KR20120093955A - 바이러스 감염에 대한 병용 요법 치료 - Google Patents

바이러스 감염에 대한 병용 요법 치료 Download PDF

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윌리엄 제이 길포드
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Abstract

바이러스 감염과 관련된 인간 호흡기 질환의 치료를 위한 항바이러스제와 EP4 수용체 아고니스트의 조합물을 사용하는 요법이 기재된다. 바이러스 감염은 인플루엔자 A 바이러스, 예를 들어 H1N1, H3N2 및 H5N1, 및 이의 돌연변이, 및/또는 코로나바이러스, 예를 들어 중증 급성 호흡기 증후군, "SARS" 를 야기하는 바이러스를 포함할 수 있다.

Description

바이러스 감염에 대한 병용 요법 치료 {COMBINATION THERAPY TREATMENT FOR VIRAL INFECTIONS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2009 년 10 월 14 일에 출원된 미국 가출원 일련번호 61/251,561 에 대한 혜택 및 우선권을 청구하며, 이의 내용은 모든 목적에 대해 그 전체로 본원에서 참조 인용된다.
분야
본 발명은 바이러스 감염에 대한 병용 요법에 관한 것이다. 더욱 특히, 하나 이상의 항바이러스제와 하나 이상의 프로스타글란딘 수용체 아고니스트를 사용하는 병용 요법에 관한 것이다.
바이러스는 이의 유전적 물질, DNA 또는 RNA, 및 이의 보호막을 기초로 하는 발티모어 분류법 (Baltimore classification method) 을 사용하여 식별되는 감염원이다. 바이러스는 스스로 복제할 수 없으므로, 이는 식물 또는 동물 세포를 감염시키고 바이러스 입자의 생성쪽으로 세포 활동을 전용한다.
식물 및 동물은 바이러스 감염과 싸우기 위한 체계화된 정교한 메카니즘을 갖는다. 인간에서 이러한 방어 메카니즘은 적응 면역 반응이 뒤따르는 즉각적인 선천적 면역 반응을 특징으로 한다. 선천적 면역 반응은, 침입 유기체를 표적으로 하는 특이적 적응 반응에 비하여 임의의 외래 유기체에 대한 빠르고, 비선택적인 공격이다. 바이러스 감염의 성공은 숙주의 면역 체계에 의한 급속한 제거를 피하는 바이러스의 능력에 의존적이다. 인간의 기도 질병의 원인이 되는 특정 경우는 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 을 야기하는 코로나바이러스 및 인플루엔자 바이러스를 포함한다.
바이러스 감염과 관련된 질환 상태는 감염된 세포의 직접적 용해로부터의 조직 손상 결과이다 (예를 들어, MD de Jong 등, N. Engl . J. Med . 2005 352:686-691 참조). 바이러스 감염에 대응하여, 인간 면역 체계는 전-염증성 사이토카인의 생성 증가에 의해 반응할 것이다. 그러나, 사이토카인 생성이 연장되거나 과도한 경우, 이는 예를 들어 기도에 염증을 일으켜 숨쉬기 어렵게 만들 수 있고, 이는 결국 폐렴 및 급성 호흡 장애를 야기할 수 있다. 전-염증성 사이토카인의 과다한 생성은 "사이토카인 발작 (cytokine storm)" 으로 기재되어 있다 (예를 들어 CW Chan 등, Respiratory Research 2005, 6:135; MD de Jong 등. Nat Med 2006 12:1203-1207 참조). 연장되거나 과도한 사이토카인 생성은 또한 다른 기관을 손상시킬 수 있고, 이는 생명을 위협하는 심각한 합병증을 야기할 수 있다. 한 예로서, 인간에서의 인플루엔자 A 아형 H5N1 감염과 관련된 중증도 및 높은 이환율 및 사망률은 높은 바이러스 양 (viral load) 및 하이퍼사이토키네미아 (hypercytokinemia) 를 특징으로 한다. 제 2 예로서, 인간에서의 계절성 인플루엔자 A 감염과 관련된 중증도는 하이퍼사이토키네미아와 관련이 있다 (예를 들어, ML Heltzer 등, J. Leukoc . Biol . 2009;85(6):1036-1043 참조).
바이러스 감염과 관련된 인간 호흡기 질환의 치료를 위한 항바이러스제와 EP4 수용체 아고니스트의 조합물을 사용하는 요법이 기재된다. 바이러스 감염은 인플루엔자 A 바이러스, 예를 들어 H1N1, H3N2 및 H5N1 및 이의 돌연변이, 및/또는 코로나바이러스, 예를 들어 중증 급성 호흡기 증후군, "SARS" 를 야기하는 바이러스를 포함할 수 있다. 인플루엔자 A 바이러스 감염과 관련된 질환 및/또는 코로나바이러스 감염과 관련된 질환의 치료법이 기재된다. 호흡기 바이러스 감염의 치료법이 기재된다.
특정 구현예에서, 방법은 바이러스 질환 및 관련된 사이토카인 발작을 치료할 시에 이의 개별적 효과의 합보다 이의 병용 효과가 더 크도록, 상승적 조합으로 하나 이상의 항바이러스제 및 하나 이상의 EP4 수용체 아고니스트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 단일 항바이러스제는 단일 EP4 아고니스트와의 조합으로 투여되어 상승적 치료 효과를 달성한다. 항-염증제, 진통제, PPAR-γ 아고니스트 및/또는 면역 반응 조절제가 조합물에 첨가될 수 있다.
한 구현예는 인플루엔자 바이러스 및/또는 코로나 바이러스에 의한 인간에서의 감염 치료에 사용하기 위한 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스물질의 조합물이다. 한 구현예에서, 조합물 중의 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제 중 하나 이상은 본원에 기재된 바와 같은 준최적 투여량이다. 한 구현예에서, 항바이러스제는 본원에 기재된 항바이러스물질로부터 선택된다. 한 구현예에서, EP4 아고니스트는 본원에 기재된 것으로부터 선택된다. 조합물은 본원에 기재된 항염증제와 부가적으로 투여될 수 있다. 조합물은 또한 본원에 기재된 진통제와 함께 투여될 수 있다. 한 구현예는 본원에 기재 또는 청구된 임의의 치료 방법에 따라 사용된 약학 조성물이다. 한 구현예는 본원에 기재 또는 청구된 임의의 치료 방법에 따라 사용된 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스물질의 조합물이다.
상기 및 다른 특징 및 이점이 또한 관련된 도면을 참조로 하여 아래에서 논의된다.
바이러스에 배타적으로 초점이 맞추어진 항바이러스제, 예를 들어 뉴로아미니다아제 저해제 예컨대 오셀타미비르 (oseltamivir), 자나미비르 (zanamivir) 또는 페라미비르 (peramivir); M2 채널 저해제 예컨대 아만타딘 및 리만타딘; 또는 폴리메라아제 저해제 T-705 에 의한 치료는, 바이러스 양을 감소시킬 수는 있지만 전-염증성 사이토카인의 방출 또는 이에 의해 야기된 생성된 조직 손상을 방지하도록 작용하지는 않는다. 또한, 항바이러스제는 유도된 또는 무작위 바이러스 돌연변이를 통해 효과가 없어질 수 있다. 이때, 오로지 사이토카인 발작을 감소시키는 것에 초점을 맞춘 치료제, 예를 들어 EP4 수용체 아고니스트 예컨대 닐레프로스트, 베라프로스트, 시카프로스트, 엡탈로프로스트, 시프로스텐, 엔프로스틸, CP-533536, 리벤프로스트, ONO-8815Ly, 노크로프로스트 및 AGN-205203 은 직접적으로 높은 바이러스 양을 감소시키거나 사이토카인 발작의 바이러스 유도를 멈출 수 없다. 예를 들어, 조류 독감에 저항성인 표준 스테로이드성 항염증 치료는 작은 치료적 가치를 보여왔는데, 이는 스테로이드가 전형적으로 면역 체계를 저해하기 때문이다. 따라서, 바이러스 양 또는 사이토카인 발작의 감소는 바이러스 감염의 부분적 치료만을 야기한다.
놀랍게도, EP4 수용체 아고니스트 및 특정 항바이러스제의 조합물이 사이토카인 발작을 유도하는 바이러스 질환을 치료하는데 상승적으로 작용한다는 것이 밝혀졌다. 즉, 항바이러스제와의 조합인 EP4 수용체 아고니스트에 의한 바이러스 질환의 치료는 약물 단독에 의한 치료에 비해 생존에 있어서 가산적 (additive) 보다 상당히 큰 증가를 산출한다. EP4 수용체 아고니스트는 항바이러스제와 동시 투여되고, 이때 하나 또는 모든 작용제의 준최적 투여량이 사용된다. 한 구현예에서, 항염증성 화합물은 또한 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제와 동시 투여될 수 있다. 한 구현예에서, 항염증제는 비스테로이드성 항염증제이다.
바이러스 감염
본원에 기재된 방법은 바이러스 감염을 치료하는데 사용된다. 특정 중요 사항은 사이토카인 발작의 수준으로 상승시키는 상기 유도를 포함하는, 전염증성 사이토카인의 생성 증가를 유도하는 바이러스 감염이다. 한 구현예에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스 예컨대 아형 H1N1, H3N2 및 H5N1 및 이의 변이체에 의해 야기되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 구현예에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스, 예컨대 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 을 야기하는 바이러스에 의해 야기된다.
EP4 수용체 아고니스트
본원에 기재된 방법을 수행하는데 유용한 EP4 수용체 아고니스트는, 사이토카인 발작의 수준으로 상승시키는 유발을 포함하는, 전염증성 사이토카인의 과생성을 유도하는 바이러스 감염에 대한 반응에서 사이토카인 및/또는 케모카인의 방출을 저해하는 모든 것을 포함한다.
한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 5-시아노-프로스타시클린 유도체로부터 선택된다. 상기 5-시아노-프로스타시클린 유도체, 이의 약학적 효과, 및 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성이 미국 특허 4,219,479, 4,049,582 및 7,776,896 에 보고되어 있으며, 이들 각각은 모든 목적에 대해 본원에서 참조 인용된다. 5-시아노-프로스타시클린 유도체의 시클로덱스트린 클라트레이트는 또한 본원에 기재된 EP4 아고니스트의 범주에 포함된다. 상기 시클로덱스트린 클라트레이트는 미국 특허 5,010,065 에 기재되어 있고, 이는 모든 목적에 대해 본원에서 참조 인용된다.
한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 하기 특허에 그 합성 방법과 함께 개시되어 있는 특정 프로스타시클린 및 카르바시클린 유도체로부터 선택된다: 미국 특허 4,423,067, 4,474,802, 4,692,464, 4,708,963, 5,013,758; 유럽 특허 EP0084856 및 캐나다 특허 CA 1248525, 이들 각각은 모든 목적에 대하여 본원에서 참조 인용됨.
또다른 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 하기 특허 또는 특허 출원 공보 중 하나에 기재된 화합물로부터 선택된다: US 6747037, WO 20044071428, US20040102499, US2005049227, US2005228185, US2006106088, WO2006052630, WO2006047476, US2006111430, WO2006058080, US20070010495, US20070123568, US20070123569, US 7776896, WO 2004065365, US20050020686, US20080234337, US20100010222, US20100216689, WO 03/047513, WO 2004085421, WO2004085430, WO2005116010, WO2005116010, WO2007014454, US20040198701, US20040204590, US20050227969, US20050239872, US20060154899, US20060167081, US20060258726, US20060270721, US20090105234, US20090105321, US20090247596, US20090258918, US20090270395), WO2006080323, US20040087624, US20040102508, US20060252799, US20090030061, US20090170931, US20100022650, US20090312388, US20090318523, US20100069457, US20100076048, WO06137472, US20070066618, US20040259921, US20050065133 및 US20070191319.
한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 (E)-4-(2-히드록시-1-(3-히드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-이닐)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조[d]시클로펜타[b]푸란-5-일)부탄산, (E)-5-시아노-5-(5-히드록시-4-((E)-3-히드록시-4-메틸옥트-1-엔일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일리덴)펜탄산, (E)-2-(5-히드록시-4-((E)-3-히드록시-4-메틸옥트-1-엔일)헥사히드로-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일리덴)-5-(1H-테트라졸-5-일)펜탄니트릴, (E)-7-(3-히드록시-2-(3-히드록시-4-페녹시부트-1-엔일)-5-옥소시클로펜틸)헵타-4,5-디엔산, (Z)-7-(5-클로로-3-히드록시-2-((E)-3-히드록시-4,4-디메틸옥트-1-엔일)시클로펜틸)헵트-5-엔산, (Z)-7-(3-히드록시-2-((E)-3-히드록시-3-메틸옥트-1-엔일)-5-옥소시클로펜틸)헵트-5-엔산, 2-(3-((N-(4-tert-부틸벤질)피리딘-3-술폰아미도)메틸)페녹시)아세트산, (E)-4-(2-(3-히드록시-2-(3-히드록시-4-(3-(메톡시메틸)페닐)부트-1-엔일)-5-옥소시클로펜틸)에틸티오)부탄산, (E)-2-(3-(3-히드록시-2-(3-히드록시-4-(3-(메톡시메틸)페닐)부트-1-엔일)-5-옥소시클로펜틸티오)프로필티오)아세트산, 4-(2-(2-((1Z,3E)-4-메틸옥타-1,3-디엔일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산, (E)-7-(2-(3-히드록시-4-페닐부트-1-엔일)-6-옥소피페리딘-1-일)헵탄산, (E)-1-(6-(1H-테트라졸-5-일)헥실)-5-(4,4-디플루오로-3-히드록시-4-페닐부트-1-엔일)피롤리딘-2-온, (E)-4-(2-(5-히드록시-4-(3-히드록시-4-메틸노나-1,6-디이닐)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-일리덴)에톡시)부탄산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또한 상기 언급된 카르복실산 중 어느 하나의 C1 -6 알킬 에스테르가 포함된다.
한 구현예에서, EP4 아고니스트는 표 1 의 화합물로부터 선택된다:
[표 1]
Figure pct00001
Figure pct00002
한 구현예에서, EP4 아고니스트는 베라프로스트 (1), 닐레프로스트 (2), 닐레프로스트의 테트라졸 동족체 (3), 엔프로스틸 (4), 노클로프로스트 (5), 아르바프로스틸 (6), CP-533,536 (7), 리벤프로스트 (8), ONO-AE-1329 (9), AS-02 (10), AGN-205203 (11), L-902688 (12), 엡탈로프로스트 (13), ONO-8815Ly (14), 시프로스텐 (15) 또는 FTA-2062 (이는 명칭이 (2E)-17,18,19,20-테트라노르-16-(3-비페닐)-2,3,13,14-테트라알데히드로- PGE 1 (16) 이고, EP4RAG 로 또한 공지되어 있음) 이다. 특정 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 (+)-[1R, 2R, 3aS, 8bS]-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록실-1-[(E)-(3S,4RS)-3-히드록실-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산, 나트륨 염의 명칭인 화합물 (1) 인 베라프로스트 나트륨이다.
항바이러스제
한 구현예에서, 항바이러스제는 뉴로아미니다아제 저해제이다. 적합한 뉴로아미니다아제 저해제는 오셀타미비르 (Tamiflu®, Genentech of South San Francisco, CA, USA 에 의한 상품명), 자나미비르 (Relenza®, GlaxoSmithKline of Brentford, London, UK 에 의한 상품명) 및 페라미비르 (BioCryst Pharmaceuticals Inc. of Birmingham, AL 사제) 를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 한 구현예에서, 항바이러스제는 M2 채널 저해제 예를 들어 아만타딘 및 리만타딘이지만, 이에 제한되지는 않는다. 또다른 구현예에서, 항바이러스제는 폴리메라아제 저해제 예컨대 저해제 T-705 (파비피라비르, 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드, Toyama Chemical Co., Ltd. of Toyama, Japan 사제) 이지만, 이에 제한되지는 않는다.
투여 방식
화합물은 조합으로 또는 부가적으로 환자에게 투여될 수 있다. EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 별도의 제형일 수 있거나, 이는 단일 제형으로 조합 및 운반될 수 있다. 투여량은 한 번에 투여되는 단일 투여물로 주어지거나 2 회 이상의 매일 투여물로 나뉘어질 수 있다. 한 구현예에서 EP4 아고니스트 및 항바이러스물질은 각각 매일 2 회 투여되고, 또다른 구현예에서 각각은 매일 1 회 투여된다.
"유효한" 것일 EP4 아고니스트 및 항바이러스제의 개별적 양은 EP4 수용체 아고니스트 또는 항바이러스제가 동일한 바이러스 질환을 치료하는데 단독으로 (즉, 조합이 아님) 사용되는 경우 최적 또는 준최적인 양일 것이다. 활성 성분의 유효량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료되는 장애의 성질 및 중증도, 및 유사한 인자에 따라 변화할 수 있다. 유효량은 당업자에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 열거된 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제는 전형적으로 익히 연구되어 있으며 인간에 대한 투여 요법을 갖는다.
일반적으로, EP4 수용체 아고니스트는 항바이러스물질과 함께 투여된다. EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제는 개별적 치료를 위한 최적의 투여량으로 투여될 수 있거나, 아고니스트 및 항바이러스물질 중 하나 또는 모두는 주어진 환자에 개별적으로 투여되는 경우 준최적인 수준으로 투여될 수 있다. 한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스물질 중 하나 이상은 주어진 환자에 대한 최적 투여량 이하이다. 한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제 모두는 준최적 투여량으로 투여된다.
한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 최적 투여량으로 투여되고 항바이러스물질은 준최적 투여량으로 투여되며, 이때 준최적 투여량은 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 약 10 % 내지 80 % 이다. 한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 최적 투여량으로 투여되고 항바이러스제는 준최적 투여량으로 투여되며, 이때 준최적 투여량은 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 약 15 % 내지 50 % 이다. 한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 최적 투여량으로 투여되고 항바이러스제는 준최적 투여량으로 투여되며, 이때 준최적 투여량은 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 약 20 % 내지 50 % 이다.
한 구현예에서, 항바이러스제는 최적 투여량으로 투여되고 EP4 수용체 아고니스트는 준최적 투여량으로 투여되며, 이때 준최적 투여량은 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 범위의 중간값의 약 10 % 내지 100 % 이다. 한 구현예에서, 항바이러스제는 최적 투여량으로 투여되고 EP4 수용체 아고니스트는 준최적 투여량으로 투여되며, 이때 준최적 투여량은 주어진 환자에 대한 최적 투여량 범위의 중간값의 약 30% 내지 80% 이다. 한 구현예에서, 항바이러스제는 최적 투여량으로 투여되고 EP4 수용체 아고니스트는 준최적 투여량으로 투여되며, 이때 준최적 투여량은 주어진 환자의 최적 투여량 범위의 중간값의 약 30% 내지 50% 이다.
한 구현예에서, 주어진 환자에 대해 EP4 수용체 아고니스트는 준최적 투여량으로 투여되고 항바이러스제는 또한 준투여량으로 투여된다. 한 구현예에서 EP4 수용체 아고니스트에 대한 준최적 투여량은 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 범위의 중간값의 약 10% 내지 100% 이고, 또다른 구현예에서 주어진 환자에 대한 최적 투여량 범위의 중간값의 약 30% 내지 80% 이고, 또다른 구현예에서 주어진 환자에 대한 최적 투여량 범위의 중간값의 약 30% 내지 50% 이다. 한 구현예에서, 항바이러스제에 대한 준최적 투여량은 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 약 10 % 내지 80 % 이고, 또다른 구현예에서 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 약 15% 내지 50 % 이고, 보다 또다른 구현예에서 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 약 20 % 내지 50 % 이다.
비제한적인 예로써, EP4 수용체 아고니스트, 베라프로스트의 경우, 최적 투여량에 대한 현재 요법은 주어진 환자에 따라 1 일 3 회 이하로 20 mcg 내지 60 mcg, 즉 1 일 마다 베라프로스트 20 mcg 내지 180 mcg 이다. 중간값 최적 투여량은 1 일 마다 100 mcg 이다. 한 구현예에서, 베라프로스트의 준최적 투여량은 1 일 마다 약 10 mcg 내지 약 100 mcg, 또다른 구현예에서 1 일 마다 약 30 mcg 내지 약 80 mcg, 또다른 구현예에서 1 일 마다 약 30 mcg 내지 약 50 mcg 이다. 항바이러스물질 오셀타미비르, Tamiflu® 의 최적 투여량은 성인에 대해 75 mg 또는 어린이에 대해 30 mg 으로 5 일 동안 매일 2 회, 즉 성인에 대해 1 일 마다 150 mg 및 어린이에 대해 1 일 마다 60 mg 이다. 한 구현예의 경우, 오셀타미비르의 준최적 투여량은 성인에 대해 1 일 마다 약 15 mg 내지 약 120 mg, 및 어린이에 대해 1 일 마다 약 6 mg 내지 약 48 mg 이다. 한 구현예에서, 오셀타미비르의 준최적 투여량은 성인에 대해 1 일 마다 약 23 mg 내지 약 75 mg, 및 어린이에 대해 약 9 mg 내지 약 30 mg 이다. 또다른 구현예에서, 오셀타미비르의 준최적 투여량은 성인에 대해 약 30 mg 내지 약 75 mg 이고, 어린이에 대해 약 12 mg 내지 약 30 mg 이다. 특정 구현예에서, 베라프로스트의 1 일 2 회 20 mcg 은 성인에 대해서 1 일 1 회 오셀타미비르 30 mg 또는 어린이에 대해 1 일 1 회 오셀타미비르 15 mg 과 함께 동시 투여된다.
한 구현예에서, 항염증성 화합물이 또한 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제와 동시 투여될 수 있다. 적합한 항염증성 화합물은 예를 들어 비스테로이드성 항염증성제 (NSAID) 및 스테로이드성 항염증성제를 포함한다. 적합한 NSAID 는 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 나부메톤, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산 및 셀레콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 스테로이드성 항염증성제는 코르티코스테로이드 예컨대 합성 글루코코르티코이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID 의 투여 경로는 전형적으로 경구이고, 스테로이드는 예를 들어 경구, 흡입, 주입 등으로 취해질 수 있다.
한 구현예에서, 하나 이상의 NSAID 는 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제와 함께 동시 투여된다. 한 구현예에서, 단일 NSAID 는 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제와 함께 동시 투여된다. 한 구현예에서, NSAID 는 이부프로펜이다.
한 구현예에서, 진통성 화합물은 또한 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제와 함께 동시 투여될 수 있다. 한 구현예에서, 진통제는 아세트아미노펜 (파라세타몰) 이다.
작용의 뚜렷한 메카니즘을 갖는 면역 반응 조절제는 또한 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제와 함께 동시 투여될 수 있다. 면역 반응 조절제는 예를 들어 바이러스 감염 동안 면역계를 조절하는데 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 면역 반응 조절제는 AAL-R 이고, 이는 아고니스트로서 스핑고신 1-포스페이트 (SIP) 수용체와 함께 상호 작용하여 면역 반응을 조절한다. AAL-R 의 화학명은 (R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올이고, 예를 들어 모든 목적에 대해 본원에서 참조 인용되는 [Marsolais Mol Pharmaol 2008;74:896-903] 에 기재되어 있다.
핵 수용체 퍼옥시솜 증식-활성화 수용체 감마 (PPAR-γ: peroxisome proliferator-activated receptor gamma) 는 또한 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제와 함께 동시 투여될 수 있다. PPAR-γ 아고니스트의 생물학적 효과는 EP4 아고니스트와 뚜렷하게 상이한 신호 경로를 통해 면역 반응을 조절함으로써 부분적으로 영향받는다. 한 구현예에서, PPAR-γ 아고니스트는 피오글리타존 또는 로시글리타존이다.
약학 조성물
본원에 기재된 구현예에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 유효량 (즉, 병용 요법으로서 함께 적용되는 경우에 상승적으로 인플루엔자 바이러스 질환 또는 SARS 질환을 치료하는데 유효한 양) 의 단일 투여 형태로 함께 또는 별도의 투여 형태로 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 약학 조성물은 또한 하나 이상의 항염증성제 및/또는 진통제, PPAR-γ 아고니스트 및 면역 반응 조절제를 포함할 수 있다.
적합한 부형제는 장관, 비장관 또는 국소 투여에 적합한 약학적, 유기 또는 무기 불활성 담체 물질을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않으며, 이는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 염 용액, 알코올, 젤라틴, 검 아라빅, 락테이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성유, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록실-메틸셀룰로오스, 규산, 점성 파라핀, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약학 생성물은 고체 형태, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 좌약 또는 캡슐, 또는 액체 형태 예를 들어 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 이는 추가적으로 적절하다면 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압을 바꾸기 위한 염, 완충액, 착색제, 향료 및/또는 방향족 물질 등을 포함할 수 있다.
적합한 약학 조성물의 예는 당업자에게 이해되는 바와 같이 에어로졸 용액, 에어로졸 분말, 정제, 캡슐, 무균 주사가능 용액 등을 포함한다. 에어로졸 용액은 흡입을 통한 전달을 위해 편리하게 제조된다. 경구 사용에 특히 적합한 것은 정제, 탈크로 코팅된 정제 또는 캡슐 및/또는 카르보히드레이트 담체 또는 결합제, 예를 들어 락토오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분이다. 사용은 또한 액체 형태 예를 들어 적절한 경우 감미료가 첨가되는 유체로서 가능하다. 베라프로스트에 관한 제어된 방출 제형은 특허를 받았다. 무균, 주사가능, 수성 또는 유성 용액, 및 현탁액, 에멀젼 또는 좌약을 포함하는 주입물이 장관외 투여에 사용된다. 앰플은 편리한 단위 투여물이다. 서방출 조성물은 활성 화합물이 예를 들어 마이크로캡슐화, 다중 코팅 등에 의해 다르게 분해될 수 있는 코팅물로 보호되는 것을 포함하여 제형화될 수 있다. 또한 사용될 수 있는 담체 시스템은 표면-활성 부형제 예컨대 담즙산 또는 동물성 또는 식물성 인지질의 염뿐만 아니라 이의 혼합물, 및 이의 리포솜 또는 구성 성분이다. 경피성 패치는 또한 운반 수단으로서 사용될 수 있다.
한 구현예는 EP4 수용체 아고니스트와의 조합으로 항바이러스제를 포함하는, 바이러스 질환 치료용 약학 조성물이다. 한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제 중 하나 이상은 준최적 투여량으로 존재한다. 한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 주어진 환자에 대한 최적 투여량 범위의 중간값의 10 % 내지 100 % 로 존재한다. 한 구현예에서, 항바이러스제는 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 10% 내지 80%, 또다른 구현예에서 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 15% 내지 50% 로 조성물에 존재한다. 한 구현예에서, 바이러스성 질환은 인플루엔자 바이러스, 또다른 구현예에서 코로나 바이러스에 의해 야기된다. 한 구현예에서, 약학 조성물은 인간 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 한 구현예에서, 항바이러스제는 바이러스성 단백질 M2 이온 채널 저해제, 뉴로아미니다아제 저해제, RNA 복제 및 전사 저해제 및 폴리메라아제 저해제로부터 선택되고, 또다른 구현예에서 항바이러스제는 아만타딘 또는 리만타딘이다. 한 구현예에서, 항바이러스제는 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르 또는 {(4S,5R,6R)-5-아세트아미도-4-구아니디노-6-[(1R,2R)-2-히드록시-1-메톡시-3-(옥타노일옥시)프로필]-5,6-디히드로-4H-피란-2-카르복실산이고, 또다른 구현예에서 항바이러스제는 리바비린 또는 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드이다. 한 구현예에서 EP4 수용체 아고니스트는 베라프로스트 나트륨, (+)-[1R, 2R, 3aS, 8bS]-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록실-1-[(E)-(3S)-3-히드록실-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산, 나트륨 염, (+)-[1R, 2R, 3aS, 8bS]-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록실-1-[(E)-(3S, 제 1 항에서, (R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올을 동시 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법이다. 또다른 구현예에서, EP4 아고니스트는 4R)-3-히드록실-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산, 나트륨 염, (+)-[1R, 2R, 3aS, 8bS]-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록실-1-[(E)-(3S,4S)-3-히드록실-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산, 나트륨 염 또는 (+)-[1R, 2R, 3aS, 8bS]-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록실-1-[(E)-(3S)-3-히드록실-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산, 나트륨 염이다. 또다른 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트는 닐레프로스트, (E)-5-시아노-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3S,4RS)-3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]펜탄산 및 이성질체 (E)-5-시아노-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3S,4S)-3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]펜탄산 또는 (E)-5-시아노-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3S,4R)-3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]펜탄산 또는 (E)-[(3aR,4R,5R,6aS)-헥사히드로-5-히드록시-4-[(1E,3S)-3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일리덴]-1H-테트라졸-5-2E-펜탄니트릴이다. 더 또다른 구현예에서, 약학 조성물의 EP4 수용체 아고니스트는 하기와 같다:
Figure pct00003
.
한 구현예에서, 약학 조성물은 또한 피오글리타존 또는 로시글리타존과 함께 동시 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 약학 조성물은 또한 항염증성제와의 조합으로 또는 부가적으로 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 항염증성제는 NSAID 이고, 또다른 구현예에서 항염증성제는 스테로이드이다. 한 구현예에서, EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제를 포함하는 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 단일 투약 형태이다.
하기 특정 구현예는 그저 예시로서 생각되므로, 이에 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1:
화합물: 베라프로스트, 오셀타미비르 및 리바비린을 동물 연구를 위한 생리식염수 (PSS) 중에 조제하였다. PSS 58 ㎖ 에 베라프로스트 6.3 mg 을 용해시켜 베라프로스트 용액을 제조하고, 필요에 따라 희석시켰다. 오셀타미비르 용액 0.9 mg/㎖ 을 물에 희석시켰다. 물 29 ㎖ 에 217.5 mg 을 용해시킴으로써 리바비린 용액을 제조하였다. 0.1 ㎖ 용량을 복강내 및 경구 투여에 사용하였다.
바이러스: 인플루엔자 A/Duck/MN/1525/81 (H5N1) 바이러스를 St. Jude Hospital, Memphis, TN 의 Robert Webster 박사로부터 입수하였다. 이를 동물의 폐렴-관련 죽음을 유도할 수 있는 지점으로 적합화될 때까지 마우스에 통과시켰다.
동물: 이러한 연구를 위해 암컷 18-20 g BALB/c 마우스를 Charles River Laboratories (Wilmington, MA) 로부터 입수하였다. 웨인 랩 블록스 (Wayne Lab Blox) 및 자유식 수돗물로 마우스를 유지하였다. 사용하기에 앞서 24 시간 동안 마우스를 격리하였다.
마우스에서 A/ Duck / MN /1525/81 ( H5N1 ) 바이러스의 병원성 연구: Charles River Laboratory 로부터의 암컷 18-20 g BALB/c 마우스에 PSS (복강내, 1 일 2 회), 베라프로스트 (복강내), 오셀타미비르 (경구 (os)), 리바비린 (복강내) 및 베라프로스트와 오셀타미비르의 조합물을 바이러스 투여 제 0 일에 시작하여 5 내지 10 일 동안 투여하였다. 오전 8 시 및 오후 4 시에 동물에게 투여하였다. 인플루엔자 A/Duck/Mn/1525/81 (H5N1) 바이러스의 LD100 바이러스 투여량 [약 1 × 105 TCID50 (1:400)] 을 비강내로 투여하였다. 치료에 앞서 마우스를 개별적으로 체중을 잰 후, 그후 매일 바이러스 감염으로 인한 중량 손실의 개선에 대한 각각의 치료의 효과를 평가하였다. 선택된 날에 각각의 치료군으로부터 5 마리의 마우스 및 위약 군으로부터 10 마리의 마우스를 가능한 경우 희생시키고, 폐조직 경화 및 변색에 관하여 폐를 점수 매긴 후, 균질화하고 바이러스의 존재에 관하여 적정하였다. 각 군으로부터 생존하고 있는 마우스를 제 21 일까지 사망시켰다. 군 마다 3 마리의 동물을 사용하여 병행하여 독성 조절을 실행하였다.
마우스에서 치명적인 인플루엔자 감염에 대한 베라프로스트 또는 오셀타미비 르 치료의 효과. 투여량에 의한 실험에서, 바이러스 감염으로부터 제 10 일까지 PSS 군에서 10 마리의 마우스 중 1 마리가 생존하였고, 제 21 일까지 베라프로스트 (1.2 mg/Kg/일) 에서 10 마리의 마우스 중 6 마리, 및 오셀타미비르 (5 mg/Kg/일) 군에서 10 마리 중 8 마리가 생존하였다. 베라프로스트 (1.2 mg/kg/da) 및 오셀타미비르 (5 mg/kg/da) 의 병용 치료군에서는 모든 마우스가 생존하였다. 사망일의 평균 (MDD) 은 병용 군에서 21 일 초과로 PSS, 베라프로스트 및 오셀타미비르 치료된 군 (각각 7.4+1.2, 9.0+3.9, 및 9.0+0.0) 에 비해 상당히 더 높았다.
오셀타미비르 (1 mg/kg/da, 70%), PSS (20%) 및 베라프로스트 (1.2 mg/kg/da, 50 %) 의 더 낮은 투여량을 사용하여 각각 11.4+1.8, 8.4+3.2, 및 8.0+2.0 의 MDD 값으로 통계적으로 서로 상이하지 않은 유사한 생존률을 관찰하였다. 오셀타미비르 (1 mg/kg/da) 및 베라프로스트 (1.2 mg/kg/da) 의 병용 요법은 모든 마우스의 생존을 산출하였고, 21 일 초과로의 MDD 의 연장은 대조군 및 단일치료요법과 상당히 상이하였다.
다양한 치료를 받은 마우스에서 관찰된 실제 발병의 개선과 동시에 일어나는 폐 기능의 개선을 치료되지 않은 마우스에서 관찰된 것과 비교하였다. 마우스의 각각의 군으로부터의 폐의 박편은 면허가 있는 병리학자에 의해 병리에 대해 분석하였다. 위약으로 치료된 마우스를 포함하여 제 6 일에 모든 치료군의 경우, 폐는 전형적으로 괴저성 상피 세포에 의해 단편적으로 선이 그어진 산발적인 세기관지를 특징으로 하였고, 세기관지는 관광내 세포 잔해를 함유하였다. 둘러싼 폐포는 보통의 수의 호중성 및 대식 세포를 함유하였다. 그러나, 오셀타미비르의 어느 투여량 및 베라프로스트의 조합물을 수여받은 5 마리의 마우스 중 3 마리의 경우, 대식 세포 및 호중성에 의한 침투는 보통이 아니라 작은 것으로 기재되었다.
마우스에서의 치명적인 인플루엔자 감염에 대한 리바비린 치료의 효과. 리바비린 (75 mg/kg/d) 로 치료된 군에서 모든 마우스는 5 일 및 10 일 투여 요법 모두에서 죽음에 대해 유의하게 보호되었다 (100%, P<0.001).
실시예 2:
동물: 암컷 18-20 g BALB/c 마우스를 Charles River Laboratories 로부터 입수하였다. 사용 전에 72 시간 동안 마우스를 격리하고, Utah State University 의 Laboratory Animal Research Center 에서 텍라드 설치류 식단 (Teklad Rodent Diet) (Harlan Teklad) 및 수돗물로 유지하였다.
바이러스: 인플루엔자 A/NWS/33 (H1N1) 을 초기에 Kenneth Cochran 박사 (University of Michigan, Ann Arbor) 에 의해 제공받았다. 바이러스를 MDCK 세포에 9 회 통과시키고, 풀을 제조하고, 마우스에서의 치사성에 대해 예비-적정하였다.
화합물: 화합물을 상기 기재된 투여를 위해 PBS 중에 조제하였다.
실험 설계: 동물 수 및 연구 군을 표 2 에 기재하였다. 마우스를 케타민/자일라진의 복강내 주입으로 마취시킨 후, 인플루엔자 바이러스의 90 ㎕ 현탁액으로 비강내 경로에 의해 챌린지 (challenge) 하였다. 단일치료요법 치료군은 0.05 또는 0.1 mg/kg/일로 경구 경로에 의해 1 일 2 회 투여된 오셀타미비르, 및 1.2 mg/kg/일로 복강내 경로에 의해 1 일 2 회 투여된 베라프로스트로 구성되었다. 모든 오셀타미비르 및 베라프로스트 군은 바이러스 노출 4 시간 이전에 시작하여 10 일 동안 치료를 받았다. 약물 병용 치료는 1.2 mg/kg/일의 베라프로스트와 조합된 0.05 또는 0.1 mg/kg/일의 오셀타미비르로 구성되었다. 리바비린을 바이러스 노출 4 시간 이전에 시작하여 5 일 동안 75 mg/kg/일로 복강내 경로에 의해 1 일 2 회 투여하였다. 모든 치료물은 12 시간 간격으로 투여하였다. 감염 이후, 마우스를 21 일 동안 관찰하였다.
[표 2]
Figure pct00004
동맥 산소 포화 ( SaO 2 ) 측정: 설치류에서의 SaO2 수준을 측정하기 위하여, 특정하게 설계된 칼라 부착물 (collar attachment) 을 갖는 MouseOxTM (STARR Life Sciences, Pittsburgh, PA) 맥박 산소 농도계를 사용하여 SaO2 측정이 이루어졌다. SaO2 수준을 바이러스 노출 이후 제 5, 6, 7 및 8 일에 측정하였는데, 이는 상기 일에 가장 많은 동물이 가장 심각한 임상적 징후 및/또는 죽음을 나타냈기 때문이다. 평균 SaO2 수준을 각각의 치료군에 대해 각각의 날에 측정하고, 크루스칼-발리스 시험 (Kruskal-Wallis test) 에 의해 치료군 사이의 유의한 차이에 대하여 분석하고, 이후 던 사후 시험 (Dunn's post test) 에 의해 유의한 쌍별 비교를 평가했다.
추가적인 통계학적 분석: 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 생존 곡선을 생성하고, 로그-순위 (Log-rank) (Mantel-Cox) 시험 이후 프리즘 5.0b (GraphPad Software Inc.) 에서 게한-브레슬로우-윌콕슨 시험 (Gehan-Breslow-Wilcoxon test) 을 사용한 쌍별 비교에 의해 비교하였다. 평균 체중을 1-방향 ANOVA 이후 프리즘 5.0b 를 사용한 투키 다중 비교 시험 (Tukey's multiple comparison test) 에 의해 분석하였다.
마우스의 생존에 대한 감염 4 시간 이전의 투여에 의한 병용 요법 효과:
대조군의 경우, 리바비린 군에서는 모든 동물이 생존하였고 PSS 군에서는 마우스가 생존하지 못하였다. 단일치료요법 군에서 (2 개의 오셀타미비르 투여 또는 1 개의 베라프로스트 투여), 동물은 생존하지 못하였다. 베라프로스트 및 오셀타미비르 (0.05 mg/kg/일) 의 병용 군의 경우, 10 마리의 동물 중 1 마리가 생존하였다. 베라프로스트 + 오셀타미비르 (0.1 mg/kg/일) 의 병용 군에서, 10 마리의 동물 중 8 마리가 생존하였다.
실시예 3:
동물: 암컷 18-20 g BALB/c 마우스를 Charles River Laboratories 로부터 입수하였다. 사용 전에 마우스를 72 시간 동안 격리하고 Utah State University 의 Laboratory Animal Research Center 에서 텍라드 설치류 식단 (Harlan Teklad) 및 수돗물로 유지하였다.
바이러스: 인플루엔자 A/NWS/33 (H1N1) 을 초기에 Kenneth Cochran 박사 (University of Michigan, Ann Arbor) 에 의해 제공받았다. 바이러스를 MDCK 세포에 9 회 통과시키고, 풀을 제조하고, 마우스에서의 치사성에 대해 예비-적정하였다.
화합물: 투여를 위해 PBS 에서 화합물을 제조하였다.
실험 설계: 동물 수 및 연구 군을 표 3 에 기재하였다. 마우스를 케타민/자일라진의 복강내 주사에 의해 마취시킨 후, 인플루엔자 바이러스의 현탁액 90 ㎕ 를 사용하여 비강내 경로에 의해 챌린지하였다. 단일치료요법 치료군은 0.05 또는 0.1 mg/kg/일로 경구 경로에 의해 1 일 2 회 투여되는 오셀타미비르, 및 1.2 mg/kg/일 로 복강내 경로에 의해 1 일 2 회 투여되는 베라프로스트로 구성되었다. 모든 오셀타미비르 및 베라프로스트 군은 마우스에 대한 바이러스 노출 24 시간 이후에 시작하여 10 일 동안 치료를 받았다. 약물 병용 치료는 1.2 mg/kg/일의 베라프로스트와 조합된 0.05 또는 0.1 mg/kg/일의 오셀타미비르로 구성되었다. 리바비린은 바이러스 노출 4 시간 이전에 시작하여 5 일 동안 75 mg/kg/일로 복강내 경로에 의해 1 일 2 회 투여하였다. 모든 치료물은 12 시간 간격으로 투여하였다. 감염 이후 마우스를 21 일 동안 관찰하였다.
[표 3]
Figure pct00005
동맥 산소 포화 ( SaO 2 ) 측정: 설치류에서 SaO2 수준을 측정하기 위하여, 특정하게 설계된 칼라 부착물을 갖는 MouseOxTM (STARR Life Sciences, Pittsburgh, PA) 맥박 산소 농도계를 사용하여 SaO2 측정이 이루어졌다. SaO2 수준을 바이러스 노출 이후 제 5, 6, 7 및 8 일에 측정하였는데, 이는 상기 일에 가장 많은 동물이 가장 심각한 임상적 징후 및/또는 죽음을 나타냈기 때문이다. 평균 SaO2 수준을 각각의 치료군에 대해 각각의 날에 측정하고, 크루스칼-발리스 시험에 의해 치료군 사이의 유의한 차이에 대하여 분석하고 이후 던 사후 시험에 의해 유의한 쌍별 비교를 평가했다.
추가적인 통계학적 분석: 카플란-마이어 생존 곡선을 생성하고, 로그-순위 (Mantel-Cox) 시험으로 비교하고 이후 프리즘 5.0b (GraphPad Software Inc.) 에서의 게한-브레슬로우-윌콕슨 시험을 사용하여 쌍별 비교했다. 평균 체중을 1-방향 ANOVA 이후 프리즘 5.0b 를 사용한 투키 다중 비교 시험에 의해 분석하였다.
마우스의 생존에 대한 감염 24 시간 이후의 투여를 사용한 병용 요법의 효과: 바이러스 노출 24 시간 이후에 시작하여 치료를 받은 군에 대한 생존 곡선은, 리바비린으로 치료된 양성 대조군에서는 10 마리 동물 모두가 생존하였고, 음성 대조군 또는 PSS-치료군에서는 어떠한 동물도 생존하지 못하였다는 것을 보여주었다. 단일치료요법 군에서 모든 동물은 오셀타미비르 또는 베라프로스트 치료 이후에 사망하였다. 베라프로스트 (1.2 mg/kg/일) + 오셀타미비르 (0.1 mg/kg/일) 의 병용군에서는, 10 마리 중 8 마리의 동물이 생존하였다. 또한, 바이러스 노출 24 시간 후에 시작하여 치료를 받은 시험군에 대한 평균 체중의 다중 비교 시험은, 베라프로스트 (1.2 mg/kg/일) + 오셀타미비르 (0.1 mg/kg/일) 치료가 단일치료 요법 치료 단독보다 더 빠르게 마우스가 회복하고 체중을 얻게 한다는 것을 보여주었다. 감염 이후 18 일 및 20 일까지, 리바비린과 베라프로스트 (1.2 mg/kg/일) + 오셀타미비르 (0.1 mg/kg/일) 치료군 사이에서 상당한 차이는 관찰할 수 없었다. 위약군에 대한 비교는 위약군의 마우스가 10 일이 지나간 후에 생존하지 못했기 때문에 이러한 데이터에 관하여 완성시킬 수 없었다. 단독 또는 조합으로의 베라프로스트를 사용한 시험군에 대한 SaO2 수준의 결과는 위약과 상당한 차이 (P < 0.05) 가 있는 비감염된 동물과 유사하였다. 오셀타미비르 단일치료요법 군에 대한 SaO2 의 결과는 위약군 (PSS 치료됨) 과 유사하였다.
이러한 시험은 10 일 동안 1.2 mg/kg/일의 베라프로스트와 0.1 mg/kg/일의 오셀타미비르의 조합물로의 1 일 2 회 치료가 인플루엔자 A/NWS/33 (H1N1) 바이러스에 의한 비강내 감염 이후 마우스의 생존을 증진시킬 수 있다는 것을 입증하였다. 이러한 결과는 챌린지 노출 24 시간 이후 치료를 시작한 마우스에 대하여 관찰되었다. 챌린지 감염 24 시간 이후 시작된 병용 요법을 받은 마우스는 체중 증가로 나타내어지는 바와 같이 단일요법 치료 단독만을 수여받은 마우스보다 더 빠르게 회복될 수 있었다. 또한, 동맥 산소 포화 (SaO2) 수준은 챌린지 노출 24 시간 이후 시작된 병용 요법에 따르면 상당히 더 높았다.
상기 본 발명이 이해를 용이하게 하기 위해 좀더 자세하게 기재되지만, 기재된 구현예는 예시로 여겨지며 이에 제한되지 않는다. 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범주 내에서 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (25)

  1. EP4 수용체 아고니스트와의 조합으로의 항바이러스제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 질환의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제 중 하나 이상을 준최적 투여량으로 투여하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, EP4 수용체 아고니스트를 주어진 환자에 대한 최적 투여량 범위의 중간값의 약 10% 내지 약 100% 로 투여하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 항바이러스제를 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 약 10% 내지 약 80% 로 투여하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 항바이러스제를 주어진 환자에 대한 최적 투여량의 약 15% 내지 약 50% 로 투여하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 바이러스 질환이 인플루엔자 바이러스에 의해 야기되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 바이러스 질환이 코로나 바이러스에 의해 야기되는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 항바이러스제가 바이러스 단백질 M2 이온 채널 저해제, 뉴라미니다아제 저해제, RNA 복제 및 전사 저해제 및 폴리메라아제 저해제로부터 선택되는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 항바이러스제가 아만타딘 또는 리만타딘인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 항바이러스제가 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르 또는 {(4S,5R,6R)-5-아세트아미도-4-구아니디노-6-[(1R,2R)-2-히드록시-1-메톡시-3-(옥타노일옥시)프로필]-5,6-디히드로-4H-피란-2-카르복실산인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 항바이러스제가 리바비린인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 항바이러스제가 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, EP4 수용체 아고니스트가 베라프로스트 나트륨, (+)-[1R, 2R, 3aS, 8bS]-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록실-1-[(E)-(3S)-3-히드록실-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산, 나트륨 염, (+)-[1R, 2R, 3aS, 8bS]-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록실-1-[(E)-(3S, 제 1 항에 있어서, (R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸부탄올을 동시 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 피오글리타존 또는 로시글리타존을 동시 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, EP4 아고니스트가 4R)-3-히드록실-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산, 나트륨 염, (+)-[1R, 2R, 3aS, 8bS]-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록실-1-[(E)-(3S,4S)-3-히드록실-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산, 나트륨 염 또는 (+)-[1R, 2R, 3aS, 8bS]-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록실-1-[(E)-(3S)-3-히드록실-4-메틸-1-옥텐-6-이닐)-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산, 나트륨 염인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, EP4 수용체 아고니스트가 닐레프로스트, (E)-5-시아노-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3S,4RS)-3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]펜탄산 및 이성질체 (E)-5-시아노-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3S,4S)-3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]펜탄산 또는 (E)-5-시아노-5-[(1S,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-[(E)-(3S,4R)-3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-2-옥사-비시클로[3.3.0]옥탄-3-일리덴]펜탄산 또는 (E)-[(3aR,4R,5R,6aS)-헥사히드로-5-히드록시-4-[(1E,3S)-3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-2H-시클로펜타[b]푸란-2-일리덴]-1H-테트라졸-5-2E-펜탄니트릴인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, EP4 수용체 아고니스트가 하기 화학식인 방법:
    Figure pct00006
    .
  19. 제 1 항에 있어서, 항바이러스제 및 EP4 수용체 아고니스트를 항염증제와의 조합으로 또는 부가적으로 투여하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 항염증제가 NSAID 인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 항염증제가 스테로이드인 방법.
  22. 단일 투여 형태로 EP4 수용체 아고니스트 및 항바이러스제를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  23. 항바이러스제 및 EP4 수용체 아고니스트를 포함하는 약학 제형을 포함하는 키트.
  24. 항바이러스제를 포함하는 제 1 약학 제형 및 EP4 수용체 아고니스트를 포함하는 제 2 약학 제형을 포함하는 키트.
  25. 인플루엔자 바이러스 및/또는 코로나 바이러스에 의한, 인간에서의 감염 치료에 사용하기 위한 EP4 수용체 아고니스트와 항바이러스제의 조합물.
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