국 특허 제 2,627,521 호 참조). 반응 불활성 용매, 바람직하게는 THF 같은 에테르성 용매 중에서 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 절차에 따라 적절한 아릴 할라이드로부터 요구되는 그리나드(Grinard) 용액을 제조하고 약 -30℃까지 냉각시킨다. 촉매 요오드화구리(I)를 첨가한 다음 화학식 11의 에폭사이드를 첨가한다[Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 105, 45 (1995)]. 필수적인 아릴 할라이드(예: 3-브로모-비페닐)는 시판되고 있거나 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있는 방법에 의해 제조된다.
이어, 바람직하게는 스원(Swern) 산화[Synthesis, pp. 165-185, (1981)] 또는 데스-마틴 시약[J. Org. Chem., 48, 4155, (1983)]을 이용하여, 생성된 알콜을산화시킨다. 피츠너-모파트 반응, 삼산화크롬-피리딘 착체[라트클리프(R. Ratcliffe) 등, J. Org. Chem., 35, 4000 (1970)], 템포(TEMPO)-표백제[Tet. Lett. 33, 5029, (1992)], 존스(Jones) 산화, 이산화망간, 피리디늄클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트 같은 다른 산화 절차를 이용하여서도 반응식 D의 화학식 7의 케토-포스포네이트를 제조할 수 있다.
당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 방법에 의해 반응식 E의 화학식 8의 에논(이는 또한 반응식 C에 도시된 바와 같이 제조될 수도 있음)을 반응식 E의 화학식 9의 알콜 부분입체이성질체의 혼합물로 환원시킨다. 일반적으로, 촉매에 의한 수소화를 통해 에논의 이중결합을 먼저 환원시킨다. 주위온도 내지 수소 1 내지 4기압하에 사용되는 용매의 환류온도에서 반응 불활성 용매(예: 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 같은 귀금속 촉매 상에서 수소화시킴으로써 이중결합을 환원시키는 것이 바람직하다. 생성된 케톤을 이어, 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올 중에서 환원제, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드로 처리하여, 반응식 E의 화학식 9의 알콜을 제조한다. 케톤은 환원시키지만 다른 기는 환원시키지 않는, 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 다른 선택적인 환원 시약, 예컨대 징크 보로하이드라이드 또는 리튬 트리에틸보로하이드라이드를 똑같이 용이하게 사용할 수 있다. 온도 선택은 환원제의 활성에 기초하여 이루어지며, 바람직하게는 약 0℃ 내지 주위온도이다. 필요한 경우, 예비 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 화학식 9의 알콜의 혼합물을 분리하여 목적하는 15-(R) 부분입체이성질체를 수득할 수 있다.
반응식 E에 도시된 다른 절차에서는, 키랄 촉매의 존재하에서 먼저 반응식 E의 화학식 8의 에논을 하이드라이드 환원제로 처리한다. 본원에 사용되는 용어 "하이드라이드 환원제"란 더 높은 산화상태를 갖는 화합물에 수소를 전달함으로써 이 화합물을 환원시킬 수 있는 화합물을 일컫는다. 바람직한 하이드라이드 환원제는 카테콜보란이다. 이러한 반응을 거울상 선택적으로 수행하는데 바람직한 키랄 촉매는 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 시약(알드리치 케미칼 캄파니)이다(문헌[Eur. J. Org. Chem., 2655 (1999)]에 기재된 방법 참조). 약 -100℃ 내지 주위온도에서 반응 불활성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 같은 비양성자성 용매 중에서 환원시킨다. 이 반응에 바람직한 온도는 약 -40℃이다. 에논 카보닐을 입체선택적으로 환원시키는데 사용되는 다른 방법 및 촉매는 문헌[J. Am. Chem. Soc., 117, 2675, (1995); J. Am. Chem. Soc., 101, 5843, (1979); Tett. Lett., 31, 611, (1990)]; 미국 특허 제 6,037,505 호; 및 문헌[Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1986, (1998)]에 기재되어 있다. 이어, 알릴 알콜의 이중 결합을 환원시킨다. 주위온도 내지 수소 1 내지 4기압하에 사용되는 용매의 환류온도에서 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올 같은 반응 불활성 용매 중에서 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 같은 귀금속 촉매 상에서 수소화시킴으로써이중 결합을 환원시키는 것이 바람직하다.
반응식 F의 화학식 9의 화합물을 제조하는 다른 절차가 반응식 F에 도시되어 있다. 일반적으로는, 미국 특허 제 4,663,464 호 또는 문헌[J. Med. Chem., 30; 3; 498-503; (1987)]에 기재되어 있는 바와 같이 테트라하이드로-피롤리진-3,5-디온(반응식 F의 화학식 12의 화합물)을 제조한다. 이어, 반응식 F의 화학식 12의 화합물을 적합한 온도에서 반응 불활성 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매에 용해시킨다. 상기 화합물을 약 0℃에서 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키는 것이 바람직하다. 이어, 반응 혼합물을 적절한 그리나드 시약으로 처리한다(반응식 F의 화학식 12에 그리나드 시약을 첨가하는데 대해서 추가적으로 참조하기 위해서는 문헌[Synth. Commun., 18, 1, 37-44, (1988); Helv. Chim. Acta, 70, 2003-2010 (1987)] 참조). 반응물을 주위온도로 가온하여 반응을 종결시킨다. 이어, 생성된케톤을, 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올 중에서 환원제, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드로 처리한다. 케톤은 환원시키지만 다른 기는 환원시키지 않는 다른 선택적인 환원제, 예컨대 징크 보로하이드라이드 또는 리튬 트리에틸보로하이드라이드를 똑같이 용이하게 사용할 수 있다. 온도 선택은 환원제의 활성에 기초하며, 바람직하게는 약 0℃ 내지 주위온도이다. 생성된 하이드록실기를 적합하게 보호한다. 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 3급-부틸-디메틸실릴 또는 벤질 같은 표준 알콜 보호기를 사용할 수 있다. 바람직한 보호기는 그린, 우츠의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991]에 기재된 표준 방법에 의해 위치되는 3급-부틸-디메틸실릴이다. 이 반응에 바람직한 조건은 주위온도에서 DMF 중에서 4-디메틸아미노피리딘 0.1당량, 3급-부틸-디메틸실릴클로라이드 1.1당량 및 이미다졸 2당량으로 알콜을 처리함을 포함한다.
반응식 F의 화학식 13의 생성된 화합물을 이어, 화학식 hal-CH2CH2-X-QP의 다양한 알킬화제중 하나로 질소상에서 알킬화시켜, 목적하는 측쇄를 도입한다. 반응 불활성 용매 중에서 적합한 염기로 아미드 질소를 먼저 탈양성자화시킨다. 이 반응에 바람직한 염기는 DMF, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디옥산 같은 용매 중의 NaN(SiMe3)2또는 수소화나트륨을 포함한다. 특히 바람직한 용매는 DMF이다. 음이온 형성에 적절한 온도 범위는 -78℃ 내지 대략 용매가 환류하는 온도이다. 주위온도에서 반응시키는 것이 바람직하다. 음이온 형성 후, 화학식 hal-CH2CH2-X-QP의 알킬화제를 첨가하고, -20℃ 내지 대략 용매가 환류하는 온도에서 용액을 교반한다. 바람직한 온도는 주위온도 내지 100℃이다. 전형적인 알킬화제는 1급 할라이드 및 1급 설포네이트를 포함한다. 바람직하게는, 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드를 사용한다. 이어, 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 방법에 의해 알콜 보호기를 제거하여(그린, 우츠의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판; John Wiley and Sons Inc.; New York, 1991] 참조) 화학식 9의 화합물을 생성시킨다.
당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 방법에 의해 반응식 F의 화학식 9의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킨다 QP 기가 카복실산 에스테르인 경우, 산성 또는 염기성 수성 가수분해 조건을 이용할 수 있다. 전형적으로는, 주위온도 내지 대략 사용되는 용매의 환류온도에서 반응 불활성 용매 중에서 염기에 의해 촉진되는 가수분해에 의해 저급 알킬 에스테르를 가수분해시킨다. 바람직하게는, 적합한 온도, 바람직하게는 주위온도에서 메탄올중에서 1N 수산화나트륨 수용액으로 저급 알킬 에스테르를 가수분해시킨다. QP가 벤질 에스테르 또는 3급-부틸 에스테르인 경우, 그린, 우츠의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991]에 기재된 바와 같이 표준 탈보호 방법을 이용한다. QP가 니트릴이고 보호된 카복실산이 아닌 경우, 테트라졸의 바람직한 제조방법은 환류하는 톨루엔 중에서 니트릴을 디부틸틴 옥사이드 및 트리메틸실릴아지드로 처리하는 것이다(위텐버거 및 도너, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). 테트라졸의 다른 제조방법에 대해서는, 버틀러의 문헌[Tetrazoles, In comprehensive Heterocyclic Chemistry; 포츠 편찬: Pergamon Press; Oxford, 1984, Vol. 5, p 791-838] 참조.
본 발명의 화학식 I의 EP4 수용체 선택성 작용제는 척추동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간에서 골 생성을 자극하고 골 질량을 증가시키는 제제로서 치료적 용도에 모두 적용된다. 골 생성은 골다공증 및 골 관련된 질환의 진행과 밀접하게 관련되어 있으므로, 본 발명의 방법에 사용된 작용제는 골에 대한 이들의 작용에 의해 골다공증을 예방하고, 저지하고/하거나 감소시킨다.
척추동물, 예컨대 포유동물(특히 인간 및 구체적으로 여성)에서 낮은 골 질량을 나타내는 증상(예: 골다공증)을 치료하는 약제로서의 본 발명의 화학식 I의 EP4 선택성 작용제의 유용성은, 환형 AMP 검정, 생체내 검정 및 골절 치유 검정 등의 통상적인 검정(이들 모두는 후술됨)에서의 이들 작용제의 활성에 의해 입증된다. 이러한 검정은 또한 본 발명의 화학식 I의 EP4 선택성 작용제의 활성을 서로 비교할 수 있고 다른 공지 화합물 및 조성물의 활성과도 비교할 수 있는 기술수단을 제공한다. 이들 비교 결과는 척추동물, 예컨대 인간을 포함하는 포유동물에서 투여량 수준을 결정하고, 이러한 질환을 치료하는데 유용하다.
생체내 검정
골 생성을 자극하고 골 질량을 증가시키는 골 동화제의 활성을, 손상되지 않은 수컷 래트 또는 암컷 래트, 및 성호르몬 결핍된 수컷 래트(정소적출) 또는 암컷 래트(난소적출)에서 시험할 수 있다.
다양한 연령의(예컨대, 3개월령) 수컷 또는 암컷 래트를 연구에 사용할 수 있다. 래트를 손상시키지 않거나 거세(난소적출 또는 정소적출)할 수 있고, 30일 동안 상이한 투여량(예컨대, 1, 3 또는 10mg/kg/일)으로 본 발명의 화학식 I의 화합물을 피하 주사하거나 위관공급할 수 있다. 거세된 래트에서, 수술한 다음날(골 손실을 방지하기 위해) 또는 골 손실이 이미 발생된 때(골 질량 복구를 위해) 치료를 시작한다. 연구 동안에, 모든 래트는 물, 및 1.46% 칼슘, 0.99% 인 및4.96IU/g의 비타민 D3를 함유한 펠렛화된 시판용 규정식[테클라드 로덴트 다이어트(Teklad Rodent Diet) #8064; 위스콘신주 매디슨 소재의 할란 테클라드(Harlan Teklad) 제품]을 자유롭게 섭취할 수 있도록 한다. 래트를 죽이기 12일 및 2일 전에 모든 래트에게 10mg/kg 칼세인을 피하 주사한다. 래트를 죽인다. 하기 종점이 결정된다:
대퇴부 골 무기질 측정:
부검시 각 래트로부터 우측 대퇴부를 제거하고, "부분적 고해상 스캔(Regional High Resolution Scan)" 소프트웨어[매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드(Hologic Inc.)의 제품]가 구비된 이중 에너지 X-선 흡광분석계(DXA, QDR 1000/W; 매사추세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드의 제품)를 사용하여 스캐닝한다. 스캔 필드 크기는 5.08×1.902cm이고, 해상도는 0.0254×0.0127cm이며, 스캔 속도는 7.25mm/초이다. 대퇴부 스캔 영상을 분석하고 전체 대퇴부(WF), 원위 대퇴부 골간단(骨幹端)(DFM), 대퇴부 골간(骨幹)(FS) 및 근위 대퇴부(PF)의 골 면적, 골 무기질 함량(BMC) 및 골 무기질 밀도(BMD)를 결정한다.
경골(脛骨) 조직형태 분석:
부검시 우측 경골을 제거하고, 근육을 절개해 내고, 세 부분으로 절단한다. 근위 경골 및 경골 골간을 70% 에탄올에 고정시키고, 에탄올의 농도 경사로 탈수시키고, 아세톤에서 탈지한 후, 메틸 메타크릴레이트중에 함침시킨다[뉴욕주 로체스터 소재의 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals) 제품].
라이처트-중 폴리컷 에스 마이크로톰(Reichert-Jung Polycut S microtome)을 사용하여 근위 경골의 전방 부분을 4 ㎛ 및 10㎛ 두께로 절단한다. 4㎛ 부분은 변형된 매슨의 트리크롬(Masson's Trichrome) 염색약으로 염색하고, 10㎛ 부분은 염색하지 않은 채로 둔다. 각 래트로부터의 하나의 4㎛ 부분과 하나의 10㎛ 부분을 해면질의 골 조직형태 분석에 사용한다.
10㎛ 두께의 경골 골간의 단면을 라이처트-중 폴리컷 마이크로톰을 사용하여 절단한다. 이 부분을 피질의 골 조직형태 분석에 사용한다.
해면질의 골 조직형태 분석:
바이오퀀트(Bioquant) OS/2 조직형태 분석 시스템[테네시주 나쉬빌 소재의 알 앤드 엠 바이오메트릭스 인코포레이티드(R&M Biometrics, Inc.) 제품]을 성장판-골단 결합부에서 1.2 및 3.6mm 떨어진 부분 사이의 근위 경골 골간단의 제 2 해면상의 정적 및 동적 조직형태분석 측정에 사용한다. 경골 골간단의 최초 1.2mm 영역은 제 2 해면상에 대한 측정을 제한하기 위해 생략될 필요가 있다. 4㎛ 부분은 골 부피, 골 구조 및 골 재흡수에 관한 지수를 결정하기 위해 사용되고, 10㎛ 부분은 골 생성 및 골 교체(turnover)에 관한 지수를 결정하기 위해 사용된다.
I) 소주(小柱)의 골 부피 및 구조에 관한 측정 및 계산:
(1) 총 골단간 면적(TV, mm2): 성장판-골단 결합부로부터 1.2 내지 3.6mm 떨어진 부분의 골간단 면적. (2) 소주의 골 면적(BV, mm2): TV내의 소주의 총 면적.(3) 소주의 골 둘레(BS, mm): 소주의 총 둘레의 길이. (4) 소주의 골 부피(BV/TV, %): BV/TV×100. (5) 소주의 골 수(TBN, #/mm): 1.199/2×BS/TV. (6) 소주의 골 두께(TBT, ㎛): (2000/1.199)×(BV/BS). (7) 소주의 골 분리(TBS, ㎛): (2000×1.199)×(TV-BV).
II) 골 재흡수에 관한 측정 및 계산:
(1)파골세포 수(OCN, #): 총 골간단 영역내의 파골세포의 총 수. (2) 파골세포 둘레(OCP, mm): 파골세포에 의해 덮힌 소주의 둘레의 길이. (3) 파골세포 수/mm(OCN/mm, #/mm): OCN/BS. (4) 파골세포 둘레율(%OCP, %): OCP/BS×100.
III) 골 생성 및 교체에 관한 측정 및 계산:
(1) 단일-칼세인 라벨링된 둘레(SLS, mm): 하나의 칼세인 라벨로 라벨링된 소주 둘레의 총 길이. (2) 이중-칼세인 라벨링된 둘레(DLS, mm): 두 개의 칼세인 라벨로 라벨링된 소주의 둘레의 총 길이. (3) 라벨링간 폭(ILW, ㎛): 두 개의 칼세인 라벨 사이의 평균 거리. (4) 무기질화 둘레율(PMS, %): (SLS/2+DLS)/BS×100. (5) 무기질 부가 속도(MAR, ㎛/일): ILW/라벨 간격. (6) 골 생성 속도/기준 표면(BFR/BS, ㎛2/d/㎛): (SLS/2+DLS)×MAR/BS. (7) 골 교체 속도(BTR, %/y): (SLS/2+DLS)×MAR/BV×100.
피질성 골 조직형태 분석:
바이오퀀트 OS/2 조직형태 분석 시스템(테네시주 나쉬빌 소재의 알 앤드 엠 바이오메트릭스 인코포레이티드 제품)을 경골 골간 피질성 골의 정적 및 동적 조직형태 분석 측정에 사용한다. 총 조직 면적, 골수 강 면적, 골막 둘레, 내피질 둘레, 단일 라벨링된 둘레, 이중 라벨링된 둘레 및 골막과 내피질 표면상의 라벨링간 폭을 측정하고, 피질성 골 면적(총 조직 면적-골수 강 면적), 피질성 골 면적율(피질 면적/총 조직 면적×100), 골수 면적율(골수 강 면적/총 조직 면적×100), 골막 및 내피질의 라벨링된 둘레율[(단일 라벨링된 둘레/2+이중 라벨링된 둘레)/총 둘레×100], 무기질 부가 속도(라벨링간 폭/간격), 및 골 생성 속도[무기질 부가 속도×[(단일 라벨링된 둘레/2+이중 라벨링된 둘레)/총 둘레]를 계산한다.
통계
스태트뷰(StatView) 4.0 패키지[캘리포니아주 버클리 소재의 아바쿠스 컨셉츠 인코포레이티드(Abacus Concepts, Inc.) 제품]를 사용하여 통계치를 계산할 수 있다. 편차(ANOVA) 테스트 분석 후 피셔의 PLSD(스태트뷰, 캘리포니아주 94704-1014 버클리 보니타 애비뉴 1918 소재의 아바쿠스 컨셉츠 인코포레이티드 제품)를 수행하여 군들간의 차이를 비교한다.
EP1수용체에 대한 전 길이의 코딩 서열을 펑크(Funk) 등의 문헌[Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772]에 개시된 바와 같이 제조한다. EP2수용체에 대한 전 길이의 코딩 서열을 레간(Regan) 등의 문헌[Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220]에 개시된 바와 같이 제조한다. EP3수용체에 대한 전 길이의 코딩 서열을 레간 등의 문헌[British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385]에 개시된 바와 같이 제조한다. EP4수용체에 대한 전 길이의코딩 서열을 바스티엔(Bastien)의 문헌[Journal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873-11877]에 개시된 바와 같이 제조한다. 이들 전 길이의 수용체는 EP1, EP2, EP3또는 EP4수용체를 발현하는 293S 세포를 제조하기 위해 사용된다.
인간 EP1, EP2, EP3또는 EP4프로스타글란딘 E2수용체를 발현하는 293S 세포는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 생성된다. 전형적으로, 공개된 전 길이의 수용체의 5' 및 3'-말단에 상응하는 PCR(폴리머레이즈 연쇄 반응) 프라이머는 상술된 공지 방법에 따라 제조되고, 원천으로서 인간 신장(EP1을 위해), 인간 폐(EP2을 위해), 인간 폐(EP3을 위해) 또는 인간 림프구(EP4을 위해)로부터의 총 RNA를 사용하는 RT-PCR 반응에 사용된다. PCR 생성물을 TA 오버행(overhang) 방법에 의해 pCR2.1[캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로겐(Invitrogen) 제품]로 클로닝하고, 클로닝된 수용체를 DNA 서열화로 확인한다.
293S 세포[노쓰웨스턴 유니버서티(Northwestern Univ.)의 생화학과(Mayo)]를 pcDNA3중 클로닝된 수용체로 엘렉트로포레이션(electroporation)에 의해 형질감염시킨다. G418로 형질감염된 세포를 선택하여 수용체를 발현하는 안정한 세포주를 확립한다.
라벨링되지 않은 PGE2를 경쟁체로 사용하여 전체 세포3H-PGE2결합 검정을 수행함으로써 최대수의 수용체를 발현하는 클론 세포주를 선택한다.
골절 치유 검정
전신 투여후 골절 치유에 미치는 효과에 대한 검정
골절 기법:
3개월령의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 케타민으로 마취시킨다. 우측 경골 또는 대퇴골의 근위 부분의 전방 내측쪽을 1cm 크기로 절개한다. 이후에서는 경골 수술 기법을 설명한다. 골을 절개하고, 경골 조면(粗面)의 원위로부터 4mm 근처에 내부 융선의 2mm 내측까지 1mm 구멍을 뚫는다. 0.8mm 스테인레스 강 튜브로 골수내의 못고정(nailing)을 수행한다(36.3N의 최대 하중, 61.8N/mm의 최대 강성, 골과 동일한 조건하에 시험됨). 골수관의 천공은 수행하지 않는다. 굵은 조우(jaw)가 달린 특정 표시된 조절가능한 핀셋을 사용하여 3점 굽힘으로 경비골 결합부 2mm 위에서 표준화된 폐쇄 골절을 시행한다. 연질 조직의 손상을 최소화하기 위해 골절이 다른 위치로 벗어나지 않도록 주의한다. 피부를 모노필라멘트 나일론 봉합사로 꿰맨다. 멸균 조건하에 수술을 수행한다. 못고정을 수행한 직후 모든 골절부에 대한 방사선사진촬영을 수행하고, 특정화된 골간 영역 이외의 부위가 골절되거나 못이 다른 위치에 고정된 래트는 제외시킨다. 남은 동물을 골절 치유 시험 시점마다 각 하위 군당 10 내지 12마리씩 무작위로 다음과 같은 군으로 나눈다. 제 1 군에는 래트 1마리당 1ml 비히클(물:100% 에탄올=95:5)을 매일 위관 공급하는 반면, 다른 군에는 10, 20, 40 및 80일 동안 시험될 화합물(래트 1마리당 1ml)을 0.01 내지 100mg/kg/일의 용량으로 매일 위관 공급한다.
10, 20, 40 및 80일째, 각 군으로부터의 10 내지 12마리의 래트를 케타민으로 마취하고, 방혈시켜 죽인다. 절개하여 경비골 둘다를 떼어내고, 모든 연질 조직을 제거한다. 각 군의 5 내지 6마리 래트로부터의 골은 조직학적 분석을 위해 70% 에탄올에 저장하고, 각 군의 또다른 5 내지 6마리의 래트로부터의 골은 수행될 방사선사진촬영 및 생물기계적 시험을 위해 완충된 링거(Ringer) 용액(+4℃, pH 7.4)에 저장한다.
조직학적 분석:
골절된 골의 조직학적 분석 방법은 모세킬드(Mosekilde) 및 백(Bak)에 의해 이미 공개되어 있다[The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993]. 간단히, 골절 부위를 골절 선의 양쪽으로 8mm 위치에서 톱으로 자르고, 칼슘을 제거하지 않은 채로 메틸메타크릴레이트에 함침시키고, 라이처트-중 폴리컷 마이크로톰 상에서 정단면을 8㎛ 두께로 자른다. 매슨-트리크롬 염색된 정중앙 단면(경골과 비골 둘다 포함)을 사용하여 처리하고 처리하지 않은 채로 골절 치유에 대한 세포 및 조직의 반응을 육안으로 검사한다. 시리우스 레드(Sirius red) 염색된 부분을 사용하여 가골(假骨) 구조의 특징을 입증하고 골절 부위에서 무층(無層) 골 및 층판상 골을 차별화한다. 하기 측정을 수행한다: (1) 골절 갭(gap)-골절시 피질성 골 단부 사이의 최단 거리로서 측정됨, (2) 가골 길이 및 가골 직경, (3) 가골의 총 골 부피 면적, (4) 가골 영역내의 조직 면적당 골질의 조직, (5) 가골내의 섬유상 조직, 및 (6) 가골내의 연골 면적.
생물기계적 분석:
생물기계적 분석 방법은 백 및 안드레아센(Andreassen)에 의해 이미 공개되었다(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989). 요약하면, 생물기계적 시험 전에 모든 골절부의 방사선사진 촬영을 한다. 골절 치유의 기계적 특성을 파괴적인 3점 또는 4점 굽힘 과정에 의해 분석한다. 최대 하중, 강성, 최대 하중에서의 에너지, 최대 하중에서의 편향성 및 최대 응력을 결정한다.
국부 투여후의 골절 치유에 미치는 효과에 대한 검정
골절 기법:
대략 2년 자란 암컷 또는 수컷 비이글(beagle) 개를 마취하에 연구에 사용한다. 레네한(Lenehan, T. M.), 발리간드(Balligand, M.), 누나메이커(Nunamaker, D.M.) 및 우드(Wood, F.E.) 등의 문헌[Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J. Orthop. Res. 3: 499-507; 1985]에 기술된 바와 같이 3점 굽힘에서의 느린 연속 하중에 의해 횡단 방사상 골절을 수행한다. 와이어를 골절 부위를 통해 잡아당겨 골의 완전한 해부학적 파열을 확보한다. 이후, 10주, 15주 또는 20주 동안 서방성 펠렛에 의해 전달되는 화합물의 느린 방출에 의해, 또는 적합한 제형, 예컨대 페이스트 겔 용액 또는 현탁액중의 화합물의 투여에 의해, 시험되는 화합물을 골절 부위에 국부적으로 전달시킨다.
조직학적 분석:
골절된 골의 조직학적 분석 방법은 피터(Peter, C.P.), 쿡(Cook, W.O.), 누나메이커, 프로보스트(Provost, M.T.), 시더(Seedor, J.G.), 로단(Rodan, G.A.)의 문헌[Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs.J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996] 및 모세킬드 및 백의 문헌[The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993]에 이미 공개되어 있다. 요약하면, 시험 동물을 죽인 후, 골절 부위를 골절 선의 양쪽으로 8mm 위치에서 톱으로 자르고, 칼슘을 제거하지 않은 채로 메틸메타크릴레이트에 함침시키고, 라이처트-중 폴리컷 마이크로톰 상에서 정단면으로 8㎛ 두께로 자른다. 매슨-트리크롬 염색된 정중앙 단면(경골과 비골 둘다 포함)을 사용하여 처리하고 처리하지 않은채로 골절 치유에 대한 세포 및 조직의 반응을 육안으로 검사한다. 시리우스 레드 염색된 부분을 사용하여 가골(假骨) 구조의 특징을 입증하고 골절 부위에서 무층 골 및 층판상 골을 차별화한다. 하기 측정을 수행한다: (1) 골절 갭-골절시 피질성 골 단부 사이의 최단 거리로서 측정됨, (2) 가골 길이 및 가골 직경, (3) 가골의 총 골 부피 면적, (4) 가골 영역내의 조직 면적당 골질의 조직, (5) 가골내의 섬유상 조직, 및 (6) 가골내의 연골 면적.
생물기계적 분석:
생물기계적 분석 방법은 백 및 안드레아센의 문헌[The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989] 및 피터, 쿡, 누나메이커, 프로보스트, 시더 및 로단의 문헌[Effects of Alendronate on Fracture Healing and Bone Remodeling in Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996]에 이미 공개되어 있다. 요약하면, 생물기계적 시험 전에 모든 골절부의 방사선사진 촬영을 한다. 골절 치유의 기계적 특성을 파괴적인 3점 또는 4점 굽힘 과정에 의해 분석한다. 최대 하중, 강성, 최대 하중에서의 에너지, 최대 하중에서의 편향성 및최대 응력을 결정한다.
신장 재생 검정:
야생형 293S 세포 및 EP2로 형질감염시킨 293S 세포에서 골 형태발생 단백질 7(BMP-7)의 발현을 유도하는 프로스타글란딘 E2(PGE2) 또는 프로스타글란딘 작용제의 능력에 의해 신장 재생에서의 프로스타글란딘 작용제의 역할을 연구한다.
방법:
덜베코즈 모디파이드 이글(Dulbecco's Modified Eagle) 배지(DMEM, Gibco, BRL; 메릴랜드주 게터스버그)에서 293S 및 EP2 293S 세포를 생육시킨다. PGE2또는 프로스타글란딘 작용제로 처리하기 하루 전에, 세포를 10cm 접시 1개당 1.5×106세포의 밀도로 평판접종한다. 통상 약 16 내지 24시간 후, 세포 단일층을 OptiMEM(Gibco, BRL; 메릴랜드주 게터스버그)으로 1회 세척한 다음 비히클(DMSO), PGE2(10-6M) 또는 프로스타글란딘 작용제(10-6M)의 존재 및 부재하에 접시 1개당 OptiMEM 10ml를 첨가한다. 세포를 수획하고 8, 16 및 24시간째에 RNA를 추출한다.32P-라벨링된 BMP-7 프로브로 블롯을 프로빙함으로써 총 RNA(레인당 20mg)의 노던 블롯 분석을 수행한다.32P-라벨링된 18s 리보좀 RNA 프로브로 혼성화시킴으로써 RNA 로딩에 대해 블롯을 정규화시킨다. PGE2및 프로스타글란딘 작용제는 시간에 의존하는 방식으로 EP2293S 세포에서 BMP-7의 발현을 유도한다. 모세포주에서는이러한 발현 유도가 통상 관찰되지 않는다. 신장 재생에서의 BMP-7의 공지된 역할 및 시간 및 수용체 특이적인 방식으로 293S 신장 세포에서 BMP-7 발현을 유도하는 프로스타글란딘 작용제의 능력을 고려해볼 때 프로스타글란딘 작용제가 신장 재생에 큰 역할을 함을 나타낸다.
당해 기술분야의 숙련자들은 재흡수 억제제(예컨대, 프로게스틴, 폴리포스포네이트, 비스포스포네이트, 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스틴 조합제, 프레마린(Premarin: 등록상표), 에스트론, 에스트리올 또는 17알파- 또는 17베타-에티닐 에스트라디올)가 본 발명의 화합물과 병용될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.
전형적인 프로게스틴은 시판 공급업자로부터 입수할 수 있으며, 알게스톤 아세토페니드, 알트레노게스트, 아마디논 아세테이트, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 신게스톨, 클로게스톤 아세테이트, 클로메게스톤 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데소게스트렐, 디메티스테론, 다이드로게스테론, 에티네론, 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 플루로게스톤 아세테이트, 게스타클론, 게스토덴, 게스토노론 카프로에이트, 게스트리논, 할로프로게스테론, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 메티노디올 디아세테이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렌, 노르게스티메이트, 노르게스토메트, 노르게스트렐, 옥소게스톤 폰프로피오네이트, 프로게스테론, 퀸게스타놀 아세테이트, 퀸게스트론 및 디게스톨을 포함한다.
전형적인 골흡수 억제 폴리포스포네이트로는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 3,683,080 호에 개시된 유형의 폴리포스포네이트가 포함된다. 바람직한 폴리포스포네이트는 같은 자리 디포스포네이트(비스-포스포네이트로도 또한 지칭된다). 틸루드로네이트 이나트륨이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 이반드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트도 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 졸레드론산도 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 다른 바람직한 폴리포스포네이트는 6-아미노-1-하이드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-하이드록시-3-(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이다. 폴리포스포네이트는 산, 또는 가용성 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염의 형태로 투여될 수 있다. 폴리포스포네이트의 가수분해가능한 에스테르도 또한 포함된다. 특정 예로는 에탄-1-하이드록시 1,1-디포스폰산, 메탄 디포스폰산, 펜탄-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디클로로 디포스폰산, 메탄 하이드록시 디포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-디포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-디포스폰산, 프로판-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-N,N-디메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-3,3-디메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 페닐 아미노 메탄 디포스폰산, N,N-디메틸아미노 메탄 디포스폰산, N(2-하이드록시에틸) 아미노 메탄 디포스폰산, 부탄-4-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 헥산-6-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산 및 이의 약학적으로 허용되는 에스테르 및 염이 포함된다.
특히, 본 발명의 화합물은 포유동물의 에스트로겐 작용물질/길항물질과 혼합될 수 있다. 본 발명의 제 2 화합물로서 어떤 에스트로겐 작용물질/길항물질도 사용할 수 있다. 에스트로겐 작용물질/길항물질이란 용어는 에스트로겐 수용체와 결합하고, 뼈 교체를 억제하고/하거나 골소실을 방지하는 화합물을 말한다. 특히, 본원에서 에스트로겐 작용물질은 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합하여 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방할 수 있는 화학적 화합물로 정의된다. 본원에서 에스트로겐 길항물질은 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합하여 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단할 수 있는 화학적 화합물로 정의된다. 상기 활성은 에스트로겐 수용체 결합 분석법, 표준 골조직형태계측법 및 골밀도측정 방법을 포함한 표준 분석법 분야에 숙련된 자들에 의해서, 및 문헌[Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, pages 1-74, 1994; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,Inv. Radiol.,31(1): 50-62, 1996; Wahner H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, pages 1-296, 1994]에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물들을 하기에서 설명하고 언급한다.
바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,047,431 호에 개시된 드로록시펜: (페놀, 3-(1-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-2-페닐-1-부테닐)-, (E)-) 및 관련 화합물들이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 문헌[Wilson et al.,Endocrinology,138, 3901-3911, 1997]에 개시된 3-(4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산이다.
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,536,516 호에 개시된 타목시펜: (에탄아민, 2-(4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 관련 화합물들이다.
또 다른 관련 화합물은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 4-하이드록시 타목시펜이다.
바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,418,068 호에 개시된 라록시펜: (메타논, (6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일)(4-(2-(1-피페리디닐)에톡시)페닐)-하이드로클로라이드)이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,996,225 호에 개시된 토레미펜: (에탄아민, 2-(4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)이다.
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 센트크로만: (1-(2-((4-(-메톡시-2,2, 디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시)-에틸)-피롤리딘이다. 레보르메록시펜도 또한 바람직하다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에 참고로 인용된 미국특허 제 4,839,155 호에 개시된 (E)-1-(2-(4-(1-(4-요오도-페닐)-2-페닐-부트-1-에닐)-페녹시)-에틸)-피롤리디논이다.
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,488,058 호에 개시된 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올이다.
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 6-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질)-나프탈렌-2-올이다.
또 다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 화이자 인코포레이티드에 양도된 PCT 공개공보 WO 95/10513 호에 제조 방법과 함께 개시된 (4-(2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시)-페닐)-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)-메타논이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질로는 본원에 참고로 인용된 일반 양도된 미국 특허 제 5,552,412 호에 기술된 바와 같은 화합물이 포함된다.
상기 특허에 기술된 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(라소폭시펜);
시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(라소폭시펜);
시스-1-(6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.
다른 에스트로겐 작용물질/길항물질은 미국 특허 제 4,133,814 호(본원에 참고로 인용됨)에 기술되어 있다. 미국 특허 제 4,133,814 호는 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조티오펜-1-옥사이드의 유도체를 개시하고 있다.
당해 분야에 숙련된 자라면 골량 증대제로도 또한 불리는 기타 뼈 동화제를 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 골량 증대제는 세계 건강 기구 연구논문[World Health Organization, "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843."]에 상술된 바와 같은 골절 역가보다 높은 수준으로 골량을 증대시키는 화합물이다.
임의의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 작용물질/길항물질을 본 발명의특정 태양에 있어 제 2 화합물로 사용할 수 있다. 여기에는 본 발명의 화학식 I의 상이한 두 화합물을 이용하는 것도 포함된다. 당해 분야에 숙련된 자라면 IGF-1, 플루오르화 나트륨, 파라티로이드 호르몬(PTH), 파라티로이드 호르몬의 활성 단편, 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제도 또한 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 하기 단락은 본 발명의 전형적인 제 2 화합물을 매우 상세하게 설명하고 있다.
본 발명의 특정 태양에서 제 2 화합물로서 어떤 프로스타글란딘도 사용할 수 있다. 프로스타글란딘이란 용어는 골다공증의 치료에 유용한 천연 프로스타글란딘 PGD1, PGD2, PGE1및 PGF2의 유사체인 화합물을 말한다. 이들 화합물은 프로스타글란딘 수용체에 결합한다. 상기 결합은 표준 분석법(예를 들면, 문헌[An S. et al., Cloning and Expression of the EP2Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2,Biochemical and Biophysical Research Communications,197(1): 263-270, 1993]) 분야에 숙련된 자에 의해 용이하게 측정된다.
프로스타글란딘은 염기성 화합물 프로스타노산과 관련된 지환족 화합물이다. 염기성 프로스타글란딘의 탄소원자는 사이클로펜틸 고리를 통해 카복실성 탄소원자로부터 인접 측쇄 상의 말단 탄소원자까지 차례로 번호를 매긴다. 통상적으로, 인접한 측쇄는 트랜스 배향이다. 사이클로펜틸 잔기의 C-9에 옥소 그룹의 존재는 E 부류에 속하는 프로스타글란딘을 나타내는 한편, PGE2는 C13-C14위치에 트랜스 불포화 이중결합 및 C5-C6위치에 시스 이중결합을 포함한다.
하기에서 다양한 프로스타글란딘을 설명하고 언급한다. 그러나, 다른 프로스타글란딘도 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있을 것이다. 대표적인 프로스타글란딘은 각각 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,171,331 및 3,927,197 호에 개시되어 있다.
문헌[Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo,Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids,41, 139-150, 1990]은 뼈 동화 프로스타글란딘을 고찰하고 있다.
임의의 프로스타글란딘 작용물질/길항물질을 본 발명의 특정 태양에서 제 2 화합물로 사용할 수 있다. 프로스타글란딘 작용물질/길항물질이란 용어는 프로스타글란딘 수용체에 결합하고(예를 들면, 문헌[An S. et al., Cloning and Expression of the EP2Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2,Biochemical and Biophysical Research Communications,197(1): 263-270, 1993]) 생체내에서 프로스타글란딘의 작용을 모방하는(예를 들면, 골형성을 자극하고 골량을 증가시키는) 화합물을 말한다. 상기 작용은 표준 분석법 분야에 숙련된 자에 의해 용이하게 측정된다[Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, pages 1-74, 1994; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,Inv. Radiol.,31(1): 50-62, 1996; Wahner H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-RayAbsorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, pages 1-296, 1994]. 하기에 다양한 상기 화합물들을 설명하고 언급한다. 그러나, 다른 프로스타글란딘 작용물질/길항물질도 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있을 것이다. 대표적인 프로스타글란딘 작용물질/길항물질들이 다음과 같이 개시되어 있다.
본원에 참고로 인용된 일반 양도된 미국 특허 제 3,932,389 호는 골형성 활성에 유용한 2-데스카복시-2-(테트라졸-5-일)-11-데속시-15-치환된-오메가-펜타노르프로스타글란딘을 개시하고 있다.
본원에 참고로 인용된 일반 양도된 미국 특허 제 4,018,892 호는 골형성 활성에 유용한 16-아릴-13,14-디하이드로-PGE2p-비페닐 에스테르를 개시하고 있다.
본원에 참고로 인용된 일반 양도된 미국 특허 제 4,219,483 호는 골형성 활성에 유용한 2,3,6-치환된-4-파이론을 개시하고 있다.
본원에 참고로 인용된 일반 양도된 미국 특허 제 4,132,847 호는 골형성 활성에 유용한 2,3,6-치환된-4-파이론을 개시하고 있다.
본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,000,309 호는 골형성 활성에 유용한 16-아릴-13,14-디하이드로-PGE2p-비페닐 에스테르를 개시하고 있다.
본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 3,982,016 호는 골형성 활성에 유용한 16-아릴-13,14-디하이드로-PGE2p-비페닐 에스테르를 개시하고 있다.
본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,621,100 호는 골형성 활성에 유용한 치환된 사이클로펜탄을 개시하고 있다.
본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,216,183 호는 골형성 활성에 유용한 사이클로펜타논을 개시하고 있다.
플루오르화 나트륨을 본 발명의 특정 태양에서 제 2 화합물로 사용할 수 있다. 플루오르화 나트륨이란 용어는 모든 형태의 플루오르화 나트륨(예를 들면, 서방성 플루오르화 나트륨, 지속적 방출성 플루오르화 나트륨)을 말한다. 지속적 방출성 플루오르화 나트륨은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,904,478 호에 개시되어 있다. 플루오르화 나트륨의 활성은 생물 프로토콜 분야에 숙련된 자들에 의해 용이하게 측정된다(예를 들면, 문헌[Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, pages 1-74, 1994; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,Inv. Radiol.,31(1): 50-62, 1996; Wahner H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, pages 1-296, 1994]을 참조하시오).
골 형성 단백질을 본 발명의 제 2 화합물로 사용할 수 있다(예를 들면, 문헌[Ono, et al., Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1,Bone,19(6), 581-588, 1996] 참조).
임의의 파라티로이드 호르몬(PTH)도 본 발명의 특정 태양에서 제 2 화합물로 사용할 수 있다. 파라티로이드 호르몬이란 용어는 골형성을 자극하고 골량을 증가시킬 수 있는 파라티로이드 호르몬, 이의 단편 또는 대사물 및 이의 구조적 유사체를 말한다. 파라티로이드 호르몬 관련 펩타이드 및 파라티로이드 관련 펩타이드의 활성 단편 및 유사체도 또한 포함된다(PCT 공개공보 WO 94/01460 호 참조). 상기 뼈 동화 작용 활성은 표준 분석법 분야에 숙련된 자들에 의해 용이하게 측정된다(예를 들면, 문헌[Eriksen, E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, pages 1-74, 1994; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,Inv. Radiol.,31(1): 50-62, 1996; Wahner H.W. and Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, pages 1-296, 1994]을 참조하시오). 하기에 다양한 상기 화합물들을 기술하고 언급한다. 그러나, 다른 파라티로이드 호르몬도 당해 분야에 숙련된 자들에게 공지되어 있을 것이다. 대표적인 파라티로이드 호르몬이 하기 참조문헌에 개시되어 있다:
문헌["Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis",Osteoporosis Int.,3(Supp 1): 199-203].
문헌["PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses",Osteoporosis Int.,1: 162-170].
임의의 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제도 본 발명의 특정 태양에서 제 2 화합물로 사용할 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제란 용어는 성장 호르몬의 방출을 자극하거나 성장 호르몬의 작용을 모방하는(예를 들면, 골형성을 증대시켜 증가된 골량을 유도하는) 화합물을 말한다. 상기 작용은 당해 분야에 숙련된자들에게 공지된 표준 분석법 분야에 숙련된 자들에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물들이 다음의 공개된 PCT 특허출원에 개시되어 있다: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696; 및 WO 95/34311. 그러나, 다른 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제도 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있을 것이다.
특히 바람직한 성장 호르몬 분비촉진제는 N-[1(R)-[1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드: MK-677이다.
다른 바람직한 성장 호르몬 분비촉진제로는 2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르아미드 또는 그의 L-타르타르산 염; 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸)이소부티르아미드; 2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)이소부티르아미드; 및 2-아미노-N-(1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드가 포함된다.
"HMG-CoA 리덕타제 억제제"란 용어는 효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMC-CoA) 리덕타제를 억제하는 화합물을 포함한다. 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 벨로스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴 및 아트로바스타틴 또는 이의 전구약물 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 임의의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 본 발명의 제 2 화합물로 사용할 수 있다.
스타틴은 새로운 뼈를 생성하는 세포인 조골세포의 생성을 증대시킨다. 뼈 성장 인자인 골 형성 단백질(BMP)의 발현은 골세포 분화를 증대시키는 것으로 알려져 있다[S.E. Harris, et al.,Mol. Cell, Differ.,3, 137, 1995]. 이어서, 스타틴은 BMP 생성을 증대시키는 것으로 밝혀져 있다[G. Mundy, et al., Stimulation of Bone Formation in Vitro and in Rodents by Statins,Science,286, 1946, 1999]. 문디 등(Mundy, et al.)은 스타틴이 새로운 뼈의 형성을 증가시킬 뿐 아니라 모든 분화 단계에서 조골세포의 세포수를 증가시킴을 밝히고 있다.
상기 스타틴은 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 벨로스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴 또는 아토르바스타틴, 또는 이의 전구약물 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하다.
상기 스타틴은 아토르바스타틴이 특히 바람직하며, 가장 바람직한 것은 아토르바스타틴 칼슘이다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제는 화학 분야에서 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 벨로스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 메바스타틴, 달바스타틴 및 플루인도스타틴은 미국특허 제 3,983,140 호, 미국 특허 제 4,231,938 호, 미국 특허 제 4,346,227 호, 미국 특허 제 4,448,784 호, 미국 특허 제 4,450,171 호, 미국 특허 제 4,739,073 호, 미국 특허 제 5,177,080 호, 유럽 특허출원 제 738,510 A2 호 및 유럽 특허출원 제 363,934 A1 호에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 특허 문헌은 각각 본원에 참고로 인용된다.
아토르바스타틴은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,681,893 호에 기술된 바와 같이 용이하게 제조할 수 있다. 현재 리피토르(Lipitor, 등록상표)로 판매되는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,273,995 호에 기술된 바와 같이 용이하게 제조할 수 있다. 아토르바스타틴의 다른 약학적으로 허용되는 양이온성 염들은 유리산 형태의 아토르바스타틴을 공용매 중에서 통상적으로는 1 당량의 적절한 염기와 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 EP4 수용체 선택적 작용물질의 투여는 EP4 수용체 선택적 작용물질을 전신적으로 및/또는 국소적으로(예를 들면, 골절, 절골술 또는 정형 수술 부위에) 전달하는 임의의 방식을 통해서 이루어질 수 있다. 상기 방법으로는 경구적 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여할 수 있으나, 예를 들어, 경구 투여가 목표에 부적절한 경우 또는 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우에 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내, 경피, 피하, 직장내 또는 척수내)를 이용할 수 있다.
본 발명의 방법은 EP4 수용체 선택적 작용물질의 국소 적용(예를 들면, 절골술의 골절 부위에)에 의해 골절 및 절골술의 치료 및 치료 촉진에 이용된다. 본발명의 EP4 수용체 선택적 작용물질은, 예를 들면, 적합한 용매(예를 들면, 땅콩 기름과 같은 유성 용매) 중의 화합물을 연골 성장판에 주사하거나, 또는 절개 수술의 경우, 골납, 탈회 골분, 고분자 뼈 시멘트, 뼈 실란트 등과 같은 적합한 비히클, 담체 또는 희석제 중의 화합물을 국소 적용함으로써 골절 또는 절골술 부위에 적용된다. 또는, 국소 적용은 적합한 담체 또는 희석제 중의 화합물의 용액 또는 분산액을, 데이크론-메쉬, 겔-포움 및 킬(kiel) 뼈와 같이 정형외과에서 통상적으로 사용되는 고체 또는 반고체 임플란트 또는 인공보철의 표면 위에 적용하거나 또는 그 중에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다.
여하튼, 투여되는 화합물의 양 및 시간은 치료받는 환자, 고통의 중증도, 투여 방식 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것임은 물론이다. 따라서, 환자에 따른 가변성으로 인해, 본원에 나타낸 투여량은 지침일 뿐이며 의사들이 환자에 적절하다고 고려하는 치료(예를 들면, 골량 증대)를 달성하기 위한 화합물의 용량을 정할 수 있다. 목적하는 치료 정도를 고려하여, 의사는 골량 출발 수준, 환자의 연령, 선재 질환의 존재, 및 다른 질환의 존재(예를 들면, 심혈관 질환)와 같은 다양한 인자들을 가늠해야 한다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 골량을 골절 역가(본원에서 상기에 인용한 세계 건강 기구 연구논문(World Health Organization Study)에서 상술된 바와 같이)를 초과하는 수준으로 증대시키기에 충분한 양으로 사용된다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, EP4 수용체 선택적 작용물질은 임의의 통상적인 국소, 경구, 비강내, 비경구, 직장내 또는 경피 투여형으로 개별적으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 가질 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 다양한 붕해제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 실리케이트 착체와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 종종 타정에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용되며; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 조성물은 다양한 감미제, 향료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 다양한 유사 혼합물과 혼합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액 뿐 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액을 사용할 수 있다. 상기 수용액은 경우에 따라 적절히 완충될 수 있으며, 액체 희석제는 충분한 식염수 또는 글루코스로 먼저 등장성으로 만든다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주입 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
경피(예를 들면, 국소) 투여의 경우, 묽은 멸균 수성 또는 부분적으로 수성인 용액(통상적으로 약 0.1 내지 5% 농도), 그렇지 않으면 상기 비경구용 용액과 유사한 용액을 제조한다.
특정량의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나, 또는 상기 설명에 미루어 당해 분야에 숙련된 자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 약학 조성물의 제조 방법에 대해 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995]을 참조하시오.
일반적 실험 절차
NMR 스펙트럼은 약 23℃에서 400 MHz에서 양자 핵에 대해 배리언 유니티(Varian Unity) 400 분광계(캘리포니아주 팔로 알토 소재의 배리언 캄파니(Varian Co.)) 상에서 기록하였다. 화학 이동은 ppm으로 나타내었다. 피크 형태는 다음과 같이 나타내었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; bs, 광범위한 단일선. 대기압 화학적 이온화(APCI) 질량 스펙트럼은 피손스 플랫폼(Fisons Platform) II 분광계(매사추세츠주 비버리 소재의 마이크로매스 인코포레이티드(Micromass Inc.)) 상에서 수득하였다. 염소 또는 브롬-함유 이온의 강도를 기술하는 경우, 예상된 강도 비를 관찰하였으며(35Cl/37Cl-함유 이온의 경우 대략 3:1, 및79Br/81Br-함유 이온의 경우 1:1), 더 낮은 질량 이온의 강도만을 나타내었다.
중압 크로마토그래피(medium pressure chromatography)는 질소 압력하에 바이오티지(Biotage) 정제 시스템(버지니아주 샬로테스빌 소재의 바이오티지, 다이악스 코포레이션(Biotage, Dyax Corp.))을 이용하여 수행하였다. 플래시 크로마토그래피는 낮은 질소 압력하에 유리 컬럼에서 베이커 실리카겔(Baker Silca Gel)(40 μm)(뉴저지주 필스버그 소재의 제이. 티. 베이커(J.T. Baker)) 또는 실리카겔 60(뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠 사이언시즈(EM Sciences))을 이용하여 수행하였다. 방사 크로마토그래피는 크로마토트론(Chromatotron; 모델 7924T, 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 해리슨 리서치(Harrison Research))을 이용하여 수행하였다. 예비 크로마토그래피는 아날테크 유니플레이츠(Analtech Uniplates) 실리카겔 GF(20x20 cm)(델라웨어주 뉴와크 소재의 아날테크 인코포레이티드(Analtech, Inc.))를 이용하여 수행하였다. 반응 용매로 사용된 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 및 디클로로메탄(CH2Cl2)은 앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.; 위스콘신주 밀워키 소재)에서 입수한 무수 등급이었다. "농축"이란 용어는 회전 증발기 상에서 수-흡입기 압력에서 용매를 제거함을 말한다. 용어 "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다. 약자 'h'는 시간을 나타낸다. 용어 "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 말한다. 용어 "DMAP"는 디메틸아미노피리딘을 말한다. 용어 "디클로로멘탄" 및 "메틸렌 클로라이드"는 동의어이며 본 설명 및 실시예 및 제조예 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
실시예 1A
4-(3-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산
단계 A: 5-(3-옥소-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-온.
0℃에서 CH2Cl2(320㎖) 중의 테트라하이드로피롤리진-3,5-디온(5g, 36mmol)의 용액에 벤질 마그네슘 클로라이드(THF 중의 1M 용액, 39㎖, 39mmol)를 적가하였다. 용액을 0℃에서 3시간동안 교반하고 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 수용액을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 용매 구배(CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 2% MeOH)를 이용하여 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 5.9021g의 5-(3-옥소-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-온을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.35-7.18(m, 5H), 3.69(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.50(t, 2H), 2.27(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.73(m, 2H), 1.61(m, 1H).
단계 B: 5-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-온.
0℃에서 EtOH(30㎖) 중의 5-(3-옥소-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-온(5.902g, 25.52mmol)의 용액에 NaBH4(485mg, 12.76mmol)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시켰다. 물및 CH2Cl2를 가하였다. 수성층을 CH2Cl2(2회)로 세척하고, 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 용매 구배(1:1 헥산:EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 4.3g의 5-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-온을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.35-7.16(m, 5H), 6.02(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.63(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.26(m, 3H), 1.72-1.22(m, 6H).
단계 C: 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-피롤리딘-2-온.
DMF (86㎖) 중의 5-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-온(4.3g, 18.43mmol)의 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.06g, 20.3mmol)에 이어 이미다졸(2.5g, 37mmol) 및 DMAP(225mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반하고 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시켰다. 수용액을 EtOAc2(3회)로 세척하고, 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 용매 구배(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 2% MeOH)를 이용하여 용출하는 중압 크로마토그래피로 정제하여 5.94g의 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-피롤리딘-2-온을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.26-7.10(m, 5H), 5.68(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.69(m, 2H), 2.30-2.16(m, 3H), 1.66-1.35(m, 5H), 0.82(s, 9H), -0. 06(d, 3H),-0.2(d, 3H).
단계 D: 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
0℃에서 DMF(30㎖) 중의 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-피롤리딘-2-온(3.20g, 9.21mmol)의 용액에 NaHMDS(THF 중의 1M, 11.5㎖, 11.5mmol)를 가하였다. 1시간 후에, 4-(3-브로모-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(2.84g, 11.0mmol)를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 18시간동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 중압 크로마토그래피(헥산 중의30% EtOAc)로 정제하여 3.39g의 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3)(선택된 피이크) δ7.92(m, 2H), 7.25-7.09(m, 7H), 3.86(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.78-2.57(m, 4H), 2.382.18(m, 2H), 0.83(s, 9H); MS 524.1(M+1).
단계 E: 4-(3-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
0℃에서 THF(40㎖) 중의 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(3.37g, 6.43mmol)의 용액에 테트라-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M, 9.6㎖, 9.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 휘발물질을 진공하에 제거하였다. EtOAc를 가하고, 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3(2회), 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 용출하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 2.28g의 4-(3-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)(선택된 피이크) δ7.91(d, 2H), 7.32-7.15(m, 7H), 3.86(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.61(m, 3H); MS 410.1(M+1).
단계 F: 4-(3-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산.
MeOH(20㎖) 중의 4-(3-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(2.28g, 5.57mmol)의 용액에 2N NaOH(5㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고 3시간동안 가열 환류시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2및 1N HCl로 희석하였다. 수용액을 CH2Cl2(2회)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(2.03g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.98(d, 2H), 7.34-7.18(m, 7H), 3.80(m, 1H), 3.67(m, 1H),3.58(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.68(m, 3H), 2.45-2.27(m, 2H), 2.13-1.30(m, 9H); MS 396.3(M+1), 394.2(M-1).
실시예 1B
4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산
단계 A: 5-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온.
마그네슘 코일(1.13g)을 환저 플라스크에서 진공하에 60시간동안 교반하였다. 무수 Et2O(5㎖)를 가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. Et2O(25㎖) 중의 3-트리플루오로메틸벤질 클로라이드(1.0㎖, 7.5mmol)의 용액을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 더 교반하였다. 용액을 주사기를 통해 서서히 가하고 0℃에서 나일론 아크로디스크(Nylon Acrodisc, 등록상표) 주사기 필터를 통해 CH2Cl2(30㎖) 중의 테트라하이드로-피롤리진-3,5-디온(650mg, 4.68mmol)의 용액 중으로 여과시켰다. 2시간후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 급냉시키고 수용액을 CH2Cl2(2회)로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)하여 5-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(1.376g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.38(m, 4H), 3.78(s, 2H), 3.61(m, 1H), 2.58(t, 2H), 2.30(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.86-1.59(m, 3H).
단계 B: 5-[3-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, 0℃에서 2시간에 걸쳐 5-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(1.37g, 4.59mmol)을 NaBH4(174mg)로 환원시켰다. 중압 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제하여 5-[3-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(1.19g)을 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.42(m, 4H), 6.26(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.27(m, 3H), 1.86(m, 1H), 1.75-1.42(m, 5H); MS 302.2(M+1).
단계 C: 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(1.19g, 3.95mmol)을 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(893mg, 6.22mmol)로 보호하였다. EtOAc로 용출시키는 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.47-7.32(m, 4H), 5.73(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.35-2.20(m, 3H), 1.70-1.40(m, 5H), 0.81(s, 9H),-0.05(d, 3H),-0.3(d, 3H); MS 416.1(M+1).
단계 D: 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(250mg, 0.602mmol)을 NaHMDS(THF 중의 1M, 0.72㎖, 0.72mmol) 및 4-(3-브로모-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(170mg, 0.663mmol)로 알킬화시켜 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(300mg)를 수득하였다. MS 592.1 (M+1).
단계 E: 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 제조하였다.
1H NMR(CDCI3)(선택된 피이크) δ7.91(d, 2H), 7.49-7.35(m, 4H), 7.22(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.98-2.61(m, 5H).
단계 F: 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산.
실시예 1A, 단계 F에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 실온에서 24시간동안 가수분해하여 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산을 생성하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.98(d, 2H), 7.52-7.37(m, 4H), 7.26(d, 2H), 3.82(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.98-2.66(m, 5H), 2.34(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.95-1.37(m, 7H); MS 464.2(M+1).
실시예 1C
4-(3-(2-[4-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산
단계 A: 5-[4-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 A에 기술된 절차와 유사하게, 테트라하이드로-피롤리진-3,5-디온(2g, 14mmol)을 3-클로로벤질마그네슘 클로라이드(Et2O 중의 0.25M, 62㎖, 15.5mmol)와 2시간동안 반응시켰다. 용매 구배(2:1 헥산:EtOAc에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)로 용출시키는 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부틸]-피롤리딘-2-온(1.9142g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.27(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.27(br, 1H), 3.68(s, 2H), 3.60(m, 1H), 2.52(t, 2H), 2.29(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.88-1.60(m, 3H); MS 266.2(M+1), 264.2(M-1).
단계 B: 5-[4-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, 5-[4-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부틸]-피롤리딘-2-온(1.9g, 7.15mmol)을 NaBH4(135mg, 3.57mmol)로 환원시켰다. 용매 구배(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 4% MeOH에서 CH2Cl2중의 8% MeOH)로 용출시키는 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-피롤리딘-2-온(1.53g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.22(m, 3H), 7.07(m, 1H), 6.51(d, 1H), 3.82(m, 1H), 3.66(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.33-2.19(m, 3H), 2.04(d, 1H), 1.74-1.45(m, 5H); MS 268.2(M+1).
단계 C: 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-클로로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-[4-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-피롤리딘-2-온(1.53g, 5.71mmol)을 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.97g, 6.4mmol)과 반응시켰다. 용매 구배(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 4% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-클로로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(1.77g)을 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.16(m, 3H), 7.01(m, 1H), 5.61(d, 1H), 3.83(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.68(m, 2H), 2.28(m, 3H), 1.73-1.36(m, 5H), 0.84(s, 9H),-0.05(s, 3H),-0.2(d, 3H).
단계 D: 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-클로로-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-클로로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(246.5mg, 0.645mmol)을 NaHMDS(THF 중의 1M, 0.77㎖, 0.77mmol) 및 4-(3-브로모-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(200mg, 0.767mmol)로 알킬화시켰다. 중압 크로마토그래피(5:1 헥산:EtOAc에서 1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제하여 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-클로로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(246.3mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.94(d, 2H), 7.25-7.13(m, 5H), 7.01(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.82(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.732.57(m, 4H), 2.47-2.27(m, 2H), 2.12-11.23(m, 8H), 0.84(s, 9H),-0.05(d, 3H),-0.2(d, 3H) ; MS 558.5(M+).
단계 E: 4-(3-(2-[4-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게 중압 크로마토그래피(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제한 후 4-(3-(2-[4-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 제조하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.94(d, 2H), 7.25-7.19(m, 5H), 7.07(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.78(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.68-2.58(m, 3H), 2.45-2.27(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.95-1.34(m, 8H).
단계 F: 4-(3-(2-[4-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산.
실시예 1A, 단계 F에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-(2-[4-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 6N NaOH로 실온에서 24시간동안 가수분해하여 4-(3-(2-[4-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산을 생성하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.98(d, 2H), 7.27-7.09(m, 6H), 3. 81(m, 1H), 3.65(m, 2H), 2.99(m, 2H), 2.75(m, 3H), 2.39(m, 2H), 2.20-1.30(m, 9H).
실시예 1D
4-(3-(2-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산
단계 A: 5-[4-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 A에 기술된 절차와 유사하게, 테트라하이드로-피롤리진-3,5-디온(2g, 14mmol)을 3-플루오로벤질마그네슘 클로라이드(Et2O 중의 0.25M, 62㎖, 15.5mmol)와 2.5시간동안 반응시켰다. 용매 구배(1:1 헥산:EtOAc에서 2:1 EtOAc:헥산에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 10% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-피롤리딘-2-온(2.1730g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.32-7.27(m, 1H), 7.00-6.90(m, 3H), 6.12(bs, 1H), 3.69(s, 2H), 3.59(m, 1H), 2.52(t, 2H), 2.30(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.65(m, 1H).
단계 B: 5-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, 5-[4-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-피롤리딘-2-온(2.17g, 8.71mmol)을 NaBH4(165mg, 4.35mmol)로 환원시켰다. 용매 구배(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 3% MeOH에서 CH2Cl2중의 6% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-피롤리딘-2-온(2.23g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.27(m, 1H), 6.94(m, 3H), 6.38(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.66(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.33-2.21(m, 3H), 1.92(d, 1H), 1.75-1.40(m,5H); MS 252.2(M+1).
단계 C: 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-플루오로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-피롤리딘-2-온(2.23g, 8.87mmol)을 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.47g, 9.76mmol)와 반응시켰다. 용매 구배(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 4% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-플루오로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(2.84g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.23(m, 1H), 6.88(m, 3H), 5.75(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.57(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.70-1.38(m, 5H), 0.84(s, 9H), 0(s, 3H),-0.2(s, 3H).
단계 D: 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-플루오로-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-플루오로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(254.7mg, 0.697mmol)을 NaHMDS(THF 중의 1M, 0.84㎖, 0.84mmol) 및 4-(3-브로모-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(200mg, 0.778mmol)로 알킬화시켰다. 중압 크로마토그래피(5:1 헥산:EtOAc에서 1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)로정제하여 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-플루오로-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(275.3mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3)(선택된 피이크) δ7.94(d, 2H), 7.23(m, 3H), 6.87(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.94(m, 1H), 0.84(s, 9H).
단계 E: 4-(3-(2-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-플루오로-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(275.3mg, 0.508mmol)를 탈보호시켜 4-(3-(2-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(217.2mg)를 수득하였다. 용매 구배(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)로 용출시키는 중압 크로마토그래피로 정제를 수행하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.94(d, J=7.88Hz, 2H), 7.27(m, 3H), 6.93(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.78(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.57(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.64(m, 4H), 2.45-2.25(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.95-1.30(m, 7H).
단계 F:4-(3-(2-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산. 실시예 1A, 단계 F에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-(2-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 6N NaOH로 실온에서 24시간동안 가수분해하여 4-(3-(2-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산을 생성하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.99(d, 2H), 7.26(m, 3H), 6.95(m, 3H), 3.81(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.86-2.66(m, 3H), 2 39(m, 2H), 2.08(m, 1H), 2.00-1.30(m, 9H).
실시예 1E
4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산
단계 A: 5-[3-옥소-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1B, 단계 A에 기술된 절차와 유사하게, 테트라하이드로-피롤리진-3,5-디온(650mg, 4.68mmol) 및 3-페녹시벤질 클로라이드(1.20g, 5.49mmol)을 3.5시간동안 반응시켜 5-[3-옥소-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(924mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.30(m, 3H), 7.10(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.92-6.84(m, 3H), 3.66(s, 2H), 3.57(m, 1H), 2.52(t, 2H), 2.27(m, 2H), 2.17(m, 1H), 1.80-1.58(m,3H).
단계 B: 5-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-옥소-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(923.6mg, 2.86mmol)을 NaBH4(54mg, 1.4mmol)로 환원시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 4% MeOH에서 CH2Cl2중의 10% MeOH)로 정제하여 5-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(668.3mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.31(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.97(d, 2H), 6.91(d, 1H), 6.84(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.73(m, 1H), 2.77-2.03(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.75-1.41(m, 5H) ;
MS 326.3(M+1).
단계 C: 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(668.3mg, 2.05mmol)을 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(341mg, 2.26mmol)와 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제하여 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(673mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.32(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.99(d, 2H), 6.89(d, 1H), 6.83(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.76-2.62(m, 2H), 2.32(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.73-1.34(m, 5H), 0.84(s, 9H),-0.03(d, 3H),-0.16(d, 3H); MS 440.7(M+1).
단계 D: 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(200mg, 0.455mmol)을 NaHMDS(THF 중의 1M, 0.55㎖, 0.55mmol) 및 4-(3-브로모-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(128mg, 0.501mmol)로 알킬화시켜 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(173.1mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.94(d, 2H), 7.32(m, 2H), 7.25-7.19(m, 3H), 7.09(m, 1H), 6.98(d, 2H), 6.88-6.81(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.84(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.76-2.57(m, 4H), 2.37(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.92-1.67(m, 3H), 1.56(m, 1H), 1.46-1.25(m, 3H), 0.84(s, 9H),-0.04(d, 3H),-0.15(d, 3H).
단계 E: 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게 중압 크로마토그래피(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제한 후 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 제조하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.94(d, 2H), 7.35-7.23(m, 5H), 7.11(m, 1H), 7.00(d, 2H), 6.93-6.85(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.70-3.53(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.62(m, 3H), 2.46-2.26(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.96-1.28(m, 7H).
단계 F: 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산.
실시예 1A, 단계 F에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 실온에서 6N NaOH로 24시간동안 가수분해하여 4-(3-(2-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산을 생성하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.99(d, 2H), 7.37-7.26(m, 5H), 7.12(m, 1H), 7.03-6.88(m, 5H), 3.82(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.85-2.60(m, 4H), 2.41(m, 2H), 2.09(m, 1H), 2.03-1.28(m, 8H).
실시예 1F
4-(3-[2-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산
단계 A: 5-(3-브로모-3-옥소-부틸)-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 A에 기술된 절차와 유사하게, 테트라하이드로-피롤리진-3,5-디온(5g, 36mmol)을 3-브로모벤질마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 0.25M, 38.8㎖, 38.8mmol)와 2시간동안 반응시켰다. 용매 구배(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-브로모-3-옥소-부틸)-피롤리딘-2-온(7.84g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.41-7.11(m, 4H), 6.24(bs, 1H), 3.67(s, 2H), 3.60(m, 1H), 2.52(t, 2H), 2.32(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.88-1.60(m, 3H).
단계 B: 5-(3-브로모-3-하이드록시-부틸)-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-브로모-3-옥소-부틸)-피롤리딘-2-온(7.84g, 25.3mmol)을 NaBH4(480mg, 12.6mmol)로 환원시켰다. 용매 구배(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 3% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH에서 CH2Cl2중의 8% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-브로모-3-하이드록시-부틸)-피롤리딘-2-온(6.76g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.36-7.09(m, 4H), 6.27(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.63(m, 1H),2.75(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.32-2.18(m, 3H), 1.88(m, 1H), 1.73-1.42(m, 5H); MS 312.2,314.1(M+).
단계 C: 5-[3-브로모-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-브로모-3-하이드록시-부틸)-피롤리딘-2-온(6.76g, 21.6mmol)을 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.59g, 23.8mmol)와 반응시켰다. 용매 구배(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 3% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH에서 CH2Cl2중의 8% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-[3-브로모-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-피롤리딘-2-온(7.45g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.30(m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.04(m, 1H), 5.71(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.56(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.32-2.17(m, 3H), 1.70-1.35(m, 5H), 0. 82(s, 9H),-0.06(d, 3H),-0.24(d, 3H); MS 426.2,428.2(M+).
단계 D: 5-[4-비페닐-3-일-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-피롤리딘-2-온.
DME(15㎖) 중의 5-[3-브로모-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-피롤리딘-2-온(750mg, 1.76mmol)의 용액에 페닐붕산(236mg, 1.93mmol)을 가하였다. 팔라듐 아세테이트(26.8mg, 0.120mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(39.5mg, 0.130mmol)을 가한 후, 물(1.8㎖) 중의 Na2CO3(373mg, 3.52mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 수용액을 EtOAc(3회)로 세척하고, 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 용매 구배(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 3% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)로 용출시켜 중합 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-비페닐-3-일-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-피롤리딘-2-온(717.3mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.57(m, 2H), 7.43(m, 2H), 7.33(m, 3H), 7.11(m, 2H), 5.78(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3. 59(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.27(m, 3H), 1.73-1.38(m, 5H), 0.83(s, 9H),-0.03(d, 3H),-0.16(d, 3H); MS 424.3(M+1).
단계 E: 4-(3-(2-[4-비페닐-3-일-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-[4-비페닐-3-일-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-피롤리딘-2-온(5.116g, 12.08mmol)을 4-(3-브로모-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(3.41g, 13.3mmol)로 20시간동안 알킬화시켰다. 용매 구배(5:1 헥산:EtOAc에서 1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(2-[4-비페닐-3-일-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(5.38g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.93(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.43(m, 3H), 7.34(m, 3H), 7.23(m, 2H), 7.12(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.64(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.95-2.61(m, 5H), 2.30(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.89-1.70(m, 3H), 1.59-1.24(m, 4H), 0.84(s, 9H),-0.04(d, 3H),-0.16(d, 3H).
단계 F: 4-(3-[2-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-(2-[4-비페닐-3-일-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(5.38g, 8.97mmol)를 탈보호시켰다. 용매 구배(헥산에서 2:1 헥산:EtOAc에서 1:1 헥산:EtOAc에서 CH2Cl2중의 0.5% MeOH에서 CH2Cl2중의 1% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-[2-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(3.70g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.93(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.40(m, 6H), 7.24(m, 2H), 7.17(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.56(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.90-2.60(m, 4H), 2.33(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.981.34(m, 8H).
단계 G: 4-(3-[2-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산.
실시예 1A, 단계 F에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-[2-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(3.14g, 6.47mmol)를 6N NaOH(40㎖)로 실온에서 24시간동안 가수분해하여 4-(3-[2-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산(2.73g)을 생성하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.98(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.40(m, 6H), 7.26(m, 2H), 7.18(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.70(m, 3H), 2.36(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.85(m, 3H), 1.69-1.35(m, 4H); MS 470.1(M-1), 472.2(M+1).
실시예 1G
4-(3-(2-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산
단계 A: 5-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 A에 기술된 절차와 유사하게, 테트라하이드로-피롤리진-3,5-디온(1.41g, 10.1mmol)을 4-플루오로벤질마그네슘 클로라이드(Et2O 중의 0.25M, 50㎖, 12.5mmol)와 5시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제하여 5-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-피롤리딘-2-온(2.64g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.18(m, 2H), 7.03(m, 2H), 6.34(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.62(m,1H), 2.54(t, 2H), 2.34-2.15(m, 3H), 1.82-1.61(m, 3H).
단계 B: 5-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, 5-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-피롤리딘-2-온(2.64g, 10.6mmol)을 NaBH4(400mg, 10.5mmol)로 실온에서 1시간동안 환원시켰다. 추가의 NaBH4(150mg, 3.95mmol)를 가하고 반응 혼합물을 20시간동안 교반하였다. 용매 구배(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 4% MeOH)를 이용하여 중압 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-피롤리딘-2-온(2.01g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.14(m, 2H), 6.98(m, 2H), 6.78(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.32-2.18(m, 4H), 1.72-1.47(m, 5H).
단계 C: 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온.
실시예 1A, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-피롤리딘-2-온(1.95g, 7.79mmol)을 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.47g, 9.76mmol)와 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(CH2Cl2중의 1% MeOH)로 정제하여 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.12(m, 2H), 6.97(m, 2H), 5.75(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.36-2. 24(m, 3H), 1.701.38(m, 5H), 0.84(s, 9H),-0.05(d, 3H),-0.2(d, 3H).
단계 D: 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-부틸]-피롤리딘-2-온(296mg, 0.809mmol)을 4-(3-브로모-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(276mg, 1.07mmol)로 72시간동안 알킬화시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 4-(3-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(250mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3)(선택된 피이크) δ7.92(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.05(m, 2H), 6.92(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.45(m, 1H), 0.81(s, 9H).
단계 E: 4-(3-(2-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 3% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH) 후에, 4-(3-(2-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(61.1mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3)(선택된 피이크) δ7.93(d, 2H), 7.24(d, 2H), 7.14(m, 2H), 7.00(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.80-3.51(m, 3H), 2.98(m, 1H), 2.32(m, 2H).
단계 F: 4-(3-(2-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산.
실시예 1A, 단계 F에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-(2-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(61.1mg, 0.143mmol)를 MeOH(5㎖) 중의 6N NaOH(1㎖)로 실온에서 24시간동안 가수분해시켰다. 용매 구배(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 4% MeOH에서 CH2Cl2중의 6% MeOH에서 CH2Cl2중의 10% MeOH)로 용출시키는 중압 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(45mg)을 생성하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.97(d, 2H), 7.25(m, 2H), 7.14(m, 2H), 6.99(m, 2H), 3.753.58(m, 3H), 2.97(m, 1H), 2.69(m, 4H), 2.40(m, 2H), 2.15-1.35(m, 9H); MS 413.8(M+).
실시예 1H
4-(2-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에톡시)-벤조산
단계 A: 4-(2-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-피롤리딘-2-온(실시예 1A, 단계 C에서 제조)(250mg, 0.719mmol)을 NaHMDS(THF 중의 1M, 0.86㎖, 0.86mmol) 및 4-(2-브로모-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르(216mg, 0.791mmol)로 알킬화시켰다. 반응 온도를 50℃에서 24시간동안 유지하였다. 방사 크로마토그래피(헥산에서 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 4-(2-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르(66.4mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3)(선택된 피이크) δ7.96(m, 2H), 7.29-7.13(m, 5H), 6.84(m, 2H), 4.33(q, 2H), 4.12(m, 2H), 3.90(m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.34(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.32(m, 2H), 1.36(t, 3H), 0.85(s, 9H), -0.03(s, 3H),-0.15(d, 3H).
단계 B: 4-(2-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르.
실시예 1A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게 4-(2-(2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥소)-4-페닐-부틸]-5-옥소-피롤리딘-2-일)-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르(66.4mg, 0.122mmol)를 탈보호시켜, 방사 크로마토그래피(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제한 후 4-(2-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르(52mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.94(m, 2H), 7.31-7.16(m, 5H), 6.83(m, 2H), 4.30(q, 2H), 4.12(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.76(m, 2H), 3.38(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.33(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.69-1.37(m, 6H), 1.34(t, 3H).
단계 C: 4-(2-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에톡시)-벤조산.
실시예 1A, 단계 F에 기술된 절차와 유사하게, 4-(2-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르(52mg, 0.122mmol)를 6N NaOH(1㎖)로 가수분해하여 표제 화합물(41.5mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.98(d, 2H), 7.32-7.16(m, 5H), 6.85(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.36(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.70-1.34(m, 5H); MS 398. 4(M+1), 396.3(M-1).
실시예 2A
7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산
단계 A: 7-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
무수 벤젠(50㎖) 중의 7-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.63g, 6.01mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.46g, 18.03mmol) 및 DMSO(1.5㎖, 24.04mmol)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 피리디늄 트리플루오로아세테이트(1.28g, 6.61mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 및 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용액을 유성 잔사로부터 경사분리하였다. 잔사를 벤젠(3회)으로 세척하고, 벤젠 세척물을 합하여 진공하에 농축하여 7-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르를 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 단계 B에 사용하였다.
단계 B: 7-(2R-[4-(3-메톡시메틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
0℃에서 THF(43㎖) 중의 [3-(3-메톡시메틸-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르(1.715g, 5.46mmol)의 용액에 NaH(오일 중의 60중량%, 240mg, 6.00mmol)를 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, THF(32㎖) 중의 7-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(단계 A에서 제조, 6.01mmol 추정)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 및 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 5의 pH가 달성될 때까지 아세트산을 가하였다. EtOAc 및 물을 가하고 수용액을 EtOAc(3회)로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 물로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 용매 구배(2:1 헥산:EtOAc에서 1:1 헥산:EtOAc에서 CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 3% MeOH)로 용출시키는 중합 크로마토그래피로 정제하여 7-(2R-[4-(3-메톡시메틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.4g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.29(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.09(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.41(s, 2H), 4.10(m, 3H), 3.82(s, 2H), 3.51(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.67(m, 1H), 2.43-2.18(m, 5H), 1.75(m, 1H), 1.56(m, 2H), 1.42-1.17(m, 9H).
단계 C: 7-(2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
무수 CH2Cl2(200㎖) 중의 7-(2R-[4-(3-메톡시메틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.40g, 3.26mmol)의 용액에 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(톨루엔 중의 1M, 0.49㎖, 0.49mmol)을 가하고, 용액을 -45℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 20 분간 교반하고 카테콜보란(THF 중의 1M, 9.8㎖, 9.8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -45℃에서 24시간동안 교반하고, THF(100㎖) 및 HCl(1N, 100㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 및 40 내지 45℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 용액을 0℃로 냉각하고 빙냉시킨 NaOH(0.5 N)에 이어 염수로 세척하였다. 유기 용액을 다시 빙냉시킨 NaOH(0.5 N)에 이어 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 용매 구배(5:1 헥산:EtOAc에서 2:1 헥산:EtOAc에서 1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 2% MeOH)로 용출시키는 중압 크로마토그래피로 정제하여 7-(2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.2g)를 HPLC 분석에 의해 3S:3R 알콜 부분입체이성체의 약 12:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR(CDCI3)(선택된 피이크) δ7.26-7.07(m, 4H), 5.67(m, 1H), 5.43(m, 1H), 4.39(s, 2H), 4. 36(m, 1H), 4.06(q, 2H), 3.98(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.35(s, 3H); MS 432.3(M+1), 430.3(M-1).
단계 D: 7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
EtOH(100㎖) 중의 7-(2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.2g, 2.78mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(120mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 45psi에서 파르(Parr) 진탕기 상에서 24시간동안 수소화시켰다. EtOH를 사용하여 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 용매 구배(CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 2% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)로 용출시키는 중압 크로마토그래피로 정제하여(2회) 7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.1g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.28(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.11(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.08(q, 2H), 3.82(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.38(s, 3H), 2.84(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.41-2.23(m, 4H), 2.08(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.64-1.37(m, 9H), 1.28(m, 4H), 1.22(t,3H).
단계 E: 7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산.
EtOH(32㎖) 중의 7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.1g, 2.53mmol)의 용액에 NaOH(6N, 16㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반하고 HCl을 가하여 약 2의 pH를 달성하였다. 염수 및 CH2Cl2를 가하고 층을 분리하였다. 수용액을 CH2Cl2중의 5% MeOH로 세척(2회)하였다. 유기층을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 실시예 2A의 표제 화합물(990mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.28(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.11(m, 1H), 4.43(s, 2H), 3.83(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.40(s, 3H), 2.91(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.43-2.25(m, 4H), 2.10(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.66-1.22(m, 13H); MS 406.3(M+1), 404.3(M-1).
실시예 2B
7-[2R-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산
단계 A: 7-[2R-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (3-나프탈렌-2-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(646mg, 2.21mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 81mg, 2.02mmol)로부터 유도된 음이온을 7-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.84mmol로 추정)와 163시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc)로 정제하여 7-[2R-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(340mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.78(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.46(m, 2H), 7.30(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.24(d, 1H), 4.10(m, 3H), 3.99(s, 2H), 3.45(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.44-2.18(m, 5H), 1.75(m, 1H), 1.52(m, 2H), 1.37-1.06(m, 9H); MS 436.1(M+1), 434.1(M-1).
단계 B: 7-[2S-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, EtOH(50㎖) 중의 7-[2R-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(337mg, 0.774mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(50mg)의 혼합물을 50psi에서 3시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc)하여 7-[2S-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(290mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.80(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.47(m, 2H), 7.30(m, 1H), 4.10(q, 2H), 3.85(s, 2H), 3.52(m, 2H), 2. 77(m, 1H), 2.47(m, 2H), 2.26(m, 4H), 1.98(m, 2H), 1.61-1.16(m, 13H); MS 438.1(M+1), 436.1(M-1).
단계 C: 7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르.
EtOH(20㎖) 중의 7-[2S-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(367mg, 0.839mmol)의 용액에 NaBH4(32mg, 0.839mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고 물(5㎖)을 가하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고 잔류 수용액을 CHCl3(4x10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc)로 정제하여 7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(332mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.80(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.46(m, 2H), 7.33(m, 1H), 4.07(m, 2H), 3.91(m, 1H), 3.60(m, 2H), 2.98(m, 1H), 2.84(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.25(t, 2H), 2.10(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.70(d, 1H), 1.68-1.37(m, 7H), 1.36-1.20(m, 7H); MS 440.1(M+1).
단계 D: 7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산.
7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(327mg, 0.744mmol), NaOH(1M, 0.8㎖) 및 MeOH(15㎖)의 용액을 4시간동안 가열 환류시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하고 물(15㎖)을 가하였다. 수용액을 1N HCl로 5의 pH로 산성화시키고, 산성 용액을 CHCl3(4x10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(180mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.80(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.46(m, 2H), 7.33(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.02-2.80(m, 3H), 2.34(m, 4H), 2.08(m, 2H), 1.67-1.23(m, 13H); MS 412.1(M+1), 410.2(M-1).
단계 E: 7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산의 나트륨염. 0℃에서 MeOH(5㎖) 중의 7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(35mg, 0.0851mmol)의 용액에 NaOH(1M, 0.085㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반하고, CHCl3(3x5㎖)와 공비시키면서 진공하에 농축하여 실시예 2B의 표제 화합물의 나트륨염(37mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.69-7.24(m, 7H), 3.78(m, 1H), 3.40(m, 2H), 2.80(m, 6H), 2.16-1.70(m, 4H), 1.43-1.18(m, 12H).
실시예 2C
7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산
단계 A: 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(12.65g, 44.2mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 1.62g, 40.5mmol)로부터 생성된 음이온을 7-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(36.8mmol로 추정)와 24시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc에서 헥산 중의 40% EtOAc)로 정제하여 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(4.18g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ6.76(d, 1H), 6.63(m, 3H), 6.20(d, 1H), 5.94(s, 2H), 4.13(m, 3H), 3.74(s, 2H), 3.52(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.38(m, 2H), 2.26(m, 3H), 1.78(m, 1H), 1.58(m, 5H), 1.46-1.19(m, 6H).
단계 B: 7-[2S-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2B, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(4.18g, 9.74mmol)를 EtOH(32㎖) 중의 NaBH4(369mg, 9.74mmol)와 반응시켰다. NaBH4첨가는0℃에서 수행하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 중압 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(3.36g)를 수득하였다.
단계 C: 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산.
실시예 2A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산 에틸 에스테르(3.36g, 7.79mmol)를 MeOH 중에서 2N NaOH(11㎖)로 가수분해시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)에 이어 용매 구배(CH2Cl2중의 1% MeOH에서 CH2Cl2중의 5% MeOH)로 용출시키는 제 2 컬럼에 의해 정제하여 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(2.26g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ6.66(m, 3H), 5.91(s, 2H), 5.69(m, 1H), 5.44(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.76(m, 3H), 2.34(m, 4H), 2.15(m, 1H), 1.70-1.20(m, 10H); MS 404.3(M+1), 402.1(M-1).
단계 D: 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산의 나트륨염.
EtOH 중의 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(2.26g, 5.60mmol)의 용액에 물 중의 NaHCO3(470mg, 5.60㎖)를 가하여 나트륨염을 제조하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 진공하에 농축하여 실시예 2C의 표제 화합물의 나트륨염을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ6.65(m, 3H), 5.85(s, 2H), 5.67(m, 1H), 5.34(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.61(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.16(m, 3H), 1.68-1.17(m, 9H).
실시예 2D
7-[2S-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산
단계 A: 7-[2S-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산.
실시예 2A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 7-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(120mg, 2.96mmol), MeOH(30㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(14mg)의 혼합물을 50psi에서 18시간동안 수소화시켜 7-[2S-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄산(71.3mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ6.68(m, 3H), 5.92(s, 2H), 3.74(m, 1H), 3.57(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.31(m, 4H), 2.10(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.66-1.19(m, 13H); MS 406.3(M+1), 404.3(M-1).
실시예 2E
4-(3-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산
단계 A: 4-(3-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(356mg, 1.28mmol) 및 NaH(오일 중의 60%, 46mg, 1.14mmol)로부터 유도된 음이온을 4-[3-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르(1.04mmol로 추정)와 24시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(EtOAc 중의 30% 헥산에서 EtOAc)로 정제하여 4-(3-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(202mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.92(d, 2H), 7.18(d, 2H), 6.73(d, 1H), 6.60(m, 3H), 6.15(d, 1H), 5.91(s, 2H), 4.08(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.59(t, 2H), 2.34(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.72(m, 3H); MS 450.1(M+1).
단계 B: 4-(3-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
실시예 2B, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(202mg, 0.449mmol)를 0℃에서 MeOH(8㎖) 중의 NaBH4(17mg, 0.45mmol)와 2시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(EtOAc에서 CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제하여 4-(3-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(156mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.94(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.67(m, 3H), 5.92(s, 2H), 5.66(m, 1H), 5.45(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.88-2.59(m, 5H), 2.50-1.61(m, 7H); MS 452.1(M+1).
단계 C: 4-(3-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산.
실시예 2A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(156mg, 0.345mmol)를 MeOH(5㎖) 중의 2N NaOH로 가수분해하여 실시예 2E의 표제 화합물(120mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.99(d, 2H), 7.26(m, 2H), 6.74(d, 1H), 6.63(m, 2H), 5.91(s, 2H), 5.67(m 1H), 5.46(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.57(m, 1H), 2.94-2.60(m, 5H), 2.36(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1. 87-1.62(m, 4H); MS 436.2(M-1).
실시예 2F
4-(3-[2S-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산
단계 A: 4-(3-[2S-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산.
실시예 2A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-[2R-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필-벤조산(116mg, 0.265mmol)을 수소화시켜 4-(3-[2S-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-벤조산(101mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.99(d, 2H), 7.26(m, 2H), 6.74(d, 1H), 6.63(m, 2H), 5.91(s, 2H), 5.68(m, 1H), 5.46(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.56(m, 1H), 2.91(m, 4H), 2.84-2.60(m, 4H), 2 : 36(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.87-1.62(m, 4H); MS 438.2(M-1).
실시예 2G
7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산
단계 A: 7-(2-옥소-5R-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [2-옥소-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(370mg, 1.13mmol) 및 NaH(오일 중의 60%, 45mg, 1.13mmol)로부터 유도된 음이온을 7-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.13mmol로 추정)와 16시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(19:1 헥산:EtOAc에서 6:4 헥산:EtOAc에서 1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc)에 의해 7-(2-옥소-5R-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(132mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.35(m, 1H), 7.12(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.18(m, 1H), 4.10(q, 2H), 3.86(s, 2H), 3.54(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.47-2.22(m, 5H), 1.78(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.61-1.21(m, 9H); MS 470.2(M+1), 468.1(M-1).
단계 B: 7-(2R-[3S-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
-45℃에서 CH2Cl2(25.0㎖) 중의 7-(2-옥소-5R-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(169mg, 0.360mmol) 및 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(톨루엔 중의 1M, 0.054㎖, 0.054mmol)의 용액에 카테콜보란(THF 중의 1M, 1.08㎖, 1.08mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -45℃에서 19시간동안 교반하였다. 메탄올(5㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 진공하에 농축하였다. 잔사를 CHCl3에 용해시키고, 유기 용액을 1MNaOH(4x10㎖), 1M HCl(1x10㎖) 및 물(1x10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc에서 1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc)로 정제하여 7-(2R-[3S-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(90mg)를 HPLC 분석에 의해 알콜 부분입체이성체의 9:1 혼합물(3S:3R)로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.32(m, 1H), 7.10(m, 3H), 5.70(dd, 1H), 5.50(dd, 1H), 4.41(m, 1H), 4.09(q, 2H), 4.01(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.85(d, 2H); 2.70(m, 1H), 2.41-2.24(m, 4H), 2.17(m, 1H), 1.71-1.54(m, 5H), 1.47-1.21(m, 8H); MS 472. 3(M+1), 470.2(M-1).
단계 C: 7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, EtOH(40㎖) 중의 7-(2R-[3S-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(86mg, 0.182mmol)의 용액을 50psi에서 10% 탄소상 팔라듐(50mg)의 존재하에 2.5시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc에서 1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc)로 정제하여 7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(49mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.33(m, 1H), 7.11(m, 3H), 4.09(q, 2H), 3.84(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.42-2.24(m, 4H), 2.10(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.68-1.21(m, 16H); MS 474.2(M+1).
단계 D: 7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산.
실시예 2A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 7-(2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(45mg, 0.095mmol)를 환류하에 MeOH(20㎖) 중의 1M NaOH(0.95㎖)로 4시간동안 가수분해하여 실시예 2G의 표제 화합물(35mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.33(m, 1H), 7.10(m, 3H), 3.86(m, 1H), 3.58(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.34(m, 4H), 2.10(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.661.24(m, 13H); MS 446.3(M+1), 444.2(M-1).
실시예 2H
7-(2S-[4-(3-시아노-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산
단계 A: 7-(2R-[4-(3-브로모-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [3-(3-브로모-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르(2.90g, 9.03mmol) 및 NaH(오일 중의 60%,489mg, 12.23mmol)로부터 유도된 음이온을 7-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(11.06mmol로 추정)와 24시간동안 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc에서 EtOAc중의 5% MeOH)에 의해 7-(2R-[4-(3-브로모-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(2.63g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.40(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.12(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.21(d, 1H), 4.17(m, 1H), 4.11(q, 2H), 3.81(s, 2H), 3.54(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.48-2.21(m, 5H), 1.79(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.47-1.20(m, 9H); MS 466.1(M+1).
단계 B: 7-(2R-[4-(3-브로모-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
-45℃에서 CH2Cl2(225㎖) 중의 7-(2R-[4-(3-브로모-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(2.63g, 5.66mmol) 및 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(톨루엔 중의 1M, 0.85㎖, 0.85mmol)의 용액에 카테콜보란(THF 중의 1M, 17.0㎖, 17.0mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -45℃에서 17시간동안 교반하였다. 수성 HCl(1N, 17㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 유기 용액을 1N HCl(1x100㎖), 물(2x100㎖) 및 염수(1x100㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc에서 EtOAc중의 5% MeOH)로 정제하여 7-(2R-[4-(3-브로모-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸에스테르(705mg)를1H NMR에 의해 약 95:5 비의 3S:3R 알콜 부분입체이성체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.36(m, 2H), 7.15(m, 2H), 5.70(dd, 1H), 5.48(dd, 1H), 4.40(m, 1H), 4.10(q, 2H), 4.03(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.81(d, 2H), 2.72(m, 1H), 2.39(m, 2H), 2.27(t, 2H), 2.20(m, 1H), 1.84-1.22(m, 13H).
단계 C: 7-(2R-[4-(3-시아노-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
DMF(2.6㎖) 중의 7-(2R-[4-(3-브로모-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(700mg, 1.50mmol)의 용액에 5 분간 질소를 발포하였다. 시안화 아연(108mg, 0.92mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg, 0.05mmol)을 가하고 반응 혼합물에 질소를 5 분간 발포시켰다. 반응 혼합물을 105℃에서 24시간동안 가열하였다. 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg, 0.050mmol)을 가하고 가열을 1.5시간동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고 수용액을 Et2O(3x50㎖)로 세척하였다. 에테르성 층을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 중압 크로마토그래피(EtOAc에서 EtOAc중의 5% MeOH에서 EtOAc중의 10% MeOH)에 의해 7-(2R-[4-(3-시아노-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(323mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.53(m, 2H), 7.48-7.39(m, 2H), 5.72(dd, 1H), 5.51(dd, 1H), 4.41(m, 1H), 4.10(q, 2H), 4.03(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.86(m, 2H), 2.73(m, 1H), 2.36(m, 2H), 2.27(t, 2H), 2.20(m, 1H), 1.71-1.22(m, 13H); MS 413.3(M+1).
단계 D: 7-(2S-[4-(3-시아노-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, EtOH(13㎖) 중의 7-(2R-[4-(3-시아노-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(150mg, 0.36mmol)의 용액을 45psi에서 10% 탄소상 팔라듐(16mg)의 존재하에 3.5시간동안 수소화시켜 7-(2S-[4-(3-시아노-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(150mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.54(m, 2H), 7.44(m, 2H), 4.09(q, 2H), 3.84(m, 1H), 3.60(m, 2H), 2.95-2.71(m, 3H), 2.36(m, 2H), 2.27(t, 2H), 2.11(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.68-1.20(m, 16H); MS 415.2(M+1).
단계 E: 7-(2S-[4-(3-시아노-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산.
실시예 2A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 7-(2S-[4-(3-시아노-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(150mg,0.36mmol)를 실온에서 EtOH(5㎖) 중의 5M NaOH(3㎖)로 24시간동안 가수분해하여 실시예 2H의 표제 화합물(119mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.52(m, 2H), 7.43(m, 2H), 3.84(m, 1H), 3.56(m, 2H), 2.93-2.70(m, 3H), 2.32(m, 4H), 2.09(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.65-1.21(m, 13H); MS 387.2(M+1).
실시예 2I
7-(2S-(3R-하이드록시-4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산
단계 A: 7-(2R-(4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (3-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-2-옥소-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르(130mg, 0.396mmol) 및 NaH(오일 중의 60%, 17mg, 0.425mmol)로부터 유도된 음이온을 7-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(0.461mmol로 추정)와 24시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc에서 EtOAc)에 의해 7-(2R-(4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(101mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.23(m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.02(m, 2H), 6.62(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.12(m, 3H), 3.80(s, 2H), 3.56(t, 2H), 3.51(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.68(m, 1H), 2.37(m, 2H), 2.24(m, 3H), 1.75(m, 1H), 1.56(m, 2H), 1.42-1.17(m, 9H); MS 444.2(M+1).
단계 B: 7-(2R-(3S-하이드록시-4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
-45℃에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 7-(2R-(4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(88mg, 0.198mmol) 및 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(톨루엔 중의 1M, 0.200㎖, 0.200mmol)의 용액에 카테콜보란(THF 중의 1M, 0.60㎖, 0.60mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -45℃에서 24시간동안 교반하였다. 수성 HCl(1N, 10㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1.5시간동안 교반하였다. 유기 용액을 차가운 1N NaOH(3x15㎖)에 이어 염수(1x20㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc에서 헥산 중의 75% EtOAc에서 EtOAc)로 정제하여 7-(2R-(3S-하이드록시-4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(45mg)를1H NMR에 의해 3S:3R 알콜 부분입체이성체의 약 4:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.22(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.04(m, 2H), 5. 72(dd, 1H), 5.49(dd,1H), 4.38(m, 1H), 4.10(q, 2H), 4.02(m, 1H), 3.58(t, 2H), 3.46(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.87-2.68(m, 5H), 2.41-2.24(m, 4H), 2.18(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.48-1.21(m, 9H); MS 446.4(M+1).
단계 C: 7-(2S-(3R-하이드록시-4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, EtOH(20㎖) 중의 7-(2R-(3S-하이드록시-4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(43mg, 0.0965mmol)의 용액을 50psi에서 10% 탄소상 팔라듐(20mg)의 존재하에 18시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc에서 EtOAc에서 CH2Cl2중의 10% MeOH)로 정제하여 7-(2S-(3R-하이드록시-4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(16mg)를 수득하였다. MS 448.3 (M+1).
단계 D: 7-(2S-(3R-하이드록시-4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산.
실시예 2A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 7-(2S-(3R-4-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(15mg, 0.034mmol)를 실온에서 EtOH(0.50㎖) 중의 6M NaOH(0.20㎖)로 18시간동안 가수분해하여 실시예2I의 표제 화합물(14mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.22(m, 1H), 7.05(m, 3H), 3.82(m, 1H), 3.56(m, 4H), 3.32(s, 3H), 2.93-2.82(m, 3H), 2.76(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.42-2.25(m, 4H), 2.09(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.66-1.22(m, 13H); MS 420.3(M+1); 418.2(M-1).
실시예 2J
7-(2R-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산
단계 A: 7-(2-옥소-5R-[3-옥소-4-(3-페녹시-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [2-옥소-3-(3-페녹시-페닐)-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(633mg, 1.98mmol) 및 NaH(오일 중의 60%, 70mg, 1.74mmol)로부터 유도된 음이온을 7-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(1.58mmol로 추정)와 24시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 7-(2-옥소-5R-[3-옥소-4-(3-페녹시-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(215mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7. 28(m, 3H), 7.08(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.89(m, 2H), 6.83(m, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.13(m, 1H), 4.08(q, 2H), 3.79(s, 2H), 3.51(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.24(m, 3H), 2.24(m, 3H), 1.75(m, 1H),1.54(m, 2H), 1.43-1.20(m, 9H).
단계 B: 7-(2R-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2B, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 7-(2-옥소-5R-[3-옥소-4-(3-페녹시-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(215mg, 0.451mmol)를 0℃에서 EtOH(3㎖) 중의 NaBH4(17mg, 0.45mmol)와 4시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 7-(2R-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(167mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.33(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.86(m, 2H), 5.72(m, 1H), 5.45(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.10(q, 2H), 3.47(m, 1H), 2.82(m, 3H), 2.35(m, 2H), 2.26(t, 2H), 2.15(m, 1H), 1.70-1.21(m, 13H).
단계 C: 7-(2R-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산.
실시예 2A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 7-(2R-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(29mg, 0.060mmol)를 실온에서 EtOH(4.0㎖) 중의 2M NaOH로 24시간동안 가수분해하여 실시예 2J의 표제 화합물(20mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.33-7.21(m, 3H), 7.08(m, 1H), 6.98-6.84(m, 5H), 5.70(m, 1H), 5.44(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.85-2.51(m, 3H), 2.32(m, 4H), 2.14(m, 1H), 1.68-1.18(m, 10H).
실시예 2K
7-(2S-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산
단계 A: 7-(2S-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 7-(2R-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(139mg, 0.290mmol), MeOH(30㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(14mg)의 혼합물을 50psi에서 파르 진탕기 상에서 18시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 7-(2S-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(86mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.35-7.24(m, 3H), 7.10(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.87(m, 2H), 4.09(q, 2H), 3.80(m, 1H), 3.58(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.64(m, 1H), 2.42-2.24(m, 4H), 2.10(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.66-1.21(m, 16H).
단계 B: 7-(2S-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산.
실시예 2A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 7-(2S-[3-하이드록시-4-(3-페녹시-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(86mg, 1.79mmol)를 MeOH(4㎖) 중의 2N NaOH로 18시간동안 가수분해하여 실시예 2K의 표제 화합물(62mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.33-7.23(m, 3H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.91(m, 1H), 6.86(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.56(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2. 38-2.28(m, 4H), 2.09(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.64-1.21(m, 13H).
실시예 3A
5-(3-[2S-(3-하이드록시-4-티오펜-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-[2-옥소-5R-(3-옥소-4-티오펜-2-일-부트-1-에닐)-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (2-옥소-3-티오펜-2-일-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(101mg, 0.407mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 16mg, 0.41mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(실시예 2A, 단계 A에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조)(0.34mmol로 추정)와 17시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc)로 정제하여 5-(3-[2-옥소-5R-(3-옥소-4-티오펜-2-일-부트-1-에닐)-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(74mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.60(d, 1H), 7.21(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.78(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.23(d, 1H), 4.14(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.58(m, 1H), 2.88-2.77(m, 3H), 2.46-2.17(m, 3H), 1.82(m, 3H); MS 418.0(M+1), 416.0(M-1).
단계 B: 5-(3-[2-옥소-5S-(3-옥소-4-티오펜-2-일-부틸)-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-[2-옥소-5R-(3-옥소-4-티오펜-2-일-부트-1-에닐)-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(71mg, 0.17mmol)를 50psi에서 10% 탄소상 팔라듐(50mg)의 존재하에 EtOH(20㎖) 중에서 2시간동안 수소화시켰다. 추가의 촉매(50mg)를 가하고, 반응 혼합물을 50psi에서 1시간동안 더 수소화시켜 5-(3-[2-옥소-5S-(3-옥소-4-티오펜-2-일-부틸)-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(63mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.61(d, 1H), 7.22(m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.80(d, 1H), 3.88(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.65(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.81(t, 2H), 2.48(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.07-1.80(m, 4H), 1.55(m, 3H); MS 419.9(M+1),418.0(M-1).
단계 C: 5-(3-[2S-(3-하이드록시-4-티오펜-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2B, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-[2-옥소-5S-(3-옥소-4-티오펜-2-일-부틸)-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(60mg, 0.143mmol)를 NaBH4(5mg, 0.132mmol)로 2시간동안 환원시켰다. 박층 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 5-(3-[2S-(3-하이드록시-4-티오펜-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(10mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.61(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.96(m, 1H), 6.85(d, 1H), 6.81(d, 1H), 3.83(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.00(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.34(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.98-1.23(m, 8H); MS 422.2(M+1).
단계 D: 5-(3-[2S-(3-하이드록시-4-티오펜-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-[2S-(3-하이드록시-4-티오펜-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(10mg, 0.024mmol)를 MeOH(5㎖) 중의 NaOH(1M, 0.03㎖)로 29시간동안 가수분해하여 실시예 3A의 표제 화합물(10mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.68(d, 1H), 7.18(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.85(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.85(t, 2H), 2.36(m, 2H), 2.11(m, 1H), 2.00-1.18(m, 8H).
실시예 3B
5-(3-(2S-[4-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-(2R-[4-(4-클로로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [3-(4-클로로-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르(113mg, 0.407mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 16mg, 0.41mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포르밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.34mmol로 추정)와 17시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc에서 EtOAc)로 정제하여 5-(3-(2R-[4-(4-클로로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(94mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.61(d, 1H), 7.29(m, 2H), 7.10(d, 2H), 6.78(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.13(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.79(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.87-2.77(m, 3H), 2.47-2.16(m, 3H), 1.80(m, 3H).
단계 B: 5-(3-(2S-[4-(4-클로로-페닐)-3-옥소-부틸)-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A, 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-(2R-[4-(4-클로로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(91mg, 0.204mmol)를 50psi에서 10% 탄소상 팔라듐(50mg)의 존재하에 EtOH(20㎖) 중에서 2시간동안 수소화시켜 5-(3-(2S-[4-(4-클로로-페닐)-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(84mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.61(d, 1H), 7.30(d, 2H), 7.11(d, 2H), 6.80(d, 1H), 3.84(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.64(m, 1H), 3.51(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.81(t, 2H), 2.42(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.041.79(m, 4H), 1.56(m, 2H); MS 448.0(M+1), 446.0(M-1).
단계 C: 5-(3-(2S-[4-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2B, 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-(2S-[4-(4-클로로-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(81mg, 0.181mmol)를 NaBH4(7mg, 0.181mmol)로 2시간동안 환원시켰다. 박층 크로마토그래피(EtOAc, 2회)로 정제하여 5-(3-(2S-[4-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(54mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.61(d, 1H), 7.28(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.81(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.60(m, 2H), 2.99(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.77(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.34(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.97-1.30(m, 8H); MS 450.0(M+1).
단계 D: 5-(3-(2S-[4-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A, 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-(2S-[4-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(52mg, 0.116mmol)를 환류하에 MeOH(5㎖) 중의 NaOH(1M, 0.14㎖)로 29시간동안 가수분해하여 5-(3-(2S-[4-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산(16mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCI3) δ7.67(d, 1H), 7.28(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.84(d, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.85(t, 2H), 2.77(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.36(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.90(m, 3H), 1.75(m, 1H), 1.69-1.24(m, 4H); MS 434.0(M-1).
실시예 3C
5-(3-{2S-[3-하이드록시-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{2-옥소-5R-[3-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부트-l-에틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [2-옥소-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르(74mg, 0.239mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 10mg, 0.239mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(가정치 0.239mmol)와 17시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2-옥소-5R-[3-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(32mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.66(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.79(m, 1H), 6.64(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 4.16(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.60(m, 1H), 2.93-2.79(m, 3H), 2.48-2.20(m, 3H), 1.83(m, 3H); MS 479.9(M+1). 478.0(M-1).
단계 B: 5-(3-{2-옥소-5S-[3-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2-옥소-5R-[3-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(29mg, 0.060mmol)를 EtOH(20㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐(40mg)의 존재하에서 50psi에서 2시간동안 수소화시켜 5-(3-{2-옥소-5S-[3-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(29mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.66(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.27(m, 1H), 6.80(d, 1H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.64(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.81(t, 2H), 2.48(m, 1H), 2.33(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.56(m, 3H); MS 482.0(M+1), 480.0(M-1).
단계 C: 5-(3-{2S-[3-하이드록시-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2-옥소-5S-[3-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(26mg, 0.054mmol)를 NaBH4(2mg, 0.054mmol)로 2시간동안 환원시켰다. 제조용 박층 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2S-[3-하이드록시-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(10mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.65(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.36(m, 2H), 6.81(d, 1H), 3.81(s, 3H), 3.81(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.02(m, 2H), 2.83(t, 2H), 2.78(m, 1H), 2.34(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.01-1.35(m, 8H); MS 484.0(M+1).
단계 D: 5-(3-{2S-[3-하이드록시-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[3-하이드록시-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(10mg, 0.0207mmol)를 환류가열하며 MeOH(5㎖)중에서 NaOH(1M, 0.07㎖)로 29시간동안 가수분해하여 5-(3-{2S-[3-하이드록시-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산(13mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.66(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.37(m, 3H), 6.84(d, 1H), 3.83(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.04(m, 2H), 2.85(t, 2H), 2.78(m, 1H), 2.37(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.02-1.24(m, 8H); MS 470.1(M+1), 468.0(M-1).
실시예 3D
5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르(106mg, 0.407mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 16mg, 0.407mmol)로부터 유도된 음이온을5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(가정치 0.407mmol)와 17시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(77mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.60(d, 1H), 7.16(m, 2H), 7.00(m, 2H), 6.77(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.13(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.79(s, 2H), 3.57(m, 1H), 2.87-2.77(m, 3H), 2.37(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.80(m, 3H); MS 430.0(M+1), 428.1(M-1).
단계 B: 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(74mg, 0.172mmol)를 EtOH(20㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐(50mg)의 존재하에서 50psi에서 2시간동안 수소화시켜 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(72mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.61(d, 1H), 7.14(m, 2H), 7.01(m, 2H), 6.80(d, 1H), 3.84(s,3H), 3.66(s, 2H), 3.64(m, 1H), 3.51(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.81(t, 2H), 2.43(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.05-1.79(m, 4H), 1.56(m, 2H); MS 432.0(M+1), 430.1(M-1).
단계 C: 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(69mg, 0.160mmol)를 NaBH4(6mg, 0.160mmol)로 2시간동안 환원시켰다. 제조용 박층 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(37mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.61(d, 1H), 7.15(m, 2H), 7.00(m, 2H), 6.81(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.60(m, 2H), 2.99(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.77(m, 1H), 2.34(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.00-1.80(m, 4H), 1.75(m, 1H), 1.68-1.34(m, 4H); MS 434.3(M+1).
단계 D: 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(35mg, 0.0807mmol)를 환류가열하며 MeOH(5㎖)중에서 NaOH(1M, 0.10㎖)로29시간동안 가수분해하여 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산(36mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.67(d, 1H), 7.15(m, 2H), 7.00(m, 2H), 6.84(d, 1H), 3.77(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.85(t, 2H), 2.78(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.36(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.00-1.72(m, 4H), 1.69-1.34(m, 4H); MS 420.1(M+1), 417.7(M-1).
실시예 3E
5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
무수 톨루엔(3.0㎖) 중의 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(20mg, 0.047mmol) 및 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔중의 1M, 0.047㎖, 0.047mmol)의 용액에 -45℃에서 카테콜보란(THF중의 1M, 0.14㎖, 0.14mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -45℃에서 17시간동안 교반하였다. 메탄올(1㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 진공농축하였다. 잔사를 CHCl3에 용해시키고 유기용액을 1M NaOH(4x5㎖), 1M HCl(1x5㎖) 및 물(1x5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하였다. 제조용 박층 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 HPLC로 대략 39:1 비율의 3S:3R 알코올 부분입체이성질체로서 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS 432.1(M+1).
단계 B: 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(15mg, 0.035mmol)를 에탄올(10㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐(5mg)의 존재하에서 50psi에서 2시간동안 수소화시켜 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(11mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.60(d, 1H), 7.14(m, 2H), 7.00(m, 2H), 6.81(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.76(dd, 1H), 2.63(dd, 1H), 2.34(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.98-1.42(m, 8H); MS 434.1(M+1).
단계 C: 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(11mg, 0.0254mmol)를 환류가열하며 MeOH(4㎖)중에서 NaOH(1M, 0.25㎖)로3시간동안 가수분해하여 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산(9mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.67(d, 1H), 7.14(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.83(d, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.85(t, 2H), 2.76(dd, 1H), 2.64(dd, 1H), 2.37(m, 2H), 2.09(m, 1H), 2.00-1.42(m, 8H); MS 420.1(M+1), 418.0(M-1).
실시예 3F
5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[2R-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (3-나프탈렌-2-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(208mg, 0.71mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 26mg, 0.65mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르(가정치 0.589mmol)와 18시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-{3-[2R-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르(181mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.79(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.47(m, 3H), 7.29(m, 1H), 6.63(m,2H), 6.22(d, 1H), 4.08(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.49(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.63(m, 2H), 2.36(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.72(m, 3H), 1.54(s, 9H); MS 504.1(M+1), 502.0(M-1).
단계 B: 5-{3-[2S-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-l-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-{3-[2R-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르(178mg, 0.353mmol)를 EtOH(40㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐(75mg)의 존재하에서50psi에서 3시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-{3-[2S-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르(144mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.80(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.48(m, 3H), 7.30(m, 1H), 6.74(d, 1H), 3.85(s, 2H), 3.59(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.73(t, 2H), 2.47(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.04-1.74(m, 4H), 1.53(s, 9H), 1.50(m, 2H); MS 506.1(M+1), 503.8(M-1).
단계 C: 5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-{3-[2S-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸에스테르(142mg, 0.281mmol)를 NaBH4(11mg, 0.281mmol)로 2시간동안 환원시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르(125mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.79(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.32(d, 1H), 6.76(d, 1H), 3.90(m, 1H), 3.62(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.81(m, 3H), 2.34(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.04-1.75(m, 2H), 1.70-1.36(m, 6H), 1.52(s, 9H); MS 508.0(M+1).
단계 D: 5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산.
CH2Cl2(20㎖) 중의 5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 t-부틸 에스테르(123mg, 0.242mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(0.19㎖, 0.247mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간동안 교반하고 진공농축하였다. 잔사를 제조용 박층 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 실시예 3F의 표제 화합물(47mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.78(m, 3H), 7.63(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.31(m, 1H), 6.78(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.57(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.79(m, 3H), 2.32(m, 2H), 2.10-1.17(m, 9H); MS 452.3(M+1), 450.2(M-1).
실시예 3G
5-{3-[2S-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[2R-(4-비페닐-3-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (3-비페닐-3-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(3.217g, 10.09mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 404mg, 10.09mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(가정치 10.09mmol)와 17시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(용매 구배 9:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-{3-[2R-(4-비페닐-3-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(4.0g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.56(m, 3H), 7.49(m, 1H), 7.42(m, 4H), 7.34(m, 1H), 7.16(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.54(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.73(t, 2H), 2.36(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.76(m, 3H); MS 488.1(M+1), 486.0(M-1).
단계 B: 5-{3-[2S-(4-비페닐-3-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-{3-[2R-(4-비페닐-3-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(3.535g, 7.25mmol), 탄소상 10% 팔라듐(750mg) 및 EtOH(250㎖)의 혼합물을 50psi에서 2시간동안 수소화시켜 5-{3-[2S-(4-비페닐-3-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기 단계 C에서 사용하였다. MS 490.1(M+1).
단계 C: 5-{3-[2S-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-{3-[2S-(4-비페닐-3-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(7.25mmol)를 EtOH 중의 NaBH4(274mg, 7.25mmol)로 실온에서 1시간동안 처리하였다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-{3-[2S-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르(1.68g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.58(m, 3H), 7.40(m, 6H), 7.17(d, 1H), 6.79(d, 1H), 4.27(q, 2H), 3.85(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.86(m, 3H), 2.71(m, 1H), 2.34(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.01-1.75(m, 4H), 1.70-1.35(m, 4H), 1.31(t, 3H); MS 506.1(M+1).
단계 D: 5-{3-[2S-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-{3-[2S-(4-비페닐-3-일-3-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 에틸 에스테르(1.882g, 3.72mmol)를 환류하에서 MeOH(100㎖)중에서 NaOH(1M, 5.6㎖)로 3시간동안 가수분해하여 실시예 3G의 표제 화합물(1.741g)을 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.66(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.40(m, 6H), 7.17(d, 1H), 6.82(d, 1H), 3.85(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.86(m, 3H), 2.72(m, 1H), 2.36(m, 2H), 2.11(m, 1H), 2.01-1.75(m, 4H), 1.71-1.35(m, 4H); MS 478.1(M+1), 476.0(M-1).
실시예 3H
5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{2R-[4-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르(3.236g, 12.4mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 458mg, 11.4mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(가정치 10.4mmol)와 18시간동안 반응시켰다. 헥산 중의 20% EtOAc 내지 헥산 중의 80% EtOAc로 용출시킨 중압 크로마토그래피 및, 이어서 톨루엔 중의 20% 아세톤 내지 톨루엔 중의 30% 아세톤으로 용출시킨 제 2 컬럼으로 정제하여 5-(3-{2R-[4-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.95g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.60(d, 1H), 7.27(m, 1H), 6.92(m, 3H), 6.76(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.18(d, 1), 4.12(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.77(t, 2H), 2.37(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.78(m, 3H).
단계 B: 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2R-[4-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.95g, 6.87mmol)를 MeOH(60㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐(500mg)의 존재하에서 50psi에서 2시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.60g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.60(d, 1H), 7.28(m, 1H), 6.92(m, 3H), 6.79(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.80(t, 2H), 2.43(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.04-1.76(m, 4H), 1.50(m, 2H); MS 432.2(M+1), 430.1(M-1).
단계 C: 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-l-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.60g, 6.03mmol)를 MeOH(30㎖) 중의 NaBH4(114mg, 3.01mmol)와 0℃에서 3시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(EtOAc 내지 CH2Cl2중 2% MeOH)로 정제하여 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.43g)를 수득하였다. MS 434.0(M+1).
단계 D: 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.43g)를 MeOH(30㎖)중에서 2N NaOH로 18시간동안 가수분해하여 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산(2.06g)을 수득하였다.
단계 E: 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산의 나트륨 염.
실시예 2D의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(3-플루오로-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산(2.058g, 4.905mmol)을 NaHCO3(412mg, 4.906mmol)과 반응시켜 실시예 3H의 표제 화합물의 나트륨 염을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.35(d, 1H), 7.26(m, 1H), 6.96(m, 3H), 6.75(d, 1H), 3.76(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.76(m, 3H), 2.30(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.98-1.28(m, 9H).
실시예 3I
5-(3-{2S-[4-(4-에틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{2R-[4-(4-에틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르(274mg, 0.915mmol) 및 NaH(오일중 60중량%, 41mg, 1.01mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(가정치 1.01mmol)와 18시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2R-[4-(4-에틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(227mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.59(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.75(d, 1H), 6.58(dd,1H), 6.18(d, 1H), 4.10(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.77(s, 2H), 3.53(m, 1H), 2.78(m, 3H), 2.59(q, 2H), 2.36(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.76(m, 3H), 1.19(t, 3H); MS 440.2(M+1).
단계 B: 5-(3-{2S-[4-(4-에틸-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2R-[4-(4-에틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(227mg, 0.517mmol)를 MeOH(30㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐의 존재하에서 50psi에서 1.5시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2S-[4-(4-에틸-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(119mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.62(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.81(d, 1H), 3.84(s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.63(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.80(t, 2H), 2.62(q, 2H), 2.43(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.06-1.79(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.21(t, 3H); MS 442.2(M+1).
단계 C: 5-(3-{2S-[4-(4-에틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(4-에틸-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸에스테르(109mg, 0.247mmol)를 MeOH(7㎖)중에서 NaBH4(5mg, 0.132mmol)로 0℃ 내지 실온에서 3시간동안 환원시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2S-[4-(4-에틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(77mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.61(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.81(d, 1H), 3.83(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.77(m, 1H), 2.60(m, 3H), 2.35(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.991.34(m, 8H), 1.22(t, 3H); MS 444.3(M+1).
단계 D: 5-(3-{2S-[4-(4-에틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(4-에틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(76mg)를 MeOH(7㎖)중에서 2N NaOH로 18시간동안 가수분해하여 실시예 3I의 표제 화합물(58mg)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.57(m, 1H), 7.08(d, 4H), 6.88(d, 1H), 3.72(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.81(t, 2H), 2.68(m, 2H), 2.56(q, 2H), 2.27(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.95-1.25(m, 6H), 1.16(t, 3H); MS 430.3(M+1), 428.5(M-1).
실시예 3J
5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르(273mg, 0.903mmol) 및 NaH(오일중 60중량%, 41mg, 1.01mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(가정치 1.01mmol)와 18시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(174mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.59(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.93(d, 2H), 6.76(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.73(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.77(t, 2H), 2.36(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.19(m, 1H), 1.78(m, 3H); MS 444.2(M+1); 442.2(M-1).
단계 B: 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2R-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(174mg, 0.392mmol)를 MeOH(30㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐(70mg)의 존재하에서 50psi에서 1.5시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(114mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.60(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.93(d, 2H), 6.79(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.63(m, 1H), 3.60(s, 2H), 3.50(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.79(t, 2H), 2.42(m, 2H), 2.33-2.21(m, 5H), 2.02-1.78(m, 4H), 1.50(m, 2H); MS 446.1(M+1).
단계 C: 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(114mg, 0.256mmol)를 MeOH(10㎖)중에서 NaBH4(5mg, 0.132mmol)로 0℃ 내지 실온에서 2.5시간동안 환원시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(80mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.59(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.93(m, 2H), 6.80(d, 1H), 3.81(s, 3H), 3.74(m, 1H), 3.60(m, 2H), 2.99(m, 1H), 2.82(t, 2H), 2.72(m, 1H), 2.54(m,1H), 2.33(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.08(m, 1H), 1.96-1.32(m, 8H); MS 448.1(M+1).
단계 D: 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(80mg, 0.179mmol)를 MeOH(6㎖)중에서 2N NaOH로 18시간동안 가수분해하여 실시예 3J의 표제 화합물(56mg)을 수득하였다.
1H NMR(CD30D) δ7.58(d, 1H), 7.08-6.98(m, 2H), 6.90(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.04(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.67(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.98-1.27(m, 7H); MS 432.4(M-1).
실시예 3K
5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-{3-[2-옥소-5R-(3-옥소-4-페닐-부트-1-에닐)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (2-옥소-3-페닐-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(543mg, 2.24mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 94mg, 2.35mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(가정치 2.36mmol)와 18시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의20% EtOAc 내지 헥산 중의70% EtOAc)로 정제하여 5-{3-[2-옥소-5R-(3-옥소-4-페닐-부트-1-에닐)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(315mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.61(d, 1H), 7.34-7.15(m, 5H), 6.77(m, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.12(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.82(s, 2H), 3.54(m, 1H), 2.81(m, 3H), 2.37(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.78(m, 3H); MS 411.8(M+1) ; 409.7(M-1).
단계 B: 5-{3-[2-옥소-5S-(3-옥소-4-페닐-부틸)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-{3-[2-옥소-5R-(3-옥소-4-페닐-부트-l-에닐)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(305mg, 0.741mmol)를 MeOH(30㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐(100mg)의 존재하에서 50psi에서 1.5시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-{3-[2-옥소-5S-(3-옥소-4-페닐-부틸)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(235mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.62(d, 1H), 7.35-7.18(m, 5H), 6.81(d, 1H), 3.84(s, 3H), 3.69(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.80(t, 2H), 2.43(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.04-1.78(m, 4H), 1.48(m, 2H); MS 414.1(M+1).
단계 C: 5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜 2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-{3-[2-옥소-5S-(3-옥소-4-페닐-부틸)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(235mg, 0.569mmol)를 MeOH(7㎖)중에서 NaBH4(11mg, 0.284mmol)로 0℃ 내지 실온에서 2시간동안 환원시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의30% EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(177mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.70(d, 1H), 7.32-7.16(m, 5H), 6.79(d, 1H), 3.80(m, 4H), 3.60(m, 2H), 2.99(m, 1H), 2.80(m, 3H), 2.62(m, 1H), 2.32(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.97-1.32(m, 8H); MS 416.0(M+1).
단계 D: 5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(177mg, 0.426mmol)를 MeOH(7㎖)중에서 2N NaOH로 18시간동안 가수분해하여 실시예 3K의 표제 화합물(132mg)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.57(m, 1H), 7.26-7.14(m, 5H), 6.88(d, 1H), 3.75(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.82(t, 2H), 2.71(m, 2H), 2.28(m, 2H),2.08(m, 1H), 1.96-1.26(m, 7H); MS 402.2(M+1), 400.4(M-1).
실시예 3L
5-(3-{2S-[4-(3-클로로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{2R-[4-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2C의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, [3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르(3.68g, 13.3mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 533mg, 14.5mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(가정치 12. 1mmol)와 24시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(톨루엔 중의 15% 아세톤 내지 톨루엔 중의20% 아세톤)로 정제하여 5-(3-{2R-[4-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.63g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.59(d, 1H), 7.23(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.76(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.17(d, 1H), 4.12(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.87-2.75(m, 3H), 2.45-2.28(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.78(m, 3H).
단계 B: 5-(3-{2R-[4-(3-클로로-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
CH2Cl2(140㎖) 중의 5-(3-{2R-[4-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.63g, 5.91mmol) 및 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔중의 1M, 5.9㎖, 5.9mmol)의 용액에 -45℃에서 카테콜보란(THF 중의 1M, 17.7㎖, 17.7mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 교반하고 MeOH를 첨가하였다. 18시간동안 교반후, 휘발성 물질을 진공제거하고 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기 용액을 차가운 1N NaOH(3회), 1NHCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 헥산 중의80% EtOAc)로 정제하여1H NMR로 대략 10:1 비율의 3S:3R 알코올 부분입체이성질체로서 5-(3-{2R-[4-(3-클로로-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(870mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.61(d, 1H), 7.21(m, 3H), 7.07(m, 1H), 6.80(d, 1H), 5.68(dd, 1H), 5.45(dd, 1H), 4.36(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.51(m, 1H), 2.84-2.76(m, 5H), 2.44-2.28(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.86-1.56(m, 4H).
단계 C: 5-(3-{2S-[4-(3-클로로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, MeOH(50㎖) 중의 5-(3-{2R-[4-(3-클로로-페닐)-3S-하이드록시-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(850mg) 및 탄소상 10% 팔라듐(100mg)의 혼합물을 파(Parr) 진탕기에서 50psi에서 3시간동안 수소화시켰다. 탄소상 10% 팔라듐 100mg을 사용하여 수소화를 6시간동안 반복하였다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2S-[4-(3-클로로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(504mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.61(d, 1H), 7.23(m, 3H), 7.08(m, 1H), 6.82(d, 1H), 3.83(s, 3H), 3.81(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.77(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.97-1.43(m, 8H).
단계 D: 5-(3-{2S-[4-(3-클로로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2S-[4-(3-클로로-페닐)-3R-하이드록시-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(504mg)를 MeOH(20㎖)중에서 2N NaOH로 50℃로 4시간동안 가수분해하여 실시예 3L의 표제 화합물(338.6mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.68(d, 1H), 7.22(m, 3H), 7.08(m, 1H), 6.84(d, 1H), 3.80(m,1H), 3.64(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.82(m, 4H), 2.64(m, 1H), 2.38(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.92(m, 3H), 1.66(m, 1H), 1.57-1.19(m, 3H); MS 436.1(M+1), 434.2(M1).
실시예 3M
5-(3-{2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산
단계 A: 5-(3-{2-옥소-5R-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르(5.026g, 17.0mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 750mg, 18.8mmol)로부터 유도된 음이온을 5-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(가정치 18.8mmol)와 24시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(톨루엔 중의 15% 아세톤 내지 톨루엔 중의20% 아세톤)로 정제하여 5-(3-{2-옥소-5R-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(4.02g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.61(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.37(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.16(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.60(m, 1H), 2.89-2.78(m, 3H), 2.48-2.31(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.82(m, 3H).
단계 B: 5-(3-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3-{2-옥소-5R-[3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-1-에닐]-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.63g, 5.91mmol)를 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔 중의 1M, 0.94㎖, 0.94mmol)의 존재하에서 카테콜보란(THF 중의 1M, 18.8㎖, 18.8mmol)으로 -45℃에서 18시간동안 환원시켰다. 1N HCl을 첨가하여 반응을 급냉시키고 혼합물을 40분동안 교반하였다. 유기 용액을 얼음 냉각 1N NaOH(3회), 1N HCl(1회), 물(1회) 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(톨루엔 중의 10% 아세톤 내지 톨루엔 중의 20% 아세톤)로 정제하여1H NMR로 대략 4:1 비율의 3S:3R 알코올 부분입체이성질체로서 5-(3-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(3g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.60(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41(m, 3H), 6.79(d, 1H), 5.70(dd, 1H), 5.48(dd, 1H), 4.41(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.50(m, 1H), 2.86-2.77(m, 5H), 2.42-2.26(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.81(m, 2H), 1.72-1.54(m, 2H).
단계 C: 5-(3-{2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, MeOH(70㎖) 중의 5-(3-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(3g) 및 탄소상 10% 팔라듐(400mg)의 혼합물을 파 진탕기에서 50psi에서 16시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc 내지 헥산 중의 70% EtOAc)로 정제하여 5-(3-{2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.26g)를 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.61(d, 1H), 7.52-7.38(m, 4H), 6.81(d, 1H), 3.83(m, 4H), 3.63(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.85(m, 3H), 2.74(m, 1H), 2.34(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.98-1.45(m, 8H).
단계 D: 5-(3-{2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차에 유사하게, 5-(3-{2S-[3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(625mg)를 MeOH(20㎖)중에서 2N NaOH로 실온에서 24시간동안 가수분해하여 3M의 표제 화합물(599mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.67(d, 1H), 7.51-7.38(m, 4H), 6.84(d, 1H), 3.85(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.85(m, 3H), 2.75(m, 1H), 2.37(m, 2H), 2.11(m, 1H), 2.00-1.45(m, 8H); MS 470.2(M+1), 468.2(M-1).
실시예 4A
5S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-1-[6-(2H-테트라졸-5-일)-헥실]-피롤리딘-2-온
단계 A: 7-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄니트릴.
실시예 2A의 단계 A에 기술된 절차와 유사하게, 7-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄니트릴(150mg, 0.67mmol)을 산화시켜 7-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄니트릴을 생성하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 B에서 사용하였다.
단계 B: 7-[2R-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄니트릴.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (3-나프탈렌-2-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(196mg, 0.67mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 27mg, 0.67mmol)로부터 유도된 음이온을 7-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄니트릴(가정치 0.67mmol)과 19시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 7-[2R-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄니트릴(74mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.79(m, 3H), 7.67(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.30(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.25(d, 1H), 4.10(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.42(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.37(m, 2H), 2.22(m, 3H), 1.76(m, 1H), 1.52(m, 2H), 1.29(m, 4H), 1.10(m, 2H); MS389.1(M+1), 387.0(M-1).
단계 C: 7-[2S-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄니트릴
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 7-[2R-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄니트릴(74mg, 0.19mmol)을 EtOH(30㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐(50mg)의 존재하에서 50psi에서 3시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 7-[2S-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄니트릴(45mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.80(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.47(m, 2H), 7.30(d, 1H), 3.85(s, 2H), 3.51(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.48(m, 2H), 2.28(m, 4H), 1.98(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.44(m, 4H), 1.22(m, 2H); MS 391.4(M+1), 389. 3(M-1).
단계 D: 7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄니트릴.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 7-[2S-(4-나프탈렌-2-일-3-옥소-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄니트릴(42mg, 0.108mmol)을 EtOH(20㎖)중에서 NaBH4(4mg, 0.11mmol)로 실온에서 3시간동안 환원시켜서 7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄니트릴(40mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.80(m, 3H), 7.65(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.33(d, 1H), 3.92(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.03-2.78(m, 3H), 2.35(m, 4H), 2.12(m, 1H), 1.81(m, 1H),1.68-1.40(m, 11H), 1.28(m, 2H); MS 393.1(M+1).
단계 E: 5S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-1-[6-(2H-테트라졸-5-일)-헥실]피롤리딘-2-온.
톨루엔(15㎖) 중의 7-[2S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-헵탄니트릴(39mg, 0.0994mmol), 아지도트리메틸실란(150mg, 1.30mmol), 및 디부틸틴 옥사이드(25mg, 0.10mmol)의 용액을 19시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 1N HCl(5㎖)을 이용하여 pH 2로 조정하였다. 휘발성 물질을 진공제거하고 수용액을 EtOAc(4x10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 제조용 박층 크로마토그래피(9:1 EtOAc:MeOH)로 정제하여 5S-(3-하이드록시-4-나프탈렌-2-일-부틸)-1-[6-(2H-테트라졸-5-일)-헥실]-피롤리딘-2-온(11mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.79(m, 3H), 7.65(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.32(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.03-2.83(m, 5H), 2.44(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.87-1.20(m, 14H); MS 436.1(M+1), 435.2(M-1).
실시예 4B
5S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-1-[6-(2H-테트라졸-5-일)-헥실]-피롤리딘-2-온
단계 A: 7-{2R-[4-(3-메톡시메틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄니트릴.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, [3-(3-메톡시메틸-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르(2.87g, 9.13mmol) 및 NaH(오일 중의 60%, 446mg, 11.2mmol)로부터 유도된 음이온을 7-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄니트릴(가정치 11.15mmol)과 24시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc 내지 CH2Cl2중의 1% MeOH 내지 CH2Cl2중의 3% MeOH)로 정제하여 7-{2R-[4-(3-메톡시메틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄니트릴(2.06g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.29(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.10(m, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.41(s, 2H), 4.12(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.49(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.72(m, 1H), 2.43-2.20(m, 5H), 1.76(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 4H), 1.24(m, 2H)
단계 B: 7-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄니트릴.
CH2Cl2(200㎖) 중의 7-{2R-[4-(3-메톡시메틸-페닐)-3-옥소-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄니트릴(2.06g, 5.39mmol) 및 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔 중의 1M, 0.81㎖, 0.81mmol)의 용액에 -45℃에서 카테콜보란(THF 중의 1M, 16.2㎖, 16.2mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -45℃에서 24시간동안 교반하고 1N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 층을 분리하였다. 수용액을 CH2Cl2(2회)로 세척하고 유기 용액을 합하고 차가운 1N NaOH로, 이어서 염수로 2회 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc 내지 CH2Cl2중의 1% MeOH 내지 CH2Cl2중의 3% MeOH)로 정제하여1H NMR로 3S:3R 알코올 부분입체이성질체의 대략 2:1 혼합물로서 7-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄니트릴(2.07g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.30-7.09(m, 4H), 5.71(m, 1H), 5.46(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.38(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.88-2.68(m, 3H), 2.31(m, 4H), 2.17(m, 1H), 1.70-1.21(m, 10H).
단계 C: 7-{2S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄니트릴.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, EtOH(100㎖) 중의 7-{2R-[3S-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄니트릴(2.07g, 5.39mmol)을 파 진탕기에서 탄소상 10% 팔라듐(200mg)의 존재하에서 50psi에서 24시간동안 수소화시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 2:1 EtOAc:헥산 내지 EtOAc 내지 CH2Cl2중의 2% MeOH 내지 CH2Cl2중의 5% MeOH 내지 CH2Cl2중의 10% MeOH)로 정제하여7-{2S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄니트릴(1.28g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.30-7.10(m, 4H), 4.41(s, 2H), 3.82(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.38(s, 3H), 2.89(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.32(m, 4H), 2.10(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.66-1.40(m, 11H), 1.29(m, 2H).
단계 D: 5S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-1-[6-(2H-테트라졸-5-일)-헥실]-피롤리딘-2-온.
실시예 4A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 7-{2S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-헵탄니트릴(1.28g, 3.31mmol)을 톨루엔(68㎖)중에서 아지도트리메틸실란(0.90㎖, 6.78mmol) 및 디부틸틴 옥사이드(128mg, 0.514mmol)와 환류가열하며 24시간동안 반응시켰다. 추가로 아지도트리메틸실란(1.8㎖, 13.56mmol) 및 디부틸틴 옥사이드(256mg, 1.03mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3일동안 환류하였다. 중압 크로마토그래피(CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 2% MeOH 내지 CH2Cl2중의 4% MeOH 내지 CH2Cl2중의 6% MeOH 내지 CH2Cl2중의 10% MeOH)로 정제하여 5S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-1-[6-(2H-테트라졸-5-일)-헥실]-피롤리딘-2-온(619.5mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ7.30-7.11(m, 4H), 4.42(s, 2H), 3.87(m, 1H), 3.64(m, 1H),3.52(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.99-2.67(m, 5H), 2.42(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.87-1.25(m, 14H).
단계 E: 5S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-1-[6-(2H-테트라졸-5-일)-헥실]-피롤리딘-2-온의 나트륨 염.
실시예 2C의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5S-[3R-하이드록시-4-(3-메톡시메틸-페닐)-부틸]-1-[6-(2H-테트라졸-5-일)-헥실]-피롤리딘-2-온(619.5mg, 1. 44mmol)을 NaHCO3(121mg, 1.44mmol)으로 처리하여 실시예 4B의 표제 화합물의 나트륨 염(628.3mg)을 수득하였다.
1H NMR(CD30D) δ7.20(m, 4H), 3.79(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.97-2.69(m, 5H), 2.29(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.81-1. 28(m, 14H).
실시예 5A
2-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산
단계 A: 2-{3-[2-옥소-5R-(3-옥소-4-페닐-부트-1-에닐)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게, (2-옥소-3-페닐-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르(105mg, 0.434mmol) 및 NaH(오일 중의 60중량%, 17mg, 0.434mmol)로부터 유도된 음이온을 2-[3-(2R-포밀-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(실시예 2A의 단계 A에 기술된 절차와 유사하게 2-[3-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 제조됨, 가정치 0.359mmol)와 17시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 2-{3-[2-옥소-5R-(3-옥소-4-페닐-부트-1-에닐)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(59mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.03(s, 1H), 7.33-7.17(m, 5H), 6.61(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.40(q, 2H), 4.19(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.60(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.44-2.15(m, 3H), 1.94(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.38(t, 3H); MS 427.0(M+1), 424.9(M-1).
단계 B: 2-{3-[2-옥소-5S-(3-옥소-4-페닐-부틸)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르.
실시예 2A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 2-{3-[2-옥소-5R-(3-옥소-4-페닐-부트-l-에닐)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(23mg, 0.0539mmol)를 EtOH(15㎖)중에서 탄소상 10% 팔라듐(15mg)의 존재하에서 50psi에서 3시간동안 수소화시켰다. 제조용 박층 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)(2회)로 정제하여 2-{3-[2-옥소-5S-(3-옥소-4-페닐-부틸)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(19mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.03(s, 1H), 7.347.17(m, 5H), 4.39(q, 2H), 3.68(s, 2H), 3.65(m, 1H), 3.53(m, 1H), 2.98(m, 3H), 2.43(t, 2H), 2.26(m, 2H), 1.98(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.37(t, 3H); MS 429.0(M+1).
단계 C: 2-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르.
실시예 2B의 단계 C에 기술된 절차와 유사하게, 2-{3-[2-옥소-5S-(3-옥소-4-페닐-부틸)-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4카복실산 에틸 에스테르(34mg, 0.0793mmol)를 EtOH(10㎖)중에서 NaBH4(3mg, 0.079mmol)로 실온에서 2시간동안 환원시켰다. 제조용 박층 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 2-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(18mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.02(m, 1H), 7.33-7.18(m, 5H), 4.38(q, 2H), 3.82(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.06(m, 3H), 2.80(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.32(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.68-1.42(m, 4H), 1.37(t, 3H); MS 431.1(M+1).
단계 D: 2-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산.
실시예 2A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 2-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸에스테르(18mg, 0.042mmol)를 MeOH(5㎖)중에서 환류가열하며 1N NaOH(0.06㎖)로 3시간동안 가수분해하여 실시예 5A의 표제 화합물(8mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.01(s, 1H), 7.33-7.18(m, 5H), 3.83(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.09(m, 1H), 3.02(t, 2H), 2.81(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.06(m, 4H), 1.82(m, 1H), 1.69-1.38(m, 4H); MS 403.0(M+1), 401.0(M-1).
단계 E: 2-{3-[2S-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산의 나트륨 염.
실시예 2B의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게 실시예 5A의 표제 화합물의 나트륨 염을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.58(s, 1H), 7.25-7.14(m, 5H), 3.75(m, 1H), 3.36(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.61(m, 3H), 2.16-1.20(m, 12H).
실시예 5B
5-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-1-{3-[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-프로필}-피롤리딘-2-온
단계 A: 4-(3-{2-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-벤조니트릴.
실시예 1A의 단계 D에 기술된 절차와 유사하게, 5-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-피롤리딘-2-온(262.8mg, 0.756mmol) 및 NaHMDS(0.83㎖,0.83mmol)로부터 유도된 음이온을 4-(3-브로모-프로필)-벤조니트릴(186mg, 0.832mmol)과 70℃에서 24시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(5:1 헥산:EtOAc 내지 1:1 헥산:EtOAc 내지 CH2Cl2중의 1% MeOH 내지 CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제하여 4-(3-{2-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-벤조니트릴(257.6mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.56(m, 2H), 7.26(m, 5H), 7.13(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.82-2.60(m, 4H), 2.29(m, 2H), 1.88-1.25(m, 7H); MS 491.5(M+1).
단계 B: 4-{3-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-벤조니트릴.
실시예 1A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 4-(3-{2-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-페닐-부틸]-5-옥소-피롤리딘-1-일}-프로필)-벤조니트릴(257.6mg, 0.525mmol)을 TBAF(THF 중의 1M, 0.79㎖, 0.79mmol)로 24시간동안 탈보호하였다. 중압 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산 내지 EtOAc 내지 CH2Cl2중의 1% MeOH 내지 CH2Cl2중의 3% MeOH)로 정제하여 4-{3-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-벤조니트릴(157.8mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.56(m, 2H), 7.26(m, 7H), 3.80(m, 1H), 3.67-3.55(m, 2H), 2.98(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.65(t, 2H), 2.43-2.24(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.89-1.33(m, 9H); MS 375.3(M-1).
단계 C: 5-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-1-{3-[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-프로필}-피롤리딘-2-온.
실시예 4A의 단계 E에 기술된 절차와 유사하게, 4-{3-[2-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필l-벤조니트릴(157.8mg, 0.419mmol)을 톨루엔(8.6㎖)중에서 아지도트리메틸실란(0.11㎖, 0.84mmol) 및 디부틸틴 옥사이드(20mg, 0.08mmol)과 환류가열하며 60시간동안 반응시켰다. 중압 크로마토그래피(CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 2% MeOH 내지 CH2Cl2중의 4% MeOH 내지 CH2Cl2중의 6% MeOH)로 정제하여 5-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-1-{3-[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-프로필}-피롤리딘-2-온(144.7mg)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.02(m, 2H), 7.27(m, 7H), 3.84(m, 1H), 3.67(m, 2H), 3.10(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.53(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.97-1.40(m, 9H); MS 420.3(M+1), 418.3(M-1).
제조예 1
5-[3-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A: 5R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온.
DMF(650㎖) 중의5R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-2-온(문헌[Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 2113] 참조)(10.24g, 44.6mmol)의 용액에 0℃에서 NaHMDS(THF 중의 1M, 49㎖, 49mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 기계적으로 교반하여 진한 현탁액을 생성하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 DMF(50㎖) 중의 프로파길 브로마이드(톨루엔 중의 80%, 5.0㎖, 45mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 수성 포화 염화 암모늄(700㎖) 및 물(300㎖)을 첨가하였다. 용액을 EtOAc(3x600㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 물(4x300㎖), 이어서 염수(1x300㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(Na2SO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc 내지 헥산 중의 25% EtOAc)로 정제하여 5R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온(9.85g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ4.58(dd, 1H), 3.88(m, 1H), 3.77(dd, 1H), 3.70(d, 1H), 3.61(m, 1H), 2.50-2.28(m, 2H), 2.18(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.86(m, 1H), 0.87(s, 9H), 0.05(s, 6H); MS 268.2(M+1).
단계 B: 5-{3-[2R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로프-1-이닐}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
5R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온(8.64g, 32.3mmol), 5-브로모-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(7.5g, 33.9mmol), CuI(308mg, 1.62mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(1.9g, 1.62mmol),트리에틸아민(5.0㎖, 36mmol) 및 CH3CN(300㎖)의 혼합물을 19시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 휘발성 물질을 진공제거하였다. 잔사를 EtOAc(500㎖)에 용해시키고 유기 용액을 물(3x200㎖), 이어서 염수(1x200㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(Na2SO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc 내지 헥산 중의 25% EtOAc)(2회)로 정제하여 5-{3-[2R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로프-1-이닐}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(11.42g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.61(d, 1H), 7.09(d, 1H), 4.81(d, 1H), 3.98(d, 1H), 3.87(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.78(dd, 1H), 3.63(dd, 1H), 2.49-2.29(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1.82(m, 1H) ; 0.85(s, 9H), 0.03(s, 6H); MS 408.0(M+1).
단계 C: 5-{3-[2R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
EtOH(200㎖) 중의 5-{3-[2R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로프-1-이닐}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(11.4g, 28mmol)의 혼합물을 파 진탕기에서 탄소상 10% 팔라듐(1.2g)의 존재하에서 50psi에서 3시간동안 수소화시켰다. EtOH에서 셀라이트(Celite: 등록상표)를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 유기 용액을 진공농축하였다. EtOH(200㎖) 및 탄소상 10% 팔라듐(1.2g)을 이용하여 50psi에서 24시간동안 수소화를 반복하였다. 중압 크로마토그래피(헥산중의 25% EtOAc 내지 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 5-{3-[2R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(10.2g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.64(d, 1H), 6.83(d, 1H), 3.87(s, 3H), 3.64(m, 3H), 3.13(m, 1H), 2.86(t, 2H), 2.51-2.24(m, 2H), 2.12-1.78(m, 4H), 0.88(s, 9H), 0.04(s, 6H).
단계 D: 5-[3-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
MeOH(40㎖) 중의 5-{3-[2R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.5g, 3.64mmol)의 용액에 1N HCl(18㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공제거하고 수용액을 CH2Cl2(3x50㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 염수로 세척하고 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제하여 5-[3-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(689mg)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.59(d, 1H), 6.79(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.62(m, 3H), 3.07(m, 1H), 2.82(t, 2H), 2.44(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.09-1.83(m, 4H); MS298.2(M+1).
제조예 2
7-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르
제조예 1의 단계 A에 기술된 절차와 유사하게, 5R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-2-온(18.83g, 82.1mmol) 및 NaHMDS(THF 중의 1M, 90㎖, 90mmol)로부터 유도된 음이온을 에틸 7-브로모헵타노에이트(16㎖, 82mmol)로 알킬화시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하고 제조예 1의 단계 A에 기술된 절차와 유사하게 후처리하였다. 조질의 잔사를 MeOH(600㎖)에 용해시키고 1N HCl(300㎖)을 첨가하였다. 용액을 3시간동안 교반하고 휘발성 물질을 진공제거하였다. 수용액을 CH2Cl2(300㎖)로 희석하고 유기 용액을 물(2x75㎖), 이어서 염수(1x75㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(Na2SO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 7-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄산 에틸 에스테르(21.2g)을 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ4.12(q, 2H), 3.80(dd, 1H), 3.66(m, 3H), 2.97(m, 1H), 2.54-2.27(m, 5H), 2.04(m, 2H), 1.67-1.28(m, 8H), 1.26(t, 3H); MS 272.3(M+1).
제조예 3
7-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄니트릴
제조예 1의 단계 A에 기술된 절차와 유사하게, 5R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-2-온(20g, 87mmol) 및 NaHMDS(THF 중의 1M, 96㎖, 96mmol)로부터유도된 음이온을 7-브로모헵탄니트릴(13㎖, 87mmol)로 알킬화시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간동안 교반하고 제조예 1의 단계 A에 기술된 절차와 유사하게 후처리하였다. 조질의 잔사를 MeOH(350㎖)에 용해시키고 1N HCl(154㎖)을 첨가하였다. 용액을 2시간동안 교반하고 휘발성 물질을 진공제거하였다. 수용액을 CH2Cl2(3x200㎖)로 세척하고 유기 용액을 합하고 염수(1x150㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(Na2SO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(EtOAc 중의 1% MeOH 내지 EtOAc 중의 4% MeOH)로 정제하여 7-(2R 하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-헵탄니트릴(10.3g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ3.76(dd, 1H), 3.62(m, 3H), 2.97(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.33-1.94(m, 5H), 1.92(m, 1H), 1.66-1.41(m, 6H), 1.30(m, 2H); MS 225.3(M+1).
제조예 4
4-(3-브로모-프로필)-벤조산 메틸 에스테르
단계 A: 4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르.
아세토니트릴(200㎖) 중의 메틸 4-요오도벤조에이트(20g, 76mmol), 프로파길 알코올(5.55g, 99.0mmol) 및 트리에틸아민(20㎖)의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(1.55g, 2.21mmol) 및, 이어서 CuI(454mg, 2.38mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수용액을 EtOAc(3x)로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc 내지 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르(12.65g)를 수득하였다.
단계 B: 4-(3-하이드록시-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
EtOAc(75㎖) 및 MeOH(75㎖) 중의 4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르(12.65g)의 용액을 파 진탕기에서 탄소상 10% 팔라듐(2g)의 존재하에서 50psi에서 24시간동안 수소화시켰다. 셀라이트(등록상표)를 통해 촉매를 제거하고 여액을 농축하였다. 파 진탕기에서 탄소상 10% 팔라듐(2g)을 첨가하고 24시간동안 수소화시켜 반응을 반복하였다. 셀라이트(등록상표)를 통해 여과한 후, 용액을 진공농축하여 4-(3-하이드록시-프로필) 벤조산 메틸 에스테르(11.98g)를 수득하였다.
단계 C: 4-(3-브로모-프로필)-벤조산 메틸 에스테르.
CH3CN(200㎖) 중의 4-(3-하이드록시프로필)-벤조산 메틸 에스테르(11.98g) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(9.0g, 55.50mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(20㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 20시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc(3x)으로 세척하고 유기 용액을 합하고 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 제조예 4의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 5
2-[3-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티아졸-4-카복실산 에틸에스테르
단계 A: 2-브로모-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르.
물(2.0㎖) 중의 아질산 나트륨(228mg, 3.31mmol)의 차가운 용액을 2-아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 266] 참조)(500mg, 2.90mmol), CuSO45수화물(2.100g, 8.41mmol), NaBr(1.134g, 11.02mmol), H2SO4(3.0㎖) 및 물(3.0㎖)의 혼합물에 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안, 이어서 실온에서 1시간동안 교반하였다. 1N NaOH(105㎖)를 이용하여 반응 혼합물의 pH를 9로 조정하고 수용액을 CHCl3(4x50㎖)으로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(39:1 헥산:EtOAc 내지 19:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 2-브로모티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(257mg)를 수득하였다.
단계 B: 2-{3-[2R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로프-l-이닐}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르.
적절한 출발 물질로 변경하고 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 및 CuI를 이용하여 제조예 4의 단계 A에 기술된 절차와 유사하게 단계 B의 화합물을 제조하였다.
단계 C: 2-{3-[2R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르.
적절한 출발물질로 변경하여 제조예 4의 단계 B에 기술된 절차와 유사하게단계 C의 화합물을 제조하였다.
단계 D: 2-[3-(2R-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르.
THF(20㎖) 중의 2-{3-[2R-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-프로필}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(306mg, 0.717mmol)의 용액에 0℃에서 Bu4NF(THF 중의 1M, 1.1㎖, 1.1mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 2시간동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3을 첨가하고 휘발성 물질을 진공농축하였다. 수용액을 CHCl3(4x10㎖)으로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하여 제조예 5의 표제 화합물(225mg)을 수득하였다.
제조예 6
[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르
단계 A: [3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르.
THF(10㎖) 중의 4-플루오로-3-메틸페닐 마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 0.5M, 15.5㎖, 7.75mmol)의 용액에 -30℃에서 CuI(196mg, 1.03mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 10분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 승온시키고 THF(10㎖) 중의 옥시라닐메틸-포스폰산 디에틸 에스테르(1g, 5.2mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 포화 수성 염화 암모늄을 첨가하고 생성물을 EtOAc에 추출하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOA 내지 헥산 중의 70% EtOAc)로 정제하여 [3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르(1.37g)를 수득하였다.
단계 B: [3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르.
CH2Cl2(30㎖) 중의 [3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르(1.37g, 4.51mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(Chemical Abstracts No. 87413-04-0, 2.10g, 4.96mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 추가로 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기 용액을 NaHCO3(2회) 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc 내지 헥산 중의 70% EtOAc)로 정제하여 제조예 6의 표제 화합물(1.1g)을 수득하였다.
제조예 7
[3-(3-메톡시메틸-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르
적절한 출발 물질로 변경하여 제조예 6에 기술된 절차와 유사하게 제조예 7의 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 8
[3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디에틸 에스테르
적절한 출발 물질로 변경하여 제조예 6에 기술된 절차와 유사하게 제조예 8의 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 9
{3-[3-(2-메톡시-에틸)-페닐]-2-옥소-프로필}-포스폰산 디에틸 에스테르
적절한 출발 물질로 변경하여 제조예 6에 기술된 절차와 유사하게 제조예 9의 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 10
[2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
단계 A: N-메톡시-N-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
DMF(25㎖) 및 CH2Cl2(25㎖) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(1.577g, 16.2mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(2.25㎖)을 첨가하였다. 5분동안 교반후, 3-트리플루오로메틸페닐 아세트산(3.0g, 14.7mmol), HOBT(3.177g, 23.5mmol) 및 EDC(3.10g, 16.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 진공농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 유기 용액을 1N NaOH(2회), 물 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공농축하였다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc 내지 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 N-메톡시-N-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드를 수득하였다.
단계 B: [2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르.
톨루엔(80㎖) 중의 디메틸 메틸포스포네이트(9.4g, 75.8mmol)의 용액에 -78℃에서n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 28㎖, 70mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 톨루엔(50㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드(14.39g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 교반하고 AcOH(40㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 물을 첨가하였다. 유기층을 물 및, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgS04)하고 여과하고 진공농축하였다. 중압 크로마토그래피(CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제하여 제조예 10의 표제 화합물(9.37g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.52(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.37(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.12(d, 2H).
제조예 11
[3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
적절한 출발 물질로 변경하여 제조예 10에 기술된 절차에 유사하게 제조예 11의 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 12
[3-(3-브로모-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
적절한 출발 물질로 변경하여 제조예 10에 기술된 절차에 유사하게 제조예 12의 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 13
[2-옥소-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
적절한 출발 물질로 변경하여 제조예 10에 기술된 절차에 유사하게 제조예 13의 표제 화합물을 제조하였다. MS 327.1(M+1), 325.1(M-1).
제조예 14
[3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
THF(270㎖) 중의 디메틸 메틸포스포네이트(17.93g, 144mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.5M, 64.2㎖, 160.6mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 (3-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(26.93g, 146mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 24시간동안 교반하였다. 아세트산(15㎖)을 첨가하고 휘발성 물질을 진공제거하였다. 잔사를 CH2Cl2로 희석하고 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3(3회)으로 조심스럽게 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공농축하였다. 중압 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(9.28g)을 수득하였다.
제조예 15 내지 24
적절한 출발 물질로 변경하여 제조예 14에 기술된 절차와 유사하게 하기의 포스포네이트(제조예 15 내지 24)를 제조하였다:
제조예 15: [3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 16: [3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 17: [3-(4-클로로-페닐)-2-옥소-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 18: (3-나프탈렌-2-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 19: (2-옥소-3-티오펜-2-일-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 20: (3-사이클로헥실-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 21: (2-옥소-3-페닐-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 22: (3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 23: [2-옥소-3-(3-페녹시-페닐)-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 24: [2-옥소-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-포스폰산 디메틸 에스테르
제조예 25
(3-비페닐-3-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르
단계 A: 비페닐-3-일-아세트산 메틸 에스테르.
페닐보론산(1.000g, 8.20mmol), 메틸 3-브로모페닐아세테이트(1.691g, 7.38mmol), Na2CO3(1.738g, 16.4mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.474g, 0.41mmol), 톨루엔(30㎖) 및 물(5㎖)의 혼합물을 20시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고 휘발성 물질을 진공제거하였다. 수용액을 EtOAc(4x20㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 합하고 1N NaOH(15㎖) 및, 이어서 물(15㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공농축하였다. 중압 크로마토그래피(79:1 헥산:EtOAc 내지 39:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 비페닐-3-일-아세트산 메틸 에스테르(1.316g)를 수득하였다.
단계 B: (3-비페닐-3-일-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르.
제조예 14에 기술된 절차와 유사하게 단계 A의 비페닐-3-일-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조예 25의 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 26
테트라하이드로-피롤리진-3,5-디온
미국 특허 제 4,663,464 호에 기술된 절차에 따라 제조예 26의 표제 화합물을 제조하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    점선은 단일 결합이거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내며;
    X는 -CH2- 또는 O이고;
    Z는 -(CH2)3-, 티에닐, 티아졸릴 또는 페닐이나, 단, X가 O이면 Z는 페닐이고;
    Q는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고;
    R2는 -Ar 또는 -Ar1-V-Ar2이고;
    V는 단일 결합, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고;
    Ar은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 고리, 또는 각각 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 또는 6원 고리로 이루어진 이환상 고리로서, 상기 부분 또는 완전 포화 고리 또는 이환상 고리는 탄소상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기 또는 황상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기를 임의적으로 가지며;
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 고리로서, 상기 부분 또는 완전 포화 고리는 탄소상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기 또는 황상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기를 임의적으로 가지며;
    상기 Ar 잔기는, 이 잔기가 일환상인 경우 하나의 고리에서 또는 이 잔기가 이환상인 경우 1 또는 2개의 고리에서, 탄소 또는 질소 상에서, 하이드록시, 할로, 카복시, (C1-C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 하이드록시설포닐, 아미노카보닐아미노 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하(고리 1개당)의 치환기(상기 Ar의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 탄소상에서 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환됨)로 임의적으로 치환되며;
    상기 Ar1및 Ar2잔기는 탄소 또는 질소 상에서, 하이드록시, 할로, 카복시, (C1-C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 하이드록시설포닐, 아미노카보닐아미노 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기(상기 Ar1및 Ar2의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 탄소상에서 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환됨)로 임의적으로 치환되나,
    단, (a) X가 (CH2)-이고, Z가 -(CH2)3-인 경우, R2는 티에닐, 페닐, 또는 클로로, 플루오로, 페닐, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4)알킬로 일치환된 페닐이 아니며,
    (b) X가 (CH2)-이고, Z가 -(CH2)3-이며, Q가 카복실 또는 (C1-C4)알콕시카보닐인 경우, R2는 (i) (C5-C7)사이클로알킬 또는 (ii) 각각 할로겐 원자, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬기(이는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 및 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 푸릴이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    X는 -CH2-이고;
    Z는 -(CH2)3-,
    이고;
    R2는 Ar이고;
    Ar 잔기는 이 잔기가 일환상인 경우 하나의 고리에서 또는 이 잔기가 이환상인 경우 1 또는 2개의 고리에서, 탄소 또는 질소 상에서, 하이드록시, 할로, 카복시, (C1-C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 하이드록시설포닐, 아미노카보닐아미노 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하(고리 1개당)의 치환기(상기 Ar1및 Ar2의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 탄소상에서 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환됨)로 임의적으로 치환된다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ar이 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 임의적으로 치환되는 사이클로헥실, 1,3-벤조디옥솔릴, 티에닐, 나프틸 또는 페닐(상기 Ar의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환된다)인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    점선이 결합이 아니고; Q가 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이며; Z가인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Q가 카복시이고, Ar이 하나의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 시아노(상기 Ar의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환된다)로 임의적으로 치환되는 페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Ar이 m-트리플루오로메틸페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    Ar이 m-클로로페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    Ar이 m-트리플루오로메톡시페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물.
  9. 5-(3-(2S-(3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산; 5-(3-(2S-(3R-하이드록시-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산; 및 5-(3-(2S-(4-(3-클로로-페닐)-3R-하이드록시-부틸)-5-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필)-티오펜-2-카복실산으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고, Z가 -(CH2)3-이며, Q가 카복실 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이며, Ar이1 내지 3개의 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 치환된 (C1-C7)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬로 독립적으로 치환된 페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물.
  11. 제 3 항에 있어서,
    점선이 결합이 아니고, Q가 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이며, Z가인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    Q가 카복시이고, Ar이 하나의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 시아노(상기 Ar의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환된다)에 의해 임의적으로 치환되는 페닐인 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물.
  13. 포유동물에서 낮은 골 질량을 나타내는 증상을 치료하는 약제를 제조함에 있어서의, 제 1 항에 따른 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 부분입체이성질체 혼합물의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서,
    증상이 골다공증, 골의 무름(frailty), 골다공성 골절, 골 결함, 유년기 특발성 골 손실, 치조(齒槽)골 손실, 하악골 손실, 골절, 골 절단, 치주염 관련된 골 손실, 또는 보철의 파고듦(prosthetic ingrowth)인 용도.
  15. 제 1 항에 따른 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
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