JP4766875B2 - Ep4受容体作動薬、組成物及びその方法 - Google Patents
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Description
R1は、ヒドロキシ、CN、CHO、NHSO2R6、CONHSO2R6、CON(R6)2、ヒドロキシメチルケトン、(CH2)pCO2R6、(CH2)nSO3R6、C1−4アルコキシ又は(CH2)nC5−10ヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、および場合により酸性ヒドロキシル基を含有し、但し、Xが結合であるとき、R1は、(CH2)pCO2R6、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNR6R7、CHO、NHSO2R6、CONHSO2R6、CON(R6)2又はヒドロキシメチルケトンではなく、
R2及びR3は、独立に、水素又はC1−4アルキルを表し、
R6及びR7は、独立に、水素又はC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、(CH2)pC6−10アリール、(CH2)pC5−10ヘテロシクリル、CR2R3OC(O)OC3−10シクロアルキル又はCR2R3OC(O)OC1−10アルキルを表し、
Ar2は、独立に、(CH2)mC6−10アリール、(CH2)mC5−10ヘテロアリール、(CH2)mC3−10ヘテロシクロアルキル、(CH2)mC3−8シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、
Raは、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルアミノ又はハロゲンを表し、
Rbは、独立に、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルを表し、
−−−は、二重結合又は単結合を表し、
pは、1〜3を表し、
nは、0〜4を表し、
mは、0〜8を表す]
を有するEP4作動薬又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物の使用に関する。
それぞれのRcは、独立に、H、フッ素、シアノ又はC1−4アルキルであり、
それぞれのRdは、独立に、H、C1−4アルキル又は医薬適合性のカチオンであり、
それぞれのReは、独立に、H、−C(=O)−Rf又は−SO2Re(式中、Rfは、C1−4直鎖アルキル又はフェニルである)である)
である。
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)]ブチル}ピロリジン−2−オン、
4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチルシアナート、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[1H−テトラゾール−5−イルメチル)ブチル}ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]酢酸、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オン、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]酢酸、
(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル]ピロリジン−2−オン、
7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
イソプロピル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
7−{(2S)−2−[(3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
(5Z)−7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプト−5−エン酸、
イソプロピル(5Z)−7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプト−5−エノアート、
7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−(3−クロロフェニル)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
イソプロピル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−(3−クロロフェニル)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
7−((2R)−2−{(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブト−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸、
イソプロピル 7−((2R)−2−{(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブト−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート、
シクロペンチル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
イソプロピル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
イソブチル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート及び
シクロヘキシル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート又はこれらの医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物である。
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)]ブチル}ピロリジン−2−オン、
4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチルシアナート、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[1H−テトラゾール−5−イルメチル)ブチル}ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]酢酸、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オン、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]酢酸若しくは
(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−(3R)−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル]ピロリジン−2−オン又はこれらの医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物である。
アレンドロナート(アレンドロン酸ナトリウム又はアレンドロン酸モノナトリウム三水和物としても知られている)、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物;
アレンドロン酸及びアレンドロナートは、1990年5月1日発行の、Kieczykowskiらに付与された、米国特許第4,922,007号明細書;1991年5月28日発行の、Kieczykowskiらに付与された、米国特許第5,019,651号明細書;1996年4月23日発行の、Dauerらに付与された、米国特許第5,510,517号明細書;1997年7月15日発行の、Dauerらに付与された、米国特許第5,648,491号明細書(これらの全ては、それらの全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;
1990年11月13日発行の、Isomuraらに付与された、米国特許第4,970,335号明細書(これは、その全部を参照してここに組み込まれる)に記載されているような、シクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビスホスホン酸、YM175、Yamanouchi(シマドロナート(cimadronate));
1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸(クロドロン酸)及び二ナトリウム塩(クロドロナート、プロクター・アンド・ギャンブル社(Procter and Gamble))は、ベルギー特許第672,205号明細書(1966年)及びJ.Org.Chem.、第32巻、第4111頁(1967年)(これらの両方は、それらの全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;
1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(EB−1053);
1−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸(エチドロン酸);
BM−210955としても知られている、1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、べーリンガー−マンハイム社(Boehringer−Mannheim)(イバンドロナート(ibandronate))は、1990年5月22日発行の、米国特許第4,927,814号明細書(これは、その全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;
6−アミノ−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(ネリドロナート(neridronate));
3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(オルパドロナート(olpadronate));
3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(パミドロナート(pamidronate));
[2−(2−ピリジニル)エチリデン]−1,1−ビスホスホン酸(ピリドロナート(piridronate))は、米国特許第4,761,406号明細書(これは、その全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;
1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸(リセドロナート(risedronate));
(4−クロロフェニル)チオメタン−1,1−ビスホスホン酸(チルドロナート(tildronate))は、1989年10月24日発行の、Breliereらに付与された、米国特許第4,876,248号明細書(これは、その全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;並びに
1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸(ゾレンドロナート(zolendronate))。
製造1
7−(2R−ホルミル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ヘプタンニトリル
工程A:7−[2R−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ヘプタンニトリル
DMF(250mL)中のNaH(油中60%、3.836g、0.0959モル、25mLのDMFで洗浄した)の混合物に、DMF(50mL)中の5R−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−2−オン(Tetrahedron:Asymmetry、1996年、第7巻、第2113頁)(20.00g、87.19ミリモル)の溶液を添加した。この反応物を室温で1.5時間攪拌し、DMF(50mL)中の7−ブロモヘプタノニトリル(16.574g、87.19ミリモル)の溶液を添加した。この反応物を90℃で3時間攪拌した。この反応物を室温にまで冷却し、水(750mL)を添加した。この水溶液をEtOAc(4×250mL)で洗浄した。一緒にした有機溶液を、水(2×250mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。溶媒勾配(9:1 ヘキサン:EtOAc→7:3 ヘキサン:EtOAc→1:1 ヘキサン:EtOAc)で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製によって、7−[2R−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ヘプタンニトリル(22.46g)を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.69−3.55(m,4H),2.99(m,1H),2.42(m,1H),2.34−2.24(m,3H),2.05(m,1H),1.81(m,1H),1.67−1.42(m,6H),1.31(m,2H),0.86(s,9H),0.03(s,6H);MS339.3(M+1)。
テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(THF中1M、100.0mL、100.0ミリモル)を、THF(400mL)中の7−[2R−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ヘプタンニトリル(22.39g、66.13ミリモル)の溶液に、0℃でゆっくり添加した。この反応物を室温にまで加温し、4時間攪拌した。NaHCO3飽和水溶液(250mL)を添加し、揮発物を真空中で除去した。残留する水溶液をCHCl3(4×200mL)で洗浄した。一緒にした有機溶液を、乾燥させ(MgSO4)、濾過しそして濃縮した。溶媒勾配(9:1 ヘキサン:EtOAc→4:1 ヘキサン:EtOAc→7:3 ヘキサン:EtOAc→6:4 ヘキサン:EtOAc→1:1 ヘキサン:EtOAc→9:1 EtOAc:MeOH)で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製によって、7−(2R−ヒドロキシメチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ヘプタンニトリル(14.922g)を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.78(dd,1H),3.71−3.58(m,3H),3.00(m,1H),2.46(m,1H),2.36−2.27(m,3H),2.08(m,1H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.68−1.43(m,6H),1.32(m,2H);MS225.1(M+1)。
CH2Cl2(7mL)中の7−(2R−ヒドロキシメチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ヘプタンニトリル(336mg、1.5ミリモル)の溶液に、デス−マーチン(Dess−Martin)ペリオジナン(636mg、1.5ミリモル)を少しずつ添加し、この反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンと共に粉砕し、セライト(celite)上で濾過し、溶媒を除去して、7−(2R−ホルミル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ヘプタンニトリルを油として得た。
ジメチル 3,3−ジフルオロ−2−オキソ−3−フェニル−プロピルホスホナート
20mLのTHF中のメタンホスホン酸ジメチル(1.139g、9.18ミリモル)の溶液に、nBuLi(ヘキサン中1.6M、5.73mL、9.18ミリモル)を−78℃で滴下により添加した。この溶液を−78℃で30分間攪拌し、次いで2,2−ジフルオロフェニル酢酸メチルエステル(1.75g、8.74ミリモル)の溶液に−78℃で添加した。この反応混合物を室温にまで到達させ、次いで酢酸(1.5mL)及び10mLの水を添加した。水性相を30mLのAcOEtで3回抽出し、次いで有機相を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3:7 アセトン:トルエン)による残留油の精製によって、ジメチル 3,3−ジフルオロ−2−オキソ−3−フェニル−プロピルホスホナートを油として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.65−7.40(m,5H),3.71−3.58(m,3H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.35(d,J=22Hz,2H);MS279.1(M+1)。
(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−ピロリジン−2−オン
工程A:(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−クロロブチル)ピロリジン−2−オン
60mLのDMF中の(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−2−オン(Tetrahedron:Asymmetry、1996年、第7巻、第2113頁)(2.83g、12.34ミリモル)の溶液に、NaH(95%、325.7mg、13.57ミリモル)を一度に添加し、この混合物を50℃で30分間加熱した。次いで、4−ブロモ−1−クロロブタン(2.96g、17.27ミリモル)及び触媒量のnBu4NIを添加し、この混合物を50℃で1時間攪拌した。この反応物を室温にまで冷却し、水(100mL)を添加した。水性相をAcOEt(4×200mL)で抽出し、有機相を水(200mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤AcOEt1:ヘキサン1)によって精製して、(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−クロロブチル)ピロリジン−2−オンを油として得た。1H NMR(CDCl3)3.71−3.53(m,6H),3.05(m,1H),2.46−2.24(m,2H),2.05(m,1H),1.84−1.61(m,4H),0.85(s,9H),0.03(s,6H);MS320.2−322.2(M+1)。
0℃のテフロンエルレンマイヤー内のCH2Cl2(25mL)中の(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−クロロブチル)ピロリジン−2−オン(1.95g、6.11ミリモル)の溶液に、HF−ピリジン錯体(1mL)を滴下により添加し、この溶液を室温にまで到達させ、1.5時間攪拌した。水(20mL)及び1N HCl(1mL)を、この反応混合物に添加した。水性相をCH2Cl2(4×30mL)で抽出し、有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン1:トルエン1)によって精製して、(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オンを油として得た。1H NMR(CDCl3)4.00(s,1H),3.71−3.53(m,6H),3.03(m,1H),2.46−2.22(m,2H),2.14−1.88(m,2H),1.79−1.55(m,4H);MS206.1−208.1(M+1)。
CH2Cl2(7mL)中の(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(309.6mg、1.5ミリモル)の溶液に、デス−マーチンペリオジナン(638mg、1.5ミリモル)を、室温で40分間かけて少しずつ添加した。1時間後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEt2O(3×5mL)と共に粉砕し、セライトプラグ上で濾過し、そして溶媒を除去した。(2R)−1−(4−クロロブチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサルデヒドが、無色の油として得られた。1H NMR(CDCl3)9.58(s,1H),4.18(m,1H),3.65(m,1H),3.53(t,J=8Hz,2H),3.08(m,1H),2.43(m,2H),2.30(m,1H),2.08(m,1H),1.78−1.56(m,4H)。
0℃のDME(20mL)中の(3−フェニル−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(938mg、4ミリモル)の溶液に、NaH95%(100.8mg、4.2ミリモル)を少しずつ添加し、この混合物を0℃で20分間攪拌した。次いで、DME(5mL)中の(2R)−1−(4−クロロブチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサルデヒドの溶液を滴下により添加し、この反応混合物を室温にまで到達させ、そして一晩攪拌した。NH4Clの半飽和溶液(10mL)を添加し、水性相をAcOEt(4×60mL)で抽出し、有機相を、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン2:トルエン8)によって精製して、(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オンを油として得た。1H NMR(CDCl3)7.35−7.20(m,5H),6.64(dd,J=15.7Hz,8.2Hz,1H),6.25(d,J=15.7Hz,1H),4.17(m,1H),3.85(s,2H),3.55−3.50(m,3H),2.77(m,1H),2.43−2.17(m,3H),1.81−1.75(m,1H),1.70−1.51(m,4H)。
−20℃のMeOH(5mL)中の(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オン(161mg、0.50ミリモル)の溶液に、NaBH4(31mg、0.8ミリモル)を少しずつ添加した。この混合物を−20℃で1時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(5mL)及び1N HCl(1mL)の混合物中に溶解し、水性相をAcOEt(3×15mL)で抽出し、有機相を、水(5mL)、食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン4:トルエン6)によって精製して、(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オンの両方のジアステレオ異性体を油として得た。1H NMR(CDCl3)7.36−7.22(m,5H),5.78(m,1H),5.51(m,1H),4.44(m,1H),4.07(m,1H),3.59−3.45(m,3H),2.95−2.77(m,3H),2.44−2.19(m,3H),2.43−2.17(m,3H),1.70−1.55(m,5H)。
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(トリイソプロピルシリル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン
THF(5mL)中の(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オン(273.9mg、0.852ミリモル)の溶液に、トリイソプロピルシリルスルフィド(324.4mg、1.70ミリモル)、触媒量のnBu4NI及び少しずつのNaH95%(30.7mg、1.28ミリモル)を添加した。この混合物を50℃に1時間加熱した。この反応物を室温にまで冷却し、水(2mL)を添加した。水性相をAcOEt(4×10mL)で抽出し、有機相を、水(2mL)、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤AcOEt1:ヘキサン3)によって精製して、(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(トリイソプロピルシリル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オンの両方のジアステレオ異性体を油として得た。1H NMR(CDCl3)7.30−7.16(m,5H),5.72(m,1H),5.45(m,1H),4.37(m,1H),4.02(m,1H),3.44(m,1H),2.86−2.79(m,3H),2.51(m,2H),2.35−2.12(m,3H),1.94(s,1H),1.64−1.50(m,5H),1.2(m,3H),1.05(d,J=8.0Hz,18H);MS476.4(M+1)。
DMF(0.8mL)中の(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オン(50.0mg、0.155ミリモル)の溶液に、3−メルカプトプロパン酸メチルエステル(93.0mg、0.755ミリモル)、触媒量のnBu4NIを添加し、次いで1M MeONa(0.62mL、0.62ミリモル)を滴下により添加する。この混合物を80℃に2時間加熱する。この反応物を室温にまで冷却し、水(6mL)を添加する。水性相をAcOEt(4×10mL)で抽出し、有機相を、水(2mL)、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン4:トルエン6)によって精製して、メチル 3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパノアートの両方のジアステレオ異性体を得る。
MeOH/THF(1:1)(2mL)中のメチル 3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパノアート(19.6mg、0.0484ミリモル)の溶液に、0℃で1N LiOHの溶液(0.051mL、0.051ミリモル)を添加する。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。0.5N HCl(4mL)を添加し、水性相をCH2Cl2(4×10mL)で抽出し、有機相を、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2:MeOH:AcOH(100:0:0)→(95:5:0.5))によって精製して、3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパン酸の両方のジアステレオ異性体を得る。
THF(1mL)中の(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(トリイソプロピルシリル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン(46.2mg、0.097ミリモル)の溶液に、ヨウ化メチル(17.6mg、0.126ミリモル)を添加し、次いで−78℃で1M nBu4NF(0.116mL、0.116ミリモル)を滴下により添加した。この混合物を室温で1時間攪拌する。NH4Cl半飽和液(2mL)を添加する。水性相をAcOEt(5×8mL)で抽出し、有機相を、食塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン4:トルエン60)によって精製して、(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オンを得る。
CH2Cl2:MeOH:H2O(7:2:1)(5mL)中の(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オン(31.2mg、0.093ミリモル)の溶液に、オキソン(Oxone)(登録商標)(172.9mg、0.281ミリモル)を、0℃で10分間そして室温で4時間滴下により添加した。NaHSO3の5%溶液(2mL)を添加する。水性相をCH2Cl2(4×10mL)で抽出し、有機相を、水(5mL)、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン7:トルエン30)によって精製して、(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]ピロリジン−2−オンを得る。
30mLのDMF中の(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−2−オン(Tetrahedron:Asymmetry、1996年、第7巻、第2113頁)(1.5g、6.55ミリモル)の溶液に、NaH95%(173.0mg、7.20ミリモル)を一度に添加し、この混合物を50℃で30分間加熱する。次いで、4−ブロモ−1−クロロブタン(1.347g、7.86ミリモル)及び触媒量のnBu4NIを添加し、この混合物を50℃で1時間攪拌する。この反応物を室温にまで冷却し、チオグリコール酸メチル(1.39g、13.1ミリモル)を添加し、次いで4.9N MeONa(2.4mL、11.79ミリモル)を滴下により添加する。この混合物を室温で一晩攪拌し、水(150mL)を添加する。水性相をAcOEt(4×150mL)で抽出し、有機相を水(200mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤AcOEt1:ヘキサン1)によって精製して、メチル({[4−{(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタートを得る。
0℃のテフロンエルレンマイヤー内のCH2Cl2(8mL)中のメチル({[4−{(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタート(571mg、1.47ミリモル)の溶液に、HF−ピリジン錯体(0.8mL)を滴下により添加し、この溶液を室温にまで到達させ、1.5時間攪拌する。水(20mL)及び1N HCl(1mL)を、この反応混合物に添加した。水性相をCH2Cl2(4×30mL)で抽出し、有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去して、メチル({4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタートを得る。
CH2Cl2(15mL)中のメチル({4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタート(634.5mg、2.30ミリモル)の溶液に、デス−マーチンペリオジナン(975mg、1.5ミリモル)を、室温で40分間かけて少しずつ添加する。1時間後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEt2O(3×5mL)と共に粉砕し、セライトプラグ上で濾過し、そして溶媒を除去する。メチル({4−[(2R)−2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタートが得られる。
0℃のDME(5mL)中の(3−フェニル−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(264mg、1.09ミリモル)の溶液に、NaH95%(26mg、1.09ミリモル)を少しずつ添加し、この混合物を0℃で20分間攪拌する。次いで、DME(2mL)中のメチル({4−[(2R)−2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)(270mg、0.99ミリモル)の溶液を滴下により添加し、この反応混合物を室温にまで到達させ、そして一晩攪拌する。NH4Clの半飽和溶液(5mL)を添加し、水性相をAcOEt(4×10mL)で抽出し、有機相を、水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤AcOEt)によって精製して、メチル[(4−{(5R)−2−オキソ−5−[(1E)−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]アセタートを得る。
−20℃のMeOH(5mL)中のメチル [(4−{(5R)−2−オキソ−5−[(1E)−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]アセタート(295.6mg、0.75ミリモル)の溶液に、NaBH4(27.6mg、1.2ミリモル)を少しずつ添加する。この混合物を−20℃で1時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣を水(5mL)及び1N HCl(1mL)の混合物中に溶解し、水性相をAcOEt(3×15mL)で抽出し、有機相を、水(5mL)、食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン4:トルエン6)によって精製して、メチル [(4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−ピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]アセタートの両方のジアステレオ異性体を得る。
MeOH/THF(1:2)(5mL)中のメチル [(4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−ピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]アセタート(90.0mg、0.23ミリモル)の溶液に、0℃で1N LiOHの溶液(0.46mL、0.46ミリモル)を添加する。この反応混合物を室温で4時間攪拌する。1N HCl(3mL)を添加し、水性相をCH2Cl2(4×10mL)で抽出し、有機相を、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2:MeOH:AcOH(100:0:0)→(94:6:0.5))によって精製して、[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]酢酸の両方のジアステレオ異性体を得る。
THF(5mL)中のジメチル 3,3−ジフルオロ−2−オキソ−3−フェニル−プロピルホスホナート(405mg、1.46ミリモル)の溶液に、0℃でNaH(36.8mg、1.53ミリモル)を添加し、この反応混合物を0℃で30分間攪拌する。THF(5mL)中の7−(2R−ホルミル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)ヘプタンニトリル(325mg、1.46ミリモル)の溶液を、上記の混合物に添加する。0℃で30分後に、この混合物を2時間で室温にまで到達させる。
7−{2−オキソ−5R−[3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニル]−ブト−1−エニル]ピロリジン−1−イル}ヘプタンニトリル(193.5mg、0.51ミリモル)に、トリブチルスタンニルアジド(512mg、1.54ミリモル)を添加し、この混合物を100℃で8時間加熱する。この反応混合物をAcOEt中に溶解し、1:1(1N HCl:5%KF)の混合物で処理する。水性相をAcOEt(3×10mL)で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を除去する。シリカゲル濾過、(100:0)から(94:6)までの勾配(CH2Cl2:MeOH:0.1%HCOOH)による精製によって、(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル]ピロリジン−2−オンを油として得る。1H NMR(CDCl3)δ7.5−7.35(m,5H),5.7(m,1H),5.6(m,1H),4.6(m,1H),4.05(m,H),3.9(m,2H),2.75(m,1H),2.4(m,2H),2.2(m,1H),1.80−1.6(m,3H),1.4−1.05(m,6H);MS420.3(M+1),418.3(M−1)。
工程A
(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(1a)
1aの製造は、文献記載の手順(Tetrahedron、1994年、第6221頁参照)に従って実施した。
(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(2a)
塩化オキサリル(2.75mL)を、CH2Cl2(60mL)中のジメチルスルホキシド(2.45mL)の溶液に、−72℃でN2の流れ下で滴下により添加し、この混合物をこの温度で20分間攪拌した。次いで、CH2Cl2(30mL)中の(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(1a、6.74g)の溶液を、カニューレを経て添加し、この混合物を−72℃で20分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン(8.45mL)を添加し、この混合物を−72℃で更に30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した(CH2Cl2の大部分を除去するため)。残渣を、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物で希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。1H NMR(アセトン−d6)δ9.50(s,1H),7.20(d,2H),6.90(d,2H),4.80(d,1H),4.14(d,1H),4.06(m,1H),3.79,(s,3H),2.20−2.45(m,3H),2.12(m,1H)。
(5R)−5−{(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル}−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(3a)
80mLのCH2Cl2中の(2a)(8.2g、21.2ミリモル)の溶液に、トルエン中の(S)−CBS(10.6mL、10.6ミリモル)を添加し、この混合物を−40℃に冷却した。CH2Cl2(20mL)中のカテコールボラン(6.8mL、63.8ミリモル)の溶液を滴下により添加し、この溶液を−40℃で1時間攪拌し、−20℃まで2時間加温した。この反応混合物を、−20℃で1N HClによってクエンチし、室温で4時間攪拌した。相を分離し、有機相を、1N HCl、H2O、1N NaOH、食塩水で逐次的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物を、40−50%酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーの混合物としての所望の生成物を薄黄色油として得た。MS(M+1)388.2。このジアステレオマーの混合物を、分取HPLC(キラルパック(ChiralPak)AD(登録商標))によって更に分離した。ヘキサン中の30%イソプロピルアルコールでの溶離によって、最初に異性体4を得た。更なる溶離によって、主な更に極性の異性体3aを得た。
(5R)−5−((1E,3R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル)−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(5a)
室温のDMF(3mL)中の3a(365mg)の溶液に、イミダゾール(139mg)続いてTBSCl(220mg)を添加した。この混合物を、週末を超えて攪拌し、次いで水でクエンチした。この混合物をエーテル(3×)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、化合物5aを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55−7.40(m,5H),7.15−7.10(m,2H),6.85−6.80(m,2H),5.65−5.55(m,2H),4.95(2d,1H),4.55−4.45(m,1H),3.90−3.85(m,1H),3.80(s,3H),3.60(2d,1H),2.50−2.30(m,2H),2.20−2.05(m,1H),1.70−1.55(m,1H),0.85(d,9H),0.00(t,6H)。
(5R)−5−((1E,3R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル)ピロリジン−2−オン(6a)
0℃のアセトニトリル(20mL)中の5a(359mg)の溶液に、CAN(硝酸アンモニウム第二セリウム(IV))(2g)、水(2mL)を添加し、この混合物を室温にまで4時間加温した。この混合物をエーテル(3×)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%−70%−100%酢酸エチル)によって精製して、化合物5aを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50−7.40(m,5H),5.70−5.65(m,2H),4.50−4.42(m,1H),4.20−4.13(m,1H),2.37−2.30(m,3H),1.80−1.70(m,1H),0.87(s,9H),−0.05(d,6H)。
イソプロピル 7−{3−[(2R)−2−((1E,3R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ヘプタノアート(7a)
DMF(ジメチルホルムアミド−5mL)中の5a(314mg)の溶液に、NaH60%(36.4mg)を添加し、この混合物を室温で1時間、ガス発生が終わるまで攪拌した。7−ブロモヘプタン酸イソプロピル(415mg)及びNaIの結晶を添加した。この混合物を90℃に6時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を飽和NH4Clによってクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中50−60%酢酸エチルによって溶離して、所望の生成物6aを得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ7.50(m,5H),7.73,m,2H),4.96(m,1H),4.70(m,1H),4.18(m,1H),3.44(m,1H),2.74(m,1H),2.30−2.18(m,5H),1.70−1.20(m,9H),1.20(d,6H),0.87(s,9H),0.05(s,3H)及び−0.01(s,3H)。
標題化合物8a
THF(テトラヒドロフラン−5mL)中の7a(350mg)の溶液に、TBAF(THF中1M、1.3mL)を添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、この溶液を酢酸エチルで希釈し、水(4×)及び食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機層を濾過し、真空中で濃縮して、所望の標題化合物8aを得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ7.56−7.47(m,5H),5.79−5.65(m,2H),5.05(bs,1H,OH),4.95(m,1H),4.66(m,1H),4.12(m,1H),3.30(m,1H),2.70(m,1H),2.30−2.15(m,5H),1.70−1.20(m,9H),1.20(d,6H)。
MeOH(1mL)中の化合物8a(94mg)及びLiOH(0.25mL、1M)の混合物を、室温で一晩攪拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を、MeOHと共に3回共蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで3回洗浄した(微量の未加水分解エステルを除去するため)。1N HClで中和した後、この混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物9aを得た。MS(−ESI):m/z394.3(M−1)−。
脱気したMeOH中の8a(77mg)の溶液に、Pd/C(12mg、10%)を添加し、この混合物を水素で3回パージし、次いでH2下で4.5時間攪拌した。窒素でパージした後、この混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の標題化合物10aを得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ7.57−7.47(m,5H),4.95(m,1H),4.73(d,1H,OH),4.06(m,1H),3.65(m,1H),3.60(m,1H),2.90(m,1H),2.25(t,2H),2.25−2.10(m,3H),1.90(m,1H),1.70−1.20(m,12H),1.20(d,6H)。
MeOH(2.5mL)中の化合物10a(30mg)及びLiOH(0.8mL、1M)の混合物を、室温で3日間攪拌し、1N HClで中和した。MeOHを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物11aを得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ7.57−7.47(m,5H),4.80(br s,1H,OH),4.06(m,1H),3.68(m,1H),3.52(m,1H),2.91(m,1H),2.28(t,2H),2.25−2.10(m,3H),1.90(m,1H),1.70−1.20(m,12H)。
動物
薬物投与を受けたことがない、雄ダッチベルテッド種ウサギ及び雌シノモルグスサルを、この研究で使用する。この研究に於ける動物ケア及び処理は、研究用動物の使用に於ける、国立健康研究所(National Institute of Health)(NIH)並びに視力及び眼科学研究協会(Association for Research in Vision and Ophthalmology)(ARVO)決議によるガイドラインに従う。全ての実験手順は、メルク社の規格化動物ケア及び使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee of Merck and Company)によって承認されている。
薬物濃度は、活性成分(ベース)の項目で表される。本発明の化合物を、ウサギ研究のために0.01、0.001、0.0001%で、およびサル研究のために0.05、0.005%で、生理食塩水中に溶解させる。薬物又はビヒクルアリコート(25μL)を、局所的に片側又は両側に投与する。片側適用に於いて、反対側の眼は、等体積の食塩水を受け取る。プロパラカイン(0.5%)が、眼圧測定の前に不快を最小にするために、角膜に適用される。眼圧(IOP)は、空気眼圧計(Alcon Applanation Pneumatonograph)又は同等物を使用して記録される。
結果は、薬物又はビヒクルの投薬の直前に測定された基本レベルからの、IOPに於ける変化として表され、平均プラス又はマイナス標準偏差を表す。統計的比較は、薬物処理した動物の応答とビヒクル処理した動物の応答との間の非対データについての及び匹敵する時間間隔で同側の眼と反対側の眼との間の対データについてのスチューデントのテストを使用して行う。データの有意性は、また、ダンネット(Dunnett)のtテストを使用し「t−0」値からの差として決定される。アステリスクは、p<0.05の有意性レベルを表す。
体重2.5から4.0kgの雄ダッチベルテッドウサギを、12時間明/暗サイクル及びウサギ食物で保持する。全ての実験を、一日のリズムに関する変動性を最小にするために、1日の同じ時間で実施する。IOPを処理の前に測定し、次いで本発明の化合物又はビヒクルを、片方の眼又は両方の眼に点滴し(25μLの1滴)、点滴後30、60、120、180、240、300及び360分後にIOPを測定する。幾つかの場合に、ビヒクルのみで両側に処理した同数の動物を、評価し、並行対照として薬物処理した動物に対して比較する。
右目の片側眼圧亢進症が、2kgと3kgとの間の体重を有する雌シノモルグスサルに於いて、Leeらの方法(1985年)を使用して、アルゴンレーザシステム(コヒーレント・ノブス(Coherent NOVUS)2000、Palo Alto、米国)での小柱網の光凝固によって誘発される。眼圧(IOP)に於ける長期間増加は、緑内障患者に見られるものと同様である視神経頭の変化になる。
Claims (3)
- 構造式I:
Yは、(C(Rb)2)n、三重結合、
Ar2は、独立に、(CH2)mC6−10アリール、(CH2)mC5−10ヘテロアリール、(CH2)mC3−10ヘテロシクロアルキル、(CH2)mC3−8シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、
Raは、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルアミノ又はハロゲンを表し、
Rbは、独立に、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルを表し、
−−−は、二重結合又は単結合を表し、
nは、0〜4を表し、
mは、0〜8を表す]
の化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物。 - X及びYが(CH2)nであり、−−−が二重結合を表し、Ar2がフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが(CH2)nであり、nが1であり、そしてYが(CH2)nであり、nが3である、請求項2に記載の化合物。
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