JP2005514378A - 高眼圧症の治療方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、プロスタグランジンＥ２受容体のＥＰ４サブタイプの強力な選択的作動剤と、患者の緑内障または眼の眼圧上昇に関係したその他の症状におけるその作動剤の使用またはその製剤に関する。また本発明は、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護作用をもたらすためのそのような化合物の使用にも関する。

Description

緑内障は、眼圧が高すぎるために正常に眼が機能しにくくなる、眼の変性疾患である。その結果、視神経乳頭に損傷が生じ、視覚機能が不可逆的に失われる可能性がある。治療しないと、緑内障は最終的に失明に至る可能性がある。高眼圧症、すなわち視神経乳頭の損傷または特徴的な緑内障性視野欠損のない眼圧が高い状態は、多くの眼科医により、緑内障発症の最も初期にすぎないと現在考えられている。
緑内障の治療に以前から使用されている薬物の多くは、満足のいくものではないことが判明した。緑内障の初期の治療方法ではピロカルピンを使用したが、この薬物を、有用ではあるが第１選択薬としては満足のいくものではないものにする望ましくない局所的な作用を引き起こす。より最近では、多くのβアドレナリン作動性拮抗薬が眼圧を低下させるのに有効であることに、臨床医が注目している。これらの薬剤の多くはこの目的に有効であるが、この治療が有効ではないか、または不十分である患者も一部存在する。これらの薬剤の多くは、用量を増やすことによってより明らかになる膜安定化作用などのその他の特徴も有し、したがって慢性的に眼に使用することが許容不可能であり、心臓血管作用を引き起こす可能性もある。
炭酸脱水酵素阻害剤と呼ばれる薬剤は、酵素である炭酸脱水酵素を阻害することによって、眼房水の形成を減少させる。そのような炭酸脱水酵素阻害剤は、現在、全身的および局所的な経路によって高眼圧の治療に使用されているが、これらの薬剤を使用する現行療法、特に全身経路を使用する療法は、依然として望ましくない作用がないわけではない。局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤は、米国特許第４，３８６，０９８号、第４，４１６，８９０号、第４，４２６，３８８号、第４，６６８，６９７号、第４，８６３，９２２号、第４，７９７，４１３号、第５，３７８，７０３号、第５，２４０，９２３号、および第５，１５３，１９２号に開示されている。
プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体は、眼圧を低下させることも知られている。プロスタグランジンには、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、およびＪ系列を含めたいくつかのタイプがある（ＥＰ０５６１０７３Ａ１）。Ｂｉｔｏの米国特許第４，８８３，８１９号は、眼圧を低下させる際のＰＧＡ、ＰＧＢ、およびＰＧＣの使用および合成について記述している。Ｇｏｈ他の米国特許第４，８２４，８５７号は、ＰＧＤ２と、Ｃ−１０が窒素で置換されたものを含めたその誘導体の、眼圧を低下させる際の使用および合成について記述している。Ｕｅｎｏ他の米国特許第５，００１，１５３号は、眼圧を低下させるための、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体の使用および合成について記述している。米国特許第４，５９９，３５３号は、眼圧を低下させるため、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン阻害剤を含めたエイコサノイドおよびエイコサノイド誘導体を使用することについて記述している。ＷＯ ００／３８６６７、ＷＯ ９９／３２４４１、ＷＯ ９９／０２１６５、ＷＯ ００／３８６６３、ＷＯ ０１／４６１４０、ＥＰ ０８５５３８９、ＪＰ ２０００−１４７２、米国特許第６，０４３，２７５号、およびＷＯ ００／３８６９０も参照されたい。
プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体は、ブドウ膜強膜流出の増加によって眼圧を低下させることが知られている。これは、プロスタグランジンのＦ型とＡ型の両方に言えることである。本発明は特に、ブドウ膜強膜流出経路と、Ｅ系列プロスタグランジン（ＰＧＥ２）がＩＯＰ低下を促進させることができるその他のメカニズムとを介して、ＩＯＰを低下させる化合物に関心がある。ＥＰ受容体活性化とＩＯＰ低下作用との間の関係は十分に理解されていないが、ＥＰ受容体の４つのサブタイプが認められている（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４；Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｖｏｌ．１４、第８３〜８７頁（１９９６））。Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４、１、第１３〜１８頁（１９８８）；Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．１１、３、第４４７〜４５４頁（１９９５）；Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、Ｖｏｌ．６、第５４５〜５５３頁（１９９３）；米国特許第５，６９８，５９８号、および第５，４６２，９６８号、およびＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．３１、１２、第２５６０〜２５６７頁（１９９０）も参照されたい。本発明で特に関心があるのは、ＥＰ４サブタイプ受容体の作動剤である化合物である。
眼圧を低下させるのにプロスタグランジンまたはその誘導体を使用することの問題点とは、これらの化合物がしばしば眼圧の初期増加を誘発し、眼の色素沈着の色が変化して眼の周囲の一部の組織が増殖する可能性があることである。
以上のように、緑内障および高眼圧を治療するためのいくつかの現行療法があるが、これらの薬剤の効能および副作用プロフィルは理想的ではない。したがって、副作用がほとんどなくまたは全くない、新しく効果的な療法が、依然として求められている。
本発明は、緑内障と、患者の目の高眼圧に関連したその他の状態とを治療する際に、プロスタグランジンＥ２受容体のＥＰ４サブタイプの強力な選択的作動剤を使用することに関する。本発明は、そのような化合物を、哺乳動物種の目に神経保護作用をもたらすためにかつ／または哺乳類、特にヒトのドライアイを治療するために使用することにも関する。より詳細には本発明は、構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆを有する化合物、
Figure 2005514378
 あるいは薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリン包接体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはこれらの混合物を使用して、緑内障および／または高眼圧症（眼圧上昇）を治療することに関し、上式で、
Ｒ１はＣＯＯＲ５、ＣＯＮＨＲ６、またはテトラゾル−５−イルを表し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は水素、α−チエニル、フェニル、またはフェノキシを表し、ただし前記フェニルおよびフェノキシが、クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたものであり；
- - − は単結合または二重結合を表し；
ｎは０〜３であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜５アルキル、フェニル、またはｐ−ビフェニルを表し；
Ｒ６はＣＯＲ７またはＳＯ２Ｒ７を表し；
Ｒ７はフェニルまたはＣ１〜５アルキルを表し；
Ｒ８はＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキルを表し、ただし前記シクロアルキルおよびアルキル基は、１個または２個のＣ１〜６アルキル基で場合によって置換されたものであり；
Ｒ１ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ｂＲ７ｂを表し、ただしＲ６ｂおよびＲ７ｂはそれぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ３ｂは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｒ４ｂは、
（ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、フェニル、またはシクロアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニルが、フェニル、シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはハロゲンで場合によって置換されたもの；
（ｉｉ）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ；
（ｉｉｉ）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシ；
（ｉｖ）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルオキシであって、前記フェニル、フェニルオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの；または
（ｖ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ（ａｋｙｌｏｘｙ）、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜３個の基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、およびチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシであって、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの
を表し；
Ｒ５ｂは水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１ｃはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ｃＲ７ｃを表し、ただしＲ６ｃおよびＲ７ｃがそれぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルであるものであり；
Ｒ２ｃは水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ３ｃは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｒ４ｃは、
（ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、フェニル、またはシクロアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニルが、フェニル、シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはハロゲンで場合によって置換されたもの；
（ｉｉ）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ；
（ｉｉｉ）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシ；
（ｉｖ）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルオキシであって、前記フェニル、フェニルオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの；または
（ｖ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜３個の基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、およびチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシであって、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの
を表し；
Ｒ５ｃは水素、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１ｄはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ｄＲ７ｄを表し、ただしＲ６ｄおよびＲ７ｄがそれぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルであるものであり；
Ｒ２ｄは水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ３ｄは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｒ４ｄは、
（ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、フェニル、またはシクロアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニルが、フェニル、シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはハロゲンで場合によって置換されたもの；
（ｉｉ）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ；
（ｉｉｉ）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシ；
（ｉｖ）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルオキシであって、前記フェニル、フェニルオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの；または
（ｖ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜３個の基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、およびチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシであって、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの
を表し；
Ｒ５ｄは水素、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１ｅはカルボキシル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、またはテトラゾリルを表し；
Ｒ２ｅは−Ａｒまたは−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２を表し、ただしＶが結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−であるものであり；
Ｘは−ＣＨ２−またはＯを表し；
Ｚは−（ＣＨ２）３−、チエニル、チアゾリル、またはフェニルを表し；
Ａｒは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によって有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜８員環、あるいは、独立に部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５または６員環からなる２個の縮合した２環式の環であって、独立に見ると窒素、イオウ、および酸素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によって有するものであり、前記部分または完全飽和環あるいは２環式の環が、炭素上で置換された１個または２個のオキソ基あるいはイオウ上で置換された１個または２個のオキソ基を場合によって有するものを表し；
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によって有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜８員環であって、前記部分または完全飽和環が、炭素上で置換された１個または２個のオキソ基あるいはイオウ上で置換された１個または２個のオキソ基を場合によって有するものを表し；
前記Ａｒ部分は、炭素または窒素上で、あるいは当該部分が単環式の場合には１個の環上で、あるいは当該部分が２環式の場合には一方または両方の環上で、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、あるいはモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換アミノカボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、およびモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルからそれぞれ独立に選択される、環１個当たり最大３個の置換基で場合によって置換され、Ａｒの定義での前記アルキルおよびアルコキシ置換基が、最大３個のフルオロで炭素上で場合によって置換されているものであり；
前記Ａｒ１およびＡｒ２部分は独立に、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、あるいはモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換アミノカボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、およびモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルからそれぞれ独立に選択される最大３個の置換基で、炭素または窒素上で場合によって置換され、Ａｒ１およびＡｒ２の定義における前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、最大３個のフルオロで炭素上で場合によって置換されているものである。
本発明のこの態様およびその他の態様は、本発明を全体的に調べることによって理解されよう。
本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆのＥＰ４作動剤および薬学的に許容される担体を含有する組成物を好ましくは局所的にまたは眼房内で投与することによって、眼圧の上昇を低下させるか、または緑内障を治療するための方法を対象とする。
式Ｉａの本発明の実施形態は、ｎが３でありその他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉａの本発明の実施形態は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素またはヒドロキシでありその他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉａの本発明の実施形態は、Ｒ１がＣＯＯＨでありその他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉａの本発明の実施形態は、Ｒ１がテトラゾル−５−イルでありその他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉａの本発明の別の実施形態は、Ｒ１がテトラゾル−５−イルであり、Ｒ２がフェニルであり、その他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉａの本発明の実施形態は、Ｒ８がＣＨ２でありその他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉｂの本発明の実施形態は、Ｒ１ｂがヒドロキシでありその他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉｂの本発明の別の実施形態は、Ｒ３ｂが単結合でありその他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉｂの本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ１ｂがＣ１〜６アルキルオキシでありその他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉｂの本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ１ｂがＮＲ６ｂＲ７ｂであり、ただしＲ６ｂおよびＲ７ｂが独立で水素またはＣ１〜６アルキルであるもの、かつその他全ての変数が最初に記載されているものである場合に実現される。
式Ｉｂの本発明の別の実施形態は、Ｒ３ｂが単結合であり、Ｒ４ｂがＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ２〜８アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルがＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換されたものである場合に実現される。
式Ｉｂの本発明の別の実施形態は、Ｒ４ｂがＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルがＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換されたものである場合に実現される。
式Ｉｂの本発明の別の実施形態は、Ｒ４ｂがフェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシである場合に実現される。
式Ｉｃの本発明の実施形態は、Ｒ１ｃがＣ１〜６アルキルオキシである場合に実現される。
式Ｉｃの本発明の別の実施形態は、Ｒ２ｃが水素である場合に実現される。
式Ｉｃの本発明の別の実施形態は、Ｒ５ｃがヒドロキシである場合に実現される。
式Ｉｃの本発明の別の実施形態は、Ｒ４ｃが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたフェニルであり、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたものである場合に実現される。
式Ｉｄの本発明の実施形態は、Ｒ１ｄがＣ１〜６ヒドロキシである場合に実現される。
式Ｉｄの本発明の別の実施形態は、Ｒ２ｄが水素である場合に実現される。
式Ｉｄの本発明の別の実施形態は、Ｒ５ｄがヒドロキシである場合に実現される。
式Ｉｄの本発明の別の実施形態は、Ｒ４ｄが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたフェニルであり、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたものである場合に実現される。
式Ｉｅの本発明の実施形態は、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｚが−（ＣＨ２）３−、および下記の式であり、
Figure 2005514378
 Ｒ２ｅがＡｒである場合に実現される。
本発明では、緑内障と、患者の眼の眼圧上昇に関係したその他の症状を治療するのに有用な、プロスタグランジンＥ２受容体のＥＰ４サブタイプの強力な選択的作動剤も具体化される。また本発明は、そのような化合物を、哺乳動物種の目に神経保護作用をもたらしかつ／または哺乳類、特にヒトのドライアイを治療するために使用することにも関する。より詳細には、本発明は、構造式ＩａまたはＩｂを有する化合物を使用した緑内障および／または高眼圧症（眼圧上昇）の治療に関し、
Figure 2005514378
 上式で、Ｒ１はＣＯＯＲ５、ＣＯＮＨＲ６、またはテトラゾル−５−イルを表し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ２はα−チエニル、フェニル、またはフェノキシを表し、ただし前記フェニルおよびフェノキシは、クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたものであり；
- - − は単結合または二重結合を表し；
ｎは０〜３であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜５アルキル、フェニル、またはｐ−ビフェニルを表し；
Ｒ６はＣＯＲ７またはＳＯ２Ｒ７を表し；
Ｒ７はフェニルまたはＣ１〜５アルキルを表し；
Ｒ８はＣＨ２を表し；
Ｒ１ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ｂＲ７ｂを表し、ただしＲ６ｂおよびＲ７ｂはそれぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素またはヒドロキシを表し；
Ｒ３ｂは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｒ４ｂは、
（ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、フェニル、またはシクロアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニルが、フェニル、シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはハロゲンで場合によって置換されたもの；
（ｉｉ）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ；
（ｉｉｉ）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシ；
（ｉｖ）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルオキシであって、前記フェニル、フェニルオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの；または
（ｖ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜３個の基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、およびチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシであって、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの
を表し；
Ｒ５ｂは水素またはＣ１〜６アルキルを表す。
本発明の好ましい化合物は、
７−（２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
５Ｓ−（４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ−ブチル）−１−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル−ピロリジン−２−オン；
５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル）−１−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル−ピロリジン−２−オン；
５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−［（６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル−ピロリジン−２−オン；
５Ｒ−（３Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−１−エニル）−１−［（６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル−ピロリジン−２−オン；
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−メトキシメチルチオフェン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−フェニルオキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−チエニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−ナフチル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−フタラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６α−メチル−１６−フェニル−３，７−ジチア−２０−ノルプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−シクロヘキシル−３，７−ジチア−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト−１３Ｅ−エン酸；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−メタノ−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−シクロペンチル］−３，７−ジチア−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１５−シクロヘキシル−３，７−ジチア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、あるいはそのメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、またはｎ−ブチルエステル；
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、あるいはそのメチルまたはエチルエステル；
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、あるいはそのメチルまたはｔ−ブチルエステル；
（１１α，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタン酸またはそのメチルエステル；
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸またはそのメチルエステル；
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸またはそのメチルエステル；
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸またはそのメチルエステル；または
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸またはそのメチルエステルである。
また本発明は、緑内障、および患者の目の眼圧上昇に関係したその他の症状の治療において、プロスタグランジンＥ２受容体のＥＰ４サブタイプの強力な選択的作動剤として有用な、新規な化合物にも関する。好ましい化合物は、
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、あるいは薬学的に許容されるその塩またはエステル；および
３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−２Ｒ−［６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］シクロペンタノンである。
他に特に指示しない限り以下に定義する用語を使用して、本発明を、本明細書に詳細に記述する。
「アルキル」という用語は、他に特に指示しない限り、１〜１０個の炭素原子を含有する、１価のアルカン（炭化水素）から誘導された基を指す。これは直鎖状でも分枝状でもよい。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルキル基がアルキル基で置換されたという場合、これは「分枝状アルキル基」と同義に使用される。
シクロアルキルは、炭素原子間の二重結合が交互にならずまたは共鳴しない、３〜１５の炭素原子を含有するアルキル種である。これは、融合している１〜４個の環を含有してよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
アルコキシは、アルキル基が本明細書で述べたように場合によって置換されている、アルキル基Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびその異性基が含まれる。
アルケニルは、二重結合を有するアルキル基を指し、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、およびその異性基が含まれる。
アルキニルは、三重結合を有するアルキル基を指し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、およびその異性基が含まれる。
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素を指す。
本明細書で使用する「作動剤」という用語は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆのＥＰ４サブタイプ化合物がＥＰ４受容体と相互に作用することにより、天然の作動剤ＰＧＥ２に比べて最大の、または超最大の、または最大下の効果が得られることを意味する。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、１９９６、第２章を参照されたい。
また本発明は、高眼圧症または緑内障を治療する必要のある患者に対し、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物の１つを単独で、あるいはチモロールやベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールなどのβアドレナリン作動性遮断剤；ピロカルプリンなどの副交感神経作用剤；エピネフリンやイオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジンなどの交感神経様作動剤；ドルゾラミドやアセタゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤；ラタノプロストやトラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号、第５，２９６，５０４号、第５，４２２，３６８号、および第５，１５１，４４４号に記載されている化合物）などのプロスタグランジン；ルミガンや米国特許第５，３５２，７０８号に記載されている化合物などの降圧性脂質；米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護剤であって、特にＷＯ９４／１３２７５に記載されているエリプロジルおよびＲ−エリプロジルであり、メマンチンを含むもの；またはＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載されている５−ＨＴ２受容体の作動剤であって、特に１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イムダゾル−６−オルフマレートおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾル−１−イル）−１−メチル−エチルアミンと組み合わせて投与することによって、高眼圧症または緑内障を治療する方法にも関する。
本発明はさらに、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物および薬学的に許容される担体を含んだ医薬組成物を作製するためのプロセスに関する。
特許請求の範囲に記載される化合物は、ＰＧＥ２受容体、特にＥＰ４サブタイプ受容体に強力に結合して作用し、したがって緑内障および／または高眼圧症を予防しかつ／または治療するのに有用である。緑内障および／または高眼圧症を治療する薬剤を製造するために式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物を使用することも、本発明に包含される。
ドライアイは、何百万もの人々が罹患している一般的な眼の表面の疾患である。ドライアイはいくつかの独立した病因から生じる可能性があると思われるが、一般に最終的には涙液膜が破壊され、その結果、露出した眼の外面が脱水状態になる（Ｌｅｍｐ、Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｄｒｙ Ｅｙｅｓ、Ｔｈｅ ＣＬＡＯ Ｊｏｕｒｎｅｌ、２１（４）：２２１〜２３１（１９９５））。ドライアイの１つの原因は、結膜組織および／または角膜上皮細胞による（眼の表面を保護し潤滑にする）ムチン生成が、減少することにある（ＧｉｐｓｏｎおよびＩｎａｔｏｍｉ、Ｍｕｃｉｎ ｇｅｎｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｏｃｕｌａｒ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１６：８１〜９８（１９９７））。機能的ＥＰ４受容体はヒト結膜上皮細胞内に見出され（その全体を参照により援用する米国特許第６，３４４、４７７号参照）、ヒト角膜上皮細胞（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１６：８１〜９８（１９９７））と結膜細胞（Ｄａｒｔｔ他、Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅｓ ａｄｊｕｃｅｎｔ ｔｏ ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒａｔ ｃｏｎｊｕｃｔｉｖａ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１４：９９３〜１０００（１９９５））の両方が、ムチンを分泌することが可能であることが理解される。したがって式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物は、ドライアイの治療に有用である。また、ドライアイを治療する薬剤を製造するために式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物を使用することも、本発明に包含される。
黄斑浮腫は、眼の後極にある極めて重要な中心視覚帯内の網膜内で肥大する。網膜内に流体が蓄積すると、神経要素が互いに剥離しかつその局所的な血液供給から切り離され易くなり、その領域での視覚機能が停止状態になる。ＩＯＰを低下させるＥＰ４作動剤は、黄斑浮腫や黄斑部変性などの黄斑性疾患を治療するのに有用と考えられる。したがって本発明の別の態様は、黄斑浮腫または黄斑部変性を治療する方法である。
緑内障は、視神経の進行性萎縮症を特徴とし、眼圧（ＩＯＰ）上昇をしばしば伴うものである。しかし、神経保護作用を付与する薬物を使用することにより、ＩＯＰに必ずしも影響を与えることなく、緑内障を治療することが可能である。Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｏｌ．１１２、１９９４年１月、第３７〜４４頁；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、３２、５、１９９１年４月、第１５９３〜９９頁を参照されたい。ＩＯＰを低下させるＥＰ４作動剤は、神経保護作用をもたらすのに有用であると考えられる。またこの作動剤は、ＩＯＰを低下させることによって、網膜および視神経乳頭の血流速度を増大させかつ網膜および視神経の酸素張力を増大させるのに効果的であると考えられ、これらが一緒になった場合に視神経の健康に有益なものとなる。その結果、本発明はさらに、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆのＥＰ４作動剤を使用することによって、網膜および視神経乳頭の血流速度を増大させ、または網膜および視神経の酸素張力を増大させ、または神経保護作用をもたらし、またはこれらの組合せを行う方法に関する。網膜および視神経乳頭の血流速度を増大させ、または網膜および視神経の酸素張力を増大させ、または神経保護作用をもたらし、またはこれらの組合せを行う薬剤を製造するために、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物を使用することも、本発明に包含される。
本発明で生成される化合物は、効果的なＩＯＰ低下を実現するために、ヒトを含めた哺乳類に投与することができる組成物が形成されるよう、適切かつ知られている薬学的に許容される添加剤と容易に組み合わされる。したがって本発明は、高眼圧症または緑内障を治療する必要のある患者に対し、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物の１つを単独で、あるいはチモロールやベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールなどのβアドレナリン作動性遮断剤；ピロカルプリンなどの副交感神経作用剤；エピネフリンやイオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジンなどの交感神経様作動剤；ドルゾラミドやアセタゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤；ラタノプロストやトラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号、第５，２９６，５０４号、第５，４２２，３６８号、および第５，１５１，４４４号に記載されている化合物）などのプロスタグランジン；ルミガンや米国特許第５，３５２，７０８号に記載されている化合物などの降圧性脂質；米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護剤であって、特にＷＯ９４／１３２７５に記載されているエリプロジルおよびＲ−エリプロジルであり、メマンチンを含むもの；またはＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載されている５−ＨＴ２受容体の作動剤であって、特に１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イムダゾル−６−オルフマレートおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾル−１−イル）−１−メチル−エチルアミンと組み合わせて投与することによって、高眼圧症または緑内障を治療する方法にも関する。
したがって本発明は、治療を必要とする患者に対し、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物の１つを単独で、あるいはチモロールやベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールなどのβアドレナリン作動性遮断剤；ピロカルプリンなどの副交感神経作用剤；エピネフリンやイオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジンなどの交感神経様作動剤；ドルゾラミドやアセタゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤；ラタノプロストやトラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号、第５，２９６，５０４号、第５，４２２，３６８号、および第５，１５１，４４４号に記載されている化合物）などのプロスタグランジン；ルミガンや米国特許第５，３５２，７０８号に記載されている化合物などの降圧性脂質；米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護剤であって、特にＷＯ９４／１３２７５に記載されているエリプロジルおよびＲ−エリプロジルであり、メマンチンを含むもの；またはＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載されている５−ＨＴ２受容体の作動剤であって、特に１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イムダゾル−６−オルフマレートおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾル−１−イル）−１−メチル−エチルアミンと組み合わせて投与することによって、網膜および視神経乳頭の血流速度を増大させ、または網膜および視神経の酸素張力を増大させ、または神経保護作用をもたらし、またはこれらの組合せを実施する方法にも関する。
本発明はさらに、黄斑浮腫または黄斑部変性の治療を必要とする患者に対し、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物の１つを単独で、あるいはチモロールやベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールなどのβアドレナリン作動性遮断剤；ピロカルプリンなどの副交感神経作用剤；エピネフリンやイオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジンなどの交感神経様作動剤；ドルゾラミドやアセタゾラミド、メタゾラミド、ブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤；ラタノプロストやトラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号、第５，２９６，５０４号、第５，４２２，３６８号、および第５，１５１，４４４号に記載されている化合物）などのプロスタグランジン；ルミガンや米国特許第５，３５２，７０８号に記載されている化合物などの降圧性脂質；米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護剤であって、特にＷＯ９４／１３２７５に記載されているエリプロジルおよびＲ−エリプロジルであり、メマンチンを含むもの；またはＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載されている５−ＨＴ２受容体の作動剤であって、特に１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イムダゾル−６−オルフマレートおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾル−１−イル）−１−メチル−エチルアミンと組み合わせて投与することによって、黄斑浮腫または黄斑部変性を治療する方法に関する。
本明細書の実施例は、特許請求の範囲に記載される発明を例示するが、それに限定するものではない。特許請求の範囲に記載される化合物のそれぞれはＥＰ４作動剤であり、いくつかの生理的眼障害に有効である。本発明で製造される化合物は、有効なＩＯＰ低下を実現するために、ヒトを含めた哺乳類に投与することができる組成物が生成されるよう、適切かつ知られている薬学的に許容される添加剤と容易に組み合わされる。
本発明で使用されるＥＰ４作動剤は、静脈内から、皮下から、局所的に、経皮的に、非経口的に、または当業者に知られている任意のその他の方法で、治療上有効な量を投与することができる。眼科用医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形で、または固体挿入物として、眼に局所的に投与できるよう構成されることが好ましい。この化合物の眼科用製剤は、薬剤を０．００１〜５％、特に０．００１〜０．１％含有することができる。その用量が眼圧を低下させ、緑内障を治療し、血流速度または酸素張力を増大させるのに効果的である限り、より高い投薬量、例えば最大約１０％またはそれ以下の投薬量を使用することができる。単回用量に関しては、化合物が０．００１〜５．０ｍｇ、好ましくは０．００５〜２．０ｍｇ、および特に０．００５〜１．０ｍｇの間にあるものを、ヒトの眼に適用することができる。
化合物を含有する医薬調製物は、好都合には、無毒性の薬学的有機担体と、または無毒性の薬学的無機担体と混合することができる。薬学的に許容される担体の典型例は、例えば水、水と低級アルカノールやアラルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、植物油、ピーナツ油、ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、およびその他の従来から使用されている許容可能な担体である。医薬調製物は、乳化剤や防腐剤、湿潤剤、増粘剤などの無毒性補助物質を含有してもよく、例えばポリエチレングリコール２００、３００、４００、および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００、および１０，０００、第４級アンモニウム化合物などの抗菌成分、照射殺菌性を有することが知られておりかつ使用に害のないフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ホウ酸ナトリウムや酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝剤などの緩衝成分、モノラウリン酸ソルビタンやトリエタノールアミン、オレイン酸剤、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン４酢酸などのその他従来の成分である。さらに本発明では、従来のリン酸緩衝賦形剤系、等張性ホウ酸賦形剤、等張性塩化ナトリウム賦形剤、等張性ホウ酸ナトリウム賦形剤などを含めた適切な眼科用賦形剤を、本目的のための担体媒体として使用することができる。医薬調製物は、微小粒子配合物の形態をとるものでもよい。医薬調製物は、固体挿入物の形でもよい。例えば医薬用の担体として、固体水溶性ポリマーを使用することができる。この挿入物の形成に使用されるポリマーは、任意の水溶性の無毒性ポリマーでよく、例えば、メチルセルロースやナトリウムカルボキシメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩やアクリル酸エチル、ポリアクチルアミドなどのアクリレート；ゼラチンやアルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤ、ツノマタ、寒天、アカシアなどの天然産物；酢酸デンプンやヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体、ならびにポリビニルアルコールやポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和したカーボポールなどのその他の合成誘導体およびキサンタンガム、ゲランガム、ならびに前記ポリマーの混合物である。
本発明の製剤の投与に適切な被験体は、霊長類、ヒト、およびその他の動物であり、特にヒト、およびネコやウサギ、イヌなどの飼い慣らされた動物である。
医薬調製物は、使用するうえで害のない、例えばチメロサールや塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなどの抗菌成分；塩化ナトリウムやホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸緩衝剤などの緩衝成分；モノラウリン酸ソルビタンやトリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エチレンジアミン４酢酸など慣用の成分など、無毒性補助物質を含有することができる。
眼科用液剤または懸濁液は、眼に許容可能なＩＯＰレベルが維持されるよう、必要な回数だけ投与することができる。哺乳動物への投与は、１日につき１回から最大３回になることが考えられる。
局所的に眼に投与するため、本発明の新規な製剤は、単位用量が治療上有効な量の活性成分を含むように、または併用療法の場合にはその何倍かの量を含むように配合された、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液、または固体挿入物の形態をとることができる。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅ作動剤は、一般にそのＥＣ５０値が約０．００１ｎＭから約１００μＭであるが、投薬量および投与経路に応じて、この範囲外の活性を有する作動剤を役立てることができる。本発明のサブクラスでは、作動剤のＥＣ５０値が約０．０１μＭから約１０μＭである。本発明の別のサブクラスでは、作動剤のＥＣ５０値が約０．１μＭから約１０μＭである。ＥＣ５０は、当業者に十分知られている作動剤活性の一般的な評価基準であり、最大効果の半分、すなわち５０％をもたらすのに必要とされる作動剤の濃度または用量と定義される。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、１９９６年、第２章、Ｅ．Ｍ．Ｒｏｓｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔも参照されたい。
本発明の化合物およびその製造方法は、米国特許第６，０４３，２７５号、欧州特許番号ＥＰ０８５５３８９およびＥＰ１０９７９２２、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／４６１４０、ＷＯ０１／６６５１８、ＷＯ０１／４９６６１、およびＷＯ００／０３９８０、米国特許出願公開公報ＵＳ２００２／００６５３０８（式Ｉｅの化合物およびこれら化合物の調製方法について記述している）、およびＷＯ９７３１６４０（化合物Ｉｆについて記述している）に開示されており、その内容について、その全体を参照により全て本明細書に援用するが、前記化合物は、同様の参考文献に従い、若干の修正を加えて製造することができる。例示を目的として記載される以下の非限定的な実施例により本発明を実証する。
中圧クロマトグラフィは、窒素圧力下で、Ｂｉｏｔａｇｅ精製５システム（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィは、低窒素圧力下、Ｂａｋｅｒシリカゲル（４０Ｅｌｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、Ｎ．Ｊ．）またはシリカゲル６０（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、Ｎ．Ｊ．）をガラスカラムに入れて実施した。円形クロマトグラフィは、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（モデル７９２４Ｔ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を使用して実施した。分取クロマトグラフィは、Ａｎａｌｔｅｃｈ ＵｎｉｐｌａｔｅｓシリカゲルＧＦ（２０×２０ｃｍ）（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）を使用して実施した。反応溶媒として使用したジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から供給される無水グレードとした。「濃縮した」という用語は、ロータリーエバポレータで、水流吸引圧力で溶媒を除去したことを指す。略語ｈは、時間（ｈｏｕｒ）を略したものである。「ＴＢＡＦ」という用語は、フッ化テトラブチルアンモニウムを指す。「ＤＭＡＰ」という用語は、ジメチルアミノピリジンを指す。「ジクロロメタン」と「塩化メチレン」という用語は同義であり、本明細書全体を通し、かつ実施例および調製例において、区別なく使用される。
７−（２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸
Figure 2005514378
ステップＡ：７｛２Ｒ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル−ヘプタン酸エチルエステル
０℃の［３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２．６６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０重量％、４２６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（推定１０．６ｍｍｏｌ 調製例７で記載される方法により調製したが異なる量の試薬を使用した。）のＴＨＦ溶液を添加し、その反応混合物を１８時間撹拌した。ＡｃＯＨを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×）、水（１×）、および食塩水（１×）で順次洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。トルエン中アセトン１５％の混液で、中圧クロマトグラフィにより残留物を精製した結果、７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル−ヘプタン酸エチルエステルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１１１）、２．４６〜２．２３（ｍ，５Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．２０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ ４２０．２（Ｍ＋１）、４１８．２（Ｍ−１）。
ステップＢ：７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルエステル
７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−４５℃に冷却した。反応混合物を２０分間撹拌し、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−４５℃で１８時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酸性の水層を分離し、有機溶液を、氷冷した１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し（２×）、その後食塩水で洗浄した（１×）。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。中圧クロマトグラフィ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルエステルが、１Ｈ ＮＭＲによれば３Ｓ：３Ｒのアルコールジアステレオマーのおよそ６：１の混合物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄ，１Ｈ）、５．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．７０〜１．２０（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ ４２２．３（Ｍ＋１）。
ステップＣ：７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、炭素に担持された１０％パラジウム（８０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｐａｒｒシェーカ上で、４５ｐｓｉで４．５時間水素化した。この触媒を、ＥｔＯＨを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過することにより除去した。中圧クロマトグラフィ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜４：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製することにより、７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．２２（ｍ，１７Ｈ）；ＭＳ ４２４．３（Ｍ＋１）。
ステップＤ：７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（５９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間添加し、真空中で、当初の体積の約３／４に濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、約２のｐＨを得た。水溶液を塩化メチレンで洗浄した（３×）。合わせた有機層を水で洗浄し、その後食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮することにより、実施例１の標題の化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２１〜１）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．２２（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ ３９６．２（Ｍ＋１）、３９４．２（Ｍ−１）。
７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
Figure 2005514378
ステップＡ：７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
実施例１のステップＡで述べた手順に従い、［２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル（４．１６ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、５９０ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）から得られた陰イオンを、７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（推定１４．７４ｍｍｏｌ）と２４時間反応させた。中圧クロマトグラフィ（溶媒勾配 ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．２０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ ４５４．２（Ｍ＋１）、４５２．２（Ｍ−１）。
ステップＢ：７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
７−（２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした−４５℃の溶液に、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、９．９ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この溶液を−４５℃で２４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で洗浄し、合わせた有機層を、氷冷した０．５Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で（２回）順次洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。中圧クロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製した結果、７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステルが、ＨＰＬＣ分析によれば３Ｓ：３Ｒアルコールジアステレオマーの５．５：１混合物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、５．７２（ｄｄ，１Ｈ）、５．５０（ｄｄ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，２０ １Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．１２（ｍ，５Ｈ）、１．７０〜１．２１（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ ４５６．３（Ｍ＋１）、４５４．３（Ｍ−１）。
ステップＣ：７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
実施例１のステップＣで述べた手順に従い、７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−２５ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（１．１８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、炭素に担持された１０％パラジウム（１２０ｍｇ）の存在下、Ｐａｒｒシェーカ上４０〜４５ｐｓｉで２４時間水素化した。中圧クロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．２１（ｍ，１６Ｈ）。
ステップＤ：７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
実施例１のステップＤで述べた手順に従い、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（１．９３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５２ｍＬ）に溶かした６Ｎ ＮａＯＨ（２６ｍＬ）で２４時間加水分解した。中圧クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．２６（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ ４３０．４（Ｍ＋１）。
ステップＥ：７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸のナトリウム塩
７−｛２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１．６６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１６ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３２５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶かしたものを添加した。反応混合物を５時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で共沸させることにより（３×）、実施例２の標題化合物のナトリウム塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．２６（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ ４３０．３（Ｍ−Ｎａ＋１）、４２８．２（Ｍ−Ｎａ−１）。
５Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
Figure 2005514378
ステップＡ：７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
実施例１のステップＡで述べた手順に従い、［３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル（３．３５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、５３３ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）から得られた陰イオンを、７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル（推定１３．３ｍｍｏｌ）と１８時間反応させた。中圧クロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．２０（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，４Ｈ）、５ １．２４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリル
実施例１のステップＣで述べた手順に従い、７−｛２Ｒ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（８６０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、炭素に担持された１０％パラジウム（８６ｍｇ）の存在下、１時間水素化した。円形クロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中７０％ＥｔＡＯｃ）で精製することにより、７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリルが得られた。
ステップＣ：７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−５−オキソ−１５ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（７３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液（０℃）に、ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、水を添加した。揮発性物質を真空除去し、残された水溶液を塩化メチレンで希釈した。有機溶液を水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して濃縮した。中圧クロマトグラフィ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）で精製することにより、７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．２２（ｍ，１４１−１）： ＭＳ ３７７．３（Ｍ＋１）。
ステップＤ：５Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
７−｛２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（７３０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（０．６３ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）、およびジブチルスズオキシド（９６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加熱して、１８時間還流した。揮発性物質を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、その後食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨで溶出する中圧クロマトグラフィで精製することにより、ＴＭＳ錯体が得られた。残留物を、ＭｅＯＨで希釈し、２Ｎ ＨＣｌを添加し、その溶液を４０分間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水で洗浄し、その後食塩水で洗浄した。
有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨで溶出する中圧クロマトグラフィで精製することにより、５Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，２１〜１）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．２７（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ ４２０．２（Ｍ＋１）、４１８．３（Ｍ−１）。
５Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
Figure 2005514378
ステップＡ：７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル−ヘプタンニトリル
実施例１のステップＡで述べた手順に従い、［２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２．６８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）から得られた陰イオン１５を、７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル（推定１０ｍｍｏｌ）と１８時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル−ヘプタンニトリルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．２３（ｍ，５Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ４０７．２（Ｍ＋１）、４０５．３（Ｍ−１）。
ステップＢ：７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
７−（２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル−ヘプタンニトリル（１．１４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ、０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１２ｍＬ）に溶かした−４５℃の溶液に、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を−４５℃で１８時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、層を分離した。有機溶液を１Ｎの冷ＮａＯＨで洗浄した（３回）。有機溶液を、１Ｎ ＨＣｌ、水、および食塩水で順次洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。中圧クロマトグラフィ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリルが、１Ｈ ＮＭＲによればおよそ２．５：１の比の３Ｓ：３Ｒアルコールジアステレオマーとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、５．７２（ｄｄ，１Ｈ）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ４０９．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ：７−｛２Ｒ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
実施例１のステップＣで述べた手順に従い、７−｛２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（８１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かしたものを、炭素に担持された１０％パラジウム（１００ｍｇ）の存在下、Ｐａｒｒシェーカで１８時間、５０ｐｓｉで水素化した。中圧クロマトグラフィ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）で精製することにより、７−｛２Ｒ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．３７（ｍ，１１Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ４１１．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ：５Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
実施例３のステップＤで述べた手順に従い、７−２Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（７１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、アジドトリメチルシラン（３９９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶かしたものと反応させ、還流下で１８時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、水（１回）、および食塩水（１回）で順次洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨで溶出させる中圧クロマグラフィで精製することにより、５Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜２．７３（ｍ，５Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．２３（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ ４５４．４（Ｍ＋１）、４５２．４（Ｍ−１）。
ステップＥ：５Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オンのナトリウム塩
実施例２のステップＥで述べた手順に従い、５Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン（４２８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３（７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理することにより、ナトリウム塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，５Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．２７（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ ４５４．４（Ｍ−Ｎａ＋ｌ）、４５２．４（Ｍ−Ｎａ−１）。
５−（４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ブチル）−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
Figure 2005514378
ステップＡ１：７−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（油中６０重量％、１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を９０Ｃで２．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を水で洗浄し（２×１５ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を中圧クロマトグラフィ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、７−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ １Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．２３（ｍ，１３Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ４７５．１（Ｍ＋１）。
ステップＡ２：７−｛２−［４−ビフェニル−３−イル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
上記ステップＡ１で述べた手順に従い、５−［４−ビフェニル−３−イル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オン（２３９．１ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）から誘導された陰イオンを、７−ブロモヘプタンニトリル（１１８ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）で、７０℃で２４時間アルキル化した。中圧クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）で精製することにより、７−｛２−［４−ビフェニル−３−イル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリルが得られた。ＭＳ ５３３．３（Ｍ＋１）
ステップＢ１：７−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
７−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（１５８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液（０Ｃ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。揮発性物質を真空除去した。残された水溶液をＣＨＣｌ３で洗浄し（４×５ｍＬ）、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残留物を、中圧クロマトグラフィ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、７−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリルが得られた。
ステップＢ２：７−｛２−（４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ブチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル
上記ステップＢ１で述べた手順に従い、７−｛２−［４−ビフェニル−３−イル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタンニトリル（１８７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）で脱保護した。添加は０℃で行い、その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。中圧クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中６％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、７−［２−（４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ブチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．２５（ｍ，１４Ｈ）。
ステップＣ：５−（４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ブチル）−１−［６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−２−オン
実施例３のステップＤで述べた手順に従い、７−［２−（４−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−ブチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリル（１０９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、アジドトリメチルシラン（０．６９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（１１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をトルエン（５．３ｍＬ）に溶かした溶液と反応させ、加熱して７２時間還流した。反応混合物を冷却し、水を添加した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、その水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２に５％のＭｅＯＨを溶かした溶液で洗浄した（３回）。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。中圧クロマトグラフィ（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨ）で精製することにより、実施例５の標題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２５ ７．１３（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．２２（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ ４６２．２（Ｍ＋１）、４６０．１（Ｍ−１）。
７−｛２Ｒ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
Figure 2005514378
ステップＡ：７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルエステル
実施例１のステップＡで述べた手順に従い、［２−オキソ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル（６３３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から誘導された陰イオンと、７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（推定１．５８ｍｍｏｌ）とを２４時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）により、７−（２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．２０（ｍ，９Ｈ）。
ステップＢ：７−｛２Ｒ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルエステル
実施例３のステップで述べた手順に従い、７−｛２−オキソ−５Ｒ−［３−オキソ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブト−１−エニル］−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（２１５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）にＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶かしたものと０℃で４時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、７−｛２Ｒ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．２１（ｍ，１３Ｈ）。
ステップＣ：７−｛２Ｒ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
実施例１のステップＤで述べた手順に従い、７−（２Ｒ−［３−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（２９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨに２ＭのＮａＯＨを溶かしたもの（４．０ｍＬ）で、２４時間にわたり室温で加水分解することにより、標題の化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．８４（ｍ，５１〜１）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，４１〜１）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．１８（ｍ，１０Ｈ）。
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸
Figure 2005514378
ステップＡ：７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル
３−メチル−２−オキソ−３−フェニルブチルホスホン酸ジメチル（２９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ９５％（２６．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（２６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍｌ）溶液を１滴ずつ添加し、その反応混合物をそのまま室温にして、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）の半飽和溶液を添加し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し（４×６０ｍｌ）；有機相を水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製することにより（溶離剤 ＡｃＯＥｔ １：ヘキサン ３）、７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルが油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２８〜７．０５（ｍ，５Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜０．９５（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ＝４１４．１［Ｍ＋１］。
ステップＢ：７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を（ＭｅＯＨ ５：Ｈ２Ｏ １）（６ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、最初にＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１９１．１ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＢＨ４（３５．６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（５ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）の混合物に溶解し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し（３×１５ｍｌ）；有機相を水（５ｍｌ）、食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 アセトン ３：トルエン ７）で精製することにより、７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルのジアステレオマーの両方が、ＮＭＲにより（１：４．５）の比で、油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３１〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７２および２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．１９（ｍ，５Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．１５（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ＝４１６．０［Ｍ＋１］。
ステップＣ：７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル（８７．８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：３）（４ｍｌ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．４２２ｍｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。０．５Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、水相をＥｔ２Ｏで抽出し（４×１０ｍｌ）、有機相を食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配 ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１００：０：０）〜（９５：５：０．５））で精製することにより、７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸のジアステレオマーの両方が、油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３９〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．６（ｓｌ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８０および２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．１３（ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ ３８６．１（Ｍ−１）。
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸
Figure 2005514378
ステップＡ：７−｛（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル
２−オキソ−２−（１−フェニルシクロプロピル）エチルホスホン酸ジメチル（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ ９５％（２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（２４２．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍｌ）溶液を１滴ずつ添加し、反応混合物をそのまま室温にし、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）の半飽和溶液を添加し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し（４×６０ｍｌ）；有機相を水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 ＡｃＯＥｔ １：ヘキサン ３）で精製することにより、７−｛（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルが油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５〜２０（ｍ，５Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３２〜１．１０（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ＝４１２．３［Ｍ＋１］。
ステップＢ：７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル
７−｛（５Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］ピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル（２９５ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を（ＭｅＯＨ ５：Ｈ２Ｏ １）（６ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、最初にＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１７７．０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＢＨ４（５３．３ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（５ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）の混合物に溶解し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し（３×１５ｍｌ）；有機相を水（５ｍｌ）、食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 ＡｃＯＥｔ）で精製することにより、７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルのジアステレオマーの両方が、ＮＭＲにより（１：３．１）の比で、油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２９〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、５．６３（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４５および３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．７２および２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９８および１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．１５（ｍ，１２Ｈ）、０．９１〜０．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ＝４１４．４［Ｍ＋１］。
ステップＣ：７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル（９１．４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：３）（４ｍｌ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．４２２ｍｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。０．５Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、水相をＥｔ２Ｏで抽出し（４×１０ｍｌ）、有機相を食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去した結果、７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸のジアステレオマーの両方が、油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５〜６．９５（ｍ，６Ｈ）、５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４５および３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７２および２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．１３（ｍ，１０Ｈ）、０．９５〜０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ３８４．４（Ｍ−１）。
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸
Figure 2005514378
ステップＡ：７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−オキソプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル
３−メチル−２−オキソ−３−フェニルブチルホスホン酸ジメチル（２２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ ９５％（２２．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で２０分撹拌した。次いで７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（２３０．０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍｌ）溶液を１滴ずつ添加し、反応混合物をそのまま室温にし、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）の半飽和溶液を添加し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し（４×６０ｍｌ）；有機相を水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 ＡｃＯＥｔ １：ヘキサン ３）で精製することにより、７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−オキソプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルが油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．１４（ｍ，６Ｈ）、１．７４〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．０８（ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ＝３７８．６［Ｍ＋１］。
ステップＢ：７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−オキソプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を（ＭｅＯＨ ５：Ｈ２Ｏ １）（６ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、最初にＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１４７．０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＢＨ４（２４．１ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（５ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）の混合物に溶解し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し（３×１５ｍｌ）；有機相を水（５ｍｌ）、食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 ＡｃＯＥｔ）で精製することにより、７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチルのジアステレオマーの両方が、油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．１１（ｍ，５Ｈ）、１．７７〜０．８８（ｍ，２３Ｈ）；ＭＳ＝３８０．４［Ｍ＋１］。
ステップＣ：７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル（８７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：３）（４ｍｌ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．４５９ｍｌ、０．４５９ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。０．５Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、水相をＥｔ２Ｏで抽出し（４×１０ｍｌ）、有機相を食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去した結果、７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸のジアステレオマーの両方が、油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．７０（ｓｌ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．１６（ｍ，５Ｈ）、１．８４〜０．８８（ｍ，２１Ｈ）；ＭＳ＝３５０．４（Ｍ−１）。
７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸
Figure 2005514378
無水ＣｅＣｌ３（７３８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３ＭをＥｔ２Ｏに溶解）を室温で１滴ずつ添加し、この溶液を１２時間撹拌した。７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸エチル（２４０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−７８℃で、メチルセリウムの上記溶液を添加した。混合物を−７８℃で４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し（３×３０ｍｌ）；有機相を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 アセトン ３：トルエン ７）により一部精製した結果、不純なジアステレオマーの両方が油として得られた。この残留物をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３：１）（４ｍｌ）に溶解したものに、室温で１Ｎ ＬｉＯＨ（０．４１２ｍｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。０．５Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、水相をＥｔ２Ｏで抽出し（４×１０ｍｌ）、有機相を食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を減圧下で除去し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配 （ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ） （１００：０：０）〜（９５：５：０．２））で精製した結果、７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸のジアステレオマーの両方が、油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．２１（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ＝３７２．３（Ｍ−１）。
（調製例１）
７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタンニトリル
ステップＡ：７−［２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリル
ＮａＨ（油中６０％、３．８３６ｇ、０．０９５９ｍｍｏｌ、２５ｍＬのＤＭＦで洗浄）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に混合した混合物に、５Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｔｅｔｒａｈｄｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９６、７、２１１３）（２０．００ｇ、８７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、７−ブロモヘプタンニトリル（１６．５７４ｇ、８７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温１０℃に冷却し、水（７５０ｍＬ）を添加した。水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した（４×２５０ｍＬ）。合わせた有機溶液を水で洗浄し（２×２５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。溶媒勾配（９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で溶出する中圧クロマトグラフィで精製した結果、７−［２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル１５シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６９〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ ３３９．３（Ｍ＋１）。
ステップＢ：７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル−ヘプタンニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭをＴＨＦに溶かしたもの、１００．０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）溶液を、７−［２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタンニトリル（２２．３９ｇ、６６．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、揮発性物質を真空除去した。残留する水溶液をＣＨＣｌ３で洗浄した（４×２００ｍＬ）。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。溶媒勾配（９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜６：４ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で溶出する中圧クロマトグラフィで精製した結果、７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル−ヘプタンニトリルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７１〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ２２５．１（Ｍ＋１）。
（調製例２）
７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル−ヘプタン酸エチルエステル
ステップＡ：７−［２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタン酸エチルエステル
調製例１のステップＡで述べた手順に従い、５Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（３０．０００ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、５．７５６ｇ、１４３．９ｍｍｏｌ）を溶かしたＤＭＦ（６００ｍＬ）溶液から得られた陰イオンを、７−ブロモヘプタン酸エチル（３２．５５９ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ）と、９０℃で３時間反応させた。溶媒勾配（９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜６：４ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で溶出する中圧クロマトグラフィで精製した結果、７−［２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタン酸エチルエステルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１０（ｑ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．２６（ｍ，８Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ ３８６．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
調製例１のステップＢで述べた手順に従い、７−［２Ｒ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘプタン酸エチルエステル（３９．４６ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）を、反応時間２．５時間で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５４．０ｍＬ、１５４．０ｍｍｏｌ）で脱保護した。溶媒勾配（９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜６：４ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜１９：１ ２０ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で溶出する中圧クロマトグラフィで精製した結果、７−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１０（ｑ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．２７（ｍ，８Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ ２７２．２（Ｍ＋１）。
（調製例３）
［２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル
ステップＡ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５７７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、トリメチルアミン（２．２５ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（３．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．１７７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、およびＤＥＣ（２−ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩、３．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、水、および食塩水で順次洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。中圧クロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により、Ｎメトキシ−Ｎ−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドが得られた。
ステップＢ：［２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］ホスホン酸ジメチルエステル
メチルホスホン酸ジメチル（９．４ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍをヘキサンに溶かしたもの、２８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を１時間撹拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１４．３９ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を２．５時間攪拌し、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温めて、水を添加した。有機層を水で洗浄し、その後食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して真空中で濃縮した。中圧クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）により、調製例３の標題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，１５ ３Ｈ）、３．１２（ｄ，２Ｈ）。
（調製例４）
［３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル
適切な出発材料に置き換えて、調製例４の標題化合物を、調製例３で述べたものと同様の手順に従い調製した。
（調製例５）
［３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル
メチルホスホン酸ジメチル（１７．９３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６４．２ｍＬ、１６０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を１時間撹拌し、（３−クロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２６．９３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物をそのまま室温に温め、２４時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、揮発性物質を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に洗浄した（３回）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して真空中で濃縮した。中圧クロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題の化合物が得られた。
（調製例６）
テトラヒドロ−ピロリジン−３，５−ジオン
調製例６の標題化合物を、米国特許第４，６６３，４６４号に記載されている手順に従い調製した。
（調製例７）
７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
７−（２Ｒ−ヒドロキチメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（１．６３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、−（３−ジメチルアミノプロピル）−３エチルカルボジイミド塩酸塩（３．４６ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ、２４．０４１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸ピリジニウム（１．２８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。油状残留物から、溶液のデカンテーションを行った。残留物をベンゼンで洗浄し（３×）、合わせたベンゼン洗浄液を真空濃縮した結果、７−（２Ｒ−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステルが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
（調製例８）
４−（３−｛２−［４−ビフェニル−３−イル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピル）−安息香酸メチルエステル
ステップＡ：５−（３−ブロモ−３−オキソ−ブチル）−ピロリジン−２−オン
テトラヒドロピロリジン−３，５−ジオン（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）溶液に、０℃で、３ブロモベンジルマグネシウム臭化物（０．２５ＭをＥｔ２Ｏに溶かしたもの、１５５ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨ＝３を実現した。室温に温めた後、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。溶媒勾配（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）を使用した中圧クロマトグラフィにより精製した結果、５−（３−ブロモ−３−オキソ−ブチル）ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．２４（ｂｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．６０（ｍ，３Ｈ）。
ステップＢ：５−（３−ブロモ−３−ヒドロキシ−ブチル）−ピロリジン−２−オン
５−（３−ブロモ−３オキソ−ブチル）−ピロリジン−２−オン（７．８４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（４８０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物の反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。水およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（３×）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。溶媒勾配（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨ）を使用した中圧クロマトグラフィにより精製した結果、５−（３−ブロモ−３−ヒドロキシ−ブチル）ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．４２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ ３１２．２、３１４．１（Ｍ＋）。
ステップＣ：５−［３−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
５−（３−ブロモ−３−ヒドロキシ−ブチル）−ピロリジン−２−オン（６．７６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８６ｍＬ）溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．５９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、イミダゾール（２．９５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×）、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。溶媒勾配（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨ）を使用した中圧クロマトグラフィにより精製した結果、５−［３−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．５６ ２０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．３５（ｍ，５Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、−０．０６（ｄ，３Ｈ）、−０．２４（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ ４２６．２、４２８．２（Ｍ＋）。
ステップＤ：５−［４−ビフェニル−３−イル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
５−［３−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オン（７５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（２３６ｍｇ、１．９３ ２５ ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸パラジウム（２６．８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３９．５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎａ２ＣＯ３（３７．３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を水（１．８ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。反応混合物を加熱して２４時間還流した。反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空除去した。残留物を食塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×）、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。溶媒勾配（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で溶出する中圧クロマトグラフィにより精製した結果、５−［４−ビフェニル−３−イル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２１−１）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．３８（ｍ，５Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、−０．０３（ｄ，ＳＨ）、−０．１６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ ４２４．３（Ｍ＋１）。
（調製例９）
５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
ステップＡ：５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−ピロリジン−２−オン
調製例８のステップＡで述べた手順に従い、テトラヒドロ−ピロリジン−３，５−ジオン（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、３−フルオロベンジルマグネシウムクロライド（０．２５ＭをＥｔ２Ｏに溶かしたもの、６２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）と２．５時間にわたり反応させた。溶媒勾配（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）を使用した中圧クロマトグラフィにより精製した結果、５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｂｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−ピロリジン−２−オン
調製例８のステップＢで述べた手順に従い、５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−ピロリジン−２−オン（２．１７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４（１６５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）で還元した。溶媒勾配（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中６％ＭｅＯＨ）を使用した中圧クロマトグラフィにより精製した結果、５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５〜１．４０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ ２５２．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ：５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
調製例８のステップＣで述べた手順に従い、５−［４−（３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−ピロリジン−２−オン（２．２３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロライド（１．４７ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）と反応させた。溶媒勾配（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）を使用した中圧クロマトグラフィにより精製した結果、５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，３Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．３８（ｍ，５Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０（ｓ，３Ｈ）、−０．２（ｓ，３Ｈ）。
（調製例１０）
５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
ステップＡ：５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−ピロリジン−２−オン
調製例８のステップＡで述べた手順に従い、テトラヒドロ−ピロリジン−３，５−ジオン（１．４１ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を、４−フルオロベンジルマグネシウムクロライド（０．２５ＭをＥｔ２Ｏに溶かしたもの、５０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）と５時間にわたり反応させた。中圧クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）により精製した結果、５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．３４〜２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．６１（ｍ，３Ｈ）。
ステップＢ：５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−ピロリジン−２−オン
調製例８のステップＢで述べた手順に従い、５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−ピロリジン−２−オン（２．６４ｍｇ、ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、ＮａＢＨ４（４００ｍｇ、ｍｍｏｌ）で還元した。追加のＮａＢＨ４（１５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を２０時間撹拌した。溶媒勾配（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中４％Ｍ９０Ｈ）を使用した中圧クロマトグラフィにより精製した結果、５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜１．４７（ｍ，５Ｈ）。
ステップＣ：５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
調製例８のステップＣで述べた手順に従い、５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ブチル］−ピロリジン−２−オン（１．９５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロライド（１．４７ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）と反応させた。中圧クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ）により精製した結果、５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ピロリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．３８（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｓ，９Ｈ）、−０．０５（ｄ，３Ｈ）、−０．２（ｄ，３Ｈ）。
（調製例１１）
［２−オキソ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル
適切な出発材料に置き換えて、調製例１１の標題化合物を、調製例５の化合物で述べたものと同様の手法で作製した。
Ｉ．ウサギおよびサルの眼圧（ＩＯＰ）に対するＥＰ４作動剤の影響
動物
この研究では、薬物処理していないオスのＤｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄウサギおよびメスのカニクイザルを使用する。この調査における動物の管理および治療は、研究用動物の使用に関する国立保健研究所（ＮＩＨ）の指針および視覚眼科研究協会（ＡＲＶＯ）の決議に従う。全ての実験手順は、Ｍｅｒｃｋ社の所内動物管理使用委員会により承認されている。
薬物の調製および投与
薬物濃度は、活性成分（ベース）で表す。本発明の化合物を、ウサギの研究では０．０１、０．００１、０．０００１％で生理食塩水に溶解し、サルの研究では０．０５、０．００５％で溶解させる。薬物または賦形剤の一定分量（２５ｕｌ）を、局所的に、片側に、または両側に投与する。片側適用では、その反対側の眼に、等体積の生理食塩水を投与する。不快感が最小限に抑えられるよう、眼圧測定前に、プロパラカイン（０．５％）を角膜に適用する。眼圧（ＩＯＰ）を、気動眼圧計（Ａｌｃｏｎ Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ）またはそれと同等のものを使用して記録する。
統計分析
結果は、薬物または賦形剤の投与直前に測定した基礎レベルからのＩＯＰの変化として表し、平均±標準偏差で示す。統計的な比較は、薬物処理動物の応答と賦形剤処理動物の応答との非対データ、さらに比較可能な時間間隔での同じ側の眼と反対側の眼との対データに関するステューデントｔ検定を使用して行う。データの有意性も、ダネット「ｔ」検定を使用して「ｔ−０」値からの差として決定する。アスタリスクは、ｐ＜０．０５の有意水準を表す。
Ａ．ウサギの眼圧測定
体重２．５〜４．０ｋｇのオスのＤｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄウサギを、１２時間の明／暗サイクルで維持し、食餌を与えた。全ての実験は、日周リズムに関係したばらつきを最小限に抑えるため、１日のうちの同じ時間で実施した。ＩＯＰを、処理前に測定し、次いで実施例４の化合物または賦形剤を、片眼または両眼に点眼し（１滴２５ｕｌ）、点眼後３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００、および３６０分でＩＯＰを測定した。場合によっては、賦形剤のみで両眼を処理した同じ数の動物について評価し、並行対照として、薬物処理した動物と比較した。
Ｂ．サルの眼圧測定
Ｌｅｅ他の方法（１９８５）を使用した、アルゴンレーザシステム（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ ＮＯＶＵＳ ２０００、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＵＳＡ）による小柱網の光凝固によって、体重２〜３ｋｇのメスのカニクイザルの右眼に片側高眼圧症を誘発させた。眼圧（ＩＯＰ）の増加が長引くことによって、緑内障患者に見られるものと同様の変化が視神経乳頭に生じた。
ＩＯＰ測定では、実験期間中、サルを拘束イスに座らせた位置に保った。各ＩＯＰ測定の約５分前に、塩酸ケタミンの筋肉内注射（３〜５ｍｇ／ｋｇ）で動物に軽く麻酔をし、０．５％プロパラカインを１滴点眼した後に、ＩＯＰを記録した。ＩＯＰは、気動眼圧計（Ａｌｃｏｎ Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ Ｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）またはＤｉｇｉｌａｂ気動眼圧計（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して測定した。
ＩＯＰは、処理前と、処理後の一般に３０、６０、１２４、１８０、３００、および３６０分で測定した。処理を行う２日または３日前のこれらの時点で基準値も得た。処理は、実施例４の化合物（０．０５および０．００５％）または賦形剤（生理食塩水）の１滴２５ｕｌを点眼することからなるものであった。同じ動物について試験をする前に、少なくとも１週間の洗出し期間を設けた。正常圧（高眼圧とは反対側）の眼を、高眼圧の眼と全く同じ手法で処理した。両眼に関するＩＯＰ測定値を、同じ時点での対応する基準値と比較した。結果は、平均±標準偏差（ｍｍＨｇ）として表した。眼科用としての本発明の化合物の活性範囲は、０．０１〜１００，０００ｎＭの間である。
ＩＩ．放射リガンド結合アッセイ
これらの化合物の試験に使用されるアッセイは、本質的に、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ Ｍ、Ａｄａｍ Ｍ、Ｂｏｉｅ Ｙ、Ｃａｒｒｉｅｒｅ Ｍ、Ｄｅｎｉｓ Ｄ、Ｇｏｄｂｏｕｔ Ｃ、Ｌａｍｏｎｔａｇｎｅ Ｓ、Ｒｏｃｈｅｔｔｅ Ｃ、Ｓａｗｙｅｒ Ｎ、Ｔｒｅｍｂｌａｙ ＮＭ、Ｂｅｌｌｅｙ Ｍ、Ｇａｌｌａｎｔ Ｍ、Ｄｕｆｒｅｓｎｅ Ｃ、Ｇａｒｅａｕ Ｙ、Ｒｕｅｌ Ｒ、Ｊｕｔｅａｕ Ｈ、Ｌａｂｅｌｌｅ Ｍ、Ｏｕｉｍｅｔ Ｎ、Ｍｅｔｔｅｒｓ ＫＭ、プロスタグランジンおよび関連する類似体の親和性および選択性を決定するための、組換えプロスタノイド受容体の利用、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２０００年１月１７日；１４８３（２）：２８５〜２９３に記載されたように、また以下に論じるように、実施した。
ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３（ＥＢＮＡ）細胞系におけるプロスタノイド受容体の安定発現
完全長コード配列に対応するプロスタノイド受容体（ＰＧ）ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の適切な部位にサブクローニングした。製造業者の取扱説明書に従い、Ｑｉａｇｅｎプラスミド調製キット（ＱＩＡＧＥＮ）を使用してｐＣＥＰ４ＰＧプラスミドＤＮＡを調製し、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ＠（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を使用してＨＥＫ２９３（ＥＢＮＡ）細胞にトランスフェクトした。ハイグロマイシン抵抗遺伝子と共にｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ＥＢＮＡ）細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児結成、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン−Ｇ、１００μｇ／ｍｌ 硫酸ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍｌ 活性ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（商標）（Ｇ４１８）（全てＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．／ＢＲＬから）、および２００μｇ／ｍｌ ハイグロマイシンが補われたダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）内で選択した。個々のコロニーを、クローニングリング法を使用して選択した状態で成長後２〜３週間過ぎた後に分離し、その後、クローン細胞系内に増殖させた。受容体ｃＤＮＡの発現を、受容体結合アッセイによって評価した。
ＨＥＫ２９３（ＥＢＮＡ）細胞を、大気中６％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃で、補われたＤＭＥＭ完全培地で増殖させ、次いで収集し、分画遠心分離（１０分間１０００×ｇ、次いで３０分間１６０，０００×ｇ、全て４℃で）の後に、プロテアーゼ阻害剤（２ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、１０μＭ Ｅ−６４、１００μＭ ロイペプチン、および０．０５０ｍｇ／ｍｌペプスタチン）の存在下、氷上で３０分間、８００ｐｓｉで窒素キャビテーションを行うことにより細胞溶解することによって膜調製した。１６０，０００×ｇペレットを、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイゼーション（Ｄｏｕｎｃｅ Ａ；１０ストローク）によって、約５〜１０ｍｇ／ｍｌタンパク質の１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、液体窒素中で凍結させ、−８０℃で貯蔵した。
プロスタノイド受容体結合アッセイ
プロスタノイド受容体結合アッセイは、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（ＥＰサブタイプ）または１０ｍＭ ＭｎＣｌ２（ＤＰ、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰ）および放射リガンド［ＥＰサブタイプでは０．５〜１．０ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＥ２（１８１ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ＤＰでは０．７ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２（１１５ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ＦＰでは０．９５ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＦ２α（１７０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ＩＰでは５ｎＭ［３Ｈ］イロプロスト（１６ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ＴＰでは１．８ｎＭ［３Ｈ］ＳＱ２９５４８（４６ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、］を含有する１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰサブタイプ、ＦＰおよびＴＰ）または１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰおよびＩＰ）中の最終インキュベーション体積０．２ｍｌで行った。ＥＰ３アッセイは、１００μＭ ＧＴＰγＳも含有する。反応は、１６０，０００×ｇ画分からの膜タンパク質（ＥＰ１では約３０μｇ、ＥＰ２では約２０μｇ、ＥＰ３では約２μｇ、ＥＰ４では約１０μｇ、ＦＰでは約６０μｇ、ＤＰでは約３０μｇ、ＩＰでは約１０μｇ、およびＴＰでは約１０μｇ）を添加することによって開始した。リガンドをジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）に添加し、これを全てのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）で一定に保った。対応する非放射性プロスタノイド１μＭの存在下、非特異的結合を決定した。インキュベーションを６０分間（ＥＰサブタイプ、ＦＰ、およびＩＰ）または３０分間（ＤＰおよびＴＰ）、３０℃（ＥＰサブタイプ、ＤＰ、ＦＰ、およびＴＰ）または室温（ＩＰ）で実施し、ＥＤＴＡを含まないアッセイインキュベーション緩衝液で事前に湿潤させた（４℃で）９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）に通して急速ろ過し、Ｔｏｍｅｃ Ｍａｃｈ ＩＩＩ ９６ウェル半自動化細胞収集機を使用して、終了させた。フィルタを、同じ緩衝液３〜４ｍｌで洗浄し、５５℃で９０分間乾燥し、個々のフィルタに結合した残留放射能を、１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（Ｗａｌｌａｃ）を使用してＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｆ（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）５０μｌを添加した状態でシンチレーションカウントすることにより決定した。全結合から非特異的結合を差し引くことによって、特異的結合を算出した。全結合の９０〜９５％を占める特異的結合は、使用した放射リガンドおよびタンパク質の濃度に対して線形であった。全結合は、インキュベーション培地に加えられた放射リガンドの５〜１０％を占めた。
この化合物の活性範囲は、０．０１〜１００，０００ｎＭの間である。

Claims (25)

  1. 高眼圧症を治療し、緑内障を治療し、黄斑浮腫を治療し、黄斑部変性を治療し、網膜および視神経乳頭の血流速度を増大させ、網膜および視神経の緊張を増大させ、神経保護作用をもたらし、またはドライアイを治療することにより、眼圧の上昇に関連した障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に対し、治療上有効な量の下記の構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物あるいは薬学的に許容されるその塩、シクロデキストリンクラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはこれらの混合物を投与することを含む方法であり、
    Figure 2005514378
     上式で、
    Ｒ１はＣＯＯＲ５、ＣＯＮＨＲ６、またはテトラゾル−５−イルを表し；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、またはＣ１〜３アルキルであり；
    Ｒ２は水素、α−チエニル、フェニル、またはフェノキシを表し、ただし前記フェニルおよびフェノキシが、クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたものであり；
    - - − は単結合または二重結合を表し；
    ｎは０〜３であり；
    Ｒ５は水素、Ｃ１〜５アルキル、フェニル、またはｐ−ビフェニルを表し；
    Ｒ６はＣＯＲ７またはＳＯ２Ｒ７を表し；
    Ｒ７はフェニルまたはＣ１〜５アルキルを表し；
    Ｒ８はＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキルを表し、ただし前記シクロアルキルおよびアルキル基は、１個または２個のＣ１〜６アルキル基で場合によって置換されたものであり；
    Ｒ１ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ｂＲ７ｂを表し、ただしＲ６ｂおよびＲ７ｂはそれぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは水素またはヒドロキシを表し；
    Ｒ３ｂは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
    Ｒ４ｂは、
    （ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、フェニル、またはシクロアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニルが、フェニル、シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはハロゲンで場合によって置換されたもの；
    （ｉｉ）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ；
    （ｉｉｉ）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシ；
    （ｉｖ）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルオキシであって、前記フェニル、フェニルオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの；または
    （ｖ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ（ａｋｙｌｏｘｙ）、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜３個の基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、およびチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシであって、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの
    を表し；
    Ｒ５ｂは水素またはＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ１ｃはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ｃＲ７ｃを表し、ただしＲ６ｃおよびＲ７ｃがそれぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｃは水素またはヒドロキシを表し；
    Ｒ３ｃは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
    Ｒ４ｃは、
    （ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、フェニル、またはシクロアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニルが、フェニル、シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはハロゲンで場合によって置換されたもの；
    （ｉｉ）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ；
    （ｉｉｉ）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシ；
    （ｉｖ）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルオキシであって、前記フェニル、フェニルオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの；または
    （ｖ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜３個の基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、およびチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシであって、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの
    を表し；
    Ｒ５ｃは水素、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ１ｄはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ｄＲ７ｄを表し、ただしＲ６ｄおよびＲ７ｄがそれぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｄは水素またはヒドロキシを表し；
    Ｒ３ｄは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
    Ｒ４ｄは、
    （ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、フェニル、またはシクロアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニルが、フェニル、シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはハロゲンで場合によって置換されたもの；
    （ｉｉ）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ；
    （ｉｉｉ）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシ；
    （ｉｖ）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルオキシであって、前記フェニル、フェニルオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの；または
    （ｖ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜３個の基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、およびチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシであって、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの
    を表し；
    Ｒ５ｄは水素、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ１ｅはカルボキシル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、またはテトラゾリルを表し；
    Ｒ２ｅは−Ａｒまたは−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２を表し、ただしＶが結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−であり；
    Ｘは−ＣＨ２−またはＯを表し；
    Ｚは−（ＣＨ２）３−、チエニル、チアゾリル、またはフェニルを表し；
    Ａｒは、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によって有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜８員環、あるいは、独立に部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５または６員環からなる２個の縮合した２環式の環であって、独立に見ると窒素、イオウ、および酸素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によって有する環であり、前記部分または完全飽和環あるいは２環式の環が、炭素上で置換された１個または２個のオキソ基あるいはイオウ上で置換された１個または２個のオキソ基を場合によって有するものを表し；
    Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、酸素、イオウ、および窒素から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を場合によって有する部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜８員環であって、前記部分または完全飽和環が、炭素上で置換された１個または２個のオキソ基あるいはイオウ上で置換された１個または２個のオキソ基を場合によって有するものを表し；
    前記Ａｒ部分は、炭素または窒素上で、あるいは当該部分が単環式の場合には１個の環上で、あるいは当該部分が２環式の場合には一方または両方の環上で、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、あるいはモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換アミノカボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、およびモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルからそれぞれ独立に選択される、環１個当たり最大３個の置換基で場合によって置換され、Ａｒの定義での前記アルキルおよびアルコキシ置換基が、最大３個のフルオロで炭素上で場合によって置換されているものであり；
    前記Ａｒ１およびＡｒ２部分は独立に、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ、あるいはモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換アミノカボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、およびモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルからそれぞれ独立に選択される最大３個の置換基で、炭素または窒素上で場合によって置換され、Ａｒ１およびＡｒ２の定義における前記アルキルおよびアルコキシ置換基が最大３個のフルオロで炭素上で場合によって置換されているものである方法。
  2. 式Ｉａで、ｎが３であり、その他全ての変数が最初に記載されている通りである請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素またはヒドロキシであり、その他全ての変数が最初に記載されている通りである請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ１がＣＯＯＨであり、その他全ての変数が最初に記載されている通りである請求項３に記載の方法。
  5. Ｒ１がテトラゾル−５−イルであり、その他の全ての変数が最初に記載されている通りである請求項２に記載の方法。
  6. Ｒ１がテトラゾル−５−イルであり、Ｒ２がフェニルであり、その他の全ての変数が最初に記載されている通りである請求項５に記載の方法。
  7. Ｒ８がＣＨ２であり、その他全ての変数が最初に記載されている通りである請求項３に記載の方法。
  8. 式Ｉｂで、Ｒ１ｂがヒドロキシである請求項１に記載の方法。
  9. 式Ｉｂで、Ｒ１ｂがＣ１〜６アルキルオキシである請求項１に記載の方法。
  10. 式Ｉｂで、Ｒ１ｂがＮＲ６ｂＲ７ｂであり、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂがそれぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルである請求項１に記載の方法。
  11. 式Ｉｂで、Ｒ３ｂが単結合である請求項１に記載の方法。
  12. Ｒ４ｂがＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ２〜８アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルが、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換される請求項１１に記載の方法。
  13. Ｒ４ｂがＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルが、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換される請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ４ｂがフェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシである請求項１１に記載の方法。
  15. Ｒ１ｃがＣ１〜６アルキルオキシであり、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ５ｃがヒドロキシであり、Ｒ４ｃが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたフェニルであり、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたものである請求項１に記載の方法。
  16. Ｒ１ｄがＣ１〜６ヒドロキシであり、Ｒ２ｄが水素であり、Ｒ５ｄがヒドロキシであり、Ｒ４ｃが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたフェニルであり、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたものである請求項１に記載の方法。
  17. Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｚが−（ＣＨ２）３−、および下記の式であり、
    Figure 2005514378
     Ｒ２ｅがＡｒである請求項１に記載の方法。
  18. 高眼圧症を治療し、緑内障を治療し、黄斑浮腫を治療し、黄斑部変性を治療し、網膜および視神経乳頭の血流速度を増大させ、網膜および視神経の緊張を増大させ、神経保護作用をもたらし、またはドライアイを治療することにより、眼圧の上昇に関連した障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に対し、治療上有効な量の下記の構造式ＩａまたはＩｂの化合物を投与することを含む方法であり、
    Figure 2005514378
     上式で、Ｒ１はＣＯＯＲ５、ＣＯＮＨＲ６、またはテトラゾル−５−イルを表し；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシを表し；
    Ｒ２はα−チエニル、フェニル、またはフェノキシを表し、ただし前記フェニルおよびフェノキシは、クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されたものであり；
    - - − は単結合または二重結合を表し；
    ｎは０〜３であり；
    Ｒ５は水素、Ｃ１〜５アルキル、フェニル、またはｐ−ビフェニルを表し；
    Ｒ６はＣＯＲ７またはＳＯ２Ｒ７を表し；
    Ｒ７はフェニルまたはＣ１〜５アルキルを表し；
    Ｒ８はＣＨ２を表し；
    Ｒ１ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ｂＲ７ｂを表し、ただしＲ６ｂおよびＲ７ｂはそれぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは水素またはヒドロキシを表し；
    Ｒ３ｂは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
    Ｒ４ｂは、
    （ｖｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、フェニル、またはシクロアルキルであって、前記アルキル、アルケニル、アルキニルが、フェニル、シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはハロゲンで場合によって置換されたもの；
    （ｉｉ）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ；
    （ｉｉｉ）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシ；
    （ｉｖ）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルオキシであって、前記フェニル、フェニルオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のヒドロキシまたはハロゲン基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、またはチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によって置換され、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、またはヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの；または
    （ｘ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜３個の基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、フリル、フリルオキシ、フリル−Ｃ１〜６アルキル、フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、チエニル、チエニルオキシ、チエニル−Ｃ１〜６アルキル、およびチエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニル、またはフタラニルオキシであって、前記フェニル、フリル、チエニル、またはシクロアルキルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、およびヒドロキシから選択される１〜３個の基で場合によって置換されたもの
    を表し；
    Ｒ５ｂは水素またはＣ１〜６アルキルを表すものである方法。
  19. 前記化合物が、
    ７−（２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
    ７−（２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
    ７−（２Ｓ−［４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
    ７−（２Ｓ−［３Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
    ７−（２Ｒ−［３Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
    ５Ｓ−（４−（３−クロロ−フェニル）−３Ｒ−ヒドロキシ−ブチル）−１−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル−ピロリジン−２−オン；
    ５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル）−１−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル−ピロリジン−２−オン；
    ５Ｓ−（３Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−［（６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル−ピロリジン−２−オン；
    ５Ｒ−（３Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−１−エニル）−１−［（６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル−ピロリジン−２−オン；
    ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペント−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
    ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
    ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−メトキシメチルチオフェン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−フェニルオキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−チエニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−ナフチル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−フタラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６α−メチル−１６−フェニル−３，７−ジチア−２０−ノルプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−シクロヘキシル−３，７−ジチア−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト−１３Ｅ−エン酸；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−メタノ−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−シクロペンチル−３，７−ジチア−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１５−シクロヘキシル−３，７−ジチア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそのメチルエステル；
    （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、あるいはそのメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、またはｎ−ブチルエステル；
    （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、あるいはそのメチルまたはエチルエステル；
    （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、あるいはそのメチルまたはｔ−ブチルエステル；
    （１１α，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタン酸またはそのメチルエステル；
    （１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸またはそのメチルエステル；
    （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸またはそのメチルエステル；
    （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸またはそのメチルエステル；
    （１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸またはそのメチルエステル、または
    ３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−２Ｒ−［６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ヘキシル］シクロペンタノン
    である請求項１に記載の方法。
  20. 前記化合物が、
    ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；
    ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸；および
    ７−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルブト−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝ヘプタン酸、
    あるいは薬学的に許容されるその塩またはエステル
    から選択される請求項１９に記載の方法。
  21. 式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆの化合物が、局所製剤として適用される請求項１に記載の方法。
  22. 前記局所製剤が、キサンタンガムまたはゲランガムを場合によって含有する請求項２１に記載の方法。
  23. 前記局所製剤が溶液または懸濁液である請求項２２に記載の方法。
  24. βアドレナリン作動性遮断剤、副交感神経作用剤、交感神経作用剤、炭酸脱水酵素阻害剤と、プロスタグランジン、降圧性脂質、神経保護剤、および５−ＨＴ２受容体作動剤からなる群に属する活性成分を、前記製剤に加える請求項１に記載の方法。
  25. βアドレナリン作動性遮断剤がチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、またはレボブノロールであり；副交感神経作用剤がピロカプリンであり；交感神経作用剤がエピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジンまたはパラ−アミノクロニジンであり；炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミド、アセタゾルアミド、メタゾルアミド、またはブリンゾルアミドであり；プロスタグランジンがラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、またはＳ１０３３であり；降圧性脂質がルミガンであり；神経保護剤がエリプロジル、Ｒ−エリプロジル、またはメマンチンであり；５−ＨＴ２受容体作動剤が１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−６−オルフマレートまたは２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾル−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである請求項２４に記載の方法。
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