TW200424170A - Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis - Google Patents

Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis Download PDF

Info

Publication number
TW200424170A
TW200424170A TW093115078A TW93115078A TW200424170A TW 200424170 A TW200424170 A TW 200424170A TW 093115078 A TW093115078 A TW 093115078A TW 93115078 A TW93115078 A TW 93115078A TW 200424170 A TW200424170 A TW 200424170A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
oxo
phenyl
crc4
Prior art date
Application number
TW093115078A
Other languages
English (en)
Inventor
Kimberly O Cameron
Bruce A Lefker
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of TW200424170A publication Critical patent/TW200424170A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

200424170 玖、發明說明： I：發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係有關EP4受體選擇性前列腺素同效劑、組合物、 5 方法、套組及包含該前列腺素同效劑之藥學組成物，其係適用 於骨流失、回補或增強骨質及增進骨癒合之治療，包括脊椎動 物（特別是哺乳類動物（包括人類））中呈現低骨質及/或骨骼損傷 的病況之治療。 I：先前技術3 10 發明之背景說明 本發明係有關EP4受體選擇性前列腺素同效劑、組合物、 方法、套組及包含該前列腺素同效劑之藥學組成物，其係適用 於骨流失、回補或增強骨質及增進骨癒合之治療，包括脊椎動 物（特別是哺乳類動物（包括人類））中呈現低骨質及/或骨骼損傷 15 的病況之治療。 骨質疏鬆症係一全身性的骨骼疾病，其特徵在於低骨質與 骨組織之退化，結果造成骨的脆弱性與增加發生骨折的可能 性。在美國，受到該病況影響的人數超過二千五百萬人，及每 年造成一百三十萬件骨折，包括每年500,000件脊椎骨折， 20 250,000件髖部骨折與240,000件手腕骨折。髖部骨折係骨質疏 鬆症所造成的最嚴重後果，5-20%的病人於一年内死亡，及超 過50%的存活者變成行動不良。 老年人罹患骨質疏鬆症之風險最高，因此預期該問題將隨 著人口之老化而顯著地增加。在往後的六十年間，預測全全球 200424170 骨折發生率將增加三倍，而一研究估計在2050年全球將發生四 百五十萬件髖部骨折。 女性罹患骨質疏鬆症之風險高於男性。女性在停經後之五 年間，其骨損失將迅速加劇。其他增加風險之因子包括：抽煙、 5 酗酒、靜態生活形式及鈣的攝取量低。 就骨質疏鬆症之治療而言，目前有二種主要的藥物療法。 第一種係使用抗溶蝕性化合物，以降低骨組織之溶蝕作用。 雌激素係抗溶蝕劑之一實例。已知雌激素減少骨折之發 生。此外，Black等人於EP 0605193A1中報導：雌激素（特別是 10 口服時）降低血漿LDL水平，及增加有益的高密度脂蛋白（HDL) 水平。然而，雌激素無法讓既成的骨質疏鬆性骨骼回復至青年 期的水平。更進一步，長期的雌激素療法引發多種機能失調， 包括增加子宮癌、子宮内膜癌之風險及可能乳癌之風險，使得 許多婦女避免採用該療法。雌激素療法之顯著的不利效應，顯 15 示需要發展用於骨質疏鬆症之另類療法，該療法對於血清LDL 具有有利的效應，但不引發有害效應。 治療骨質疏鬆症之第二種藥物療法，係使用促合成劑，以 促進骨骼生成及增加骨質。預期該類型的藥劑可回補既成的骨 質疏鬆性骨骼之骨質。 20 除了骨質疏鬆症之外，因骨質減少之故，約有二千萬至二 千五百萬名女性及數目日益增加的男性，患有可偵測性脊椎骨 折；另外僅在美國一地，據報導每年發生250,000件髖部骨折。 髖部骨折在前二年内的死亡率為12%，而30%的病患在骨折之 後需要療養所之照料。因為整體人口之老化，預期因該等骨折 6 200424170 的緩慢與不完全癒合而起的經濟與醫學後果，將會日益嚴重。
曾顯示雌激素增進附肢骨折之癒合（Bolander等人發表於 1992年之整形研究學會第38屆年會）。因此，雌激素補充療法應 為骨折回復療法之一有效方法。然而，因為副作用（包括月經之 5 恢復、乳齒象乳房痛、增加子宮癌之風險、增加乳癌之察覺風 險及相伴使用黃體激素）之故，病患遵循雌激素療法之情況不 佳。此外，男性可能反對採用雌激素療法。故需要一療法，其 不僅有益於患有虛弱性骨折之病患，亦可增進病患遵循療法之 情況。 10 曾在切除卵巢（OVX)的大鼠模式（用於停經後骨質疏鬆症 之之一模式）中，顯示前列腺素E2(PGE2)可回補流失的骨骼。見 Ke, Η· Z·等人於Bone第23期第249-255頁（1998年）乙文。然而， PGE2引發數種副作用。見Jee5 W. S. S.與Ma，Y. F.於Bone第21 期第297-304頁（1997年）乙文。 15 英國專利說明書第1 553 595號揭露具下列化學式之化合 物：
其中雙鍵係順式或反式，而變項係如其中之說明部份所定義。 所揭露之該等化合物係具有致痙或解痙活性，例如支氣管擴張 20 或抗高血壓效應。 美國專利第4,115,401號揭露具下列化學式之化合物： 7 200424170 〇
其中變_如其中之說明部份所定義。所揭露之該等化合物係 具有致痙、心血管與支氣管擴張效應。 第4，113,873號美國專利揭露具下列化學式之化合物·· 〇
其中變項係如其中之說明部份所定義。所揭露之該等化合物具 乍為支氣：擴張劑、作為抗高血壓劑、作為子宮自發性收縮 作用之促進劑及用於治療胃腸病症或胃潰癌之用途。 央國專利說明書1如163揭露具下列化學式之化合物·· 〇 —C〇〇R2
HO R /、中之又項係如其說明部份所定義。所揭露之該等化合物係具 有致痙、支氣官擴張、血管收縮、血官舒張及流產之性質，及 可用於抑制胃酸之分泌。 “同杈予之第4，177,346號美國專利揭露具下列化學式之 200424170 化合物： 〇
其中之變項係如其說明部份所定義。所揭露之該等化合物係具 5 有血官舒張、抗高血壓、支氣管擴張、抗孕及抗分泌之活性。 國際專利申請公開案第WOOO/21542號揭露，EP4受體亞型 φ 同效劑具有作為骨骼生成刺激劑之用途。 雖然存在多種的骨質疏鬆症療法，在該技藝領域中仍持續 需要及持續尋求另類的骨質疏鬆症療法。此外，尚需要用於骨 10 折癒合之療法。同時，需要可促進骨重新生長進入發生損傷的 骨骼區域之療法，該等損傷諸如由骨中的腫瘤所造成或產生 者。更進一步，需要可促進骨重新生長進入已完成接骨手術的 骨骼區域之療法。 15 【發明内容】 發明之概要說明 本發明係有關具化學式I之化合物： 〇
9 200424170 其藥物前體，該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類， 及該化合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對映混合物； 其中虛線係一鍵或無鍵；X為-CH2-或氧；Z為-(CH2)3-、噻吩基、 5 噻唑基或苯基，前提在於當X為氧時，則Z為苯基；Q為羧基、 (CrC4)烷氧基羰基或四唑基；R2為-Ar或-Ar^V-Ar2 ; V為一鍵、 -0-、-OCH2-或-CH20-;
Ar為一個部份飽和、完全飽和或完全不飽和之5至8員環， 其選擇性地含有1至4個獨立地選自氧、硫與氮之雜原子；或為 10 由二個獨立地為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之5或6員的 稠合環(獨立地選擇性地含有1至4個獨立地選自氮、疏與氧之雜 原子）所組成之一個雙環；該部份或完全飽和的環或雙環選擇性 地在碳上被一或二個氧代基所取代或者在硫上被一或二個氧 代基所取代；及 15 Ar1與Ar2各自獨立地為一個部份飽和、完全飽和或完全不 飽和之5至8員環，其選擇性地含有1至4個獨立地選自氧、硫與 氮之雜原子；該部份或完全飽和的環選擇性地在碳上被一或二 個氧代基所取代或者在硫上被一或二個氧代基所取代； 該Ar部份係選擇性地在一環（若該部份為單環）或在一環或 20 雙環（若該部份為雙環）之碳或氮上，被每環至多三個取代基所 取代，該取代基各獨立地選自：羥基；鹵代基；羧基；（CrCv) 烷氧基；（CVC4)烷氧基(CrC4)烷基；（CrC7)烷基；（C2-C7)烯基； (C3-C7)環烷基；（CrC7)環烷基(CrC4)烷基；（CrC7)環烷基(CrC4) 烧酿基，甲酿基，（Ci-Cg)烧Sii基，（C!-C6)烧酿基(Ci-CJ烧基， 25 (CI-C4)烧SE基胺基，（C1-C4)烧氧基戴基胺基，經基續酿基，胺 基羰基胺基或經單-N-、二-N，N-、二-N;N’-或三-N，N5N’-(CrC4) 10 200424170 烧基取代之胺基羰基胺基；磺醯胺基；（Crc4)烷基磺醯胺基； 胺基；單-N-或二烷基胺基；胺基曱醯基；單-N-或二-N，N-(CrC4)烷基胺基曱醯基；氰基；硫代基；（CrC6)烷基 硫代基；（C「C6)烷基亞磺酸基；（Ci_C4成基磺醯基及單養或二 5 -N，N-(C1-C4)烧基胺基亞磺醯基，其中在Ar定義中之該烷基或烷 氧基取代基係選擇性地在碳上被至多三個氟代基所取代； 該Ar1與Ar2部份選擇性地在碳或氮上被至多三個取代基所 取代，該取代基各獨立地選自：羥基；蟲代基；羧基；（Ci-c7) 烧氧基；（crc4)烧氧基(CrC4)烧基；（Ci_C7成基；（CrC7)烯基； 10 (C3-C7)環烧基；（C3-C7)環院基(c】-C4)烧基；（C3-C7)環烧基(CrC4) 烧S蓋基；曱醯基；（CrC8)烷醯基；（CrC6)烷醯基(CrC6)烷基； (CrC4)烧基胺基；（c「c4)烷氧基羰基胺基；羥基磺醯基；胺 基魏基胺基或經單、二-N，N-、二-N，N，-或三-N5N，N，-(CrC4) 烷基取代之胺基羰基胺基；磺醯胺基；（C】_C4)烷基磺醯胺基； 15胺基；單善或二-N，N-(CrC4)烷基胺基；胺基甲醯基；單_Ν· 或一-N，N-(CrC4)院基胺基曱酿基；氰基；硫代基；（C「C6)烷基 硫代基，（CrC6)烧基亞續驢基；（crc4)烧基續gt基及單或二 -N，N-(CrC4)烷基胺基亞磺醯基，其中在Ar、Ar2定義中之該烷 基或烷氧基取代基係選擇性地在碳上被至多三個氟代基所取 20 代； W提在於⑷當X為（CH2)-而Z為-(CH2)r時，則R2並非噻吩 基、笨基或被氯代基、氟代基、苯基、曱氧基、三氟曱基或（Ci-C4) 烷基單取代之苯基；及，z為為羧 基或（CrO〇烷氧基羰基時，則R2並非⑴（c^q)環烷基或⑴）笨 200424170 基、噻吩基或呋喃基，各選擇性地被獨立地選自下列各者之一 或二個取代基單取代或雙取代：鹵素原子、具有1至3個碳原子 之烷基（可被一或多個齒素原子取代）及具有1至4個碳原子之烷 氧基。 5 較佳的一組化合物（示為A組），係化學式la之該等化合物： 〇
la
其藥物前體，該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類， 及該化合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對映混合物； 其中 X為-CH2- ; Z為-(CH2)3-;
10 ，
及R2為Ar，該Ar部份係選擇性地在一環（若該部份為單環）或在 一環或雙環（若該部份為雙環）之碳或氮上，被每環至多三個取 代基所取代，該取代基各獨立地選自：羥基；iS代基；羧基； (CrC7)烷氧基；（CrC4)烷氧基(CrC4)烷基；（CrC7)烷基；（C2-C7) 15 烯基；（CrC7)環烷基；（CrC7)環烷基(CrC4)烷基；（CrC7)環烷 基（crc4)烷醯基；甲醯基；（crc8)烷醯基；（c「c6)烷醯基（crc6) 12 200424170 烧基；（C1-C4)烧酿基胺基，（C!-C4)烧氧基叛基胺基，沒基績酸 基；胺基羰基胺基或經單-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三 -N5N，N’-(CrC4)烷基取代之胺基羰基胺基；磺醯胺基；（CrC4) 烧基續驢胺基，胺基，早-N-或二-N，N-(Ci_C4)烧基胺基，胺基 5 曱醯基；單-N-或二-N，N-(CrC4)烷基胺基甲醯基；氰基；硫代 基；（CrC6)烷基硫代基；（CVC6)烷基亞磺醯基；（crc4)烷基磺 醯基及單-N-或二-N5N-(CrC4)烷基胺基亞磺醯基，其中在Ar定 義中之該烷基或烷氧基取代基係選擇性地在碳上被至多三個 氟代基所取代。 10 A組中之較佳的一組化合物（示為B組），係該等化合物、其 藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類，及 該化合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對映混合物，其 中Ar為環己基、1，3-苯並二噁茂基、噻吩基、萘基或選擇性地 被一或二個（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基、（CrC4)烷氧基(CrC4) 15 烷基、氯代基、氟代基、三氟曱基或氰基取代之苯基，其中在 Ar定義中之該烷基或烷氧基取代基係選擇性被至多三個氟代 基所取代。 B組中之較佳的一組化合物（示為C組），係該等化合物、其 藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類，及 20 該化合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對映混合物，其 中虛線係無鍵；Q為羧基或（CrC4)烷氧基羰基；及Z為：
C組中之較佳的一組化合物（示為D組），係該等化合物、其 13 200424170 藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類，及 該化合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對映混合物，其 中Q為羧基；而Ar為選擇性地被一個（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧 基、（CrC4)烷氧基(CrC4)烷基、氯代基、氟代基、三氟甲基或 5 氰基取代之苯基，其中在Ar定義中之該烷基或烷氧基取代基係 選擇性被至多三個氟代基所取代。 D組中之一較佳化合物，係其中Ar為間-三氟甲基苯基之該 等化合物、其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接 受的鹽類，及該化合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對 10 映混合物。 D組中之另一較佳化合物，係其中Ar為間-氯苯基之該等化 合物、其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的 鹽類，及該化合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對映混 合物。 15 D組中之另一較佳化合物，係其中Ar為間-三氟甲氧基苯基 之該等化合物、其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上 可接受的鹽類，及該化合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與 非對映混合物。 本發明之特佳的一組化合物，包括：5-(3-(2S-(3R-羥基 20 -4-(3 -三氣曱基-苯基）-丁基）-5 -氧代-吼17各烧-1-基）-丙基）-。塞吩 -2-叛酸；5-(3-(2S-(3R-沒基-4-(3-二氟曱氣基-苯基）-丁基）-5-氧 代^比咯烷-1-基）-丙基）-噻吩-2-羧酸；及5-(3-(2S-(4-(3-氯-苯 基)-3R-經基-丁基)-5-氧代-吼17各烧-1-基)-丙基)-σ塞吩-2-缓酸。 Α組中之較佳的另一組化合物，係該等Α組化合物、該化 ]4 200424170 合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類，及該化合物、藥物 前體與鹽類之立體異構物與非對映混合物，其中X為-CH2- ; Z 為-(CH2)3- ; Q為羧基或(CrC4)烷氧基羰基；及Ar為獨立地被一 至三個氰基、（CrC7)烷氧基（被一至三個氟代基所取代）或（CrC4) 5 烷氧基(C「C4)烷基取代之苯基。 本發明係特別有關如前一段落所定義之具化學式I之一化 合物，該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類，及該化 合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對映混合物，其中虛 線係無鍵，Q為叛基或（C1-C4)烧氧基纟炭基，及Z為·
本發明係特別有關如前一段落所定義之具化學式I之一化 合物，其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的 鹽類，及該化合物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對映混 合物，其中Q為羧基；而Ar為選擇性地被一個（CrC4)烷基、（CrC4) 15 烷氧基、（CrC4)烷氧基(CrC4)烷基、氯代基、氟代基、三氟甲 基或氰基取代之苯基5其中在Ar定義中之該烧基或烧氧基取代 基係選擇性被至多三個氟代基所取代。 本發明進一步有關用於治療一哺乳類動物中呈現低骨質 的一病況之方法，其包括對於該哺乳類動物投予具化學式I之一 20 EP4受體選擇性化合物、其藥物前體、該化合物與該藥物前體 之藥學上可接受的一鹽類，或該化合物、藥物前體與鹽類之一 立體異構物與非對映混合物。 本發明特別有關該等方法，其中該病況包括骨質疏鬆症、 15 200424170 骨質脆弱、骨質疏鬆性骨折、骨骼損傷、孩童自發性骨骼損失、 齒齦骨骼損失、下頜骨骼損失、骨折、骨切開術、與牙周炎相 關聯之骨損失或假器官向内生長。在本發明之一較佳方法中， 係以系統方式投予該EP4受體選擇性同效劑。在本發明之另一 5 較佳方法中，係以局部方式投予該EP4同效劑。 本發明係特別有關該等方法，其中該病況係其中經手術移 除骨頭而留下需要填補的骨損傷之一暫穩態的骨疾病。 本發明之方法係特別適用於骨質脆弱之病況。 本發明之方法係特別適用於骨質疏鬆症之病況。 10 本發明之方法係特別適用於骨折或骨質疏鬆性骨折之病 況。 本發明亦有關藥學組成物，其包括本發明之具化學式I之一 化合物、其藥物前體、該化合物與該藥物前體之藥學上可接受 的一鹽類，或該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與非 15 對映混合物，及一種藥學上可接受的載劑、載體或稀釋劑。本 發明亦有關用於治療一哺乳類動物中呈現低骨質的一病況之 方法，其包括對於該哺乳類動物投予該藥學組成物。 所治療者較佳為停經婦女與60歲以上的男性。所治療者較 佳亦為不論年紀之骨質顯著減少（亦即低於年輕正常水平1.5標 20 準偏差以上）的個體。 在本發明之方法中，呈現低骨質的病況包括：骨質疏鬆 症、孩童自發性骨骼損失、齒齦骨骼損失、下頜骨骼損失、骨 折、骨切開術、與牙周炎相關聯之骨損失或假器官向内生長。 用於治療“次發性骨質疏鬆症”之方法，亦涵蓋於本發明之 16 200424170 方法中。“次發性骨質疏鬆症”包括一脊椎動物（如一哺乳類動物 (包括人類））中之葡萄糖皮質素所引發的骨質疏鬆症、甲狀腺機 能抗進所引發的骨質疏鬆症、喪失活動能力所引發的骨質疏鬆 症、肝素所引發的骨質疏鬆症及免疫抑制劑所引發的骨質疏鬆 5 症。該等方法之進行，係對於該脊椎動物（如哺乳類動物（包括 人類）)投予一 “次發性骨質疏鬆症”治療量之具化學式I之一EP4 受體選擇性前列腺素同效劑、其藥物前體、該EP4受體選擇性 前列腺素同效劑或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，或該 化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與非對映混合物。 10 本發明之另一部份係有關用於在一脊椎動物（如一哺乳類 動物（包括人類））中強化骨移植片（包括脊椎骨結合）、增進長骨 之延伸、增進臉部重建、上頜骨重建及/或下頜骨重建後的骨癒 合作用之方法，其包括係對於進行骨移植手術、脊椎骨結合之 誘發作用、長骨延伸之增進作用、增進臉部重建、上頜骨重建 15 及/或下頜骨重建之該脊椎動物（如哺乳類動物（包括人類）)投予 一骨增進量之具化學式I之一 EP4受體選擇性前列腺素同效 劑、其藥物前體、該EP4受體選擇性前列腺素同效劑或該藥物· 前體之藥學上可接受的一鹽類，或該化合物、藥物前體與鹽類 之一立體異構物與非對映混合物。本發明之EP4受體選擇性前 20 列腺素同效劑可局部施用於骨重建位址，或以系統方式投藥。 本發明亦有關用於治療陽痿或勃起功能障礙之一種方 法，其包括對於需要該項治療之一病患投予一陽痿或勃起功能 障礙治療量之具化學式I之一化合物、其藥物前體、該化合物或 該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，或該化合物、藥物前體 !7 200424170 與鹽類之一立體異構物與非對映混合物。 本發明亦有關用於治療腎功能受損的一哺乳類動物之一 種方法，其包括對於該哺乳類動物投予一腎再生有效量之具化 學式I之一化合物、其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學 5 上可接受的一鹽類，及該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異 構物與非對映混合物。 本發明亦有關用於促進骨生長之一種方法，其包括對於一 哺乳類動物投予一治療有效量之具化學式I之一化合物、其藥物 前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，或該 10 化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與非對映混合物；及 投予一治療有效量之hmg-c〇a還原酶抑制劑（抑制素）或其藥 物前體，或該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類。 具化學式I之一化合物、其藥物前體、該化合物或該藥物前 體之藥學上可接受的一鹽類或該化合物、藥物前體與鹽類之一 15 立體異構物與非對映混合物，其較佳劑量約為0.001至100毫克/ 公斤/日。具化學式I之一化合物、其藥物前體、該化合物或該 藥物前體之藥學上可接受的一鹽類或該化合物、藥物前體與鹽 類之一立體異構物與非對映混合物，其特佳劑量約為0.01至10 毫克/公斤/曰。
20 本發明之另一部份係有關藥學組成物，其包括具化學式I 之一化合物、其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可 接受的一鹽類或該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與 非對映混合物，及包括一抗溶钱劑、其藥物前體、該劑或該藥 物前體之藥學上可接受的一鹽類；及係有關該藥學組成物用於 18 200424170 治療或預防一脊椎動物（如一哺乳類動物（包括人類））中呈現低 骨質的病況（包括骨質疏鬆症）之用途，或有關該組成物用於其 他骨質強化作用之用途。 本發明之組成物包括一治療有效量之第一化合物，該第一 5 化合物係為具化學式I之一化合物、其藥物前體、該化合物或該 藥物前體之藥學上可接受的一鹽類或為該化合物、藥物前體與 鹽類之一立體異構物與非對映混合物；及包括一治療有效量之 第二化合物，該第二化合物係一抗溶蝕劑、其藥物前體、該劑 或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，諸如一雌激素同效劑 10 /拮抗劑或一種雙膦酸鹽。 本發明之另一部份係有關用於治療具有低骨質的脊椎動 物（如哺乳類動物）之方法，其包括對於具有呈現低骨質的一病 況之該脊椎動物（如哺乳類動物）投予： a. —量之第一化合物，該第一化合物係為具化學式I之一 15 化合物、其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受 的一鹽類，或為該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與 非對映混合物；及 b. —量之第二化合物，該第二化合物係一抗溶蝕劑、其藥 物前體、該劑或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，諸如一 20 雌激素同效劑/拮抗劑或一種雙膦酸鹽。 該等組成物與方法亦可用於其他骨質強化用途。 該方法之一較佳部份，係其中呈現低骨質之一病況係為骨 質疏鬆症。 該方法之另一較佳部份，係其中第一化合物與第二化合物 19 200424170 係實質上同時投藥。 本發明之另一部份係一套組，其包括： a. 位於第一單位劑型中之一量之具化學式I之一化合物、 其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽 5 類，或該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與非對映混 合物，及一種藥學上可接受的載劑或稀釋劑；及 b. 位於第二單位劑型中之一量之一抗溶蝕劑、其藥物前 體、該劑或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，諸如一雌激 素同效劑/拮抗劑或一種雙膦酸鹽；及 10 c. 一容器。 本發明之另一部份係有關藥學組成物，其包括具化學式I 之一化合物、其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可 接受的一鹽類，或為該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構 物與非對映混合物；及包括另一種促骨合成劑（雖然另一種促骨 15 合成劑可為具化學式I之一種不同的化合物）、其藥物前體或該 劑或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，及係有關該藥學組 成物用於治療或預防一脊椎動物如哺乳類動物（如人類，特別是 婦女）中呈現低骨質的病況（包括骨質疏鬆症）之用途，或有關該 組成物用於其他骨質強化作用之用途。該組成物包括一治療有 20 效量之第一化合物，該第一化合物係為具化學式I之一化合物、 其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽 類，或為該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與非對映 混合物；及一治療有效量之第二化合物，該第二化合物係另一 種促骨合成劑、其藥物前體或該劑或該藥物前體之藥學上可接 20 200424170 受的一鹽類。 本發明之另一部份係有關用於治療具有低骨質的脊椎動 物（如哺乳類動物）之方法，其包括對於具有呈現低骨質的一病 況之該脊椎動物（如一哺乳類動物）投予： 5 a. —量之第一化合物，該第一化合物係為具化學式I之一 化合物、其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受 的一鹽類，或為該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與 非對映混合物；及 b. —量之第二化合物，該第二化合物係另一種促骨合成 10 劑、其藥物前體、該劑或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類。 該等組成物與方法亦可用於其他骨質強化用途。 該方法之一較佳部份，係其中呈現低骨質之一病況為骨質 疏鬆症。 本發明之另一部份係一套組，其包括： 15 a.位於第一單位劑型中之一量之具化學式I之一化合物、 其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽 類，或該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與非對映混 合物，及一種藥學上可接受的載劑或稀釋劑；及 b. 位於第二單位劑型中之一量之第二化合物，該第二化合 20 物係另一種促骨合成劑、其藥物前體、該劑或該藥物前體之藥 學上可接受的一鹽類；及 c. 一容器。 當用於上述方法、套組與組成物中之任一者時，係以特定 的促骨合成劑、雌激素同效劑/拮抗劑及雙膦酸鹽為較佳或特佳 21 者。 較佳的促骨合成劑包括IGF—!、前列腺素、前列腺素同效 劑/拮抗劑、氟化鈉、副甲狀腺激素(PTH)、副甲狀腺激素之活 化片奴、副甲狀腺激素之相關肽活化片段與副甲狀腺激素相關 月太的一似物、生長激素或生長激素促分泌素，及其藥學上可接 受的鹽類。 車父佳的雌激素同效劑/拮抗劑包括：卓洛辛罪恩 (drol〇Xifene)、拉羅辛菲恩㈣〇xifene)、泰莫辛芬㈣丽細）、 4爹工基•泰莫新分（tamoxifen)、托利来菲恩（t〇remifene)、山克羅 1〇 哭（centchr〇man)、萊弗麥洛辛菲恩（ievormei〇xjfene)、愛杜辛菲 恩（idoxifene) ; 6-(4-羥基-笨基）-5-(4-(2-。辰啶-1-基-乙氧基）一节 基）-萘-2-酚；（4-(2-(2-氮雜-雙環[2.2.1]己-2-基）-乙氧基笨 基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯並[b]苯硫_3_基>甲酮； 3-(4-(1，2-一本基·丁-1-稀基）-苯基)·丙烤酸； 15 2-(4-曱氧基-苯基)-3-[4-(2_。辰啶-1-基-乙氧基)-苯氧基 > 笨 姐[b]本硫-6-酉分； 順式冬(4-氟-苯基）-5-(4-(2_ σ辰啶小基-乙氧基）·笨 基）-5,6,7,8-四氫-萘-2-S分； ㈠-順式-6-笨基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基）_笨 2〇 基)-5,6,7,8-四氫-萘-2-S分（拉索弗辛菲恩（iasofoxifene)); 順式-6-苯基-5-(4-(2-呲咯烷基-乙氧基）_笨基）_5,6,7,8_ 四氮-秦-2-酉分； 順式。比略烧基乙氧基_3’-。比。定基）-2-苯基-6-經基 -1，2,3,4-四氫萘； 22 吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2,3,4- 四氫異σ奎淋； 順式-6-(4-羥基苯基）-5-(4-(2-。辰啶-1-基-乙氧基）-苯 基）-5,6,758-四氫-萘-2-S分；及 1- (4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-笨基-6-羥基-1，2,3,4-四氫異 啉，及其藥學上可接受的鹽類。 特佳的雌激素同效劑/拮抗劑包括： 3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-稀基)-笨基)_丙稀酸； 2- (4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-。辰啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯 並[b ]本硫-6 - S分； 順式-6-(4-氟-笨基）-5-(4-(2-。辰啶-μ基-乙氧基苯 基）-5,6,7,8_四氫-萘-2-酚； ㈠-順式-6-苯基-5-(4-(2-呲咯烷-1-基-乙氧基）_苯 基）-5,6,7,8-四虱-萘-2-S分（拉索弗辛菲恩（iasofoxifene)); 順式-6-苯基-5-(4-(2-咄咯烷-1-基-乙氧基）_苯基）-5,6,7,8- 四鼠-蔡-2-盼； 順式吡咯烷基乙氧基吡啶基）_2_苯基_6_羥基 -1，2,3,4-四氫萘； 比咯烷基乙氧基苯基)_2 — (4'氟苯基）_&羥基‘ 四氫異唆琳； 順式-6-(4-羥基苯基）-5-(4-(2-嗫啶小基·乙氧基）-苯 基）-5,6,7,8-四氫-萘-2-齡； 1-(4 -d比σ各院基乙氧基苯基)_2_苯基_6·經基_ι，2,3,4_四氫異 喳啉；及其藥學上可接受的鹽類。 200424170 較佳的雙膦酸鹽包括泰盧朵尼酸(tiludronic acid)、艾連朵 尼酸(alendronic acid)、柔爾朵尼酸(zoledronic acid)、艾本朵尼 酸(ibandronic acid)、賴斯朵尼酸(risedronic acid)、艾帝朵尼酸 (etidronic acid)、克羅朵尼酸（clodronic acid)與帕米朵尼酸 5 (pamidronic acid)，及其藥學上可接受的鹽類。 應瞭解可自作為本發明的組合物中的第二化合物之化合 物，形成藥物前體與藥學上可接受的鹽類。依此方式所形成的 所有藥物前體與藥學上可接受的鹽類，係涵蓋於本發明的範疇 之内。特佳的鹽類形式包括拉羅辛菲恩（raloxifene)鹽酸鹽、泰 10 莫辛芬（tamoxifen)檸檬酸鹽與托利米菲恩（toremifene)檸檬酸 鹽。 “呈現低骨質的病況”一詞，係指其中骨質水平低於特定年 齡的正常值之一病況，如世界衛生組織“世界衛生組織技術系列 843 —世界衛生組織研究小組之報告：骨折風險之評估及其於 15 停經後骨質疏鬆症篩檢方面之應用（1994年）”之標準所界定 者。如上述，“呈現低骨質的病況”中包括原發性與次發性骨質 疏鬆症。亦包括牙周病、齒齦骨骼損失、骨切開術後之骨骼損 失及孩童自發性骨骼損失。“呈現低骨質的病況”一詞亦包括骨 質疏鬆症之長期併發症，諸如脊椎彎曲、身高減少及假器官手 20 術。 “呈現低骨質的病況”一詞，亦指已知罹患上述疾病（包括骨 質疏鬆症）的機會顯著高於平均值之一脊椎動物如一哺乳類動 物（諸如停經後之婦女，50歲以上的男性）。其他的骨質強化或 增進用途，包括骨頭回復作用、增加骨折癒合速率、完全取代 24 200424170 骨移植手術、增進骨移植之成功率、臉部重建或上頜骨重建後 之骨癒合作用、下頜骨重建作用、長骨重建作用、假器官之向 内生長、脊椎骨結合或長骨延伸作用。 本發明之方法亦適宜與整型外科裝置併用，諸如脊椎接合 5 支承架、脊椎接合硬體、内部與外部的骨固定裝置、螺桿與扣 針。 嫻熟技藝者將瞭解，“骨質”一詞實際上係指每單位區域之 骨質，其有時稱作骨礦物質密度（雖然並非全然正確）。 如用於此之“治療”一詞，包括防止性（如預防性）、緩和性 10 或治癒性治療。 “藥學上可接受的”一詞，係指載劑、載體、稀釋劑、賦形 劑及/或鹽類必須與配方物中的其他成份相容，而且對於服用者 無害。 “藥物前體”一詞，係指身為藥物先質之化合物，其在投藥 15 之後，在體内經由某種化學或生理方法（如一藥物前體處於生理 pH值或經由酵素反應而轉化為所欲的藥物形式），而釋出該藥 物。藥物前體之實例係於解離之際，釋出對應的藥物化合物。 “藥學上可接受的鹽類”一詞，係指含有陰離子之無毒性陰 離子鹽類，諸如（但不限於）氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、 20 硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、順式丁烯二酸鹽、反式丁烯二酸 鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲 磺酸鹽與4-曱苯-磺酸鹽。該詞亦指無毒性陽離子鹽類，諸如（但 不限於）鈉、鉀、鈣、鎂、銨、質子化T星(N，N’_雙苄基乙撐二 胺）、膽鹼、乙醇胺、二乙醇胺、乙撐二胺、葡曱胺(N-曱基葡 25 200424170 萄糖胺）、苯乙苄胺(Ν-τ基苯乙胺）、二乙基胺、σ辰嗉、胺基丁 三醇（2-胺基-2-羥甲基-1，3-丙二醇）。 技藝中之一般化學家亦將瞭解，本發明具化學式I之化合物 能以互變異構形式存在，亦即在彼此處於快速平衡之二種異購 5 物之間達成一平衡狀態。互變異構現象之一常見實例，係為酮 式-烯醇式互變異構現象，亦即：
Η〆""
〇 能以互變異構物存在之化合物實例，包括羥基吡啶、羥基嘧啶 及經基σ奎琳。爛熟技藝者將知悉其他的實例。所有的該等互變 10 異構物及其混合物，將涵蓋於本發明中。
本發明亦包括以同位素標示之化合物，其係與化學式I所引 述之該等化合物一致，但其中之一或多個原子係被原子質量與 原子質數不同於自然中常見的原子質量與原子質之一原子所 置換。可納入本發明的化合物之同位素實例，包括氫、碳、氮、 15 氧、磷、氟及氣之同位素，其分別諸如：2氫、3氫、13碳、14碳、 15氮、18氧、17氧、31磷、32磷、35硫、18氟及36氯。含有前述同 位素及/或其他原子的其他同位素之本發明的化合物、其藥物前 體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的鹽類及該化合 物、藥物前體與鹽類之立體異構物與非對映混合物，亦涵蓋於 20 本發明之範®壽内。本發明經同位素標示之特定化合物，例如該 等納入放射性同位素諸如3氫與14碳者，係適用於藥物及/或受質 之組織分布分析。就其等在滲透與偵測上之容易性而言，以氚 26 200424170 標記（即3氫）與碳-14(即14碳同位素）為特佳者。更進一步，若以 較重的同位素諸如氘（即2氫）取代，可因較高的代謝安定性（例如 增加活體内之半衰期或降低所需之劑量），而提供治療上的優 點，因此其在一些情況下係為較佳者。一般而言，藉由以即可 5 取得之經同位素標示的試劑取代未經同位素標示的試劑，而進 行後述流程圖及/或實例與製備作用中所揭露的程序，即可製備 本發明之經同位素標示之具化學式I的化合物及其藥物前體。 本發明之具化學式I的化合物具有非對稱性碳原子，因此為 對映異構物或非對映體。可藉由已知方法，例如藉由層析法及 10 /或分級結晶作用，以其等之物理化學差異性為基礎，而將非對 映混合物分離成個別的非對映體。可藉由與一適宜的光學活性 化合物（如醇類）反應，將對映混合物轉變為非對映混合物，而 分離對映異構物；然後分離非對映體及將個別的非對映體轉變 (如水解）為對應的純的對映異構物。亦可藉由使用適宜的經對 15 映異構物富化的起始物質，或藉由非對稱或非對映選擇性反應 以導入具有正確的立體化學之非對稱性碳原子，而製備本發明 之對映異構物或非對映體。所有的該等異構物，包括非對映 體、對映異構物及其混合物，皆視作本發明之一部份。本發明 之一些化合物係為酸性，及其等可與藥學上可接受之一陽離子 20 形成一鹽類。所有的該等鹽類，係涵蓋於本發明的範疇之内， 及其等可藉由習知方法加以製備。例如，可視情況在水、非水 或部份含水的基質中，僅藉由與通常為化學計算量比例的酸性 或鹼性物體接觸，而加以製備。可視情況藉由過濾作用、在過 濾作用後藉由一非溶劑之沈澱作用、藉由蒸發除去溶劑，或在 27 200424170 水溶液的情況下藉由冷;東乾燥作用，而回收鹽類。 本發明之方法促成骨生成作用，進而降低骨折率。本發明 藉由提供增加骨生成作用進而防止、減緩及/或遞減骨質疏鬆症 與相關骨病症之方法，而對該技藝作出顯著的貢獻。 5 可自闡釋本發明之說明部份與申請專利範圍，瞭解其他的 特性與優點。 I：實施方式]1 發明之詳細說明 10 一般而言，用於製備本發明之具化學式I的化合物（此後統 稱為本發明之化合物）之方法，係包括與化學技藝中已知方法類 似之方法。該等方法包括可能需要保護遠端官能度（如一級胺、 二級胺、二級醇、一級醇、在具化學式I的先質中之羧基）之方 法。對於該項保護作用的需求，將依該遠端官能度的性質與該 15 製備方法的條件而異。對於該項保護作用的需求，係嫻熟技藝 者即可判定者。該保護/去保護方法之使用，亦位於該技藝之技 術之内。如用於此之”保護基”一詞，係指可在不影響受質的其 他官能基之情況下，連接至一受質的一官能基上之一自由基， 其可避免該受到保護的官能基被移除、改變或以其他方式被破 20 壞。有關保護基及其用途之一般性說明，如見Greene，丁. W.; Wuts，P. G. M.之“有機合成作用中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”乙書第二版（美國紐約John Wiley & Sons 公司於1991年出版）。用於上述化合物之起始物質與試劑，係即 可商品取得者；或由嫻熟技藝者依據本揭露内容，使用有機合 28 200424170 成作用中的習知方法，而輕易地加以合成。 整體而言，具化學式I的化合物之製備，係藉由保護外消旋 或（R)-經基曱基-2-σ比σ各烧酮之經基，接著以含有_經適宜保護 的酸先質或同型空間配位物之一烷基鹵化物，進行酿胺氮之烧 5 基化作用（第Α流程圖）。用於此之”同型空間配位物，，一詞，係指
一官能基，當用於取代另一官能基時，其反應性近似所取代之 官能基。在一些情況下，必須進一步地加工處理該烷基鹵化 物，以安置經適宜保護的酸先質或同型空間配位物（第B1流程 圖）。移除羥基保護基，將醇氧化為醛，然後與一適宜的酮-膦 10 酸鹽之陰離子反應（第C流程圖）。然後將所得之第e流程圖中具 化學式8的烯酮之雙鍵與酮加以還原，而得第E流程圖中具化學 式9之所欲的飽和醇類。若為所欲者，可進行烯酮之非對映選 擇性還原作用，而得例如絕大部份的15-(R)異構物或15_(3)異構 物。然後將一酸同型空間配位物（如腈）之羧基酯或先質，轉變 15 為適宜的酸性基（羧酸、四唑等）。
用於將腈轉變為所欲的四唑之一較佳方法，係於迴流的甲 苯中，以氧化二丁基錫與三曱基甲矽烷基疊氮化物處理該腈（S. J· Wittenberger與B· G· Donner於J· Org· Chem· (1993年）第 58期 第41394141頁乙文）。有關四唑之其他製備方法之綜合評論， 20 請見Potts，Κ· T·編輯之“雜環化學大全（Comprehensuve Heterocyclic Chemistry)”(牛津Pergamon Press於 1984年出版）第 5期第791-838頁由11.>1.3\1以1：所著之‘‘四唑（丁也&2〇1€5)，，乙文。 第A流程圖 29 200424170 〇
OH
〇 1) 羥基之保護作用 ->- 2) 驗， hal—CH2CH2-X-Z-QP
更詳細地，藉由下列程序製備具化學式I之化合物。在第一 個一般程序中，係自第A流程圖開始，藉由在一反應惰性溶劑 中進行具化學式I的化合物之反應，而適宜地保護（其中PG係一 5 適宜的保護基）5-(R)-羥基甲基-2-u比咯烷酮（來自Aldrich化學公 司，或如Bruckner等人於Acta. Chim. Hung· Tomus.第 21 期第 106 頁（1959年）乙文中所述者製備之）之羥基。如用於此，“反應惰 性溶劑”與“惰性溶劑”等詞，係指不以損及所欲產物的產量之方 式與起始物質、試劑、中間產物或產物交互作用之一溶劑或溶 10 劑混合物。在此處之一些情況下，述及較佳的反應惰性溶劑之 一清單。然而，符合上述用於一特定反應之反應惰性溶劑定義 之任一溶劑，皆可用於該反應中。所有的反應皆於反應惰性溶 劑中進行，除非特別另外說明之。可使用任一種標準醇保護 基，包括四氫吡喃基、三甲基曱矽烷基、特-丁基-二甲基曱矽 15 烷基或苄基。較佳的保護基為特-丁基-二曱基曱矽烷基(TBS)， 其可藉由0代61^，丁.\^.;〜1^，？.0.河.之“有機合成作用中之保 護基(Protective Groups in Organic Synthesis)’’乙書第二版（美國 紐約John Wiley & Sons公司於1991年出版）所述之標準方法而 加以安置。較佳係於〇°C及於二氯甲烷中，以0.1當量的4-二曱 20 基胺基吡啶、1.1當量的特-丁基-二曱基甲矽烷基氯及2當量的咪 口坐處理5-(R)-羥基曱基-2-°比口各狡J同（如見Tetrahedron Asymmetry 30 200424170 第7期第2113頁（1996年）乙文）。以多種 夕種烷基化削 (hal-CH2CHrX-Z-QP，其中hal係諸如溴化物或埃化物之 … 基，X與z係如概要說明部份中所述，而QP係為_月主 或一叛酸或酸式同型空間配位物的其他先質）中之—g 胺氮之烷基化作用，以引入所欲的側鏈。首先以_ S離去 進行釀 ίο 15 適且的岭進 行醯胺氮的去保護作用。較佳的鹼包括位於—反應.隋彳生、☆ 如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃（THF)、1 2--—(諸 5 一曱氣基乙 烷或1，4-二噁烷）中之六甲基二矽疊氮化鈉（ 亦稱作 NaHMDS或NaN(SiMe3)2)或氫化鈉。較佳的溶劑為^^以一 5 一·、甲 曱酿胺（DMF)。陰離子形成作用之適宜溫度範圍，係介於 與溶劑的迴流溫度之間。用於該反應之較佳溫度約為〇它 形成陰離子之後，在溶液中添加燒基化巧 (hal-CH^H^X-Z-QP)，及於一適宜溫度攪拌之。烷基化作用之 適宜溫度範圍，係介於-2〇°C與溶劑的迴流溫度之間。該反鹿之 較佳溫度範圍，係介於之間。典型的烷基化劑係為 一級、一級、苄基、炔丙基齒化物及一級、二級、苄基、炔丙 基續酸酷。較佳的烷基化劑為烷基溴或烷基碘。
能以商品取得具有hal-CHWH^X-Z-QP化學式之許多適用 的烷基化劑。例如，可自美國Aldrich化學公司（威斯康辛州532〇i 2〇禮爾瓦基第355號郵政信箱）取得乙基溴庚酸酯及7-臭庚酸 腈。嫻熟技藝者已知多種用於合成上述流程圖中所用的該等或 其他所欲的烷基化劑之方法（如見S. patai所編輯之“碳-鹵素鍵 化學（The Chemistry 〇f Carbon-Halogen Bond)” 乙書（美國紐約
John Wiley公司於1973年出版）及/或S. Patai與Ζ· Rappaport所編 31 200424170 輯之“鹵化物、擬鹵化物及疊氮化物化學（The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides，and Azides)” 乙書（美國紐約 John Wiley 公司於1983年出版）。 亦可藉由一醇或一醇衍生物之鹵化作用，而製備烷基鹵化 5 物。典型地係於一反應惰性溶劑中，以諸如氯化氫、亞硫酿氯、 五氯化亞磷、氧氯化亞磷或三苯基膦/四氯化碳之試劑，自醇製 備烷基氯。在一反應惰性溶劑諸如丙酮或甲基乙基酮中，藉由 一無機鹽諸如溴化鈉、溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀之處理，而將
烷基氯轉變為更具活性之烷基溴或烷基碘。磺酸烷基酯亦可作 10 為親電子試劑，或將其轉變為烷基鹵化物。在一反應惰性溶劑 諸如二氯曱烷或二乙基醚中，使用一溫和的鹼諸如三乙基胺或 。比σ定及磺醯氯，而自醇製備續酸SI。在一反應惰性溶劑中，藉 由以一無機ii化物（埃化鈉、溴化鈉、破化鉀、漠化鉀、氯化裡、 溴化經等）處理磺酸烧基s旨，而完成轉變為鹵化物之作用。 15 亦可如第B1流程圖中所示者，製備具化學式 hal-CH2CH2-X-Z-QP之烷基鹵化物，其中X為CH2而Z為苯基、 噻吩基或噻唑基。例如，在約〇°C至100°c之一溫度，在一反應 惰性溶劑（較佳為非質子性溶劑諸如乙腈）中，在碘化亞銅（I)、 鈀催化劑（諸如氯化鈀、二氯化雙（三苯基膦）鈀或四（三苯基膦） 20 鈀（0))及胺（諸如三乙基胺、二異丙基胺或丁基胺）之存在下，以 第B1流程圖中含有經適宜保護的酸式同型空間配位物 (hal-Z-QP)(其中“hal-Z”基係一芳基溴化物、碘化物或三氟曱基 磺酸鹽）之具化學式14之一化合物，處理炔丙醇。其他的參考文 獻，如見Tetrahedron第40期第1433頁（1984年）乙文與〇rg. Lett. 2 32 200424170 第12期第1729頁（2000年）乙文。然後在約〇t至50°C之一溫度， 在一反應惰性溶劑（諸如曱醇、乙醇及/或乙酸乙醋）中，在一 ί巴 或或鈀催化劑之存在下，經由氫化作用而將所產生的炔類轉變 為對應的烷類。該分子之醇部份，被一適宜的離去基諸如溴化 5 物或碘化物所置換。就烷基溴之製備作用而言，一般係以諸如 溴化氫、三溴化亞磷、三苯基膦/溴或羰基二咪唑/烯丙基溴之 試劑處理該醇類。其中較佳使用羰基二咪唑/烯丙基溴。為製備 烷基碘，一般係於一反應惰性溶劑中，將醇與一試劑（諸如三苯 基膦/碘/咪唑）反應。在一反應惰性溶劑諸如丙酮或曱基乙基酮 10 中，藉由一無機鹽諸如溴化鈉、溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀之處 理，而將烷基氯轉變為更具活性之烷基溴或烷基碘。磺酸烷基 酯亦可作為親電子試劑，或將其轉變為烷基鹵化物。在一反應 惰性溶劑諸如二氯曱烷或二乙基醚中，使用一溫和的鹼諸如三 乙基胺或。比σ定及石黃酸氯，而自對應的醇製備石黃酸醋。在一反應 15 惰性溶劑中，藉由以一無機鹵化物（諸如碘化鈉、溴化鈉、碘化 鉀、漠化_、氯化鋰或溴化經）處理績酸烧基S旨，而完成轉變為 鹵化物之作用。亦可在一反應惰性溶劑中，藉由以一無機銨鹵 化物（諸如四丁基銨鹵化物）處理磺酸烷基酯，而完成轉變為鹵 化物之作用。典型地以諸如氯化氫、亞硫醯氯、五氯化亞磷、 20 氧氣化亞磷或三苯基膦/四氯化碳之試劑，自醇製備烷基氯。 第Β1流程圖 ΗΟ
hal\z/QP
1) Cul,Pd(0), Et3N 2) 氫化作用 3) 鹵化物轉換作用 33 14 200424170 在一些情況下，如第B1流程圖所示，較佳首先以炔丙基溴 或炔丙基埃進行烧基化作用，然後進一步加工處理以引入經適 宜保護的酸式先質或同型空間配位物。例如，當烷基化劑為炔 丙基溴或炔丙基埃時，在約o°c至ioo°c之一溫度，在一反應惰 5 性溶劑（較佳為非質子性溶劑諸如乙腈）中，在碘化亞銅（I)、鈀 催化劑（諸如氣化把、二氯化雙（三苯基膦）把或四（三苯基膦）|巴 (0))及胺（諸如三乙基胺、二異丙基胺或丁基胺）之存在下，以第 B2流程圖中含有經適宜保護的酸式先質或同型空間配位物
(hal-Z-QP)(其中“hal-Z，，基係一芳基溴化物、碘化物或三就甲基 10 橫酸鹽）之具化學式14的化合物，處理第B2流程圖中具化學式3 的化合物。其他的參考文獻，如見Tetrahedron第40期第1433頁 (1984年）乙文與〇rg Lett 2第12期第1729頁（woo年）乙文。然後 在約0C至5〇°c之一溫度，在一反應惰性溶劑（諸如甲醇、乙醇 及/或乙酸乙酯）中，在一把或或纪催化劑之存在下，經由氫化 15作用而將所產生的炔類轉變為對應的烷類。 第B2流程圖
〇 1)驗， 人或
〇 1)ha，\Z^QP 14 Cui, Pd(〇) Etjg_ ο〜PG 2)氫化作用
一第幻流程圖中具化學式14之齒代_芳_與齒代·芳基骑， 係精由垌熟技藝者所知之方法加以製備。例如，依據L 0rg· 2〇 Che"1•第61期第丨4號第4623頁（1996年）乙文所述之程序，製備2- 溴_4-(乙氧基幾基塞唾；及依據Hdv Chim八伽第Μ期第則 34 頁（1942年）乙文所述之程序，製備2-溴-5-(乙氧基羰基)噻唑。第 B2流程圖中，其他適用於本發明製程之具化學式14的鹵代-芳 基酯與鹵代-芳基腈，特別諸如乙基-4-溴苯甲酸酯與4-溴苯曱 腈，係可商品取得者。乙基-2-溴-σ塞吩-5-緩酸酯係藉由可商品 取得的2-溴-5-噻吩-5-羧酸之酯化作用，而製備之。 然後移除第Α流程圖中具化學式2或第Β2流程圖中具化學 式4之化合物的醇保護基。有關受到保護的醇類之去保護方法 之一般性說明，請見Greene，T. W· ; Wuts，P· G. M·之“有機合成 作用中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)” 乙書 第二版（美國紐約John Wiley & Sons公司於1991年出版）。第B2 流程圖中具化學式2與具化學式4之化合物的特-丁基-二曱基曱 矽烷基之移除作用，較佳在約-3(TC至環境溫度之一溫度，在一 反應惰性溶劑（較佳為非質子性溶劑）中，藉由以氟化四丁基銨 或三氟乙酸處理該化合物，而完成之。如用於此，“環境溫度” 一詞係指緊臨反應混合物之未受改變的周圍環境之溫度。環境 溫度一般介於20t：至25°C之間。特佳的溶劑係為二氣甲烷。較 佳的溫度範圍係介於0°C至環境溫度之間。移除特-丁基-二甲基 曱矽烷基（TBS)之另一較佳方法，係於一質子性溶劑中，以一 無機酸之水溶液處理甲矽烷基醚。在該情況下’較佳係於環境 溫度，以氫氣酸於曱醇中21N水溶液處理甲矽烷基醚。在去保 護作用之後，藉由使用一改良型的斐茲挪-莫法特（Pfitzner
Moffatt)氧化作用(K E pfitznej^M E M〇ffaU於j Am Chem
Soc.第87期第5661頁（1965年）乙文），其藉由避免接觸水而減少 外消旋作用，而將醇氧化為醛。例如，在約至環境溫度之 200424170 溫度，將位於一反應惰性溶劑（較佳為一種碳氫化合物溶劑諸如 甲苯、二甲苯或較佳為苯）中之醇與二甲亞颯、一弱酸（諸如乙 酸或較佳為三氟乙酸吡啶鏘）及二亞胺（諸如二乙基碳化二亞 月女，或較佳為一曱基胺基丙基乙基碳化二亞胺，或二甲基胺義 5丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（若為所欲者）)攪拌約4小時，而完 成將醇氧化為酸之作用。用以達成氧化作用同時減少鄰近所產 生之醛不的對稱中心之外消旋作用之另類方法，係詳述於
Tetrahedron Letters第41期第1359頁（2000年）乙文中，及包括_ 般的斐茲挪-莫法特(PfitznerMoffatt)氧化作用、以三氧化鉻1 10 啶錯合物[J·〇rg· Chem·第35期第4000頁（1970年）乙文]進行之 氧化作用、以戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑[j.〇rgChem•第钟期 第4155頁（1983年）乙文]進行之氧化作用或以TEMp〇_漂白劑 [Tetrahedron Letters第33期第5029頁（1992年）乙文]進行之氧化 作用。 15 所產生的醛較佳不經純化作用，即與第C流程圖中具化學 式17的膦酸酯（R為低級烧基、鹵统基或芳基）之鈉鹽或娌鹽進行 霍納-威堤格(Homer-Wittig)反應。在約〇°Ci5(rc之一溫度，在 _ 一反應惰性溶劑（較佳為非質子醚類溶劑）中，以一適宜的鹼（諸 如氫化鈉或Nal^SiMeS2)2)預處理該膦酸酯，而預先形成該鈉鹽 2〇或鋰鹽。較佳的溶劑為四氫呋喃（THF)，而較佳的溫度為環境 溫度。然後在約〇t至5(TC之一溫度，在一反應惰性溶劑（較佳 為非質子性溶劑）中，在膦酸酯的鹽類中添加該醛溶液，而得苐 c流程圖中具化學式8的烯酮。較佳的溶劑為四氫呋喃（thf)。 較佳的溫度為環境溫度。 36 200424170 弟c流程圖
用於製備第Cl流程圖中具化學式7的膦酸酯之方法，可見 5 於第3,932,389號美國專利、第4，177J46號美國專利、Tetrahedron Lett.第 30期第 36號第 4787-4790 頁（1989年）乙文及Angew· Chem. 第108期第3號第366-369頁（1996年）乙文。整體而言，如第Cl流 程圖所示，可自經適宜取代的芳基乙酸酯或該芳基乙酸酯之曱 氧基曱基醯胺與衍生自二烷基甲基膦酸酯之艾利試劑（elithium 10 reagent)之反應，而製備具化學式7的膦酸酯。該等方法亦適用 於環烷基乙酸酯與曱氧基曱基醯胺，諸如乙基-環己基乙酸酯與 乙基-環戊基乙酸酯。芳基乙酸酯與環烷基乙酸酯係以嫻熟技藝 者所知之方法，藉由對應的乙酸之酯化作用而加以製備。甲氧 基曱基醯胺係藉由對應的乙酸與曱氧基甲基胺之間之一標準 15 醯胺鍵結形成反應，而製備之。胺與羧酸之偶合作用較佳在一 酸活化劑（諸如1-羥基苯並三唑水合物（H0BT))之存在下，藉由 一偶合劑諸如1-(3-二曱基胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC)或1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC))，而在一反應惰性溶劑 37 200424170
(諸如二氯甲烷或n，n-二曱基甲醯胺（DMF))中進行，以產生甲 氧基曱基醯胺。在胺係以鹽酸鹽存在之情況下，較佳在反應混 合物中添加1當量的一種適宜的驗（諸如三乙基胺）。任擇地，胺 與竣酸之偶合作用，係於在一反應惰性溶劑（諸如甲醇）中，藉 由一偶合劑諸如苯並三唑-1-基氧-三（二甲基胺基)-磷鑕六氟磷 酸鹽（B〇P)而完成。該偶合反應一般在約-30°C至80°c之溫度進 行’較佳約〇°C至25°C。有關用於醯胺偶合作用的其他條件之 論述，請見E· Wunsch編輯之HeubenWeyl第XV冊第11部份（德國 史特加（Stuttgart)之George Theime Verlag公司於 1974年出版）。 第C1流程圖
〇=〇-烷基， N(OMe)Me) 7
所需的第Cl流程圖中具化學式6的芳基乙酸與酯類能以商 品取得’或藉由嫻熟技藝者所知之方法而製備之。如第C2流程 圖所示，可藉由適宜的芳基二羥基硼酸或芳基二羥基硼酸酯與 15 所欲的芳基鹵化物之鈐木（Suzuki)偶合作用，而製備多種經芳 基與雜芳基取代的芳基乙酸（有關鈴木（Suzuki)偶合作用之綜合 坪論請見A· R. Martin與Y. Yang於Acta Chem. Scand.(1993年）第 47期第221頁乙文或於J. Am. Chem· Soc.(2000年）第122期第π 頁乙文）。例如，使用Masuda等人於J· Org. Chem.第65期第164 一0 頁（2⑼〇年）乙文所述之方法，製備乙基-3-溴苯基乙酸酯之弘叔 己醇二羥基硼酸酯。然後將乙基_3_溴苯基乙酸酯之3·叔己醇二 38 200424170 羥基硼酸酯與所欲的芳基鹵化物偶合，而得所欲的3-芳基-苯基 乙酸（見Synlett.第6期第829頁（2000年）乙文）。藉由嫻熟技藝者 所知之方法，以烷基鹵化物或T基i化物進行經羥基取代的芳 基乙酸酯之烧基化作用。 5 第C2流程圖
有關二芳基醚製備作用之綜合評論，請見Angew. Chem. Int. Ed.第38期第16號第2345頁（1999年）乙文。使用水信（Mitsunobu) 條件，製備被一烷基醚鍵結取代之芳基乙酸(相關綜合評論請見 10 Synthesis第1頁（1981年）乙文）。典型地，酚類組份與τ醇之間的 偶合作用，係於一反應惰性溶劑（諸如二氯曱烷或四氫呋喃 (THF))中，藉由添加三苯基膦與偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二 羧酸二異丙基酯而完成。 任擇地，如第C流程圖中所示，製備第D流程圖中具化學式 15 7的膦酸酯。一般在約135°C之一溫度，在表溴醇或表氯醇（10) 39 200424170 10 15 20 -膦酸酯 中緩慢地添加三乙基亞磷酸酯。在添加三乙基亞磷酸酯之際， 溫度降至約1〇5。(：。將反應混合物迴流過夜，及藉由真空蒸餾 作用而分離出產物一具化學式丨丨之〆化合物（見Ph〇sph〇rus， Sulfur Silicon Rdat· Elem·第 165 期第 71 頁（1992 年）乙文或第 2,627,521號美國專利）。所需的格里納德（〇rignard)試劑，係依 據嫻熟技藝者所熟知之方法，在一反應惰性溶劑（較佳為約冷卻 至-3〇°C之鱗類溶劑諸如四氫呋喃（THF))中，自適宜的芳基鹵化 物製備之。添加催化性碘化亞銅⑴，接著添加具化學式U的環 氧化物[Phosphorus，Sulfur silic〇jn Relat· Elem·第 105期第 45 頁 (1995年）乙文]。所需的芳基鹵化物（如3_溴_聯苯基）能以商品取 得，或藉由嫻熟技藝者所熟知之方法而製備之。 後使用史沃（Swern)氧化作用[巧加hesis第165_185頁 (1981年）乙文]或戴斯，丁 (Dess·施㈣試劑[了 〇rg第 48期第4155頁0983年）乙文]，將所產生的醇類加以氧化。亦可 使用其他的减方法，諸如斐師莫法特__應_反 應、三氧化鉻令定錯合物_缝等人於I. Org· Ch·第35期 "4〇〇〇Ι(197〇^^^-ΜΡ〇.^^ Lett^3^ 5〇29頁0992年）乙文]、_WS)氧化作用、二氧化猛、氯鉻 酸吡啶鑕或重鉻酸吡啶鑽 • 衣備弟0流程圖中具化學式7的酮 弟D流程圖
hal^^Xl ”R、Mg-X，Cu| 2)[〇]
10 11 7 40 200424170 藉由嫻熟技藝者所熟知之方法，將第E流程圖中具化學式8 的烯酮（其亦可如第C流程圖所示者加以製備），還原為第E流程 圖中具化學式9的醇非對映體之一混合物。整體而言，首先藉 由催化性氫化作用，而將焊S同的雙鍵還原。雙鍵之還原作用較 5 佳係於1至4大氣壓的氫氣下，在環境溫度至所用溶劑之迴流溫 度，在一反應惰性溶劑（諸如乙酸乙酯、曱醇或乙醇）中，以一 稀有金屬催化劑（諸如碳上鈀或氧化鉑）進行。所得的酮然後在 一質子性溶劑（較佳為乙醇或甲醇）中，以一還原劑（較佳為硼氫 化鈉）處理之，而得第E流程圖中具化學式9的醇類。其他僅還原 10 酮而非其他基之選擇性還原劑，如硼氫化鋅或三乙基硼氫化 鋰，係嫻熟技藝者所熟知的，及可等效地加以使用。溫度之選 擇將依還原劑的活性而定，及較佳介於o°c至環境溫度之間。 若為所欲者，可藉由製備級層析法或HPLC分離具化學式9的醇 之混合物，而得所欲的15-(R)非對映體。 15 在第E流程圖所示之另一製程中，首先在一手徵性催化劑 之存在下，以一氫化物還原劑處理第E流程圖中具化學式8的烯 酮。如用於此之“氫化物還原劑”一詞係指該等化合物，其可藉 由轉移氫至一化合物，而將具有較高氧化態之該化合物還原。 較佳的氫化物還原劑為磷苯二酚硼烷。用於以對映異構選擇性 20 的方式進行該等反應之較佳的手徵性催化劑，係（R)-2-曱基 -CBS-氧氮雜硼戊環試劑（Aldrich化學公司）（見Eun J.〇rg. Chem. 第2655頁（1999年）乙文中所述之方法）。該還原作用係於-100°C 至環境溫度之一溫度，在一反應惰性溶劑（較佳為非質子性溶劑 諸如二氣甲烷）中進行。該反應之較佳溫度約為-40°C。用於達 41 200424170 成烯酮羰基的立體選擇性還原作用之其他方法與催化劑，係述 於 J. Am. Chem. Soc.第 117 期第 2675 頁（1995 年）乙文；J. Am. Chem. Soc·第 101 期第 5843 頁（1979年）乙文；Tett. Lett.第 31期第 611頁（1990年）乙文；第6,037,505號美國專利；及Angew. Chem. 5 Int. Ed.第37期第1986頁（1998年）乙文。然後將烯丙醇之雙鍵還 原。雙鍵之還原作用較佳係於1至4大氣壓的氫氣下，在環境溫 度至所用溶劑之迴流溫度，在一反應惰性溶劑（諸如乙酸乙酯） 中，以一稀有金屬催化劑（諸如碳上纪或氧化齡）進行之。
第E流程圖 10
N* 0 \z〆 〇
QP
或用於製備第F流程圖中具化學式9的化合物之另一種製 程，係示於第F流程圖中。整體而言，四氫-呲咯嗉-3,5-二酮（第、 F流程圖中具化學式12之化合物）係依據第4,663,464號美國專利 15 或J· Med. Chem·第30期第3號第498-503頁（1987年）乙文而製備 之。然後於一適宜溫度，將第F流程圖中具化學式12之化合物 42 200424170 溶於一反應惰性溶劑（較佳為非質子性溶劑）中。該化合物較佳 於〇°C溶於二氯甲烷中。然後以適宜的格里納德（Grignard)試劑 處理該反應混合物（有關在第F流程圖中具化學式12之化合物中 添加袼里納德（Grignard)試劑之其他參考文獻，請見Synth. 5 Commun·第 18期第 1號第 37-44 頁（1988年）乙文與Helv· Chim· Acta第70期第2003-2010頁（1988年）乙文）。可將反應回溫至環境 溫度，以促成反應之完成。然後在一質子性溶劑（較佳為乙醇或 曱醇）中，以一還原劑（較佳為硼氫化鈉）處理所得之酮。可等效 地使用其他僅還原酮而非其他基之選擇性還原劑，如硼氫化鋅 10 或三乙基硼氫化鋰。溫度之選擇將依還原劑的活性而定，及較 佳介於0°C至環境溫度之間。然後適宜地保護所產生的羥基。 可使用標準的醇保護基，諸如四氫Γ7比。南基、三曱基甲石夕烧基、 特-丁基_二曱基曱矽烷基或节基。較佳的保護基為特-丁基-二曱 基甲矽烷基，其可藉由Greene，Τ· W. ; Wuts，R G. Μ.之“有機合 15 成作用中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)” 乙 書第二版（美國紐約John Wiley & Sons公司於1991年出版）所述 之標準方法而加以安置。用於該反應之較佳條件，包括在環境 溫度及於N，N-二曱基曱醯胺（DMF)中，以〇·ΐ當量的4-二甲基胺 基呲啶、Μ當量的特-丁基-二甲基曱矽烷基氯及2當量的咪唑處 20 理該醇。 然後在所得的第F流程圖中具化學式13之化合物的氮上， 以多種具化學式hal-CH2CH2-X-Z-QP的烷基化劑中之一者進行 烷基化作用，以引入所欲的侧鏈。首先在一反應惰性溶劑中， 以一適宜的驗進行醯胺氮的去保護作用。用於該反應之較佳的 43 200424170 鹼，包括位於一溶劑（諸如N，N-二甲基甲酿胺（DMF)、四氫吱喃 (THF)、二甲氧基乙烧或二。惡烧）中之NaN(SiMe3)2)或氫化納。 較佳的溶劑為N，N-二曱基甲醯胺(DMF)。陰離子形成作用之適 宜溫度範圍，係介於-78°C與溶劑的迴流溫度之間。該反應較佳 5 在環境溫度中進行。在形成陰離子之後，添加具化學式 hal-CH2CH2-X-Z-QP的烷基化劑，然後在介於-20°C與溶劑的迴 流溫度之間的溫度攪拌該溶液。較佳的溫度係介於環境溫度與 100°C之間。典型的烷基化劑包括一級鹵化物及一級磺酸酯。 較佳使用烷基溴或烷基碘。然後藉由嫻熟技藝者所熟知之方法 10 (見Greene, T. W. ; Wuts，P. G. M·之“有機合成作用中之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)’’乙書第二版（美國紐約 John Wiley & Sons公司於1991年出版）），移除醇保護基，以製 得具化學式9之化合物。 第F流程圖
44 200424170
氫、鍺/鋁 三乙基胺
〇
AcOH -
1) R2CH2MgX 2) NaBH4 3) TBSCI
12
藉由嫻熟技藝者所熟知之方法，將第F流程圖中具化學式9 之化合物轉變為具化學式I之化合物。當QP基為羧基酯之情況 下，可使用酸性或鹼性水解條件。典型地，在環境溫度至所用 5 溶劑之迴流溫度，在一反應惰性溶劑中，藉由驗所催化之水解 作用，而水解低級烧基。低級烧基S旨較佳係於一適宜溫度（較 佳為環境溫度）及於曱醇中，以1N氫氧化鈉水溶液加以水解。 當QP為T基酯或特-丁基酯之情況下，則使用如Greene5 T. W.; Wuts，P. G. Μ·之“有機合成作用中之保護基(Protective Groups 10 in Organic Synthesis)” 乙書第二版（美國紐約 John Wiley & Sons 公司於1991年出版）所述之標準去保護方法。當QP為腈而非一 45 200424170 受到保護的羧酸時，用於製備四唑之較佳方法，係於迴流的甲 苯中，以氧化二丁基錫與三甲基曱矽烷基疊氮化物處理該腈（s.J. Wittenberger與B. G· Donner於J. Org· Chem. (1993年）第 58期第4139-4141頁乙文）。有關四唑之其他製備方法之綜合評論， 10 15 20 請見Potts，Κ· T·編輯之“雜環化學大全（Comprehensuve Heterocyclic Chemistry)”(牛津Pergamon Press於 1984年出版）第5期第 791-838 頁由 R· Ν· Butler所著之“四唾（Tetrazoles)，’ 乙文。 本發明之具化學式I的EP4受體選擇性同效劑，係適於在脊 椎動物（如哺乳類動物及特別是人類）中作為刺激骨生成作用及 增加骨質的藥劑之治療用途。因為骨生成作用與骨質疏鬆症及 骨相關病症之形成密切相關，用於本發明方法中之同效劑可藉 由其等對於骨之作用，而預防、遏止及/或遞減骨質疏鬆症。 本發明之具化學式_P4受體選擇性同效劑於脊椎動物 如哺乳類動物（特別是人類及特财女性）中治療呈現低骨質的 病況之效用’係由該等同效劑於習知分析中之活性輕〜亥 等分析包括環化AMP分析、活體时析及骨折癒合分/所有 該等分析皆說㈣後。料分㈣提供—方式，㈣較本發明 之具化學式_受體選擇性同效劑的活性與其他已知化合 物與組成物之活性。料比較結果，係適用於判定在—脊椎動 物如一哺乳類動物（包括 負）^用於治療該等疾病的劑量水 平0
活體内分析在完整無損的雄性或雌性 睪丸）或雌性（切除卵巢）大鼠中 大乳、性荷爾蒙不足的雄性（切除 ’試驗促骨合成劑在刺激骨生成 46 200424170 作用與增加骨質方面之活性。 在該研究中，可使用不同年齡（諸如3個月大）之雄性或雌性 大鼠。該等大氣可為完整無損或經切除手術（切除卵巢或切除睪 丸）者’及以皮下注射或胃管灌食方式，投予不同劑量（諸如1、 5 3或10宅克/公斤/日）的本發明具化學式I的化合物達30日。在經 切除手術的大氣中，在手術後的隔天即開始治療（以避免骨損 失），或者在已發生骨損失之時點開始治療（以回補骨質）。在該 研究中’所有的大鼠皆可自由取用水與丸狀的商品化飼料 (Teklad%齒類動物飼料#8〇64，美國威斯康辛州麥迪邁(Maciison) 10 之Harlan Teklad公司），該飼料含有！ 46〇/〇鈣、〇 99〇/〇磷與4 96 ju/ 克維生素D3 °在犧牲前的第12天與第2天，所有大鼠皆以皮下 注射方式投予1〇亳克/公斤的鈣黃綠素。犧牲大鼠。測定下列的 終點： 股骨礦物質測^^ 15 在屍體解剖時移除各隻大鼠的右股骨，及以配備有“區域 性高解析掃描’，軟體之雙能量X射線吸光測定法（DXA，QDR 1〇〇〇/W ’吳國麻州沃森姆（Waltham)之Hologic公司）。掃描範圍 之尺寸為5·〇8 X 1 9〇2公分，解析度為〇 〇254 X 〇 公分及 掃描ά度為7.25亳米/秒。分析股骨掃描影像，及測定整個股 2〇骨、遠端股骨幹f后端(DFM)、股骨幹(FS)、近側股骨(PF)的骨面 積、骨礦物處含量(BMC)及骨礦物質密度(BMD)。 垔析： 在屍月且解剖時移除右脛骨，除去肌肉，及切成三段。近側 腔骨與脛骨幹於7〇〇/〇乙醇中固定，於乙醇的分級濃縮作用中脫 47 200424170 水，於丙酮中脫脂，然後埋入曱基丙烯酸甲酯（美國紐約州羅徹 斯特（Rochester)之伊斯曼（Eastman)有機化學公司）中。 使用Reichert-Jung Polycut S切片機，切割4微米與10微米 厚的近側脛骨幹骺端正面切片。4微米厚的切片以改良型馬索 5 (Masson)三色顏料加以染色，而微米厚的切片不加以染色。 在鬆質骨組織形態量測法中，使用來自各隻大鼠之一張4微米 與一張10微米切片。 使用Reichert-Jung Polycut S切片機’切割10微米厚的脛骨 幹截面切片。該等切片係用於皮層骨組織形態量測分析中。 10 _鬆質骨組織形態量測法：使用Bioquant OS/2組織形態量測 系統（美國田納西州奈許維爾（Nashville)之R&M Biometrics公 司），以進行生長面-骷接合點遠端1.2與3.6毫米之間之近側脛骨 幹骨后端的次生鬆質骨之靜態與動態組織形態量測。需要略去脛 骨幹骨后端區域之前1.2毫米，以將量測侷限於次生鬆質骨。使用 15 4微米厚的切片，以測定與骨體積、骨結構及骨溶蝕作用相關 之指標；而10微米厚的切片係用於測定與骨生成作用及骨更新 率相關之指標。 !)骨小樑體積與結構之相關量測與計算i(l)幹骸喘總面積 (Tv，平方毫米）：介於生長面毒接合點遠端1.2與3.6毫米之間 2〇 之幹骷端面積。（2)骨小樑面積(BV ’平方毫米）：在幹骺端總面 積内的骨小樑總面積。（3)骨小樑周長(BS，毫米）：骨小樑周長 的總長度。（4)骨小樑體積(BV/TV，％) : BV/TVx 100。（5)骨小 樑數目（TBN，#/毫米）：1.199/2 xBS/TV。（6)骨小樑厚度(TBT， 微米）：（2000/1.199) X (BV/BS)。（7)骨小樑間距(tbs，微米）： 48 200424170 (2000/1.199) x (TV-BV)。 π)骨溶蝕作用之相關量測與計算：π)破骨細胞數目 (OCN，#):在幹骺端總面積内的破骨細胞總數。（2)破骨細胞周 長（OCP，毫米）：被破骨細胞覆蓋的骨小樑周長。（3)破骨細胞 5 數目/毫米（OCN/毫米，#/毫米）：OCN/BS。（4)破骨細胞百分比 (%〇CP，％) : OCP/BS X 100。 III)骨生成作用及更新率之相關量測與計算：Π)經單一飼 黃綠素標示之周長（SLS，毫米）··以一個鈣黃綠素標記加以標示 之骨小樑總周長。（2)經雙重鈣黃綠素標示之周長(DLS，毫米）： 10 以二個鈣黃綠素標記加以標示之骨小樑總周長。（3)標記之間的 寬度（ILW，微米）：二個鈣黃綠素標記之間的平均距離。（4)礦 物化周長百分比（PMS，％) : (SLS/2 + DLS)/BS X 100。（5)礦物 質外積率（MAR，微米/日）：ILW/標記間距。（6)骨生成率/表面 對照（BFR/BS，平方微米 / 日 /微米）：（SLS/2 + DLS)xMAR/BS。 15 (7)骨更新率（BTR，％/年）：（SLS/2 + DLS) xMAR/BV X 100。 皮層骨組織形態量測法：使用Bioquant OS/2組織形態量測 系統（美國田納西州奈許維爾（Nashville)之R&M Biometrics公 司），以進行脛骨幹皮層骨之靜態與動態組織形態量測。測量組 織總面積、骨髓腔面積、骨膜周長、内皮層周長、經單一標示 20 的周長、經雙重標示的周長及骨膜與内皮層表面上之標記間 距；及計算皮層骨面積（組織總面積-骨髓腔面積）、皮層骨面積 百分比（皮層骨面積/組織總面積X 1〇〇)、骨髓面積百分比（骨髓 腔面積/組織總面積X 100)、骨膜與内皮層之經標示周長百分比 [(經單一標示的周長/2 + /經雙重標示的周長)/總周長X 100]、 49 200424170 礦物質外積率（標記之間的寬度/間距）及骨生成率[礦物質外積 率X [(經單一標示的周長/2 + /經雙重標示的周長V總周長]。 統計法 使用StatView 4·0套裝軟體（美國加州柏克來（Berkeley)之 5 Abacus Concepts公司）計算統計資料。使用遵循費雪 (Fisher)PLSD(Stat View，美國加州 94704-1014柏克來(Berkeley) 邦尼塔（Bonita)街1918號之Abacus Concepts公司）之方差 (ANOVA)試驗分析，以比較各組間之差異。 ΕΡι受體之全長式編碼序列，如Funk等人於1993年生化學 10 子丨J (Journal of Biological Chemistry)第 268期第 26767- 26772 頁乙 文中所揭路者。EP2受體之全長式編碼序列，如Regan等人於 1994年分子藥學學刊（Molecular Pharmacology)第46期第 213-220頁乙文中所揭露者。EPs受體之全長式編碼序列，如 Regan等人於1994年英國藥學學刊（Bdtish J〇umai 〇f 15 Pharmacology)第112期第377_385頁乙文中所揭露者。Ep4受體之 全長式編碼序列，如BasteinK 1994年生化學刊（J〇umal 〇f
Biological Chemistry)第 269期第 11873-11877 頁乙文中所揭露 者。使用該等全長式受體，以製備表現ΕΡι、Ep2、EP3*EP4受 體之2 9 3 S細胞。 20 依據嫻熟技藝者所熟知之方法，產生表現人類ΕΡι、Ep2、 EP3或EP4前列腺素E2受體之293S細胞。典型地，依據上所揭露 之已知方法，製備對應已公開的全長式受體的5，與3，端之 PCR(聚合酶鏈反應）引子；及使用來自人類腎臟（用於則、人 類肺臟（用於ep2)、人類肺臟（用於Ep3)或人類淋巴球（用於即4) 50 200424170 之總RNA作為一來源，而用於RT-PCR反應中。藉由τα懸垂方 法而將PCR產物選殖進入pCR2.1(美國加州卡斯巴德（Carisbad) 之Invitrogen公司）中，及藉由DNA定序而辨識所選殖的受體。 藉由電穿孔作用，以pcDNA3中所選殖的受體，轉移感染 5 293S細胞（自美國西北大學生化系之Mayo博士取得）。在篩選具 有G418之轉移感染細胞之後，建立表現受體之穩定的細胞系。 在進行以未經標示的PGE2作為一競爭劑之全細胞 PGE2結合分析之後，選擇所表現的受體數目最多之殖株細胞 系。 10 骨折癒合分析 在系統性投藥之後的骨折癒合效應之分析 骨折技術:以K他命(Ketamine)將3個月大的斯晋拉格-道利 (Sprague-Dawley)大鼠麻醉。在右脛骨或股骨近端的前内側部 份，造成一個1公分的切口。以下說明脛骨子術技術。切口達 15 到骨，及於距脛骨粗隆遠端部份4毫米與前脊向内2毫米處鑽一 個1毫米的孔。以0.8亳米的不銹鋼管（最大承載36.3N，最大剛 度61.8 Ν/毫米，在與骨頭相同的條件下測試）進行髓内打釘作 用。未進行髓管鉸孔作用。藉由使用特別設計之具有平口的可 調整型鉗子’以三點彎曲作用，在脛腓骨接合黠上方2亳米處 20造成閉合性骨折。為減少軟組織之傷害，特別小心以避免骨折 移位。以單絲尼龍逄合法閉合皮膚。手術係於無菌條件下進 行。在打釘之後，立即拍攝所有骨折的乂光照片，及淘汰在特 定骨幹區域以外具有骨折或鋼釘移位的大鼠。將剩餘的動物隨 機分成下列各組，各組在測試骨折癒合作用之時點皆具有10至 51 200424170 12隻動物。第一組每日以胃管灌食1毫升/大鼠之載劑（水：100% 乙醇二95 : 5)，而其他的動物每曰以胃管灌食0.01至100毫克/ 公斤/日之待試驗化合物達10、20、40與80曰。 在10、20、40與80日，以K他命(Ketamine)將各組的10至12 5 隻大鼠麻醉，及以放血方式犧牲。解剖移除二個脛腓骨，及除 去所有的軟組織。將各組的5至6隻大鼠的骨頭儲存於70%乙醇 中，以進行組織結構分析；將各組的另外5至6隻大鼠的骨頭儲 存於用於X光照片與生化試驗之經緩衝的林格氏（Ringer)溶液
10 組織結構分析:Mosekilde與Bak(於Bone第14期第19-27頁
(1993年）之“在大鼠中生長激素對於骨折癒合作用之效應：組織 結構說明”乙文）先前曾公開用於骨折骨頭的組織結構分析方 法。簡言之，在骨折部位在骨折線的二側鋸開8毫米，埋入未 脫I弓的曱基丙稀酸甲中，及使用Reichert-Jung Polycut S切片 15 機，切割8微米厚的正面切片。使用以馬索（Masson)三色顏料加 以染色的中間正面切片（包括脛骨與腓骨），以目測觀察在有或 無治療之下，細胞與組織對於骨折癒合作用之反應。使用以塞 瑞斯（Sirius)紅加以染色的切片，以顯示癒合組織結構的特性及 辨別骨折位址的織結骨與板層骨。進行下列的量測：（1)骨折間 20 隙一測量骨折中的皮層骨終端之間的最短距離；（2)癒合組織長 度與癒合組織直徑；（3)癒合組織之骨的總面積；（4)在癒合組織 區域内之每單位組織面積的骨質組織；（5)在癒合組織中之纖維 組織；及（6)在癒合組織中之軟骨面積。 生化分析:Bak 與 Andressen(於 Calcif Tissue 第 45 期第 52 200424170 5 292-297頁（1989年）之“在大鼠中老化對於骨折癒合作用之效應” 乙文）先前曾公開用於生化分析之方法。簡言之，在進行生化試 驗之前’拍攝所有骨折的X光照片。藉由破壞性三點或四點彎 曲程序’分析療合性骨折的機械性質。測定最大承載、剛性、 在最大承載時之能量、在最大承載時之變形及最大應力。 在局部性H蕃的骨折癒合效應之分析 #折益術:在本研究中使用麻醉狀態下之約2歲大的雌性 或雄性獵兔犬。如Lenehan等人(Lenehan，T. M·、Bamgand5 M.、 10 15
Nunamaker, D· Μ·、Wood，F. Ε·於 J Orthop Res第 3期第 499-507 頁（1985年）之“在狗tEHDP對於骨折癒合作用之效應，，乙文）所 述者，藉由在三點彎曲作用中緩慢與持續地增加承載，而造成杈向輻射性骨折。將一線拉過骨折位址，以確保骨頭的完全解 剖性破壞。之後，藉由緩慢釋出型丸劑所輸送之化合物的緩慢 釋出作用《藉由投予位於_適宜配方物（諸如糊狀凝膠溶液或 懸浮液）中之該化合物，而將待試驗的化合物局部輸送至骨折位 址達10、15或2〇週。
20
Peters Λ(Peter, C. P. . c〇〇k w 〇 於J Orthop Res&4期第74_7〇頁（簡年）之 一一)對於骨折癒合作用與骨重建作用之J監卓奈 ―脇與如(於第U期第19_27頁（1993年^乙文> 生長激素對於骨折癒合作用之效應：組織結構之在二鼠 前曾公開用於骨折骨頭的組織結構分析方 文)’部爾^:驅崎，埋人-二二:
53 200424170 酯中，及使用Reichert-Jung Polycut S切片機，切割8微米厚的正 面切片。使用以馬索（Masson)三色顏料加以染色的中間正面切 片（包括脛骨與腓骨），以目測觀察在有或無治療之下，細胞與 組織對於骨折癒合作用之反應。使用以塞瑞斯（Sirius)紅加以染 5 色的切片，以顯示癒合組織結構的特性及辨別骨折位址的織結 骨與板層骨。進行下列的量測：（1)骨折間隙〜測量骨折中的皮 層骨終端之間的最短距離；（2)癒合組織長度與癒合組織直徑； (3)癒合組織之骨的總面積；（4)在癒合組織區域内之每單位組織 面積的骨質組織；（5)在癒合組織中之纖維組織；及（6)在癒合組 10 織中之軟骨面積。 生化分析：Bak 與 Andressen(於 Calcif Tissue 第 45 期第 292-297頁（1989年）之“在大鼠中老化對於骨折癒合作用之效應” 乙文）及Peter等人（Peter，C. P.、Cook, W. 0·、Nunamaker，D. M.、 Provost, Μ· Τ·、Seedor，J. G.、Rodan，G. A.於J Orthop Res 第 14 15 期第74-70頁（1996年）之“在狗中阿藍卓奈特（alendronate)對於骨 折癒合作用與骨重建作用之效應，，乙文），先前曾公開用於生化 分析之方法。簡言之，在進行生化試驗之前，拍攝所有骨折的 X光照片。藉由破壞性三點或四點彎曲程序，分析癒合性骨折 的機械性質。測定最大承載、剛性、在最大承載時之能量、在 20最大承載時之變形及最大應力。 腎臟再生分 藉由前列腺素E2(PGE2)或前列腺素同效劑在野生型293S 細胞及受到Ep2轉移感染的293S細胞中引發骨形態發生蛋白質 7(BMP-7)表現作用之能力，而調查前列腺素同效劑在腎臟再生 54 200424170 作用中所扮演的角色。 方法：293S細胞及EP2 293S細胞皆於杜貝可（Dulbecco)改 良型伊格爾（Eagle)培養基（DMEM，美國馬里蘭州蓋薩斯堡 (Gaithersburg)之Gibco BRL公司）中生長。在以（PGE24前列腺 5 素同效劑處理之前1天，以1.5 X 106細胞/10公分平皿之密度塗敷 細胞。一般在16至24小時之後，以OptiMEM(美國馬里蘭州蓋薩 斯堡（Gaithersburg)之GibcoBRL公司）清洗細胞單層一次，接著 在載劑（DMSO)、PGE2(1(T6M)或前列腺素同效劑（10·6Μ)之存在 或不存在下，添加10毫升OptiMEM/平皿。採集細胞，及於8、 10 16與24小時萃取RNA。藉由轉潰帶有經32磷標示的BMP-7探 針，而進行總RNA(20毫克/道）之北方（Northern)轉潰分析。藉由 與經w罐標示的18s核糖體探針之雜交反應，而就RNA載量進行 轉潰之標準化。PGE2與前列腺素同效劑以具時間依賴性之方 式，在EP2 293S細胞中引發BMP-7的表現作用。一般並未在母 15 株細胞系中觀察到該表現作用之引發。鑑於BMP-7在腎臟再生 作用中所扮演的已知角色，以及鑑於前列腺素同效劑以具時間 與受體專一性之方式在293S腎臟細胞中引發BMP-7的表現作用 之能力，顯示前列腺素同效劑在腎臟再生作用中扮演某種角 色。 20 嫻熟技藝者將知悉可與本發明的化合物併用之抗溶蝕劑 (例如黃體激素、聚膦酸鹽、雙膦酸鹽、雌激素同效劑/拮抗劑、 雌激素、雌激素/黃體激素組合物、Premarin®、雌甾酮、雌甾 三醇或17 α-或17/3-乙炔基雌崔二醇）。 能以商品取得黃體酮實例，及其包括：縮二羥孕酮、歐翠 55 送基斯特（altrenogest)、去曱氯地孕酮、醋曱孕烯醇酮、氯地孕 _、異块諾、乙酸克羅覺斯同酷（clogestone acetate)、甲氯地孕 酮、去氫氯地孕酮、代斯覺斯妥（desogestrel)、代麥西斯特隆 (dimethisterone)、6-去氫逆孕酮、去氫氯炔諾酮、雙醋炔諾酮、 伊頓諾覺斯妥（etonogestrel)、醋氟孕酮、孕克龍、乙基羥基二 降孕二烯炔酮、己酮孕諾酮、乙基羥基二降孕三烯炔酮、溴氟 孕酮、己酮羥孕酮、乙基羥基二降孕留烯炔酮、炔雌烯酮、二 曱去氫孕酮、甲孕酮、甲烯雌醇、麥斯諾代都阿赛泰特 (methynodiol duacetate)、炔諾酮、醋炔諾酮、羥炔諾酮、肟炔 諾酮、諾甲醋孕酮、曱基炔諾酮、苯丙羥諾酮、黃體激素、醋 氫炔雌醚、3-環戊氧孕-3,5-二烯-20-酮及炔異雌烯醇。 較佳的黃體酮為曱孕酮、炔諾酮及羥炔諾酮。 抑制骨溶蝕作用的聚膦酸鹽實例，包括如第3,683,080號美 國專利所揭露之聚膦酸鹽類型，該揭露内容在此併入本案以為 蒼考資料。堤盧卓奈特(tiludronate)二鈉係一特佳的聚膦酸鹽。 伊班卓奈酸(ibandronicacid)係一特佳的聚膦酸鹽。阿藍卓奈特 (alendronate)係一特佳的聚膦酸鹽。卓爾卓奈酸(z〇ledr〇nic acid) 係一特佳的聚膦酸鹽。其他較佳的聚膦酸鹽為·· 6-胺基羥基 •亞己基•雙膦酸及1-羥基_3(甲基戊基胺基)_亞丙基_雙膦酸。聚 膦酸鹽能以酸的形式投藥，或以可溶性鹼金屬或鹼土金屬鹽類 之形式投藥。亦可包括聚膦酸鹽之可水解性酯類。特定的實例 包括.乙烷-1-羥基1，1-二膦酸、曱烷二膦酸、戊烷_丨_羥基 二膦酸、曱烷二氯二膦酸、甲烷羥基二膦酸、乙烷胺基义卜 二膦酸、乙烷-2-胺基-1,1-二膦酸、丙烷_3_胺基羥基n-二膦 200424170 酸、丙烷-N，N-二曱基-3-胺基-1-羥基1,1-二膦酸、丙烷-3,3-二甲 基-3-胺基-1-羥基1,1-二膦酸、苯基胺基甲烷二膦酸、N，N-二甲 基胺基曱烷二膦酸、N(2-羥基乙基）胺基甲烷二膦酸、丁烷-4-胺基-1-羥基U-二膦酸、戊烷-5-胺基-1-羥基U-二膦酸、己烷 5 -6-胺基-1-羥基1，1-二膦酸及其藥學上可接受的酯類與鹽類。 更詳細地，本發明之化合物可與一哺乳類動物的雌激素同 效劑/拮抗劑併用。可使用任一種雌激素同效劑/拮抗劑，作為 本發明的第二化合物。“雌激素同效劑/拮抗劑”一詞，係指與雌 激素受體結合、抑制骨更新及/或防止骨損失之化合物。更詳細 10 地，雌激素同效劑在此係定義為能與哺乳類動物組織中的雌激 素受體位址結合及於一或多個組織中模擬雌激素的作用之化 學化合物。雌激素拮抗劑在此係定義為能與哺乳類動物組織中 的雌激素受體位址結合及於一或多個組織中阻斷雌激素的作 用之化學化合物。嫻熟標準分析技藝者即可測定該等活性，該 15 等分析包括雌激素受體結合分析、標準的骨組織形態量測法與 密度量測法，及諸如Eriksen E. F.等人於“骨組織形態量測法 (Bone Histomorphometry)” 乙書（紐約 Raven Press 公司於 1994年 出版）第 1 至74 頁；Grier S. J.等人於 Inv. Radiol.(1996年）第 31(1) 期第50-62頁之“雙能量X射線吸光測定法於動物中之用途”乙 20 文；WahnerH. W.與Fogelmanl.等人於“骨質疏鬆症之評估：雙 能量X射線吸光測定法之臨床應用”乙書（倫敦Martin Dunitz公 司於1994年出版）第1至296頁所述者。如下說明及引述該等化合 物中之多者。 一較佳的雌激素同效劑/拮抗劑係揭露於第5,047,43 1號美 57 200424170 國專利之卓洛辛菲恩（drol〇xifene) ··(苯酚，3-(1-(4-(2-(二甲基 胺基）乙氧基）苯基)-2-苯基-1-丁烯基)_，（E)-)及相關化合物，該 揭露内容在此併入本案以為參考資料。 另一較佳的雌激素同效劑/拮抗劑係Willscm等人於 5 Endocrinol〇gy(1997年）第138期第3901-3911頁乙文中所揭露之 3-(4-(1，2-聯苯基-丁-1-烯基)_苯基)_丙稀酸。 另一較佳的雌激素同效劑/拮抗劑係揭露於第4,536,512號 美國專利之泰莫辛芬(tamoxifen):(乙胺，2-(4-(1，2-聯苯基小 丁烯基）-苯氧基）-N，N-二甲基，（z)-2-，2-羥基-1，2,3-丙三羧酸 10酯（1 : 1))及相關化合物，該揭露内容在此併入本案以為參考資 料。 另一較佳的化合物係揭露於第4,623,66〇號美國專利之4_ 羥基泰莫辛芬(tamoxifen)，該揭露内容在此併入本案以為參考 資料。 15 另一較佳的雌激素同效劑/拮抗劑係揭露於第4,418,068號 美國專利之拉羅辛菲恩(ral〇xifene):(甲酮，（6-羥基_2·(4_羥基 本基）苯亚[b]嚯吩-3-基）(4-(2-(1-嗫啶基）乙氧基）苯基）_氯化 氫），該揭露内容在此併入本案以為參考資料。 另一較佳的雌激素同效劑/拮抗劑係揭露於第4,996,225號 2〇吴國專利之托利米菲恩⑼職沿狀）：（乙胺，2|(心氣_以_聯 苯基-1-谓基)-苯氧基)-N，N-二甲基，（z)_，2_經基·u，3_丙三 叛酸醋（1 : 1))，該揭露内容在此併入本案以為參考資料。 另一較佳的雌激素同效劑/拮抗劑係揭露於第3,822,287號 美國專利之山克羅曼(centchr〇man) : 1-(2-((4-(甲氧基_2 二曱 58 200424170 基笨基-苯並二氫吡喃基-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷基，該 揭露内容在此併入本案以為參考資料。萊弗麥洛辛菲恩 (levormeloxifene)亦為較佳者。 另一較佳的雌激素同效劑/拮抗劑係揭露於第4，8 3 9，丨5 5號 5美國專利之愛杜辛菲恩（idoxifene) : (Ε)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯 基)-2-苯基_丁 +烯基)_苯氧基)_乙基)_吡咯烷酮，該揭露内容在 此併入本案以為參考資料。 另一較佳的雌激素同效劑/拮抗劑係揭露於第5,488,〇58號 美國專利之2-(心甲氧基-笨基)-3_[4-(2+定]备乙氧基苯氧 1〇基l·苯並[b]苯硫冬盼，該職内容在此併入本案以為參考資 料。 另一較佳的雌激素同效劑/拮抗劑係揭露於第5,484,795號 美國專利之6作經基·苯基)_5_(4_(2+定小基·乙氧基)_节基)-萘-2-酚，該揭露内容在此併入本案以為參考資料。 15 另一較佳的雌激素同效劑/括抗劑係為（4-(吵氮雜-雙瑪 [2.2.^-2-基)·乙氧基)_苯基M6_經基娜跡苯基)_苯並^ 苯硫-3-基)-甲_，其連同製備方法揭露於授予輝瑞(p㈣公司 之第WO 95/10513號PCT專利公開案。 其他較佳的《素収胸抗㈣揭露於㈣讓渡的第 20 5,552,412號美國專利，該揭露内容在此併人本“為參考資 如下說明特佳的化合物： 乙氧基）-苯
順式K4-氟-苯基>5_(4_(2_嘬啶+基 基）-5,6,7,8-四氫-萘-2-酚； 59 ㈠-順式-6-苯基-5-(4-(2-。比咯烷-1-基-乙氧基）-笨 基)·5,6,7,8-四氫-萘酚(拉索弗辛菲恩（lasofoxifene)); 順式-6-苯基-5-(4-(2·-比咯烷基-乙氧基）·苯基）_5,6,7,8· 四氣-萘-2-g分(拉索弗辛菲恩（ias〇f〇xifene)); 5 、 順式-1-(6，-吡咯烷基乙氧基吡啶基苯基各羥基 ^，^。，‘四氫萘； i-(4 -吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”_氟苯基)_6•羥基-^心 四氫異唆琳； 順式-6-(4·羥基苯基>5_(4-(2_ σ辰啶+基-乙氧基）_苯 基>5,6,7,8-四氫-萘-2-酚；及 i-(4 -吡咯烷基乙氧基苯基苯基羥基四氫異 喳啉。 其他的雌激素同效劑/拮抗劑係述於第4，133,814號美國專 利（揭露内容在此併入本案以為參考資料）。第4，133,814號美國 15專利揭露2-苯基-3-芳酿基-苯並嚷吩及笨基芳縣·苯並噻 吩-1-氧化物之衍生物。 嫻熟技藝者將瞭解可與本發明化合物併用之其他促骨合 成剑（亦稱作骨質增補劑）。如世界衛生組織之“世界衛生組織技 術系列843—世界衛生組織研究小組之報告··骨折風險之評估 20及其於停經後骨質疏鬆症薛檢方面之應用（1994年），，之詳述 者’骨質增補劑係將骨質增補至高於骨折閾值之一水平之一化 合物。 在本發明之特定部份，可使用任一種前列腺素或前列腺素 同效劑/拮抗劑作為第二化合物。其包括使用本發明具化學式^ 60 200424170 之二種不同的化合物。嫻熟技藝者將瞭解可使用IGF· 1、氣化 鈉、副甲狀腺激素（PTH)、副甲狀腺激素之活化片段、生長激 素或生長激素促分泌素。下列段落係詳述本發明的第二化合物 實例。 5 在本發明之特定部份，可使用任一種前列腺素作為第二化 合物。“前列腺素”係指與適用於治療骨質疏鬆症天然前列腺素 PGD〗、PGD2、PGE2、PGE^PGF〗類似的化合物。該等化合物 可與4!)列腺素受體結合。該結合作用係爛熟標準分析技藝者即 可測定者，該等分析諸如An S等人於Biochemical and 10 Biophysical Research Communications (1993 年）第 197(1)期第 263-270頁之”人類前列腺素E2受體EP2亞型之選殖與表現作用，， 乙文中所述者。 前列腺素係與基礎化合物前列腺烷酸相關之環狀化合 物。基礎前列腺素的碳原子，係自羧基碳原子經由環戊基環至 15 鄰近側鏈的末端碳原子而依序編號。一般而言，鄰近側鏈係處 於反式定向。在環戊基部份的C-9存在一氧代基，係代表屬於E 類型之前列腺素·，而PGE2則於C〗3-CM含有一個反式不飽和雙鍵 及於c5-c6位置含有一個順式雙鍵。 如下說明及引述多種前列腺素。然而，嫻熟技藝者亦將知 20悉其他的前列腺素。前列腺素係揭露於第4，171，331號與第 3,927，197號美國專利，各者之揭露内容在此併入本案以為參考 資料。
Norrdm等人於前列腺素白三烯素必需脂肪酸 (Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty)第 41 期第 139-150 頁 61 200424170 (1990年）之“前列腺素於活體骨中所扮演的角色”乙文，係一篇 有關促骨合成性前列腺素之綜合評論文章。 在本發明之特定部份，可使用任一種前列腺素同效劑/拮抗 劑作為第二化合物。“前列腺素同效劑/拮抗劑”一詞，係指與前 5 列腺素受體結合（如An S等人於Biochemical and Biophysical Research Commimications(l993 年）第 197(1)期第 263-270 頁之 “人類前列腺素E2受體EP2亞型之選殖與表現作用”乙文中所述 者）及於活體内模擬前列腺素的作用（如刺激骨生成作用與增加 骨質）之化合物。嫻熟標準分析技藝者即可測定該等作用。諸如 10 Eriksen E. F.等人於‘‘骨組織形態量測法（B〇ne
Histomorphometry)’’ 乙書（紐約 Raven press 公司於 i 994 年出版） 第 1 至74頁；Grier S.J·等人於Inv· Radiol.(1996年）第 31(1)期第 50-62頁之雙此IX射線吸光測定法於動物中之用途，，乙文. WahnerH.W·與Fogelmani·等人於“骨質疏鬆症之評估：雙能量 15 X射線吸光測定法之臨床應用，，乙書（倫敦Martin Dimitz公司於 1994年出版）第1至296頁所述者。如下說明及引述該等化合物中 之多者。然而，嫻熟技藝者亦將知悉其他的前列腺素同效劑/ 拮抗劑。如下揭露前列腺素同效劑/拮抗劑實例。 共同讓渡的第3,932,3 89號美國專利（其揭露内容在此併入 20本案以為參考資料），揭露具有適用的骨生成活性之2_脫羧基 -2-(四唑-5-基脫氧-15_被取代的·^ •五去曱前列腺素。 共同讓渡的第4,018,892號美國專利（其揭露内容在此併入 本案以為參考資料），揭露具有適用的骨生成活性之16-芳基 -13，14-二氫-PGE^：f-聯苯基酯。 62 200424170 共同讓渡的第4,219,483號美國專利（其揭露内容在此併入 本案以為參考資料），揭露具有適用的骨生成活性之2,3,6-被取 代的-4-σ比喃酮。 共同讓渡的第4,132,847號美國專利（其揭露内容在此併入 5 本案以為參考資料），揭露具有適用的骨生成活性之2,3,6-被取 代的-4-17比喃酮。 第4,000,309號美國專利（其揭露内容在此併入本案以為參 考資料），揭露具有適用的骨生成活性之16-芳基-13,14-二氫 -PGE2對聯苯基酯。 10 第3,982,016號美國專利（其揭露内容在此併入本案以為參 考資料），揭露具有適用的骨生成活性之16-芳基-13,14-二氫 -PGE2對-聯苯基酯。 第4,621，100號美國專利（其揭露内容在此併入本案以為參 考資料），揭露具有適用的骨生成活性之被取代的環戊烷。 15 第5,216，183號美國專利（其揭露内容在此併入本案以為參 考資料），揭露具有適用的骨生成活性之被取代的環戊烷。 在本發明之特定部份，可使用氟化鈉作為第二化合物。“氟 化鈉”一詞，係指氟化鈉之所有形式（如緩慢釋出型氟化鈉、持 續釋出型氟化鈉）。第4,904,478號美國專利揭露持續釋出型氟化 20 鈉，其揭露内容在此併入本案以為參考資料。嫻熟生物分析程 序技藝者，即可測定氟化鈉之活性。（如見Eriksen E. F.等人於 “骨組織形態量測法（Bone Histomorphometry)”乙書（紐約Raven Press公司於1994年出版）第1至74頁；Grier S. J·等人於Ιην· Radiol.(1996年）第31(1)期第50-62頁之“雙能量X射線吸光測定 63 200424170 法方' 動物中之用途乙文；WahnerH 等人於“骨 質疏鬆症之評估：雙能量乂射線吸光測定法之臨床應用”乙書(倫 敦MartmDunitZ公司於1994年出版⑻至观頁所述者）。 可使用骨形態發生蛋白質作為在本發明之第二化合物（如 5見〇no等人於B〇ne(1996年）第19(6)期第581_588頁之“藉由前列 腺素E1而促進重組型人類骨形態發生蛋白質之骨生成活性”乙 文）。 在本發明之特定部份，可使用副曱狀腺激素(pTH)作為第 一化合物。“副甲狀腺激素，，一詞，係指可激骨生成作用與增加 10骨負之副曱狀腺激素、其片段或代謝物及其結構類似物。亦包 括副甲狀腺激素相關肽、活性片段及副甲狀腺相關肽的類似物 (見第WO 94/01460號PCT專利公開案）。嫻熟標準分析技藝者即 可測定該等促骨合成活性，該等分析諸wEdksen E. F•等人於 月組織形悲i測法（B〇ne扭伽励啡⑽价力，，乙書（紐約 15 PreSS公司於1994年出版）第1至74頁；Grier S. J.等人於Inv. Radiol.(1996年）第31(1)期第5〇-62頁之“雙能量乂射線吸光測定 法於動物中之用途，，乙文；WahnerH w^F〇gelmanI等人於“骨 質疏鬆症之評估··雙能量χ射線吸光測定法之臨床應用，，乙書（倫 敦Martin Dimitz公司於1994年出版）第1至296頁所述者。如下說 20明及引述該等化合物中之多者。然而，嫻熟技藝者亦將知悉其 他的副曱狀腺激素。副曱狀腺激素之實例係揭露於下列參考文 獻中。
Osteoporosis Int·第3期（第1附刊）第199-203頁之“以人類副 甲狀腺肽治療脊椎骨質疏鬆症，，乙文。 64 〇Steoporosis Int.第1期第162-170頁之“以附加的荷爾蒙添 補療法所進行之PTH 1-34骨質疏鬆症治療··生化、動力學及組 織結構反應”乙文。 在本發明之特定部份，可使用生長激素或生長激素促分泌 5素作為第二化合物。“生長激素促分泌素，，一詞，係指可刺激生 長激素分泌或模擬生長激素的作用（如刺激骨生成作用與增加 骨質）之一化合物。技藝中所熟知的標準分析之嫻熟技藝者即可 測定該作用。該等化合物中之多者係揭露於pCT專利公開案： wo 95/14666、WO 94/19367、WO 94/13696及WO 95/34311。 而，爛热技藝者亦將知悉其他的生長激素或生長激素促分泌 素。 更詳細地，一較佳的生長激素促分泌素為二 氫-1-甲磺醯基螺[3H-吲哚-3,4，-嗫啶]-1，-基]羰基]_孓（苯基甲基 氧基）乙基]-2-胺基-2-甲基丙醯胺：MK-677。 15 其他較佳的生長激素促分泌素包括： 2-胺基善(2-(3a-(R)-节基-2-甲基-3-氧代-2,3,3&，4,6,7-六氫 -吡唑基-[4,3<]咄啶-5-基苄基氧曱基·2_氧代·乙基）_異 丁醯胺或其L·酒石酸鹽； 2-胺基-N-(1-(R)-苄基氧曱基-2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)_2_甲基 20 -3·氧代-2,3,3^4,6,7-六氫-吡唑基-[4,3-(：]吡啶-5-基）-2-氧代_乙 基)-異丁醯胺； 2-胺基-N-(2-(3a-(R)-苄基-3-氧代 _2,3,3&，4,6,7-六氫-吡唑 基-[4,3-c]呲啶-5-基H-(R)_节基氧曱基氧代·乙基）_異丁醯 胺；及 65 200424170 2-胺基-N-(l-(2,4-二氟-节基氧甲基)-2-氧代·2-(3-氧代、3a、 -[4,3-〇:]〇比唆-5-基）-乙基)-2-曱基-丙酸胺。 “HMG-CoA還原酶抑制劑”一詞，係意欲包括抑制3_輕烏 -3-曱基戊二醯基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶之化合物。任〜益 種 10
HMG-CoA還原酶抑制劑皆可作為本發明之第二化合物，其包^ 梅發司他汀（mevastatin)、羅發司他汀（lovastatin)、拉發司他、、丁 (pravastatin)、維洛司他汀（velostatin) '西馬發司他、、丁 (simvastatin)、弗發司他汀（fluvastatin)、塞瑞發司他、、丁 (cerivastatin)、戴爾發司他汀（dalvastatin)、弗印都司他、、了 (fluindostatin)及阿托發司他汀（atorvastatin)，或其藥物前體或兮 化合物或該藥物前體之藥學上可接受之一鹽類。
抑制素增進成骨細胞之製造，成骨細胞則可生成新骨。& 知骨生長因子一骨形態發生蛋白質（BMP)之表現作用，可增進 15 成骨細胞之分化。見S. E. Harris等人於Mol. Cell Differ.第3期^ 137頁（1995年）乙文。進而發現抑制素可增進BMP之生產作用。 見G· Mundy等人於Science第286期第1946頁（1999年）之“抑制素 於試管中及嚅齒動物中刺激骨生成之作用”乙文。Mundy等人發 現：抑制素增加新骨生成作用，以及在所有的分化階段增加成 20 骨細胞數目。 該抑制素較佳為梅發司他〉'丁（mevastatin)、羅發司他汀 (lovastatin)、普拉發司他汀（pravastatin)、維洛司他汀 (velostatin) '西馬發司他汀（simvastatin)、弗發司他汀 (fluvastatin)、塞瑞發司他汀（cerivastatin)、戴爾發司他汀 66 200424170 (dalvastatin)、弗印都司他汀（fluindostatin)及阿托發司他汀 (atorvastatin)，或其藥物前體或該化合物或該藥物前體之藥學 上可接受之一鹽類。 該抑制素特佳為阿托發司他汀（atorvastatin)，最佳為阿托 5 發司他丁（atorvastatin)i弓。
即可藉由化學技藝中之已知方法，製備HMG-CoA還原酶 抑制劑。可分別依據第3,983，140號美國專利、第4,231，938號美 國專利、第4,346,277號美國專利、第4,448,784號美國專利、第 4,450,171號美國專利、第4,739,073號美國專利、第5，1775080號 10 美國專利、第738,510 A2號歐洲專利申請案與第363,934 A1號 歐洲專利申請案（其揭露内容皆在此併入本案以為參考資料）中 所述之方法，製造梅發司他〉'丁（mevastatin)、羅發司他汀 (lovastatin)、普拉發司他、;丁（pravastatin)、維洛司他汀 (velostatin)、西馬發司他；丁（simvastatin)、弗發司他汀 15 (fluvastatin)、塞瑞發司他汀（cerivastatin)、戴爾發司他汀 (dalvastatin)及弗印都司他丁（fluindostatin)。 依據第4,450，171號美國專利（其揭露内容在此併入本案以 為參考資料）所述之方法，即可製備阿托發司他汀 (atorvastatin)。依據第5,273,995號美國專利（其揭露内容在此併 20 入本案以為參考資料）所述之方法，即可製備目前以Lipitor®銷 售之阿托發司他汀（atorvastatin)的半飼鹽。藉由在一共溶劑 中，將阿托發司他>'丁（atorvastatin)的游離酸形式與一適宜的驗 (通常為1當量）反應，即可製備其他藥學上可接受的阿托發司他 汀（atorvastatin)鹽類。 67 200424170 如本發明方法之EP4受體選擇性同效劑的投藥作用，可經 由以系統方式及/或局部方式（如在骨折、骨切開術或整形手術 位址）輸送EP4受體選擇性同效劑之任一模式。該等方法包括口 服路徑、非經腸路徑、十二指腸内路徑等。一般而言，本發明 5 之化合物能以口服方式投藥，但亦可採用非經腸投藥（如靜脈 内、肌内、經皮、皮下、直腸或骨髓内），例如就標的而言口服 投藥係不適宜之情況或當病患無法服食藥物之情況。 本發明之方法係藉由局部施用EP4受體選擇性同效劑（如 在骨折或骨切開術位址），而用於治療與促進骨折與骨切開術之 10 癒合作用。本發明之EP4受體選擇性同效劑，係施用於骨折或 骨切開術位址，例如將位於一適宜溶劑（如一油性溶劑諸如花生 油）中之該化合物注射至軟骨生長面；或在開放性手術之情況 下，在其上局部施用位於一適宜載體、載劑或稀釋劑（諸如骨 蠟、脫礦質骨粉、聚合性骨膠泥、骨膠黏劑等）中之該化合物。 15 任擇地，可藉由在該表面上施用該化合物於一適宜載劑或稀釋 劑中之一溶液或分散液，或將其納入習知用於整形手術之固態 或半固態植入物（諸如達克龍（dacron)網、凝膠-發泡體與奇爾骨 (kiel bone)、假肢）中，而達成局部施用作用。 在任一情況下，投予該化合物之量與時點，當然將依所治 20 療之個體、病況之嚴重性、投藥方式及開處方醫師之判斷而 定。因此，鑑於病患與病患之間的差異性，在此所示之劑量係 一準則，醫師可判定適合該名病患之達到治療效果（如骨質增補 作用）的化合物劑量。在考量所欲的治療程度之際，醫師必須在 眾多因子（諸如骨質的起始水平、病患年齡、先前是否罹患疾病 68 200424170 以及是否罹患其他疾病（如心血管疾病）)之間取得平衡。 一般而，本發明具化學式I之化合物用量，係足以將骨質增 補至高於骨折閾值之一水平（如先前所引述之世界衛生組織的 研究）。 5 用於本發明方法中之化合物，一般係以一藥學組成物之形 式投藥，其含有至少一種本發明的化合物以及一種藥學上可接 受的載劑、載體或稀釋劑。因此，EP4受體選擇性同效劑能以 任一種習知的局部、口服、鼻内、非經腸、直腸或經皮劑型， 而個別投藥。 10 就口服投藥作用而言，該藥學組成物可為溶液、懸浮液、 錠劑、丸劑、膠囊、粉末等之形式。所使用的錠劑含有各種賦 形劑（諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣與磷酸鈣），各種崩解劑（諸如澱粉 (較佳為馬鈐薯與木薯澱粉）及特定的複合矽酸鹽），以及各種黏 合劑（諸如聚乙烯基咣咯烷酮、蔗糠、明膠與阿拉伯膠）。此外， 15 潤滑劑諸如硬脂酸鎮、月桂基硫酸鈉及滑石，通常非常適用於 製錠用途。類似類型的固態組成物，亦可作為軟式與硬式填充 明膠膠囊中之填料；就該方面而言之較佳物質亦包括乳糖以及 高分子量聚乙二醇。當口服投藥作用需要含水懸浮液及/或酏劑 時，本發明的組成物可與各種的增甜劑、調味劑、著色劑、乳 20 化劑及/或懸浮劑、稀釋劑（諸如水、乙醇、丙二醇、甘油）及其 各種的組合物混合。 就非經腸的投藥作用而言，可使用位於芝麻油或花生油或 位於含水丙二醇中之溶液，以及使用對應的水溶性鹽類之無菌 水溶液。若需要，可適宜地緩衝該水溶液，及首先以足量的食 69 200424170 鹽水或葡萄糖使液態稀釋劑成為等滲壓性。該等水溶液係特別 適用於靜脈、肌内、皮下及腹膜内注射用途。就此方面而言， 所用的無菌含水基質，即可藉由嫻熟技藝者所熟知之標準技術 而取得。 5 就經皮（如局部）投藥作用而言，製備稀釋的無菌水溶液或 部份含水的溶液（濃度通常約為〇.1%至5%)，或者製備類似於上 述的非經腸溶液。 用於製備含有一特定量的活性成份之各種藥學組成物之 方法，係為爛熟技藝者所知或可自本揭露内容所瞭解者。製備 10藥學組成物之方法實例，如見雷明頓：製藥之科學與應用 (Remington. The Science_and Practice of Pharmacy) 書第 19版 (美國賓州伊斯頓（Easton)之Mack出版公司於1995年出版）。 整體實驗裎庠 在約23 C及400 Hz質子核，在Varian Unity 400光譜儀（美國 15加州帕羅阿圖（Palo Alto)之Varian公司）上記錄NMR光譜。化學 位移係以ppm為單位示之。峰形如下示之··為罩护，1兔雔會 體，t為三重體，q為四重體，m為多重體，bf為早寬、單H Fisons Platform II光譜儀（美國麻州比佛利（Bevedy)之 Micromass公司），取得大氣壓力化學離子化(Αρα)質量光譜。 20當述及含fl或含溴離子的強度及觀察到預期的強度比例35 氣離子/含37氣離子約為3 : 1而含78溴離子/含η溴離子約為丨：！） 時，則僅示出質量較低的離子之強度。 在氮氣壓力下，以Biotage純化系統（美國維吉尼亞州夏洛 斯維爾（Charlottesville)之Dyax公司）進行中壓層析法。在低氮氣 25壓力下，於玻璃管柱中使用貝克(Baker)矽膠(40微米）（美國紐澤 西州菲力斯堡（Phllipsburg)之J_ T· Baker公司）或矽膠6〇，進行閃 蒸層析法。使用Chromatotron(型號7924T，美國加州帕羅阿圖 (Palo Alto)之Harrison Research公司），進行徑向層析法。使用 Analtech單盤式石夕勝GF(20 X 20公分)(美國達拉威爾州紐渥克 30 (Newark)之Analtech公司），進行製備級層析法。使用Aldrich化 學公司（美國威斯康辛州密爾瓦基(Milwaukee)司）所供應之無水 等級的二甲基甲醯胺（DMF)、四氫呋喃（THF)及二氯甲烷 70 200424170 (CH2C12)，作為反應溶劑。“濃縮”一詞，係指在水抽氣器之壓 力下，在旋轉式蒸發器中移除溶劑。“EtOAc”一詞，係指乙酸 乙酯。“h”之縮寫係指小時。“TBAF”一詞，係指氟化四丁基銨。 “DMAP” 一詞，係指二曱基胺基吡啶。“二氯甲烷5’與“甲叉二氯” 5 係為同義詞，及以可互相交換的方式用於整個說明部份及實例 與製備作用中。 第1A例 4-{3-「2-(3-經基-4 -苯基-丁基)-5-氧代-口比口各烧-1-基V丙基卜本曱 酸 10 第A步驟：5-(3-氧代-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-酮 在〇t，在四氫比咯嗉-3,5-二酮（5克，36毫莫耳）於二氯曱 烷（320毫升）中之一溶液中，逐滴添加氯化苄基鎂（於四氫呋喃 中之1M溶液，39毫升，39毫莫耳）。將溶液於0°C攪拌3小時， 然後以飽和的氣化按水溶液驟冷之。在回溫至室溫之後’以二 15 氯曱烷萃取該水溶液（3次）。藉由以一溶劑梯度（位於二氯甲烷 中之1 %曱醇至位於二氯甲烷中之2%曱醇）洗提之中壓層析法， 純化殘餘物，而得5.9021克的5-(3-氧代-4-苯基-丁基比咯烷-2-酮：WNME^CDCb) 5 7.35-7.18 (m，5H)，3.69 (s，2H)，3.56 (m，1H)，2.50(t，2H)，2.27 (m，2H)，2·15 (m，1H)，1.73 (m， 20 2H)，1.61 (m，1H)。 第B步驟：5-(3-羥基-4-笨基-丁基)-吡咯烷-2-酮 在，在5-(3-氧代-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-酮（5.902克， 25.52毫莫耳）於乙醇（30毫升）中之一溶液中，添加硼氫化鈉（485 毫克，12.76毫莫耳），該反應混合物於0°C攪拌2.5小時。以飽和 25 的氣化錄水溶液將反應混合物驟冷。添加水與二氯甲烧。以二 氯曱烷清洗水層（2次），將混合後的有機萃取物加以乾燥（硫酸 鎂）、過濾及濃縮。藉由以一溶劑梯度（1 : 1之己烷：乙酸乙酯 71 200424170 至乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之Ρ/Ο甲醇）洗提之中壓層析法， 純化殘餘物，而得4.3克的5-(3-經基-4-苯基-丁基）比σ各烧 酮·· NMR (CDC13) 5 7.35-7.16 (m，5Η)，6.02 (m，1Η)，3.80 (m，1H)，3·63 ，1H)，2·79 (m，1H)，2·64 (m，1H)，2·26 (m， 5 3H)，1.72-1.22 (m，6H)。 (特-丁基-氧）本笨某·丁暮^匕 烷-2-酮 在5-(3-羥基-4-苯基-丁基）_吡咯烷酮（4·3克，18·43毫莫 耳）於一甲基甲醯胺(DMF)(86毫升）中之一溶液中，添加特-丁基 1〇二甲基甲石夕烧基氣(3·06克，2〇·3毫莫耳），接著添加味。坐(2.5克， 37¾莫耳）與二曱基胺基咣啶(DMAp)(225毫克）。攪拌該反應混 合物24小時，及以飽和的氣化銨水溶液驟冷之。以乙酸乙酯清 洗水/容液（3_人）’將混合後的有機萃取物加以乾燥（疏酸鎮）、過 濾及濃縮。藉由以一溶劑梯度（二氣甲烷至位於二氣甲烷中之 15 1%曱醇至位於二氯甲垸中之2%甲醇）洗提之中壓層析法，純化 殘餘物，而得5.94克的特-丁基-二甲基-石夕烷基氧H_苯基_ 丁基l·吡咯烷-2-酮…HNMR(CDCl3) 5 7.26_7·1〇 (m，5H)，5 68 (m ’ 1H)，3.83 (m，1H)，3·54 (m，1H)，2.69 (m，2H)，2.30-2.16 (m，3H) ’ 1.66-1.35 (m，5H)，0·82 (s，9H)，_〇 〇6 (d，3H)，-〇 2 2G (d ’ 3H)。 二曱基-矽烷基氣）-4-笨臬-丁 基上比°各琛^!^}丙基V笼甲酸甲基酯 在〇C，在5·[3~(特·•丁基-二甲基-矽烷基氧)-4-苯基-丁基]_ 比各垸-2’（3·20克’ 9.21毫莫耳）於二曱基甲胺(DMF)(3〇毫 200424170 升）中之一溶液中，添加NaHMDS(於四氫呋喃中i1M溶液，n.f 毫升，11·5毫莫耳）。1小時之後，添加4_(3_溴-丙基)_苯甲酸甲 基酯（2·84克，u·0毫莫耳），該反應混合物於70°C攪拌18小時。 在真空中移除二甲基甲醯胺，將殘餘物溶於乙酸乙酯中。以水 5清洗有機溶液，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層 析法（於己烷中之30%乙酸乙酯），純化殘餘物，而得3 39克的 4-(3-{2-[3-(特-丁基-二甲基-矽烷基氧)·‘笨基·丁基]_5•氧代-吡 咯烷-1-基}丙基)-苯甲酸甲基酯··NMR (CDC13)(經選擇的峰） 5 7.92 (m，2H)，7·25-7·09 (m，7H)，3.86 (s，3H)，3.80 (m， 1〇 m)，3·61 (m，1H)，3·46 (m，1H)，2·90 (m，1H)，2.78-2.57 (m， 4H)，2.38-2.18 (m，2H)，〇·83 (s，9H) ; MS 524·1 (M+l)。
在〇C ’在4-(3-{2·[3-(特-丁基-二甲基考烷基氧)冬苯基_ 15 丁基]_5-氧代-吡咯烷^-基}丙基)·笨甲酸甲基酯（3·37克，6.43毫 莫耳）於四氫呋喃（40毫升）中之一溶液中，添加氟化四丁基銨（於 四氫吱喃中之容〉夜，9.6亳升，9·6亳莫耳）。該反應混合物於 室溫中授拌18小日寺，及於真空中除去揮發性物質。添加乙酸乙 龍，以飽和的碳酸氫納水溶液(2次）、水〇次）及鹽水（丨次）清洗 2〇有機溶液。將有機溶液加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由 以乙酸乙酯洗提之中壓層析法，純化殘餘物，而得2 28克的 ‘{3-[2-(3-經基冬笨基-丁基氧代_口比口各烧小基丙基卜苯曱 酸曱基酷：NMR (CDCl3)(經選擇的峰）57·9ι 2Η)， 7.32-7.15 (mi 7Η) ^ 3.86 (s^3H)，3.75 (m ΜΗ)，3.63 (m ΜΗ) ^ 73 200424170 出），2.61 (m，3H); 3·54 (m，1H)，2·94 (m，1H)，2.78 (m， MS 410.1 (M+l)。 复·· 4]3-『2·(3-羥基-4-笑^丁 5 ^ L 々 苯曱酸 5 在4-{3-[2-(3-經基-4-苯基-丁基η-氧代比錢小基]_丙
基}-苯甲酸甲基S旨(2.28克，5.57毫莫耳)於甲醇(2〇毫升）中之— 溶液中，添加2N氫氧化鈉（5毫升）。該反應混合物於室溫中攪拌 2〇小時，及於迴流下加熱3小時。在真空中除去揮發性物質， 殘餘物以二氯甲烷及1N氫氯酸加以稀釋。以二氣甲烷萃取水溶 1〇液(2次）’以鹽水清洗混合後的有機萃取物。將有機溶液加以乾 燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮，而得標題化合物（2 〇3克）：lH nmr (CDC13) (5 7.98 (d ^ 2H) ^ 7.34-7.18 (m ^ 7H) ? 3.80 (m , iH) , 3.67 (m，1H)，3·58 (m，1H)，2·97 (m，1H)，2 81 (m，1H) , 2 68 ㈨， 3H)，2.45-2.27 (m，2H)，2.13-1.30 (m，9H) ; MS 396·3 (M+l)， b 394.2 (M-l) 〇 -第IB坷
輕暴三笨基V丁基[5-氧代-咄 基}-丙基)-笨曱酸 曱基-苯基)-丁基1-吡咯烷·2__ 在真空狀況下’鎂線圈（1·13克）於圓底燒瓶中攪拌60小 時。添加無水Et2〇(5毫升），將反應混合物冷卻至叱。以3小時 之時間’逐滴添加3-三氟甲基苄基氯（1.〇毫升，7.5毫莫耳）於 Et2〇(25毫升）中之一溶液。再攪拌反應混合物2·5小時。該溶液 係經由一注射器而緩慢添加，及過濾通過一尼龍AcrodiscTM注 74 200424170 射器過濾器，而進入四氫比咯嗉-3,5_二酮（65〇毫克，4.68毫莫 耳）於二氣曱烷(3〇毫升）中之〇cc溶液中。2小時之後，以1N氫氯 酸驟冷之，及以二氣曱烷清洗該水溶液(2次）。混合有機溶液， 加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（己烷：乙酸 5乙輪為1 :丨），而得5-[3-氧代-4-(3-三氟曱基-苯基)-丁基;|-咐咯 烧酮（1.376克）。巾 NMR (CDC13) 5 7·38 (m，4H)，3·78 (s， 2Η)，3.61 (m，1Η)，2·58 (t，2Η)，2.30 (m，2Η)，2.20 (m，1Η)， 2.86-1.59 (m，3H)。
H愛經基-4-(3-三氟曱基-茉臬V丁基1-吡咯烷-2-酮 10 以類似於第1A例之第B步驟所述之製程，5-[3-氧代-4·(3- 二氟甲基-苯基)-丁基]比咯烧-2·酮（1.37克，4.59毫莫耳）於〇。〇 以石朋虱化鈉（174宅克）還原2小時。以中壓層析法（位於二氯曱烧 中之2%甲醇）進行純化作用，而得5-[3-羥基-4-(3-三氟曱基-苯 基)-丁基]-吡咯烧-2-酮（1.19克）。4 NMR (CDC13) 5 7.42 (m， 15 4H)，6.26 (m，1H)，3·82 (m，1H)，3.65 (m，1H)，2·84 (m，
出）’ 2.72 (m，1H)，2·27 (m，3H)，1.86 (m，1H)，1.75-1.42 (m， 5H) ; MS 302.2 (M+l)。 1^1^[3-(特-丁基-二甲基-矽烷基氧)-41(113^_^：^ 基1丁基1-吡咯烷-2-i同 20 以類似於第1A例之第C步驟所述之製程，5_[3_經基^^(3一 三氟甲基-苯基)· 丁基]-吡咯烷-2-酮（1·19克，3.95毫莫耳）以特_ 丁基二甲基甲矽烷基氯(893毫克，6·22毫莫耳)加以保護。藉由 以乙酸乙酯洗提之中壓層析法進行純化作用，而得5_[3_(特一丁 基-二甲基-矽烷基氧）-4-(3-三氟甲基-苯基）_ 丁基]_吡咯烷_2_ 75 200424170 S同。1HNMR(CDCW7.32(m，4H)，5.73(m，1H)，386 (m，出)’ 3.59 (m，1H) ’ 2.75 (m，2H)，2 μ 2〇 ㈦，3h)， 1.70-1.40 (m ’ 5H) ’ G.81 (s，9H)，_QG5 (d，3H)，(d，邱； MS 416-1 (M+l) 〇 5 氟甲某
10 15
以類似於第1A例之第0步驟所述之製程，以随應(於四 氫吱。南中之1M溶液，G.72毫升，〇·72毫莫耳）與4_(3备丙基)· 苯甲酸曱基則70毫克，〇.663毫莫耳），將5_[3(特_ 丁基-二甲 基-石夕烧基氧)-4-(3-三氟曱基-笨基)_ 丁基]·各烧_2_嗣(25〇毫 克，0.6〇2宅莫耳）加以烷基化，而得4_(3_{2_[3·(特-丁基_二甲基 -石夕烷基氧)-4-(3-三氣甲基-苯基)_ 丁基]_5_氧代-口比錢小基卜 丙基)-笨曱酸甲基酯（3〇〇毫克）。]\^8 592.1 (]\4+1)。 羥基-4-(3-三 丁基 V5_ 氣 ^ 啦咯烷-1-基卜丙基V笼甲醅甲其舷
以類似於第1A例之第E步驟所述之製程，製備4_(3-{2_ [3_ 經基-4-(3-二氟甲基-苯基）_丁基]_5_氧代^比略垸<_基卜丙基）_ 苯甲酸甲基酯。1HNMR(CDC13)(經選擇的峰）MW (d，2H)， 7.49-7.35 (m，4H)，7.22 (d，2H)，3.85 (s，3H)，3·80 (m，1H)， 20 3.65 (m，1H)，3.55 (m，1H)，2.98-2.61 (m，5H)。 差f步驟：4-(3]g-「3-羥基-4-(3-三氟甲氣代_ 此咯烷小基}-丙基）-笨甲酸 以類似於第1A例之第F步驟所述之製程，在室溫中水解 4-(3-(2-(3-¾基-4-(3-三氟甲基-苯基）-丁基]-5-氧代^比^各烧_ι_ 76 200424170 基:l·丙基）-苯曱酸曱基酯超過24小時，而得4_(3_{2-[3•羥基 -4-(3-三氟曱基-苯基)-丁基;μ5-氧代_σ比咯烷_丨_基}-丙基)·苯曱 7.52-7.37 (m ’ 4H)，7.26 出），3.58 (m，1H)，2.98-2.66 1 ’ 1H)，1.95-1.37 (m，7H); 酸。1H NMR (CDC13) 5 7.98 (d，2H)， (d，2H)，3.82 (m，1H)，3.68 (m，1H) (m ’ 5H)，2.34 (m，1H)，2.09 (m，1 MS 464.2 (M+l)。 第1C例
基)-笨甲酸 10星驟：5-f4-(3-氣-苯基丁基ι_吡咯烷_2_西同 以類似於第1A例之第A步驟所述之製程，四氫_0比略嗉_3,5_ 二酮（2克，14毫莫耳）與3-氯苄基鎂氯化物（於扮2〇中之〇·25Μ溶 /夜，62毫升，15.5毫莫耳）反應2小時。藉由以一溶劑梯度(2 :工 之己烷·乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之5%曱醇）洗 15提之中壓層析法，進行純化作用，而得5-[4-(3-氯-苯基)-3-氧代 -丁基]-吡咯烷-2-酮（1.9142克）。NMR (CDC13) 5 7.27 (m， 2H)，7·19 (m，1H)，7.08 (m，1H)，6.27 (br，1H)，3.68 (s， 2H)，3.60 (m，1H)，2.52 (t，2H)，2.29 (m，2H)，2.21 (m，1H)， 1.88-1.60 (m，3H) ; MS 266.2 (M+l)，264·2 (M-l)。 2〇复旦: 5-「4-(3-氣-苯基)-3-羥基-丁某i-吡咯烷酮 以類似於第1A例之第B步驟所述之製程，以硼氫化鈉（135 宅克’ 3.57毫莫耳）還原5-[4-(3-氣-苯基)-3-氧代-丁基]-吡咯烷 •2-酮（1.9克，7.15亳莫耳）。藉由以一溶劑梯度（1 :丨之己烷··乙 酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之丨0/〇曱醇至位於二氣甲 77 烷中之4%曱醇至位於二氣甲烷中之8〇/〇甲醇）洗提之中壓層析 法，進行純化作用，而得5-[4-(3-氯-苯基）〇_羥基_丁基]_吡咯烷 -2-酮（1.53克）JHNMR(CDC13) 5 7,22 (m，3H)，7.07(m，1H)， 6.51 (d，1H)，3·82 (m ’ 1H)，3·66 (m，1H)，2·77 (m，1H)， 2·66 (m，1H)，2.33-2.19 (m，3H)，2·04 (d，1H)，1.74-1.45 (m， 5H) ; MS 268.2 (M+l)。 tC 步驟.『3-(i: 丁基-_ 氣-笨臬丁 基1-口比口各烧-2-B同
以類似於弟1A例之第C步驟所述之製程，苯 基）-3-羥基-丁基]-吡咯烷-2-酮（1.53克，5.71毫莫耳）與特_丁基二 甲基曱石夕烧基氣(0.97克，6.4¾莫耳）反應。藉由以一溶劑梯度 (1 · 1之己烧·乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氣甲烧中之1 %曱 醇至位於二氣曱烷中之2%曱醇至位於二氣曱烷中之4%曱醇）洗 提之中壓層析法，進行純化作用，而得5_[3气特-丁基_二甲基_ 矽烧基氧)-4-(3-氯-苯基)-丁基]-吡咯烷酮（177克）。iH NMR (CDC13) 5 7.16 (m ’ 3H) ’ 7.01 (m，iH)，5.61 (d，1H)，3.83 (m， 1H)，3.58 (m，1H)，2.68 (m，2H)，2.28 (m，3H)，1.73-1.36 (m， 5H) ’ 0.84 (s，9H)，-0.05 (s，3H)，-0.3 (d，3H)。 迎 n: 4：!^丄3:(特-丁 氧 Μ_π _ 氮-m 氧咯烷-l-基}-丙某v笨曱酸甲基^ 以類似於第1A例之第D步驟所述之製程，以NaHMDS(於四 氫呋喃中之1M溶液，0.77毫升，〇.77毫莫耳）與‘(3_溴_丙基)_ 笨曱酸甲基酯（200毫克，〇·767毫莫耳），將5-[3_(特-丁基-二甲 基-矽纟兀基氧）-4-(3-氯-苯基）-丁基]-吡咯烷酮（246.5毫克， 200424170 0.645 ¾莫耳）加以烷基化。藉由中壓層析法（5 : }之己烷：乙酸 乙酯至1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氣曱烷中之 1%曱醇至位於二氯曱烷中之5%曱醇），進行純化作用，而得 4-(3-{2-[3-(特-丁基-二曱基-矽烷基氧>4_(3_氯_苯基）·丁基] 5氧代-吡咯烷-1·基卜丙基)_苯曱酸甲基酯（246.3毫克）。士 Nmr (CDC13) 5 7.94 (d，2H) ’ 7.25-7.13 (m，5H)，7.01 (m，1H)， 3.88 (s ’ 1H)，3.82 (m，1H)，3.66 (m，1H)，3.50 (m，1H)，2.94 (m，1H)，2.73-2.57 (m，4H)，2.47-2.27 (m，2H)，2.12-11.23 (m， 8H) ’ 0.84 (s，9H)，-0.05 (d，3H)，-0.3 (d，3H); MS 558.5 (M+l)。 10 差J步驟：4.-(3-{2-「4_(3-龜二苯基)-3-羥基-丁篡 二 1-基}-丙基V茉甲酸甲某酷 以類似於第1A例之第E步驟所述之製程，在中壓層析法（二 氣甲坑至位於二氯甲烧中之1%曱醇至位於二氣曱院中之曱 醇至位於二氯曱烷中之5%甲醇）之純化作用之後，製備 15 4_(3-{2-[心(3-氯-苯基）-3-羥基-丁基>5-氧代-吡咯烷·基卜丙 基)-苯曱酸甲基酯。1H NMR (CDC13) 67.94 (d，2Η)，7.25-7.19 (m，5H)，7.07 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3·78 (m，1Η)，3.66 (m， 1H) ’ 3·58 (m ’ 1H)，2.97 (m，1H)，2.76 (m，1H)，2.68-2.58 (m， 3H) ’ 2.45-2.27 (m，2H) ’ 2.07 (m ’ 1H)，1·95-1·34 (m，8H)。 20 驟：4·Π:{2-「4·(3·氣笨基）-3-經基-丁基[5-晕』^比口各炫 -l-基}-丙基策甲酿 以類似於第1A例之第F步驟所述之製程，在室溫中以6N氖 氧化鈉水解4-(3-{2-[4-(3-氯-苯基)-3-羥基-丁基]_5•氧代_吡咯烷 _1-基}-丙基)-苯曱酸甲基酯超過24小時，而得4-(3-{2-[4-(3-氣· 79 200424170 苯基）-3-羥基-丁基]_5·氧代^比咯烷―卜基卜丙基）_苯曱酸。！h NMR (CDC13) 5 7.98 (d，2H)，7.27-7.09 (m，6H)，3·81 (m，1H)， 3.65 (m ’ 2H) ’ 2.99 (m ’ 2H)，2.75 (m，3H)，2.39 (m，2H), 2.20-1.30 (m，9h)。 5 第ID經
基）-苯甲西祭 丁基各烷-2-酮 以類似於第1A例之第A步驟所述之製程，四氫_吡咯嗉_3，5_ 1〇 一酮（2克，14耄莫耳）與3-氣苄基鎂氣化物（於Et20中之0.25M溶 液62毫升，15.5¾莫耳）反應2.5小時。藉由以一溶劑梯度〇 : 1之己烷·乙酸乙酯至2 : 1之乙酸乙酯：己烷至乙酸乙酯至位 於一氣曱烷中之2%曱醇至位於二氣甲烷中之1〇%甲醇）洗提之 中壓層析法，進行純化作用，而得5_[4·(3备苯基氧代_丁 15 基]-°比咯烷：酮（2]73〇克）。NMR (CDC13) 5 7.32-7.27 (m， 1H)，7.00-6.90 (m，3H)，6·12 (bs，1H)，3 69 (s，2H)，3 59 (m， 1H) ’ 2o2 (t，2H)，2.30 (m，2H)，2.19 (m，1H)，1.75 (m，2H)， L65 (m，1H)。 ^丁基比咯烷_2_西同 20 以類似於第1A例之第驟所述之製程，以硼氫化鈉（165 笔克，4.35¾莫耳）還原5-[4-(3-氟-苯基）_3_氧代-丁基]_吡咯烷 -2-8同（2.17克，8.71毫莫耳）。藉由以一溶劑梯度（1:1之己烷： 乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氣曱烷中之1%甲醇至位於二氣 甲烧中之3%甲醇至位於二氯曱院中之6%甲醇）洗提之中壓層析 80 200424170 法，進行純化作用，而得544-(3-氟-苯基)-3-羥基-丁基]_吡咯烷 -2-酮（2.23 克）。！H NMR (CDC13) 5 7·27 (m，1H)，6.94 (m，3H)， 6.38 (m，1H)，3·82 (m，1H)，3.66 (m，1H)，2.79 (m，1H)， 2.67 (m ’ 1H) ’ 2.33-2.21 (m，3H)，1.92 (d，1H)，1.75-1.40 (m， 5 5H) ; MS 252.2 (M+l)。 第 C步,.,驟：矽烷基氧）-4-(3-氟-茉某丁 基各烧-2-酮 以類似於第1A例之第C步驟所述之製程，5-[4-(3-氟-苯 基)-3-經基-丁基]比咯烷-2-酮(2.23克，8.87毫莫耳）與特·丁基二 10曱基甲矽烷基氣（1.47克，9.76毫莫耳）反應。藉由以一溶劑梯度 (1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之1%甲 S手至位於二氯甲烷中之2%甲醇至位於二氣曱烷中之4%甲醇）洗 提之中壓層析法，進行純化作用，而得5_[3-(特-丁基-二曱基_ 矽烷基氧M-O-l苯基)-丁基]』比咯烷_2,(2.84克）。lH nmr 15 (CDC13) δ 7.23 (m，1H)，6·88 (m，3H)，5·75 (d，1H)，3_85 (m， 1H)，3·57 (m，1H)，2·71 (m，2H)，2·30 (m，2H)，2·25 (m , 1H)，1·7(Μ·38 (m，5H)，0.84 (s，9H)，〇 (s，3H)，_0.2 (d， 3H)。 第D炎聲:土这丄2」_3'(特-丁基-二氧)-4-(3-氟_笨基V 2〇 丁基%_1戈-°比洛烧-1-基}-丙基苯甲酴j基酉旨 以颂似於第1A例之第D步驟所述之製程，以NaHMDS(於四 氫呋喃中之1M溶液，0.84毫升，〇·84毫莫耳）與4_(3_溴_丙基)_ 苯曱酸曱基酯（200毫克，0.778毫莫耳），將5^(特-丁基-二曱 基“夕烧基氧)_4_(3_氟-苯基)-丁基]·σ比咯烷1酮（Μ4.7毫克， 81 200424170 0.697毫莫耳）加以烷基化。藉由中壓層析法（5 : i之己产：^ 元·乙酸 乙酯至1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氣甲烷中之 1%甲醇至位於二氯曱烷中之5%曱醇），進行純化作用，而得 4-(3-{2-[3-(特-丁基-二甲基-石夕烧基氧)+(3-氣_苯基丁基] 5氧代-吡咯烷―丨-基}-丙基)-苯曱酸曱基酯（275.3毫克）。iH Nmr (CDCl3)(經選擇的峰）6 7·94 (d，2H)，7·23 (m，3H)，6.87 (m， jH) ’ 3.88 (s ’ 3H) ’ 3·86 (m，1H)，3.63 (m，1H)，3.50 (m，iH)， 2.94 (m，1H)，0.84 (s，9H)。 复丨 4-(3·氟-苯基 咯烷 10 丙基)-笨甲酸甲基酯 以類似於第1A例之第E步驟所述之製程，進行4—(3气2_ [3-(特-丁基-二甲基-矽烷基苯基)·丁基卜5_氧代-吡 咯烷-1-基}-丙基)_苯甲酸甲基酯（275·3毫克，〇·5〇8毫莫耳）之去 保瘦作用，而得4-(3-{2-[4-(3-氟-苯基)-3-羥基-丁基]-5-氧代_〇比 15咯烷-^基卜丙基)_苯甲酸曱基酯（217.2毫克）。藉由以一溶劑梯 度（二氯甲烷至位於二氯甲烷中之1〇/0甲醇至位於二氯甲烷中之 2%曱醇至位於二氯甲烷中之5〇/〇曱醇）洗提之中壓層析法，進行 純化作用。11^%11(〇〇(：13)5 7.94(01]二7.88 112,2印，7.27(111， 3H)，6.93 (m，3H)，3.88 (s ’ 3H)，3.78 (m，1H)，3.66 (m，1H)， 20 3·57 (m，1H)，2.97 (m，1H)，2.78 (m，1H)，2·64 (m，4H)， 2·45-2.25 (m，2H)，2.07 (m，1H)，1.95-1.30 (m，7H)。 氟-茉基V3·羥基-丁基1-5-氧代-P比洛烷 ilAl-丙基V茉甲醅 以類似於第1A例之第F步驟所述之製程，在室溫中以6N氫 82 200424170
氧化鈉水解4-(3-{2-[4-(3-氟-苯基>3-羥基-丁基]-5-氧代-吡咯烷 -1-基卜丙基)-苯甲酸甲基酯超過24小時，而得心(3_{2_[4-(3_氟_ 苯基）-3-羥基-丁基]-5-氧代-吡咯烷-基卜丙基）_苯〒酸。〗H NMR (CDC13M 7.99 (d，2H)，7.26 (m，3H)，6.95 (m，3H)， 5 3·81 (m，1H)，3·65 (m，2H)，3.01 (m，1H)，2.86-2.66 (m，3H)， 2.39 (m，2H)，2.08 (m，1H)，2.00-1.30 (m，9H)。 第IE例 1：·(3-{2-[~3-羥皋-4-(3-苯氮i苯基）_ 丁基1_5_氣代-吡咯烷_丨_篡卜 丙基）-笨曱酸 10星△步驟：氧基-苯基） 丁某1-吡咯烷-2_g同 以類似於第1B例之第A步驟所述之製程，四氫_吼咯嗉爷5_ 二酮(650毫克，4.68毫莫耳）與3·苯氧基节基氯（1·2〇克，5.49毫 莫耳）反應3.5小時，而得5-[3_氧代-4-(3_笨氧基_笨基)_丁基]_吡 咯烷-2-酮（924毫克）。b NMR (CDC13) 5 7.30 (m，3Η)，7.10 15 (m，1H)，6.99 (m，2H)，6·92·6.84 (m，3H)，3 66 (s , 2H)， 3.57^^2.52(0 21^2.27(^1^2.^(^^^.58 (m，3H)。 迎-步.驟：5m土^基)_丁某1-呲咯烷-2-a同 以類似於第1A例之第B步驟所述之製程，以硼氫化鈉（54 2〇毫克，L4毫莫耳）還原5_[3_氧代·4·〇_苯氧基_苯基)_ 丁基]』比咯 烧-2-酮(923.6毫克，2·86毫莫耳）。藉由中壓層析法（ι:ι之己烧： 乙酸乙r日至位於二氣甲烧中之2%甲醇至位於二氯甲烧中之4% 曱醇至位於二氣曱烧巾之·甲醇），進行純化仙，而得51 經基-4·(3-苯氧基-笨基）_ 丁基]_D比洛院嗣（668 3毫克）。1h 83 200424170 NMR (CDC13) 5 7.31 (m ’ 2H)，7·23 (m，1H)，7.08 (m，1H)， 6.97 (d，2H)，6.91 (d ’ 1H)，6.84 (m，2H)，3.80 (m，1H)，3.73 (m ’ 1H)，2.77-2.03 (m，2H)，2.40 (m，2H)，2·24 (m，1H)， 1.75-1.41 (m，5H) ; MS 326.3 (M+l)。
5 氣)-4-(3-笨氣某-芏某 V 各烧-2-酮 以類似於第1A例之第C步驟所述之製程，5_[3__羥基_4_(3_ 苯氧基•笨基）-丁基]-吡咯烷酮（668.3亳克，2.05毫莫耳）與特_ 丁基一甲基甲石夕烷基氣⑽毫克，I%亳莫耳）反應。藉由中壓 W層析法（一氯甲烧至位於二氯甲烧中之1%甲醇至位於二氯甲烧 中之2%曱醇），進行純化作用，而得5例特-丁基一二甲基_石夕烧 基氧)-4-(3-苯氧基-苯基)_ 丁基]』比略m同(673毫克）。1hnmr (CDC13) 5 7.32 (m ’ 2H)，7·22 (m ’ 1H)，7.09 (m，1H)，6.99 (d， 2H)，6·89 (d ’ 1H)，6.83 (m，2H)，3 85 (m，m)，3 58 ⑽， 15 1H)，2·76-2.62 (m，2H)，2·32 (m，2H)，2 23 (m，ih)，i 73」34 (m ’ 5H)，0.84 (s，9H)，-0.03 (d，3H)，-0.16 (d，3H) ; MS 440.7 (M+l) 〇 基氧)其二 代-吡咯烷-l-某卜而基）·茉甲醅甲莘畔 '〇 以類似於第1A例之第D步驟所述之製程，以NaHMDS(於四 虱吱口南中之1M溶液，〇.55毫升，〇·55毫莫耳）與4_(3备丙基)一 苯甲酸甲基醋（128毫克，0.501毫莫耳），將5_[3_(特_丁基-二甲 基矽烷基氧)~4-(3-苯氧基-苯基)_ 丁基]_吡咯烷酮(2〇〇毫克， 〇.455宅莫耳）加以烷基化，而得扣(3一(2_[3_(特·丁基_二曱基-矽 84 200424170 烷基氧）-4-(3-苯氧基-苯基> 丁基]氧代-吡咯烷_1_基}•丙基)· 苯曱酸甲基酯（173.1 毫克）。b NMR (CDC13) 5 7.94 (d，2H)， 7·32 (m ’ 2H) ’ 7.25-7.19 (m ’ 3H) ’ 7.09 (m，1H)，6.98 (d，2H)， 6.88-6.81 (m，3H)，3.88 (s，3H)，3.84 (m，1H)，3.64 (m，1H)， 5 3·5〇 (m，1H)，2.95 (m，1H)，2.76-2.57 (m，4H)，2.37 (m，2H)， 2.03 (m，1H)，1.92-1.67 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1.46-1.25 (m， 3H) ’ 0.84 (s ’ 9H)，-0.04 (d，3H)，-0.15 (d，3H)。 HU聚：4-(3-{2-「3-羥基茉氣基-茉某V·丁其pty代-口比 座基卜丙基笨甲酸曱基酉旨 10 以類似於第1A例之第E步驟所述之製程，在中壓層析法（二 氣曱烷至位於二氯甲烷中之1%甲醇至位於二氯曱烷中之2%甲 醇至位於二氯甲烷中之5%甲醇）之純化作用之後，製備 4-(3]2-[3-羥基-4-(3-苯氧基-苯基)-丁基]-5-氧代比咯烷小基卜 丙基)-苯甲酸甲基酯。NMR (CDC13) 57.94 (d，2H)，7.35 15 (m，3H)，7.11 (m，1H)，7.Q〇 (d，2H)，6.93-6.85 (m，3H)， 3.88 (s ’ 3H) ’ 3.77 (m ’ 1H)，3.70-3.53 (m，2H)，2.97 (m，1H)， 2·?7 (m，1H) ’ 2.62 (m，3H)，2.46-2.26 (m，2H)，2.06 (m，1H)， 196-1.28 (m，7H)。 基-4-(3-笨氧基-苯臬丁羞吡咯 20 丙基v茨甲醅 以類似於第1A例之第F步驟所述之製程，在室溫中以61^氫 孔化鈉水解4-(3-{2-[3-羥基-4-(3-苯氧基-苯基丁基]_5_氧代^比 各垸小基卜丙基)-苯甲酸甲基酯超過24小時，而得心(3_ {入[3_ 搜基-4-(3-苯氧基-苯基丁基]_5_氧代-吡咯烷―丨-基卜丙基苯 85 200424170 曱酸。4 NMR (CDC13) (5 7.99 (d，2H)，7.37-7 /•26(m，5H)，7.12 (m，1H)，7.03-6.88 (m，5H)，3.82 (m，1H)，〜 J (in，2H), 3.00 (m，1H) ’ 2.85-2.60 (m，4H)，2·41 (in，2H)，？ a -·υ9 (m ’ 1H)， 2.03-1.28 (m，8H)。 5 第IF例
基}-苯曱酸 -基1 -而 第A步驟：5-(3-溴-3-氧代-丁基吡咯烷
以類似於第1A例之第A步驟所述之製程，四 比口各嗔·3,5- 10二酮（5克，36毫莫耳）與3-溴苄基鎂溴化物（於玢2〇中之〇25Μ冷 液，155愛；升，38.8¾莫耳）反應2小時。藉由以一溶劑梯产（1 · 1 之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氣甲烷中之5%曱醇）洗 提之中壓層析法，進行純化作用，而得5_(3_溴·3_氧代-丁美） 吡咯烷-2-酮（7.84克）。NMR (CDC13) 5 7.41-7.11 (m，4H)， 15 6·24 (bs ’ 1H) ’ 3·67 (s ’ 2H)，3.60 (m，1H)，2.52 (t，2H)，2 32 (m，2H)，2·20 (m，1H)，1.80-1.60 (m，3H)。 方B步驟· 5-(3->臭-3-經基-丁基）-p比p各烧-2-酮 以類似於第1A例之第B步驟所述之製程，以硼氫化鈉（48〇 宅克，12.6¾莫耳）還原5-(3-溴-3-氧代-丁基比π各烧_2-酮（7.84 20克，25.3毫莫耳）。藉由以一溶劑梯度（1 : 1之己烷：乙酸乙酯至 乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之1〇/0曱醇至位於二氣甲烷中之3〇/〇 曱醇至位於二氣甲烷中之5%甲醇至位於二氯甲烷中之8%曱醇） 洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得5_(3_溴-3-羥基-丁基)-吡咯烷-2-酮（6.76克）。巾 NMR (CDC13) 5 7.36-7.09 (m，4H)， 86 200424170 6.27 (m ’ 1H) ’ 3.78 (m ’ 1H) ’ 3.63 (m，1H)，2.75 (m，1H)， 2.62 (m，1H)，2.32-2.18 (m，3H)，1.88 (m，1H)，1.734 42 (m， 5H) ; MS 312.2、314.1 (M+l)。 蓋^輝：溴-3-(特-丁基-二1基-石夕烷基氣 5 -2-酮 以類似於第1A例之第C步驟所述之製程，5-(3_溴羥美-丁基）-σΛσ各烧-2-酮（6·76克，21.6毫莫耳）與特·丁基二甲基甲石夕 统基氣（3.59克’ 23.8¾莫耳）反應。藉由以一溶劑梯度（一氮甲 烷至位於二氯曱烷中之1%甲醇至位於二氯甲烷中之3%甲醇至 10位於二氯曱烷中之5%曱醇至位於二氣甲烷中之8%甲醇）洗提之 中壓層析法，進行純化作用，而得5-[3-溴-3-(特-丁基-二甲基_ 矽烷基氧）-丁基]-吡咯烷-2-酮（7.45克pHNMRfDClJ 5 7 30 (m，2H)，7·12 (m，1H)，7.04 (m，1H)，5.71 (d，1H)，3‘81 (m， 1H) ’ 3.56 (m，1H)，2.66 (m，2H)，2.32-2.17 (m，3H)，1.70-1.35 15 (m ’ 5H) ’ 0.82 (s，9H)，-0·〇6 (d，3H)，-0.24 (d，3H) ; MS 426 9、 428.2 (M+l)。 第D步驟.5-|"4-聯苯基-3-基-3-(特-丁基-二曱甚-石夕炫▲基氧）_丁 基1 - 洛烧-2 - S同 在5-[3-溴-3-(特-丁基-二曱基-矽烷基氧）_丁基]•吡咯烷_2_ 20 酮（750毫克，1.76毫莫耳）於二曱基曱醯胺（15亳升）中之一溶液 中’添加笨基二羥基硼酸(236毫克，1.93亳莫耳）。添加乙酸鈀 (26.8毫克，0.120毫莫耳）與三-鄰-曱苯基膦（39.5毫克，0.130毫 莫耳），接著添加礙酸鈉（373毫克，3.52毫莫耳）於水（1.8毫升） 中之一溶液。該反應混合物於迴流下加熱24小時。將反應混合 87 200424170 物冷卻，及於真空中除去揮發性物質。殘餘物以鹽水及乙酸乙 醋加以稀釋。以乙酸乙酯清洗水溶液Ο次），將混合後的有機萃 取物加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由以_溶劑梯度（ι ··1 之己烧.乙酸乙醋至乙酸乙酷至位於二氯甲院中之1%甲醇至位 5於二氣甲⑧中之3%甲醇至位於二氯甲院中之5%甲醇）洗提之中 壓層析法，進行純化作用，而得5_[4_聯苯基基_3_(特-丁基_ 二曱基-矽烷基氧）-丁基]-吡咯烷·2·酮（7173亳克）：lH nmr (CDC13) 5 7·57 (m，2H)，7.43 (m，2H)，7.33 (m，3H)，7·η (m， φ 2H)，5.78 (m，1H)，3.91 (m，1H)，3·59 (m，1H)，2·76 (m， 10 2H)，2.27 (m，3H)，1.73-L38 (m，5H)，0.83 (m，9H)，-0.03 (d， 3H)，-0.16 (d，3H) ; MS 424.3 (M+l)。 差·E-步驟·· 基-3-(特-丁某-二甲基-矽烷某 基Ι-s-氧代-吡咯烷小某}-丙基v茉甲酸曱某酷 以類似於第1A例之第D步驟所述之製程，以4-(3-溴-丙基）-15苯甲酸曱基酯（3.41克，13.3毫莫耳）進行5-[4-聯苯基-3-基-3-(特 -丁基-二甲基-石夕烷基氧）-丁基]-吡咯烷冬酮（5116克，12〇8毫 鲁 莫耳）之烧基化作用超過20小時。藉由以一溶劑梯度（5 : 1之己 烧··乙酸乙醋至1 : 1之己烷··乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯 甲烷中之1%甲醇至位於二氯甲烷中之5〇/0甲醇）洗提之中壓層析 20 法，進行純化作用，而得4-(3-{2-[4-聯笨基-3-基-3-(特-丁基-二 甲基-石夕烷基氧)-丁基]-5-氧代比咯烷小基}-丙基)-苯甲酸甲基 酯（5.38克）。巾 NMR (CDC13)5 7.93 (d，2H)，7.56 (d，2H)， 7.43 (m，3H)，7·34 (m，3H)，7.23 (m，2H)，7.12 (m，1H)， 3.89 (m，1H)，3.87 (s，3H)，3.64 (m，1H)，3.49 (m，1H)，2.95-2.61 88 200424170 (m，5H)，2.30 (m，2H)，2·〇1 (m，1H)，} 891 7〇 (见，邱 L59-L24 (m，4H)，0.84 (S，9H)，_〇.〇4(d，3H)，〇 i6 ⑷州)
-1-基1-丙基丨-苯曱酸甲基酯 5 以類似於第1A例之第E步驟所述之製程 進行4-(3-(2- [4- 聯苯基-3-基-3-(特-丁基-二甲基_ 石夕统基氧）-丁基]-5-氧代 -σ比洛 烷-l-基}-丙基）-苯甲酸甲基酯（5.38克，8·97毫莫耳）之去保譁作 用。藉由以一溶劑梯度（己烷至2: i之己烷··乙酸乙酯至1: ι 10 15
之己烷：乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之〇 5%甲醇至位於二氣曱 烷中之1%甲醇）洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得 4 - {3-[2-(4-聯苯基-3-基-3-羥基-丁基）氧代_吡咯烷基]_丙
基卜苯曱酸甲基酯（3.70克）。bNMMCDClJc^W (d，2H)， 7·57 (d ’ 2H)，7.40 (m，6H)，7.24 (m，2H)，7.17 (m，1H)， 3.86 (s，3H)，3.80 (m ’ 1H)，3.66 (m，1H)，3·56 (m，1H)，2.97 (m，1H) ’ 2.90-2.60 (m，4H)，2·33 (m，2H)，2.07 (m，1H)， 1.98-1.34 (m，8H) 〇 盖聯笨基-3-基-3-羥基-丁某 基}-笨甲酴 以類似於第1A例之第F步驟所述之製程，在室溫中以61^氫 20 氧化納（4〇毫升）水解4-{3-[2-(4-聯苯基-3-基-3-羥基-丁基)_5_氧 代比P各燒-基]"•丙基}-苯甲酸甲基S旨（3 ·14克，6.47毫莫耳）超過 24小時，而得心{3-[2-(4_聯苯基_3•基_3_羥基-丁基)氧代·吡咯 燒小基l·丙基卜苯甲酸(2.73克）。】H NMR (CDC13)57.98 (d， 2H) ’ 7.57 (d，2H)，7·40 (m ’ 6H) ’ 7.26 (m，2H)，7.18 (m， 89 1H)，3.85 (m，1H)，3.68 (m，1H)，3.59 (m，1H)，2.98 (m， 出），2.88 (m，1H)，2.70 (m，3H)，2.36 (m，2H)，2.08 (m， ，1.85 (m ’ 3H)，1.69-1.35 (m，4H) ; MS 470.1 (M-l)，472.2 (M+l) 〇 5 二(4__-_.氟-苯基)-3 -羥基代-吡咯烷-1 -某丙 基甲酸 复5-「4·(4-氟-笨基）-3-氧代-丁基l-ϋ比咯烷_2·酮 以類似於第1Α例之第Α步驟所述之製程，四氫_吼咯嘻_3，5-10二酮（Ml克，10.1毫莫耳）與4_氟苄基鎂氣化物（於玢2〇中之 0.25M溶液，50毫升，12.5毫莫耳）反應5小時。藉由中壓層析法 (位於_氯曱烷中之2〇/〇曱醇），進行純化作用，而得5_[4_(4_氟_ 苯基)-3-氧代-丁基]比咯烷_2-g同（2.64克）。NMR (CDC13) 5 7·18 (m，2H)，7·03 (m，2H)，6.34 (m，1H)，3.70 (s，2H)，3.62 15 (m ’ 1H) ’ 2·54 G，2H)，L34-2·1; (m，3H)，1.82-1.61 (m，3H)。 5-「4·(4-氟-苯基）-3二幾基-丁某·μ吡咯烷_2-酮 以類似於第1A例之第B步驟所述之製程，於室溫中以硼氫 化鈉(400毫克，10.5毫莫耳）進行5_[4-(4_氟_苯基)氧代_丁基]_ 吡咯烷-2-酮（2·64克，10.6毫莫耳）之還原作用丨小時。添加附加 2〇的硼氫化鈉（150毫克，3.95毫莫耳)，攪拌該反應混合物2〇小時。 藉由以一溶劑梯度（二氣曱烷至位於二氣曱烷中之2%甲醇至位 於二氯曱烷中之4%曱醇）洗提之中壓層析法，進行純化作用， 而得氟-苯基）_3_羥基-丁基]_呲咯烷酮（2〇1克）。1h NMR (CDC13) 5 7.14 (m ’ 2H)，6.98 (m，2H)，6.78 (m，1H)， 90 200424170 3.76 (m，1H) ’ 3.65 (m，1H)，2·76 (m，1H)，2 64 ㈨，ih)， 2.32-2.18 (m ’ 4H)，1.72-1.47 (m，5H)。 氟-笨基丁 基l·吡咯烷 5 10 乂颂似於第1A例之第C步驟所述之製程，5_[4·(4•氟_苯 基)冬經基-丁基各烧 曱基甲我基鼠（L47克，9.76毫莫耳）反應。藉由中壓層析法(位 於二氯曱院中之1%甲醇），進行純化作用，而得5_[3普丁基_ 曱基夕烧基氧)-4-(4-氟-苯基)-丁基]“比口各垸士嗣。N隱 (⑶Cl3) 5 7·12 (m，2H)，6.97 (m，2H)，5 乃（m，ih)，3 83 ㈨，
1H) ^ 3.60 (m , 1H) , 2.71 (m ? 2H) > 2.36-2.24 (m，3H) ? 1.70-1.38 (m ’ 5H)，〇·84 (s，9H)，-{) Q5 (s，3H)，2 ^，犯）。
工比略烧-1-某}_丙某笨甲醅甲其鸣 15 以類似於第1A例之第D步驟所述之製程，以4_(3j臭一丙基）一 苯甲酸甲基酯(276毫克’ m毫莫耳）進行印·(特·丁基二甲基 考烧基氧M♦氟-苯基>丁基P比咯烧士酮(296亳克，〇·_毫 莫耳）之烷基化作用超過72小時。藉由中壓層析法（1 :1之己烷：
20 乙酸乙酯），進行純化作用，而得4_(3-{2-[3•(特_ 丁基-二甲基_ 矽烷基氧>4-(4-氟-苯基)-丁基>5-氧代-吡咯烷_1_基卜丙基>苯 甲酸曱基S旨（250毫克）。士 NMR (CDC13)(經選擇的峰）57.92(d -H) ’ 7.21 (d ’ 2H)，7.05 (m，2H)，6.92 (m，2H)，3.86 (s，).76 (m ’ 1H) ’ 3.62 (m ’ 1H)，3.45 (m，1H)，0.81 (s，9H)。 上3-羥基-丁基μ5-氧代-吡咯烷 91 以類似於第1A例之第E步驟所述之製程，進行 4_(3-{2♦(特-丁基-二？基-石夕烧基氧m_(4_氣·苯基丁基]+ 氧代··吡咯烷-ι-基}-丙基)-苯甲酸Τ基酯（241·2亳克，〇 445毫莫 耳）之去保護作用，在中壓層析法（1 ··丨之己烷··乙酸乙酯至乙 酸乙酯至位於二氯甲烷中之1%〒醇至位於二氣甲烷中之3%甲 醇至位於二氯甲烧中之5% f醇）之純化作用之後，製得 4-(3_{2件(4-氟-苯基經基-丁基]I氧代比咯烷小基卜丙 基)-苯甲酸曱基酯（61.1耄克）。4 NMR (CDC13)(經選擇的峰）$ 入93 (d ’ 2H)，7.24 (d，2H)，7.14 (m，2H)，7·〇〇 (m，2H)，3.88 (s ’ 3H) ’ 3·80-3·51 (m ’ 3H)，2.98 (m，1H)，2.32 (m，2H)。 五f步驟：4-_(3-{2-『4_(4_氟-差基）冬羥卷」^基[5_氣代_咖咯烷 -1-基丙基）-茉曱酸 以類似於第1Α例之第F步驟所述之製程，在室溫中以位於 甲醇（5宅升）中之6N氫氧化鈉（1毫升）水解4<3_{2_[4_(4_氟_苯 基）-3-羥基-丁基]-5-氧代比咯烷小基}_丙基）_苯甲酸甲基酯 (61.1笔克，0.143¾莫耳）超過24小時。藉由以一溶劑梯度（二氯 甲烧至位於二氯曱烧中之2%曱醇至位於二氣曱烧中之4〇/〇甲醇 至位於二氯曱烷中之6〇/〇曱醇至位於二氣曱烷中之1〇%曱醇）洗 提之中壓層析法，進行純化作用，而得標題化合物（45毫克）。 NMR (CDC13) δ 7.97 (d，2H)，7.25 (m，2H)，7.14 (m，2H)， 6.99 (m ’ 2H) ’ 3.75-3.58 (m，3H)，2.97 (m，1H)，2.69 (m，4H)， 2.40 (m ’ 2H)，2.15-1.35 (m，9H) ; MS 413.8 (M+l)。 第1H例 200424170 羥基-4-苯 甲酸 t各烷-1-基μ乙氣某卜i 基-矽烷某1V4-笼其·工 基^1^--吡咯烷小基上甲酸乙某酯 5 10 以類似於第1A例之第D步驟所述之製程，以NaHMDs(於四 氫。夫喃中之1M溶液’ 〇·86毫升，G 86毫莫耳)與4_(2溴-乙氧基)_ 笨甲酸曱基S旨（216毫克，0.791毫莫耳）進行5_[3•(特_ 丁基-二甲 基-石夕烷基氧)-4-苯基-丁基]-吼同（第1A例之第c步驟所 製備X250毫克，〇.719毫莫耳）之统基化作肖。反應溫度維持於 5〇°C超過24小時。藉由徑向層析法（己炫至4:}之己烷：乙酸乙
酯）’進行純化作用，而得4_(2_{2_[3·(特-丁基_二甲基_矽烷基 氧)-4-苯基-丁基]_5_氧代-。比咯烧小基}_乙氧基)_笨甲酸乙基醋 (66.4毫克）。4 NMR (CDCI3)(經選擇的峰）^7.96 (m，2H)， 7.29-7.13 (m，5H)，6.84 (m，2H)，4.33 (q，2H)，4.12 (m，2H)， 15 3·90 (m，2H)，3.68 (m，1H)，3.34 (m，1H)，2.73 (m，2H)， 2.32 (m，2H)，1.36 (t，3H)，0·85 (s，9H)，-0.03 (s，3H)，-0.15(d，3H)。
蓋g步驟：4-{2-「2-(3-羥基-4-茉基-丁基）-5-氧代-吡咯烷小某卜 乙氧基丨-苯甲酸乙某酯 以類似於第1A例之第E步驟所述之製程，進行‘(2_{2-[3-(特-丁基-二甲基-石夕烷基氧)·4·苯基-丁基]I氧代^比嘻烷小 基}-乙氧基)-苯曱酸乙基(66.4毫克，0.122毫莫耳）之去保護作 用，在徑向層析法（二氣甲烷至位於二氣甲烷中之2%曱醇）之純 化作用之佼’製仔4-{2-[2-(3-說基-4-苯基-丁基)-5-氧代-σ比σ各烧 93 200424170 基]*乙氧基}-苯曱酸乙基酯（52毫克）。丨11 NMR (CDC13)占7·94 (Ώ 2Η) ’ 7.31-7.16 (m，5Η)，6.83 (m，2Η)，4.30 (q，2Η)， L (m ’ 2H) ’ 3.90 (m ’ 2H)，3·76 (m，2H)，3.38 (m，1H)， •80 (m ’ 2H) ’ 2.64 (m ’ 1H)，2.33 (m，2H)，2.10 (m，1H)， 16M.37 (m，6H)，1.34 (t，3H)。
}-策甲西衾 以力、員似於第1A例之第F步驟所述之製程，在室溫中以61^氫 氧化鈉（1亳升）水解4-{2-[2-(3-羥基-4-苯基-丁基）-5_氧代-吡咯 1〇烷-基]-乙氧基卜苯甲酸乙基酯（52毫克，0.122毫莫耳），而得 標題化合物（41.5 毫克）。]H NMR (CDC13)5 7.98 (d，2H)， 7.32-7.16 (m ’ 5H)，6.85 (m，2H)，4·13 (m，2H)，3.92 (m，1H)， 3·81 (m，1H)，3.75 (m，1H)，3·40 (m，1H)，2.82 (m，1H)， 2.66 (m ’ 1H)，2.36 (m，2H)，2.10 (m，2H)，1·7(Μ·34 (m，5H); 15 MS 398.4 (M+l)，396.3 (M-l)。 第2 A例 甲基-茉某丁某 各烷 -1·•基丨-庚酸 弟_4免輝：呲咯烷小基庵酴 20 在7_(2R-羥基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基）-庚酸乙基酯（163 克，6.01毫莫耳）於無水苯（50毫升）中之一溶液中，添加^(3_二 曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺（3.46克，18.03亳莫耳）與 〇%3〇(1.5毫升，24.04毫莫耳）。將溶液冷卻至0它，及添加三 氟乙酸吡啶鑕（1.28克，6.61毫莫耳）。反應混合物於〇〇c攪拌15 94 分鐘，及於室溫中攪拌2小時。將溶液傾析而得油狀殘餘物。 以苯清洗殘餘物（3次），於真空中濃縮混合後的苯清洗液，而得 7-(2R-甲Si基-5-氧代』比略垸+基庚酸乙基醋，其毋需純化即 用於第B步驟中。 迎麵丄基:苯基 JA:.P_比嘻烧小基卜庵s# λ其舷 在〇°C，在[3-(3-甲氧基甲基-苯基)_2_氧代_丙基卜膦酸二乙 基酯（1.715克，5.46亳莫耳）於四氫呋喃（43毫升）中之一溶液中， 逐滴添加氫化鈉（60重量％位於油中，24〇毫克，6 〇〇毫莫耳）。 該反應混合物於室溫中攪拌45分鐘。將反應混合物冷卻至〇 °C，及添加7-(2R-甲醯基-5-氧代-吡咯烷-丨-基^庚酸乙基酯（第A 步驟所製備，理論為6.01毫莫耳）於四氫呋喃（32毫升）中之一溶 液。該反應混合物於ot攪拌15分鐘，及於室溫中攪拌24小時。 將反應混合物冷部至〇C，及添加乙酸直至^^值為5為止。添加 乙酸乙酯與水，以乙酸乙酯清洗水溶液（3次），將有機溶液混 合，以水清洗，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由以一溶 劑梯度（2 · 1之己烷：乙酸乙酯至丨：丨之己烷：乙酸乙酯至位於 二氣曱烷中之1%甲醇至位於二氯甲烷中之3%甲醇）洗提之中壓 層析法，純化殘餘物，而得7-{2R_[4_(3-曱氧基甲基-苯基)_3_氧 代-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷q-基}-庚酸乙基酯（1.4克）。ιΗ NMR (CDC13) 5 7·29 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7.16 (s，1H)， 7.09 (d，1H) ’ 6.62 (dd ’ 1H) ’ 6·19 (d，1H)，4·41 (s，2H)，4.10 (m ’ 3H)，3·82 (s，2H) ’ 3.51 (m，1H) ’ 3.36 (s，3H)，2.67 (m， 1H)，2.43-2.18 (m，5H)，1.75 (m，1H)，1.56 (m，2H)，1.42-1.17 -5-200424170 (m ， 9H)。 琛-1-基丨-庚酸乙某酷 ίο 15 20 、在WIH4♦甲氧基甲基-苯基A氧代_丁小婦基]·5 一氧 代各烧小基卜庚酸乙基酷（1.4〇克，3·26亳莫耳)於無水二氯 甲垸_毫升）中之-溶液中，添加(R)句基個_氧氮雜石朋戊 環|於甲苯中之m溶液，〇·49毫升，0.49亳莫耳），及將該溶液 冷部至-45。。。攪拌該反應混合物2〇分鐘，及添加鄰苯二酚甲硼 烧(於四氫吱喃中之1M溶液，9·8毫升，9·8毫莫耳）。該反應混 合物於-45。。攪拌24小時，及添加四氫呋喃(1〇〇毫升)與氫氣酸 (1N ’ 1〇〇毫升）。該反應混合物於室溫中授拌％小時，於你化 °C攪拌1.5小時。以二氣甲烷及水稀釋該溶液，及分離各層。將 有機溶液冷卻至〇t，以冰冷的氫氧化鈉（〇·5Ν)清洗，接著以鹽 水清洗。再度以冰冷的氫氧化鈉（0.5Ν)清洗有機溶液，接著以 鹽水清洗之，及加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由以一溶 劑梯度（5 ·· 1之己烷：乙酸乙酯至2 ·· }之己烷··乙酸乙酯至丨·· j 之己烧·乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲烧中之2%甲醇）洗 提之中壓層析法，進行純化作用，而得由HPLC分析約為3S : 3R醇類非對應體的12 : 1混合物之7-{2R-[3S-經基-4-(3-甲氧基 曱基-苯基）-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷小基}_庚酸乙基酯（12 克）。iHNMRCCDCb)(經選擇的峰7.26-7.07 (m，4H)，5.67 (m，1H)，5.43 (m，1H)，4.39 (s，2H)，4·36 (m，1H)，4.06 (q， 2H)，3.98 (m，1H)，3.41 (m，1H)，3.35 (s，3H); MS 432.3 (M+l)， 430.3 (M-l)。 96
Uaim2S-『3R-羥基-4-(3-甲氣基曱基-茉某)α基·!_5•氣代 燒-l-基)·-庚酸乙基酯 在7-{2R-[3S-羥基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)-丁小烯基氧 代-处17各烧-l-基}-庚酸乙基醋（1.2克，2·78毫莫耳）於乙醇（1〇〇毫 升）中之一溶液中，添加10%碳上鈀（120毫克）。在帕爾（Parr)搖 動斋上，於45 psi進行反應混合物的氫化作用24小時。在乙醇之 協助之下，經由過濾通過Celite®而移除催化劑。藉由以一溶劑 梯度（二氯甲烷至位於二氯甲烷中之2〇/〇甲醇至位於二氣曱烧中 之5 /〇甲醇）(2次）洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得 7-{2S-[3R-羥基-4-(3-曱氧基曱基-苯基）-丁基]-5-氧代-吡咯垸 -l-基}-庚酸乙基酯（1.1 克）。(m，1H)， 7.18 (m，2H)，7.11 (m，1H) ’ 4.42 (s，2H)，4·08 (q，2H)，3.82 (m，1H)，3·58 (m，2H)，3·38 (m，3H)，2.84 (m，2H)，2·66 (m， 1H) ’ 2.41-2.23 (m，4H)，2.08 (m，1H)，1.78 (m，1H)，1.64-1.37 (m ’ 9H)，1·28 (m，4H)，1.22 (t，3H)。 第E步驟：4_{3·丨2-(3-經基笨基-丁基氧代—P比。各烧_1_甚1_ 丙基丨-笨曱酸曱基酯 在7-{2S-[3R-羥基4(3-甲氧基甲基-苯基> 丁基氧代-吡咯烷-l-基}-庚酸乙基酯（1.1克，2.53毫莫耳）於乙醇（32毫升） 中之一溶液中，添加氫氧化鈉（6N，16毫升）。攪拌該反應混合 物24小時，及添加氫氣酸，以獲致約為2之pH值。添加鹽水與 二氯曱烷，及分離各層。以位於二氣甲烷中之5〇/〇曱醇清洗水溶 液(2次）。將混合後的有機層加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮， 而得標題化合物（990毫克）。iHNMRfDClOc^WCm，1H)， 7·18 (m，2H)，7.11 (m，1H)，4.43 (s，2H)，3.83 (m，1H)，3.57 (m，2H)，3.40 (s，3H)，2.91 (m，1H)，2.79 (m，1H)，2.66 (m， 1H)，2.43-2.25 (m，4H)，2.10 (m，1H)，1.83 (m，1H)，1.66-1.22 (m，13H) ; MS 406.3 (M+l)，404.3 (M-l)。 2B^i[ 經基-4-萘-2-基-丁基）-5-氧代-p比mm醅 至發：7-f2R-(4-萘-2-基-3-氧代-丁-1-熵某）-5-氣代_咄咯校 111_基1-庚酸乙某8旨 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自（夂萘·2_基 氧代·丙基）-膦酸二曱基酯（646毫克，2.21毫莫耳）與氫化鈉 (60重量％位於油中，81毫克，2.〇2毫莫耳）所衍生之陰離子，與 OR-甲醯基-5-氧代-吡咯烷-^基）—庚酸乙基酯（理論上2 21毫 莫耳）反應超過163小時。藉由中壓層析法（1 :丨之己烷：乙酸乙 s曰至乙酸乙酯），進行純化作用，而得7-[211_(4_萘_2•基氧代-丁 _1-烯基）-5-氧代-吡咯烷·ΐ-基]-庚酸乙基酯（34〇毫克）。巾 NMR (CDCl3) 5 7·78 (m，3H)，7.65 (s，1H)，7 46 (m，2H)， 7·30 (d ’ 1H) ’ 6.66(dd ’ 1H) ’ 6.24 (d ’ 1H)，4·1〇 (m，3H)，3.99 (s，2H)，3.45 (m，1H)，2·63 (m ’ 1H)，2 体2 l8 (m，5H)， 1.75 (m’ 1H)，1.52 (m，2H)，1.37-1.06 (m，9H); MS 436.1 (M+l)， 434.1 (M-l) 〇
Ai戈比咯烷-1-某1-以類似於第2A例之第0步驟所述之製程，7_[211_(4_蔡_2_基 200424170 氧代-丁小烯基）-5-氧代-吡咯烷小基]-庚酸乙基酯（33 7毫 克’ 0.774宅莫耳）與1〇%碳上鈀（5〇毫克）之一混合物，於5〇⑽ 進行氫化作用3小時。藉由中壓層析法（丨：1之己烧：乙酸乙酯 至乙酸乙酯），而得7-[2S-(4_萘_2_基氧代-丁基）_孓氧代_吡咯 5统小基]-庚酸乙基酯（29〇毫克）。4 NMR (CDC13) 5 7.80 (m， 3H)，7·66 (s，1H)，7·47 (m，2H)，7.30 (m，1H)，4.10 (q，2H) ’ 3.85 (s ’ 2H) ’ 3.52 (m，2H)，2.77 (m，1H)，2·47 (m，2H)，2.26 (m ’ 4H) ’ 1.98 (m，2H)，1.61-1.16 (m，13H) ; MS 438.1 (M+l), 436.1 (M-l) 〇 1〇盖~C步驟萘基1XA)-5-氣代-吡咯烷·1·某1_ 庚酸乙臬酯 在7_[2S-(4-萘·2·基I氧代-丁基氧代』比咯烷小基]-庚 酸乙基醋（367毫克，〇·839毫莫耳）於乙醇(2〇毫升）中之一溶液 中，添加石朋氫化納(32毫克，0.839毫莫耳）。祕該反應混合物2 15小時，及添加水（5毫升）。在真空中除去揮發性物質，剩餘的水 溶液以三氯甲垸加以清洗(4 χ10毫升）。將有機溶液混合，加以 乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（ι : 1之己烷：乙 酸乙酯至乙酸乙酯），進行純化作用’而得7_[2s_(3_羥基_心萘-2_ 基·丁基)-5-氧代-π比咯烷_；μ基]•庚酸乙基酯（332毫克）。4 (CDC13) 5 7.80 (m ^ 3H) ^ 7.65 (s ? 1H) ^ 7.46 (m ^ 2H) ^ 7.33 (m ^ lH)’4.07(m，2H)，3.91(m，1H)，36()(m，2H)，2 98 (m， 1H) ^2.84 (m，2H)，2.35 (m，2H)5 2.25 (t OH), 2.10(m,m 2·〇1 (m，m)，L8；! (m，1H)，uo (d，1H)，！ 68] 37 ㈨，7H)， 1.36-1.20 (m，7H) ; MS 440.1 (M+l)。 99 200424170 萘基:丁基)5-氧代-咄咯烷-〗_葶ι_ 庚吃 在7-[2S-(3-羥基-4-萘-2-基-丁基)-5-氧代-吡咯烷_1_基]_庚 酸乙基酯（327毫克’ 〇·744毫莫耳）、氫氧化鈉（1]^，ο』毫升）與 5曱醇（15耄升）中之一溶液中，在迴流下加熱4小時。在真空中除 去揮發性物質，及添加水（15毫升）。α1Ν氫氯酸將水溶液酸化 至PH值為5，及以三氯曱烷清洗(4 χ 1〇毫升）該酸性溶液。將有 機溶液混合，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮，而得7_[2s_(3_ 羥基-4-萘-2-基-丁基)-5-氧代·呲咯烷―丨—基]·庚酸（18〇毫克）。1h 10 NMR (CDC13)5 7.80 (m，3H)，7.65 (s，1H)，7.46 (m，2H)， 7.33 (m，1H) ’ 3·94 (m，1H)，3.58 (m，2H)，3.02·2·80 (m，3H)， 2.34 (m，4H)，2.08 (m，2H)，1.67-1.23 (m，13H) ; MS 412.1 (M+l)，410.2 (M-l)。 立旦步驟· 7-丨2S-(3-^i基萘·2-基-丁基)-5-氧代-咐π各烧其i_ 15 庚酸之鈉鹽 在〇°C，在7-[2S-(3-羥基-4-萘-2-基-丁基)-5-氧代-吡咯烷 基；l·庚酸（35毫克，0.0851毫莫耳）於甲醇（32毫升）中之一溶液 中，添加氫氧化鈉（1M，0.085毫升）。該反應混合物於〇t攪拌 1·5小時，及於真空中濃縮，與三氣甲烷共沸（3x5毫升），而得 20第2Β例標題化合物之鈉鹽（37毫克）。NMR (CDC13) 5 7.69-7.24 (m，7H)，3.78 (m，1H)，3.40 (m，2H)，2.80 (m，6H)， 2.16-1.70 (m，4H)，1.43-1.18 (m，12H)。 第2C例
Zi[2R-(U並丄1，3]二噁茂-5-基冬羥基-丁小烯某 100 复笨並 Π，31二噁茂-5-基-3-氣代-丁-1ϋ|·5_ 氣jjjb咯烷-1-某1-庵g祭Λ甚醢 以類似於第2Α例之第Β步驟所述之製程，將自（3-苯並my 二0惡茂-5-基-2-氧代-丙基)-膦酸二曱基酯（12.65克，44.2毫莫耳） 與氫化鈉（60重量％位於油中，ι·62克，40.5毫莫耳）所衍生之陰 離子’與7-(2R-甲醯基-5-氧代-π比咯烷小基 > 庚酸乙基醋（理論 上36.8毫莫耳）反應超過24小時。藉由中壓層析法（位於己燒中之 10%乙酸乙酯至位於己烷中之4〇%乙酸乙酯），進行純化作用， 而得7-[2R-(4-苯並[1，3]二噁茂-5-基-3-氧代-丁-1-烯基)-5-氧代· 吡咯烷-1-基]-庚酸乙基酯（4_18克）。NMR (CDC13) 5 6.76 (d， 1H)，6.63 (m，3H)，6.20 (d，1H)，5·94 (s，2H)，4.13 (m，3H)， 3.74 (s，2H)，3.52 (m ’ 1H)，2.71 (m，1H)，2.38 (m，2H)，2.26 (m，3H)，1.78 (m ’ 1H)，1.58 (m，5H)，1.46-1.19 (m，6H)。 盖旦步驟：7:d(4-苯並』二噁茂-5U_羥基-丁小嬌甚夂5_ 氧代lbp各烧-1-基1-庚酸乙甚舷 以類似於第2B例之第c步驟所述之製程，7-[2R-(4-苯並[1，3] 二噁茂-5-基-3-氧代-丁-1-烯基氧代_吡咯烷基]_庚酸乙基 酯（4.18克，9.74¾莫耳）與石朋氫化鈉（369毫克，9.74毫莫耳）於乙 醇（32毫升）中反應。硼氫化鈉的添加作用係於0^進行，及該反 應混合物於室溫中攪拌3小時。藉由中壓層析法（乙酸乙酯），而 得7-[2R-(4-苯並[1，3]二噁茂>5-基-3-羥基-丁-1-烯基)-5-氧代-吼 口各烧-l -基]-庚酸乙基醋（3.36克）。 基-3-羥基-丁-1-烯 200424170 氧代生兔 以頮似於第2 A例之第E步驟所述之製程，以位於甲醇中之 2N氫氧化鈉（11毫升）水解7_[2R_(4_苯並[^]二噁茂_5·基羥 基H烤基）-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙基酯（3.36克，7.79 )笔莫耳）。藉由中壓層析法（位於己烷中之50%乙酸乙酯至乙酸乙 酯至位於二氣甲烷中之5%曱醇），接著藉由以一溶劑梯度（1%甲 醇至二氣曱烷至位於二氣曱烷中之5%甲醇）洗提之第二管柱， 進行純化作用，而得7_[2R_(4_苯並二噁茂-5-基-3_羥基-丁 +烯基>5-氧代·吡咯烷-1-基]-庚酸(2.26克）。】H NMR (CDC13) 10 5 6·66 (m，3H)，5.91 (s，2H)，5.69 (m，1H)，5·44 (m，1H)， 4.31 (m，1H)，4.01 (m，1H)，3.45 (m，1H)，2·76 (m，3H)， 2.34 (m，4H)，2·15 (m，1H)，1.70-1.20 (m，10H) ; MS 404.3 (M+l)，402.1 (M-l) 〇
15 急咯烷-1-某1-庵S穿之鈉a
藉由在7-[2R-(4-苯並[1，3]二噁茂-5-基-3-羥基-丁小稀 基)-5-氧代-π比咯烷^-基]·庚酸(2 26克，5 6〇毫莫耳）於乙醇中之 一溶液中，添加位於水中之碳酸氫鈉（470毫克，5.60亳莫耳）， 而製備鈉鹽。攪拌該反應混合物，及於真空中濃縮，而得第2C 20 例標題化合物之鈉鹽。1H NMR (CDC13)(56.65 (m，3H)，5 85 (s，2H)，5·67 (m，1H)，5.34 (m，1H)，4.24 (m，1H)，4·〇9 (m， 1H)，3.45 (m，1H)，2.79 (m ’ 2H)，2.61 (m，2H)，2.29 (m， 2H)，2.16 (m，3H)，1.68-1.17 (m，9H)。 ^2D^_ 102 200424170 7-【2S-(.4r·苯並[1 士J惡茂基-3-¾基-丁基払5·氧代·p比咯烷 基1_庚酸 ϋΑ 免翌J_；M2SH笔並 fl，3l 二噁茂 ^丁基 V5_ 氣代 _ 吡咯烷-1-基V庚酸 5 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，7^2R-(4_苯並 [1，3]二噁茂-5-基-3-羥基-丁-1-烯基)-5-氧代-咣咯烷-1_基]_庚酸 (120¾克’ 2.96¾莫耳）、甲醇（30¾升）與1〇%碳上把（μ毫克）
之一混合物，於50psi進行氫化作用18小時，而得7_pS_(‘苯並 [1，3]二噁茂-5-基-3-羥基-丁基)-5-氧代-吡咯烷基]_庚酸(713 10 毫克）。1h NMR (CDC13) 5 6.68 (m，3H)，5·92 (s，2H)，3.74 (m， 1H)，3.57 (m ’ 2H)，2.87 (m ’ 1H)，2.72 (m，1H)，2 54 (m， 1H)，2.31 (m ’ 4H)，2.10 (m，1H)’ 1·99 (m，1H)，1.66-1.19 (m， 13H) ; MS 406.3 (M+l)，404.3 (M-l) 〇 第2E例 15 苯並「1,31二嚼茂-5-基-1^11：1：1：:11#基）_5_氣代—
吡咯烷-1-某1-丙基}-笨曱酸 JLA步驟·· M3-「2R-(4-茉並Π,31二噁技代-丁小嫌 基>5-氧代-吡咯烷·1-基1-丙基}-笨曱酸甲某^ 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自（3_苯並[^3] 20二。惡茂基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯（356亳克，ι·28毫莫耳） 與氫化鈉（60重量％位於油中，46毫克，1.14毫莫耳）所衍生之陰 離子，與4-[3-(2[甲醯基-5-氧代-吡咯烷-^基)-丙基]_苯曱酸曱 基酯（理論上1.04毫莫耳）反應超過24小時。藉由中壓層析法（位 於乙酸乙醋中之30%己烧至乙酸乙酯），進行純化作用，而得 103 200424170 4-{3-[2R-(4-苯並[1，3]二噁茂-5-基-3-氧代-丁-1-烯基）_5-氧代_ σ比p各烧-1-基]-丙基}·-苯甲酸曱基酯（2〇2毫克）。！h NMR (CDC13) 5 7·92 (d，2H)，7.18 (d，2H)，6.73 (d，1H)，6·60 (m，3H)， 6.15 (d，1H)，5.91 (s，2H)，4.08 (m，1H)，3.87 (s，3H)，3.68 5 (s，2H)，3·56 (m，1H)，2.79 (m，ih)，2·59 (t，2H)，2.34 (m， 2H) ’ 2.14 (m，1H)，1.72 (m，3H) ; MS 450.1 (M+l)。 苯並[jUjj士^^5_基_3_羥某 基）-5-氧代-p比洛烧-i-基i-丙基μ茉曱酸甲某酷 以類似於第2Α例之第C步驟所述之製程，4-{3-[2R-(4-苯並 10 Π，3]二噁茂-5-基-3-氧代-丁-1-烯基）-5-氧代-吡咯烷_；μ基]-丙 基卜苯曱酸甲基酯（202毫克，0.449毫莫耳）與硼氫化鈉（17亳 克，〇·45毫莫耳)於〇。(：及於曱醇(8毫升）中反應超過2小時。藉由 中壓層析法（乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之2%曱醇），進行純化 作用，而4-{3-[2R-(4-苯並[1，3]二噁茂-5-基-弘羥基_ 丁·丨·烯 15 基氧代-吡咯烷-1·基]_丙基l·笨曱酸甲基酯（156毫克）。ιΗ NMR (CDCl3) 5 7·94 (d，2H)，7.23 (d，2H)，6·67 (m，3H)，5·92 (s ’ 2H)，5.66 (m，1H)，5.45 (m，1H) ’ 4·28 (m，1H)，3·99 (m， 间，3.87 (s，3H)，3.55 (m，1H)，2.88-2.59 (m，5H)，2.5(M.6l (m，7H) ; MS 452.1 (M+l)。 2〇 苯並 Π，31 二噁毛羥基- 基代-吡咯烷-1-基1-丙基茉甲酴 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，以位於曱醇中之 故氫氧化鈉（5毫升）水解M3-[2R-(4-苯並[1，3]二噁茂j基1 搜基-丁-I烯基氧代比咯烷-1_基> 丙基卜苯甲酸甲基酯 104 200424170 (156笔克’0.345竟莫耳），而得標第2£例之題化合物〇2〇毫克）。 巾 NMR (CDC13) δ 7·99 (d，2H)，7·26 (m，2H) ’ 6.74 (d ’ 1H)， 6.63 (m，2H)，5.91 (s ’ 2H)，5.67 (m，1H)，5.46 (m，1H)，4 29 (m ’ 1H) ’ j.99 (m，1H)，3.57 (m，1H)，2.94-2.60 (m，5H)， 5 2.36 (m’2H)，2.14 (m，1H)，1.87-1.62 (m，4H); MS 436.2 (M-l)。 第2F例 l:.13J；jS-(4·苯並「1，31二基冬羥基-丁某）_5-氣代ϋ校 -1-基1-丙基笨曱酸 步驟：4-{3-[2S-(4_苯並丄]^，31二噁茂基鞀基-丁某氧 10 代比咯烷-1-基1·丙基}-笨甲！ 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，將4_{3-[2R-(4_ 苯並[1，3]二噁茂-5-基-3-羥基-丁-1-烯基)_5_氧代』比咯烷小基]_ 丙基}-苯曱酸（116毫克，0.265毫莫耳）加以氫化，而得 4-{3-[2S-(4-苯並[1，3]二噁茂-5-基-3-羥基-丁基)-5_氧代^比咯烷 15 -卜基]-丙基}-苯曱酸（101 毫克）。4 NMR (CDC13) (5 7.99 (d， 2H) ’ 7.26 (m，2H)，6.74 (d，1H)，6·63 (m，2H)，5.91 (s , 2H)， 5.68 (m，1H)，5.46 (m，1H)，4.29 (m，1H)，3.99 (m，1H)， 3.56 (m，1H)，2.91 (m，4H)，2.84-2.60 (m，4H)，2.36 (m，2H)， 2.14 (m，1H)，1.87-1.62 (m，4H) ; MS 438.2 (M-l)。 20 第2G例 2-{2S-「3R-罗里基-4-(3-二氣_甲氧基-笨基）-丁基氧代_0比嘻烧 小基}_庚8复 鼻Α步驟：7_丨2_氧代氧代-_4-(3-三氟曱氧某-笨某）·丁_1_ 細基1 -p比洛烧-1 -基V庚_毯乙基S曰 105 200424170 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[2-氧代 - 3-(3-三氟曱氧基-苯基)-丙基]-膦酸二甲基酯（370毫克，1.13毫 莫耳）與氫化鈉（60重量％位於油中，45毫克，M3毫莫耳）所衍 生之陰離子，與7-(2R-曱醯基-5-氧代-吡咯烷-1-基:l·庚酸乙基酯 5 (理論上M3毫莫耳）反應超過16小時。藉由中壓層析法（19 : 1 之己烷：乙酸乙酯至6 : 4之己烷：乙酸乙酯至1 : 1之己烷：乙 酸乙酯至乙酸乙酯），進行純化作用，而得7-{2-氧代-5R-[3-氧 代-4-(3-三氟甲氧基-苯基）-丁-丨_烯基吡咯烷基卜庚酸乙基 酯（132毫克）。4 NMR (CDC13) δ 7.35 (m，1H)，7.12 (m，2H)， 10 7·05 (s，出），6.66 (dd，1H)，6.21 (d，1H)，4.18 (m，1H)，4.10 (q，2H)，3.86 (s，2H)，3.54 (m，1H)，2.70 (m，1H)，2.47-2.22 (m，5H)，1.78 (m ’ 1H)，1.57 (m，2H)，1.61-1.21 (m，9H); MS 470.2 (M+l)，468.1 (M-l) 〇 盖旦免發：7-{2Rj^—S:羥基氟甲氣基-笨某y丁烯某 15 吡咯烷-1-基丨-庚酸乙篡酯 在7-{2-氧代-5R-[3-氧代-‘(3-三氟甲氧基-苯基；(―丁-丨—烯 基]』比咯烷-1‘基卜庚酸乙基酯〇69毫克，〇·36〇毫莫耳）與⑻_2_ 甲基-CBS-氧氮雜硼戊環(於甲苯中之1Μ溶液，〇 〇54亳升，〇 〇54 毫莫耳）於二氯曱烷(25.0毫升）中之_45t溶液中，逐滴添加鄰苯 2〇二酚曱硼烷（於四氫呋喃中之溶液，L08毫升，1〇8亳莫耳）。 該反應混合物於-45。(：攪拌19小時，添加曱醇（5毫升），讓該反 應混合物回溫至室溫，及於真空中濃縮。將殘餘物溶於三氯甲 烧中，及以1Μ氫氧化鈉(4 χ 10亳升）、1Μ氫氣酸〇 X 1〇毫升） 及水0 X 毫升）清洗有機溶液。將有機溶液加以乾燥（硫酸 106 200424170 鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（9·· 1之己烷：乙酸乙酯至} ·· 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯），進行純化作用，而得*HpLC 分析約為醇類非對應體的9 : 1混合物（3S : 3R)之7-{2R-[3S-經基 -4-(3-二氧甲氧基-苯基)-丁烯基]_5_氧代_σ比咯烷小基卜庚酸 5 乙基酯（90毫克）。】H NMR (CDC13)5 7.32 (m，1Η)，7.10 (m， 3H) ’ 5.70 (dd ’ 1H) ’ 5.50 (dd，1H)，4.41 (m，1H)，4.09 (q， 2H)，4.01 (m，1H)，3·45 (m，1H)，2.85 (d，2H)，2.70 (m， 1H)，2.41-2.24 (m ’ 4H)，2.17 (m，1H)，l.71_L54 (m，5H)， 1.47-1.21 (m，8H) ; MS 472.3 (M+l)，470.2 (M-l)。 10碰# ·· 7屮S-降羥笨基丁幻·5_氣抑 -p比洛烧-1 -基}-庚酸乙基酉旨 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，7_{2R_[3S-經基 -4-(3_二氣曱氧基-苯基)_丁 +烯基氧代』比咯烷小基卜庚酸 乙基酯（86¾克，0.182毫莫耳）於乙醇（4〇亳升）中之一溶液，在 15 1〇/°石厌上鈀（5〇耄克）之存在下，於50?5丨進行氫化作用2.5小時。 藉由中壓層析法（9: i之己烧：乙酸乙醋至1:1之己烧：乙酸乙 酯至乙酸乙酯），進行純化作用，而得7_{2S_[3R-羥基_4_(3_三氟 甲氧基·苯基）-丁基]:氧代』比咯烷小基卜庚酸乙基酯（49亳 克）。b NMR (CDC13) 5 7.33 (m，1H)，7 „ (m，3H)，4 〇9 (q， 2〇 2印，3.84加，_，3.59(111，2印，2 85 (111，211)，2 72 加， 1H)，2.42-2.24 (m，4H)，2·1〇 (m，1H)，179 (m，1H)，16812i (m，16H) ; MS 474.2 (M+l)。 氧基 n)· 丁
Agi策-l-基丨-庚酸 107 200424170 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，在迴流下，以位 於曱醇（20毫升）中之1M氫氧化鈉（0·95亳升）水解7_{2^[311_羥 基-4-(3-二氟曱氧基-苯基）-丁基]-5-氧代-吡咯烷基卜庚酸乙 基S曰（45¾克，0.095¾莫耳）超過4小時，而得第2(}例之標題化 合物（35毫克）。NMR (CDC13) 5 7.33 (m，1H)，7 1〇 (m，3H)， 3·86 (m，1H)，3·58 (m，2H)，2.90 (m，1H)，2 81 (m，1H)， 2.73 (m，1H)，2.34 (m，4H)，2.10 (m，1H)，18〇 (m，1H)， 1.66-1.24 (m，13H) ; MS 446.3 (M+l)，444.2 (M-l)。 % 2H^>|
选11^丨-庚酸乙基s旨 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[3-(3d臭〜笨 15基>2-氧代-丙基]—膦酸二甲基酯（2.90克，9·03毫莫耳）與氫化鈉 (6〇重量％位於油中，489毫克，12.23毫莫耳）所衍生之陰離子， 與7-(2R-甲醯基_5_氧代-吡咯烷-丨—基)-庚酸乙基酯（理論上丨1〇6 笔莫耳）反應超過24小時。藉由閃蒸層析法（乙酸乙酯至位於乙 酸乙酯中之5%曱醇），而得7_{2[[4_(3_溴-苯基）_3_氧代_丁4_ 2〇烯基]·5-氧代-吡咯烷I基卜庚酸乙基酯（2.63克）。iH NMR (CDC13H 7.40 (d，1H)，7 35 (s，m)，7 2〇 (m，m)，7 i2 〇， 1H)，6·66 (dd，1H)，6.21 (d，1H)，4.17 (m，1H)，4.11 (q， 2H) ’ 3.81 (s，2H)，3.54 (m，1H)，2.71 (m，1H)，2.48-2.21 (m， 5H)，1‘79 (m ’ 1H)，1.58 (m，2H)，1.47-1.20 (m，9H) ; MS 466.1 108 200424170 (M+l)，468.1 (Μ-l)。
查基丨-庚酸乙基酯 在7-{2R-[4-(3-漠-苯基)-3-氧代-丁小歸基]乂氧代_口比嘻烧 5 基卜庚酸乙基酯（2·63克，5·66毫莫耳）與(R)-2-曱基-CBS·氧氮
雜硼戊環（於甲苯中之1M溶液，〇·85毫升，〇85毫莫耳）於二氣 甲院(225毫升）中之_45。(：溶液中，逐滴添加鄰苯二酉分甲佩(於 I氫吱喃中之·容液，Π·0毫升，17.0毫莫耳）。添加氮氯酸水 谷液（1Ν，17耄升）’及讓5玄反應混合物回溫至室溫。依序以Μ 1〇虱氣酸（1 x 100毫升）、水(2 x 100毫升)及鹽水（1 x 1〇〇毫升）清洗 有機溶液。將有機溶液加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由 閃蒸層析法（乙酸乙酯至位於乙酸乙酯中之5%甲醇），進行純化 作用，而得約為95 : 5比例之3S: 3R醇類非對應體之7_{2r_[4_(3· /臭笨基)-：3S-羥基-丁-1-烯基]巧-氧代比嘻烧]•基卜庚酸乙基醋 5 (7〇5亳克）。hNMR (CDC13)57.36 (m，1Η)，7·15 (m，2Η)，
5.70 ⑽，1Η)，5.48 (dd，1Η)，4·40 (m，1Η)，4.10 (q，2Η)， 4.03 (m，1H)，3.46 (m，1H)，2.81 (d，2H)，2·72 (m，1H)， 2·39 (m，2H)，2.27 (t，2H)，2.20 (m，1H)，1·84].22 (m，13H)。 氰基-苯基)-3S-羥臬氧代· 庚酸乙基酯 在7-{2R-[4-(3-溴-苯基)-3S·羥基-丁-1-烯基]氧代-吡咯 燒丄基庚酸乙基酯（700毫克，1.50毫莫耳）於二甲基甲醯胺 (一·6亳升）中之一溶液，充入氮氣氣泡5分鐘。添加氰化鋅（丨〇8 毫克，0.92毫莫耳）與四（三苯基膦）纪⑼(58毫克，〇〇5亳莫耳）， 109 200424170 及方、。亥反應此合物中充人氮氣氣泡5分鐘。該反應混合物於ι〇5 C加熱24小％。添加四（三苯基膦）鈀（〇)(58毫克，〇〇5毫莫耳）， 及繼續加熱L5小時。將反應混合物倒入水(50毫升）中，及以Et20 /月洗水浴液（3 X 50毫升）。將混合後的醚層加以乾燥（硫酸鎂）、 5過濾及灰真空中濃縮。藉由中壓層析法（乙酸乙酯至位於乙酸乙 函曰中之5 /〇甲醇至位於乙酸乙酯中之丨〇%甲醇），而得 7-{2R-[4-(3-氰基-笨基)-3S，基叮小稀基]_5_氧代』比咯烷+ 基卜庚酸乙基酉旨（323毫克）。iHNMRCCDCIs) 57.53 (m，2H)， 7.48-7.39 (m，2H)，5·72 (dd，1H)，5 51 (dd，1H)，4 41 (m， 10 1H)，4.10 (q，2H)，4·03 (m ’ 1H)，3·46 (m，1H)，2·86 (m， 2H) ’ 2.73 (m ’ 1H)，2.36 (m，2H)，2.27 (t，2H)，2.20 (m，1H)， 1.71-1.22 (m，13H) ; MS 413.3 (M+l)。 .第__p步驟：氰基-苯基）-3R-鞞甚-丁基卜5_氧抑·吡咯 烷-l-基丨-庚酸乙某酯 15 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，7-{2R-[4-(3-氰基 -苯基）-3S-羥基-丁小烯基]-5-氧代-吡咯烷小基}_庚酸乙基醋 (150毫克，〇·36毫莫耳）位於乙醇（13毫升）中之一溶液，在1〇% 碳上把（16毫克）之存在下，於45 psi氫化3.5小時，而得 7-{2S-[4-(3-氰基-苯基)-3R-羥基-丁基]-5-氧代-1各垸小基卜庚 20 酸乙基酯（150 毫克）。NMR (CDC13) 5 7.54 (m，2H)，7.44 (m， 2H)，4·09 (q，2H)，3.84 (m，1Η)，3·60 (m，2H)，2.95-2.71 (m， 3H)，2·36 (m，2H)，2.27 (t，2H)，2.11 (m，1H)，1.79 (m，1H)， 1.68-1.20 (m，16H) ; MS 415.2 (M+l)。 _jE步驟：7-丨2S-|~4-(3'氰基-苯基)-3R-羥^嘻 no 200424170 處-1-基]-庚酸 以類似於第2 A例之第E步驟所述之製程，在室溫中，以位 於乙醇（5毫升）中之5M氫氧化鈉（3毫升）水解7-{2S-[4-(3-氰基-苯基）-3R-羥基-丁基]-5-氧代比咯烷小基}-庚酸乙基酯（150毫 5 克’ 0·36毫莫耳）超過24小時，而得第2Η例之標題化合物（119毫 克）。4 NMR (CDC13) 5 7·52 (m，2Η)，7.43 (m，2Η)，3.84 (m， 1H)，3.56 (m，2H)，2.93-2.70 (m，3H)，2·32 (m，4H)，2.09 (m， 1H)，1.78 (m，1H)，1.65-1.21 (m，13H) ; MS 387.2 (M+l)。 第21例 10 H1U3R-經基-4-Γ3-Γ2-甲氧基-乙基笨基μ 丁基氣代_喊咯 您·1-基丨-庚酸 盖Λ#驟：7-(2R-{4-「3-(2_曱氧基-乙基笨基1-3-氧代-丁埤 基卜氧代-p比咯烷-1·某V庚酸乙基酯 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自{3-[3_(2-甲 15氧基-乙基）_苯基l·2-氧代-丙基卜膦酸二乙基酯（130毫克，0.396 耄莫耳）與氫化納（60重量％位於油中，π毫克，0.425毫莫耳）所 衍生之陰離子，與7-(2R-甲醯基-5-氧代-吡咯烷-丨-基)-庚酸乙基 酉曰（理_上0.461宅莫耳）反應超過24小時。藉由中壓層析法（位於 己烷中之50%乙酸乙酯至乙酸乙酯），而得7_(2R-{4_[3_(2_甲氧 20基-乙基）-苯基氧代-丁-1-烯基卜5-氧代-呲咯烷庚酸 乙基醋（101 毫克）。AnMI^CDCIJoUS (m，1H)，7.11 (m， 1H) ’ 7.02 (m，2H)，6.62 (dd，1H)，6.20 (d，1H)，4·12 (m， 3H)，3.80 (s，2H)，3·56 (t，2H)，3·51 (m，m)，3.32 (s，3H)， 2.84 (t ’ 2H) ’ 2.68 (m，1H)，2.37 (m，2H)，2.24 (m，3H)，1.75 m 200424170 ίο 15 20 (m ’ 1H) ’ 1.56 (m ’ 2H) ’ 1.42-1.17 (m，9H) ; MS 444.2 (Μ+l)。 迎麵苯基V 丁小妹 基比咯烷小美酸乙基！ 在7 (2R {4-0(2-甲氧基.乙基）·苯基]_3_氧代-丁小稀 基}-5-氧代-吡咯烷基庚酸乙基酯（88毫克，〇198毫莫耳）與 (R)-2-甲基-CBS_氧氮雜硼戊環（於曱苯中2iM溶液，〇·2⑼毫 升0.200¾莫耳）於一氯曱垸（1〇亳升）中之_45。〇溶液中，逐滴 添加鄰苯二盼曱侧统（於四氫口夫喃中之削溶液，㈣毫升，請 毫莫耳）。該反應混合物於-45。(：攪拌24小時，添加氫氯酸水溶 液（1N，10笔升）’瓖該反應混合物回溫至室溫，及攪拌1.5小時。 依序以1N氫氧化納(3 X 15毫升)及鹽水（1 χ 2〇毫升)清洗有機溶 液。將有機溶液加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層 析法（位於己烷中之50%乙酸乙酯至位於己烷中之75%乙酸乙酯 至乙酸乙酯）’進行純化作用，而得由ihnmr分析約為3§ : 3R 醇類非對應體的4 : 1混合物之7_(2R-{3S_羥基-4-[3_(2_甲氧基_ 乙基)-苯基]-丁-1-烯基卜5-氧代,b咯烷-卜基广庚酸乙基酯（45毫 克）。4 NMR (CDCI3) 5 7.22 (m，1H)，7.09 (m，1H)，7.04 (m， 2H) ’ 5.72 (dd，1H)，5.49 (dd，1H)，4.38 (m，1H)，4·10 (q， 2H)，4.02 (m，1H)，3.58 (t，2H)，3.46 (m，1H)，3.34 (s，3H)， 2.87-2.68 (m，5H)，2.41-2.24 (m，4H)，2.18 (m，1H)，1·70 (m， 2H)，1.59 (m，2H)，1.48-1.21 (m，9H) ; MS 446.4 (M+l)。 羞發..i-ZiPS-pR-經基二曱氣基-乙篡v笨基卜丁基 1_代-吡咯烷-1-基）-庚酸乙^
以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，7_(2R-{3S-經基 112 本[3-(2-甲氧基-乙基)苯基]-丁小烤基K氧代+各烧小基)_ 庚酸乙基酯（43毫克，0.0965毫莫耳）於乙醇（2〇亳升）中之一溶 液，在10%碳上鈀(20毫克）之存在下，於5〇 psi進行氫化作用18 小時。藉由中壓層析法（位於己烧中之50%乙酸乙酯至乙酸乙西旨 至位於二氣甲烷中之ιο〇/〇曱醇），進行純化作用，而得7_(2S_{3R- 羥基-4_[3_(2_甲氧基_乙基)_苯基丁基}-5•氧代^比咯烷_丨_基 庚酸乙基酯（16毫克）。MS 448.3 (M+1)。 金一0步驟：7-(28-{311-經基-4-『3-(2-甲氧某-^^士笨基1_丁基卜5_ 氧代-吡咯烷-1-某V庵B祭 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，在室溫中，以位 於乙醇（0·50毫升）中之6M氫氧化納（0.20亳升）水解7-(2S-{3R-羥 基-4-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-丁基卜5-氧代-。比洛统-1_基）_庚 酸乙基酯（15毫克，0.034毫莫耳）超過18小時，而得第21例之標 題化合物（14毫克）。b NMR (CDCi3) 5 7.22 (m，1H)，7.〇5 (m， 3H)，3,82 (m，1H) ’ 3.56 (m，4H)，3.32 (s，3H)，2.93-2.82 (m， 3H)，2·76 (m ’ 1H)，2.62 (m，1H)，2.42-2.25 (m，4H)，2.09 (m， 1H) ^ 1.81 (m , ih) , 1.66-1.22 (m ^ 13H) ； MS 420.3 (M+l) ^ 418.2 (M-l)。 第2 J例 笨臬V丁小烯基^比咯烧小 基}-庚酉 氧代-SRJj-氧代-4-(3-笨氧基-笨某V丁-1-烯基1- ^^41：庚酸乙某 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[2-氧代 _3-(3-苯氧基-苯基)-丙基膦酸二曱基酯（633毫克，i·%毫莫耳) 與氫化鈉（60重量％位於油中，7〇毫克’ 174毫莫耳)所衍生之陰 離子’與7-(2R-曱酸基氧代』比略烧小基庚酸乙基則理論 上1.58¾莫耳）反應超過24小時。藉由中壓層析法（乙酸乙酯）， 而得7♦氧代-5M3-氧代-4_(3_苯氧基_苯齡丁小稀基比略 烷l-基}-庚酸乙基酯（2l5亳克）。1HNMR(CDCl3)5 7.28(m， 3H)，7.08 (m，1H)，6·97 (m，2H)，6.89 (m，2H)，6·83 (m， 1H)，6·62 (dd，1H)，6·19 (d，1H)，4.13 (m，1H)，4.08 (q， 2H)，3.79 (s，2H)，3.51 (m，1H)，2.68 (m，1H)，2.35 (m，2H)， 2·24 (m ’ 3H) ’ 1.75 (m，1H)，1.54 (m，2H)，1.43-1.20 (m，9H)。 苯i基-笨基V 丁小烯某V5-氮化 基庚酸乙1¾¾ 以類似於第2B例之第c步驟所述之製程，7-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-笨氧基-苯基）_丁小烯基]_吡咯烷小基l庚酸乙基酯 (215毫克’ 0.451毫莫耳）與位於乙醇(3毫升）中之硼氫化鈉（π毫 克’ 0·45毫莫耳）於〇°C反應超過4小時。藉由中壓層析法（乙酸乙 _)’進行純化作用，而得7-{2R-[3-羥基-4-(3-苯氧基-苯基)-丁 +婦基]-5-氧代比咯烷小基庚酸乙基酯（167毫克）。b NMR (CDC13) 5 7.33 (m，2H)，7.25 (m，1H)，7.10 (m，1H)，6.99 (m， 2H)，6.93 (m，1H)，6.86 (m，2H)，5.72 (m，1H)，5.45 (m， 1H)，4.37 (m，1H)，4.10 (q，2H)，3.47 (m，1H)，2.82 (m， 3H) ’ 2.35 (m，2H)，2.26 (t，2H)，2.15 (m，1H)，1.70-1.21 (m， 13H) 羥基冬(3-笨氧基-苯某V 丁小烯基1-5-氧代- 200424170 吡咯烷-1-臬μ庵醢 以類似於苐2Α例之第Ε步驟所述之製程，在室溫中，以位 於乙醇(4.0毫升）中之2Μ氫氧化納（0.20毫升）水解7_{2r_[3邊基 -4-(3-苯氧基-苯基)-丁小稀基]_5-氧代_σ“燒小基卜庚酸乙基 5 S旨（29毫克，〇._毫莫耳）超過24小時，而得如例之標題化= 物(20毫克）。】HNMR(CDC13)5 7.33-7.21 (m，3H)，7〇8(m， 1H)，6.98-6.84 (m，5H)，5.70 ，1H)，5.44 (m，1H)，4 36 (m，
1H) ’ 4.00 (m，1H) ’ 3.44 (m，1H) ’ 2.85-2.51 (m，3H)，2 32 加， 4H)，2，14 (m，1H)，1.68-1.16 (m，l〇H)。 10 第2K例
庚酸 盖 A 步驟2 s - [3 - 土正麵 烷-1-基丨-庚酸乙基酯
115 200424170 1H) ’ 1.66-1.21 (m，16H)。 嫁- l-基丨-庚酸 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，以位於甲醇㈣ 升）中之戦氧化納(θα毫升)水解7_叫3_經基冰&笨氧基， 苯基)-丁基H-氧代-。比讀--庚酸乙基醋（86毫克， 莫耳)超過18小時，而得_狀標題化合物姆克）」ΗΝ= (CDC,3). 7.33-7.23 (m，3H)，7.09 (m , 1H) , 6.98 (m , 2H) 6.91 (m MH)，6.86 (m，2H), 3.80 ίο
2.88(m’1H)’2.77(m，1H)，2 64 (m，iH)，2 38 2 28(m，佔卜 2·〇9(1Ώ’ 1H)’ 1/77 (m’ 1H)，1.64-1.21 (m，13H)。 第3 A例 基}·噻吩-2-羧酴 15 查烧·1-基1-丙基卜。塞吩-2-游酸甲基醅 20
以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自（2_氧代-1 苯硫-2备丙基)-膦酸二甲基师〇1毫克，〇·4〇7毫莫耳）與氯化 鈉（60重量％位於油中，16毫克，〇 41毫莫耳）所衍生之陰離子， 與5-[3-(2R-甲酿基-5-氧代-吡咯烷+基）_丙基]_噻吩_2_竣酸甲 基酯（以類似於第2A例之第A步驟所述之製程自5_[3_(2R_羥基 曱醯基-5-氧代-吡咯烷小基卜丙基噻吩羧酸曱基酯製 得)(理論上0.34毫莫耳）反應超過17小時。藉由中壓層析法（ι : ^ 之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作用，而得5 —丨3吋1氧 116 代-5R-(3-氧代-4-苯硫-2-基-丁-1-烯基；吡咯烷―丨-基^丙基卜噻 吩-2-羧酸曱基酯（74毫克）。！η NMR (CDC13) (5 7.60 (d，m)，7.21 (m，1H)，6·96 (m，2H)，6·88 (m，1H)，6.78 (d，1H)，6.55 (dd， 1H) ’ 6.23 (d，1H)，4.14 (m，1H)，4.01 (s，2H)，3.84 (s，3H)， 3.58 (m ’ 1H)，2.88-2.77 (m，3H)，2.46-2.17 (m，3H)，1.82 (m， 3H) ; MS 418.0 (M+l)，416.0 (M-l)。 差旦立麗丄氧代-5多-(^氧代-4-笨硫-2-基-丁某VP比咯惊 zJjAl·丙基丨-噻吩_2-羧酸甲基酯 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5-{3-[2-氧代 -5R-(3-氧代-4-苯硫-2-基-丁-1-烯基)-吡咯烷-1-基]-丙基卜噻吩 -2-羧酸甲基酯（71毫克，0.17毫莫耳）在1〇%碳上鈀（5〇毫克）之存 在下’於乙醇（20毫升）中及於50 psi進行氫化作用2小時。添加 附加的催化劑（5〇毫克），該反應混合物於5〇 psi再進行氫化作用 2小時，而得5-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯硫-2-基-丁基p比咯烧 -1-基]-丙基}•噻吩-2-羧酸甲基酯（63毫克）。b NMR (CDCl3)d 7·61 (d ’ 1H)，7.22 (m，1H)，6.97 (m ’ 1H) ’ 6.88 (m，1H)， 6.80 (d，1H)，3.88 (s，2H) , 3.84 (s，3H)，3.65 (m，1H)，3·52 (m，1H)，2·81 (t，2H)，2.48 (m，1H)，2·30 (m，2H)，2.07-1.80 (m，4H)，1.55 (m，3H) ; MS 419.9 (M+l)，418.0 (M-l)。 蓋_C步驟：5」3-「2S-(3-羥基-4-笨硫-2-基-丁基）-5-氣代·咄吹 基丙基}-嚏吩-2-羧酸曱基酯 以類似於第2B例之第C步驟所述之製程，以硼氫化鈉（5亳 克’ 0·132毫莫耳）將5·{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯硫-2-基-丁基)-吡咯烷-l-基]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲基酯（60亳克，0.143毫莫耳） ^U〇424l7〇 硬原超過2小時。藉由製備級薄層層析法（乙酸乙§旨）進行純化作 用而仔5-{3-[2S-(3-經基-4-苯硫_2_基-丁基)_5_氧代各炫·卜 基]_丙基}-售吩_2-缓酸甲基酷（1〇毫克）」ΗΝΜΚ(α〇α如761 (d ’ 1Η) ’ 7·18 (d ’ 1Η) ’ 6·96 (m ’ 1Η)，6(d，ih) , 6 8i (d， 1H) ’ 3.83 (s，3H)，3.80 (m，1H)，3 61 (m，2H)，3 〇〇 加，2h)， 2-89^,^), 2.83 (^2Η).2.34(Γη，2Η),21〇(πι；1Η)；198_ΐ 23 (m，8H) ; MS 422.2 (M+l)。 噻吩-2 -羚酸 基J基）-5：^代-吡咯烷
10 以類似於第2A例之第£步驟所述之製程’以位於曱醇（5毫 升）中之氫氧化鈉（1M，0.03毫升）水解5.{H2S_(3_經基·4·苯硫 -2-基-丁基)-5-氧代各烧-1-基]•丙基卜塞吩_2_叛酸曱基酷⑼ 宅克，0.024宅莫耳）超過29小時，而得第3八例之標題化合物（1〇 毫克）。]H NMR (CDC1 如 7.68 (d，1H)，7 18 ⑽，1H)，6別⑽，
15 3H) > 6.85 (m - 2H) > 3.80 (m > 1H) - 3.63 (m , 2H) . 3.01 (m , 2H) - 2.91 (m，lH) > 2.85 (t ^ 2H) > 2.36 (m , 2H) - 2.11 (m , 1H)， 2.00-1.18 (m，8H)。 jyMi 氣：苯基)-3-羥基-工小基}-丙 20 基l·噻吩-2-羚酸 吡咯烷-1-基丨-丙基V噻吩-2-羧酸甲某醅 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[3_(心氣-苯 基>2-氧代-丙基]-膦酸二曱基酯（113毫克，〇·4〇7毫莫耳）與氫化 118 200424170 鈉（60重量％位於油中，16亳克，〇·41毫莫耳）所衍生之陰離子， .與5-[3-(2R-甲基-5-氧代比。各烧小基丙基]令分-2_緩酸甲 基酯（理論上0.34毫莫耳）反應超過17小時。藉由中壓層析法（ι ·· 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作用，而得 5 5-(3-{2R-[4-(4'氮-苯基）-3_氧代-丁小稀基]_5_氧代』比咯烷小 基卜丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（94毫克）ciHNMR(CDCl3)(57.6i
(d，1H)，7.29 (m，2H)，7·20 (d ’ 2H)，6.78 (d，1H)，6.62 (dd， 1H) ’ 6.18 (d，1H)，4.13 (m ’ 1H)，3·84 (s，3H)，3.79 (s，2H)， 3.56 (m，m)，2.87-2.77 (m，3H)，2.47-2·16 (m，3H)，uo (m， 10 3H)。
丙基V噻吩-2-羧酸曱茱酯 15 20
以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5-(3-{2Κ·[4_(4· 氯-苯基)-3-氧代•丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷基卜丙基>噻吩 -2-羧酸甲基酯（91毫克，0·204毫莫耳）在1〇%碳上鈀（5〇毫克）之 存在下，於乙醇（20毫升）中及於50 psi進行氫化作用2小時，而 得5-(3-{2S-[4-(4-氯-苯基)-3-氧代，丁基κ氧代』比略烧小基卜 丙基）-噻吩-2-羧酸甲基酯（84毫克）。iH NMR (αχ：ΐ3)5761 (d，1H)，7·30 (d，2H)，7.U (d，2H)，6·8〇 (d，1H)，3 84 (s， 3H)，3.66 (s，2H)，3·64 (m，1H)，3·51 (m，1H)，2 % (m，ih)， 2.81 (t，2H)，2.42 (m，2H)，2.29 (m，2H)，2.04-1.79 (m，4H)， 1.56 (m，2H) ; MS 448.0 (M+l)，446.0 (M-i)。 ·· 5企{2g-IfK4:i苯 基氣代·p比咯烷 ill基丨-丙基)-嚷吩-2-魏酸甲基酯 119 200424170 以類似於第2B例之第c步驟所述之製程，以硼氫化鈉（7毫 克’ 〇·181亳莫耳）將5-(3-{2S-[4-(4-氯-苯基)-3-氧代-丁基]-5-氧 代-°比°各燒+基卜丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（81毫克，0.181毫莫 耳）選原超過2小時。藉由製備級薄層層析法（乙酸乙酯，2次）進 5行純化作用，而得5-(3-{2S-[4-(4-氣-苯基)-3-羥基-丁基]-5-氧代 -吡咯烷-1-基卜丙基>噻吩羧酸甲基酯（54毫克）。1]H nmr (CDCl3) 5 7·61 (d，1H)，7.28 (d，2H) ’ 7.12 (d，2H)，6.81 (d， 1H) ’ 3.82 (s，3H)，3.77 (m，1H)，3,60 (m，2H) ’ 2.99 (m，1H)， 2.83 (t ’ 2H) ’ 2.77 (m，1H)，2.62 (m，1H)，2.34 (m，2H)，2·09 10 (m，出），L97-1.30 (m，8H) ; MS 450.0 (M+l)。 氯-笨基）-3-羥基-丁基V5·氯代-吡咯惊. -1·基卜丙基V。塞哈-2-跆酷 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，以位於曱醇（5毫 升）中之氫氧化鈉（1M，0.14毫升）水解5-(3-{2S-[4-(4-氯·苯基)冬 15 羥基-丁基>5-氧代^比咯烷小基卜丙基）_噻吩j羧酸甲基酯（52 宅克’ 0.116¾莫耳）超過29小時，而得5-(3- {2S-[4-(4-氯-苯 基）-3-經基-丁基]-5 -氧代-σ比嘻烧_1_基丙基）_σ塞吩緩酸（π 毫克）。】ΗΝΜΙΙ(〇〇α3)5 7.67 (d，1Η)，7.28 (d，2Η)，7.12 (d， 2H)，6.84 (d，1H)，3·78 (m，1H)，3·62 (m，1H)，3.01 (m， 20 1H)，2.85 (t，2H)，2.77 (m，1H)，2.63 (m，1H)，2.36 (m，2H)， 2.10 (m，1H)，1.90 (m，3H)，1.75 (m，1H)，1.69-1.24 (m，4H); MS 434.0 (M-l)。 j -咄咯烷-1 - 120 200424170 美_}-丙基Vp塞吩-2 -銳酸 ....5-(3-{2-氧代-5R-「3-氧代-4-(2-三氟甲某其 v丁」— 搜比咯烷-l-基}-丙臬）-。塞吩-2-羧酸曱基酯 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[2-氧代 5 三氟曱基-苯基)·丙基]-膦酸二甲基酯（74毫克，0.239毫莫 耳）與氫化鈉（60重量％位於油中，1〇毫克，0.239毫莫耳）所衍生 之陰離子，與5-[3-(2R-曱醯基_5_氧代比咯烷小基丙基噻吩 -2-羧酸甲基酯（理論上0.239亳莫耳）反應超過17小時。藉由中壓 層析法（1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙s旨）進行純化作用，而 10得5·(3-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(2-三氟曱基-苯基)·丁-1-烯基]_吡 洛院-1-基卜丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（32毫克）。^NMR (CDC13) (5 7.66 (d，1H)，7·60 (m，1H)，7.51 (m，1H)，7·39 (m，1H)， 7.28 (m，1H)，6·79 (m ’ 1H)，6.64 (dd，1H)，6.22 (d，1H)， 4.16(m，1H)，3.83 (s，3H)，3.78(s，2H)，3.60(m，1Η)’2·93-2·79 15 (m，3H)，2.48_2.20 (m，3H) ’ 1.83 (m，3H) ; MS 479.9 (M+l)， 478.0 (M-l)。 一第旦步驟：氣代-4-(2-三氟甲基-苯基V丁臬1-口比哈烧-1-基卜丙某V。塞吩-2-羧酸甲其啤 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5-(3-{2-氧代 2〇 氧代4兴2_三氟曱基-苯基)-丁-1-烯基]-吡咯烷-1-基卜丙 基)-噻吩-2-羧酸曱基酯（29毫克，〇·〇6〇毫莫耳)在1〇%碳上鈀(4〇 宅克）之存在下，於乙醇(2〇毫升）中及於5〇psi進行氫化作用2小 時，而得5-(3-{2-氧代_5S_[3_氧代-三氟甲基-苯基)_丁基]_ 吡咯烷小基}-丙基）_噻吩羧酸甲基酯（29毫克p lH nmr 121 200424170 (CDC13) 6 7·66 (d，1H)，7·59 (m，1H)，7.52 (m，1H)，7.39 (m， 1H)，7.27 (m，1H)，6.80 (d，1H)，3.83 (s，3H)，3.78 (s，2H)， 3.64 (m，1H)，3.55 (m，1H)，2.97 (m，1H)，2.81 (t，2H)，2.48 (m ’ 1H)，2·33 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1.87 (m，2H)，1·56 (m， 5 3H) ; MS 482.0 (M+l)，480.0 (M-l)。 步驟：—5-(3-{2S-f3-鞀某-4-(2-三氟甲基-茉某V丁基1-5-氣 °比略垸-1-基卜丙基）-嗔吩-2-羧酸曱基酯 以類似於第2B例之第C步驟所述之製程，以硼氫化鈉（2毫 克，0.054毫莫耳）將5-(3-{2-氧代-5S-[3-氧代-4-(2-三氟甲基-苯 10 基丁基]-吡咯烷-l-基}-丙基）-噻吩-2-羧酸甲基酯（26毫克， 0.054耄莫耳）還原超過2小時。藉由製備級薄層層析法（乙酸乙酯） 進行純化作用，而得5-(3-{2S-[3-羥基-4-(2-三氟甲基-苯基）-丁 基]-5-氧代-吡咯烷-丨-基}-丙基)_噻吩羧酸甲基酯（1〇亳克）。 】H NMR (CDC13) 5 7·65 (d，1H)，7·59 (m，1H)，7.49 (m，1H)， 15 7·36 (m，2H)，6·81 (d，1H)，3.81 (s，3H)，3.81 (m，1H)，3·62 (m，2H)，3·02 (m，2H)，2·83 (t，2H)，2.78 (m，1H)，2.34 (m， 2H)，2·12 (m，1H)，2.01-1.35 (m，8H) ; MS 484.0 (M+l)。
世lp务烧-1-基}-丙基塞吩-2-藉酸 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，在迴流加熱下， 以位於曱醇（5毫升）中之氫氧化鈉（1M，0.07毫升）水解 5-(3-{2S-[3-羥基-4-(2-三氟曱基-笨基丁基]_5_氧代·吡咯烷·l 基}-丙基)-噻吩-2-羧酸曱基酯（10毫克，0 0207毫莫耳）超過29小 時，而得5-(3-{2S-[3-羥基-4-(2-三氟甲基-苯基)·丁基]_5-氧代_ 122 200424170 口比17各烧小基}-丙基)-嘆吩_2_竣酸（I3毫克）。Nmr (CDC13)占 7·66 (m，1Η) ’ 7·50 (m，1H)，7.37 (m，3H)，6.84 (d，1H)， 3.83 (m，1H)，3.64 (m，2H)，3.04 (m，2H)，2.85 (t，2H)，2.78 (m，1H)，2.37 (m，2H)，2.12 (m，1H)，2.02-1.24 (m，8H); 5 MS 470.1 (M+l)，468.0 (M-1) 〇 第3D例 H3-:i2S-i4-(4_氟-毛基吡咯烷-丨-某丨-兩 基）-噻吩-2-羧酸 差A#_驟：5-(3]2M4-(4:.氟-苯基烯基V5-氣代_ 10 生匕咯烷-l-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸曱基酯 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[3_(4_氟-苯 基)-2-氧代-丙基;μ膦酸二曱基酯（106毫克，〇·4〇7亳莫耳）與氫化 鈉（60重量％位於油中，16毫克，〇·4〇7亳莫耳）所衍生之陰離子， 與HH2R-曱酿基冬氧代』比咯院小基卜丙基卜塞吩1叛酸曱 15基酯（理論上0.407毫莫耳）反應超過17小時。藉由中壓層析法 (1 · 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作用，而得 Μ3-{2ΙΗ4-(4-氣-苯基）-3-氧代-丁」.烤基氧代％咯烷小 基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（77毫克）JHNMR(CDci957 6() (d，1H)，7·16 (m，2H) , 7.00 (m，2H)，6.77 (d，1Η)，6·62 (dd， 2〇 1H)，6.19 (d ’ 1H)，4.13 (m，1H)，3.84 (s，3H)，3·79 (s，2H)， 3.57 (m，1H)，2.87-2.77 (m，3H)，2·37 (m，2H)，2 2〇 (m，m)， 1.80 (m，3H) ; MS 430.0 (M+l)，428.1 (M-l)。 复歷苯吡咯烷 基）·喀吩-2-羧酸甲篡酯 123 200424170 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5例2Rn 說-苯基)-3-氧代-丁小稀基]_5_氧代_対貌小基卜丙基)-嗔吩 -2-謂基_克，0.172毫莫耳)在1〇%碳上晴克)之 存在下’於乙醇(20毫升）中及於5〇 psi進行氫化作用2小時，而 得5-(3-{2S-[4-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁基]_5•氧代“比d各院小基}_ 丙基）-噻吩-2-羧酸甲基醋（72毫克）。lH NMR (CDci3)576i (d ’ 1H) ’ 7.M (m ’ 2H) ’ 7.01 (m ’ 2H)，6 8〇 (d，iH)，3 84 (s， ίο 3H)，3.66 (s ’ 2H) ’ 3.64 (m，1H)，3.51 (m，1H)，2 94 (m，1H)， 2.81 (t ’ 2H)，2.43 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.^.79 (m，4H)， 1.56 (m ’ 2H) ; MS 432.0 (M+l)，430.1 (Μ·1)。
基）-噻吩-2-鉍酸甲基酯
以類似於第2B例之第C步驟所述之製程，以硼氫化鈉（6毫
克〇.160宅莫耳）將5-(3-{2S-[4-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁基]氧 代。比17各烧-l-基}-丙基塞吩-2-叛酸甲基酯（69毫克，〇·ΐ6〇毫莫 耳）還原超過2小時。藉由製備級薄層層析法（乙酸乙酯）進行純 化作用’而得5-(3-{2S-[4-(4-氟-苯基)-3-經基· 丁基]-5-氧代』比咯 燒小基}-丙基塞吩-2-羧酸甲基酯（37毫克）。NMR (CDC13) 5 7.61 (d ’ 1H)，7·15 (m，2H)，7.00 (m，2H)，6.81 (d，1H)， 2〇 3·82 (s ’ 3H)，3.75 (m，1H)，3·60 (m，2H)，2.99 (m，1H)，2.83 (t，2H)，2.77 (m，1H)，2.34 (m，2H)，2.10 (m，1H)，2.00-1.80 (m ’ 4H)，1.75 (m，1H)，1.68-1.34 (m，4H) ; MS 434.3 (M+l)。 丨2SJ4-(4-氟-苯某)-3-羥基-丁基1-5-氧代-吡咯烷 噻吩-2-羧酸 124 200424170 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，在迴流加熱下， 以位於甲醇（5毫升）中之氫氧化鈉，0·10毫升）水解 5-(3-{2S-[4-(4-氟-笨基）-3-羥基-丁基]-5-氧代-吡咯烷基卜丙 基塞吩-2-羧酸曱基酯（35毫克，0_0807毫莫耳）超過29小時，而 知5 (3-{2S-[4-(4-氟-本基）-3-經基-丁基]-5-氧代-u比σ各炫^1_基}_ 丙基)-噻吩-2-羧酸(36毫克）。bNMRfDClDSTj? (d，1Η)， 7.15 (m，2H)，7·00 (m，2H)，6.84 (d，1H)，3.77 (m，1H)， 3.62 (m，2H)，3.01 (m，1H)，2.85 (t，2H)，2.78 (m，1H)，2.62 (m，1H)，2.36 (m ’ 2H)，2.10 (m，1H)，2·〇(Μ·72 (m，4H)， 10 1.69-1.34 (m，4H) ; MS 420.1 (M+l)，417.7 (M-l)。 星IE例 羥基-丁 各烷·i•基'卜 里基l·噻吩-2-羧酸 遂: 5-(3-{2R件(4-氟-苯基氧代- 15 基}-丙基V噙吩-2-羧酸甲某酷 在5-(3-{2R-[4-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁小埽基氧代·。比咯 烷~1-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸曱基酯（20毫克，〇〇47毫莫耳）與 (RV2-甲基-CBS_氧氮雜硼戊環（於甲苯中之1Μ溶液，0·047毫 升，0.047毫莫耳)於無水甲苯(3.〇毫升）中之溶液中，逐 2〇 、、； ， / 4加鄰苯二酚甲硼烷（於四氫呋喃中之1]y[溶液，〇14毫升，〇 毫莫耳）。該反應混合物於-45 〇C攪拌17小時。添加曱醇〇毫 升），讓該反應混合物回溫至室溫，及於真空中濃縮。將殘餘物 心於二氯甲⑤中，依序以削氫氧化納(4χ5毫升）、⑽氯氣酸（1 X 5亳升)及水（1 x 5毫升）清洗有機溶液。將有機溶液加以乾燥 125 200424170 (&酸鎂）、過濾及濃縮。藉由製備級薄層層析法（乙酸乙酯）進行 砘化作用，而得由HPLC分析約為3S : 3R醇類非對應體的39 : 1 此〇物之5-(3-{2R-[4-(4-氟-苯基）-3S-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代_ 比咯烷-1-基}-丙基)_噻吩羧酸甲基酯。MS 432 1 (Μ+ι)。
丙基塞吩-2-#醅甲其啤 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5-(3-{2R- [4-(4-氟苯基)-3S·氧代-丁-1-烯基]_5-氧代-吡咯烧_；^基卜丙基)_噻吩 -2-羧酸甲基酯（15毫克，〇〇35毫莫耳）在1〇%碳上鈀毫克）之存 1〇在下，於乙醇（10毫升）中及於50 Psi進行氫化作用2小時，而得 5-(3-{2S朴(4鲁笨基)_3R-羥基-丁基l·5-氧代-呢咯烷-1-基}_ 丙基）-噻吩-2-羧酸甲基酯（u毫克）。nmr (CDC1j57 6〇 (d，1H) ’ 7.14 (m，2H)，7.00 (m，2H)，6·81 (d，1H)，3·82 (s， 3H) ’ 3.77 (m，1H)，3.60 (m，2H)，3.00 (m，1H)，2·83 (t，2H)， 15 2.76 (dd，1H)，2.63 (dd，1H)，2.34 (m，2H)，2.08 (m，1H)， 1.98-1.42 (m，8H) ; MS 434.1 (M+l)。
烧-1-基丨-丙基）-°塞吩-2-雜酸 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，在迴流加熱下， 2〇以位於甲醇（4毫升）中之氫氧化鈉（1Μ，〇·25毫升）水解 5-(3-讲-[4-(4-敦-苯基HR-羥基-丁基]·5·氧代％略垸小基卜 丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（11毫克，0·0254亳草 七夭十W小時，而得 5-(3-{2S-[4-(4-氟-苯基)_3R-經基-丁基]·5·氧代♦各垸+朴 丙基塞吩-2-魏酸(9毫克）。4 NMR (CDCI3) d 7 67 (d ih) 126 200424170 7.14 (m，2H)，6·99 (m，2H)，6.83 (d，m、 ’ m)，3·78 (m，m 162 (m，2H)，3.02 (m，1H)，2.85 (t， k 1 2H)，2.76 (dd，m 2·64 (dd，1H)，2.37 (m ’ 2H)，2.09 (m，^ Q ) ’ (m， 8H) ; MS 420.1 (M+l)，418.0 (M-l)。 是If例 边:『2S-(3_經基-4-萘-2-基-工 1^-2-羧酸 ϋΛ#驟·· 5·{3-丨2R-(4-萘 遂dr基1-丙基丨-°塞吩-2-羧酸特-丁篡⑧ 10 15 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自（3^基 1氧代-丙基)-膦酸二甲基__克’⑽毫莫耳）與气钱 陶量％位於油中，26毫克，_毫莫耳)所衍生之陰料，與 5-[3供曱Si基錢代、條丨_基)_丙基]·終2僅酸特-丁 基醋（理論上0.589毫莫耳）反應超過18小時。藉由中虔層析法 (1:1之己烷··乙酸乙酯至乙酸乙醋)，進行純化作用，而得 5-{3供(4_萘·2-基_3.氧代·丁小縣^•氧代·翁貌小基]-丙 基}塞^賴特·丁基醋（181毫克）。】H nmr (⑶叫们乃 (m，3H)，7.65 (s，1H)，7.43 (m，3H)，7 29 (m，1H)，6 63 加， 20 參 2H)，6.22 (d，1H)，4·08 (m，1H)，3.98 (s，2H)，3·49 (m，1H)， 2.73 (m，1H)，2.63 (m，2H)，2 36 (m，2H)，219 (m，m)， 一（Ώ 3H) ’ 】·54 (s，9H) ; MS .504.1 (M+l)，502.0 (M-l)。 基-3-氧代-丁基）-5-氣代-咄咯烷-1· 丁基酯 第2A例之第D步驟所述之製程，5_(3_f2R_(4n 127 200424170 5 10 基-3-氧代-丁小稀基；)-5_氧代』比咯烧小基]•丙基塞吩1幾酸 特-丁基酯（178毫克，0.353毫莫耳）在1〇%碳上鈀(75亳克）之存在 下，於乙醇（40毫升）中及於5〇 psi進行氫化作用3小時，而得 5-{3-[2S.(4·萘·2·基·3_氧代.丁基)_5·氧代·咐略烧小基]_丙基卜 噻吩-2-羧酸特-丁基酯（144毫克）。〗HNMR(CDC13)(57.80 (m， 3H)，7.66 (s，1H)，7.48 (m，3H)，7.30 (m，1H)，6·74 (d，1H)，3.85 (s，2H)，3·59 (m，1H)，3.48 (m，1H)，2.89 (m，1H)，2 73 (t，2H)，2.47 (m，2H)，2.26 (m，2H)，2.04-1.74 (m，4H)，1.53 (s，9H) ’ 1.50 (m，2H) ; MS 506.1 (M+l)，503.8 (M])。基l·丙基丨-p塞吩-2-羧酸特-丁某酷
以類似於第2B例之第C步驟所述之製程，以爛氯化納⑴毫 克’ 0.281毫莫耳）將5_{3供(4_萘_2_基_3_氧代_丁基)冬氧代_ 吡咯烷-1-基]-丙基}_噻吩_2_羧酸特_ 丁基酯（142毫克，〇28丨毫莫 B耳)還原超過2小時。藉由令塵層析法〇:上之己院：乙酸乙醋至 乙酸乙酷）進行純化作用，而得5_{3_[2S-(3_經基冰蔡_2备丁 基)-5-氧代比咯炫小基]-丙基}·。塞吩_2_缓酸特_ 丁基醋（125毫 克）。巾 NMR (CDCl3) 5 7.79 (m，3Η)，7·65 (s，1H) , 7 52 (d， 1H) - 7.46 (m . 2H) > 7.32 (d · 1H) > 6.76 (d . 1H) , 3.90 (m > 1H) ^ 2〇 3.62 (m，2H) > 2.98 (m > 2H) · 2.81 (m , 3H)，2.34 (m > 2H) > 2.10 (m，1H)，2.04-L75 (m，2H)，Lm (m，6H) ’ i 52 (s， 9H) ; MS 508.0 (M+l) 〇
基-丁 基上、 基1-丙基丨-。塞吩-2-#醅 ，口比口各烷-1 _ 128 200424170 在5-{3-[2S-㈣基_4-萘_2备丁基氧代比洛烧^舟 丙基}-嚷吩-2邊酸特-丁基酷（123亳克，〇.242毫莫耳)於二氣甲 烧(20毫升）中之(TC溶液中，添加TFA(() 19亳升，〇 247毫莫耳）。 該反應混合物於室溫中搜拌23小時，及於真空中濃縮。以製備 5級薄層層析法（乙酸乙醋）純化殘餘物，而得第好例之標題化合 物(47毫克）。iH NMR (CDCl3) 5 7·78 (m，3H)，7 63 (m，2H)， 7.44 (m，2H)，7·31 (m，1H)，6.78 (m，1H)，3.89 (m，1H)， 3.57 (m，2H)，2.94 (m ’ 2H)，2.79 (m，3H)，2·32 (m，2H)， 2.10-1.17 (m，9H) ; MS 452.3 (M+l)，450.2 (M-l)。 10 第3G例 聯苯皋-3-基-3-羥基-丁基）-5-氣代-吡咯烷_〗·莘卜丙 基}-噻吩-2-#西穿 5-{3-|~2R-(4-聯苯基-3-基-3-氧代-丁-1-嬌某 丙基}-喀吩-2-羧酸曱臬酯 15 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自（3-聯笨基-3_ 基-2-氧代-丙基)-膦酸二曱基酯（3·217克，ι〇〇9毫莫耳）與氫化 鈉（60重量％位於油中，404毫克，10.09毫莫耳）所衍生之陰離 子’與5-[3-(2R-甲醯基-5-氧代比咯烷-1-基)-丙基]-噻吩|緩酸 曱基S旨（理論上10.09毫莫耳）反應超過Π小時。藉由中壓層析法 20 (溶劑梯度為9 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯），進行純化作 用’而得5-{3-[2R-(4-聯苯基-3-基-3-氧代-丁小烯基)-5-氧代比 略烧+基]-丙基}-噻吩-2-羧酸曱基酯（4.0克）。bNMR^CDClJ 占 7.56 (m，3H)，7.49 (m ’ 1H)，7.42 (m，4H)，7.34 (m，1H)， 7.16 (d，1H)，6.73 (d，1H)，6.62 (dd，1H)，6.22 (d，ih)，4 n 129 200424170 (m，1H)，3·88 (s，2H)，3·82 (s，2H)，3·54 (m，1H)，2 79 (m， 1H)，2.73 (t，2H)，2.36 (m，2H)，2.20 (m，1H)，176 (m，3h); MS488.1 (M+l)，486.0 (M-l) 〇 ilAl·丙基丨-嘧吩-2-羧酸甲篡酷
以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5]3_[2r_(4_聯苯 基-3-基-3-氧代-丁-1-稀基)-5-氧代.σ比略院+基]·丙基卜嘴吩·2· 羧酸甲基酯（3.535克，7·25毫莫耳）、ι〇%碳上鈀（75〇毫克）與乙 醇(250晕升）之-混合物，於5〇 psi進行氫化作和小時，而得 1〇 5-{3-[2S-(4-聯苯基-3-基-3-氧代-丁基)_5-氧代令各垸」·基]_丙 基}-噻吩-2-羧酸f基醋，其毋需進一步的純化作用即用於第^ 步驟。MS 490·1 (M+1)。 丁基）-5-1伏4.吹栓 基1·丙基丨-嚏吩-2-韃g参Γ,甚酷 15 以類似於第2B例之第c步驟所述之製程，於室溫及於乙醇
中，以石朋氫化納(274毫克’ 7·25毫莫耳）處理5]3_[21(心聯苯基 -3-基-3-氧代-丁基）-5-氧代_吡咯烷-丨-基]·丙基卜噻吩_2_羧酸甲 基酯（7.25宅莫耳）1小時。藉由中壓層析法（1 : !之己烷：乙酸乙 酯至乙酸乙酯）進行純化作用，而得5-{3_[2S_(4_聯苯基_3_基-3_ 20羥基-丁基）_5_氧代-吡咯烷-1-基]-丙基卜噻吩_2_羧酸乙基酯 (1.68克）。4_11仰(：13)5 7.58(〇1，3H)，7.40(m，6H)，7.17 (d，1H)，6.79 (d，1H)，4.27 (q，2H)，3.85 (m，1H)，3.62 (m， 2H) ’ 3.00 (m，1H)，2.86 (m，3H)，2.71 (m，1H)，2.34 (m， 2H) ’ 2.10 (m ’ 1H) ’ 2.01-1.75 (m，4H)，1.70-1.35 (m，4H)， 130 200424170 1.31 (t，3H) ; MS 506.1 (M+l) 〇 第D步驟：5-{3-[2S-(4-聯本基-3-某-3 -經某 -1 -基1-丙基丨-°塞吩-2-魏酸 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，力 牡下，以位 5於曱醇（100毫升）中之氫氧化納（1M，5·6毫升）水解5_{3_[2s_(4 聯苯基-3-基-3-經基-丁基）-5-氧代比σ各烧基]_丙美}嗔\ 2 羧酸乙基酯（1.882克，3.72毫莫耳）超過3小時，而得第3(}例之標
題化合物（1.741 克）。]H NMR (CDC13) 5 7.66 (d，lH)，7 56 (d: 2H)，7.40 (m，6H)，7.17 (d，1H)，6.82 (d，1H)，3·85 (m，1H)， 1〇 3.63 (m，2H) ’ 3.02 (m，1H)，2·86 (m，3H)，2 72 (m，ih)， 2.36 (m ’ 2H)，2.11 (m，1H)，2.01-1.75 (m，4H)，1,7；m 35 (m， 4H) ; MS 478.1 (M+l)，476.0 (M-l)。 第3H例 15 基）-噻吩-2-鉍酴 龜基-丁基卜5·惠立-吡咯烷其卜兩
噻吩·2_雜醅甲其舷 以颏似灰第2Α例之第Β步驟所述之製程，將自[3-(3-氟_苯 基)-2-氧代-丙基膦酸二甲基酯(3·236克，ϊ2·4毫莫耳）與氮化納 20 (60重量％位於油中，458毫克，1Μ毫莫耳)所衍生之陰離子， 與5-[3-(2R-曱醯基氧代-吡咯烷-丨-基卜丙基]-噻吩羧酸甲 土-曰（里响上10.4冤莫耳）反應超過丨8小時。藉由以位於己烧中之 20 /〇乙g义乙g曰至位於己烷中之8〇%乙酸乙酯洗提之中壓層析 法接著藉由以位於甲苯中之20%丙酮至位於甲苯中之30%丙 131 200424170 酮洗提之第二管柱’進行純化作用，而得5_(3_{2R仰_氣_笨 基)-3-氧代-丁小賴-5-氧代.麵燒小基}•丙基)_。塞吩领酸 ^il(2.95^)〇'HNMR(CDCl3),7.6〇(d,1H),7 27 (m,iH)； 6.92(m，3H)’6.76(d，1H):66〇(dd iH) 6i8 ⑷邱， 4-12(m，1H)，3.83(S，3H)，3.，，2H)，3.56(m，1H),282 (m >1H)，2.77 2.37 (m)2H)，2.22(m)1H),178(m； 3H)。 代-偷 i_LA>丙基）-噻吩-2-羧酸甲某酷 1〇 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5-(H2M4_ (3_ 氟-苯基）-3-氧代-丁-i-烯基]-5_氧代-吡咯烷_丨_基卜丙基）_噻吩 -2-賴甲基醋(2·95克，6.87毫莫耳)在1〇%碳上紀⑽毫克)之存 在下，於乙醇(60毫升）及於50 psi進行氫化作用2小時。藉由中 壓層析法(位於己烷中之50%乙酸乙酯至乙酸乙酯)進行純化作 15用，而得5-(3-{2SW3|苯基r氧代_丁基π氧代+各烧 +基}-丙基塞吩-2邊酸甲基醋(2.6〇克）。lH NMR (cdc咖 7·60 (d，1H) ’ 7.28 (m ’ 1H)，6.92 (m，3H)，6.79 (d，1H)，3.82 (s ’ 3H) ’ 3.67 (s，2H)，3.62 (m，1H)，3.50 (m，1H)，2.93 (m， 1H)，2.80 (t，2H)，2.43 (m，2H)，2.27 (m，2H)，2.04-1.76 (m， 20 4H)，1.50 (m ’ 2H) ; MS 432.2 (M+l)，430.1 (M-l)。 .差^驟：戈-吡咯烷 -1，基卜丙基）-喀吩-2-羧酸甲某西宫 以類似於第2B例之第C步驟所述之製程，5_(3·{28_[4_ (3_ 氟-苯基:)-3-氧代-丁基]-5-氧代比咯烷《μ基卜丙基> 嘍吩_2_羧 132 200424170 酸曱基酯（2.60克，6.03毫莫耳）於〇 °C及於曱醇(30毫升）中，與 硼氫化鈉（114毫克，3.01毫莫耳）反應3小時。藉由中壓層析法（乙 酸乙酯至位於二氯甲烷中之2%甲醇）進行純化作用，而得 5-(3-{2S-[4-(3 -氟-笨基)-3-經基-丁基]-5-氧代比洛统-1-基i丙 5 基)_噻吩-2-羧酸曱基酯（2.43克）。MS 434.0 (M+1)。 1P步驟：5-(3-(2S-「土笨基羥基-丁某~!·5-氧代·咄咯按 -1-基丨-丙基)-ρ塞吩-2-緩酸 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，以位於曱醇（3〇 毫升）中之2N氫氧化鈉水解5-(3_{2S-[4-(3·氟·苯基羥基-丁 10基]-5-氧代-°比咯烷-1-基}-丙基)-。塞吩-2-羧酸曱基|旨（2.43克）超 過18小時，而得5-(3-{2S-[4-(3-氟-苯基）-3-羥基-丁基]-5_氧代_ 呲咯烷-l-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(2.06克）。 差玉步.驟：基)-3-羥基-丁基1-5-氣代-吡略烷 -1-基}-丙基)-。塞吩-2-魏酸之執_ 15 以類似於第2D例之第E步驟所述之製程，5-(3-{2S-[4- (3· 氟-苯基）-3-羥基·丁基]-5-氧代-呲咯烷_1_基卜丙基)_噻吩羧 ϊ义(2.058克，4.905 ¾莫耳）與碳酸氫納（412亳克，4.90毫莫耳） 反應，而得第3H例標題化合物之鈉鹽。iHNMR(CD3〇D)5735 (d，1H) ’ 7.26 (m ’ 1H)，6.96 (m，3H) , 6·75 (d，1H)，3.76 (m， 20 1H)，3·67 (m，1H)，3.57 (m，1H)，3.02 (m，IH)，2.76 (m， 3H) ’ 2.30 (m，2H)，2.10 (m，1H)，[Μ]·”（m，9H)。 第31例 代-吡咯烷小基}- 丙基)-噻吩 133 200424170 .哈烧-1-基卜丙基)-噻吩-g·羧酸曱基酯 10
以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[3气屯乙美 笨基)-2-氧代-丙基]_膦酸二甲基酷(274毫a，〇915毫莫耳消氯 化納（60重量％位於油中，41毫克，！ Q1毫莫耳）所衍生之陰離 子，與H3侦·曱醯基_5·氧代令各⑹·基)_丙基]_d塞吩倾酸 甲基醋（理論上1.01毫莫耳）反應超過18小時。#由中壓層析法 (1 Μ之己烷：乙酸乙酉旨至乙酸乙酷）進行純化作用，而得 5-(3-{2R_[4_(4H苯基)_3_氧代·丁·丨，基]_5顧_輕院小 基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（227毫克）。lH nmr (CD^M 7.59 (d ’ 1H)，7.13 (d，2H)，7.07 (d，2H)，6 75 (d，ih) , 6 58 (dd’1H)’6.18(d’1H)，4.10(m’1H)，3 83 (s，3H)，3 77 (s， 2H)-3.53 (m>lH).2.78 (m > 3H) - 2.59 (q . 2H)，2.36 (m， 2H)，2.19 (m-lH). 1.76 (m.3H).U9(t，3H)；MS 440.2 (M+l)〇 15
趾驟:5-(M2S*(4-乙 览-l-基}-丙基）-噻吩-2·羧酸甲某f 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5_(3_{2r_[4- & 乙基-苯基)-3-氧代-丁小稀基]_5_氧代_〇比口各炫小基卜丙基卜塞 吩-2-㈣甲基即27毫克’ 〇.517毫莫耳)在·碳上把之存在 下’於甲醇(30毫升）及於5〇psi進行氣化作用Μ小時。藉由中壓 層析法（1 . 1之己烧：乙酸乙S旨至乙酸乙g|)進行純化作用，而 得5-(3-{2S-[4-(4-乙基-苯基)_3_氧代_ 丁基卜氧代-吼洛烧小 基}•丙基)-嘴吩.2_羧酸甲基醋⑴9毫克）。巾nmr (cdc咖 7.62(d，m)，7.16(d，2H)’7.K)(d,2H)，681(d，1H)，384 134 200424170 (s，3H)，3.65 (s，2H)，3·63 (m，1H)，3.49 (m，1H)，2.95 (m， 1H)，2.80 (t，2H)，2.62 (q，2H)，2·43 (m，2H)，2.31 (m，2H)， 2.06-1.79 (m，4H)，1.48 (m，2H)，1.21 (t，3H); MS 442·2 (M+1)。 卷C步驟· j_:(3-{2S-[4_(4-乙基-苯基二基-丁某i_5·學杆-咐咯 5 烷-1-基丙基）-喀吩-2-羧酸甲基酯 以類似於弟2B例之第C步驟所述之製程，5-(3-《2S-[4_ (4_ 乙基-苯基)-3-氧代-丁基]-5-氧代-咄咯烷·丨-基卜丙基）_嚷吩_2_ 羧酸甲基酯（109亳克，0.247毫莫耳）於(TC至室溫中及於甲醇（7 毫升）中，以硼氫化鈉（5毫克，0.132毫莫耳）還原超過3小時。藉 1〇由中壓層析法（1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作 用，而得5-(3-{2S-[4-(4-乙基-苯基)-3-經基-丁基]-5-氧代-。比。各烧 -1-基卜丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（77毫克）。4 NMR (CDCl3)d 7.61 (d，1H)，7.16 (d，2H)，7.10 (d，2H)，6.81 (d，1H)，3·83 (s ’ 3H) ’ 3.77 (m，1H)，3.62 (m，2H)，3.01 (m，1H)，2.83 (t， 15 2H) ’ 2.77 (m，1H)，2.60 (m，3H)，2.35 (m，2H)，2.09 (m， 1H)，1.99-1.34 (m，8H)，1.22 (t，3H) ; MS 444.3 (M+l)。 皇立免遝jj二(3-{2S-『4-(4-乙基·苯基)-3-麵基-丁某1-5-氧代-吡咯 丙基嗔吩-2-羧酸 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，以位於甲醇（7毫 20 升）中之2N氫氧化鈉水解5-(3-{2S-[4-(4-乙基-苯基）-3-羥基-丁 基]氧代比咯烷-l-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（76毫克）超 過18小時，而得第31例之標題化合物（58毫克）。iHNmr(CD3OD) 占 7.57 (m，1H)，7 〇8 (d ’ 4H)，6 88 (d，1H)，3 72 ，1H)， 3.6j (m ’ iH)，3·52 (m ’ 1H)，2.99 (m，1H)，2.81 (t，2H)，2.68 135 200424170 (m ’ 2H) ’ 2·56 (q，2H)，2.27 (m，2H)，2.06 (m，1H)，1.95-1 95 (m ’ 6H)，1·16 (t，3H) ; MS 430.3 (M+l)，428.5 (M-l)。 二甲基-苯基)-3 二寒基-丁基 5 Djl丙基）-噙哈-2-鉍赫 氟-3-甲基-笨基^弘氣^^丁+嫌某匕 各坑-l-某}-丙基）-ρ塞吩_2·魏酸曱基酷 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[3兴‘氟_3· 曱基-苯基)-2-氧代-丙基]-膦酸二甲基酯（273毫克，〇·9〇3毫莫耳） 1〇與氫化鈉（60重量％位於油中，41毫克，1·〇1毫莫耳）所衍生之陰 離子，與5-[3-(2R-甲醯基-5-氧代-吡咯烷-1-基）_丙基卜噻吩 羧酸曱基酯（理論上1.01毫莫耳）反應超過18小時。藉由中壓層析 法（位於己烷中之20%乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作用，而得 5-(3-{2R-[4-(4-敗-3-甲基·苯基>3_氧代-丁+稀基]乂氧代·σ比口各 15烷-卜基}-丙基)·噻吩-2-羧酸甲基酯（174毫克）。hNMR (CDC13) 5 7.59 (d，1H)，6.97 (d，1H)，6.93 (d，2H)，6·76 (d，1H)， 6.60 (dd ’ 1H) ’ 6.18 (d，1H)，4.11 (m，1H)，3.82 (s，3H)，3.73 (s，2H)，3.56 (m，1H)，2·82 (m，1H)，2.77 (t，2H)，2.36 (m， 2H) ’ 2.22 (s ’ 3H) ’ 2.19 (m，1H)，1.78 (m ’ 3H); MS 444.2 (M+l)， 2〇 442.2 (M-l) 〇 盖旦歩翌丄5—二氟-3-曱基-策某氧代-丁基]_5-氢夜_ ，咯烷-1-基卜丙基）-噫吩-2-羧酴甲其酷 以類似於第2A例之第D步驟所述之製裎，5-(3_{2R-[4·(‘ 氟冬甲基-苯基氧代-丁小婦基氧代·。比咯烷小基}•丙 136 200424170 基塞吩羧酸曱基酯（Π4毫克，0.392毫莫耳）在10%碳上鈀 (70毫克）之存在下’於曱醇（3〇毫升）及於5〇psi進行氫化作用h5 小時。藉由中壓層析法（位於己烷中之3〇%乙酸乙酯至乙酸乙酯） 進行純化作用，而得5-(3-{2S-[4-(4-氟-3-曱基-苯基）-3-氧代-丁 5 基]氧代-吡咯烷-l-基}-丙基）-噻吩-2-羧酸曱基酯（114毫 克）。巾 NMR (CDC13) (5 7.60 (d，1H)，6.97 (d，1H)，6.93 (d， 2H) ’ 6·79 (d，1H)，3.82 (s，3H)，3.63 (m，1H)，3.60 (s，2H)， 3.50 (m，1H)，2.93 (m，1H)，2.797 (t，2H)，2.42 (m，2H)， 2.33-2.21 (m，5H)，2.02-1.78 (m，4H)，1.50 (m，2H) ; MS 446.1 10 (M+l)。 氟-3-甲_4^基)_3·麵某-丁某·1 p比洛烧-1-基}-丙基)-噻吩-2-轉酸甲 以類似於第2B例之第C步驟所述之製程，5_(3-{2S_[4_ (‘ 氣-3-甲基-苯基)-3-氧代-丁基]氧代+各烧小基丙基卜塞 15吩-2-羧酸甲基_(114毫克，0.256毫莫耳)於0〇C至室溫中及於甲 醇（10毫升）中’以棚氫化納（5毫克，〇132毫莫耳）還原超過2.5 小時。藉由中壓層析法（1 : i之己燒：乙酸乙酷至乙酸乙醋）進 行純化作用，而得5-(3-{2S-[4-(4-氟j甲基-苯基）-3_羥基_丁 基]-5-氧代各烧-1·基卜丙基)·嗔吩^叛酸甲基醋（8〇毫克）。 20 NMR (CDCI3) 5 7.59 (d ΜΗ)，6.98 (d，1H)，6.93 (m ^ 2H)， 6.80 (d ’ 1H) ’ 3.81 (s ’ 3H)，3.74 (m，1H)，3 6〇 (m，2H)，2 99 (m，1H)，2.82 (t，2H)，2.72 (m，1H)，2.54 (m，1H)，2.33 (m， 2H)，2.22 (s，3H)，2·08 (m，1H)，1·96] 32 (m，8H) ; MS 448] (M+l)。 137 200424170 苯基 V3-羥基-丁基 -工比p各烧-1-基卜丙某V噻吩-2-游醢 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，以位於甲醇（6亳 升）中之2N氫氧化鈉水解5〇{2S吋‘(4•氟_3_甲基_苯基)—3_羥基 5 · 丁基]氧代-吡咯烷―1-基l·丙基）-噻吩-2-羧酸甲基酯（80亳 克，0.179¾莫耳）超過18小時，而得第3"列之標題化合物（“亳
克）。H NMR (CD3OD) 5 7.58 (d，1H)，7.08-6.98 (m，2H)，6.90 (m ’ Μ) ’ 3.69 (m ’ 2H)，3·55 (m，1H)，3·(Μ (m，1H)，2.84 (t， 2H) ’ 2.67 (m ’ 2H)，2·31 (m，2H) ’ 2.21 (s，3H)，2·11 (m，IH)， 10 1.98-1.27 (m，7H) ; MS 432·4 (M-l)。 第3K例 1^3-丨28-(3-羥皋4二^基_丁基）_5^代_咄咯烷_1_基1_丙甚上^ 吩-2-轉酸 ΙΑ〆馬个· 苯基-丁小烯基）_吡叹柃 15 iL·基1-丙基丨-噻吩-2-羧酸甲某酷
以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自（2_氧代-3_ 苯基·丙基）-膦酸二甲基酯（543毫克，2·24毫莫耳）與氫化鈉（6〇 重1°/。位於油中，94毫克，2.35毫莫耳）所衍生之陰離子，與 [3 (一 R甲ι基-5·氧代比D各垸」_基)_丙基]_σ塞吩緩酸甲基 2〇 8曰（理淪上2·36宅莫耳）反應超過丨8小時。藉由中壓層析法（位於 己烷中之20%乙酸乙酯至位於己烧中之7〇%乙酸乙醋卜進行純 化作用，而得5-{3必氧代_5R-(3-氧代*苯基·丁小稀基卜比咯 烷-1-基l·丙基}-噻吩-2-羧酸甲基酯（315毫克）JHNMR(CDCl3) 〇Ul (d ’ 1H)，7.34-7.15 (m，5H)，6.77 (m，1H)，6 61 ㈣， 138 200424170 1H) ’ 6·19 (d ’ 1H) ’ 4.12 (m ’ 1H)，3.85 (s，3H)，3.82 (s，2H)， 3.54 (m，ih)，2.81 (m，3H)，2.37 (m，2H)，2.20 (m，1H)， 1.78 (m，3H) ; MS 411.8 (M+l)，409.7 (M-l)。
5 盈羞1-噻吩-2-羧酸甲某酯 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5-{3_[2-氧代 5R (3氧代-4-本基-丁-l-坤基)比洛烧小基]-丙基}_σ塞吩叛 酸曱基酯（305毫克，0.741毫莫耳)在1〇%碳上鈀（1〇〇毫克）之存在 下’於曱醇（30毫升）中及於50 psi進行氫化作用丨.5小時。藉由中 10壓層析法（1 ·· 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯），進行純化作用， 而得5-{3-[2-氧代-5S-(3·氧代-4-苯基-丁基）-吡咯烷_丨_基]•丙 基卜噻吩-2-羧酸曱基酯（235毫克）。NMR (CDC13) 5 7.62 (d， 1H)，7.35-7.18 (m，5H)，6·81 (d，1H)，3·84 (s，3H)，3.69 (s， 2H)，3.62 (m，1H)，3.48 (m，1H)，2·94 (m，1H)，2.80 (t，2H)， 15 2.43 (m ’ 2H) ’ 2.26 (m，2H)，2.04-1.78 (m，1H)，1·48 (m，2H); MS 414.1 (M+l)。
否基}-噻吩-2-# S參甲I酯 以類似於第2B例之第C步驟所述之製程，於曱醇（7毫升）及 20於〇。〇至室溫中，以硼氫化鈉（11毫克，0.284毫莫耳）將5_{3-[2_ 氧代-5S-(3-氧代-4-苯基-丁基)-吡咯烷-μ基]_丙基卜噻吩·2_羧 酸曱基酯（235毫克，0.569毫莫耳）還原超過2小時。藉由中壓層 析法（位於己烷中之30%乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作用，而 得5-{3-[2S-(3-羥基-4-苯基-丁基)-5-氧代^比咯烷―丨—基]-丙基卜 139 200424170 。塞吩-2-羧酸曱基酯（177毫克）。1H NMR (CDC13) 5 7.70 (d，， 'mis (m，5H)，6·79 (d，1H)，3.80 (s，4H)，3.60 (m，2H)， 2·99 (m ’ 1H)，2.80 (m，3H)，2.62 (m ’ 1H)，2.32 (m，2H)， 2.09 (m，1H)，1.97-1.32 (m，8H) ; MS 416.0 (M+l)。 5 羥基-4-苯基-丁基）-5-氣代-咄 塞吩-2-# 醅
以類似於第2Α例之第Ε步驟所述之製程，以位於甲醇（7毫 升）中之2Ν氫氧化鈉水解5_{3_[2S_(3_羥基_4_苯基_丁基氧代 比嘻烧-1-基]_丙基}-噻吩I羧酸曱基酯（177毫克，〇·426亳莫耳） 10超過18小時，而得第3Κ例之標題化合物（132毫克）。】H NMR (CD3〇D) 7.57 (m，1Η)，7.26-7.14 (m，5Η)，6.88 (d，1Η)， i乃（m，1H)，3.64 (m，1H)，3·54 (m，1H)，3 〇〇 (m，1H)， 2.82 (t，2H)，2.71 (m，2H)，2.28 (m，2H)，2.082 (m，1H)， L96-1.26 (m，7H) ; MS 402.2 (M+l)，400.4 (M-l)。 15 MILM.
羥基-丁基η-氧代-咄 P久 互基嘍吩-2-羧酸 世基卜丙某V。塞吩-2-羧酸曱基酯 以類似於第2C例之第D步驟所述之製程，將自[3_(3•氯·苯 基)-2_氧代-丙基]-麟酸二甲基醋(3.68克，13.3毫莫耳)與氫化鋼 ⑽重量％位於油中’ 533毫克，14·5毫莫耳)所衍生之陰離子， 與5-[3-(2R-曱酿基-5-氧代-π比略烧小基)_丙基]_。塞吩_2_叛酸甲 基酷（理論上⑴毫莫耳）反應超過24小時。藉由中壓層析法(位 140 200424170 於曱笨中之15%丙酮至位於甲苯中之20%丙酮）進行純化作用， 而得5-(3-{2R-[4-(3-氯-苯基)-3-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代』比σ各烧 -l-基}-丙基)-。塞吩-2-叛酸甲基g旨（2.63克）。NMR (CDC13)(5 7.59 (d ’ 1H) ’ 7·23 (m，2H)，7·16 (s，1H)，7.04 (m，1H)，6.76 5 (d ’ 1H)，6.60 (dd，1H)，6·17 (d，1H)，4.12 (m，1H)，3.82 (s， 3H)，3.78 (s，2H)，3.56 (m，1H)，2.87-2.75 (m，3H)，2.45-2.28 (m，2H)，2.21 (m，1H)，1.78 (m，3H)。 盖旦兔麗5-(3-{2R-「4-(3-氯-苯基V3S·羥某-丁丄坪基卜孓氣代-池咯烷-1-基丙某）-噻吩-2-羧酸曱基酯 10 在5-(3-{2R-[4-(3-氣-苯基)-3-氧代-丁-1-烯基]氧代_吡咯 垸-1-基卜丙基）-噻吩-2-羧酸曱基酯（2.63克，5.91亳莫耳）與 (R)-2-曱基-CBS-氧氮雜硼戊環(於甲苯中之隨溶液，5·9毫升， 5.9毫莫耳）於二氯曱烷（140毫升）中之_45t：溶液中，逐滴添加鄰 本一西分曱石朋烧（於四氫°夫喃中之1M溶液，17.7毫升，17 7毫莫 15 耳）。攪拌該反應混合物18小時，及添加曱醇。搜拌18小時之後， 於真空中移除揮發性物質，及添加二氯甲烷。以冰冷的in氫氧 化鈉（3次）、1N氫氯酸、水及鹽水清洗有機溶液。將有機溶液加 以乾燥（硫酸鎭）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（1 :丨之己烧· 乙酸乙SI至位於己烧中之80%乙酸乙酯），進行純化作用，而得 2〇由1H NMR分析約為3S : 3R醇類非對應體的1〇 : 合物之 5-(3-{爪[4-(3'氮-苯基經基-丁小稀基A氧代_。比咯烷小 基l·丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（870亳克）。iH NMR (CDCl3)5 7·61 (d，1H)，7.21 (m，3H)，7.07 (m，1H)，6.80 (d，1H)，5.68 (dd? 1H) ^ 5.45 (ddMH)M.36(mMH)，4.01 (m,1H)，3.82 141 200424170 (s，3H)，3‘51 (m ’ 1H)，2.84-2.76 (m 2.18 (m ’ 1H) ’ 1.86-1.56 (m，4H)。 ’ 5H)，2. 44-2.28 (m，2H)， ---- — 塞吩·2-鉍醅甲莘 5 10 以痛似於弟2A例之第D步驟所述之製程，5_(3_撕[4^ 氯-苯基HS-經基-丁小稀基氧代％略燒小基卜丙基)_^分 捕酸甲基_5〇毫克)與腦碳上纪⑽毫克)於曱醇⑼毫= 中之U物’㈣搖動器上於5Q _進行氫化作用: 小時。使用刚毫克的跳碳上把，再度進行氫化作用6小時。‘ 藉由中壓層析法a·· i之己烧：乙酸乙_至乙酸乙㈤進行純化
15 作用，而得5-(Η2δ·[4·(3ι笨基)n漆丁基]_5_氧代♦各 烷-1-基卜丙基噻吩-2-羧酸曱基酯（504毫克）。lH nmr (cdc^) 5 7.61 (d，1H)，7·23 (m，3H)，7·08 (m，1H)，6.82 (d，1H)， 3.83 (s，3H)，3·81 (m，1H)，3.62 (m，2H)，3.01 (m，ih)，2.84 (t ’ 2H)，2.77 (m ’ 1H)，2.65 (m，1H) ’ 2.35 (m，2H)，2.10 (m， 1H)，1.97-1.43 (m，8H)。 第 Di_# ··上这氣-苯基)_311_ 羥基-丁某· 烷-1-基丨-丙基跆醢
以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，於5(TC，以位於 20甲醇(20毫升）中之2N氫氧化鈉水解5-(3-{2S-[4-(3-氯-苯基)-3R-經基-丁基]-5-氧代·吡咯烷-；[-基}_丙基）_噻吩_2_羧酸甲基酯 (504毫克）超過4小時，而得第3L例之標題化合物（338.6毫克）。 】H NMR (CDCI3) 5 7.68 (d，1H)，7.22 (m，3H)，7.08 (m，1H)， 6.84 (d，1H)，3·80 (m ’ 1H)，3.64 (m，2H)，3.01 (m，1H)， 142 200424170 2.82 (m，4H)，2.64 (m，1H)，2.38 (m，2H)，2·12 (m，1H)， 1.92 (m，3H)，1.66 (m，1H)，1.57-1.19 (m，3H^MS 436.1 (M+l)， 434.2 (M-l)。 第3M例 5 經基-4-(3-三^_£^苯基丁某1-5· I代-吡咯烷 -1-基丨-丙基塞吩-2-藉酸 1Α竟遵：5-(3-(2-氧代-^[3二氧代_4彳3_三蠢甲其-笨基^丁」-烯基1-吡咯烷-l-基丨-丙基V嚏吩-2-羧g#甲甚西宫 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[2_氧代 10 二氟甲基-苯基）-丙基]-膦酸二甲基酷（5.026克，17.0毫莫 耳）與氫化鈉（60重量°/〇位於油中，750毫克，18.8毫莫耳）所衍生 之陰離子’與5-[3-(2R-曱醯基·5_氧代-σ比咯烷+基)_丙基]』塞吩 -2-羧酸曱基酯（理論上18.8毫莫耳）反應超過24小時。藉由中壓 層析法（位於曱苯中之15%丙酮至位於曱苯中之2〇%丙g同）進行 15純化作用，而得5-(3-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁小稀基]比咯烷小基}-丙基塞吩-2_羧酸甲基酯（4.〇2克）。ιΉ NMR (CDC13) δ 7.61 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7·45 (m，2H)，7·37 (d ’ 1H)，6.79 (d，1H)，6·66 (dd，1H)，6.20 (d，1H)，4·16 (m， 1H) ’ 3.90 (s，2H)，3.84 (s，3H)，3.60 (m，1H)，2·89-2·78 (m， 20 3H)，2.48-2.31 (m，2H)，2·23 (m，iH)，；l82 (m , 3H)。 差』门-三翁甲基-苯基）-丁-1-烯 基上烧_1.：^}-否^>噻吩-2-# S參甲基酯 以類似於第2A例之第C步驟所述之製程，在（R)-2-甲基 -CBS-氧氮雜硼戊環（於曱笨中之丨％溶液，〇 94毫升，〇·94毫莫 14 200424170 ίο 15 20 耳）之存在下，於·45ΐ：以鄰苯二酚甲硼烷（於四氫呋喃中i1M 溶液，18.8亳升，18·8毫莫耳）將5-(3-{2-氧代·5ΙΙ-[3-氧代|(3· 一氟甲基-本基)-丁小稀基]-°比°各炫-l-基}-丙基)-嚷吩敌酸甲 基S曰（2.63克’ 5.91耄莫耳）還原超過18小時。藉由添加in氫氯酸 而將該反應驟冷，及攪拌該混合物4〇分鐘。依序以冰冷的1?^氫 氧化鈉（3次）、1N氫氯酸（1次）、水（1次）及鹽水清洗有機溶液。 將有機溶液加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法 (位於甲苯中之1〇%丙酮至位於甲苯中之2〇%丙酮），進行純化作 用，而得由1H NMR分析約為3S :讯醇類非對應體的4 ·· ^昆合 物之5-(3-{2R-[3S-經基|(3_三氟甲基·苯基氧代 -吡咯烷-l-基}-丙基)-噻吩_2-羧酸甲基酯（3克）。lH NMr (cDc^)5 7.〇0 (d ’ iH) ’ 7·50 (d ’ 1H)，7·41 (m，3H)，6.79 (d，1H)， 5·70 (dd ’ 1H)，5·48 (dd，1H)，4.41 (m，1H)，4.00 (m，1H)， 3.81 (s，3H)，3.50 (m，ih)，2.86-2.77 (m，5H)，2·42-2·26 (m， 2H)，2.16 (m，1H)，1.81 (m，2H)，172] 54 (m，2H)。 匙三氟甲基-茉基、· 丁基m夜 基丙基)羧酸甲其醢 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，5例2R_[3s-經 基-4-(3-三氟甲基-苯基)_丁]，基]·5_氧代_。比。各⑸·基卜丙 毫升）中之-混合物’於帕_(p叫搖動器上於5〇 _進行氫化 作用16小^使用1〇〇笔克的·碳上纪，再度進行氫化作用6 小時。藉由中壓層析法（位於己院中之2〇%乙酸乙g旨至位於己燒 中之70%乙酸乙㈤進行純化作用，而得5·(3_叫3r_經基邻_
144 200424170 三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代^比咯烷小基丙基)_σ塞吩j遗酸 甲基酯（2.26克）。WNMRCCDCIJ 67.61 (d，1H)，7.52-7.38 (m， 4H) ’ 6.81 (d ’ 1H) ’ 3.83 (m ’ 4H) ’ 3·63 (m，2H)，3.00 (m， 1H)，2.85 (m，3H)，2.74 (m，ih)，2.34 (m，2H)，2.10 (m， 5 1H)，1.98-1.45 (m，8H)。 差立堂輝：5:(3-{2S-「3R·聲羞^(3·三氟甲基·苯某）·丁其i人 iZfc嘻烧-1-基卜丙基）-p塞吩-2-轉酸 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，於室溫中，以位 於甲醇（20毫升）中之2N氫氧化鈉水解5-(3]2S-[3R-羥基-4·(3_ 1〇二氟甲基-苯基丁基]氧代-吡咯烷-l-基}-丙基)·噻吩-2-羧酸 甲基S曰（625笔克）超過24小時，而得第3Μ例之標題化合物（599 毫克）。hNMMCDC^m^d，1Η)，7.51·7 38(1Τ1，4Η)， 6·84 (d ’ 1Η) ’ 3.85 (m ’ 1Η)，3.63 (m，2Η)，3.02 (m，1Η)， 2·85 (m，3H)，2.75 (m ’ 1H)，2.37 (m，2H)，2.11 (m，1H)， 15 2·〇(Μ·45 (m ’ 8H) ; MS 470.2 (M+l)，468.2 (M-l)。
以類似於第2A例之第a步驟所述之製程，將7_(2R_羥基甲 基氧代·咣咯烷-1·基)_庚腈（150毫克，0.67毫莫耳)加以氧化， 而传7_(2R-甲醯基氧代比咯烷-1-基)-庚腈，其毋需進一步的 純化作用即用於第Β步驟。 氧代-丁-1-烯臬、5-代-吡咯烷 145 200424170
以類似於第2A例之第b步驟所述之製程，將自（3-萘_2•基 氧代丙基）科^欠一甲基酯（196毫克，〇·67毫莫耳）與氫化鋼 (60重量％位於油中’ 27毫克，〇 67毫莫耳)所衍生之陰離子，與 ( 甲^基^氧代-σ比洛烧-1-基)-庚腈（理論上〇·67毫莫耳）反 應超過19小時。藉由中壓層析法（1 :1之己院··乙酸乙醋至乙酸 乙酯）進行純化作用’而得7·[2Κ_(4•萘I基冬氧代-丁小烯 基)-5-氧代-口比咯烷-卜基]·庚腈（74毫克）。ihnmr(cdc^)67乃 (m 3H) ’ 7.67 (m，1H)，7.46 (m，2H)，7.30 (d，1H)，6·65 (d， 1〇 m) ’ 6·25 (d ’ 1H) ’ 4.10 (m，1H) ’ 3.99 (s，2H)，3.42 (m，1H)， 2.66 (m，1H)，2·37 (m，2H)，2.22 (m，3H)，1.76 (m，1H)， 1.52 (m ’ 2H) ’ 1.29 (m，4H)，1.10 (m，2H) ; MS 389.1 (M+l)， 387.0 (M-l)。 臺氧代j基)_5·氣代-喊⑥炫-卜某卜 15 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，7-[2r_(4_萘-2-基 3-氧代-丁-1-稀基)·5-氧代♦各院+基]_庚膽（74毫克，〇19毫 莫耳）在10%碳上鈀（50毫克）之存在下，於乙醇（3〇毫升）及於5〇 Ph進行氫化作用3小時。藉由中壓層析法（1 :丨之己烷：乙酸乙 s曰至乙酸乙酯）進行純化作用，而得7_[2§_(4_萘_2_基氧代-丁 基)-5-氧代·吡咯烷-1-基]-庚腈（45亳克）。iHNMR (CDC13)5 7.80 (m ’ 3H)，7.66 (s，1H)，7.47 (m，2H)，7.30 (d，1H)，3·85 (s， 2H) ’ 3.51 (m ’ 2H)，2.81 (m，1H)，2.48 (m，2H)，2.28 (m， 4H) ’ 1.98 (m ’ 2H) ’ 1·62 (m，4H)，1.44 (m，4H)，ι·22 (m， 146 200424170 2H) ; MS 391.4 (M+l)，389.3 (Μ-l)。 盖立經基士萘-2-基-丁基匕比咯烧小某^ 以顯似於第2B例之第C步驟所述之製程，於乙醇（2〇毫升） 5及於室溫中，以硼氫化鈉（4亳克，〇·11毫莫耳）進行7-[2S_(4-萘 2-基-3-氧代-丁基)_5_氧代^比咯烷-:^基卜庚腈（42毫克，〇」〇8毫 莫耳）的還原作用3小時，而得7_[2S-(3_羥基^^萘_2_基-丁基)_5一 氧代-吡咯烷小基]-庚腈（4〇毫克）。， 3H)，7.65 (m，1H)，7.46 (m，2H)，7·33 (d，1H)，3.92 (m， ⑺ 1H)，3.59 (m，2H)，3·〇3·2.78 (m，3H)，2 % (m，4h)，2 i2 (m， 1H)，1.81 (m，1H)，1.68-1.40 (m，11H)，1.28 (m，2H); MS 393 1 (M+l) 〇 農£^^ 5一S企羥基：：11盖：^基」四唑各基己 基1-°比咯烷-2-西同 15 將7-[2S-(3-經基I萘·2·基-丁基氧代各统-i-基卜庚 月月（39¾克，0.0994¾莫耳）、疊氮三甲基矽烷（15〇毫克，丨3〇毫 莫耳）及氧化二丁基錫（25毫克，0·10毫莫耳）於曱苯（15毫升）中 之一溶液，於迴流下加熱19小時。將反應混合物冷卻，及以1Ν 氫氯酸(5毫升）酸化至pH值為2。在真空中除去揮發性物質，及 2〇以乙酸㈤(4x1G毫升）清洗水溶液。將有機溶液混合，加以乾 燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由製備級薄層層析法(9 :丨之乙酸 乙酯·曱醇），純化殘餘物，而得5S-(3_羥基冬萘·2_基-丁 基)-1-[6-(211-四唑-5-基)-己基]比咯烷酮⑴毫克）。nmr (CDCl3M 7.79 (m，3H)，7·65 (m，1H)，7 45 (m , 2H)，7 32 (m， 147 200424170 1H) ’ 3.94 (m ’ 1H)，3.66 (m，1H)，3.52 (m，1H)，3.03-2.83 (m， 5H)，2.44 (m，2H)，2.18 (m，1H)，1.87-1.20 (m，14H); MS 4363.1 (M+l)，435.2 (M-l)。 第4B例 5 Hf3R-羥基-4-(3-曱氣基甲基-笨基V丁基四唑·5· 基）-己基1-吡咯烷-2-i同 差4步驟：7-{2R-「4-(3-甲1基曱基-笨基）-3·氣伏-丁小烯基1-5-氧代-吡咯烷-1-某卜庵月青
以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自[3-(3-甲氧基 10 15 20 曱基-苯基)-2-氧代·丙基]-膦酸二曱基酯（2.87克，9.13毫莫耳) 與氫化鈉（60%位於油中，446毫克，11.2毫莫耳）所衍生之陰離 子，與7-(2R-甲醯基-5-氧代-吡咯烷-1-基）·庚腈（理論上1115毫 莫耳）反應超過24小時。藉由中壓層析法（1 : }之己烷：乙酸乙 酯至乙酸乙酯至位於二氣甲烷中之1%甲醇至位於二氯曱烷中 之3%甲醇）進行純化作用，而得7-{211_[4_(3_甲氧基曱基-苯 基)-3-氧代-丁-1-烯基]_5-氧代吻各烧小基卜庚月青(2〇6克）。巾 NMR(CDCl3)57.29(m，1H)，7 22 (m，iH) 7i6(s iH)， 7·1〇 (m，1H)，6.62 (dd，1H)，6.2〇 (d，1H)，4 41 (s，2H)，412 (-^1^0.82(3^2^,3.49^,^,337(3,3^^2.72 0., 1H)，2·43-2·20 4H)，1·24 (m，2H)。
iili0比咯烷-1-基丨-庵月眚 在7-{2R-[4-(3-曱氧基曱 基-苯基)-3-氧代-丁小烯基]_5_氧 148 200424170 代-°比咯烷-l-基}-庚腈（2.〇6克，5.39毫莫耳）與(R)_2_甲基-CBs_ 氧氮雜硼戊環（於曱苯中之1M溶液，〇·81毫升，〇·81毫莫耳）於 一氯曱烷中之-45°C溶液中，逐滴添加鄰苯二酚甲硼烷（於四氫 咬喃中之1M溶液，16·2毫升，16·2亳莫耳）。該反應混合物於七 5 °C攪拌24小時，及添加1Ν氫氯酸。該反應混合物於室溫中攪拌 1小妗，及讓各層分離。以二氣甲烷清洗水溶液(2次），將有機 溶液混合及依序以冰冷的;IN氫氯酸與鹽水清洗2次。將有機溶 液加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（1 :丨之己 烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之1%曱醇至位於二 1〇氣曱烷中之3%甲醇），進行純化作用，而得由1HNMR分析約為 3S · 3R醇類非對應體的2 : 1混合物之7^2]^_[38•羥基_4·(3•甲氧 基曱基-苯基丁-1·稀基氧代4咯烷小基卜庚腈（2〇7克）。 巾 NMR (CDCl3) 5 7·30.7·09 (m，4Η)，5 71 (m，m)，5崩加， 1H)，4.41 (s，2H)，4.38 (m，1H)，4.00 (m，1H)，3·45 (m，1H)， b 3.38 (s ’ 3H)，2·88_2·68 (m，3H)，2 3l (m，4H)，2 i7 (m，ih)， 1.70-1.20 (m，10H)。 基-茉基 v 丁某 im: i咯烷-1-基丨-庵月眚 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，位於乙醇（1〇〇亳 2〇升）中之7-{2IH3S-經基邻·甲氧基曱基_苯基）_丁小稀基 氧代各院小基}-庚腈（2·〇7克，5·39亳莫耳），在1〇%碳上鈀 (2〇〇毫克）之存在下，於帕爾（Parr)搖動器上於5〇 %丨進行氫化 作用24小時。藉由中壓層析法（1: 1之己烧：乙酸乙酯至2: 1 之乙酸乙il:己烧至乙酸乙醋至值於二氣甲烧中之1%?醇至位 149 於二氯甲烷中之5%甲醇至位於二氣甲烷中之1〇%甲醇），進行純 化作用，而得7-{2S-[3R-羥基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)_丁基]·5_ 氧代-比嘻烧小基卜庚腈（1·28克）。讀尺（CDCl3) 5 7.30-7.10 (m ’ 4H)，4.41 (s，2H)，3.82 (m，1H)，3.57 (m，2H)，3·38 (s， 3H)，2.89 (m ’ 2H)，2.66 (m，1H)，2.32 (m，4H)，2.10 (m， 1H)，1·77 (m，1H) ’ 1.66-1.40 (m，11H)，1.29 (m，2H)。
迅座-5-基）-己基1-p比p各院-2-酮 以類似於第4A例之第E步驟所述之製程，'{2S_[3R-羥基 -4-(3-甲氧基甲基-苯基)_ 丁基]氧代·吡咯烷_丨_基卜庚腈（I.” 克，3.31¾莫耳）與疊氮三甲基矽烷(〇9〇毫升，6 78毫莫耳）及氧 化二丁基錫（128毫克，0.514毫莫耳）於曱笨(68毫升）中之一溶 液，於迴流下加熱24小時。添加附加的疊氮三甲基矽烷（18亳 升，13.56毫莫耳）與氧化二丁基錫（256毫克，丨〇3毫莫耳），該 反應混合物持續進行迴流3天。藉由中壓層析法（二氣甲烷至位 於二氯曱烧中之2%甲醇至位於二氯甲烧中之4〇/〇甲醇至位於二 氣甲烷中之6〇/。曱醇至位於二氯曱烷中之1〇%甲醇），進行純化作 用，而得5S-[3R-羥基-4-(3-甲氧基曱基-苯基）_ 丁基]-；u[6_(2H· 四务5-基)-己基]-吡咯烷-2-酮（619.5亳克）。丨H NMR (CDC13) 5 7.30-7.11 (m，4H)，4.42 (s，2H)，3.87 (m，1H)，3.64 (m，1H)， 52 (m ’ 1H) ’ 3.39 (s ’ 3H) ’ 2.99-2.67 (m，5H)，2.42 (m，2H)， 2.16 (m ’ 1H) ’ 1.87-1.25 (m，14H)。 土(3:甲氧^ 基-笨基V丁^^「6.(2Η_ 四唑-5-基）-己基1-Ρ比略烧-2-酮之#1鹽 200424170
以類似於第2C例之第D步驟所述之製程，以碳酸氫鈉（121 宅克’ 1.44¾吳耳）處理5S-[3R-|^l基-4-(3 -甲氧基甲基-苯基)· 丁 基]-1-[6-(2Η-四唑-5-基）-己基]-吡咯烷-2-酮（619.5毫克，1.44毫 莫耳），而得第4B標題化合物之鈉鹽（628.3毫克）。4 NMR 5 (CD3OD) 5 7.20 (m，4H)，3.79 (m，1H)，3·64 (m，1H)，3·50 (m， 1Η)，2.97-2.69 (m，5Η)，2.29 (m，2Η)，2.10 (m，1Η)，1.81-1.28 (m ， 14H)。 第5 A例 U3-〖2S-(3-羥基-4-苯基-丁基）-5-氣代-P比咯烷小某1-¾其}_哼 10 唾-4-魏酸 1A步驟：2-Π·「2·氫代-5R-(3_氧代-心笨基-丁小烯其\心义、啤 基1-丙基丨-嘍唑-4-羧酸乙某西旨 以類似於第2A例之第B步驟所述之製程，將自（2_氧代_3_ 苯基-丙基)·膦酸二曱基酯（105毫克，0.434毫莫耳）與氫化鈉（60 15重量％位於油中，17毫克，0.434毫莫耳）所衍生之陰離子，與 2-[3-(2R-曱基-5 -氧代比略烧基）_丙基]_σ塞唾緩酸乙基 S旨（類似於第2Α例之第Α步驟所述之製程，理論上〇359毫莫耳） 反應超過17小時。藉由中壓層析法（1 ··丨之己烷：乙酸乙酯至乙 酸乙酯）進行純化作用，而得2-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-苯基_ -0 丁-1-烯基V吡咯烷-1-基]-丙基卜噻唑-4-羧酸乙基酯（59毫克）。 H NMR (CDC13) 5 8·03 (s，1H)，7.33-7.17 (m，5H)，6.61 (dd， 1H) ’ 6.20 (d，1H)，4.40 (q，2H)，4.19 (m，1H)，3.82 (s，2H)， 3.60 (m，1H)，2.98 (m，2H)，2.80 (1Ώ，m)，2.44-2.15 (m，3H)， 1.94 (m，2H)，1.75 (m，1H)，1.38 (t，3H) ; MS 427.0 (M+l)， 151 200424170 424.9 (Μ-l)。 差氧代笨基-丁^咯烷·丨-基卜 丙基V噻唑-4-#酸乙基酯 以類似於第2A例之第D步驟所述之製程，2·{3吖孓氧代 5 _5R-(3-氧代-4-苯基-丁-I烯基)-吡咯烷-1-基]-丙基卜噻唑-4-羧 酸乙基酯（23毫克，0.0539亳莫耳）在10%碳上鈀（15毫克）之存在 下於乙醇（15¾升）中及於50 psi進行氫化作用3小時。藉由製 備級薄層層析法（1 : 1之己烷：乙酸乙酯）(2次）進行純化作用， 而得2-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基-丁基）-吡咯烷·1_基>丙 10 基}-嘍唑-4-羧酸乙基酯（19毫克）。屮NMR (CDC13)5 8.03 (s， 1H) ’ 7.34-7.17 (m，5H)，4.39 (q，2H)，3·68 (s，2H)，3·65 (m， 1H) ’ 3.53 (m，1H)，2.98 (m，3H)，2·43 (t，2H)，2.26 (m，2H)， 1·98 (m，4H)，1.49 (m，2H)，1·37 (t，3H) ; MS 429.0 (M+l)。 逢C步驟· 2-_{3-『2S-(3-經基-4-苯基-丁基）-5·氧代比卜 15 丙基丨-噻唑-4-羧酸乙基酯 以類似於第2B例之第C步驟所述之製程，於室溫及於乙醇 (10毫升）中，以硼氫化鈉（3毫克，0.079毫莫耳）將2-{3-[2-氧代 -5S-(3-氧代-4-苯基-丁基）-吡咯烷-1-基]-丙基噻唑羧酸乙 基酯（34毫克，0.0793毫莫耳）還原2小時。藉由製備級薄層層析 20 法（乙酸乙酯）進行純化作用，而得2-{3-[2S-(3-羥基-4-苯基-丁 基)-5-氧代比咯烷-1-基]-丙基}-噻唑羧酸乙基酯（18毫克）。 4 NMR (CDC13) 5 8.02 (m，1H)，7.33-7.18 (m，5H)，4.38 (q， 2H)，3·82 (m，1H)，3·65 (m，2H)，3.06 (m，3H)，2.80 (m， 1H)，2.67 (m，1H)，2.32 (m，2H)，2.09 (m，2H)，1.98 (m， 152 200424170 2H)，1.82 (m，1H)，1.68-1.42 (m，4H)，1.37 (t，3H) ; MS 431.1 (M+1) 〇 差^驟：2-iH2S-(3-羥基-4-笨基吡咯烷―卜基^ 丙基丨-°塞。坐-4-羧酸 5 以類似於第2A例之第E步驟所述之製程，在迴流下加熱的 甲醇(5毫升）中，以1N氫氧化鈉（〇·〇6毫升）水解2_{3-[2S-(3_羥基 -4-苯基-丁基）-5-氧代-π比略烧基]_丙基卜。塞。坐_4_緩酸乙基酯 (18¾克，0.042¾莫耳）3小時，而得第5A例之標題化合物（8毫 克）。H NMR (CDC13) 5 8.01 (s，1H)，7.33-7.18 (m，5H)，3.83 1〇 (m ’ 1H)，3·66 (m，2H)，3.09 (m，1H)，3.02 (t，2H)，2.81 (m， 1H)，2.68 (m，1H)，2.35 (m，2H)，2.06 (m，4H)，1.82 (m， 1H)，1·69-1·38 (m，4H) ; MS 403.0 (M+l)，401.0 (M-l)。 蓋旦免羥皋-4-苯皋戈-吡咯烷一-基^ 否基}_°塞唾-4-藉酸之#1鹽 15 以類似於第2B例之第E步驟所述之製程，製備第5A例標題 化合物之鈉鹽。】H NMR (CDCl3) 5 7 58 (s，m)，7·25_7 ΐ4 加， 5Η) ’ 3.75 (m，1Η)，3.36 (m，2Η)，2·78 (m，1Η)，2·61 (m， 3H) ’ 2.16-1.20 (m，12H)。 第5B蚵 2〇 笨基-丁D小{ΗΜ2Η-四嗤-5-基 Vi 基1-¾ 其}二 咣咯
矽烷基氯 V4-1 篡-I 咯烷小基卜丙某ν苯曱月奮 以颁似於第1A例之第D步驟所述之製程，將自5_[3_(特-丁 153 200424170 基-二曱基-矽烷基氧）-4-苯基-丁基吡咯烷酮（262·8毫克， 0.756宅莫耳）與NaHMDS(0.83毫克，〇·83毫莫耳）所衍生之陰離 子，與4-(3-溴-丙基)-苯甲腈（186毫克，〇 832亳莫耳）於7〇艺反 應24小時。藉由中壓層析法（5 : !之己烧：乙酸乙醋至i: i之己 5烷··乙酸乙酯至位於二氯曱烷中之1%曱醇至位於二氣甲烷中之 5%甲醇），進行純化作用，而得4_(3_{2-[3-(特·丁基·二曱基-矽 烷基氧）-4-苯基-丁基]_5_氧代-吡咯烷基卜丙基）_笨甲腈
(257.6毫克）。NMR (CDC13) 5 7·56 (m，2Η)，7.26 (m，5Η)， 7.13 (m，2H)，3.85 (m，1H)，3·62 (m，1H)，3·48 (m，1H)， 10 2·93 (m，1H)，2.82-2.60 (m，4H)，2.29 (m，2H)，1.88-1.25 (m， 7H) ; MS 491.5 (M+l)。
丙基笨甲月眚
以類似於第1A例之第E步驟所述之製程；&TBAF(位於四 15氫呋喃中之1M溶液，0.79毫升，〇·79毫莫耳）進行‘(3_{孓[3·(特 -丁基-二甲基-矽烷基氧苯基_丁基]-5-氧代比咯烷_丨_基卜丙 基)-苯曱腈（257.6毫克，0.525毫莫耳）的去保護作用24小時。藉 由中壓層析法（1 : 1之乙酸乙酯：己烷至乙酸乙酯至位於二氯曱 烷中之1〇/〇曱醇至位於二氯曱烷中之3%甲醇），進行純化作用， 2〇而彳寸4-{3-[2-(3-fe基-4-本基-丁基)-5-氧代比略烧基]-丙基}· 苯甲月青（157.8 毫克）。W NMR (CDC13) 5 7.56 (m，2Η)，7·26 (m， 7H) ’ 3.80 (m，1H) ’ 3·67·3·55 (m，2H)，2.98 (m，1H)，2·80 (m， 1H)，2·65 (t，2H)，2.43-2.24 (m，2H)，2.08 (m，1H)，1.98].33 (m，9H) ; MS 375.3 (M+l)。 154 200424170 5-(3-經_基-4-笨基-丁某 VK{3-「4-(2H-四唑 _5-色^ 基1-丙基比咯烧-2-酮
以類似於第4A例之第E步驟所述之製程，於迴流下加熱的 曱苯(8.6毫升）中，將4-{3-[2-(3-羥基-4-苯基-丁基)-5-氧代-吡咯 5烷」*基]丙基}-苯甲腈（157.8毫克，0.419毫莫耳）與疊氮三甲基 矽烷(0.11毫升，0.84毫莫耳）及氧化二丁基錫（20毫克，〇 〇8亳莫 耳）反應60小時。藉由中壓層析法（二氯甲烧至位於二氯甲烷中 之2%甲醇至位於二氣甲烷中之4%曱醇至位於二氯曱烷中之6% 曱醇），進行純化作用，而得5·(3_羥基-心苯基-丁基>1-{3·[‘(2η· 10四唑-5_基）·苯基]-丙基卜吡咯烷·2_酮（144·7毫克）。〗H NMR (CDC13) 5 8·02 (m，2Η)，7.27 (m，7Η)，3·84 (m，1Η)，3.67 (m， 2H)，3.10 (m，1H)，2·84 (m，1H)，2.67 (m，2H)，2.53 (m， 1H)，2.42 (m，2H)，2·14 (m，ih) ’ 1.97-1.40 (m，9H) ; MS 420.3 (M+l)，418·3 (M-l) 〇 15 第1製備作用
p各烧-2-酮 在5R㈠寸丁基—一甲基-矽烷基氧甲基）-吡咯烷-2-酮 (Tetrahedron : Asymmetry (1996年）第 7期第 2113 頁）（10.24克， 44·6毫莫耳）於二甲基甲酿胺（65〇毫升）中之代溶液中，逐滴添 加題_(於四氫吱喃中之1M溶液，49亳升，49亳莫耳）。該 反應混合物於室溫中以機械方式攪拌2小時，以產生一濃稍的 155 200424170
懸浮液。將反應混合物冷卻至o°c，及緩慢地添加炔丙基溴（於 甲苯中之80%溶液，5.0毫升，45毫莫耳）。該反應混合物於0°C 攪拌2小時，於室溫中攪拌〇·5小時。添加飽和的氯化銨水溶液 (700毫升）及水(300毫升）。該溶液以乙酸乙酯（4 X 300毫升）及鹽 水（1 X 300毫升）加以清洗。將有機溶液加以乾燥（硫酸鈉）、過濾 及濃縮。藉由中壓層析法（位於己垸中之1〇〇/0乙酸乙酯至位於己 烷中之25%乙酸乙酯），進行純化作用，而得5R_(特-丁基-二甲 基-矽烷基氧甲基)-1-丙-2-炔基-吡咯烷同（9.85克）。NMR ίο (CDC13) 5 4·58 (dd，1Η) ’ 3.88 (m，1Η)，3.77 (dd，1Η)，3.70 (d， 1H) 3.61 (m 1H) ’ 2.50-2.28 (m，2H)，2.18 (ιώ，1H)，2.10 (m， 1H)’ 1.86 (m’ 1H)，〇·87 (s，9H)，〇 〇5 (s，6H); MS 268 2 。 二曱基-矽烷基氣曱基)-5-氣代-吡 口各烧·1-基1_丙_1 某j -口玄口八q , --曱基酯 在5R-(特-丁基--田| 土一 T基-矽烷基氧甲基-丙-2-炔基-吡咯 15 烷-2-酮（8.64克，32 3奎*甘、 •毛吴斗）、5-溴-噻吩-2-羧酸甲基酯（7.5克， 33.9毫莫耳）、碘化鋼（3〇 克，1.62毫莫耳）、四（三笨基膦）鈀 (0)(1.9 克，1·62 亳莫耳、一 、才）、二乙基胺（5·〇毫升，36毫莫耳）及 CH3CN(300毫升）之_#人 μ σ物’於迴流下加熱19小時。將反應混 合物冷卻至室溫，及於直介 20 、一二中除去揮發性物質。將殘餘物溶於 乙酸乙酯（500亳升）中， _ 依序以水(3 X 200毫升）及鹽水（1 X 200 耄升）清洗該有機溶液。 ^ 、有機溶液加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及 濃縮。赭由中壓層析法 ;己燒中之10%乙酸乙酯至位於己烷 中之25 乙酸乙能）(2土、、 基-二甲基-碎燒基氡甲基 人，進行純化作用，而得5-{3-[2R-(特-丁 氣代比咯烷小基]-丙小炔基}•噻 156 200424170 吩-2-羧酸曱基酯⑴·42克）。iH nmR (CDC13)5 7.61 (d，1H)，
7.09 (d，1H)，4.81 (d，1H)，3.98 (d，1H)，3·87 (m，1H)，3.85 (s ’ 3H)，3.78 (dd，1H) ’ 3.63 (dd，1H)，2.49-2.29 (m，2H)， 2.11 (m，1H)，1.82 (m，1H)，0.85 (s，9H)，0.03 (s，6H) ; MS 5 408.0 (M+l) 〇 (特-丁基-二甲基-矽烷基氧曱基戈-吼 邊AdiM:丙基丨-嚏吩-2-羧酸曱基酯 將5-{3-[2R-(特-丁基-二甲基-石夕烷基氧甲基）_5-氧代比咯 垸-1-基：h丙-1·炔基}_噻吩_2_羧酸甲基酷（11.4克，28毫莫耳）於 10乙醇（200毫升）中之一混合物，在10%碳上鈀（1.2克）之存在下， 於帕爾（Parr)搖動器上於50 psi進行氫化作用3小時。在乙醇之 協助之下’經由過濾通過Celite®而移除催化劑，及於真空中濃 縮有機溶液。於50 psi，使用乙醇(200毫升）與10%碳上鈀（丨.2克） 再度進行氫化作用24小時。藉由中壓層析法（位於己烧中之25% 15 乙酸乙酯至位於己烷中之50%乙酸乙酯）進行純化作用，而得 5-{3-[2R-(特-丁基-二曱基_矽烷基氧甲基氧代_σ比咯烷I· 基l·丙基卜噻吩-2-羧酸甲基酯（10.2克）。NMR (CDC13) 5 7.64 (d ’ 1H)，6·83 (d，1Η)，3·87 (s，3H)，3.64 (m，3H)，3.13 (m， 出），2.86 (t，2H)，2.51-2.24 (m，2H)，2.12-1.78 (m，4H)，0.88 2〇 (S，9H)，0.04 (s，6H)。 羥基甲基-5-氧代-吡咯烷小某上丙基·μρ塞吩 ：utn基酯 將5-^3-[2R-(特-丁基-一甲基-石夕烧基氧曱基）氧代_σ比口各 烧+基]-丙基}-噻吩-2-羧酸甲基酯（1.5克，3.64亳莫耳）於曱醇 157 200424170 (40毫升）中之一溶液中，添加IN氫氯酸（18毫升），及攪拌該反 應混合物1.5小時。在真空中除去揮發性物質，及以二氣曱烷(3 X 5 0毫升）清洗水溶液。將有機溶液混合，以鹽水加以清洗，加 以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（位於二氯甲烷 5 中之5%曱醇）進行純化作用，而得5-[3-(2R-羥基甲基-5-氧代比 咯烷-1-基）-丙基]-噻吩-2-羧酸曱基酯（689毫克）。b NMR (CDC13) 5 7.59 (d，1H)，6.79 (d，1H)，3.82 (s，3H)，3.75 (m， 1H)，3.62 (m，3H)，3.07 (m，1H) ’ 2·82 (t，2H)，2.44 (m，1H)， · 2.26 (m，2H)，2.09-1.83 (m，4H) ; MS 298.2 (M+l)。 10 第2製備作用 7-(2R-羥基甲基-5-氧代-吼咯烷-1-基)-庚酸乙基酯 以類似於第1製備作用之第A步驟所述之製程，自5R-(特-丁基-二曱基-矽烷基氧曱基)-吡咯烷-2-酮（18.83克，82.1毫莫耳） 與NaHMDS(於四氫呋喃中之1M溶液，90毫升，90毫莫耳）所衍 15 生之陰離子，以7-溴庚酸乙基酯（16毫升，82毫莫耳）加以烷基 化。該反應混合物於60°C攪拌16小時，及以類似於第1製備作 · 用之第A步驟所述者加以處理。將粗殘餘物溶於曱醇（600毫升） 中，及添加1N氫氯酸(300毫升）。攪拌該溶液3小時，及於真空 中除去揮發性物質。以二氯甲烷(300毫升）稀釋水溶液，依序以 20 水(2 X 75毫升）及鹽水（1 X 75毫升）清洗有機溶液。將有機溶液 ’ 加以乾燥（硫酸納）、過濾、及濃縮。藉由中壓層析法（乙酸乙醋） 進行純化作用，而得7-(2R-羥基曱基-5-氧代比咯烷-1-基)-庚酸 乙基酯（21.2克）。hNMR (CDC13)5 4.12 (q，2H)，3·80 (dd，1H)， 3.66 (m，3Η)，2.97 (m，1Η)，2.54-2.27 (m，5Η)，2.04 (m，2Η)， 158 200424170 1.67-1.28 (m，8H)，1.26 (t，3H) ; MS 272·3 (Μ+l)。 第3製備作用 10 15
羥基曱秦!^氧代基庚月眚 以類似於第1製備作用之第A步驟所述之製程，自5R_(特 丁基--甲基-石夕院基氧曱基各烧_2__(2()克，87毫莫耳）與 NaHMDS(於四氫㈣中之1M溶液，％毫升，％毫莫耳冰行生 之陰離子，叫臭庚腈（13毫升，87毫莫耳）加以烧基化。該及 應扣。物於60 C擾拌24小時，及以類似於第i製備作用之第a步 驟所述者加以處理。將粗殘餘物溶於曱醇⑽毫升）中，及天力 1N氫氯酸(154毫升）。攪拌該溶液2小時，及於真空中降去^ 性物質。以二氣甲烷(3 χ 2 〇 〇毫 軍又 开）Θ洗水/谷液，將有機溶液混 合及以鹽水（1X15G毫升)加以清洗。將有機溶液加以乾价酸 納）、過渡及濃縮。藉由中壓層析法(位於乙酸乙醋中之1%甲醇 至位於乙酸乙醒中之4%甲醇）進行純化作用，而得H2R_經基f 基-5-氧代各庚腈⑽3克）。1η Ν· (cdc⑽3 %
(dd > 1H) . 3.62 (m , 3H) , 2.97 (m , 1H) , 2.43 (m , 1H)，2.33-1.94 (m，5H)，L92 (m.2H); MS 225.3 (M+l) 〇 第4製備作用 20 4-(3->臭-丙基）-笨甲酸甲甚西肖 蓋步驟：‘(3-經小炔某）·芏甲麗^基醋 在4-碟苯甲酸甲基酯(2〇克，76毫莫耳）、块丙醇(5.^克， 99.0¾莫耳）與三乙基胺（2〇毫升）於乙腈（2〇〇毫升）之_溶液 中，添加二氯雙（三苯基膦）鈀(11)(155克，2·2ι毫莫耳），接著添 159 200424170 加碘化銅（454毫克，2.38毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌 24小時。添加水，及以乙酸乙酯清洗該水溶液（3次）。將有機溶 液混合，加以乾燥（硫酸鎮）、過遽及濃縮。藉由中壓層析法（9 ·· 1之己烷：乙酸乙酯至4 : 1之己烷：乙酸乙酯），進行純化作用， 5 而得4-(3-羥基-丙-1-炔基)-苯曱酸甲基酯（12.65克）。
弟B步驟· 4-(3 -罗里基-丙基)-苯甲酸甲基酉I 將4-(3-羥基-丙-1-炔基）-苯甲酸甲基酯（12.65克）於乙酸乙 醋（75毫升）與曱醇（75毫升）中之一溶液，在10%碳上鈀（2克）之存 春 在下，於帕爾（Parr)搖動器上於50 psi進行氫化作用24小時。藉 10 由過濾通過Celite®而移除催化劑，將濾液加以濃縮。藉由添加 10%碳上鈀（2克）而重複該反應，及於帕爾（Parr)搖動器上進行氫 化作用24小時。在過濾通過Celite®之後，於真空中濃縮該溶 液，而得4-(3-羥基-丙基)-苯甲酸曱基酯（11.98克）。 弟C步驟.4-(3 ->臭-丙基)_笨甲酸甲基S旨 15 將4-(3-羥基-丙基）-苯甲酸甲基酯（11.98克）與1515-羰基二 咪唑（9.0克，55.50毫莫耳）於011301^(200毫升）中之一溶液，於室 · 溫中攪拌1.5小時。添加烯丙基溴（20毫升），該反應混合物於迴 流下加熱20小時。以乙酸乙酯清洗水溶液（3次），將有機溶液混 合，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（9 : 1之 20 己烷：乙酸乙酯）進行純化作用，而得第4製備作用之標題化合 ' 物。 第5製備作用 2-f3-(2R-羥基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基）-丙基V噻唑4-羧酸乙 基酯 160 200424170 第A步驟：2-溴-嚷唑-4-羧酸乙基酯 於-5 C至0°C，在亞硝酸鈉（228毫克，3.31亳莫耳）於水(2.0 耄升）中之一冰冷溶液中，逐滴添加2-胺基-嚷嗤緩酸乙基酯 (J. Am· Chem· Soc· (1946年）第 68期第 266 頁乙文）(5〇〇毫克，2.90 5 耄莫耳）、硫酸銅五水合物（2· 100克，8.41毫莫耳）、漠化鈉（1.134 克，11.02毫莫耳）、硫酸(3·〇毫升）與水(3 〇毫升）之一混合物。 該反應混合物於〇。(：攪拌20分鐘，及於室溫中攪拌丨小時。以1Ν 氫氧化鈉（105毫升）將該反應混合物的ρΗ值調整為9，添加水， 及以三氣甲烷清洗該水溶液(4x50毫升）。將有機溶液混合，加 10以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（39 : 1之己烧·· 乙酸乙酯至19 : 1之己烷：乙酸乙酯）進行純化作用，而得2_溴_ 噻唑-4·羧酸乙基酯（257毫克）。
查丙-1-炔基丨-噻唑-4-羧酸乙某西旨 以類似於第4製備作用之第Α步驟所述之製程及替換適宜 的起如物貝，使用四（二苯基膦）|巴（〇)及蛾化銅作為催化劑，而 製備弟B步驟之化合物。
丙基卜嘍唑-4省酸Λ其鸣 以類似於第4製備作用之第β步驟所述之製程及替換適宜 的起始物質，而製備第C步驟之化合物。
在2]3.[2R·(特-丁基-二甲基，烧基氧甲基)士氧代I各 16! 200424170 烷-1-基]-丙基}-噻唑-4-羧酸乙基酯（306毫克，0.717毫莫耳）於四 氫呋喃（20毫升）中之0°C溶液中，緩慢添加BU4NF(位於四氫呋喃 中之1M溶液，1.1毫升，1.1毫莫耳）。讓反應混合物回溫至室溫， ‘ 及攪拌2小時。添加飽和的碳酸氫鈉水溶液，及於真空中濃縮 ” 5 揮發性物質。以三氯甲烷清洗該水溶液(4 X 10毫升）。將有機溶 液混合，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮，而得第5製備作用之 標題化合物（225毫克）。 第6製備作用 · 『3_(4_氣-3 -甲基-笨基)-2_氧代_丙基1_鱗酸二乙基酉旨 1〇 第Α步驟.『3_(4_氣-3 -曱基-苯基)_2_罗里基丙基[鱗酸二乙基醋 在溴化4-氟-3-甲基苯基錳（位於Et20中之0.5M溶液，15.5 毫克，7.75毫莫耳）於四氫呋喃（10毫升）中之-30°C溶液中，添加 碘化銅（196毫克，1.03毫莫耳），及攪拌該反應混合物10分鐘。 讓該反應混合物回溫至-15°C，及添加位於四氫呋喃（10毫升）中 15 之噁丙環基曱基膦酸二乙基酯（1克，5.2毫莫耳）。該反應混合物 於〇°C攪拌2小時。添加飽和的氯化銨水溶液，將產物萃取進入 · 乙酸乙酯中。將有機溶液加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉 由中壓層析法（位於己烷中之20%乙酸乙酯至位於己烷中之70% 乙酸乙酯）進行純化作用，而得[3-(4-氟-3-甲基-苯基）-2-羥基-20 丙基]-膦酸二乙基酯（1.37克）。 第B步驟：「3-(4·氟-3-甲基-苯基)-2-氧代-丙基V膦酸二乙基酯 在[3-(4-氟-3-曱基-苯基)-2 -經基-丙基]-鱗酸二乙基醋（1.37 克，4.51毫莫耳）於二氯曱烷(30毫升）中之一溶液中，添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑（第 87413-04-0號化學摘要，2.10克，4.96 162 200424170 笔莫耳)。該反應混合物於室溫中攪拌2小時，及添加附加的二 氣曱燒。有機洛液以碳酸氫納清洗二次，及以鹽水清洗一次。 將有機溶液加以乾燥（硫酸鎂）、過遽及濃縮。藉由中壓層析法 (位方、'己烷中之20%乙酸乙酯至位於己烷中之7〇%乙酸乙酯）進 5行純化作用，而得第6製備作用之標題化合物（11克）。 复乍用 氧代-丙某]-膦酸二乙基酯 依據類似於第6製備作用所述之製程及替換適宜的起始物 貝，而製備第7製備作用之標題化合物。 10 ΜΜΜάϊΛ
依據類似於第6製備作用所述之製程及替換適宜的起始物 質，而製備第8製備作用之標題化合物。
依據類似於第6製備作用所述之製程及替換適宜的起始物 · 貝，而製備第9製備作用之標題化合物。 氟甲基'策甚1_贐醢二甲基酯 一0 曱氧基-N_甲基-2-(3-三翁.甲某-笨基）_乙醯胺 · 在队0-二甲基羥基胺氫氯化物（1.577克，16.2毫莫耳）於二 曱基曱醯胺（25毫升）與二氣曱烷(25毫升）中之〇°C溶液中，添加 —乙基胺（2.25毫升）。在攪拌5分鐘之後，添加3-三氟甲基苯基 乙酸（3·〇克，14.7毫莫耳）、ΗΟΒΤ(3·177克，23.5毫莫耳）及 163 200424170 EDC(3.10克，16.2毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌18小 時，及於真空中濃縮。以乙酸乙酯稀釋該殘餘物，及依序以1N 氫氧化納（2次）、水及鹽水清洗有機溶液。將有機溶液加以乾燥 ▲ (硫酸鎂）、過濾及於真空中濃縮。藉由中壓層析法（位於己烷中 · 5 之20%乙酸乙酯至位於己烷中之50%乙酸乙酯），進行純化作 用，而得N-甲氧基-N-甲基-2-(3-二氣甲基-苯基)-乙酿胺。 第B步驟：『2-氧代-3-(3-三氟甲基-笨基)-丙基1-膦酸二曱基酯 · 在二甲基膦酸曱酯（9.4克，75.8毫莫耳）於甲苯（80毫升）中 10 之-78°C溶液中，緩慢添加正-丁基鋰（於己烷中之2.5M溶液，28 毫升，70毫莫耳）。攪拌該反應混合物1小時，及緩慢添加N-甲 氧基-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）-乙醯胺（14.39克）於甲苯（50 毫升）中之一溶液。攪拌該反應混合物2.5小時，及添加AcOH(40 毫升）。讓反應混合物回溫至室溫，及添加水。依序以水及鹽水 15 清洗有機溶液。將有機溶液加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及於真空 中濃縮。藉由中壓層析法（二氯曱烷至位於二氯曱烷中之2%甲 · 醇）進行純化作用，而得第10製備作用之標題化合物（9.37克）。 4 NMR (CDC13) 5 7.52 (m，1H)，7.44 (m，2H)，7.37 (m，1H)， 3·96 (s，2H)，3.87 (s，3H)，3.76 (s，3H)，3.12 (d，2H)。 20 第11製備作用 [3-(3 -二氣-苯基)-2-氧代-丙基[鱗酸二曱基酷 依據類似於第10製備作用所述之製程及替換適宜的起始 物質，而製備第11製備作用之標題化合物。 第12製備作用 164 200424170 这亞二苯基)二?-氧膦酸二甲基酯 依據類似於第10製備作用所述之製程及替換適宜的起始 物質，而製備第12製備作用之標題化合物。 第13製備^g_ 5 三氟基）-丙基1-膦酸二甲基酯 依據類似於第10製備作用所述之製程及替換適宜的起始 物質’而製備第13製備作用之標題化合物。MS 327.1 (M+1)， 325.1 (M-1) 〇 第14製備作用 · 10 £1ι(·3-氣-笨基)_2·氣代基μ膦酸二曱基酯 在二甲基膦酸甲酯（17.93克，144毫莫耳）於四氫呋喃（270 宅升）中之-78°C溶液中，緩慢添加正_ 丁基鋰（2.5Μ溶液，64.2 毫升’ 160.6毫莫耳）。攪拌該反應混合物丨小時，及缓慢添加（3_ 氯-苯基）-乙酸曱基酯(26.93克’ 146毫莫耳）。讓反應混合物回 15 溫至室溫，及攪拌24小時。添加乙酸（15毫升），及於真空中除 去揮發性物質。以二氣曱烷稀釋殘餘物，以飽和的碳酸氫鈉水 · 溶液仔細地清洗有機溶液（3次）。將有機溶液加以乾燥（硫酸 鎂）、過濾及於真空中濃縮。藉由中壓層析法（位於己烷中之2〇〇/0 乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作用，而得標題化合物（9.28克）。 20 第15至24製備作1 ， II：氧代-3二(_3-三氟甲氧基-笨基)-丙基1-膦酸二甲篡酯 依據類似於第14製備作用所述製程之方式及替換適宜的 起始物質’而製備下列膦酸酯（第15至24製備作用）。 第15製備作用：[3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙基]_膦酸二曱基 165 200424170
Si ° 第16衣備作用：[3-(扣氟-苯基）-2-氧代-丙基]-膦酸二甲基 SI ° 第7衣備作用.[Μ4、氣-苯基)士氧代-丙基]-膦酸二甲基 5 6g ° 第衣備作用·（3-萘士基_2•氧代_丙基）_麟酸二甲基酯。 第19衣備作用.（2_氧代_3_苯疏_2•基·丙基膦酸二甲基酿。 第衣備作用·（3_環己基·2·氧代一丙基)_鱗酸二甲基g旨。 φ 第21衣備作肖.（2-氧代冬苯基·丙基)_鱗酸二甲基酯。 1〇 第22製備作用：（3-苯並⑽二。惡茂-5-基-2-氧代-丙基)-膦 酸二甲基酯。 第23製備作用：[2_氧代-3-(3_苯氧基-笨基)_丙基]_膦酸二甲 基酉旨。 第24製備作用：[2_氧代_3_(2_三氟甲基_苯基丙基]_膦酸二 15 曱基酯。 第25製備作用 钃 (1：聯苯丙基膦酸二曱 見A步驟：聯^^3-基-乙酸曱基酯 將苯基二羥基硼酸（1.000克，8·2〇毫莫耳）、碳酸鈉Ο.?% 20克，16.4毫莫耳）、四（三苯基膦）把(〇)(〇·474克，（Μ!毫莫耳）、 曱苯(30¾升）與水（5毫升）之一混合物，於迴流下加熱2〇小時。 以水(20毫升）稀釋該反應混合物1小時，及於真空中除去揮發性 物質。以乙酸乙酯（4 X 20毫升）清洗有機溶液。將有機溶液混 合，依序以1N氫氧化鈉（15毫升）及水（15毫升）加以清洗。將有 166 200424170 機溶液加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及於真空中濃縮。藉由中壓層 析法（79 : 1之己烷：乙酸乙酯至39 : 1之己烷：乙酸乙酯）進行 純化作用，而得聯苯基-3-基-乙酸曱基酯（9.28克）。 笫B步驟·（3_聯苯-3-基_2·氧代-丙基)·鱗酸二甲基S旨 5 依據類似於第14製備作用所述之製程，自第A步驟之聯苯 基-3-基-乙酸曱基酯製備第25製備作用之標題化合物。 第26製備作用 四氫-°比洛嗉-3,5二酮 · 依據第4,663,464號美國專利所述之製程，製備第26製備作 10 用之標題化合物。 I：圖式簡單說明2 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無 167

Claims (2)

  1. 200424170 拾、申請專利範圍： 1. 一種具化學式I之化合物： 〇
    其藥物前體、該化合物或該藥物前體之一藥學上可接受的 5 鹽類或該化合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對 映混合物，其中： 該虛線係一鍵或無鍵； X為-CH2-或氧； Z為-(CH2)3-、噻吩基、噻唑基或苯基，前提在於當X為 10 氧時，則Z為苯基； Q為羧基、（Crc4)烷氧基羰基或四唑基； R2 為-Ar 或-ΑΛν-Ar2 ; V為一鍵、-〇-、-OCH2-或-CH20-; Ar為一個部份飽和、完全飽和或完全不飽和之5至8員 15 環，其選擇性地含有1至4個獨立地選自氧、硫與氮之雜原 子；或為由二個獨立地為部份飽和、完全飽和或完全不飽 和之5或6員的併合環（獨立地選擇性地含有1至4個獨立地選 自氮、硫與氧之雜原子）所組成之一個雙環；該部份或完全 飽和的環或雙環選擇性地在碳上被一或二個氧代基所取代 20 或者在硫上被一或二個氧代基所取代；及 Ar1與Ar2各自獨立地為一個部份飽和、完全飽和或完全 168 200424170 不飽和之5至8員環’其選擇性地含有⑽獨立地選自 乳、硫錢之㈣子；該部份或完全飽和㈣選擇性地在 碳上被-或二個氧代基所取代或者在硫上被—或二個氧代 基所取代； ίο 15 20 成該㈣份係選擇性地在一環(若該部份為單環）或在一 環或雙環(若該部份為雙環)之碳錢上，縣環至多三個取 代基所取代，該取代基各獨立地選自：經基；_代基；叛 基；（crc7)炫氧基；（CrC4)燒氧基(Ci_Q)统基；（Ci_c挑 基；（C2-C7)烯基；（Crc7)環院基；（C3_C7)環烧基(Ci_c狀 基；（c3-c7)環炫基(CrC4)㈣基；甲醯基；（Ci_c8)烧醒基； (CrC6)烷醯基(CrC6)烷基；（cvc：4)烷醯基胺基；（C|_C4)烷 氧基羰基胺基；羥基磺醯基；胺基羰基胺基或經單、二 -凡^二凡^或三^凡…心^烧基取代之胺基羰基胺 基，％醯胺基；（CrC4)燒基續gf胺基；胺基；單-队或二 -^^^-((^-(^烧基胺基：胺基曱酿基：單-^或二-]^，!^"^】·*^) 烷基胺基曱醯基；氰基；硫代基；（CrC6)烷基硫代基；（CrC6) 烧基亞石頁酿基，（CrC4)烧基磺Si基及單-N-或二-N，N-(CrC4) 烷基胺基亞磺醯基’其中在Ar定義中之該烷基或烷氧基取 代基係選擇性地在碳上被至多三個氟代基所取代；及 該Ar1與Ar2部份係獨立地及選擇性地在碳或氮上被至 多三個取代基所取代，該取代基各獨立地選自：羥基；鹵 代基；羧基；（CrC7)烷氧基；（CrC4)烷氧基(CrQ)烷基； (CrC7)烷基；（C2-C7)烯基；（CrC7)環烷基；（C3-C7)環烷基 (CrC4)烷基；（CrC7)環烷基(C「C4)烷醯基；甲醯基；（CrC8)
    169 200424170 基，（Ci_C6)院Si·基（Ci_C6)烧基，（C1-C4)烧§區基胺基； (C1-C4)烧氧基魏基胺基；沒基續S!基；胺基魏基胺基或經 單、二-N，N-、二-N，N’-或三-N3，N，-(CrC4)烷基取代之 _ 胺基羰基胺基；磺醯胺基；（CrC4)烷基磺醯胺基；胺基； M 5 單-N-或二-N，N-(CrC4)烷基胺基；胺基甲醯基；單-N-或二 -N，N-(CrC4)烷基胺基曱醯基；氰基；硫代基；（CrC6)烷基 硫代基；（CrC6)烷基亞磺醯基；（CrC4)烷基磺醯基及單-N-或二-N5N-(CrC4)烷基胺基亞磺醯基，其中在Ar1與Ar2定義 φ 中之該烷基或烷氧基取代基係選擇性地在碳上被至多三個 10 氟代基所取代； 前提在於(a)當X為（CH2)-而Ζ為-(CH2)3-時，則R2並非噻 吩基、苯基或被氯代基、氟代基、苯基、曱氧基、三氟曱 基或（CrC4)烷基單取代之苯基；（b)當X為（CH2)-，Z為 -(CH2)3-而Q為羧基或（CrC4)烷氧基羰基時，則R2並非⑴ 15 (C5-C7)環烷基或（ii)苯基、噻吩基或呋喃基各可選擇性地被 選自下列各者之一或二個取代基單取代或雙取代（獨立地由 · 一或二個取代基雙取代的情況下）：鹵素原子、具有1至3個 碳原子且可被一或多個鹵素原子取代之烷基基團及具有1 至4個碳原子之烷氧基團；且（c)該具化學式I之化合物並非 广 20 為下列取代之交集：（i)X為〇，（ii) Z為苯基，（iii) Q為羧酸 · 基、（C! -C4)烷氧基羰基或四唑基，（iv) R2為Ar，而Αι*為環 己基、1，2-苯并二噁茂基、萘基或苯基。 2.如申請專利範圍第1項之具化學式la之化合物： 170 200424170 〇
    其藥物前體、該化合物或該藥物前體之一藥m / '、予上可接受的 鹽類或該化合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對 映混合物，其中：
    X為-CH2- ; Z為-(CH2)r ;
    ίο
    15 及R2為Ar，其中該Ar部份係選擇性地在_環(若該部份為單 環）或在一環或雙環（若該部份為雙環）之碳或氮上，被每環 至多三個取代基所取代，該取代基各獨立地選自··經基； 鹵代基，叛基，（CVC7)烧氧基；（Ci-CJ垸氧基((^-(^4)统基； (C〗-C7)烧基，（C2-C7)烤基；（C3-C7)環烧基；（C3-C7)環烧基 (CVC4)烷基；（Crc7)環烷基（Crc4)烷醯基；曱醯基；（Ci_c8) 烧Si基；（crc6)烷醯基（crc6)烷基；（crc4)烷醯基胺基； (C1-CU)燒氧基獄基胺基；經基續醯基；胺基魏基胺基或經 單-N-、二-N，N-、二小，N，_或三-N5N，N，-(C丨-c4)烷基取代之 胺基羰基胺基；磺醯胺基；（crc4)烷基磺醯胺基；胺基； 單或二-N，N-(CrC4)烷基胺基；胺基曱醯基；單-N-或二 -N，N-(CrC4)烷基胺基曱醯基；氰基；硫代基；（CrC6)烷基 疏代基；（crC6)烷基亞磺醯基；（CrC4)烷基磺醯基及單-N-
    171 200424170 或二-N,N-(CrC4)烷基胺基亞磺醯基，其中在Ar1與Ar2定義 中之該烷基或烷氧基取代基係選擇性地在碳上被至多三個 氟代基所取代。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物、其藥物前體、該化合物或 5 該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化合物、藥物前 # 體或鹽類之一立體異構物與非對映混合物，其中Ar為選擇 性地被一或二個（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基、（CrC4)烷氧 基(CrC4)烷基、氯代基、氟代基、三氟曱基或氰基取代之 環己基、1，3-苯並二噁茂基、噻吩基、萘基或苯基，其中在 10 Ar定義中之該烷基或烷氧基取代基係選擇性被至多三個氟 代基所取代。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物、其藥物前體、該化合物或 該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化合物、藥物前 體或鹽類之一立體異構物與非對映混合物，其中X為
  2. 15 -CH2- ; Z為-(CH2)3_ ; Q為羧基或（CVC4)烷氧基羰基；及Ar
    為獨立地被一至三個氰基、（CrC7)烷氧基（被一至三個氟代 基所取代）或（CrC4)烷氧基(CrC4)烷基取代之苯基。 5. 如申請專利範圍第3項之化合物、其藥物前體、該化合物或 該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化合物、藥物前 20 體或鹽類之一立體異構物與非對映混合物，其中虛線係無 鍵；Q為羧基或（CrC4)烷氧基羰基；及Z為：
    6.如申請專利範圍第5項之化合物、其藥物前體、該化合物或
    172 200424170 該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化合物、藥物前 體或鹽類之一立體異構物與非對映混合物，其中Q為羧基； 而Ar為選擇性地被一個（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基、（CrC4) 烷氧基(CpCi)烷基、氯代基、氟代基、三氟甲基或氰基取 5 代之苯基，其中在Ar定義中之該烷基或烷氧基取代基係選 擇性被至多三個氟代基所取代。 7. —種如申請專利範圍第1項之化合物、其藥物前體或該化合 物或該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化合物、鹽 類或藥物前體之一非對映混合物之用途，其係用以製造用 10 於治療一哺乳類動物中呈現低骨質的病況的藥物。 8·如申請專利範圍第7項之用途，其中該病況為骨質疏鬆症、 骨質脆弱、骨質疏鬆性骨折、骨骼損傷、孩童自發性骨骼 損失、齒槽骨骼損失、下頜骨骼損失、骨折、骨切開術、 與牙周炎相關聯之骨損失或假器官向内生長。 15 9. 一種用於治療哺乳類動物中呈現低骨質的病況之藥學組成 物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物、其藥物前體、 該化合物或該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化合 物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對映混合物，以 及一種藥學上可接受的載劑、載體或稀釋劑。 173 200424170 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：（無） 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
TW093115078A 2000-11-27 2001-11-26 Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis TW200424170A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25327500P 2000-11-27 2000-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200424170A true TW200424170A (en) 2004-11-16

Family

ID=22959588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093115078A TW200424170A (en) 2000-11-27 2001-11-26 Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6552067B2 (zh)
EP (1) EP1339678B1 (zh)
JP (2) JP3984164B2 (zh)
KR (1) KR20030053063A (zh)
CN (1) CN1476429A (zh)
AR (1) AR035074A1 (zh)
AT (1) ATE374182T1 (zh)
AU (1) AU2002210848A1 (zh)
BG (1) BG107697A (zh)
BR (1) BR0115687A (zh)
CA (1) CA2429850C (zh)
CY (1) CY1106976T1 (zh)
CZ (1) CZ20031257A3 (zh)
DE (1) DE60130675T2 (zh)
DK (1) DK1339678T3 (zh)
EA (1) EA200300379A1 (zh)
EC (1) ECSP034623A (zh)
EE (1) EE200300246A (zh)
ES (1) ES2291361T3 (zh)
GT (2) GT200100238A (zh)
HN (1) HN2001000266A (zh)
HU (1) HUP0400807A2 (zh)
IL (1) IL155368A0 (zh)
IS (1) IS6775A (zh)
MA (1) MA26961A1 (zh)
MX (1) MXPA03004623A (zh)
NO (1) NO20032360L (zh)
NZ (1) NZ525164A (zh)
OA (1) OA12533A (zh)
PA (1) PA8533901A1 (zh)
PE (1) PE20020637A1 (zh)
PL (1) PL362030A1 (zh)
PT (1) PT1339678E (zh)
SI (1) SI1339678T1 (zh)
SK (1) SK5562003A3 (zh)
SV (1) SV2003000746A (zh)
TN (1) TNSN01166A1 (zh)
TW (1) TW200424170A (zh)
UY (1) UY27038A1 (zh)
WO (1) WO2002042268A2 (zh)
ZA (1) ZA200302803B (zh)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ525164A (en) * 2000-11-27 2005-04-29 Pfizer Prod Inc EP4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
RU2288913C2 (ru) 2001-07-16 2006-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Аналоги простагландинов, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая селективной агонистической активностью в отношении рецептора ep4
AU2002328338C1 (en) 2001-07-16 2009-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists
MXPA04000757A (es) * 2001-07-23 2004-07-08 Ono Pharmaceutical Co Remedios para enfermedades con perdida de masa de hueso que tienen agonistas ep4 como ingrediente activo.
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
MXPA04008596A (es) 2002-03-05 2004-12-06 Ono Pharmaceutical Co Compuestos derivados de 8-azaprostaglandina y farmacos que contienen los compuestos como ingrediente activo.
EP1487437B1 (en) * 2002-03-18 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of diseases
MXPA04009036A (es) * 2002-03-18 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Uso de agonistas del receptor ep4 selectivos para el tratamiento de la insuficiencia hepatica, perdida de permeabilidad del ductus arterioso, glaucoma o hipertension ocular.
US6573294B1 (en) 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
WO2003103664A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
WO2003103772A1 (en) 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-distributed pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the teatment of eye diseases such as glaucoma
EP1556347A4 (en) * 2002-06-10 2006-08-09 Applied Research Systems GAMMA LACTAME AS PROSTAGLAND INAGONISTS AND THEIR USE
GB0219143D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Univ Leicester Modified tailed oligonucleotides
ES2393321T3 (es) 2002-10-10 2012-12-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Promotores de la producción de factores de reparación endógenos
AU2003275838A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Beunard, Jean-Luc Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists
US7196082B2 (en) 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2004043354A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
CA2511255C (en) * 2003-01-10 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-piperidone derivatives as prostaglandin agonists
JP4582456B2 (ja) * 2003-01-21 2010-11-17 小野薬品工業株式会社 ８−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途
JP4662926B2 (ja) 2003-03-03 2011-03-30 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγ−ラクタム誘導体
US6734206B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
US6734201B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents
WO2005012232A2 (en) 2003-07-18 2005-02-10 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Hydrazide derivatives as prostaglandin receptors modulators
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
US7576122B2 (en) 2003-09-02 2009-08-18 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
KR20060090801A (ko) 2003-09-04 2006-08-16 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 고안압증 치료용 안용 조성물
JP2007504236A (ja) 2003-09-04 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧症を治療するための眼用組成物
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
BRPI0417621A (pt) * 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc terapia de combinação contìnua com agonistas seletivos do receptor ep4 de prostaglandina e um estrogênio para o tratamento de estados que se apresentem com baixa massa óssea
US7169807B2 (en) * 2004-04-09 2007-01-30 Allergan, Inc. 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists
JP2008507521A (ja) 2004-07-20 2008-03-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧症を治療するための眼科用組成物
JP4893999B2 (ja) * 2004-10-22 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 吸入用医薬組成物
US20080132543A1 (en) * 2004-10-26 2008-06-05 Wha Bin Im Therapeutic and Delivery Methods of Prostaglandin Ep4, Agonists
WO2006052630A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-18 Allergan, Inc. Therapeutic substituted piperidone compounds
CA2586752A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Allergan, Inc. Substituted pyrrolidone compounds as ep4 agonists
US7101906B2 (en) * 2004-11-16 2006-09-05 Allergan, Inc. 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents
US7183324B2 (en) 2004-11-23 2007-02-27 Allergan, Inc. 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents
KR100890490B1 (ko) * 2005-01-27 2009-03-26 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 헤테로 6원환 화합물 및 그의 용도
US7531533B2 (en) 2005-01-27 2009-05-12 Asahi Kasei Pharma Corporation 6-Membered heterocyclic compound and use thereof
WO2006121708A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Allergan, Inc. Substituted beta-lactams and their use in medicine
US7772392B2 (en) 2005-05-06 2010-08-10 Allergan, Inc. Therapeutic substituted β-lactams
US7893107B2 (en) * 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
KR100598678B1 (ko) * 2006-02-15 2006-07-19 (주)아이앤씨 수직형 대형 폐기물 파쇄기
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
EP2094839B1 (en) 2006-12-08 2020-02-05 University of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
BRPI0721067A2 (pt) * 2006-12-18 2014-02-25 Allergan Inc Métodos e composições para tratar distúrbios gastrointestinais.
KR20100016299A (ko) 2007-05-08 2010-02-12 고쿠리츠다이가쿠호진 하마마츠이카다이가쿠 Ｅｐ４ 아고니스트를 함유하여 이루어지는 세포 상해성 ｔ 세포의 활성화제
WO2008144623A1 (en) * 2007-05-23 2008-11-27 Allergan, Inc. Cyclic lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure
US8063033B2 (en) * 2008-01-18 2011-11-22 Allergan, Inc. Therapeutic beta-lactams
US8202855B2 (en) 2008-03-04 2012-06-19 Allergan, Inc Substituted beta-lactams
US7705001B2 (en) * 2008-03-18 2010-04-27 Allergan, Inc Therapeutic substituted gamma lactams
EP2320906B1 (en) * 2008-08-14 2016-02-24 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
US20120190637A1 (en) 2009-10-14 2012-07-26 Gemmus Pharma, Inc. Combination therapy treatment for viral infections
ES2593229T3 (es) * 2010-03-08 2016-12-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo agonista de EP4
CA2738045C (en) 2010-05-28 2019-02-19 Simon Fraser University Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof
EP2397141A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
EP2675491A2 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013105997A2 (en) 2011-02-23 2013-07-18 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123272A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814526B1 (en) 2012-02-16 2016-11-02 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814527A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123270A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
KR102151578B1 (ko) * 2012-07-19 2020-09-03 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 Ep4-매개의 골 관련 질병 및 질환을 위한 디플루오로락탐 조성물
JP6400479B2 (ja) 2012-10-29 2018-10-03 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
JP6368351B2 (ja) 2013-03-15 2018-08-01 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド ジフルオロラクタムアナログを合成する方法
CA2906134A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions
US9676712B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions
JP2016527006A (ja) 2013-07-19 2016-09-08 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド 骨成長を促進するための方法、システム、及び組成物
NZ717739A (en) 2013-08-09 2023-12-22 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
US9650414B1 (en) 2014-05-30 2017-05-16 Simon Fraser University Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof
BR112016028614A8 (pt) 2014-06-06 2021-04-06 Allergan Inc novos agonistas de ep4, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seu uso
US9540357B1 (en) 2014-07-31 2017-01-10 Allergan, Inc. 15-aryl prostaglandins as EP4 agonists, and methods of use thereof
EP3307747A4 (en) 2015-06-12 2019-02-27 Simon Fraser University AMIDE-LINKED EP4-BISPHOSPHONATE AGONIST COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN107011377B (zh) * 2017-05-03 2019-02-26 南通书创药业科技有限公司 一种β-羰基磷酸酯的制备方法
BR112020012405A2 (pt) 2017-12-25 2020-11-24 Asahi Kasei Pharma Corporation composto cíclico de 6 membros contendo nitrogênio.
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1158163A (en) 1966-06-15 1969-07-16 Berk Ltd Improvements in or relating to Polymer Compositions
ZA72645B (en) * 1971-03-05 1972-11-29 Upjohn Co Prostaglandin analogs
DE2346706A1 (de) * 1973-09-17 1975-04-03 Hoechst Ag Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
US3975399A (en) 1974-08-06 1976-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones
US4113873A (en) 1975-04-26 1978-09-12 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. 8-azaprostanoic acid derivatives
NL7604330A (nl) 1975-04-28 1976-11-01 Syntex Inc Werkwijze voor de bereiding van 8-azaprostaan- zuurderivaten.
DE2528664A1 (de) 1975-06-27 1977-01-13 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
IL49325A (en) 1976-03-31 1979-11-30 Labaz 8-aza-11-deoxy-pge1 derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2619638A1 (de) 1976-05-04 1977-11-17 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
US4177346A (en) * 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
CA1077948A (en) * 1976-08-06 1980-05-20 Albin J. Nelson 1,-5 disubstituted-2-pyrrolidones and processes for their production
US4320136A (en) 1980-08-11 1982-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
US4456613A (en) 1982-12-27 1984-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company 6-Keto- and 6-hydroxy-8-azaprostanoids and anti-ulcer use thereof
TW288010B (zh) 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
SE9302334D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
ZA944647B (en) 1993-07-06 1995-01-06 Astra Ab Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclcl)methylamine derivatives
US5955481A (en) 1994-03-28 1999-09-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridine type thiazolidines
TW420669B (en) 1994-03-28 2001-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine type thiazolidines
US5703108A (en) * 1996-02-28 1997-12-30 Pfizer Inc. Bone deposition by certain prostaglandin agonists
WO2000021532A1 (en) 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
JP2002527400A (ja) * 1998-10-15 2002-08-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 骨形成刺激方法
TR200201643T2 (tr) * 1999-12-22 2002-11-21 Pfizer Products Inc. Osteoporoz tedavisi için EP4 reseptörünü seçici agonistler.
DE60120007T2 (de) * 2000-01-31 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Verwendung von Aktivatoren des Prostaglandinrezeptores 4 zur Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
NZ525164A (en) * 2000-11-27 2005-04-29 Pfizer Prod Inc EP4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
US6573294B1 (en) * 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure

Also Published As

Publication number Publication date
BR0115687A (pt) 2003-09-09
EP1339678B1 (en) 2007-09-26
NO20032360L (no) 2003-07-23
AU2002210848A1 (en) 2002-06-03
AR035074A1 (es) 2004-04-14
US20020065308A1 (en) 2002-05-30
ECSP034623A (es) 2003-07-25
CY1106976T1 (el) 2012-09-26
US6552067B2 (en) 2003-04-22
EP1339678A2 (en) 2003-09-03
JP3984164B2 (ja) 2007-10-03
US7192979B2 (en) 2007-03-20
EA200300379A1 (ru) 2003-08-28
ZA200302803B (en) 2004-04-13
HUP0400807A2 (hu) 2004-07-28
GT200100238A (es) 2002-06-26
BG107697A (en) 2004-01-30
SV2003000746A (es) 2003-01-13
CN1476429A (zh) 2004-02-18
ATE374182T1 (de) 2007-10-15
DE60130675T2 (de) 2008-01-24
IS6775A (is) 2003-04-10
NZ525164A (en) 2005-04-29
WO2002042268A3 (en) 2002-07-25
GT200100238AA (es) 2004-05-12
PE20020637A1 (es) 2002-07-18
NO20032360D0 (no) 2003-05-26
DE60130675D1 (de) 2007-11-08
PA8533901A1 (es) 2002-11-28
US6747054B2 (en) 2004-06-08
JP2007197467A (ja) 2007-08-09
PT1339678E (pt) 2007-11-30
CA2429850A1 (en) 2002-05-30
DK1339678T3 (da) 2008-02-04
US20040259921A1 (en) 2004-12-23
HN2001000266A (es) 2002-01-30
CZ20031257A3 (cs) 2004-04-14
KR20030053063A (ko) 2003-06-27
PL362030A1 (en) 2004-10-18
WO2002042268A2 (en) 2002-05-30
SI1339678T1 (sl) 2007-12-31
MXPA03004623A (es) 2003-09-05
UY27038A1 (es) 2002-07-31
SK5562003A3 (en) 2004-08-03
IL155368A0 (en) 2003-11-23
JP2004521869A (ja) 2004-07-22
ES2291361T3 (es) 2008-03-01
US20030149086A1 (en) 2003-08-07
TNSN01166A1 (fr) 2005-11-10
EE200300246A (et) 2003-10-15
CA2429850C (en) 2008-12-30
MA26961A1 (fr) 2004-12-20
OA12533A (en) 2006-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200424170A (en) Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
TW541310B (en) Prostaglandin agonists useful for the treatment of bone disorders and pharmaceutical compositions containing them
AU763983B2 (en) EP4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
JPH11180926A (ja) 骨粗しょう症用化合物
US6531485B2 (en) Prostaglandin agonists
JP2000507961A (ja) Ｅｐ２受容体サブタイプ選択性のプロスタグランジンｅ２アゴニストによる骨格障害の予防と治療