CN1476429A - 治疗骨质疏松的ep4受体选择性激动剂 - Google Patents

治疗骨质疏松的ep4受体选择性激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1476429A
CN1476429A CNA018194877A CN01819487A CN1476429A CN 1476429 A CN1476429 A CN 1476429A CN A018194877 A CNA018194877 A CN A018194877A CN 01819487 A CN01819487 A CN 01819487A CN 1476429 A CN1476429 A CN 1476429A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxo
alkyl
prodrug
compound
pyrrolidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018194877A
Other languages
English (en)
Inventor
K��O������¡
K·O·卡玛隆
B·A·莱夫克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1476429A publication Critical patent/CN1476429A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的EP4受体选择性前列腺素激动剂，其中R2、X、Z和Q是如说明书所定义的。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明还涉及治疗哺乳动物表现骨质量低的病症的方法，具体为骨质疏松、虚弱、骨质疏松性骨折、骨缺陷、儿童特发性骨丢失、牙槽骨丢失、下颌骨丢失、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨丢失、或假体向内生长，该方法包含将这些化合物给药。

Description

治疗骨质疏松的EP4受体选择性激动剂
发明背景
本发明涉及EP4受体选择性前列腺素激动剂、包含所述前列腺素激动剂的组合、方法、试剂盒和药物组合物，它们可用于脊椎动物、特别是哺乳动物、包括人类的预防骨丢失、恢复或增加骨质量和提高骨愈合，包括治疗表现骨质量低和/或骨缺陷的病症。
骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，以骨质量低和骨组织衰退为特征，后果是骨脆性增加和易发骨折。在美国，该病症影响超过两千五百万人，每年导致一百三十万例骨折，包括500,000例脊柱、250,000髋部和240,000腕部骨折每年。髋部骨折是最为严重的骨质疏松后果，5-20％患者在一年内死亡，50％以上的幸存者残疾。
老年人面临骨质疏松的危险最大，因此随着人口的老化，预期该问题日益严重。世界范围的骨折发生率预测在后60年间将增加三倍，一项研究估计在2050年世界将有四百五十万例髋部骨折。
女性比男性面临骨质疏松的危险更大。女性在绝经后五年内经历急剧加速的骨丢失。其他增加危险的因素包括吸烟、酗酒、久坐的生活方式和钙摄取量低。
目前用于治疗骨质疏松存在两种主要类型的药物疗法。第一种是使用抗吸收化合物减少骨组织的吸收。
雌激素是抗吸收剂的一个实例。已知雌激素减少骨折。另外，Black等在EP 0605193A1中报道，雌激素、特别是在口服时降低LDL的血浆水平，升高有益的高密度脂蛋白(HDL)的血浆水平。不过，雌激素不能使既定的骨质疏松骨骼恢复至青壮年水平。而且，长期雌激素疗法也牵涉各种障碍，包括子宫癌、子宫内膜癌和可能的乳腺癌的危险增加，导致很多女性回避这种治疗。与雌激素疗法有关的显著不可取的效果支持了开发骨质疏松替代疗法的需要，这些疗法对血清LDL具有可取的效果，但是不会导致不可取的效果。
治疗骨质疏松的第二种药物疗法是使用同化剂促进骨生成和增加骨质量。这类药物预期还原骨至既定的骨质疏松骨骼。
除了骨质疏松以外，大约两千万至两千五百万女性和越来越多的男性患有可检测的椎骨骨折，作为骨质量减少的后果，仅美国每年报道另外250,000例髋部骨折。后者情况与死亡率在前两年内为12％有关，还与30％的患者在骨折后需要家庭护理有关。这个问题已经很显著了，不过由于人口的老化，康复的经济与医学后果因这些骨折的愈合缓慢或不良而预期会增加。
已经显示(Bolander等，38th Annual Meeting OrthopedicResearch Society，1992)雌激素改善肢体骨折愈合的质量。因此，雌激素替代疗法应当是一种有效的骨折修复处置方法。不过，雌激素疗法的患者顺应性相对较差，这是由它的副作用引起的，包括月经的重新开始、乳房痛、子宫癌的危险增加、乳腺癌的感知危险增加、和孕激素的伴随使用。另外，男性有可能拒绝使用雌激素治疗。需要这样一种疗法，它将有益于因骨折而衰弱的患者，并且将增加患者的顺应性。
已经证明前列腺素E2(PGE2)在切除卵巢的(OVX)大鼠模型中能够恢复丢失的骨，该模型是一种绝经后骨质疏松的模型。Ke，H.Z.等，Bone，23：249-255，1998。不过，PGE2存在严重的副作用。Jee，W.S.S.和Ma，Y.F.，Bone，21：297-304，1997。
英国专利说明书1 553 595公开了下式化合物其中双键是顺式或反式，各变量如文中所述。这些化合物被公开为具有致痉与解痉活性，例如支气管扩张和抗高血压效果。这些化合物还被公开为可用于抑制胃液分泌和具有堕胎效果。
美国专利No.4,115,401公开了下式化合物其中各变量如文中所述。这些化合物被公开为具有致痉、心血管与支气管扩张效果。
美国专利No.4,113,873公开了下式化合物其中各变量如文中所述。这些化合物被公开为可用作支气管扩张剂、抗高血压剂、自发性子宫收缩提高剂和用于治疗胃肠障碍或胃溃疡。
英国专利说明书1 583 163公开了下式化合物其中各变量如文中所述。这些化合物被公开为具有致痉、支气管扩张、血管收缩、血管舒张和堕胎性质以及可用于抑制胃酸分泌。
一般性转让的美国专利No.4,177,346公开了下式化合物其中各变量如文中所述。这些化合物被公开为具有血管舒张、抗高血压、支气管扩张、抗生育和抗分泌活性。
国际专利申请公报No.WO 00/21542公开了EP4受体亚型激动剂可用作骨生成的刺激剂。
尽管已经存在各种骨质疏松疗法，不过在本技术领域对骨质疏松替代疗法仍然存在持续的需要和持续的研究。另外，需要骨折愈合疗法。而且，还需要能够促进骨向存在缺陷的骨骼区域再生长的疗法，例如缺陷是由骨中的肿瘤所导致或产生的。进而，需要能够促进骨向已经完成骨移植手术的骨骼区域再生长的疗法。
发明概述
本发明涉及式I化合物其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中虚线是一条键或者没有键；X是-CH2-或O；Z是-(CH2)3-、噻吩基、噻唑基或苯基，其条件是若X是O，则Z是苯基；Q是羧基、(C1-C4)烷氧基羰基或四唑基；R2是-Ar或-Ar1-V-Ar2；V是一条键、-O-、-OCH2-或-CH2O-；Ar是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是二环的环，由两个独立地稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成，独立地可选择性地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环或二环的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述部分或完全饱和的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；所述Ar部分如果是单环的，可选择性地在一个环上的碳或氮被取代，如果是二环的，可选择性地在一或两个环上的碳或氮被取代，每环具有至多三个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地在碳上被至多三个氟取代；所述Ar1和Ar2部分独立地可选择性地在碳或氮上被至多三个取代基取代，取代基各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基，其中在Ar1和Ar2的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地在碳上被至多三个氟取代；其条件是(a)若X是(CH2)-，Z是-(CH2)3-，则R2不是噻吩基、苯基或被氯、氟、苯基、甲氧基、三氟甲基或(C1-C4)烷基单取代的苯基；和(b)若X是(CH2)-，Z是-(CH2)3-，Q是羧基或(C1-C4)烷氧基羰基，则R2不是(i)(C5-C7)环烷基或(ii)苯基、噻吩基或呋喃基，各自可以可选择性地被一或两个取代基单取代或二取代，在后者情况下取代基独立地选自卤原子、可以被一或多个卤原子取代的具有1-3个碳原子的烷基和具有1-4个碳原子的烷氧基。
一组优选的化合物称为A组，是式Ia的那些化合物其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中X是-CH2-；Z是-(CH2)3-、或 R2是Ar，其中所述Ar部分如果是单环的，可选择性地在一个环上的碳或氮被取代，如果是二环的，可选择性地在一或两个环上的碳或氮被取代，每环具有至多三个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地在碳上被至多三个氟取代。
在A组内一组优选的化合物称为B组，是这样的化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中Ar是环己基、1，3-苯并二氧戊环基、噻吩基、萘基或苯基，可选择性地被一或两个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氯、氟、三氟甲基或氰基取代，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地被至多三个氟取代。
在B组内一组优选的化合物称为C组，是这样的化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中虚线是没有键；Q是羧基或(C1-C4)烷氧基羰基；Z是
在C组内一组优选的化合物称为D组，是这样的化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中Q是羧基，Ar是苯基，可选择性地被一个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氯、氟、三氟甲基或氰基取代，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地被至多三个氟取代。
在D组内一种优选的化合物是这样的化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中Ar是间-三氟甲基苯基。
在D组内另一种优选的化合物是这样的化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中Ar是间-氯苯基。
在D组内另一种优选的化合物是这样的化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中Ar是间-三氟甲氧基苯基。
一组尤其优选的本发明化合物包括5-(3-(2S-(3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基)-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；5-(3-(2S-(3R-羟基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-丁基)-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；和5-(3-(2S-(4-(3-氯-苯基)-3R-羟基-丁基)-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基)-噻吩-2-羧酸。
在A组内另一组优选的化合物是A组的那些化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中X是-CH2-，Z是-(CH2)3-，Q是羧基或(C1-C4)烷氧基羰基，Ar是苯基，独立地被一至三个氰基、被一至三个氟取代的(C1-C7)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代。
本发明特别涉及如前段所定义的式I化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中虚线是没有键；Q是羧基或(C1-C4)烷氧基羰基；Z是或
本发明特别涉及如前段所定义的式I化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中Q是羧基，Ar是苯基，可选择性地被一个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氯、氟、三氟甲基或氰基取代，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地被至多三个氟取代。
本发明进一步涉及治疗哺乳动物表现骨质量低的病症的方法，包含对所述哺乳动物给以式I的EP4受体选择性化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、盐或前体药物的立体异构体或非对映体混合物。
本发明特别涉及这样的方法，其中所述病症是骨质疏松、虚弱、骨质疏松性骨折、骨缺陷、儿童特发性骨丢失、牙槽骨丢失、下颌骨丢失、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨丢失、或假体向内生长。在优选的本发明方法中，EP4受体选择性激动剂是全身给药的。在其他优选的本发明方法中，EP4激动剂是局部给药的。
本发明特别涉及这样的方法，其中该病症是亚稳态骨疾病，其中骨的手术除去引起需要填充的骨缺陷。
本发明的方法尤其可用于所述病症是虚弱的情况。
本发明的方法还尤其可用于所述病症是骨质疏松的情况。
本发明的方法还尤其可用于所述病症是骨折或骨质疏松性骨折的情况。
本发明还涉及药物组合物，包含本发明的式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明还涉及治疗哺乳动物表现骨质量低的病症的方法，包含对所述哺乳动物给以这样一种药物组合物。
优选地，所治疗的是绝经后的女性和60岁以上的男性。还优选的是骨质量显著降低的个体，而与年龄无关，也就是低于年轻正常水平大于或等于1.5个标准偏差。
在本发明的方法中，表现骨质量低的病症例如包括骨质疏松、儿童特发性骨丢失、牙槽骨丢失、下颌骨丢失、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨丢失和假体向内生长。
用于治疗“继发性骨质疏松”的方法也包括在本发明的方法内。“继发性骨质疏松”包括脊椎动物、例如哺乳动物(包括人类)的糖皮质激素诱发的骨质疏松、甲状腺机能亢进诱发的骨质疏松、固定术诱发的骨质疏松、肝素诱发的骨质疏松和免疫抑制诱发的骨质疏松。这些方法是这样进行的，对所述脊椎动物、例如哺乳动物给以“继发性骨质疏松”治疗量的式I的EP4受体选择性前列腺素激动剂、其前体药物、所述EP4受体选择性前列腺素激动剂或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物。
本发明的另一方面涉及用于脊椎动物、例如哺乳动物(包括人类)的加固骨移植物(包括椎骨骨性联接)、提高长骨伸长、提高面部再造、上颌再造和/或下颌再造后的骨愈合的方法，包含对已经经受骨移植手术、椎骨骨性联接的诱导、长骨伸长的提高、面部再造、上颌再造或下颌再造的所述脊椎动物、例如哺乳动物给以骨提高量的式I的EP4受体选择性前列腺素激动剂、其前体药物、所述EP4受体选择性前列腺素激动剂或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物。本发明的EP4受体选择性前列腺素激动剂可以被局部施用于骨再造的部位或者可以被全身给药。
本发明还涉及治疗阳痿或勃起机能障碍的方法，包含对需要这类治疗的患者给以阳痿或勃起机能障碍治疗量的式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物。
本发明还涉及用于治疗表现肾功能不全的哺乳动物的方法，包含对所述哺乳动物给以肾再生有效量的式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物。
本发明还涉及促进骨生长的方法，包含对哺乳动物给以治疗有效量的式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物；和治疗有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
优选的剂量是约0.001至约100mg/kg/天的式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物。尤其优选的剂量是约0.01至10mg/kg/天的式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物。
本发明的另一方面涉及式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物与如下所述其他化合物的组合。
本发明的另一方面涉及药物组合物，包含式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物和抗吸收剂、其前体药物或所述药物或所述前体药物的药学上可接受的盐，该组合物用于治疗或预防脊椎动物、例如哺乳动物(例如人，特别是女性)表现骨质量低的病症，包括骨质疏松，或者该组合物用于其他骨质量增加的用途。
本发明的组合包含治疗有效量的第一化合物，所述第一化合物是式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物；和治疗有效量的第二化合物，所述第二化合物是抗吸收剂、其前体药物或所述药物或所述前体药物的药学上可接受的盐，例如雌激素激动剂/拮抗剂或双膦酸酯。
本发明的另一方面涉及用于治疗表现骨质量低的脊椎动物、例如哺乳动物的方法，包含对患有表现骨质量低的病症的所述脊椎动物、例如哺乳动物给以：a.一定量的第一化合物，所述第一化合物是式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物；和b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是抗吸收剂、其前体药物或所述药物或所述前体药物的药学上可接受的盐，例如雌激素激动剂/拮抗剂或双膦酸酯。
这类组合物和方法还可以用于其他骨质量增加的用途。
该方法的优选方面是，其中表现骨质量低的病症是骨质疏松。
该方法的另一优选方面是，其中第一化合物和第二化合物基本上是同时给药的。
本发明的另一方面是试剂盒，包含：a.一定量的式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物和药学上可接受的载体或稀释剂，是为第一单元剂型；b.一定量的抗吸收剂、其前体药物或所述药物或所述前体药物的药学上可接受的盐，例如雌激素激动剂/拮抗剂或双膦酸酯，和药学上可接受的载体或稀释剂，是为第二单元剂型；和c.容器。
本发明的另一方面涉及药物组合物，包含式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物和另一种骨同化剂(尽管该其他的骨同化剂可以是不同的式I化合物)、其前体药物或所述药物或所述前体药物的药学上可接受的盐，该组合物用于治疗脊椎动物、例如哺乳动物(例如人，特别是女性)表现骨质量低的病症，包括骨质疏松，或者该组合物用于其他骨质量增加的用途。该组合物包含治疗有效量的第一化合物，所述第一化合物是式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物；和治疗有效量的第二化合物，所述第二化合物是另一种骨同化剂、其前体药物或所述药物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及用于治疗表现骨质量低的脊椎动物、例如哺乳动物的方法，包含对患有表现骨质量低的病症的所述脊椎动物、例如哺乳动物给以：a.一定量的第一化合物，所述第一化合物是式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物；和b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是另一种骨同化剂、其前体药物或所述药物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
这类组合物和方法还可以用于其他骨质量增加的用途。
该方法的优选方面是，其中表现骨质量低的病症是骨质疏松。
本发明的另一方面是试剂盒，包含：a.一定量的式I化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物和药学上可接受的载体或稀释剂，是为第一单元剂型；b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是另一种骨同化剂、其前体药物或所述药物或所述前体药物的药学上可接受的盐，是为第二单元剂型；和c.容器。
当用在任意上述方法、试剂盒和组合物中时，某些骨同化剂、雌激素激动剂/拮抗剂和双膦酸酯是优选的或尤其优选的。
优选的骨同化剂包括IGF-1、前列腺素、前列腺素激动剂/拮抗剂、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、甲状旁腺激素类肽和甲状旁腺激素类肽的活性片段与类似物、生长激素或生长激素促分泌剂和它们的药学上可接受的盐。
优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括：屈洛昔芬；雷洛昔芬；他莫昔芬；4-羟基他莫昔芬；托瑞米芬；centchroman；levormeloxifene；艾多昔芬；6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-酚；(4-(2-(2-氮杂-二环并[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮；3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-酚；顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚(lasofoxifene)；顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；顺式-1-(6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺式-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；和1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和它们的药学上可接受的盐。
尤其优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括：3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-酚；顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚(lasofoxifene)；顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；顺式-1-(6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺式-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和它们的药学上可接受的盐。
优选的双膦酸酯包括替鲁膦酸、阿仑膦酸、zoledronic acid、ibandronic acid、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸和它们的药学上可接受的盐。
将得到认可的是，前体药物和药学上可接受的盐可以从用作本发明组合中的第二化合物的化合物生成。所有所生成的这类前体药物和药学上可接受的盐都属于本发明的范围。特别优选的盐形式包括盐酸雷洛昔芬、柠檬酸他莫昔芬和柠檬酸托瑞米芬。
措辞“表现骨质量低的病症”表示这样一种病症，根据WorldHealth Organization“Assessment of Fracture Risk and itsApplication to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994).  Report of a World Health Organ izat ion Study Group.World Health Organization Technical Series 843”的标准的定义，其中骨质量的水平低于该年龄特有的正常水平。在“表现骨质量低的病症”中包括原发性和继发性骨质疏松，如上所述。还包括牙周疾病、牙槽骨丢失、骨切开术后和儿童特发性骨丢失。措辞“表现骨质量低的病症”还包括长期骨质疏松并发症，例如脊柱弯曲、身高降低和假体手术。
措辞“表现骨质量低的病症”还表示这样一种脊椎动物、例如哺乳动物，已知发展为上述疾病、包括骨质疏松的机会显著高于平均水平(例如绝经后的女性、50岁以上的男性)。其他骨质量增加或提高的用途包括骨恢复、增加骨折愈合率、完全代替骨移植手术、提高骨移植、面部再造、上颌再造、下颌再造或长骨再造后的骨愈合、假体向内生长、椎骨骨性联接或长骨伸长的成功率。
本发明的方法还可以与矫形装置联合使用，例如脊柱融合支架、脊柱融合硬件、内部与外部骨固定装置、螺钉和栓钉。
本领域技术人员将认可，术语骨质量实际上表示每单位面积的骨质量，有时(尽管不是严格正确的)表示为骨矿质密度。
本文所用的术语“治疗”包括防止(例如预防)、减轻和治疗性处置。
“药学上可接受的”表示载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须是与制剂其他成分相容的，并且是对其接受者无害的。
表达式“前体药物”表示这样的化合物，它们是药物的前体，在给药后经由一些化学或生理过程体内释放药物(例如前体药物在生理pH下或者通过酶的作用被转化为所需的药物形式)。示范性前体药物在裂解后释放对应的药物化合物。
表达式“药学上可接受的盐”表示含有阴离子的无毒的阴离子盐，例如但不限于氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。该表达式还表示无毒的阳离子盐，例如但不限于钠、钾、钙、镁、铵或质子化的苯乍生(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苄乙胺(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)的盐。
本领域的普通化学技术人员还将认可，某些本发明式I化合物可以存在互变异构型，也就是说，在两种异构体之间存在平衡，彼此处于快速的平衡中。互变异构的普遍实例是酮-烯醇互变异构，也就是
Figure A0181948700241
可以存在互变异构体的化合物的实例包括羟基吡啶、羟基嘧啶和羟基喹啉。其他实例也将被本领域技术人员所认可。所有这样的互变异构体及其混合物都包括在本发明内。
本发明还包括同位素标记的化合物，若非这样一个事实，它们等同于式I所列举的那些，即，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明式I化合物、其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐和所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如结合有放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式I化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本发明式I化合物具有不对称碳原子，因此是对映体或非对映体。非对映体混合物可以被分离为它们各自的非对映体，根据它们的物理化学差异，采用本身已知的方法，例如色谱法和/或分步结晶法。对映体可以这样分离，通过与适当的旋光活性化合物(例如醇)的反应转化对映体混合物为非对映体混合物，分离非对映体，再转化(例如水解)各自的非对映体为对应的纯对映体。本发明的对映体和非对映体还可以这样制备，利用适合的对映体富集的原料，或者通过不对称的或非对映选择性反应引入具有正确立体化学的不对称碳原子。所有这类异构体、包括非对映体、对映体和它们的混合物都被视为本发明的一部分。有些本发明化合物是酸性的，它们与药学上可接受的阳离子生成盐。所有这类盐都属于本发明的范围，它们可以通过常规方法制备。例如，它们可以这样简单地制备，使酸性与碱性实体接触，通常按照化学计量的比例，在含水的、不含水的或部分含水的介质中，视情况而定。盐的回收采取过滤、过滤之后用非溶剂沉淀、蒸发溶剂或者在水溶液的情况下冷冻干燥，视情况而定。
本发明方法会导致骨生成，降低骨折率。本发明对本领域的显著贡献在于，提供增加骨生成的方法，该方法预防、延缓和/或消退骨质疏松和有关骨障碍。
其他特征和优点将得到描述本发明的说明书和权利要求书的澄清。
发明的详细说明
一般而言，本发明式I化合物(以下总称为“本发明化合物”)的制备过程包括类似于化学领域已知的那些的过程。这些过程包括可能需要保护远端官能度(例如式I前体中的伯胺、仲胺、仲醇、伯醇、羧基)的方法。对这类保护作用的需要将因远端官能度的属性和制备方法的条件而异。对这类保护作用的需要容易为本领域技术人员加以确定。这类保护/去保护方法的使用也属于本领域技术的范围。本文所用的术语“保护基团”表示可以与反应物上的官能团连接的原子团，它容易被连接，也容易被除去，不会影响反应物的其他官能团，它防止被保护的官能团被除去、被改变或者被破坏。关于保护基团及其使用的一般说明，参见Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.；John Wiley and Sons Inc.：New York，1991。用于上述化合物的原料和试剂也是容易获得的或者可以容易被本领域技术人员所合成，按照该公开文献采用常规的有机合成方法。
一般而言，式I化合物是这样制备的，保护外消旋的或(R)-羟甲基-2-吡咯烷酮的羟基，然后用烷基卤烷基化酰胺的氮，烷基卤含有被适当保护的酸前体或等排物(流程A)。本文所用的术语“等排物”表示这样一种官能团，当代替另一种官能团使用时，近似它所代替的官能团的反应性。在有些情况下，烷基卤必须被进一步修饰，以安装被适当保护的酸前体或等排物(流程B1)。除去羟基保护基团，氧化醇为醛，然后与适合的酮-膦酸酯的阴离子反应(流程C)。所得的流程E式8烯酮然后受到双键和酮的还原作用，得到所需的流程E式9饱和醇。如果需要的话，可以进行烯酮的非对映选择性还原作用，例如主要得到15-(R)异构体或15-(S)异构体。然后转化羧酸酯或酸等排物的前体(例如腈)为适当的酸性基团(羧酸、四唑等)。
用于转化腈为所需四唑的优选方法是在回流的甲苯中，将腈用氧化二丁基锡和三甲代甲硅烷基叠氮化物处理(S.J.Wittenberger和B.G.Donner，J.Org.Chem.1993，58，4139-4141，1993)。关于四唑的替代制备的评述，参见R.N.Butler，Tetrazoles，inComprehensive Heterocyclic Chemistry；Potts，K.T.Ed.；Pergamon Press：Oxford，1984，Vol.5，pp 791-838。
流程A
具体而言，式I化合物是通过下列工艺制备的。在始于流程A的第一种通用顺序中，在反应惰性溶剂中，5-(R)-羟甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich Chemical，或者如Bruckner等，Acta.Chim.Hung.Tomus，21，106(1959)所述制备)的羟基被式1化合物的反应适当地保护起来(其中PG是适合的保护基团)。本文所用的表达式“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”表示不与原料、试剂、中间体或产物以不利影响所需产物收率的方式发生相互作用的溶剂或溶剂的混合物。本文在有些情况下描述了优选的反应惰性溶剂的列表。不过，任意关于特定反应满足上述反应惰性溶剂定义的溶剂都可以用在该反应中。所有反应都是在反应惰性溶剂中进行的，另有明示除外。可以采用任意标准的醇保护基团，包括四氢吡喃基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基。优选的保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)，它可以通过标准方法安装，见Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，ProtectiVe Groups inOrganic Synthesis，2nd ed.；John Wiley and Sons Inc.：NewYork，1991。优选的是在0℃下，在二氯甲烷中，将5-(R)-羟甲基-2-吡咯烷酮用0.1eq 4-二甲氨基吡啶、1.1eq叔丁基二甲基甲硅烷基氯和2eq咪唑处理(例如参见Tetrahedron Asymmetry，7，2113，(1996))。酰胺氮是用各种烷基化剂中的一种(hal-CH2CH2-X-Z-QP，其中hal是离去基团，例如溴或碘，X和Z是如概述部分所述的，QP是腈、羧酸酯或羧酸或酸等排物的其他前体)烷基化的，以引入所需的侧链。首先将酰胺氮用适合的碱去质子化。优选的碱包括六甲基二硅氮化钠(本文也称为NaHMDS或NaN(SiMe3)2)或氢化钠，在反应惰性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二噁烷。优选的溶剂是DMF。适于阴离子生成的温度范围在-78℃与溶剂回流温度之间。该反应优选的温度是约0℃。阴离子的生成之后，加入烷基化剂(hal-CH2CH2-X-Z-QP)，在适当的温度下搅拌溶液。适于烷基化作用的温度范围在-20℃与溶剂回流温度之间。该反应优选的温度范围在0℃与100℃之间。典型的烷基化剂是伯型、仲型、苄型或炔丙型卤化物和伯型、仲型、苄型或炔丙型磺酸酯。优选的烷基化剂是烷基溴或烷基碘。
很多有用的式hal-CH2CH2-X-Z-QP烷基化剂是商业上可得到的。例如，7-溴庚酸乙酯和7-溴庚腈可以得自Aldrich Chemical，P.O.Box355，Milwaukee，Wisconsin 53201，USA。关于用于上述流程的那些和其他所需烷基化剂的合成，存在本领域技术人员已知的大量方法(例如参见“The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond”，Ed.S.Patai，J.Wiley，NewYork，1973和/或“The Chemistry of Halides，Pseudo-Halides，and Azides”，Eds.S.Patai和Z.Rappaport，J.Wiley，New York，1983)。
烷基卤还是通过醇或醇衍生物的卤化作用制备的。烷基氯是这样典型制备的，从醇开始，用氯化氢、亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯或三苯膦/四氯化碳等试剂，在反应惰性溶剂中。关于烷基溴的制备，普遍在反应惰性溶剂中，将醇用溴化氢、三溴化磷、三苯膦/溴或羰基二咪唑/烯丙基溴等试剂处理。为了制备烷基碘，通常在反应惰性溶剂中，使醇与三苯膦/碘/咪唑或碘化氢反应。在反应惰性溶剂中，例如丙酮或甲乙酮，通过无机盐的处理，例如溴化钠、溴化锂、碘化钠或碘化钾，转化烷基氯为反应性更高的烷基溴或烷基碘。烷基磺酸酯也被用作亲电试剂或者转化为烷基卤。磺酸酯是这样制备的，从醇开始，使用温和的碱，例如三乙胺或吡啶，和磺酰氯，在反应惰性溶剂中，例如二氯甲烷或二乙醚。向卤化物的转化是这样完成的，在反应惰性溶剂中，将烷基磺酸酯用无机卤化物(碘化钠、溴化钠、碘化钾、溴化钾、氯化锂、溴化锂等)或卤化四丁基铵处理。
其中X是CH2、Z是苯基、噻吩基或噻唑基的式hal-CH2CH2-X-Z-QP烷基卤还是如流程B1所示制备的。例如，将炔丙醇这样处理，在碘化铜(I)的存在下，用流程B1式14化合物，它含有被适当保护的酸等排物(hal-Z-QP)，其中“hal-Z”基团是芳基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯；钯催化剂，例如氯化钯、二氯化双(三苯膦)钯或四(三苯膦)钯(O)；和一种胺，例如三乙胺、二异丙胺或丁胺，在反应惰性溶剂中，优选质子惰性溶剂，例如乙腈，在约0℃至约100℃的温度下。关于另外的参考，参见Tetrahedron，40，1433(1984)和Org.Lett.2，12，1729(2000)。所得炔烃然后这样转化为对应的烷烃，经由氢化作用，在钯或铂催化剂的存在下，在反应惰性溶剂中，例如甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯，在约0℃至约50℃的温度下。分子的醇部分用适合的离去基团代替，例如溴化物或碘化物。关于烷基溴的制备，普遍将醇用溴化氢、三溴化磷、三苯膦/溴或羰基二咪唑/烯丙基溴等试剂处理。羰基二咪唑/烯丙基溴的使用是优选的。为了制备烷基碘，通常在反应惰性溶剂中，使醇与三苯膦/碘/咪唑或碘化氢等试剂反应。在反应惰性溶剂中，例如丙酮或甲乙酮，通过无机盐的处理，例如溴化钠、溴化锂、碘化钠或碘化钾，转化烷基氯为反应性更高的烷基溴或烷基碘。烷基磺酸酯也被用作亲电试剂或者转化为烷基卤。磺酸酯是这样制备的，从醇开始，使用温和的碱，例如三乙胺或吡啶，和磺酰氯，在反应惰性溶剂中，例如二氯甲烷或二乙醚。向卤化物的转化是这样完成的，在反应惰性溶剂中，将烷基磺酸酯用无机卤化物处理，例如碘化钠、溴化钠、碘化钾、溴化钾、氯化锂或溴化锂。向卤化物的转化还可以这样完成，在反应惰性溶剂中，将烷基磺酸酯用有机卤化铵处理，例如卤化四丁基铵。烷基氯通常是用氯化氢、亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯或三苯膦/四氯化碳等试剂从醇制备的。
流程B1
在有些情况下，如流程B2所示，优选的是首先用炔丙基溴化物或碘化物烷基化，然后进一步修饰，以引入被适当保护的酸前体或等排物。例如，当烷基化剂是炔丙基溴化物或碘化物时，将流程B2式3化合物这样处理，在碘化铜(I)的存在下，用流程B2式14化合物，它含有被适当保护的酸前体或等排物(hal-Z-QP)，其中“hal-Z”基团是芳基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯；钯催化剂，例如氯化钯、二氯化双(三苯膦)钯或四(三苯膦)钯(O)；和一种胺，例如三乙胺、二异丙胺或丁胺，在反应惰性溶剂中，优选质子惰性溶剂，例如乙腈，在约0℃至约100℃的温度下。关于另外的参考，参见Tetrahedron，40，1433(1984)和Org.Lett.2，12，1729(2000)。所得炔烃然后这样转化为对应的烷烃，经由氢化作用，在钯或铂催化剂的存在下，在反应惰性溶剂中，例如甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯，在约0℃至约50℃的温度下。
流程B2
Figure A0181948700301
流程B2式14卤代芳基酯和卤代芳基腈是通过本领域技术人员已知的方法制备的。例如，2-溴-4-(乙氧羰基)噻唑是按照J.Org.Chem.61，14，4623(1996)所述工艺制备的；2-溴-5-(乙氧羰基)噻唑是按照Helv.Chim.Acta，25，1073(1942)所述工艺制备的。其他可用于本发明工艺的流程B2式14卤代芳基酯和卤代芳基腈、尤其例如4-溴苯甲酸乙酯和4-溴苄腈是商业上可得到的。2-溴噻吩-5-羧酸乙酯是通过商业上可得到的2-溴噻吩-5-羧酸的酯化作用制备的。
然后除去流程A式2或流程B2式4化合物的醇保护基团。关于被保护的醇的去保护方法的一般说明，参见Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.；John Wileyand Sons Inc.：New York，1991。流程B2式2和式4化合物中叔丁基二甲基甲硅烷基的除去优选地是这样完成的，在反应惰性溶剂中，优选适合的质子惰性溶剂，在约-30℃至约环境温度的温度下，将该化合物用氟化四丁基铵或三氟乙酸处理。本文所用的术语“环境温度”表示反应混合物的直接的、不变的环境的温度。环境温度一般在20℃与25℃之间。尤其优选的溶剂是二氯甲烷。优选的温度范围在0℃与环境温度之间。另一种除去TBS基团的优选方法是在质子溶剂中，将甲硅烷基醚用无机酸的水溶液处理。在这种情况下，优选的是在甲醇中，在环境温度下，将甲硅烷基醚用1N盐酸水溶液处理。去保护之后，利用改进的Pfitzner-Moffatt氧化作用氧化醇为醛(K.E.Pfitzner和M.E.Moffatt，J.Am.Chem.Soc.，87，5661(1965))，该反应通过避免与水接触而减少外消旋化。例如，醇向醛的氧化作用是这样实现的，在反应惰性溶剂中，优选烃溶剂，例如甲苯、二甲苯或优选的苯，将醇与二甲基亚砜、弱酸(例如乙酸或优选的吡啶鎓三氟乙酸盐)和二酰亚胺(例如二乙基碳二亚胺或优选的二甲氨基丙基乙基碳二亚胺，或者如果需要的话，盐酸二甲氨基丙基乙基碳二亚胺)一起在约0℃至约环境温度的温度下搅拌约一至约四小时。实现氧化作用而减少邻近所得醛的不对称中心外消旋化的替代方法在Tetrahedron Letters，41，1359(2000)中有详细讨论，包括通常的Pfitzner-Moffatt反应、三氧化铬-吡啶配合物氧化(J.Org.Chem.，35，4000(1970))、Dess-Martin试剂氧化[J.Org.Chem.48，4155(1983)]或TEMPO漂白剂氧化[Tetrahedron Letters，33，5029(1992)]。
所得醛优选地无需纯化即受到与流程C式7膦酸酯的钠或锂盐的Horner-Wittig反应(R是低级烷基、卤代烷基或芳基)。钠或锂盐是这样预先生成的，在适合的反应惰性溶剂中，优选质子惰性醚溶剂，在约0℃至约50℃的温度下，将膦酸酯预先用适合的碱处理，例如氢化钠或NaN(SiMe3)2。优选的溶剂是THF，优选的温度是环境温度。然后在反应惰性溶剂中，优选质子惰性溶剂，在约0℃至约50℃的温度下，向膦酸酯的盐加入醛的溶液，得到流程C式8烯酮。优选的溶剂是THF，优选的温度是环境温度。
流程C
Figure A0181948700311
流程C1式7膦酸酯的制备方法可以参见美国专利No.3,932,389、美国专利 No.4,177,346、Tetrahedron Lett.，30，36，4787-4790(1989)和Angew.Chem.，108，3，366-369(1996)。一般而言，如流程C1所示，式7膦酸酯是这样制备的，使被适当取代的芳基乙酸酯或芳基乙酸的甲氧基甲基酰胺与从甲基膦酸二烷基酯衍生的锂试剂反应。这些方法也适用于环烷基乙酸酯和甲氧基甲基酰胺，例如环己基乙酸乙酯和环戊基乙酸乙酯。芳基与环烷基乙酸酯是按照本领域技术人员已知的方法通过对应的乙酸的酯化作用制备的。甲氧基甲基酰胺是通过对应的乙酸与甲氧基甲基胺之间的标准酰胺键生成反应制备的。优选地，胺与羧酸的偶联是这样进行的，在反应惰性溶剂中，例如二氯甲烷或DMF，利用偶联剂，例如盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，在酸活化剂的存在下，例如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，生成甲氧基甲基酰胺。在胺以盐酸盐形式存在的情况下，优选的是向反应混合物加入一当量适合的碱，例如三乙胺。作为替代选择，胺与羧酸的偶联是在反应惰性溶剂中，例如甲醇，用偶联剂进行的，例如苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)。这类偶联反应一般是在约-30℃至约80℃的温度下进行的，优选约0℃至约25℃。关于用于酰胺偶联的其他条件的讨论，参见HeubenWeyl，Vol.XV，part 11，E.Wunsch，Ed.，GeorgeTheime Verlag，1974，Stuttgart。
流程C1
必需的流程C1式6芳基乙酸与酯是商业上可得到的或者通过本领域技术人员熟知的方法制备的。如流程C2所示，很多芳基与杂芳基取代的芳基乙酸是通过适当的芳基代硼酸或芳基代硼酸酯与所需芳基卤的Suzuki偶联制备的(关于Suzuki偶联反应的评述，参见A.R.Martin和Y.Yang，Acta Chem.Scand.，1993，47，221或J.Am.Chem.Soc.，2000，122，17，4020)。例如，3-溴苯基乙酸乙酯的3-频哪醇代硼酸酯是利用Masuda等在J.Org.Chem.，65，164(2000)中所述方法制备的。然后使所述3-溴苯基乙酸乙酯的3-频哪醇代硼酸酯与所需芳基卤偶联，得到所需的3-芳基苯基乙酸(Synlett.，6，829(2000))。通过本领域技术人员熟知的方法，将羟基取代的芳基乙酸酯用烷基卤和苄型卤化物烷基化。
流程2
Figure A0181948700331
关于二芳基醚的制备的评述，参见Angew.Chem.，Int.Ed.，38，16，2345(1999)。被烷基醚键取代的芳基乙酸是利用Mitsunobu条件制备的(关于评述参见Synthesis，1(1981))。通常，酚型组分与苄型醇之间的偶联是这样实现的，在反应惰性溶剂中，例如二氯甲烷或THF，加入三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯。
作为替代选择，流程D式7膦酸酯是如流程D所示制备的。一般而言，在约135℃的温度下，向表溴醇或表氯醇(10)缓慢加入亚磷酸三乙酯。随着亚磷酸三乙酯的加入，温度下降至约105℃。将反应混合物回流过夜，通过真空蒸馏分离产物，即式11化合物(参见Phosphorus，Sulfur，Silicon Relat.Elem.，165，71(1992)或美国专利No.2,627,521)。所需Grignard溶液是这样制备的，从适当的芳基卤开始，按照本领域技术人员熟知的工艺，在反应惰性溶剂中，优选醚溶剂，例如THF，冷却至大约-30℃。加入催化性的碘化铜(I)，然后加入式11环氧化物(Phosphorus，Sulfur，Silicon Relat.Elem.，105，45(1995))。必需的芳基卤(例如3-溴联苯)是商业上可得到的或者通过本领域技术人员熟知的方法制备的。
然后氧化所得的醇，优选地利用Swern氧化作用[Synthesis，pp.165-185(1981)]或Dess-Martin试剂[J.Org.Chem.，48，4155，(1983)]。替代氧化工艺也可以用于制备流程D式7酮-膦酸酯，例如Pfitzner-Moffatt反应、三氧化铬-吡啶配合物[R.Ratcliffe等，J.Org.Chem.，35，4000(1970)]、TEMPO-漂白剂[Tet.Lett.，33，5029(1992)]、Jones氧化作用、二氧化锰、吡啶鎓氯铬酸盐或吡啶鎓重铬酸盐。
流程D
Figure A0181948700341
流程E式8烯酮(也可以如流程C所示制备)被本领域技术人员熟知的方法还原为流程E式9醇非对映体的混合物。一般而言，烯酮的双键首先被催化氢化作用还原。优选的是双键是这样被还原的，通过贵金属催化剂的氢化作用，例如披钯碳或氧化铂，在反应惰性溶剂中，例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇，在环境温度至所用溶剂的约回流温度下，在1-4大气压的氢下。然后在质子溶剂中，优选乙醇或甲醇，将所得酮用还原剂处理，优选硼氢化钠，得到流程E式9醇。同样可以采用本领域技术人员熟知的其他选择性还原剂，它们将还原酮，但不还原其他基团，例如硼氢化锌或三乙基硼氢化锂。温度选择将基于还原剂的活性，将优选地在约0℃至环境温度下。如果需要的话，式9醇的混合物可以通过制备型色谱法或HPLC分离，得到所需的15-(R)非对映体。
在流程E所示的替代顺序中，首先在手性催化剂的存在下，将流程E式8烯酮用氢化物还原剂处理。本文所用的术语“氢化物还原剂”表示通过向具有更高氧化态的化合物转移氢能够还原该化合物的化合物。优选的氢化物还原剂是儿茶酚硼烷。用于对映选择性进行这类反应的优选手性催化剂是(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂borolidine试剂(Aldrich ChemicalCo.)(参见Eur.J.Org.Chem.，2655(1999)所述方法)。还原作用是这样进行的，在反应惰性溶剂中，优选质子惰性溶剂，例如二氯甲烷，在约-100℃至环境温度的温度下。该反应优选的温度是约-40℃。用于进行烯酮羰基的立体选择性还原作用的替代方法和催化剂参见J.Am.Chem.Soc.，117，2675(1995)、J.Am.Chem.Soc.，101，5843(1979)、Tett.Lett.，31，611(1990)、美国专利No.6,037,505和Angew.Chem.Int.Ed.，37，1986(1998)。然后还原烯丙型醇的双键。优选的是双键是这样还原的，通过贵金属催化剂的氢化作用，例如披钯碳或氧化铂，在反应惰性溶剂中，例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇，在环境温度至所用溶剂的约回流温度下，在1-4大气压的氢下。
流程E
Figure A0181948700351
流程F式9化合物的替代制备工艺如流程F所示。一般而言，四氢-pyrrolizine-3，5-二酮(流程F式12化合物)是如美国专利No.4,663,464或J.Med.Chem.，30；3；498-503(1987)所述制备的。然后在适合的温度下，将流程F式12化合物溶于反应惰性溶剂，优选质子惰性溶剂。优选的是在约0℃下，将所述化合物溶于二氯甲烷。然后将反应混合物用适当的Gri gnard试剂处理(关于向流程F式12加入Grignard试剂的另外参考，参见Synth.Commun.，18，1，37-44(1988)；Helv.Chim.Acta，70，2003-2010(1987))。可以将反应温热至环境温度，以进行完全的反应。然后在质子溶剂中，优选乙醇或甲醇，将所得酮用还原剂处理，优选硼氢化钠。同样可以采用本领域技术人员熟知的其他选择性还原剂，它们将还原酮，但不还原其他基团，例如硼氢化锌或三乙基硼氢化锂。温度选择将基于还原剂的活性，优选约0℃至环境温度。然后适当地保护所得羟基。可以采用标准的醇保护基团，例如四氢吡喃基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基。优选的保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)，它是通过标准方法安装的，见Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，2nd ed.；John Wiley and SonsInc.：New York，1991。该反应优选的条件包括在DMF中，在环境温度下，将醇用0.1eq 4-二甲氨基吡啶、1.1eq叔丁基二甲基甲硅烷基氯和2eq咪唑处理。
然后用各种式hal-CH2CH2-X-QP烷基化剂之一烷基化所得流程F式13化合物的氮，以引入所需的侧链。首先在反应惰性溶剂中，将酰胺氮用适合的碱去质子化。该反应优选的碱包括NaN(SiMe3)2或氢化钠，溶剂例如DMF、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二噁烷。尤其优选的溶剂是DMF。适于阴离子生成的温度范围在-78℃与溶剂回流的温度之间。优选的是反应是在环境温度下进行的。阴离子的生成之后，加入式hal-CH2CH2-X-QP烷基化剂，将溶液在-20℃与溶剂回流的温度之间搅拌。优选的温度在环境温度与100℃之间。典型的烷基化剂包括伯型卤化物和伯型磺酸酯。优选地，使用烷基溴或烷基碘。然后通过本领域技术人员熟知的方法除去醇保护基团(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，2nded.；John Wileyand Sons Inc.：New York，1991)，生成式9化合物。
流程F
通过本领域技术人员熟知的方法，将流程F式9化合物转化为式I化合物。在QP基团是羧酸酯的情况下，可以采用酸性或碱性水解条件。通常，在反应惰性溶剂中，在环境温度至所用溶剂的约回流温度下，低级烷基酯被碱催化的水解作用水解。优选地，在甲醇中，在适合的温度下，优选环境温度，将低级烷基酯用1N氢氧化钠水溶液水解。当QP是苄基酯或叔丁基酯时，采用标准的去保护方法，参见Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，2nded.；John Wiley and Sons Inc.：New York，1991。当QP是腈并且不是被保护的羧酸时，四唑的优选制备方法是在回流的甲苯中，将腈用氧化二丁基锡和三甲代甲硅烷基叠氮化物处理(S.J.Wittenberger 和B.G.Donner，J.Org.Chem.，1993，58，4139-4141，1993)。关于四唑的替代制备的评述，参见R.N.Butler，Tetrazoles，In comprehensive Heterocyclic Chemistry；Potts，K.T.Ed.；Pergamon Press：Oxford，1984，Vol.5，p 791-838。
本发明式IEP4受体选择性激动剂都适合用作脊椎动物、例如哺乳动物、特别是人的治疗剂，刺激骨生成和增加骨质量。由于骨生成与骨质疏松和骨类障碍的形成密切有关，用于本发明方法的激动剂由于它们对骨的作用而预防、阻止和/或消退骨质疏松。
本发明式IEP4选择性激动剂作为药物在脊椎动物、例如哺乳动物(尤其是人，特别是女性)表现骨质量低的病症(例如骨质疏松)治疗中的应用得到这些激动剂在常规测定法中的活性的证明，包括环AMP测定、体内测定和骨折愈合测定，这些都描述如下。这类测定法还提供了一种手段，由此能够彼此比较本发明式IEP4选择性激动剂的活性和与其他已知化合物和组合物的活性进行比较。这些比较的结果可用于在治疗这类疾病时确定脊椎动物、例如哺乳动物、包括人的剂量水平。
体内测定
骨同化剂在刺激骨生成和增加骨质量中的活性可以在完整的雄性或雌性大鼠、性激素缺陷的雄性(睾丸切除术)或雌性(卵巢切除术)大鼠中加以试验。
在研究中可以使用不同年龄(例如3月龄)的雄性或雌性大鼠。大鼠是完整的或去生殖腺的(切除卵巢的或切除睾丸的)，在不同的剂量下(例如1、3或10mg/kg/天)皮下注射或管饲本发明式I化合物达30天。在去生殖腺的大鼠中，处置开始于手术后的第二天(目的是防止骨丢失)或骨丢失已经发生之时(目的是恢复骨质量)。在研究期间，所有大鼠都被允许自由取用水和粒状商品饲料(Teklad Rodent Diet#8064，Harlan Teklad，Madison，WI)，饲料含有1.46％钙、0.99％磷和4.96IU/g维生素D3。在处死前12天和2天向所有大鼠皮下注射10mg/kg钙黄绿素。处死大鼠。测定下列终点：
股骨矿质测量：
在尸体解剖时取出每只大鼠的右股骨，利用装有“Regional HighResolution Scan”软件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的双能X射线吸收计(DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)扫描。扫描场大小为5.08×1.902cm，分辨率为0.0254×0.0127cm，扫描速度为7.25mm/秒。分析股骨扫描图象，测定全股骨(WF)、远侧股骨干骺端(DFM)、股骨干(FS)和近侧股骨(PF)的骨面积、骨矿质含量(BMC)和骨矿质密度(BMD)。
胫骨组织形态学测定分析：
在尸体解剖时取出右胫骨，切除肌肉，切成三部分。将近侧胫骨和胫骨干固定在70％乙醇中，在分级浓度的乙醇中脱水，在丙酮中脱脂，然后包埋在异丁烯酸甲酯中(Eastman 0rganic Chemicals，Rochester，NY)。
利用Reichert-Jung Polycut S切片机切制近侧胫骨干骺端的额切片，厚4和10μm。将4μm切片用改性Masson氏三色染剂染色，而10μm切片保持未染色。每只大鼠使用一枚4μm和一枚10μm切片进行骨松质组织形态学测定。
利用Reichert-Jung Polycut S切片机切制胫骨干的横切片，厚10μm。这些切片用于骨密质组织形态学测定分析。
骨松质组织形态学测定：利用Bioquant OS/2组织形态学测定系统(R&M Biometrics，Inc.，Nashville，TN)进行距离生长板-骺接点1.2与3.6mm之间近侧胫骨干骺端次生松质的静态与动态组织形态学测定测量。胫骨干骺端区前1.2mm需要被忽略，目的是限制测量于次生松质。4μm切片用于测定与骨容量、骨结构和骨吸收有关的指数，而10μm切片用于测定与骨生成和骨更新有关的指数。
I)与小梁骨容量和结构有关的测量和计算：(1)总干骺端面积(TV，mm2)：距离生长板-骺接点1.2与3.6mm之间的干骺端面积。(2)小梁骨面积(BV，mm2)：TV内小梁的总面积。(3)小梁骨周长(BS，mm)：总小梁外周的长度。(4)小梁骨容量(BV/TV，％)：BV/TV×100。(5)小梁骨数(TBN，#/mm)：1.199/2×BS/TV。(6)小梁骨厚度(TBT，μm)：(2000/1.199)×(BV/BS)。(7)小梁骨缺口(TBS，μm)：(2000×1.199)×(TV-BV)。
II)与骨吸收有关的测量和计算：(1)破骨细胞数(OCN，#)：总干骺端面积内的破骨细胞总数。(2)破骨细胞周长(OCP，mm)：被破骨细胞覆盖的小梁外周长度。(3)破骨细胞数/mm(OCN/mm，#/mm)：OCN/BS。(4)破骨细胞周长百分率(％OCP，％)：OCP/BS×100。
III)与骨生成和更新有关的测量和计算：(1)单-钙黄绿素标记的周长(SLS，mm)：用一个钙黄绿素标记标记的小梁外周总长度。(2)双-钙黄绿素标记的周长(DLS，mm)：用两个钙黄绿素标记标记的小梁外周总长度。(3)标记间宽度(ILW，μm)：两个钙黄绿素标记之间的平均距离。(4)矿化周长百分率(PMS，％)：(SLS/2+DLS)/BS×100。(5)矿质添附率(MAR，μm/天)：ILW/标记间隔。(6)骨生成率/参考表面(BFR/BS，μm2/d/μm)：(SLS/2+DLS)×MAR/BS。(7)骨更新率(BTR，％)：(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100。
骨密质组织形态学测定：利用Bioquant OS/2组织形态学测定系统(R&M Biometrics，Inc.，Nashville，TN)进行胫骨干骨密质的静态与动态组织形态学测定测量。测量骨膜与内密质表面上的总组织面积、骨髓腔面积、骨膜周长、内密质周长、单标记周长、双标记周长和标记间宽度，计算骨密质面积(总组织面积-骨髓腔面积)、骨密质面积百分率(密质面积/总组织面积×100)、骨髓面积百分率(骨髓腔面积/总组织面积×100)、骨膜与内密质的标记周长百分率((单标记周长/2+双标记周长)/总周长×100)、矿质添附率(标记间宽度/间隔)和骨生成率(矿质添附率×(单标记周长/2+双标记周长)/总周长)。
统计学
可以利用StatView 4.0软件包(Abacus Concepts Inc.，Berkeley，CA)计算统计学。方差分析(ANOVA)试验和随后的Fisher’sPLSD(Stat View，Abacus Concepts Inc.，1918 Bonita Ave，Berkeley，CA 94704-1014)用于比较组间差异。
关于EP1受体的全长编码序列是如Funk等，Journal ofBiological Chemistry，1993，268，26767-26772所述制备的。关于EP2受体的全长编码序列是如Regan等，MolecularPharmacology，1994，46，213-220所述制备的。关于EP3受体的全长编码序列是如Regan等，British Journal of Pharmacology，1994，112，377-385所述制备的。关于EP4受体的全长编码序列是如Bastien，Journal of Biological Chemistry，1994，269，11873-11877所述制备的。这些全长受体用于制备表达EP1、EP2、EP3或EP4受体的293S细胞。
表达人EP1、EP2、EP3或EP4前列腺素E2受体的293S细胞是按照本领域技术人员已知的方法生成的。通常，按照上面公开的熟知方法制备相当于已公布的全长受体的5’与3’末端的PCR(聚合酶链反应)引物，用在RT-PCR反应中，其中使用来自人肾(EP1)、人肺(EP2)、人肺(EP3)或人淋巴细胞(EP4)的总RNA作为来源。通过TA悬垂法将PCR产物克隆到pCR2.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，通过DNA测序确认所克隆的受体的同一性。
通过电穿孔法，在pcDNA3中向293S细胞(Mayo，Dept.ofBiochemistry，Northwestern Univ.)转染所克隆的受体。用G418选择所转染的细胞之后，确立表达受体的稳定细胞系。
在使用未标记的PGE2作为竞争物的全细胞3H-PGE2结合测定法之后，选择表达最大数量受体的克隆细胞系。
骨折愈合测定法
全身给药后对骨折愈合效果的测定
骨折技术：将3月龄的Sprage-Dawley大鼠用氯胺酮麻醉。在右胫骨或股骨近侧部分的前正中方向作1cm切口。下面描述胫骨手术技术。将切口切至骨，在胫骨粗隆远端近4mm和前脊内2mm钻1mm孔。用0.8mm不锈钢管进行骨髓腔内插钉术(最大负荷36.3N，最大硬度61.8N/mm，在与骨相同的条件下试验)。不进行骨髓管的纹孔。利用经过特殊设计的带有钝颚的可调节钳子，通过三点弯曲在胫腓接点上方2mm产生标准化的封闭性骨折。为了减少软组织损伤，小心不要使骨折移位。用单丝尼龙缝合线缝合皮肤。操作是在无菌条件下进行的。在插钉术之后立即拍摄所有骨折的放射照片，骨折在所指定的骨干区之外或者插钉移位的大鼠被排除在外。将其余动物随机分成下列各组，每组10-12只，在每个时间点试验骨折的愈合。向第一组每日管饲载体(水∶100％乙醇＝95∶5)，剂量1ml/大鼠，向其他组每日管饲0.01至100mg/kg/天的供试化合物(1ml/大鼠)，达10、20、40和80天。
在10、20、40和80天，将每组的10-12只大鼠用氯胺酮麻醉，通过驱血法处死。解剖取出两侧胫腓骨，剥离所有软组织。将每组5-6只大鼠的骨贮存在70％乙醇中用于组织学分析，将每组另外5-6只大鼠的骨贮存在Ringer氏缓冲溶液(+4℃，pH 7.4)中用于放射照相和所进行的生物力学试验。
组织学分析：骨折骨的组织学分析方法早已被Mosekilde和Bak公开(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing inRats：A Histological Description.Bone，14：19-27，1993)。简言之，将骨折部位锯开8mm至每侧骨折线，未脱钙地包埋在异丁烯酸甲酯中，在Reichert-Jung Polycut切片机上切制8μm厚的额切片。观察Masson氏三色染剂染色的中额切片(包括胫骨和腓骨)对经过与未经处置的骨折愈合的细胞与组织反应。Sirius红染色的切片用于证明骨痂结构的特征，区分骨折部位的网状骨与板层骨。进行下列测量：(1)骨折裂隙-骨折中骨密质末端之间的最短距离，(2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂的总骨容量面积，(4)骨痂区内每组织面积的骨组织，(5)骨痂中的纤维组织，和(6)骨痂中的软骨面积。
生物力学分析：生物力学分析方法早已被Bak和Andreassen公开(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.CalcifTissue Int.，45：292-297，1989)。简言之，在生物力学试验之前拍摄所有骨折的放射照片。通过破坏性三点或四点弯曲工艺分析愈合骨折的生物力学性质。测定最大负荷、硬度、最大负荷下的能量、最大负荷下的偏转和最大应力。
局部给药后对骨折愈合效果的测定
骨折技术：在研究中使用处于麻醉的大约2岁的雌性或雄性beagle犬。通过缓慢连续的三点弯曲产生横向桡骨骨折，如Lenehan等所述(Lenehan，T.M.；Balligand，M.；Nunamaker，D.M.；Wood，F.E.：Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs.J OrthopRes 3：499-507，1985)。拉一条线穿过骨折部位，以确保骨在解剖学上完全分裂。然后，供试化合物向骨折部位的局部释放是这样实现的，通过缓释颗粒或者化合物在适合的制剂(例如糊状凝胶溶液或悬液)中的给药，缓慢释放化合物，达10、15或20周。
组织学分析：骨折骨的组织学分析方法早已被Peter等(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.：Effects of alendronate on fracturehealing and bone remodeling in dogs.J.Orthop.Res.14：74-70，1996)和Mosekilde与Bak公开(The Effects of Growth Hormoneon Fracture Healing in Rats：A Histological Description.Bone，14：19-27，1993)。简言之，处死后，将骨折部位锯开3cm至每侧骨折线，未脱钙地包埋在异丁烯酸甲酯中，在Reichert-Jung Polycut切片机上切制8μm厚的额切片。观察Masson氏三色染剂染色的中额切片(包括胫骨和腓骨)对经过与未经处置的骨折愈合的细胞与组织反应。Sirius红染色的切片用于证明骨痂结构的特征，区分骨折部位的网状骨与板层骨。进行下列测量：(1)骨折裂隙-骨折中骨密质末端之间的最短距离，(2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂的总骨容量面积，(4)骨痂区内每组织面积的骨组织，(5)骨痂中的纤维组织，和(6)骨痂中的软骨面积。
生物力学分析：生物力学分析方法早已被Bak与Andreassen(TheEffects of Aging on Fracture Healing in Rats.Calcif TissueInt 45：292-297，1989)和Peter等公开(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.：Effects of Alendronate On Fracture Healing And BoneRemodeling In Dogs.J.Orthop.Res.14：74-70，1996)。简言之，在生物力学试验之前拍摄所有骨折的放射照片。通过破坏性三点或四点弯曲工艺分析愈合骨折的生物力学性质。测定最大负荷、硬度、最大负荷下的能量、最大负荷下的偏转和最大应力。
肾再生测定
通过前列腺素E2(PGE2)或前列腺素激动剂诱导骨形态发生蛋白7(BMP-7)在野生型293S细胞和被EP2转染的293S细胞中的表达的能力，研究前列腺素激动剂在肾再生中的作用。
方法：使293S和EP2 293S细胞生长在Dulbecco氏改性Egale培养基(DMEM，Gibco，BRL；Gaithersburg，MD)中。在用PGE2或前列腺素激动剂处理前一天，平板接种细胞，密度为1.5×106细胞/10cm皿。一般在约16至24小时后，将细胞单层用OptiMEM(Gibco，BRL；Gaithersburg，MD)洗涤一次，然后在有和没有载体(DMSO)、PGE2(10-6M)或前列腺素激动剂(10-6M)的存在下，加入10ml OptiMEM/皿。收获细胞，在8、16和24小时提取RNA。通过用32P-标记的BMP-7探针探查斑点，进行总RNA的RNA印迹分析(20mg/道)。通过用32P-标记的18s核糖体RNA探针杂交，使斑点关于RNA负荷正常化。PGE2和前列腺素激动剂以时间依赖性方式诱导BMP-7在EP2293S细胞中的表达。在母体细胞系中一般观察不到对表达的这类诱导作用。既然已知BMP-7在肾再生中的作用，前列腺素激动剂以时间与受体特异性方式诱导BMP-7在293S肾细胞中的表达的能力则表明前列腺素激动剂在肾再生中的作用。
本领域技术人员将认可，抗吸收剂(例如孕激素、多膦酸酯、双膦酸酯、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/孕激素组合、Premarin_、雌酮、雌三醇、17α-或17β-乙炔基雌二醇)可以与本发明化合物联合使用。
示范性孕激素是可从商业来源获得的，包括：醋苯阿尔孕酮、烯丙孕素、乙酸阿马地酮、乙酸阿那孕酮、乙酸氯地孕酮、烯孕醇、乙酸氯孕酮、乙酸氯美孕酮、乙酸地马孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、ethynerone、二乙酸炔诺醇、依托孕烯、乙酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、己酸孕诺酮、孕三烯酮、卤孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸美仑孕酮、二乙酸methynodiol、炔诺酮、乙酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、诺孕美特、炔诺孕酮、苯丙酸奥索孕酮、孕酮、乙酸奎孕醇、奎孕酮和替孕醇。
优选的孕激素是甲羟孕酮、炔诺酮和异炔诺酮。
示范性骨吸收抑制性多膦酸酯包括美国专利No.3,683,080公开的多膦酸酯类型，其公开内容结合在此作为参考。优选的多膦酸酯是孪位的二膦酸酯(也称为双膦酸酯)。替鲁膦酸二钠是尤其优选的多膦酸酯。Ibandronic acid是尤其优选的多膦酸酯。阿仑膦酸酯是尤其优选的多膦酸酯。Zoledronic acid是尤其优选的多膦酸酯。其他优选的多膦酸酯是6-氨基-1-羟基亚己基双膦酸和1-羟基-3(甲基戊氨基)亚丙基双膦酸。多膦酸酯可以以酸形式或可溶性碱金属盐或碱土金属盐的形式给药。多膦酸酯的可水解性酯同样包括在内。具体实例包括乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲氨基甲烷二膦酸、N(2-羟基乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸和它们的药学上可接受的酯与盐。
具体而言，本发明化合物可以与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂联合。任何雌激素激动剂/拮抗剂都可以用作本发明的第二化合物。术语雌激素激动剂/拮抗剂表示这样的化合物，它们与雌激素受体结合，抑制骨更新和/或防止骨丢失。具体而言，雌激素激动剂在本文中被定义为这样的化合物，它们能够与哺乳动物组织中的雌激素受体部位结合，模拟雌激素在一个或多个组织中的作用。雌激素拮抗剂在本文中被定义为这样的化合物，它们能够与哺乳动物组织中的雌激素受体部位结合，阻滞雌激素在一个或多个组织中的作用。这类活性容易被标准测定法领域技术人员所测定，包括雌激素受体结合测定法、标准骨组织形态学测定与密度测定方法，和Eriksen E.F.等，Bone Histomorphometry，Raven Press，New York，1994，p.1-74；Grier S.J.等，The Useof Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals，Inv.Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，The Evaluationof Osteoporosis：Dual Energy X-Ray Absorptiometry InClinical Practice，Martin DunitzLtd.，London 1994，p.1-296。各种这些化合物描述和引用如下。
一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是屈洛昔芬(苯酚，3-(1-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基-1-丁烯基)-，(E)-)和有关化合物，公开在美国专利No.5,047,431中，其公开内容结合在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是3-(4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯基)丙烯酸，公开在Willson等，Endocrinology，1997，138，3901-3911中。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是他莫昔芬(乙胺，2-(4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和有关化合物，公开在美国专利No.4,536,516中，其公开内容结合在此作为参考。
另一种优选的化合物是4-羟基他莫昔芬，公开在美国专利No.4,623,660中，其公开内容结合在此作为参考。
一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是雷洛昔芬(甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-，盐酸盐)，公开在美国专利No.4,418,068中，其公开内容结合在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是托瑞米芬(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))，公开在美国专利No.4,996,225中，其公开内容结合在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是centchroman(1-(2-((4-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙基)吡咯烷)，公开在美国专利No.3,822,287中，其公开内容结合在此作为参考。也称为levormeloxifene.
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是艾多昔芬(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘苯基)-2-苯基丁-1-烯基)苯氧基)乙基)吡咯烷酮)，公开在美国专利No.4,839,155中，其公开内容结合在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯氧基]苯并[b]噻吩-6-酚，公开在美国专利No.5,488,058中，其公开内容结合在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苄基)萘-2-酚，公开在美国专利No.5,484,795中，其公开内容结合在此作为参考。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是(4-(2-(2-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲酮，及其制备方法公开在转让给Pfizer Inc.的PCT公报No.WO 95/10513中。
其他优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括一般性转让的美国专利No.5,552,412所述的化合物，其公开内容结合在此作为参考。
其中所述尤其优选的化合物是：顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚(lasofoxifene)；顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚(lasofoxifene)；顺式-1-(6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺式-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；和1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
其他雌激素激动剂/拮抗剂描述在美国专利No.4,133,814中(其公开内容结合在此作为参考)。美国专利No.4,133,814公开了2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生物。
本领域技术人员将认可，其他骨同化剂、也称为骨质量增加剂也可以与本发明化合物联合使用。骨质量增加剂是增加骨质量至骨折阈值以上的水平的化合物，骨折阈值详见World Health Organization StudyWorld Health Organization“Assessment of Fracture Risk andits Application to Screening for PostmenopausalOsteoporosis (1994).Report of a WHO Study Group.WorldHealth Organization Technical Series 843”。
任何前列腺素或前列腺素激动剂/拮抗剂都可以用作本发明某些方面中的第二化合物。这包括采用两种不同的本发明式I化合物。本领域技术人员将认可，还可以使用IGF-1、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、生长激素或生长激素促分泌剂。下面的段落更详细地描述本发明的示范性第二化合物。
任何前列腺素都可以用作本发明某些方面中的第二化合物。术语前列腺素表示这样的化合物，它们是可用于治疗骨质疏松的天然前列腺素PGD1、PGD2、PGE2、PGE1和PGF2的类似物。这些化合物与前列腺素受体结合。这类结合容易被标准测定法领域技术人员所测定(An S.等，Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptorsfor Prostaglandin E2，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1993，197(1)：263-270)。
前列腺素是涉及基本化合物前列腺烷酸的脂环族化合物。基本前列腺素的碳原子是按顺序从羧酸碳原子、经过环戊基环、到相邻侧链上的末端碳原子进行编号的。正常情况下，相邻侧链处于反式取向。环戊基部分C-9上氧代基团的存在是E类前列腺素的标志，而PGE2在C13-C14位含有反式不饱和双键，在C5-C6位含有顺式双键。
各种前列腺素描述和引用如下。不过，其他前列腺素也将为本领域技术人员所知。示范性前列腺素公开在美国专利No.4,171,331和3,927,197中，各自的公开内容结合在此作为参考。
Norrdin等，The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo，Prostaglandins Leukotriene  Essential Fatty Acids 41，139-150是骨同化性前列腺素的评述。
任何前列腺素激动剂/拮抗剂都可以用作本发明某些方面中的第二化合物。术语前列腺素激动剂/拮抗剂表示这样的化合物，它们与前列腺素受体结合(An S.等，Cloning and Expression of the EP2Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2，Biochemicaland Biophysical Research Communications，1993，197(1)：263-270)，体内模拟前列腺素的作用(例如刺激骨生成，增加骨质量)。这类作用容易被标准测定法领域技术人员所测定。Eriksen E.F.等，Bone Histomorphometry，Raven Press，New York，1994，p.1-74；Grier S.J.等，The Use of Dual-Energy X-Ray AbsorptiometryIn Animals，Inv.Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，The Evaluation of Osteoporosis：Dual EnergyX-Ray Ab sorpt iometry In Clinical Practice，Martin DunitzLtd.，London 1994，p.1-296。各种这些化合物描述和引用如下。不过，其他前列腺素激动剂/拮抗剂也将为本领域技术人员所知。示范性前列腺素激动剂/拮抗剂公开如下。
一般性转让的美国专利No.3,932,389公开了具有骨生成活性的2-脱羧基-2-(四唑-5-基)-11-脱氧-15-取代的-ω-五去甲前列腺素，其公开内容结合在此作为参考。
一般性转让的美国专利No.4,018,892公开了具有骨生成活性的16-芳基-13，14-二氢-PGE2对-联苯酯，其公开内容结合在此作为参考。
一般性转让的美国专利No.4,219,483公开了具有骨生成活性的2，3，6-取代的-4-吡喃酮，其公开内容结合在此作为参考。
一般性转让的美国专利No.4,132,847公开了具有骨生成活性的2，3，6-取代的-4-吡喃酮，其公开内容结合在此作为参考。
美国专利No.4,000,309公开了具有骨生成活性的16-芳基-13，14-二氢-PGE2对-联苯酯，其公开内容结合在此作为参考。
美国专利No.3,982,016公开了具有骨生成活性的16-芳基-13，14-二氢-PGE2对-联苯酯，其公开内容结合在此作为参考。
美国专利No.4,621,100公开了具有骨生成活性的取代的环戊烷，其公开内容结合在此作为参考。
美国专利No.5,216,183公开了具有骨生成活性的环戊烷酮，其公开内容结合在此作为参考。
氟化钠可以用作本发明某些方面中的第二化合物。术语氟化钠表示氟化钠的所有形式(例如缓慢释放的氟化钠、持续释放的氟化钠)。持续释放的氟化钠公开在美国专利No.4,904,478中，其公开内容结合在此作为参考。氟化钠的活性容易被生物学领域技术人员所测定(Eriksen E.F.等，Bone Histomorphometry，Raven Press，NewYork，1994，p.1-74；Grier S.J.等，The Use of Dual-EnergyX-Ray Absorptiometry In Animals，Inv.Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，The Evaluation ofOsteoporosis：Dual Energy X-Ray Absorptiometry In ClinicalPractice，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，p.1-296)。
骨形态发生蛋白可以用作本发明的第二化合物(Ono等，Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant HumanBone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1，Bone，1996，19(6)，581-588)。
任何甲状旁腺激素(PTH)都可以用作本发明某些方面中的第二化合物。术语甲状旁腺激素表示甲状旁腺激素、其片段或代谢产物和其结构类似物，它们能够刺激骨生成，增加骨质量。还包括甲状旁腺激素类肽和甲状旁腺激素类肽的活性片段与类似物(参见PCT公报No.WO94/01460)。这类骨同化性功能活性容易被标准测定法领域技术人员所测定(Eriksen E.F.等，Bone Histomorphometry，Raven Press，New York，1994，p.1-74；Grier S.J.等，The Use of Dual-EnergyX-Ray Absorptiometry In Animals，Inv.Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，The Evaluation ofOsteoporosis：Dual Energy X-Ray Absorptiometry In ClinicalPractice，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，p.1-296)。各种这些化合物描述和引用如下。不过，其他甲状旁腺激素也将为本领域技术人员所知。示范性甲状旁腺激素公开在下列参考文献中。
“Human Parathyroid Peptide Treatment of VertebralOsteoporosis”，Osteoporosis Int.，3(Supp 1)：199-203.
“PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added HormoneReplacement Therapy：Biochemical，Kinetic and HistologicalResponses”，Osteoporosis Int.，1：162-170.
任何生长激素或生长激素促分泌剂都可以用作本发明某些方面中的第二化合物。术语生长激素促分泌剂表示这样一种化合物，它刺激生长激素的释放或者模拟生长激素的作用(例如增加骨生成，引起骨质量增加)。这类作用容易被本领域技术人员熟知的标准测定法领域技术人员所测定。各种这些化合物公开在下列已公布的PCT专利申请中：WO95/14666、WO 95/13069、WO 94/19367、WO 94/13696和WO 95/34311。不过，其他生长激素或生长激素促分泌剂也将为本领域技术人员所知。
具体而言，一种优选的生长激素促分泌剂是N-[1(R)-[1，2-二氢-1-甲磺酰基螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺：MK-677。
其他优选的生长激素促分泌剂包括：2-氨基-N-(2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代乙基)异丁酰胺或其L-酒石酸盐；2-氨基-N-(1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(R)-(4-氟苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基)异丁酰胺；2-氨基-N-(2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代乙基)异丁酰胺；和2-氨基-N-(1-(2，4-二氟苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基)-2-甲基丙酰胺。
术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”打算包括抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的化合物。任何HMG-CoA还原酶抑制剂都可以用作本发明的第二化合物，包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、velostatin、辛伐他汀、氟伐他汀、cerivastatin、美伐他汀、达伐他汀、fluindostatin和atorvastatin或其前体药物、或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
他汀类提高成骨细胞的产生，这些细胞产生新的骨。骨生长因子骨形态发生蛋白(BMP)的表达已知提高成骨细胞的分化。S.E.Harris等，Mol.Cell Differ.3，137(1995)。进而发现他汀类提高BMP的产生。G.Mundy等，Stimulation of Bone Formation In Vitroand in Rodents by Statins，Science，286，1946(1999)。Mundy等发现，他汀类增加新骨的生成，以及在所有分化阶段都增加成骨细胞的数量。
优选的是所述他汀是美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、velostatin、辛伐他汀、氟伐他汀、cerivastatin、美伐他汀、达伐他汀、fluindostatin或atorvastatin或其前体药物、或所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
尤其优选的是所述他汀是atorvastatin，最优选atorvastatin钙。
HMG-CoA还原酶抑制剂可以容易通过化学领域已知的过程制备。美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、velostatin、辛伐他汀、氟伐他汀、cerivastatin、美伐他汀、达伐他汀和fluindostatin分别可以按照美国专利No.3,983,140、美国专利No.4,231,938、美国专利No.4,346,227、美国专利No.4,448,784、美国专利No.4,450,171、美国专利No.4,739,073、美国专利No.5,177,080、美国专利No.5,177,080、欧洲专利申请No.738,510 A2和欧洲专利申请No.363,934 A1所述过程制备，它们都结合在此作为参考。
Atorvastatin可以容易如美国专利No.4,681,893所述制备，结合在此作为参考。目前作为Lipitor_销售的atorvastatin的半钙盐可以容易如美国专利No.5,273,995所述制备，结合在此作为参考。atorvastatin的其他药学上可接受的阳离子盐可以容易这样制备，在助溶剂中，使atorvastatin的游离酸形式与适当的碱反应，通常为一当量。
按照本发明的方法，EP4受体选择性激动剂的给药可以经由任意全身和/或局部释放EP4受体选择性激动剂的方式(例如在骨折、骨切开术或矫形手术的部位)。这些方法包括口服、肠胃外、十二指肠内等途径。一般而言，本发明的化合物是口服给药的，但是也可以采用肠胃外给药(例如静脉内、肌内、透皮、皮下、直肠或骨髓内)，例如口服给药对目标来说是不适合的或者患者不能咽下药物。
本发明的方法用于通过EP4受体选择性激动剂的局部施用(例如至骨切开术的骨折部位)，治疗和促进骨折和骨切开术的愈合。本发明的EP4受体选择性激动剂在施用至骨折或骨切开术的部位时，例如通过将在适合溶剂(例如油性溶剂，例如花生油)中的化合物注射至软骨生长板，或者在开放性手术的情况下，将在适合赋形剂、载体或稀释剂(例如骨蜡、去矿化骨粉、聚合的骨胶粘剂、骨密封剂等)中的化合物局部施用于此。作为替代选择，局部施用可以这样实现，将化合物在适合载体或稀释剂中的溶液或分散系涂在常用于矫形手术的固体或半固体植入物的表面上或者掺入其中，例如涤纶-筛网、凝胶-泡沫和kiel骨、或假体。
无论如何，化合物给药的量和时机当然将取决于受治疗者、病患的严重性、给药的方式和主治医师的判断。因而，由于患者之间的差异，本文给出的剂量是指导性的，医师可以调整适于患者的、实现治疗效果(例如骨质量增加)的化合物剂量。在考虑所需治疗效果的程度时，医师必须平衡各种因素，例如骨质量起始水平、患者的年龄、现有疾病的存在以及其他疾病(例如心血管疾病)的存在。
一般而言，本发明式I化合物的用量足以增加骨质量至骨折阈值(详见前文引用的World Health Organization Study)以上的水平。
可用于本发明方法的化合物一般是以药物组合物的形式给药的，其中包含至少一种本发明化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。因而，EP4受体选择性激动剂可以以任意常规的局部、口服、鼻内、肠胃外、直肠或透皮剂型被各自给药。
关于口服给药，药物组合物可以采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等的形式。所采用的片剂含有各种赋形剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，以及各种崩解剂，例如淀粉，优选马铃薯或木薯淀粉，和某些复合硅酸盐，以及粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，出于压片目的，润滑剂经常是非常有用的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。还采用相似类型的固体组合物作为软与硬明胶胶囊剂中的填充剂；在这一点上优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。当口服给药需要水悬液和/或酏剂时，本发明组合物可以与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂联合，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油或各种类似组合。
出于肠胃外给药的目的，可以采用在芝麻油或花生油中或在含水丙二醇中的溶液，以及对应水溶性盐的无菌水溶液。如果必要的话，这类水溶液可以被适当缓冲，首先将液体稀释剂用足量盐水或葡萄糖赋予等渗性。这些水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。在这一点上，所采用的无菌水性介质都容易通过本领域技术人员熟知的标准技术获得。
出于透皮(例如局部)给药的目的，制备稀的无菌的、水性或部分水性溶液(浓度通常约0.1％至5％)，类似于上述肠胃外溶液。
制备具有一定量活性成分的各种药物组合物的方法是为本领域技术人员所知的或者因本文的公开而显而易见。关于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。
通用实验工艺
NMR光谱是在Varian Unity 400光谱计(Varian Co.，Palo Alto，California)上、在约23℃和400MHz下记录的质子核数据。化学漂移值是以百万分之份数表示的。峰形表示如下：s单峰；d双峰；t三重峰；q四重峰；m多重峰；b s宽峰。大气压化学电离(APCI)质谱是在Fisons Platform II光谱计(Micromass Inc.，Beverly，Massachusetts)上得到的。在描述含氯或溴离子的强度时，观察了预期强度比(关于含有35Cl/37Cl的离子大约为3∶1，关于含有79Br/81Br的离子大约为1∶1)，仅给出较低质量离子的强度。
中压色谱法是利用Biotage纯化系统(Biotage，DyaxCorporation，Charlottesville，Virginia)、在氮压下进行的。快速色谱法是利用Baker硅胶(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅胶60(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)、在玻璃柱中、在低氮压下进行的。径向色谱法是利用Chromatotron(7924T型，Harrison Research，Palo Alto，California)进行的。制备型色谱法是利用Analtech Uniplates硅胶GF(20×20cm)(Analtech，In c.，Newark，DE)进行的。用作反应溶剂的二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(CH2Cl2)是无水级的，由Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，Wisconsin)提供的。术语“浓缩”表示在旋转蒸发器上、在水泵压力下除去溶剂。术语“EtOAc”表示乙酸乙酯。缩写“h”代表小时。术语“TBAF”表示氟化四丁基铵。术语“DMAP”表示二甲氨基吡啶。术语“二氯甲烷”和“亚甲基氯”是同义的，在本说明和实施例与制备例中可互换使用。
实施例1A
4-{3-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸
步骤A：5-(3-氧代-4-苯基丁基)吡咯烷-2-酮
在0℃下，向四氢pyrrolizine-3，5-二酮(5g，36mmol)的CH2Cl2(320mL)溶液滴加氯化苄基镁(1M THF溶液，39mL，39mmol)。将溶液在0℃下搅拌3h，用饱和含水氯化铵猝灭。温热至室温后，水溶液用CH2Cl2萃取(3次)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(含1％MeOH的CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2)，得到5.9021g 5-(3-氧代-4-苯基丁基)吡咯烷-2-酮。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.18(m，5H)，3.69(s，2H)，3.56(m，1H)，2.50(t，2H)，2.27(m，2H)，2.15(m，1H)，1.73(m，2H)，1.61(m，1H).
步骤B：5-(3-羟基-4-苯基丁基)吡咯烷-2-酮
在0℃下，向5-(3-氧代-4-苯基丁基)吡咯烷-2-酮(5.902g，25.52mmol)的EtOH(30mL)溶液加入NaBH4(485mg，12.76mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌2.5h。用饱和含水氯化铵猝灭反应混合物。加入水和CH2Cl2。含水层用CH2Cl2洗涤(2次)，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2)，得到4.3g 5-(3-羟基-4-苯基丁基)吡咯烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.16(m，5H)，6.02(m，1H)，3.80(m，1H)，3.63(m，1H)，2.79(m，1H)，2.64(m，1H)，2.26(m，3H)，1.72-1.22(m，6H).
步骤C：5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]吡咯烷-2-酮
向5-(3-羟基-4-苯基丁基)吡咯烷-2-酮(4.3g，18.43mmol)的DMF(86mL)溶液加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.06g，20.3mmol)，然后加入咪唑(2.5g，37mmol)和DMAP(225mg)。将反应混合物搅拌24小时，用饱和含水氯化铵猝灭。水溶液用EtOAc洗涤(3次)，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(CH2Cl2至含1％MeOH的CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2)，得到5.94g 5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]吡咯烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)67.26-7.10(m，5H)，5.68(m，1H)，3.83(m，1H)，3.54(m，1H)，2.69(m，2H)，2.30-2.16(m，3H)，1.66-1.35(m，5H)，0.82(s，9H)，-0.06(d，3H)，0.2(d，3H).
步骤D：4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
在0℃下，向5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]吡咯烷-2-酮(3.20g，9.21mmol)的DMF(30mL)溶液加入NaHMDS(1M THF溶液，11.5mL，11.5mmol)。1h后，加入4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯(2.84g，11.0mmol)，将反应混合物在700℃下搅拌18h。在真空中除去DMF，将残余物溶于EtOAc。将有机溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，干燥。残余物经过中压色谱法纯化(含30％EtOAc的己烷)，得到3.39g 4-(3-(2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)(selected peaks)δ7.92(m，2H)，7.25-7.09(m，7H)，3.86(s，3H)，3.80(m，1H)，3.61(m，1H)，3.46(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78-2.57(m，4H)。2.38-2.18(m，2H)，0.83(s，9H)；MS 524.1(M+1).
步骤E：4-{3-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯
在0℃下，向4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(3.37g，6.43mmol)的THF(40mL)溶液加入氟化四丁基铵(1M THF溶液，9.6mL，9.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，在真空中除去挥发物。加入EtOAc，将有机溶液用饱和含水NaHCO3(2次)、水(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物经过中压色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到2.28g 4-{3-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)(selected peaks)δ7.91(d，2H)，7.32-7.15(m，7H)，3.86(s，3H)，3.75(m，1H)，3.63(m，1H)，3.54(m，1H)，2.94(m，1H)，2.78(m，1H)，2.61(m，3H)；MS 410.1(M+1).
步骤F：4-{3-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸
向4-{3-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯(2.28g，5.57mmol)的MeOH(20mL)溶液加入2N NaOH(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌20h，在回流下加热3h。在真空中除去挥发物，将残余物用CH2Cl2和1N HCl稀释。水溶液用CH2Cl2萃取(2次)，合并有机萃取液，用盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.03g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.34-7.18(m，7H)，3.80(m，1H)，3.67(m，1H)，3.58(m，1H)，2.97(m，1H)，2.81(m，1H)，2.68(m，3H)，2.45-2.27(m，2H)，2.13-1.30(m，9H)；MS 396.3(M+1)，394.2(M-1).
实施例1B
4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
步骤A：5-[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮
在圆底烧瓶内，将镁圈(1.13g)在真空下搅拌60h。加入无水Et2O(5mL)，将反应混合物冷却至0℃。历经3h滴加3-三氟甲基苄基氯(1.0mL，7.5mmol)的Et2O(25mL)溶液。将反应混合物搅拌另外2.5小时。在0℃下，将溶液经由注射器加入并通过Nylon AcrodiscTM注射滤器过滤至四氢pyrrolizine-3，5-二酮(650mg，4.68mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中。2h后，反应混合物用1N HCl猝灭，水溶液用CH2Cl2洗涤(2次)。合并有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。中压色谱法(1∶1己烷∶EtOAc)得到5-[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(1.376g)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(m，4H)，3.78(s，2H)，3.61(m，1H)，2.58(t，2H)，2.30(m，2H)，2.20(m，1H)，2.86-1.59(m，3H).
步骤B：5-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤B所述工艺，将5-[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(1.37g，4.59mmol)用NaBH4(174mg)在0℃下还原2h。经过中压色谱法纯化(含2％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(1.19g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(m，4H)，6.26(m，1H)，3.82(m，1H)，3.65(m，1H)，2.84(m，1H)，2.72(m，1H)，2.27(m，3H)，1.86(m，1H)，1.75-1.42(m，5H)；MS 302.2(M+1).
步骤C：5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤C所述工艺，将5-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(1.19g，3.95mmol)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(893mg，6.22mmol)保护起来。经过中压色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮。                                       1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.32(m，4H)，5.73(m，1H)，3.86(m，1H)，3.59(m，1H)，2.75(m，2H)，2.35-2.20(m，3H)，1.70-1.40(m，5H)，0.81(s，9H)，-0.05(d，3H)，-0.3(d，3H)；MS416.1(M+1).
步骤D：4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤D所述工艺，将5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(250mg，0.602mmol)用NaHMDS(1M THF溶液，0.72mL，0.72mmol)和4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯(170mg，0.663mmol)烷基化，得到4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(300mg)。MS 592.1(M+1)
步骤E：4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤E所述工艺制备4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯。
                                               1H NMR(CDCl3)(selected peaks)δ7.91(d，2H)，7.49-7.35(m，4H)，7.22(d，2H)，3.85(s，3H)，3.80(m，1H)，3.65(m，1H)，3.55(m，1H)，2.98-2.61(m，5H).
步骤F：4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
类似于实施例1A步骤F所述工艺，将4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯在室温下水解24h，生成4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.52-7.37(m，4H)，7.26(d，2H)，3.82(m，1H)，3.68(m，1H)，3.58(m，1H)，2.98-2.66(m，5H)，2.34(m，2H)，2.09(m，1H)，1.95-1.37(m，7H)；MS 464.2(M+1).
实施例1C
4-(3-{2-[4-(3-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
步骤A：5-[4-(3-氯苯基)-3-氧代丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤A所述工艺，使四氢pyrrolizine-3，5-二酮(2g，14mmol)与氯化3-氯苄基镁(0.25M Et2O溶液，62mL，15.5mmol)反应2h。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(2∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含5％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[4-(3-氯苯基)-3-氧代丁基]吡咯烷-2-酮(1.9142g)。1H NMR(CDCl3)δ7.27(m，2H)，7.19(m，1H)，7.08(m，1H)，6.27(br，1H)，3.68(s，2H)，3.60(m，1H)，2.52(t，2H)，2.29(m，2H)，2.21(m，1H)，1.88-1.60(m，3H)；MS 266.2(M+1)，264.2(M-1).
步骤B：5-[4-(3-氯苯基)-3-羟基丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤B所述工艺，将5-[4-(3-氯苯基)-3-氧代丁基]吡咯烷-2-酮(1.9g，7.15mmol)用NaBH4(135mg，3.57mmol)还原。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含4％MeOH的CH2Cl2至含8％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[4-(3-氯苯基)-3-羟基丁基]吡咯烷-2-酮(1.53g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.22(m，3H)，7.07(m，1H)，6.51(d，1H)，3.82(m，1H)，3.66(m，1H)，2.77(m，1H)，2.66(m，1H)，2.33-2.19(m，3H)，2.04(d，1H)，1.74-1.45(m，5H)；MS 268.2(M+1).
步骤C：5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氯苯基)丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤C所述工艺，使5-[4-(3-氯苯基)-3-羟基丁基]吡咯烷-2-酮(1.53g，5.71mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.97g，6.4mmol)反应。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含4％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氯苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(1.77g)。1H NMR(CDCl3)δ7.16(m，3H)，7.01(m，1H)，5.61(d，1H)，3.83(m，1H)，3.58(m，1H)，2.68(m，2H)，2.28(m，3H)，1.73-1.36(m，5H)，0.84(s，9H)，-0.05(s，3H)，-0.2(d，3H).
步骤D：4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氯苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤D所述工艺，将5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氯苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(246.5mg，0.645mmol)用NaHMDS(1M THF溶液，0.77mL，0.77mmol)和4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯(200mg，0.767mmol)烷基化。经过中压色谱法纯化(5∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氯苯基)丁基]-吡咯烷-2-酮(246.3mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，2H)，7.25-7.13(m，5H)，7.01(m，1H)，3.88(s，3H)，3.82(m，1H)，3.66(m，1H)，3.50(m，1H)，2.94(m，1H)，2.73-2.57(m，4H)，2.47-2.27(m，2H)，2.12-11.23(m，8H)，0.84(s，9H)，-0.05(d，3H)，-0.2(d，3H)；MS 558.5(M+).
步骤E：4-(3-{2-[4-(3-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤E所述工艺制备4-(3-{2-[4-(3-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯，经过中压色谱法纯化(CH2Cl2至含1％MeOH的CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)。
1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，2H)，7.25-7.19(m，5H)，7.07(m，1H)，3.88(s，3H)，3.78(m，1H)，3.66(m，1H)，3.58(m，1H)，2.97(m，1H)，2.76(m，1H)，2.68-2.58(m，3H)，2.45-2.27(m，2H)，2.07(m，1H)，1.95-1.34(m，8H).
步骤F：4-(3-{2-[4-(3-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
类似于实施例1A步骤F所述工艺，将4-(3-{2-[4-(3-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯在室温下用6N NaOH水解24h，生成4-(3-{2-[4-(3-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.27-7.09(m，6H)，3.81(m，1H)，3.65(m，2H)，2.99(m，2H)，2.75(m，3H)，2.39(m，2H)，2.20-1.30(m，9H).
实施例1D
4-(3-{2-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
步骤A：5-[4-(3-氟苯基)-3-氧代丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤A所述工艺，使四氢pyrrolizine-3，5-二酮(2g，14mmol)与氯化3-氟苄基镁(0.25M Et2O溶液，62mL，15.5mmol)反应2.5h。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc至2∶1 EtOAc∶己烷至EtOAc至含2％MeOH的CH2Cl2至含10％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[4-(3-氟苯基)-3-氧代丁基]吡咯烷-2-酮(2.1730g)。1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.27(m，1H)，7.00-6.90(m，3H)，6.12(bs，1H)，3.69(s，2H)，3.59(m，1H)，2.52(t，2H)，2.30(m，2H)，2.19(m，1H)，1.75(m，2H)，1.65(m，1H).
步骤B：5-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤B所述工艺，将5-[4-(3-氟苯基)-3-氧代丁基]吡咯烷-2-酮(2.17g，8.71mmol)用NaBH4(165mg，4.35mmol)还原。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含3％MeOH的CH2Cl2至含6％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]吡咯烷-2-酮(2.23g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.27(m，1H)，6.94(m，3H)，6.38(m，1H)，3.82(m，1H)，3.66(m，1H)，2.79(m，1H)，2.67(m，1H)，2.33-2.21(m，3H)，1.92(d，1H)，1.75-1.40(m，5H)；MS 252.2(M+1).
步骤C：5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氟苯基)丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤C所述工艺，使5-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]吡咯烷-2-酮(2.23g，8.87mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.47g，9.76mmol)反应。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含4％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氟苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(2.84g)。1H NMR(CDCl3)δ7.23(m，1H)，6.88(m，3H)，5.75(m，1H)，3.85(m，1H)，3.57(m，1H)，2.71(m，2H)，2.30(m，2H)，2.25(m，1H)，1.70-1.38(m，5H)，0.84(s，9H)，0(s，3H)，-0.2(s，3H).
步骤D：4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氟苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤D所述工艺，将5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氟苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(254.7mg，0.697mmol)用NaHMDS(1M THF溶液，0.84mL，0.84mmol)和4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯(200mg，0.778mmol)烷基化。经过中压色谱法纯化(5∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)，得到4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氟苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(275.3mg)。1H NMR(CDCl3)(selected peaks)δ7.94(d，2H)，7.23(m，3H)，6.87(m，3H)，3.88(s，3H)，3.86(m，1H)，3.63(m，1H)，3.50(m，1H)，2.94(m，1H)，0.84(s，9H).
步骤E：4-(3-{2-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤E所述工艺，将4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-氟苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(275.3mg，0.508mmol)去保护，得到4-(3-{2-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(217.2mg)。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(CH2Cl2至含1％MeOH的CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝7.88 Hz，2H)，7.27(m，3H)，6.93(m，3H)，3.88(s，3H)，3.78(m，1H)，3.66(m，1H)，3.57(m，1H)，2.97(m，1H)，2.78(m，1H)，2.64(m，4H)，2.45-2.25(m，2H)，2.07(m，1H)，1.95-1.30(m，7H).
步骤F：4-(3-{2-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
类似于实施例1A步骤F所述工艺，将4-(3-{2-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯在室温下用6N NaOH水解24h，生成4-(3-{2-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸。1HNMR(CDCl3)δ7.99(d，2H)，7.26(m，3H)，6.95(m，3H)，3.81(m，1H)，3.65(m，2H)，3.01(m，1H)，2.86-2.66(m，3H)，2.39(m，2H)，2.08(m，1H)，2.00-1.30(m，9H).
实施例1E
4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
步骤A：5-[3-氧代-4-(3-苯氧基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1B步骤A所述工艺，使四氢pyrrolizine-3，5-二酮(650mg，4.68mmol)与3-苯氧基苄基氯(1.20g，5.49mmol)反应3.5h，得到5-[3-氧代-4-(3-苯氧基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(924mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.30(m，3H)，7.10(m，1H)，6.99(m，2H)，6.92-6.84(m，3H)，3.66(s，2H)，3.57(m，1H)，2.52(t，2H)，2.27(m，2H)，2.17(m，1H)，1.80-1.58(m，3H).
步骤B：5-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤B所述工艺，将5-[3-氧代-4-(3-苯氧基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(923.6mg，2.86mmol)用NaBH4(54mg，1.4mmol)还原。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至含2％MeOH的CH2Cl2至含4％MeOH的CH2Cl2至含10％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(668.3mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(m，2H)，7.23(m，1H)，7.08(m，1H)，6.97(d，2H)，6.91(d，1H)，6.84(m，2H)，3.80(m，1H)，3.73(m，1H)，2.77-2.03(m，2H)，2.40(m，2H)，2.24(m，1H)，1.75-1.41(m，5H)；MS 326.3(M+1).
步骤C：5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-苯氧基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤C所述工艺，使5-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(668.3mg，2.05mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(341mg，2.26mmol)反应。经过中压色谱法纯化(CH2Cl2至含1％MeOH的CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-苯氧基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(673mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(m，2H)，7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，6.99(d，2H)，6.89(d，1H)，6.83(m，2H)，3.85(m，1H)，3.58(m，1H)，2.76-2.62(m，2H)，2.32(m，2H)，2.23(m，1H)，1.73-1.34(m，5H)，0.84(s，9H)，-0.03(d，3H)，-0.16(d，3H)；MS 440.7(M+1).
步骤D：4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤D所述工艺，将5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-苯氧基苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(200mg，0.455mmol)用NaHMDS(1M THF溶液，0.55mL，0.55mmol)和4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯(128mg，0.501mmol)烷基化，得到4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(173.1mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.94(d，2H)，7.32(m，2H)，7.25-7.19(m，3H)，7.09(m，1H)，6.98(d，2H)，6.88-6.81(m，3H)，3.88(s，3H)，3.84(m，1H)，3.64(m，1H)，3.50(m，1H)，2.95(m，1H)，2.76-2.57(m，4H)，2.37(m，2H)，2.03(m，1H)，1.92-1.67(m，3H)，1.56(m，1H)，1.46-1.25(m，3H)，0.84(s，9H)，-0.04(d，3H)，-0.15(d，3H).
步骤E：4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤E所述工艺制备4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯，经过中压色谱法纯化(CH2Cl2至含1％MeOH的CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)。
1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，2H)，7.35-7.23(m，5H)，7.11(m，1H)，7.00(d，2H)，6.93-6.85(m，3H)，3.88(s，3H)，3.77(m，1H)，3.70-3.53(m，2H)，2.97(m，1H)，2.77(m，1H)，2.62(m，3H)，2.46-2.26(m，2H)，2.06(m，1H)，1.96-1.28(m，7H).
步骤F：4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
类似于实施例1A步骤F所述工艺，将4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯在室温下用6N NaOH水解24h，生成4-(3-{2-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，2H)，7.37-7.26(m，5H)，7.12(m，1H)，7.03-6.88(m，5H)，3.82(m，1H)，3.66(m，2H)，3.00(m，1H)，2.85-2.60(m，4H)，2.41(m，2H)，2.09(m，1H)，2.03-1.28(m，8H).
实施例1F
4-{3-[2-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸
步骤A：5-(3-溴-3-氧代丁基)吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤A所述工艺，使四氢pyrrolizine-3，5-二酮(5g，36mmol)与溴化3-溴苄基镁(0.25M Et2O溶液，155mL，38.8mmol)反应2h。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含5％MeOH的CH2Cl2)，得到5-(3-溴-3-氧代丁基)吡咯烷-2-酮(7.84g)。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.11(m，4H)，6.24(bs，1H)，3.67(s，2H)，3.60(m，1H)，2.52(t，2H)，2.32(m，2H)，2.20(m，1H)，1.88-1.60(m，3H).
步骤B：5-(3-溴-3-羟基丁基)吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤B所述工艺，将5-(3-溴-3-氧代丁基)吡咯烷-2-酮(7.84g，25.3mmol)用NaBH4(480mg，12.6mmol)还原。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含3％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2至含8％MeOH的CH2Cl2)，得到5-(3-溴-3-羟基丁基)吡咯烷-2-酮(6.76g)。1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.09(m，4H)，6.27(m，1H)，3.78(m，1H)，3.63(m，1H)，2.75(m，1H)，2.62(m，1H)，2.32-2.18(m，3H)，1.88(m，1H)，1.73-1.42(m，5H)；MS 312.2，314.1(M+).
步骤C：5-[3-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤C所述工艺，使5-(3-溴-3-羟基丁基)吡咯烷-2-酮(6.76g，21.6mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.59g，23.8mmol)反应。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(CH2Cl2至含1％MeOH的CH2Cl2至含3％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2至含8％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[3-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)吡咯烷-2-酮(7.45g)。1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.12(m，1H)，7.04(m，1H)，5.71(m，1H)，3.81(m，1H)，3.56(m，1H)，2.66(m，2H)，2.32-2.17(m，3H)，1.70-1.35(m，5H)，0.82(s，9H)，-0.06(d，3H)，-0.24(d，3H)；MS 426.2，428.2(M+).
步骤D：5-[4-联苯-3-基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]吡咯烷-2-酮
向5-[3-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基)吡咯烷-2-酮(750mg，1.76mmol)的DME(15mL)溶液加入苯基代硼酸(236mg，1.93mmol)。加入乙酸钯(26.8mg，0.120mmol)和三邻甲苯膦(39.5mg，0.130mmol)，然后加入Na2CO3(373mg，3.52mmol)的水(1.8mL)溶液。将反应混合物在回流下加热24h。将反应混合物冷却，在真空中除去挥发物。残余物用盐水和EtOAc稀释。水溶液用EtOAc洗涤(3次)，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含3％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[4-联苯-3-基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]吡咯烷-2-酮(717.3mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，2H)，7.43(m，2H)，7.33(m，3H)，7.11(m，2H)，5.78(m，1H)，3.91(m，1H)，3.59(m，1H)，2.76(m，2H)，2.27(m，3H)，1.73-1.38(m，5H)，0.83(s，9H)，-0.03(d，3H)，-0.16(d，3H)；MS 424.3(M+1).
步骤E：4-(3-{2-[4-联苯-3-基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤D所述工艺，将5-[4-联苯-3-基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]吡咯烷-2-酮(5.116g，12.08mmol)用4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯(3.41g，13.3mmol)烷基化20h。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(5∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)，得到4-(3-{2-[4-联苯-3-基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(5.38g)。1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，2H)，7.56(d，2H)，7.43(m，3H)，7.34(m，3H)，7.23(m，2H)，7.12(m，1H)，3.89(m，1H)，3.87(s，3H)，3.64(m，1H)，3.49(m，1H)，2.95-2.61(m，5H)，2.30(m，2H)，2.01(m，1H)，1.89-1.70(m，3H)，1.59-1.24(m，4H)，0.84(s，9H)，-0.04(d，3H)，-0.16(d，3H).
步骤F：4-{3-[2-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤E所述工艺，将4-(3-{2-[4-联苯-3-基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(5.38g，8.97mmol)去保护。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(己烷至2∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至含0.5％MeOH的CH2Cl2至含1％MeOH的CH2Cl2)，得到4-{3-[2-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯(3.70g)。
                       1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，2H)，7.57(d，2H)，7.40(m，6H)，7.24(m，2H)，7.17(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80(m，1H)，3.66(m，1H)，3.56(m，1H)，2.97(m，1H)，2.90-2.60(m，4H)，2.33(m，2H)，2.07(m，1H)，1.98-1.34(m，8H).
步骤G：4-{3-[2-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸
类似于实施例1A步骤F所述工艺，将4-{3-[2-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯(3.14g，6.47mmol)在室温下、在MeOH(160mL)中用6N NaOH(40mL)水解24h，生成4-{3-[2-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸(2.73g)。                              1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.57(d，2H)，7.40(m，6H)，7.26(m，2H)，7.18(m，1H)，3.85(m，1H)，3.68(m，1H)，3.59(m，1H)，2.98(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(m，3H)，2.36(m，2H)，2.08(m，1H)，1.85(m，3H)，1.69-1.35(m，4H)；MS 470.1(M-1)，472.2(M+1).
实施例1G
4-(3-{2-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
步骤A：5-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤A所述工艺，使四氢pyrrolizine-3，5-二酮(1.41g，10.1mmol)与氯化4-氟苄基镁(0.25M Et2O溶液，50mL，12.5mmol)反应5h。经过中压色谱法纯化(含2％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁基]吡咯烷-2-酮(2.64g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.18(m，2H)，7.03(m，2H)，6.34(m，1H)，3.70(s，2H)，3.62(m，1H)，2.54(t，2H)，2.34-2.15(m，3H)，1.82-1.61(m，3H).
步骤B：5-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤B所述工艺，将5-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁基]吡咯烷-2-酮(2.64g，10.6mmol)用NaBH4(400mg，10.5mmol)在室温下还原1h。加入另外的NaBH4(150mg，3.95mmol)，将反应混合物搅拌20h。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含4％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]吡咯烷-2-酮(2.01g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.14(m，2H)，6.98(m，2H)，6.78(m，1H)，3.76(m，1H)，3.65(m，1H)，2.76(m，1H)，2.64(m，1H)，2.32-2.18(m，4H)，1.72-1.47(m，5H).
步骤C：5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)丁基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例1A步骤C所述工艺，使5-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]吡咯烷-2-酮(1.95g，7.79mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.47g，9.76mmol)反应。经过中压色谱法纯化(含1％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)丁基]吡咯烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ7.12(m，2H)，6.97(m，2H)，5.75(m，1H)，3.83(m，1H)，3.60(m，1H)，2.71(m，2H)，2.36-2.24(m，3H)，1.70-1.38(m，5H)，0.84(s，9H)，-0.05(d，3H)，-0.2(d，3H).
步骤D：4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤D所述工艺，将5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)丁基]吡咯烷-2-酮(296mg，0.809mmol)用4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯(276mg，1.07mmol)烷基化72h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(250mg)。1H NMR(CDCl3)(selected peaks)δ7.92(d，2H)，7.21(d，2H)，7.05(m，2H)，6.92(m，2H)，3.86(s，3H)，3.76(m，1H)，3.62(m，1H)，3.45(m，1H)，0.81(s，9H).
步骤E：4-(3-{2-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯
类似于实施例1A步骤E所述工艺，将4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-氟苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(241.2mg，0.445mmol)去保护，经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含3％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)后，得到4-(3-{2-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(61.1mg)。
1H NMR(CDCl3)(selected peaks)δ7.93(d，2H)，7.24(d，2H)，7.14(m，2H)，7.00(m，2H)，3.88(s，3H)，3.80-3.51(m，3H)，2.98(m，1H)，2.32(m，2H).
步骤F：4-(3-{2-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸
类似于实施例1A步骤F所述工艺，将4-(3-{2-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苯甲酸甲酯(61.1mg，0.143mmol)在室温下、在MeOH(5mL)中用6N NaOH(1mL)水解24h。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含4％MeOH的CH2Cl2至含6％MeOH的CH2Cl2至含10％MeOH的CH2Cl2)，得到标题化合物(45mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，2H)，7.25(m，2H)，7.14(m，2H)，6.99(m，2H)，3.75-3.58(m，3H)，2.97(m，1H)，2.69(m，4H)，2.40(m，2H)，2.15-1.35(m，9H)；MS 413.8(M+).
实施例1H
4-{2-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基}苯甲酸
步骤A：4-(2-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙氧基)苯甲酸乙酯
类似于实施例1A步骤D所述工艺，将5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]吡咯烷-2-酮(实施例1A步骤C)(250mg，0.719mmol)用NaHMDS(1M THF溶液，0.86mL，0.86mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯(216mg，0.791mmol)烷基化。将反应温度在50℃下保持24h。经过径向色谱法纯化(己烷至4∶1己烷∶EtOAc)，得到4-(2-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙氧基)苯甲酸乙酯(66.4mg)。
                           1H NMR(CDCl3)(selected peaks)δ7.96(m，2H)，7.29-7.13(m，5H)，6.84(m，2H)，4.33(q，2H)，4.12(m，2H)，3.90(m，2H)，3.68(m，1H)，3.34(m，1H)，2.73(m，2H)，2.32(m，2H)，1.36(t，3H)，0.85(s，9H)，-0.03(s，3H)，-0.15(d，3H).
步骤B：4-{2-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基}苯甲酸乙酯
类似于实施例1A步骤E所述工艺，将4-(2-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙氧基)苯甲酸乙酯(66.4mg，0.122mmol)去保护，经过径向色谱法纯化(CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2)后，得到4-{2-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基}苯甲酸乙酯(52mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(m，2H)，7.31-7.16(m，5H)，6.83(m，2H)，4.30(q，2H)，4.12(m，2H)，3.90(m，1H)，3.76(m，2H)，3.38(m，1H)，2.80(m，1H)，2.64(m，1H)，2.33(m，2H)，2.10(m，1H)，1.69-1.37(m，6H)，1.34(t，3H).
步骤C：4-{2-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基}苯甲酸
类似于实施例1A步骤F所述工艺，将4-{2-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基}苯甲酸乙酯(52mg，0.122mmol)用6N NaOH(1mL)水解，得到标题化合物(41.5mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.32-7.16(m，5H)，6.85(m，2H)，4.13(m，2H)，3.92(m，1H)，3.81(m，1H)，3.75(m，1H)，3.40(m，1H)，2.82(m，1H)，2.66(m，1H)，2.36(m，2H)，2.10(m，2H)，1.70-1.34(m，5H)；MS 398.4(M+1)，396.3(M-1).
实施例2A
7-{2S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
步骤A：7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯
向7-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(1.63g，6.01mmol)的无水苯(50mL)溶液加入盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(3.46g，18.03mmol)和DMSO(1.5mL，24.04mmol)。将溶液冷却至0℃，加入吡啶鎓三氟乙酸盐(1.28g，6.61mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌2h。从油性残余物中倾析溶液。残余物用苯洗涤(3次)，合并苯洗液，在真空中浓缩，得到7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯，无需进一步纯化即可用于步骤B。
步骤B：7-{2R-[4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
在0℃下，向[3-(3-甲氧基甲基苯基)-2-氧代丙基]膦酸二乙酯(1.715g，5.46mmol)的THF(43mL)溶液分批加入NaH(含60重量％的油，240mg，6.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物冷却至0℃，滴加7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(步骤A，假定6.01mmol)的THF(32mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌24h。将反应混合物冷却至0℃，加入乙酸，直至达到pH 5。加入EtOAc和水，水溶液用EtOAc洗涤(3次)。合并有机溶液，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(2∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含3％MeOH的CH2Cl2)，得到7-{2R-[4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(1.4g)。1H NMR(CDCl3)δ7.29(m，1H)，7.22(m，1H)，7.16(s，1H)，7.09(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.41(s，2H)，4.10(m，3H)，3.82(s，2H)，3.51(m，1H)，3.36(s，3H)，2.67(m，1H)，2.43-2.18(m，5H)，1.75(m，1H)，1.56(m，2H)，1.42-1.17(m，9H).
步骤C：7-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
向7-{2R-[4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(1.40g，3.26mmol)的无水CH2Cl2(200mL)溶液加入(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂borolidine(1M甲苯溶液，0.49mL，0.49mmol)，将溶液冷却至-45℃。将反应混合物搅拌20分钟，加入儿茶酚硼烷(1M THF溶液，9.8mL，9.8mmol)。将反应混合物在-45℃下搅拌24h，加入THF(100mL)和HCl(1N，100mL)。将反应混合物在室温下搅拌24h，在40-45℃下搅拌1.5h。溶液用CH2Cl2和水稀释，分离各层。将有机溶液冷却至0℃，用冰冷的NaOH(0.5N)、再用盐水洗涤。将有机溶液再次用冰冷的NaOH(0.5N)、再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(5∶1己烷∶EtOAc至2∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至含2％MeOH的CH2Cl2)，得到7-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(1.2g)，HPLC分析证实为3S：3R醇非对映体的大约12∶1混合物。1H NMR(CDCl3)(selected peaks)δ7.26-7.07(m，4H)，5.67(m，1H)，5.43(m，1H)，4.39(s，2H)，4.36(m，1H)，4.06(q，2H)，3.98(m，1H)，3.41(m，1H)，3.35(s，3H)；MS 432.3(M+1)，430.3(M-1).
步骤D：7-{2S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
向7-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(1.2g，2.78mmol)的EtOH(100mL)溶液加入10％披钯碳(120mg)。将反应混合物在45psi Parr摇动器上氢化24h。借助EtOH经由Celite_过滤除去催化剂。经过中压色谱法纯化，用溶剂梯度洗脱(CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)(2次)，得到7-{2S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(1.1 g)。1H NMR(CDCCl3)δ7.28(m，1H)，7.18(m，2H)，7.11(m，1H)，4.42(s，2H)，4.08(q，2H)，3.82(m，1H)，3.58(m，2H)，3.38(s，3H)，2.84(m，2H)，2.66(m，1H)，2.41-2.23(m，4H)，2.08(m，1H)，1.78(m，1H)，1.64-1.37(m，9H)，1.28(m，4H)，1.22(t，3H).
步骤E：7-{2S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
向7-{2S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(1.1g，2.53mmol)的EtOH(32mL)溶液加入NaOH(6N，16mL)。将反应混合物搅拌24h，加入1N HCl，得到pH约2。加入盐水和CH2Cl2，分离各层。水溶液用含5％MeOH的CH2Cl2洗涤(2次)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到实施例2A标题化合物(990mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，1H)，7.18(m，2H)，7.11(m，1H)，4.43(s，2H)，3.83(m，1H)，3.57(m，2H)，3.40(s，3H)，2.91(m，1H)，2.79(m，1H)，2.66(m，1H)，2.43-2.25(m，4H)，2.10(m，1H)，1.83(m，1H)，1.66-1.22(m，13H)；MS 406.3(M+1)，404.3(M-1).
实施例2B
7-[2R-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸
步骤A：7-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从(3-萘-2-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(646mg，2.21mmol)与NaH(含60重量％的油，81mg，2.02mmol)衍生的阴离子与7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(假定1.84mmol)反应163h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到7-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(340mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(m，3H)，7.65(s，1H)，7.46(m，2H)，7.30(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.24(d，1H)，4.10(m，3H)，3.99(s，2H)，3.45(m，1H)，2.63(m，1H)，2.44-2.18(m，5H)，1.75(m，1H)，1.52(m，2H)，1.37-1.06(m，9H)；MS 436.1(M+1)，434.1(M-1).
步骤B：7-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将7-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(337mg，0.774mmol)与10％披钯碳(50mg)在EtOH(50mL)中的混合物在50psi下氢化3h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到7-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(290mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，3H)，7.66(s，1H)，7.47(m，2H)，7.30(m，1H)，4.10(q，2H)，3.85(s，2H)，3.52(m，2H)，2.77(m，1H)，2.47(m，2H)，2.26(m，4H)，1.98(m，2H)，1.61-1.16(m，13H)；MS438.1(M+1)，436.1(M-1).
步骤C：7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯
向7-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(367mg，0.839mmol)的EtOH(20mL)溶液加入NaBH4(32mg，0.839mmol)。将反应混合物搅拌2h，加入水(5mL)。在真空中除去挥发物，其余水溶液用CHCl3洗涤(4×10mL)。合并有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(332mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.80(m，3H)，7.65(s，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，1H)，4.07(m，2H)，3.91(m，1H)，3.60(m，2H)，2.98(m，1H)，2.84(m，2H)，2.35(m，2H)，2.25(t，2H)，2.10(m，1H)，2.01(m，1H)，1.81(m，1H)，1.70(d，1H)，1.68-1.37(m，7H)，1.36-1.20(m，7H)；MS 440.1(M+1).
步骤D：7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸
将7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(327mg，0.744mmol)、NaOH(1M，0.8mL)与MeOH(15mL)的溶液在回流下加热4h。在真空中除去挥发物，加入水(15mL)。水溶液用1NHCl酸化至pH 5，酸性溶液用CHCl3洗涤(4×10mL)。合并有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸(180mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.80(m，3H)，7.65(s，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，1H)，3.94(m，1H)，3.58(m，2H)，3.02-2.80(m，3H)，2.34(m，4H)，2.08(m，2H)，1.67-1.23(m，13H)；MS412.1(M+1)，410.2(M-1).
步骤E：7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸的钠盐
在0℃下，向7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸(35mg，0.0851mmol)的MeOH(5mL)溶液加入NaOH(1M，0.085mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h，在真空中浓缩，与CHCl3共沸(3×5mL)，得到实施例2B标题化合物的钠盐(37mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.24(m，7H)，3.78(m，1H)，3.40(m，2H)，2.80(m，6H)，2.16-1.70(m，4H)，1.43-1.18(m，12H).
实施例2C
7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸
步骤A：7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(12.65g，44.2mmol)与NaH(含60重量％的油，1.62g，40.5mmol)衍生的阴离子与7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(假定36.8mmol)反应24h。经过中压色谱法纯化(含10％EtOAc的己烷至含40％EtOAc的己烷)，得到7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(4.18g)。1H NMR(CDCl3)δ6.76(d，1H)，6.63(m，3H)，6.20(d，1H)，5.94(s，2H)，4.13(m，3H)，3.74(s，2H)，3.52(m，1H)，2.71(m，1H)，2.38(m，2H)，2.26(m，3H)，1.78(m，1H)，1.58(m，5H)，1.46-1.19(m，6H).
步骤B：7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，使7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(4.18g，9.74mmol)与NaBH4(369mg，9.74mmol)在EtOH(32mL)中反应。NaBH4的加入是在0℃下进行的，将反应混合物在室温下搅拌3h。经过中压色谱法纯化(EtOAc)，得到7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(3.36g)。
步骤C：7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸乙酯(3.36g，7.79mmol)在MeOH中用2N NaOH(11mL)水解。经过中压色谱法纯化(含50％EtOAc的己烷至EtOAc至含5％MeOH的CH2Cl2)，然后经过第二柱的纯化，用溶剂梯度洗脱(含1％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)，得到7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸(2.26g)。1H NMR(CDCl3)δ6.66(m，3H)，5.91(s，2H)，5.69(m，1H)，5.44(m，1H)，4.31(m，1H)，4.01(m，1H)，3.45(m，1H)，2.76(m，3H)，2.34(m，4H)，2.15(m，1H)，1.70-1.20(m，10H)；MS 404.3(M+1)，402.1(M-1).
步骤D：7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸的钠盐
向7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸(2.26g，5.60mmol)的EtOH溶液加入NaHCO3(470mg，5.60mmol)的水溶液，制备钠盐。将反应混合物搅拌3h，在真空中浓缩，得到实施例2C标题化合物的钠盐。
1H NMR(CD3OD)δ6.65(m，3H)，5.85(s，2H)，5.67(m，1H)，5.34(m，1H)，4.24(m，1H)，4.09(m，1H)，3.45(m，1H)，2.79(m，2H)，2.61(m，2H)，2.29(m，2H)，2.16(m，3H)，1.68-1.17(m，9H).
实施例2D
7-[2S-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸
步骤A：7-[2S-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将7-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸(120mg，2.96mmol)、MeOH(30mL)与10％披钯碳(14mg)的混合物在50psi下氢化18h，得到7-[2S-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚酸(71.3mg)。1H NMR(CDCl3)δ6.68(m，3H)，5.92(s，2H)，3.74(m，1H)，3.57(m，2H)，2.87(m，1H)，2.72(m，1H)，2.54(m，1H)，2.31(m，4H)，2.10(m，1H)，1.99(m，1H)，1.66-1.19(m，13H)；MS 406.3(M+1)，404.3(M-1).
实施例2E
4-{3-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸
步骤A：4-{3-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(356mg，1.28mmol)与NaH(含60重量％的油，46mg，1.14mmol)衍生的阴离子与4-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酸甲酯(假定1.04mmol)反应24h。经过中压色谱法纯化(含30％己烷的EtOAc至EtOAc)，得到4-{3-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯(202mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，2H)，7.18(d，2H)，6.73(d，1H)，6.60(m，3H)，6.15(d，1H)，5.91(s，2H)，4.08(m，1H)，3.87(s，3H)，3.68(s，2H)，3.56(m，1H)，2.79(m，1H)，2.59(t，2H)，2.34(m，2H)，2.14(m，1H)，1.72(m，3H)；MS450.1(M+1).
步骤B：4-{3-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，使4-{3-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯(202mg，0.449mmol)与NaBH4(17mg，0.45mmol)在0℃MeOH(8mL)中反应2h。经过中压色谱法纯化(EtOAc至含2％MeOH的CH2Cl2)，得到4-{3-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯(156mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，2H)，7.23(d，2H)，6.67(m，3H)，5.92(s，2H)，5.66(m，1H)，5.45(m，1H)，4.28(m，1H)，3.99(m，1H)，3.87(s，3H)，3.55(m，1H)，2.88-2.59(m，5H)，2.50-1.61(m，7H)；MS 452.1(M+1).
步骤C：4-{3-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将4-{3-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸甲酯(156mg，0.345mmol)在MeOH(5mL)中用2N NaOH水解，得到实施例2E标题化合物(120mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，2H)，7.26(m，2H)，6.74(d，1H)，6.63(m，2H)，5.91(s，2H)，5.67(m1H)，5.46(m，1H)，4.29(m，1H)，3.99(m，1H)，3.57(m，1H)，2.94-2.60(m，5H)，2.36(m，2H)，2.14(m，1H)，1.87-1.62(m，4H)；MS 436.2(M-1).
实施例2F
4-{3-[2S-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸
步骤A：4-{3-[2S-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸
类似于实施例2A步骤D所述工艺氢化4-{3-[2R-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸(116mg，0.265mmol)，得到4-{3-[2S-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苯甲酸(101mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，2H)，7.26(m，2H)，6.74(d，1H)，6.63(m，2H)，5.91(s，2H)，5.68(m，1H)，5.46(m，1H)，4.29(m，1H)，3.99(m，1H)，3.56(m，1H)，2.91(m，4H)，2.84-2.60(m，4H)，2.36(m，2H)，2.14(m，1H)，1.87-1.62(m，4H)；MS 438.2(M-1).
实施例2G
7-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
步骤A：7-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[2-氧代-3-(3-三氟甲氧基苯基)丙基]膦酸二甲酯(370mg，1.13mmol)与NaH(含60重量％的油，45mg，1.13mmol)衍生的阴离子与7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(假定1.13mmol)反应16h。经过中压色谱法纯化(19∶1己烷∶EtOAc至6∶4己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到7-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(132mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，1H)，7.12(m，2H)，7.05(s，1H)，6.66(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.18(m，1H)，4.10(q，2H)，3.86(s，2H)，3.54(m，1H)，2.70(m，1 H)，2.47-2.22(m，5H)，1.78(m，1H)，1.57(m，2H)，1.61-1.21(m，9H)；MS470.2(M+1)，468.1(M-1).
步骤B：7-{2R-[3S-羟基-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
在-45℃下，向7-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(169mg，0.360mmol)与(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂borolidine(1M甲苯溶液，0.054mL，0.054mmol)的CH2Cl2(25.0mL)溶液滴加儿茶酚硼烷(1M THF溶液，1.08mL，1.08mmol)。将反应混合物在-45℃下搅拌19h。加入甲醇(5mL)，将反应混合物温热至室温，在真空中浓缩。将残余物溶于CHCl3，将有机溶液用1M NaOH(4×10mL)、1M HCl(1×10mL)和水(1×10mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(9∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到7-{2R-[3S-羟基-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(90mg)，HPLC分析证实为醇非对映体的9∶1混合物(3S∶3R)。1H NMR(CDCl3)δ7.32(m，1H)，7.10(m，3H)，5.70(dd，1H)，5.50(dd，1H)，4.41(m，1H)，4.09(q，2H)，4.01(m，1H)，3.45(m，1H)，2.85(d，2H)，2.70(m，1H)，2.41-2.24(m，4H)，2.17(m，1H)，1.71-1.54(m，5H)，1.47-1.21(m，8H)；MS 472.3(M+1)，470.2(M-1).
步骤C：7-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将7-{2R-[3S-羟基-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(86mg，0.182mmol)的EtOH(40mL)溶液在10％披钯碳(50mg)的存在下、在50psi下氢化2.5h。经过中压色谱法纯化(9∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到7-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(49mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，1H)，7.11(m，3H)，4.09(q，2H)，3.84(m，1H)，3.59(m，2H)，2.85(m，2H)，2.72(m，1H)，2.42-2.24(m，4H)，2.10(m，1H)，1.79(m，1H)，1.68-1.21(m，16H)；MS 474.2(M+1).
步骤D：7-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将7-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(45mg，0.095mmol)在回流的MeOH(20mL)中用1M NaOH(0.95mL)水解4h，得到实施例2G标题化合物(35mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，1H)，7.10(m，3H)，3.86(m，1H)，3.58(m，2H)，2.90(m，1H)，2.81(m，1H)，2.73(m，1H)，2.34(m，4H)，2.10(m，1H)，1.80(m，1H)，1.66-1.24(m，13H)；MS 446.3(M+1)，444.2(M-1).
实施例2H
7-{2S-[4-(3-氰基苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
步骤A：7-{2R-[4-(3-溴苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[3-(3-溴苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(2.90g，9.03mmol)与NaH(含60％的油，489mg，12.23mmol)衍生的阴离子与7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(假定11.06mmol)反应24h。经过快速色谱法纯化(EtOAc至含5％MeOH的EtOAc)，得到7-{2R-[4-(3-溴苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(2.63g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.40(d，1H)，7.35(s，1H)，7.20(m，1H)，7.12(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.17(m，1H)，4.11(q，2H)，3.81(s，2H)，3.54(m，1H)，2.71(m，1H)，2.48-2.21(m，5H)，1.79(m，1H)，1.58(m，2H)，1.47-1.20(m，9H)；MS466.1(M+1).
步骤B：7-{2R-[4-(3-溴苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
在-45℃下，向7-{2R-[4-(3-溴苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(2.63g，5.66mmol)与(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂borolidine(1M甲苯溶液，0.85mL，0.85mmol)的CH2Cl2(225mL)溶液滴加儿茶酚硼烷(1M THF溶液，17.0mL，17.0mmol)。将反应混合物在-45℃下搅拌17h。加入含水HCl(1N，17mL)，将反应混合物温热至室温。将有机溶液连续用1N HCl(1×100mL)、水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过快速色谱法纯化(EtOAc至含5％MeOH的EtOAc)，得到7-{2R-[4-(3-溴苯基)-3S-羟基丁-1-烯基1-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(705mg)，1H NMR证实为3S∶3R醇非对映体的大约95∶5混合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，5.70(dd，1H)，5.48(dd，1H)，4.40(m，1H)，4.10(q，2H)，4.03(m，1H)，3.46(m，1H)，2.81(d，2H)，2.72(m，1H)，2.39(m，2H)，2.27(t，2H)，2.20(m，1H)，1.84-1.22(m，13H).
步骤C：7-{2R-[4-(3-氰基苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
向7-{2R-[4-(3-溴苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(700mg，1.50mmol)的DMF(2.6mL)溶液通入氮达5分钟。加入氰化锌(108mg，0.92mmol)和四(三苯膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)，向反应混合物通入氮达5分钟。将反应混合物在105℃下加热24h。加入另外的四(三苯膦)钯(O)(58mg，0.050mmol)，继续加热1.5h。将反应混合物倒入水(50mL)中，水溶液用Et2O洗涤(3×50mL)。合并醚层，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。经过中压色谱法纯化(EtOAc至含5％MeOH的EtOAc至含10％MeOH的EtOAc)，得到7-{2R-[4-(3-氰基苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(323mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.53(m，2H)，7.48-7.39(m，2H)，5.72(dd，1H)，5.51(dd，1H)，4.41(m，1H)，4.10(q，2H)，4.03(m，1H)，3.46(m，1H)，2.86(m，2H)，2.73(m，1H)，2.36(m，2H)，2.27(t，2H)，2.20(m，1H)，1.71-1.22(m，13H)；MS 413.3(M+1).
步骤D：7-{2S-[4-(3-氰基苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将7-{2R-[4-(3-氰基苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(150mg，0.36mmol)的EtOH(13mL)溶液在10％披钯碳(16mg)的存在下、在45psi下氢化3.5h，得到7-{2S-[4-(3-氰基苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(150mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(m，2H)，7.44(m，2H)，4.09(q，2H)，3.84(m，1H)，3.60(m，2H)，2.95-2.71(m，3H)，2.36(m，2H)，2.27(t，2H)，2.11(m，1H)，1.79(m，1H)，1.68-1.20(m，16H)；MS 415.2(M+1).
步骤E：7-{2S-[4-(3-氰基苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将7-{2S-[4-(3-氰基苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(150mg，0.36mmol)在室温下、在EtOH(5mL)中用5M NaOH(3mL)水解24h，得到实施例2H标题化合物(119mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.52(m，2H)，7.43(m，2H)，3.84(m，1H)，3.56(m，2H)，2.93-2.70(m，3H)，2.32(m，4H)，2.09(m，1H)，1.78(m，1H)，1.65-1.21(m，13H)；MS 387.2(M+1).
实施例2I
7-(2S-{3R-羟基-4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]丁基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸
步骤A：7-(2R-{4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-氧代丁-1-烯基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从{3-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]-2-氧代丙基}膦酸二乙酯(130mg，0.396mmol)与NaH(含60％的油，17mg，0.425mmol)衍生的阴离子与7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(假定0.461mmol)反应24h。经过快速色谱法纯化(含50％EtOAc的己烷至EtOAc)，得到7-(2R-{4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-氧代丁-1-烯基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(101mg)。
                                                                 1H NMR(CDCl3)δ7.23(m，1H)，7.11(m，1H)，7.02(m，2H)，6.62(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.12(m，3H)，3.80(s，2H)，3.56(t，2H)，3.51(m，1H)，3.32(s，3H)，2.84(t，2H)，2.68(m，1H)，2.37(m，2H)，2.24(m，3H)，1.75(m，1H)，1.56(m，2H)，1.42-1.17(m，9H)；MS444.2(M+1).
步骤B：7-(2R-{3S-羟基-4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]丁-1-烯基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯
在-45℃下，向7-(2R-{4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-氧代丁-1-烯基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(88mg，0.198mmol)与(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂borolidine(1M甲苯溶液，0.200mL，0.200mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液滴加儿茶酚硼烷(1M THF溶液，0.60mL，0.60mmol)。将反应混合物在-45℃下搅拌24h。加入含水HCl(1N，10mL)，将反应混合物温热至室温，搅拌1.5h。将有机溶液用冷的1N NaOH(3×15mL)、再用盐水(1×20mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(含50％EtOAc的己烷至含75％EtOAc的己烷至EtOAc)，得到7-(2R-{3S-羟基-4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]丁-1-烯基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(45mg)，1H NMR证实为3S∶3R醇非对映体的大约4∶1混合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.22(m，1H)，7.09(m，1H)，7.04(m，2H)，5.72(dd，1H)，5.49(dd，1H)，4.38(m，1H)，4.10(q，2H)，4.02(m，1H)，3.58(t，2H)，3.46(m，1H)，3.34(s，3H)，2.87-2.68(m，5H)，2.41-2.24(m，4H)，2.18(m，1H)，1.70(m，2H)，1.59(m，2H)，1.48-1.21(m，9H)；MS 446.4(M+1).
步骤C：7-(2S-{3R-羟基-4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]丁基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将7-(2R-{3S-羟基-4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]丁-1-烯基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(43mg，0.0965mmol)的EtOH(20mL)溶液在10％披钯碳(20mg)的存在下、在50psi下氢化18h。经过中压色谱法纯化(含50％EtOAc的己烷至EtOAc至含10％MeOH的CH2Cl2)，得到7-(2S-{3R-羟基-4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]丁基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(16mg)。MS 448.3(M+1)
步骤D：7-(2S-{3R-羟基-4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]丁基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将7-(2S-{3R-羟基-4-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]丁基}-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(15mg，0.034mmol)在室温下、在EtOH(0.50mL)中用6M NaOH(0.20mL)水解18h，得到实施例2I标题化合物(14mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.22(m，1H)，7.05(m，3H)，3.82(m，1H)，3.56(m，4H)，3.32(s，3H)，2.93-2.82(m，3H)，2.76(m，1H)，2.62(m，1H)，2.42-2.25(m，4H)，2.09(m，1H)，1.81(m，1H)，1.66-1.22(m，13H)；MS 420.3(M+1)；418.2(M-1).
实施例2J
7-{2R-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
步骤A：7-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-苯氧基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[2-氧代-3-(3-苯氧基苯基)丙基]膦酸二甲酯(633mg，1.98mmol)与NaH(含60％的油，70mg，1.74mmol)衍生的阴离子与7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(假定1.58mmol)反应24h。经过中压色谱法纯化(EtOAc)，得到7-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-苯氧基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(215mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，3H)，7.08(m，1H)，6.97(m，2H)，6.89(m，2H)，6.83(m，1H)，6.62(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.13(m，1H)，4.08(q，2H)，3.79(s，2H)，3.51(m，1H)，2.68(m，1H)，2.35(m，2H)，2.24(m，3H)，2.24(m，3H)， 1.75(m，1H)，1.54(m，2H)，1.43-1.20(m，9H).
步骤B：7-{2R-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，使7-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-苯氧基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(215mg，0.451mmol)与NaBH4(17mg，0.45mmol)在0℃ EtOH(3mL)中反应4h。经过中压色谱法纯化(EtOAc)，得到7-{2R-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(167mg)。
                                                 1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，2H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，6.99(m，2H)，6.93(m，1H)，6.86(m，2H)，5.72(m，1H)，5.45(m，1H)，4.37(m，1H)，4.10(q，2H)，3.47(m，1H)，2.82(m，3H)，2.35(m，2H)，2.26(t，2H)，2.15(m，1H)，1.70-1.21(m，13H).
步骤C：7-{2R-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将7-{2R-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(29mg，0.060mmol)在室温下、在EtOH(4.0mL)中用2M NaOH水解24h，得到实施例2J标题化合物(20mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.33-7.21(m，3H)，7.08(m，1H)，6.98-6.84(m，5H)，5.70(m，1H)，5.44(m，1H)，4.36(m，1H)，4.00(m，1H)，3.44(m，1H)，2.85-2.51(m，3H)，2.32(m，4H)，2.14(m，1H)，1.68-1.18(m，10H).
实施例2K
7-{2S-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
步骤A：7-{2S-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将7-{2R-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(139mg，0.290mmol)、MeOH(30mL)与10％披钯碳(14mg)的混合物在50psiParr摇动器上氢化18h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到7-{2S-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(86mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.24(m，3H)，7.10(m，1H)，6.99(m，2H)，6.93(m，1H)，6.87(m，2H)，4.09(q，2H)，3.80(m，1H)，3.58(m，2H)，2.82(m，2H)，2.64(m，1H)，2.42-2.24(m，4H)，2.10(m，1H)，1.77(m，1H)，1.66-1.21(m，16H).
步骤B：7-{2S-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将7-{2S-[3-羟基-4-(3-苯氧基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚酸乙酯(86mg，1.79mmol)在MeOH(4mL)中用2N NaOH水解18h，得到实施例2K标题化合物(62mg)。
                                    1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.23(m，3H)，7.09(m，1H)，6.98(m，2H)，6.91(m，1H)，6.86(m，2H)，3.80(m，1H)，3.56(m，2H)，2.88(m，1H)，2.77(m，1H)，2.64(m，1H)，2.38-2.28(m，4H)，2.09(m，1H)，1.77(m，1H)，1.64-1.21(m，13H).
实施例3A
5-{3-[2S-(3-羟基-4-噻吩-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸
步骤A：5-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-噻吩-2-基丁-1-烯基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从(2-氧代-3-噻吩-2-基丙基)膦酸二甲酯(101mg，0.407mmol)与NaH(含60重量％的油，16mg，0.41mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(类似于实施例2A步骤A工艺从5-[3-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯制备)(假定0.34mmol)反应17h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-噻吩-2-基丁-1-烯基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(74mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.21(m，1H)，6.96(m，1H)，6.88(m，1H)，6.78(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.23(d，1H)，4.14(m，1H)，4.01(s，2H)，3.84(s，3H)，3.58(m，1H)，2.88-2.77(m，3H)，2.46-2.17(m，3H)，1.82(m，3H)；MS 418.0(M+1)，416.0(M-1).
步骤B：5-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D工艺，将5-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-噻吩-2-基丁-1-烯基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(74mg，0.17mmol)在EtOH(20mL)中、在10％披钯碳(50mg)的存在下、在50psi下氢化2h。加入另外的催化剂(50mg)，将反应混合物在50psi下氢化另外1h，得到5-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(63mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.22(m，1H)，6.97(m，1H)，6.88(m，1H)，6.80(d，1H)，3.88(s，2H)，3.84(s，3H)，3.65(m，1H)，3.52(m，1H)，2.95(m，1H)，2.81(t，2H)，2.48(m，1H)，2.30(m，2H)，2.07-1.80(m，4H)，1.55(m，3H)；MS 419.9(M+1)，418.0(M-1).
步骤C：5-{3-[2S-(3-羟基-4-噻吩-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将5-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(60mg，0.143mmol)用NaBH4(5mg，0.132mmol)还原2h。经过制备型薄层色谱法纯化(EtOAc)，得到5-{3-[2S-(3-羟基-4-噻吩-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(10mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.18(d，1H)，6.96(m，1H)，6.85(d，1H)，6.81(d，1H)，3.83(s，3H)，3.80(m，1H)，3.61(m，2H)，3.00(m，2H)，2.89(m，1H)，2.83(t，2H)，2.34(m，2H)，2.10(m，1H)，1.98-1.23(m，8H)；MS 422.2(M+1).
步骤D：5-{3-[2S-(3-羟基-4-噻吩-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-{3-[2S-(3-羟基-4-噻吩-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(10mg，0.024mmol)在MeOH(5mL)中用NaOH(1M，0.03mL)水解29h，得到实施例3A标题化合物(10mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.18(m，1H)，6.96(m，1H)，6.85(m，2H)，3.80(m，1H)，3.63(m，2H)，3.01(m，2H)，2.91(m，1H)，2.85(t，2H)，2.36(m，2H)，2.11(m，1H)，2.00-1.18(m，8H).
实施例3B
5-(3-{2S-[4-(4-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
步骤A：5-(3-{2R-[4-(4-氯苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[3-(4-氯苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(113mg，0.407mmol)与NaH(含60重量％的油，16mg，0.41mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定0.34mmol)反应17h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-(3-{2R-[4-(4-氯苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(94mg)。                            1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.29(m，2H)，7.10(d，2H)，6.78(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.13(m，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，2H)，3.56(m，1H)，2.87-2.77(m，3H)，2.47-2.16(m，3H)，1.80(m，3H).
步骤B：5-(3-{2S-[4-(4-氯苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将5-(3-{2R-[4-(4-氯苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(91mg，0.204mmol)在EtOH(20mL)中、在10％披钯碳(50mg)的存在下、在50psi下氢化2h，得到5-(3-{2S-[4-(4-氯苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(84mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.30(d，2H)，7.11(d，2H)，6.80(d，1H)，3.84(s，3H)，3.66(s，2H)，3.64(m，1H)，3.51(m，1H)，2.94(m，1H)，2.81(t，2H)，2.42(m，2H)，2.29(m，2H)，2.04-1.79(m，4H)，1.56(m，2H)；MS 448.0(M+1)，446.0(M-1).
步骤C：5-(3-{2S-[4-(4-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(4-氯苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(81mg，0.181mmol)用NaBH4(7mg，0.181mmol)还原2h。经过制备型薄层色谱法纯化(EtOAc，2x)，得到5-(3-{2S-[4-(4-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(54mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.28(d，2H)，7.12(d，2H)，6.81(d，1H)，3.82(s，3H)，3.77(m，1H)，3.60(m，2H)，2.99(m，1H)，2.83(t，2H)，2.77(m，1H)，2.62(m，1H)，2.34(m，2H)，2.09(m，1H)，1.97-1.30(m，8H)；MS450.0(M+1).
步骤D：5-(3-{2S-[4-(4-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(4-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(52mg，0.116mmol)在回流MeOH(5mL)中用NaOH(1M，0.14mL)水解29h，得到5-(3-{2S-[4-(4-氯苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸(16mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.28(d，2H)，7.12(d，2H)，6.84(d，1H)，3.78(m，1H)，3.62(m，1H)，3.01(m，1H)，2.85(t，2H)，2.77(m，1H)，2.63(m，1H)，2.36(m，2H)，2.10(m，1H)，1.90(m，3H)，1.75(m，1H)，1.69-1.24(m，4H)；MS 434.0(M-1).
实施例3C
5-(3-{2S-[3-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
步骤A：5-(3-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙基]膦酸二甲酯(74mg，0.239mmol)与NaH(含60重量％的油，10mg，0.239mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定0.239mmol)反应17h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-(3-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(32mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，1H)，7.39(m，1H)，7.28(m，1H)，6.79(m，1H)，6.64(dd，1H)，6.22(d，1H)，4.16(m，1H)，3.83(s，3H)，3.78(s，2H)，3.60(m，1H)，2.93-2.79(m，3H)，2.48-2.20(m，3H)，1.83(m，3H)；MS479.9(M+1).478.0(M-1).
步骤B：5-(3-{2-氧代-5S-[3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将5-(3-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(29mg，0.060mmol)在EtOH(20mL)中、在10％披钯碳(40mg)的存在下、在50psi下氢化2h，得到5-(3-{2-氧代-5S-[3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(29mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.59(m，1H)，7.52(m，1H)，7.39(m，1H)，7.27(m，1H)，6.80(d，1H)，3.83(s，3H)，3.78(s，2H)，3.64(m，1H)，3.55(m，1H)，2.97(m，1H)，2.81(t，2H)，2.48(m，1H)，2.33(m，2H)，2.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.56(m，3H)；MS 482.0(M+1)，480.0(M-1).
步骤C：5-(3-{2S-[3-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将5-(3-{2-氧代-5S-[3-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)丁基]吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(26mg，0.054mmol)用NaBH4(2mg，0.054mmol)还原2h。经过制备型薄层色谱法纯化(EtOAc)，得到5-(3-{2S-[3-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(10mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.59(m，1H)，7.49(m，1H)，7.36(m，2H)，6.81(d，1H)，3.81(s，3H)，3.81(m，1H)，3.62(m，2H)，3.02(m，2H)，2.83(t，2H)，2.78(m，1H)，2.34(m，2H)，2.12(m，1H)，2.01-1.35(m，8H)；MS 484.0(M+1).
步骤D：5-(3-{2S-[3-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-(3-{2S-[3-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(10mg，0.0207mmol)在回流MeOH(5mL)中用NaOH(1M，0.07mL)水解29h，得到5-(3-{2S-[3-羟基-4-(2-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸(13mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.50(m，1H)，7.37(m，3H)，6.84(d，1H)，3.83(m，1H)，3.64(m，2H)，3.04(m，2H)，2.85(t，2H)，2.78(m，1H)，2.37(m，2H)，2.12(m，1H)，2.02-1.24(m，8H)；MS470.1(M+1)，468.0(M-1).
实施例3D
5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
步骤A：5-(3-{2R-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(106mg，0.407mmol)与NaH(含60重量％的油，16mg，0.407mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定0.407mmol)反应17h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-(3-{2R-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(77mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.16(m，2H)，7.00(m，2H)，6.77(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.13(m，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，2H)，3.57(m，1H)，2.87-2.77(m，3H)，2.37(m，2H)，2.20(m，1H)，1.80(m，3H)；MS 430.0(M+1)，428.1(M-1).
步骤B：5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将5-(3-{2R-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(74mg，0.172mmol)在EtOH(20mL)中、在10％披钯碳(50mg)的存在下、在50psi下氢化2h，得到5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(72mg)。
                                             1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.14(m，2H)，7.01(m，2H)，6.80(d，1H)，3.84(s，3H)，3.66(s，2H)，3.64(m，1H)，3.51(m，1H)，2.94(m，1H)，2.81(t，2H)，2.43(m，2H)，2.30(m，2H)，2.05-1.79(m，4H)，1.56(m，2H)；MS 432.0(M+1)，430.1(M-1).
步骤C：5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(69mg，0.160mmol)用NaBH4(6mg，0.160mmol)还原2h。经过制备型薄层色谱法纯化(EtOAc)，得到5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(37mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.15(m，2H)，7.00(m，2H)，6.81(d，1H)，3.82(s，3H)，3.75(m，1H)，3.60(m，2H)，2.99(m，1H)，2.83(t，2H)，2.77(m，1H)，2.34(m，2H)，2.10(m，1H)，2.00-1.80(m，4H)，1.75(m，1H)，1.68-1.34(m，4H)；MS 434.3(M+1).
步骤D：5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(35mg，0.0807mmol)在回流MeOH(5mL)中用NaOH(1M，0.10mL)水解29h，得到5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸(36mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.15(m，2H)，7.00(m，2H)，6.84(d，1H)，3.77(m，1H)，3.62(m，2H)，3.01(m，1H)，2.85(t，2H)，2.78(m，1H)，2.62(m，1H)，2.36(m，2H)，2.10(m，1H)，2.00-1.72(m，4H)，1.69-1.34(m，4H)；MS420.1(M+1)，417.7(M-1).
实施例3E
5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
步骤A：5-(3-{2R-[4-(4-氟苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
在-45℃下，向5-(3-{2R-[4-(4-氟苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(20mg，0.047mmol)与(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂borolidine(1M甲苯溶液，0.047mL，0.047mmol)的无水甲苯(3.0mL)溶液滴加儿茶酚硼烷(1M THF溶液，0.14mL，0.14mmol)。将反应混合物在-45℃下搅拌17h。加入甲醇(1mL)，将反应混合物温热至室温，在真空中浓缩。将残余物溶于CHCl3，将有机溶液用1M NaOH(4×5mL)、1M HCl(1×5mL)和水(1×5mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过制备型薄层色谱法纯化(EtOAc)，得到5-(3-{2R-[4-(4-氟苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯，HPLC证实为3S∶3R醇非对映体的大约39∶1混合物。MS 432.1(M+1)
步骤B：5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将5-(3-{2R-[4-(4-氟苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(15mg，0.035mmol)在乙醇(10mL)中、在10％披钯碳(5mg)的存在下、在50psi下氢化2h，得到5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(11mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.14(m，2H)，7.00(m，2H)，6.81(d，1H)，3.82(s，3H)，3.77(m，1H)，3.60(m，2H)，3.00(m，1H)，2.83(t，2H)，2.76(dd，1H)，2.63(dd，1H)，2.34(m，2H)，2.08(m，1H)，1.98-1.42(m，8H)；MS 434.1(M+1).
步骤C：5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(11mg，0.0254mmol)在回流MeOH(4mL)中用NaOH(1M，0.25mL)水解3h，得到5-(3-{2S-[4-(4-氟苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸(9mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.14(m，2H)，6.99(m，2H)，6.83(d，1H)，3.78(m，1H)，3.62(m，2H)，3.02(m，1H)，2.85(t，2H)，2.76(dd，1H)，2.64(dd，1H)，2.37(m，2H)，2.09(m，1H)，2.00-1.42(m，8H)；MS 420.1(M+1)，418.0(M-1).
实施例3F
5-{3-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸
步骤A：5-{3-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸叔丁酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从(3-萘-2-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(208mg，0.71mmol)与NaH(含60重量％的油，26mg，0.65mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸叔丁酯(假定0.589mmol)反应18h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-{3-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸叔丁酯(181mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.79(m，3H)，7.65(s，1H)，7.47(m，3H)，7.29(m，1H)，6.63(m，2H)，6.22(d，1H)，4.08(m，1H)，3.98(s，2H)，3.49(m，1H)，2.73(m，1H)，2.63(m，2H)，2.36(m，2H)，2.19(m，1H)，1.72(m，3H)，1.54(s，9H)；MS 504.1(M+1)，502.0(M-1).
步骤B：5-{3-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸叔丁酯
类似于实施例2A步骤D工艺，将5-{3-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸叔丁酯(178mg，0.353mmol)在EtOH(40mL)中、在10％披钯碳(75mg)的存在下、在50psi下氢化3h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-{3-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸叔丁酯(144mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，3H)，7.66(s，1H)，7.48(m，3H)，7.30(m，1H)，6.74(d，1H)，3.85(s，2H)，3.59(m，1H)，3.48(m，1H)，2.89(m，1H)，2.73(t，2H)，2.47(m，2H)，2.26(m，2H)，2.04-1.74(m，4H)，1.53(s，9H)，1.50(m，2H)；MS 506.1(M+1)，503.8(M-1).
步骤C：5-{3-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸叔丁酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将5-{3-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸叔丁酯(142mg，0.281mmol)用NaBH4(11mg，0.281mmol)还原2h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-{3-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸叔丁酯(125mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.79(m，3H)，7.65(s，1H)，7.52(d，1H)，7.46(m，2H)，7.32(d，1H)，6.76(d，1H)，3.90(m，1H)，3.62(m，2H)，2.98(m，2H)，2.81(m，3H)，2.34(m，2H)，2.10(m，1H)，2.04-1.75(m，2H)，1.70-1.36(m，6H)，1.52(s，9H)；MS 508.0(M+1).
步骤D：5-{3-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸
在0℃下，向5-{3-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸叔丁酯(123mg，0.242mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液加入TFA(0.19mL，0.247mmol)。将反应混合物在室温下搅拌23h，在真空中浓缩。残余物经过制备型薄层色谱法纯化(EtOAc)，得到实施例3F标题化合物(47mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(m，3H)，7.63(m，2H)，7.44(m，2H)，7.31(m，1H)，6.78(m，1H)，3.89(m，1H)，3.57(m，2H)，2.94(m，2H)，2.79(m，3H)，2.32(m，2H)，2.10-1.17(m，9H)；MS 452.3(M+1)，450.2(M-1).
实施例3G
5-{3-[2S-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸
步骤A：5-{3-[2R-(4-联苯-3-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从(3-联苯-3-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.217g，10.09mmol)与NaH(含60重量％的油，404mg，10.09mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定10.09mmol)反应17h。经过中压色谱法纯化(溶剂梯度9∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-{3-[2R-(4-联苯-3-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(4.0g)。                                                      1H NMR(CDCl3)δ7.56(m，3H)，7.49(m，1H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，7.16(d，1H)，6.73(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.22(d，1H)，4.11(m，1H)，3.88(s，2H)，3.82(s，3H)，3.54(m，1H)，2.79(m，1H)，2.73(t，2H)，2.36(m，2H)，2.20(m，1H)，1.76(m，3H)；MS 488.1(M+1)，486.0(M-1).
步骤B：5-{3-[2S-(4-联苯-3-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D工艺，将5-{3-[2R-(4-联苯-3-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(3.535g，7.25mmol)、10％披钯碳(750mg)与EtOH(250mL)的混合物在50psi下氢化2h，得到5-{3-[2S-(4-联苯-3-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯，无需进一步纯化即可用于步骤C。MS 490.1(M+1)。
步骤C：5-{3-[2S-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸乙酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将5-{3-[2S-(4-联苯-3-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(7.25mmol)在室温EtOH中用NaBH4(274mg，7.25mmol)处理1h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-{3-[2S-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸乙酯(1.68g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(m，3H)，7.40(m，6H)，7.17(d，1H)，6.79(d，1H)，4.27(q，2H)，3.85(m，1H)，3.62(m，2H)，3.00(m，1H)，2.86(m，3H)，2.71(m，1H)，2.34(m，2H)，2.10(m，1H)，2.01-1.75(m，4H)，1.70-1.35(m，4H)，1.31(t，3H)；MS 506.1(M+1).
步骤D：5-{3-[2S-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-{3-[2S-(4-联苯-3-基-3-羟基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸乙酯(1.882g，3.72mmol)在回流MeOH(100mL)中用NaOH(1M，5.6mL)水解3h，得到实施例3G标题化合物(1.741g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.56(d，2H)，7.40(m，6H)，7.17(d，1H)，6.82(d，1H)，3.85(m，1H)，3.63(m，2H)，3.02(m，1H)，2.86(m，3H)，2.72(m，1H)，2.36(m，2H)，2.11(m，1H)，2.01-1.75(m，4H)，1.71-1.35(m，4H)；MS 478.1(M+1)，476.0(M-1).
实施例3H
5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
步骤A：5-(3-{2R-[4-(3-氟苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[3-(3-氟苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(3.236g，12.4mmol)与NaH(含60％的油，458mg，11.4mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定10.4mmol)反应18h。经过中压色谱法纯化，用含20％EtOAc的己烷至含80％EtOAc的己烷洗脱，然后经过第二柱纯化，用含20％丙酮的甲苯至含30％丙酮的甲苯洗脱，得到5-(3-{2R-[4-(3-氟苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.95g)。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.27(m，1H)，6.92(m，3H)，6.76(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.18(d，1)，4.12(m，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，2H)，3.56(m，1H)，2.82(m，1H)，2.77(t，2H)，2.37(m，2H)，2.22(m，1H)，1.78(m，3H).
步骤B：5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将5-(3-{2R-[4-(3-氟苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.95g，6.87mmol)在MeOH(60mL)中、在10％披钯碳(500mg)的存在下、在50psi下氢化2h，经过中压色谱法纯化(含50％EtOAc的己烷至EtOAc)，得到5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.60g)。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.28(m，1H)，6.92(m，3H)，6.79(d，1H)，3.82(s，3H)，3.67(s，2H)，3.62(m，1H)，3.50(m，1H)，2.93(m，1H)，2.80(t，2H)，2.43(m，2H)，2.27(m，2H)，2.04-1.76(m，4H)，1.50(m，2H)；MS 432.2(M+1)，430.1(M-1).
步骤C：5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，使5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.60g，6.03mmol)与NaBH4(114mg，3.01mmol)在0℃ MeOH(30mL)中反应3h。经过中压色谱法纯化(EtOAc至含2％MeOH的CH2Cl2)，得到5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.43g)。MS 434.0(M+1)。
步骤D：5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.43g)在MeOH (30mL)中用 2N NaOH水解18h，得到5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸(2.06g)。
步骤E：5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸的钠盐
类似于实施例2D步骤E所述工艺，使5-(3-{2S-[4-(3-氟苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸(2.058g，4.905mmol)与NaHCO3(412mg，4.906mmol)反应，得到实施例3H标题化合物的钠盐。1H NMR(CD3OD)δ7.35(d，1H)，7.26(m，1H)，6.96(m，3H)，6.75(d，1H)，3.76(m，1H)，3.67(m，1H)，3.57(m，1H)，3.02(m，1H)，2.76(m，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，1H)，1.98-1.28(m，9H).
实施例3I
5-(3-{2S-[4-(4-乙基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
步骤A：5-(3-{2R-[4-(4-乙基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[3-(4-乙基苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(274mg，0.915mmol)与NaH(含60重量％的油，41mg，1.01mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定1.01mmol)反应18h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-(3-{2R-[4-(4-乙基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(227mg)。                                1H NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.13(d，2H)，7.07(d，2H)，6.75(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.10(m，1H)，3.83(s，3H)，3.77(s，2H)，3.53(m，1H)，2.78(m，3H)，2.59(q，2H)，2.36(m，2H)，2.19(m，1H)，1.76(m，3H)，1.19(t，3H)；MS 440.2(M+1).
步骤B：5-(3-{2S-[4-(4-乙基苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将5-(3-{2R-[4-(4-乙基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(227mg，0.517mmol)在MeOH(30mL)中、在10％披钯碳的存在下、在50psi下氢化1.5h，经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-(3-{2S-[4-(4-乙基苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(119mg)。               1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.16(d，2H)，7.10(d，2H)，6.81(d，1H)，3.84(s，3H)，3.65(s，2H)，3.63(m，1H)，3.49(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80(t，2H)，2.62(q，2H)，2.43(m，2H)，2.31(m，2H)，2.06-1.79(m，4H)，1.48(m，2H)，1.21(t，3H)；MS 442.2(M+1).
步骤C：5-(3-{2S-[4-(4-乙基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(4-乙基苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(109mg，0.247mmol)在0℃至室温的MeOH(7mL)中用NaBH4(5mg，0.132mmol)还原3h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-(3-{2S-[4-(4-乙基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(77mg)。
                                         1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.16(d，2H)，7.10(d，2H)，6.81(d，1H)，3.83(s，3H)，3.77(m，1H)，3.62(m，2H)，3.01(m，1H)，2.83(t，2H)，2.77(m，1H)，2.60(m，3H)，2.35(m，2H)，2.09(m，1H)，1.99-1.34(m，8H)，1.22(t，3H)；MS 444.3(M+1).
步骤D：5-(3-{2S-[4-(4-乙基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(4-乙基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(76mg)在MeOH(7mL)中用2N NaOH水解18h，得到实施例3I标题化合物(58mg)。1HNMR(CD3OD)δ7.57(m，1H)，7.08(d，4H)，6.88(d，1H)，3.72(m，1H)，3.63(m，1H)，3.52(m，1H)，2.99(m，1H)，2.81(t，2H)，2.68(m，2H)，2.56(q，2H)，2.27(m，2H)，2.06(m，1H)，1.95-1.25(m，6H)，1.16(t，3H)；MS 430.3(M+1)，428.5(M-1).
实施例3J
5-(3-{2S-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
步骤A：5-(3-{2R-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(273mg，0.903mmol)与NaH(含60重量％的油，41mg，1.01mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定1.01mmol)反应18h。经过中压色谱法纯化(含20％EtOAc的己烷至EtOAc)，得到5-(3-{2R-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(174mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，6.97(d，1H)，6.93(d，2H)，6.76(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.11(m，1H)，3.82(s，3H)，3.73(s，2H)，3.56(m，1H)，2.82(m，1H)，2.77(t，2H)，2.36(m，2H)，2.22(s，3H)，2.19(m，1H)，1.78(m，3H)；MS 444.2(M+1)；442.2(M-1).
步骤B：5-(3-{2S-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将5-(3-{2R-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(174mg，0.392mmol)在MeOH(30mL)中、在10％披钯碳(70mg)的存在下、在50psi下氢化1.5h，经过中压色谱法纯化(含30％EtOAc的己烷至EtOAc)，得到5-(3-{2S-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(114mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，6.97(d，1H)，6.93(d，2H)，6.79(d，1H)，3.82(s，3H)，3.63(m，1H)，3.60(s，2H)，3.50(m，1H)，2.93(m，1H)，2.79(t，2H)，2.42(m，2H)，2.33-2.21(m，5H)，2.02-1.78(m，4H)，1.50(m，2H)；MS 446.1(M+1).
步骤C：5-(3-{2S-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-氧代丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(114mg，0.256mmol)在0℃至室温的MeOH(10mL)中用NaBH4(5mg，0.132mmol)还原2.5h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-(3-{2S-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(80mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，6.98(d，1H)，6.93(m，2H)，6.80(d，1H)，3.81(s，3H)，3.74(m，1H)，3.60(m，2H)，2.99(m，1H)，2.82(t，2H)，2.72(m，1H)，2.54(m，1H)，2.33(m，2H)，2.22(s，3H)，2.08(m，1H)，1.96-1.32(m，8H)；MS 448.1(M+1).
步骤D：5-(3-{2S-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(80mg，0.179mmol)在MeOH(6mL)中用2N NaOH水解18h，得到实施例3J标题化合物(56mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.58(d，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.90(m，2H)，3.69(m，2H)，3.55(m，1H)，3.04(m，1H)，2.84(t，2H)，2.67(m，2H)，2.31(m，2H)，2.21(s，3H)，2.11(m，1H)，1.98-1.27(m，7H)；MS 432.4(M-1).
实施例3K
5-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸
步骤A：5-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-苯基丁-1-烯基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从(2-氧代-3-苯基丙基)膦酸二甲酯(543mg，2.24mmol)与NaH(含60重量％的油，94mg，2.35mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定2.36mmol)反应18h。经过中压色谱法纯化(含20％EtOAc的己烷至含70％EtOAc的己烷)，得到5-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-苯基丁-1-烯基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(315mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.34-7.15(m，5H)，6.77(m，1H)，6.61(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.12(m，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，2H)，3.54(m，1H)，2.81(m，3H)，2.37(m，2H)，2.20(m，1H)，1.78(m，3H)；MS 411.8(M+1)；409.7(M-1).
步骤B：5-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基丁基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D工艺，将5-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-苯基丁-1-烯基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(305mg，0.741mmol)在MeOH(30mL)中、在10％披钯碳(100mg)的存在下、在50psi下氢化1.5h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基丁基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(235mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.35-7.18(m，5H)，6.81(d，1H)，3.84(s，3H)，3.69(s，2H)，3.62(m，1H)，3.48(m，1H)，2.94(m，1H)，2.80(t，2H)，2.43(m，2H)，2.26(m，2H)，2.04-1.78(m，4H)，1.48(m，2H)；MS 414.1(M+1).
步骤C：5-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将5-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基丁基)吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(235mg，0.569mmol)在0℃至室温的MeOH(7mL)中用NaBH4(11mg，0.284mmol)还原2h。经过中压色谱法纯化(含30％EtOAc的己烷至EtOAc)，得到5-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(177mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.32-7.16(m，5H)，6.79(d，1H)，3.80(m，4H)，3.60(m，2H)，2.99(m，1H)，2.80(m，3H)，2.62(m，1H)，2.32(m，2H)，2.09(m，1H)，1.97-1.32(m，8H)；MS 416.0(M+1).
步骤D：5-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(177mg，0.426mmol)在MeOH(7mL)中用2N NaOH水解18h，得到实施例3K标题化合物(132mg)。                                  1H NMR(CD3OD)δ7.57(m，1H)，7.26-7.14(m，5H)，6.88(d，1H)，3.75(m，1H)，3.64(m，1H)，3.54(m，1H)，3.00(m，1H)，2.82(t，2H)，2.71(m，2H)，2.28(m，2H)，2.08(m，1H)，1.96-1.26(m，7H)；MS 402.2(M+1)，400.4(M-1).
实施例3L
5-(3-{2S-[4-(3-氯苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
步骤A：5-(3-{2R-[4-(3-氯苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2C步骤D所述工艺，使从[3-(3-氯苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(3.68g，13.3mmol)与NaH(含60重量％的油，533mg，14.5mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定12.1mmol)反应24h。经过中压色谱法纯化(含15％丙酮的甲苯至含20％丙酮的甲苯)，得到5-(3-{2R-[4-(3-氯苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.63g)。                                 1H NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.23(m，2H)，7.16(s，1H)，7.04(m，1H)，6.76(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.17(d，1H)，4.12(m，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，2H)，3.56(m，1H)，2.87-2.75(m，3H)，2.45-2.28(m，2H)，2.21(m，1H)，1.78(m，3H).
步骤B：5-(3-{2R-[4-(3-氯苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
在-45℃下，向5-(3-{2R-[4-(3-氯苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.63g，5.91mmol)与(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂borolidine(1M甲苯溶液，5.9mL，5.9mmol)的CH2Cl2(140mL)溶液滴加儿茶酚硼烷(1M THF溶液，17.7mL，17.7mmol)。将反应混合物搅拌18h，加入甲醇。搅拌18h后，在真空中除去挥发物，加入CH2Cl2。将有机溶液用冷的1N NaOH(3次)、1N HCl、水和盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(1∶1 己烷∶EtOAc至含80％EtOAc的己烷)，得到5-(3-{2R-[4-(3-氯苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(870mg)，1H NMR证实为3S∶3R醇非对映体的大约10∶1混合物。
1H NMR.1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.21(m，3H)，7.07(m，1H)，6.80(d，1H)，5.68(dd，1H)，5.45(dd，1H)，4.36(m，1H)，4.01(m，1H)，3.82(s，3H)，3.51(m，1H)，2.84-2.76(m，5H)，2.44-2.28(m，2H)，2.18(m，1H)，1.86-1.56(m，4H).
步骤C：5-(3-{2S-[4-(3-氯苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将5-(3-{2R-[4-(3-氯苯基)-3S-羟基丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(850mg)与10％披钯碳(100mg)在MeOH(50mL)中的混合物在50psiParr摇动器上氢化3h。再用100mg 10％披钯碳重复氢化6h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到5-(3-{2S-[4-(3-氯苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(504mg)。                                                           1HNMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.23(m，3H)，7.08(m，1H)，6.82(d，1H)，3.83(s，3H)，3.81(m，1H)，3.62(m，2H)，3.01(m，1H)，2.84(t，2H)，2.77(m，1H)，2.65(m，1H)，2.35(m，2H)，2.10(m，1H)，1.97-1.43(m，8H).
步骤D：5-(3-{2S-[4-(3-氯苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-(3-{2S-[4-(3-氯苯基)-3R-羟基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(504mg)在50℃ MeOH(20mL)中用2N NaOH水解4h，得到实施例3L标题化合物(338.6mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.22(m，3H)，7.08(m，1H)，6.84(d，1H)，3.80(m，1H)，3.64(m，2H)，3.01(m，1H)，2.82(m，4H)，2.64(m，1H)，2.38(m，2H)，2.12(m，1H)，1.92(m，3H)，1.66(m，1H)，1.57-1.19(m，3H).MS 436.1(M+1)，434.2(M-1).
实施例3M
5-(3-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
步骤A：5-(3-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[2-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙基]膦酸二甲酯(5.026g，17.0mmol)与NaH(含60重量％的油，750mg，18.8mmol)衍生的阴离子与5-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(假定18.8mmol)反应24h。经过中压色谱法纯化(含15％丙酮的甲苯至含20％丙酮的甲苯)，得到5-(3-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(4.02g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.54(d，1H)，7.45(m，2H)，7.37(d，1H)，6.79(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.16(m，1H)，3.90(s，2H)，3.84(s，3H)，3.60(m，1H)，2.89-2.78(m，3H)，2.48-2.31(m，2H)，2.23(m，1H)，1.82(m，3H).
步骤B：5-(3-{2R-[3S-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤C所述工艺，将5-(3-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)丁-1-烯基]吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.63g，5.91mmol)在(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂borolidine(1M甲苯溶液，0.94mL，0.94mmol)的存在下、在-45℃下用儿茶酚硼烷(1M THF溶液，18.8mL，18.8mmol)还原18h。加入1N HCl猝灭反应，将混合物搅拌40分钟。将有机溶液连续用冰冷的1N NaOH(3次)、1N HCl(1次)、水(1次)和盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(含10％丙酮的甲苯至含20％丙酮的甲苯)，得到5-(3-{2R-[3S-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(3g)，1H NMR证实为3S∶3R醇非对映体的大约4∶1混合物。                           1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41(m，3H)，6.79(d，1H)，5.70(dd，1H)，5.48(dd，1H)，4.41(m，1H)，4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.50(m，1H)，2.86-2.77(m，5H)，2.42-2.26(m，2H)，2.16(m，1H)，1.81(m，2H)，1.72-1.54(m，2H).
步骤C：5-(3-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将5-(3-{2R-[3S-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(3g)与10％披钯碳(400mg)在MeOH(70mL)中的混合物在50psiParr摇动器上氢化16h。经过中压色谱法纯化(含20％EtOAc的己烷至含70％EtOAc的己烷)，得到5-(3-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.26g)。
                                                  1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.52-7.38(m，4H)，6.81(d，1H)，3.83(m，4H)，3.63(m，2H)，3.00(m，1H)，2.85(m，3H)，2.74(m，1H)，2.34(m，2H)，2.10(m，1H)，1.98-1.45(m，8H).
步骤D：5-(3-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将5-(3-{2S-[3R-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(625mg)在室温MeOH(20mL)中用2N NaOH水解24h，得到实施例3M标题化合物(599mg)。                   1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.51-7.38(m，4H)，6.84(d，1H)，3.85(m，1H)，3.63(m，2H)，3.02(m，1H)，2.85(m，3H)，2.75(m，1H)，2.37(m，2H)，2.11(m，1H)，2.00-1.45(m，8H)；MS 470.2(M+1)，468.2(M-1).
实施例4A
5S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-1-[6-(2H-四唑-5-基)己基]吡咯烷-2-酮
步骤A：7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚腈
类似于实施例2A步骤A所述工艺，氧化7-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚腈(150mg，0.67mmol)生成7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚腈，无需进一步纯化即可用于步骤B。
步骤B：7-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚腈
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从(3-萘-2-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(196mg，0.67mmol)与NaH(含60重量％的油，27mg，0.67mmol)衍生的阴离子与7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚腈(假定0.67mmol)反应19h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到7-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚腈(74mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.79(m，3H)，7.67(m，1H)，7.46(m，2H)，7.30(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.25(d，1H)，4.10(m，1H)，3.99(s，2H)，3.42(m，1H)，2.66(m，1H)，2.37(m，2H)，2.22(m，3H)，1.76(m，1H)，1.52(m，2H)，1.29(m，4H)，1.10(m，2H)；MS 389.1(M+1)，387.0(M-1).
步骤C：7-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚腈
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将7-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代丁-1-烯基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚腈(74mg，0.19mmol)在EtOH(30mL)中、在10％披钯碳(50mg)的存在下、在50psi下氢化3h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到7-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚腈(45mg)。
                        1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，3H)，7.66(s，1H)，7.47(m，2H)，7.30(d，1H)，3.85(s，2H)，3.51(m，2H)，2.81(m，1H)，2.48(m，2H)，2.28(m，4H)，1.98(m，2H)，1.62(m，4H)，1.44(m，4H)，1.22(m，2H)；MS 391.4(M+1)，389.3(M-1).
步骤D：7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚腈
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将7-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚腈(42mg，0.108mmol)在室温EtOH(20mL)中用NaBH4(4mg，0.11mmol)还原3h，得到7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚腈(40mg)。
                         1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，3H)，7.65(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，1H)，3.92(m，1H)，3.59(m，2H)，3.03-2.78(m，3H)，2.35(m，4H)，2.12(m，1H)，1.81(m，1H)，1.68-1.40(m，11H)，1.28(m，2H)；MS 393.1(M+1).
步骤E：5S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-1-[6-(2H-四唑-5-基)己基]吡咯烷-2-酮
将7-[2S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]庚腈(39mg，0.0994mmol)、叠氮基三甲基硅(150mg，1.30mmol)与氧化二丁基锡(25mg，0.10mmol)的甲苯(15mL)溶液在回流下加热19h。将反应混合物冷却，用1N HCl(5mL)酸化至pH 2。在真空中除去挥发物，水溶液用EtOAc洗涤(4×10mL)。合并有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物经过制备型薄层色谱法纯化(9∶1 EtOAc∶MeOH)，得到5S-(3-羟基-4-萘-2-基丁基)-1-[6-(2H-四唑-5-基)己基]吡咯烷-2-酮(11mg)。                               1H NMR(CDCl3)δ7.79(m，3H)，7.65(m，1H)，7.45(m，2H)，7.32(m，1H)，3.94(m，1H)，3.66(m，1H)，3.52(m，1H)，3.03-2.83(m，5H)，2.44(m，2H)，2.18(m，1H)，1.87-1.20(m，14H)；MS 436.1(M+1)，435.2(M-1).
实施例4B
5S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-1-[6-(2H-四唑-5-基)己基]吡咯烷-2-酮
步骤A：7-{2R-[4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚腈
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从[3-(3-甲氧基甲基苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(2.87g，9.13mmol)与NaH(含60％的油，446mg，11.2mmol)衍生的阴离子与7-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚腈(假定11.15mmol)反应24h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含3％MeOH的CH2Cl2)，得到7-{2R-[4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚腈(2.06g)。
                  1H NMR(CDCl3)δ7.29(m，1H)，7.22(m，1H)，7.16(s，1H)，7.10(m，1H)，6.62(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.41(s，2H)，4.12(m，1H)，3.82(s，2H)，3.49(m，1H)，3.37(s，3H)，2.72(m，1H)，2.43-2.20(m，5H)，1.76(m，1H)，1.60(m，2H)，1.40(m，4H)，1.24(m，2H)
步骤B：7-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚腈
在-45℃下，向7-{2R-[4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-氧代丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚腈(2.06g，5.39mmol)与(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂borolidine(1M甲苯溶液，0.81mL，0.81mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液滴加儿茶酚硼烷(1M THF溶液，16.2mL，16.2mmol)。将反应混合物在-45℃下搅拌24h，加入1N HCl。将反应混合物在室温下搅拌1h，分离各层。水溶液用CH2Cl2洗涤(2次)，合并有机溶液，用冷的1N NaOH洗涤，再用盐水洗涤2次。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含3％MeOH的CH2Cl2)，得到7-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚腈(2.07g)，1H NMR证实为3S∶3R醇非对映体的大约2∶1混合物。1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.09(m，4H)，5.71(m，1H)，5.46(m，1H)，4.41(s，2H)，4.38(m，1H)，4.00(m，1H)，3.45(m，1H)，3.38(s，3H)，2.88-2.68(m，3H)，2.31(m，4H)，2.17(m，1H)，1.70-1.21(m，10H).
步骤C：7-{2S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚腈
类似于实施例2A步骤D所述工艺，将7-{2R-[3S-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁-1-烯基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚腈(2.07g，5.39mmol)在EtOH(100mL)中、在10％披钯碳(200mg)的存在下、在50psi Parr摇动器上氢化24h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至2∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含2％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2至含10％MeOH的CH2Cl2)，得到7-{2S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚腈(1.28g)。
                                     1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，4H)，4.41(s，2H)，3.82(m，1H)，3.57(m，2H)，3.38(s，3H)，2.89(m，2H)，2.66(m，1H)，2.32(m，4H)，2.10(m，1H)，1.77(m，1H)，1.66-1.40(m，11H)，1.29(m，2H).
步骤D：5S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-1-[6-(2H-四唑-5-基)己基]吡咯烷-2-酮
类似于实施例4A步骤E所述工艺，使7-{2S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}庚腈(1.28g，3.31mmol)与叠氮基三甲基硅(0.90mL，6.78mmol)和氧化二丁基锡(128mg，0.514mmol)在加热回流的甲苯(68mL)中反应24h。加入另外的叠氮基三甲基硅(1.8mL，13.56mmol)和氧化二丁基锡(256mg，1.03mmol)，将反应混合物继续回流3天。经过中压色谱法纯化(CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含4％MeOH的CH2Cl2含6％MeOH的CH2Cl2至含10％MeOH的CH2Cl2)，得到5S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-1-[6-(2H-四唑-5-基)己基]吡咯烷-2-酮(619.5mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.11(m，4H)，4.42(s，2H)，3.87(m，1H)，3.64(m，1H)，3.52(m，1H)，3.39(s，3H)，2.99-2.67(m，5H)，2.42(m，2H)，2.16(m，1H)，1.87-1.25(m，14H).
步骤E：5S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-1-[6-(2H-四唑-5-基)己基]吡咯烷-2-酮的钠盐
类似于实施例2C步骤D所述工艺，将5S-[3R-羟基-4-(3-甲氧基甲基苯基)丁基]-1-[6-(2H-四唑-5-基)己基]吡咯烷-2-酮(619.5mg，1.44mmol)用NaHCO3(121mg，1.44mmol)处理，得到实施例4B标题化合物的钠盐(628.3mg)。
1H NMR(CD3OD)δ7.20(m，4H)，3.79(m，1H)，3.64(m，1H)，3.50(m，1H)，2.97-2.69(m，5H)，2.29(m，2H)，2.10(m，1H)，1.81-1.28(m，14H).
实施例5A
2-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸
步骤A：2-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-苯基丁-1-烯基)吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯
类似于实施例2A步骤B所述工艺，使从(2-氧代-3-苯基丙基)膦酸二甲酯(105mg，0.434mmol)与NaH(含60重量％的油，17mg，0.434mmol)衍生的阴离子与2-[3-(2R-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻唑-4-羧酸乙酯(类似于实施例2A步骤A工艺从2-[3-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻唑-4-羧酸乙酯制备)(假定0.359mmol)反应17h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc)，得到2-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-苯基丁-1-烯基)吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯(59mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.33-7.17(m，5H)，6.61(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.40(q，2H)，4.19(m，1H)，3.82(s，2H)，3.60(m，1H)，2.98(m，2H)，2.80(m，1H)，2.44-2.15(m，3H)，1.94(m，2H)，1.75(m，1H)，1.38(t，3H)；MS 427.0(M+1)，424.9(M-1).
步骤B：2-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基丁基)吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯
类似于实施例2A步骤D工艺，将2-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-苯基丁-1-烯基)吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯(23mg，0.0539mmol)在EtOH(15mL)中、在10％披钯碳(15mg)的存在下、在50psi下氢化3h。经过制备型薄层色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc)(2次)，得到2-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基丁基)吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯(19mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.34-7.17(m，5H)，4.39(q，2H)，3.68(s，2H)，3.65(m，1H)，3.53(m，1H)，2.98(m，3H)，2.43(t，2H)，2.26(m，2H)，1.98(m，4H)，1.49(m，2H)，1.37(t，3H)；MS 429.0(M+1).
步骤C：2-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯
类似于实施例2B步骤C所述工艺，将2-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基丁基)吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯(34mg，0.0793mmol)在室温EtOH(10mL)中用NaBH4(3mg，0.079mmol)还原2h。经过制备型薄层色谱法纯化(EtOAc)，得到2-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯(18mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(m，1H)，7.33-7.18(m，5H)，4.38(q，2H)，3.82(m，1H)，3.65(m，2H)，3.06(m，3H)，2.80(m，1H)，2.67(m，1H)，2.32(m，2H)，2.09(m，2H)，1.98(m，2H)，1.82(m，1H)，1.68-1.42(m，4H)，1.37(t，3H)；MS 431.1(M+1).
步骤D：2-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸
类似于实施例2A步骤E所述工艺，将2-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯(18mg，0.042mmol)在回流MeOH(5mL)中用1N NaOH(0.06mL)水解3h，得到实施例5A标题化合物(8mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.33-7.18(m，5H)，3.83(m，1H)，3.66(m，2H)，3.09(m，1H)，3.02(t，2H)，2.81(m，1H)，2.68(m，1H)，2.35(m，2H)，2.06(m，4H)，1.82(m，1H)，1.69-1.38(m，4H)；MS 403.0(M+1)，401.0(M-1).
步骤E：2-{3-[2S-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸的钠盐
类似于实施例2B步骤E所述工艺制备实施例5A标题化合物的钠盐。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.25-7.14(m，5H)，3.75(m，1H)，3.36(m，2H)，2.78(m，1H)，2.61(m，3H)，2.16-1.20(m，12H).
实施例5B
5-(3-羟基-4-苯基丁基)-1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]丙基}吡咯烷-2-酮
步骤A：4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苄腈
类似于实施例1A步骤D所述工艺，使从5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]吡咯烷-2-酮(262.8mg，0.756mmol)与NaHMDS(0.83mL，0.83mmol)衍生的阴离子与4-(3-溴丙基)苄腈(186mg，0.832mmol)在70℃下反应24h。经过中压色谱法纯化(5∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含5％MeOH的CH2Cl2)，得到4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苄腈(257.6mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.26(m，5H)，7.13(m，2H)，3.85(m，1H)，3.62(m，1H)，3.48(m，1H)，2.93(m，1H)，2.82-2.60(m，4H)，2.29(m，2H)，1.88-1.25(m，7H)；MS 491.5(M+1).
步骤B：4-{3-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苄腈
类似于实施例1A步骤E所述工艺，将4-(3-{2-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-苯基丁基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)苄腈(257.6mg，0.525mmol)用TBAF(1M THF溶液，0.79mL，0.79mmol)去保护24h。经过中压色谱法纯化(1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc至含1％MeOH的CH2Cl2至含3％MeOH的CH2Cl2)，得到4-{3-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苄腈(157.8mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.26(m，7H)，3.80(m，1H)，3.67-3.55(m，2H)，2.98(m，1H)，2.80(m，1H)，2.65(t，2H)，2.43-2.24(m，2H)，2.08(m，1H)，1.89-1.33(m，9H)；MS 375.3(M-1).
步骤C：5-(3-羟基-4-苯基丁基)-1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]丙基}吡咯烷-2-酮
类似于实施例4A步骤E所述工艺，使4-{3-[2-(3-羟基-4-苯基丁基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}苄腈(157.8mg，0.419mmol)与叠氮基三甲基硅(0.11mL，0.84mmol)和氧化二丁基锡(20mg，0.08mmol)在加热回流的甲苯(8.6mL)中反应60h。经过中压色谱法纯化(CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2至含4％MeOH的CH2Cl2至含6％MeOH的CH2Cl2)，得到5-(3-羟基-4-苯基丁基)-1-{3-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]丙基}吡咯烷-2-酮(144.7mg)。                                 1H NMR(CDCl3)δ8.02(m，2H)，7.27(m，7H)，3.84(m，1H)，3.67(m，2H)，3.10(m，1H)，2.84(m，1H)，2.67(m，2H)，2.53(m，1H)，2.42(m，1H)，2.14(m，1H)，1.97-1.40(m，9H)；MS 420.3(M+1)，418.3(M-1).
制备例1
5-[3-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯
步骤A：5R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-丙-2-炔基吡咯烷-2-酮
在0℃下，向5R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡咯烷-2-酮(Tetrahedron：Asymmetry，1996，7，2113)(10.24g，44.6mmol)的DMF(650mL)溶液滴加NaHMDS(1M THF溶液，49mL，49mmol)。将反应混合物在室温下机械搅拌2h，得到浓稠的悬液。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入炔丙基溴(80％甲苯溶液，5.0mL，45mmol)的DMF(50mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h，在室温下搅拌0.5h。加入含水饱和氯化铵(700mL)和水(300mL)。溶液用乙酸乙酯洗涤(3×600mL)。合并有机溶液，用水(4×300mL)、再用盐水洗涤(1×300mL)。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(含10％EtOAc的己烷至含25％EtOAc的己烷)，得到5R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-丙-2-炔基吡咯烷-2-酮(9.85g)。
1H NMR(CDCl3)δ4.58(dd，1H)，3.88(m，1H)，3.77(dd，1H)，3.70(d，1H)，3.61(m，1H)，2.50-2.28(m，2H)，2.18(m，1H)，2.10(m，1H)，1.86(m，1H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H)；MS 268.2(M+1).
步骤B：5-{3-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙-1-炔基}噻吩-2-羧酸甲酯
将5R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-丙-2-炔基吡咯烷-2-酮(8.64g，32.3mmol)、5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(7.5g，33.9mmol)、CuI(308mg，1.62mmol)、四(三苯膦)钯(O)(1.9g，1.62mmol)、三乙胺(5.0mL，36mmol)与CH3CN(300mL)的混合物在回流下加热19h。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去挥发物。将残余物溶于EtOAc(500mL)，将有机溶液用水(3×200mL)、再用盐水洗涤(1×200mL)。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(含10％EtOAc的己烷至含25％EtOAc的己烷)(2次)，得到5-{3-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙-1-炔基}噻吩-2-羧酸甲酯(11.42g)。                                           1HNMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.09(d，1H)，4.81(d，1H)，3.98(d，1H)，3.87(m，1H)，3.85(s，3H)，3.78(dd，1H)，3.63(dd，1H)，2.49-2.29(m，2H)，2.11(m，1H)，1.82(m，1H)；0.85(s，9H)，0.03(s，6H)；MS 408.0(M+1).
步骤C：5-{3-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯
在10％披钯碳(1.2g)的存在下，将5-{3-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙-1-炔基}噻吩-2-羧酸甲酯(11.4g，28mmol)在EtOH(200mL)中的混合物在50psi Parr摇动器上氢化3h。借助EtOH通过Celite_过滤除去催化剂，在真空中浓缩有机溶液。再用EtOH(200mL)和10％披钯碳(1.2g)在50psi下重复氢化24h。经过中压色谱法纯化(含25％EtOAc的己烷至含50％EtOAc的己烷)，得到5-{3-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(10.2g)。1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，1H)，6.83(d，1H)，3.87(s，3H)，3.64(m，3H)，3.13(m，1H)，2.86(t，2H)，2.51-2.24(m，2H)，2.12-1.78(m，4H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H).
步骤D：5-[3-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯
向5-{3-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻吩-2-羧酸甲酯(1.5g，3.64mmol)的MeOH(40mL)溶液加入1NHCl(18mL)，将反应混合物搅拌1.5h。在真空中除去挥发物，水溶液用CH2Cl2洗涤(3×50mL)。合并有机溶液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(含5％MeOH的CH2Cl2)，得到5-[3-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻吩-2-羧酸甲酯(689mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，6.79(d，1H)，3.82(s，3H)，3.75(m，1H)，3.62(m，3H)，3.07(m，1H)，2.82(t，2H)，2.44(m，1H)，2.26(m，2H)，2.09-1.83(m，4H)；MS 298.2(M+1).
制备例2
7-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯
类似于制备例1步骤A所述工艺，将从5R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡咯烷-2-酮(18.83g，82.1mmol)与NaHMDS(1M THF溶液，90mL，90mmol)衍生的阴离子用7-溴庚酸乙酯(16mL，82mmol)烷基化。将反应混合物在60℃下搅拌16h，类似于制备例1步骤A所述进行操作。将粗残余物溶于MeOH(600mL)，加入1N HCl(300mL)。将溶液搅拌3h，在真空中除去挥发物。水溶液用CH2Cl2(300mL)稀释，将有机溶液用水(2×75mL)、再用盐水洗涤(1×75mL)。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(EtOAc)，得到7-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸乙酯(21.2g)。
                       1H NMR(CDCl3)δ4.12(q，2H)，3.80(dd，1H)，3.66(m，3H)，2.97(m，1H)，2.54-2.27(m，5H)，2.04(m，2H)，1.67-1.28(m，8H)，1.26(t，3H)；MS 272.3(M+1).
制备例3
7-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚腈
类似于制备例1步骤A所述工艺，将从5R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡咯烷-2-酮(20g，87mmol)与NaHMDS(1M THF溶液，96mL，96mmol)衍生的阴离子用7-溴庚腈(13mL，87mmol)烷基化。将反应混合物在60℃下搅拌24h，类似于制备例1步骤A所述进行操作。将粗残余物溶于MeOH(350mL)，加入1N HCl(154mL)。将溶液搅拌2h，在真空中除去挥发物。水溶液用CH2Cl2洗涤(3×200mL)，合并有机溶液，用盐水洗涤(1×150mL)。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(含1％MeOH的EtOAc至含4％MeOH的EtOAc)，得到7-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚腈(10.3g)。1H NMR(CDCl3)δ3.76(dd，1H)，3.62(m，3H)，2.97(m，1H)，2.43(m，1H)，2.33-1.94(m，5H)，1.92(m，1H)，1.66-1.41(m，6H)，1.30(m，2H)；MS 225.3(M+1).
制备例4
4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯
步骤A：4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯
向4-碘苯甲酸甲酯(20g，76mmol)、炔丙醇(5.55g，99.0mmol)与三乙胺(20mL)的乙腈(200mL)溶液加入二氯双(三苯膦)钯(II)(1.55g，2.21mmol)，再加入CuI(454mg，2.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。加入水，水溶液用EtOAc洗涤(3次)。合并有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(9∶1己烷∶EtOAc至4∶1己烷∶EtOAc)，得到4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(12.65g)。
步骤B：4-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯
在10％披钯碳(2g)的存在下，将4-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(12.65g)在EtOAc(75mL)与MeOH(75mL)中的溶液在50psi Parr摇动器上氢化24h。通过Celite_过滤除去催化剂，浓缩滤液。加入10％披钯碳(2g)，在Parr摇动器上氢化24h，重复反应。通过Celite_过滤后，在真空中浓缩溶液，得到4-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯(11.98g)。
步骤C：4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯
将4-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯(11.98g)与1，1’-羰基二咪唑(9.0g，55.50mmol)的CH3CN(200mL)溶液在室温下搅拌1.5h。加入烯丙基溴(20mL)，将反应混合物在回流下加热20h。将反应混合物冷却至室温，加入饱和含水NaHCO3。水溶液用EtOAc洗涤(3次)，合并有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(9∶1己烷∶EtOAc)，得到制备例4标题化合物。
制备例5
2-[3-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻唑-4-羧酸乙酯
步骤A：2-溴噻唑-4-羧酸乙酯
在-5℃至0℃下，将亚硝酸钠(228mg，3.31mmol)的水(2.0mL)溶液滴加至2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.，1946，68，266)(500mg，2.90mmol)、CuSO4五水合物(2.100g，8.41mmol)、NaBr(1.134g，11.02mmol)、H2SO4(3.0mL)与水(3.0mL)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌1h。将反应混合物用1N NaOH(105mL)调至pH9，水溶液用CHCl3洗涤(4×50mL)。合并有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(39∶1己烷∶EtOAc至19∶1己烷∶EtOAc)，得到2-溴噻唑-4-羧酸乙酯(257mg)。
步骤B：2-{3-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙-1-炔基}噻唑-4-羧酸乙酯
取代适当的原料，使用四(三苯膦)钯(O)和CuI作为催化剂，利用类似于制备例4步骤A所述工艺，制备步骤B化合物。
步骤C：2-{3-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯
取代适当的原料，利用类似于制备例4步骤B所述工艺，制备步骤C化合物。
步骤D：2-[3-(2R-羟甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基]噻唑-4-羧酸乙酯
在0℃下，向2-{3-[2R-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基]丙基}噻唑-4-羧酸乙酯(306mg，0.717mmol)的THF(20mL)溶液缓慢加入Bu4NF(1M THF溶液，1.1mL，1.1mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2h。加入含水饱和NaHCO3，在真空中浓缩挥发物。水溶液用CHCl3洗涤(4×10mL)。合并有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤，干燥，得到制备例5标题化合物(225mg)。
制备例6
[3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代丙基]膦酸二乙酯
步骤A：[3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丙基]膦酸二乙酯
在-30℃下，向溴化4-氟-3-甲基苯基镁(0.5M Et2O溶液，15.5mL，7.75mmol)的THF(10mL)溶液加入CuI(196mg，1.03mmol)，将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物温热至-15℃，加入环氧乙烷基甲基膦酸二乙酯(1g，5.2mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h。加入饱和含水氯化铵，产物用EtOAc萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(含20％EtOAc的己烷至含70％EtOAc的己烷)，得到[3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丙基]膦酸二乙酯(1.37g)。
步骤B：[3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代丙基]膦酸二乙酯
向[3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丙基]膦酸二乙酯(1.37g，4.51mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液加入Dess-Martin试剂(ChemicalAbstracts No.87413-04-0，2.10g，4.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，加入另外的CH2Cl2。将有机溶液用NaHCO3洗涤(2次)，用盐水洗涤1次。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过中压色谱法纯化(含20％EtOAc的己烷至含70％EtOAc的己烷)，得到制备例6标题化合物(1.1g)。
制备例7
[3-(3-甲氧基甲基苯基)-2-氧代丙基]膦酸二乙酯
取代适当的原料，按照类似于制备例6所述工艺制备制备例7标题化合物。
制备例8
[3-(4-乙基苯基)-2-氧代丙基]膦酸二乙酯
取代适当的原料，按照类似于制备例6所述工艺制备制备例8标题化合物。
制备例9
{3-[3-(2-甲氧基乙基)苯基]-2-氧代丙基}膦酸二乙酯
取代适当的原料，按照类似于制备例6所述工艺制备制备例9标题化合物。
 制备例10
[2-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙基]膦酸二甲酯
步骤A：N-甲氧基-N-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺
在0℃下，向盐酸N，O-二甲基羟胺(1.577g，16.2mmol)在DMF(25mL)与CH2Cl2(25mL)中的溶液加入三乙胺(2.25mL)。搅拌5分钟后，加入3-三氟甲基苯基乙酸(3.0g，14.7mmol)、HOBT(3.177g，23.5mmol)和EDC(3.10g，16.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，在真空中浓缩。残余物用EtOAc稀释，将有机溶液连续用1N NaOH(2次)、水和盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。经过中压色谱法纯化(含20％EtOAc的己烷至含50％EtOAc的己烷)，得到N-甲氧基-N-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺。
步骤B：[2-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙基]膦酸二甲酯
在-78℃下，向甲基膦酸二甲酯(9.4g，75.8mmol)的甲苯(80mL)溶液缓慢加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，28mL，70mmol)。将反应混合物搅拌1h，缓慢加入N-甲氧基-N-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(14.39g)的甲苯(50mL)溶液。将反应混合物搅拌2.5h，加入AcOH(40mL)。将反应混合物温热至室温，加入水。将有机层用水、再用盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。经过中压色谱法纯化(CH2Cl2至含2％MeOH的CH2Cl2)，得到制备例10标题化合物(9.37g)。                                              1H NMR(CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.44(m，2H)，7.37(m，1H)，3.96(s，2H)，3.87(s，3H)，3.76(s，3H)，3.12(d，2H).
制备例11
[3-(3-氯苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯
取代适当的原料，按照类似于制备例10所述工艺制备制备例11标题化合物。
制备例12
[3-(3-溴苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯
取代适当的原料，按照类似于制备例10所述工艺制备制备例12标题化合物。
制备例13
[2-氧代-3-(3-三氟甲氧基苯基)丙基]膦酸二甲酯
取代适当的原料，按照类似于制备例10所述工艺制备制备例13标题化合物。MS 327.1(M+1)，325.1(M-1)
制备例14
[3-(3-氯苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯
在-78℃下，向甲基膦酸二甲酯(17.93g，144mmol)的THF(270mL)溶液缓慢加入n-BuLi(2.5M，64.2mL，160.6mmol)。将反应混合物搅拌1h，缓慢加入(3-氯苯基)乙酸甲酯(26.93g，146mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌24h。加入乙酸(15mL)，在真空中除去挥发物。残余物用CH2Cl2稀释，将有机溶液小心地用饱和含水NaHCO3洗涤(3次)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。经过中压色谱法纯化(含20％EtOAc的己烷至EtOAc)，得到标题化合物(9.28g)。
制备例15-24
取代适当的原料，按照类似于制备例14所述工艺的方式制备下列膦酸酯(制备例15-24)。
制备例15：[3-(3-氟苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯
制备例16：[3-(4-氟苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯
制备例17：[3-(4-氯苯基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯
制备例18：(3-萘-2-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯
制备例19：(2-氧代-3-噻吩-2-基丙基)膦酸二甲酯
制备例20：(3-环己基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯
制备例21：(2-氧代-3-苯基丙基)膦酸二甲酯
制备例22：(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯
制备例23：[2-氧代-3-(3-苯氧基苯基)丙基]膦酸二甲酯
制备例24：[2-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙基]膦酸二甲酯
制备例25
(3-联苯-3-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯
步骤A：联苯-3-基乙酸甲酯
将苯基代硼酸(1.000g，8.20mmol)、3-溴苯基乙酸甲酯(1.691g，7.38mmol)、Na2CO3(1.738g，16.4mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.474g，0.41mmol)、甲苯(30mL)与水(5mL)的混合物在回流下加热20h。反应混合物用水(20mL)稀释，在真空中除去挥发物。水溶液用EtOAc洗涤(4×20mL)。合并有机溶液，用1N NaOH(15mL)、再用水(15mL)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。经过中压色谱法纯化(79∶1己烷∶EtOAc至39∶1己烷∶EtOAc)，得到联苯-3-基乙酸甲酯(1.316g)。
步骤A：(3-联苯-3-基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯
按照类似于制备例14所述工艺，从步骤A的联苯-3-基乙酸甲酯制备制备例25标题化合物。
制备例26
四氢pyrrolizine-3，5-二酮
按照美国专利No.4,663,464所述工艺制备制备例26标题化合物。

Claims (15)

1、式I化合物其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐，或所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中虚线是一条键或者没有键；X是-CH2-或O；Z是-(CH2)3-、噻吩基、噻唑基或苯基，其条件是若X是O，则Z是苯基；Q是羧基、(C1-C4)烷氧基羰基或四唑基；R2是-Ar或-Ar1-V-Ar2；V是一条键、-O-、-OCH2-或-CH2O-；Ar是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者是二环的环，由两个独立地稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成，独立地可选择性地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环或二环的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可选择性地具有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，所述部分或完全饱和的环可选择性地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；所述Ar部分如果是单环的，可选择性地在一个环上的碳或氮被取代，如果是二环的，可选择性地在一或两个环上的碳或氮被取代，每环具有至多三个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地在碳上被至多三个氟取代；所述Ar1和Ar2部分独立地可选择性地在碳或氮上被至多三个取代基取代，取代基各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基，其中在Ar1和Ar2的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地在碳上被至多三个氟取代；其条件是(a)若X是(CH2)-，Z是-(CH2)3-，则R2不是噻吩基、苯基或被氯、氟、苯基、甲氧基、三氟甲基或(C1-C4)烷基单取代的苯基；和(b)若X是(CH2)-，Z是-(CH2)3-，Q是羧基或(C1-C4)烷氧基羰基，则R2不是(i)(C5-C7)环烷基或(ii)苯基、噻吩基或呋喃基，各自可以可选择性地被一或两个取代基单取代或二取代，在后者情况下取代基独立地选自卤原子、可以被一或多个卤原子取代的具有1-3个碳原子的烷基和具有1-4个碳原子的烷氧基。
2、权利要求1的式Ia化合物其前体药物、所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐，或所述化合物、前体药物与盐的立体异构体与非对映体混合物，其中X是-CH2-；Z是-(CH2)3-、
Figure A0181948700042
或
Figure A0181948700043
R2是Ar，其中所述Ar部分如果是单环的，可选择性地在一个环上的碳或氮被取代，如果是二环的，可选择性地在一或两个环上的碳或氮被取代，每环具有至多三个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰氨基、(C1-C4)烷氧基碳酰氨基、羟基磺酰基、氨基碳酰氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基碳酰氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基，其中在Ar1和Ar2的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地在碳上被至多三个氟取代。
3、权利要求2的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物，其中Ar是环己基、1，3-苯并二氧戊环基、噻吩基、萘基或苯基，可选择性地被一或两个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氯、氟、三氟甲基或氰基取代，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地被至多三个氟取代。
4、权利要求3的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物，其中虚线是没有键；Q是羧基或(C1-C4)烷氧基羰基；Z是
5、权利要求4的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物，其中Q是羧基，Ar是苯基，可选择性地被一个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氯、氟、三氟甲基或氰基取代，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地被至多三个氟取代。
6、权利要求5的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物，其中Ar是间-三氟甲基苯基。
7、权利要求5的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物，其中Ar是间-氯苯基。
8、权利要求5的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物，其中Ar是间-三氟甲氧基苯基。
9、化合物，选自5-(3-(2S-(3R-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基)-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；5-(3-(2S-(3R-羟基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-丁基)-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；和5-(3-(2S-(4-(3-氯-苯基)-3R-羟基-丁基)-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基)-噻吩-2-羧酸。
10、权利要求2的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物，其中X是-CH2-，Z是-(CH2)3-，Q是羧基或(C1-C4)烷氧基羰基，Ar是苯基，独立地被一至三个氰基、被一至三个氟取代的(C1-C7)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代。
11、权利要求3的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物，其中虚线是没有键；Q是羧基或(C1-C4)烷氧基羰基；Z是或
Figure A0181948700062
12、权利要求11的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物，其中Q是羧基，Ar是苯基，可选择性地被一个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氯、氟、三氟甲基或氰基取代，其中在Ar的定义中所述烷基和烷氧基取代基可选择性地被至多三个氟取代。
13、权利要求1的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、盐或前体药物的非对映体混合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗哺乳动物表现骨质量低的病症。
14、权利要求13的用途，其中所述病症是骨质疏松、虚弱、骨质疏松性骨折、骨缺陷、儿童特发性骨丢失、牙槽骨丢失、下颌骨丢失、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨丢失、或假体向内生长。
15、药物组合物，包含权利要求1的化合物、其前体药物、所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐或所述化合物、前体药物或盐的立体异构体或非对映体混合物、和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
CNA018194877A 2000-11-27 2001-11-05 治疗骨质疏松的ep4受体选择性激动剂 Pending CN1476429A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25327500P 2000-11-27 2000-11-27
US60/253,275 2000-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1476429A true CN1476429A (zh) 2004-02-18

Family

ID=22959588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018194877A Pending CN1476429A (zh) 2000-11-27 2001-11-05 治疗骨质疏松的ep4受体选择性激动剂

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6552067B2 (zh)
EP (1) EP1339678B1 (zh)
JP (2) JP3984164B2 (zh)
KR (1) KR20030053063A (zh)
CN (1) CN1476429A (zh)
AR (1) AR035074A1 (zh)
AT (1) ATE374182T1 (zh)
AU (1) AU2002210848A1 (zh)
BG (1) BG107697A (zh)
BR (1) BR0115687A (zh)
CA (1) CA2429850C (zh)
CY (1) CY1106976T1 (zh)
CZ (1) CZ20031257A3 (zh)
DE (1) DE60130675T2 (zh)
DK (1) DK1339678T3 (zh)
EA (1) EA200300379A1 (zh)
EC (1) ECSP034623A (zh)
EE (1) EE200300246A (zh)
ES (1) ES2291361T3 (zh)
GT (2) GT200100238AA (zh)
HN (1) HN2001000266A (zh)
HU (1) HUP0400807A2 (zh)
IL (1) IL155368A0 (zh)
IS (1) IS6775A (zh)
MA (1) MA26961A1 (zh)
MX (1) MXPA03004623A (zh)
NO (1) NO20032360L (zh)
NZ (1) NZ525164A (zh)
OA (1) OA12533A (zh)
PA (1) PA8533901A1 (zh)
PE (1) PE20020637A1 (zh)
PL (1) PL362030A1 (zh)
PT (1) PT1339678E (zh)
SI (1) SI1339678T1 (zh)
SK (1) SK5562003A3 (zh)
SV (1) SV2003000746A (zh)
TN (1) TNSN01166A1 (zh)
TW (1) TW200424170A (zh)
UY (1) UY27038A1 (zh)
WO (1) WO2002042268A2 (zh)
ZA (1) ZA200302803B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105143217A (zh) * 2013-03-15 2015-12-09 开曼化学股份有限公司 作为ep4受体选择性激动剂的内酰胺化合物用于治疗ep4介导的疾病和病症
CN105392505A (zh) * 2013-07-19 2016-03-09 开曼化学股份有限公司 用于促进骨生长的方法、系统和组合物
CN107011377A (zh) * 2017-05-03 2017-08-04 南通书创药业科技有限公司 一种β‑羰基磷酸酯的制备方法
CN107802623A (zh) * 2012-07-19 2018-03-16 开曼化学股份有限公司 用于ep4介导的骨相关疾病和病症的二氟内酰胺组合物
CN111511736A (zh) * 2017-12-25 2020-08-07 旭化成制药株式会社 含氮6元环化合物

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK5562003A3 (en) * 2000-11-27 2004-08-03 Pfizer Prod Inc EP4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
KR20040015364A (ko) * 2001-07-16 2004-02-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｅｐ4 수용체 작용물질로서의 프로스타글란딘 유사체
DK1408961T3 (da) * 2001-07-16 2007-11-05 Hoffmann La Roche 2 pyrrolidon-derivater som prostanoide agonister
IL159996A0 (en) * 2001-07-23 2004-06-20 Ono Pharmaceutical Co Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
WO2003074483A1 (fr) 2002-03-05 2003-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives de 8 azaprostaglandine et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
EP1490055A1 (en) * 2002-03-18 2004-12-29 Pfizer Products Inc. Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension
BR0308738A (zh) * 2002-03-18 2005-01-11
US6573294B1 (en) 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
WO2003103604A2 (en) * 2002-06-01 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
JP2005534653A (ja) * 2002-06-06 2005-11-17 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
AU2003233729B2 (en) * 2002-06-06 2007-10-04 Merck Frosst Canada Ltd 1,5-distributed pyrrolid-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma
GB0219143D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Univ Leicester Modified tailed oligonucleotides
ES2584606T3 (es) 2002-10-10 2016-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Microesferas que comprenden ONO-1301
AU2003275838A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Beunard, Jean-Luc Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists
JP2006510742A (ja) 2002-11-08 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧治療用眼科組成物
US7196082B2 (en) 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
CN1735597A (zh) * 2003-01-10 2006-02-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为前列腺素激动剂的2－哌啶酮衍生物
WO2004065365A1 (ja) * 2003-01-21 2004-08-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ８−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途
CA2513652A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. G-lactam derivatives as prostaglandin agonists
US6734206B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
US6734201B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents
JP2006528154A (ja) 2003-07-18 2006-12-14 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ プロスタグランジン受容体のモジュレータとしてのヒドラジド誘導体
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
JP2007504228A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧症を治療するための眼組成物
WO2005026128A1 (en) 2003-09-04 2005-03-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1663221A4 (en) 2003-09-04 2009-04-22 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR TREATING OCULAR HYPERTENSION
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
WO2005060946A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4, receptor agonists and an estrogen for the treatment of conditions that present with low bone mass
US7169807B2 (en) * 2004-04-09 2007-01-30 Allergan, Inc. 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists
JP2008507521A (ja) 2004-07-20 2008-03-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧症を治療するための眼科用組成物
JP4893999B2 (ja) 2004-10-22 2012-03-07 小野薬品工業株式会社 吸入用医薬組成物
JP2008518013A (ja) * 2004-10-26 2008-05-29 アラーガン、インコーポレイテッド プロスタグランジンｅｐ４アゴニストによる処置方法およびデリバリー方法
WO2006052630A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-18 Allergan, Inc. Therapeutic substituted piperidone compounds
AU2005304764B2 (en) * 2004-11-08 2012-07-12 Allergan, Inc. Substituted pyrrolidone compounds as EP4 agonists
US7101906B2 (en) * 2004-11-16 2006-09-05 Allergan, Inc. 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents
US7183324B2 (en) 2004-11-23 2007-02-27 Allergan, Inc. 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents
US7531533B2 (en) 2005-01-27 2009-05-12 Asahi Kasei Pharma Corporation 6-Membered heterocyclic compound and use thereof
WO2006080323A1 (ja) * 2005-01-27 2006-08-03 Asahi Kasei Pharma Corporation ヘテロ６員環化合物及びその用途
ATE515263T1 (de) * 2005-05-06 2011-07-15 Allergan Inc Substituierte beta-lactame und deren verwendung in der medizin
US7772392B2 (en) 2005-05-06 2010-08-10 Allergan, Inc. Therapeutic substituted β-lactams
US7893107B2 (en) 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
KR100598678B1 (ko) * 2006-02-15 2006-07-19 (주)아이앤씨 수직형 대형 폐기물 파쇄기
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
US9394520B2 (en) 2006-12-08 2016-07-19 University Of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
EP2120962A1 (en) 2006-12-18 2009-11-25 Allergan, Inc. Methods and compositions for treating gastrointestinal disorders
CN101686985A (zh) 2007-05-08 2010-03-31 国立大学法人浜松医科大学 含有ep4激动剂的细胞毒性t细胞的活化剂
PL2155733T3 (pl) * 2007-05-23 2013-02-28 Allergan Inc Cykliczne laktamy do leczenia jaskry lub podwyższonego ciśnienia śródgałkowego
US8063033B2 (en) * 2008-01-18 2011-11-22 Allergan, Inc. Therapeutic beta-lactams
US8202855B2 (en) 2008-03-04 2012-06-19 Allergan, Inc Substituted beta-lactams
US7705001B2 (en) * 2008-03-18 2010-04-27 Allergan, Inc Therapeutic substituted gamma lactams
CA2733247C (en) * 2008-08-14 2018-04-03 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
WO2011047048A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Gemmus Pharma, Inc. Combination therapy treatment for viral infections
DK2545917T3 (en) * 2010-03-08 2016-11-14 Kaken Pharma Co Ltd NEW EP4 AGONIST.
CA2738045C (en) 2010-05-28 2019-02-19 Simon Fraser University Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof
EP2397141A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
EP2675491A2 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2678022A2 (en) 2011-02-23 2014-01-01 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123272A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123275A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814482A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814526B1 (en) 2012-02-16 2016-11-02 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
US20150272874A1 (en) 2012-10-29 2015-10-01 Cardio Incorporated Pulmonary disease-specific therapeutic agent
AU2014229065B2 (en) 2013-03-15 2017-03-09 Cayman Chemical Company, Inc. Methods of synthesizing a difluorolactam analog
US9676712B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Cayman Chemical Company, Inc. Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
US9650414B1 (en) 2014-05-30 2017-05-16 Simon Fraser University Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof
WO2015188152A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Allergan, Inc. Novel ep4 agonists as therapeutic compounds
US9540357B1 (en) 2014-07-31 2017-01-10 Allergan, Inc. 15-aryl prostaglandins as EP4 agonists, and methods of use thereof
CN107849072B (zh) 2015-06-12 2020-12-15 西蒙弗雷泽大学 酰胺连接的ep4激动剂-二膦酸盐化合物及其用途
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1158163A (en) 1966-06-15 1969-07-16 Berk Ltd Improvements in or relating to Polymer Compositions
ZA72645B (en) * 1971-03-05 1972-11-29 Upjohn Co Prostaglandin analogs
DE2346706A1 (de) * 1973-09-17 1975-04-03 Hoechst Ag Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
US3975399A (en) 1974-08-06 1976-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones
US4113873A (en) 1975-04-26 1978-09-12 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. 8-azaprostanoic acid derivatives
NL7604330A (nl) 1975-04-28 1976-11-01 Syntex Inc Werkwijze voor de bereiding van 8-azaprostaan- zuurderivaten.
DE2528664A1 (de) 1975-06-27 1977-01-13 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
IL49325A (en) 1976-03-31 1979-11-30 Labaz 8-aza-11-deoxy-pge1 derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2619638A1 (de) 1976-05-04 1977-11-17 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
SE423813B (sv) * 1976-08-06 1982-06-07 Pfizer Forfarande for framstellning av 1,5-disubstituerade pyrrolidoner med terapeutiska egenskaper
US4177346A (en) * 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
US4320136A (en) * 1980-08-11 1982-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
US4456613A (en) 1982-12-27 1984-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company 6-Keto- and 6-hydroxy-8-azaprostanoids and anti-ulcer use thereof
TW288010B (zh) 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
SE9302334D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
ZA944647B (en) 1993-07-06 1995-01-06 Astra Ab Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclcl)methylamine derivatives
TW420669B (en) 1994-03-28 2001-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine type thiazolidines
US5955481A (en) 1994-03-28 1999-09-21 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridine type thiazolidines
US5703108A (en) * 1996-02-28 1997-12-30 Pfizer Inc. Bone deposition by certain prostaglandin agonists
EP1121133A1 (en) * 1998-10-15 2001-08-08 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
AU1444200A (en) 1998-10-15 2000-05-01 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
WO2001046140A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
ATE327751T1 (de) * 2000-01-31 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von aktivatoren des prostaglandinrezeptores 4 zur behandlung von akuter oder chronischer niereninsuffizienz
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
SK5562003A3 (en) * 2000-11-27 2004-08-03 Pfizer Prod Inc EP4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
US6573294B1 (en) * 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107802623A (zh) * 2012-07-19 2018-03-16 开曼化学股份有限公司 用于ep4介导的骨相关疾病和病症的二氟内酰胺组合物
CN107802623B (zh) * 2012-07-19 2020-10-30 开曼化学股份有限公司 用于ep4介导的骨相关疾病和病症的二氟内酰胺组合物
CN105143217A (zh) * 2013-03-15 2015-12-09 开曼化学股份有限公司 作为ep4受体选择性激动剂的内酰胺化合物用于治疗ep4介导的疾病和病症
CN105392505A (zh) * 2013-07-19 2016-03-09 开曼化学股份有限公司 用于促进骨生长的方法、系统和组合物
CN107011377A (zh) * 2017-05-03 2017-08-04 南通书创药业科技有限公司 一种β‑羰基磷酸酯的制备方法
CN107011377B (zh) * 2017-05-03 2019-02-26 南通书创药业科技有限公司 一种β-羰基磷酸酯的制备方法
CN111511736A (zh) * 2017-12-25 2020-08-07 旭化成制药株式会社 含氮6元环化合物
CN111511736B (zh) * 2017-12-25 2023-03-24 旭化成制药株式会社 含氮6元环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300379A1 (ru) 2003-08-28
PA8533901A1 (es) 2002-11-28
CZ20031257A3 (cs) 2004-04-14
PT1339678E (pt) 2007-11-30
ATE374182T1 (de) 2007-10-15
HUP0400807A2 (hu) 2004-07-28
UY27038A1 (es) 2002-07-31
TW200424170A (en) 2004-11-16
CA2429850C (en) 2008-12-30
CA2429850A1 (en) 2002-05-30
DE60130675D1 (de) 2007-11-08
CY1106976T1 (el) 2012-09-26
EE200300246A (et) 2003-10-15
IS6775A (is) 2003-04-10
SI1339678T1 (sl) 2007-12-31
EP1339678A2 (en) 2003-09-03
US6747054B2 (en) 2004-06-08
NZ525164A (en) 2005-04-29
GT200100238AA (es) 2004-05-12
AU2002210848A1 (en) 2002-06-03
PL362030A1 (en) 2004-10-18
US7192979B2 (en) 2007-03-20
SV2003000746A (es) 2003-01-13
SK5562003A3 (en) 2004-08-03
JP3984164B2 (ja) 2007-10-03
JP2004521869A (ja) 2004-07-22
OA12533A (en) 2006-06-05
BR0115687A (pt) 2003-09-09
NO20032360D0 (no) 2003-05-26
ECSP034623A (es) 2003-07-25
US6552067B2 (en) 2003-04-22
KR20030053063A (ko) 2003-06-27
WO2002042268A3 (en) 2002-07-25
JP2007197467A (ja) 2007-08-09
DE60130675T2 (de) 2008-01-24
US20020065308A1 (en) 2002-05-30
ES2291361T3 (es) 2008-03-01
TNSN01166A1 (fr) 2005-11-10
MA26961A1 (fr) 2004-12-20
ZA200302803B (en) 2004-04-13
NO20032360L (no) 2003-07-23
EP1339678B1 (en) 2007-09-26
US20030149086A1 (en) 2003-08-07
IL155368A0 (en) 2003-11-23
DK1339678T3 (da) 2008-02-04
US20040259921A1 (en) 2004-12-23
HN2001000266A (es) 2002-01-30
WO2002042268A2 (en) 2002-05-30
GT200100238A (es) 2002-06-26
MXPA03004623A (es) 2003-09-05
AR035074A1 (es) 2004-04-14
BG107697A (en) 2004-01-30
PE20020637A1 (es) 2002-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1476429A (zh) 治疗骨质疏松的ep4受体选择性激动剂
CN1211367C (zh) 前列腺素激动剂及其治疗骨疾病的用途
CN1054842C (zh) 血小板聚集抑制剂
CN1230431C (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
CN1413190A (zh) 治疗骨质疏松的ep4受体选择性激动剂
CN1105706C (zh) 用作氧化氮合成酶抑制剂的环状脒基制剂
CN1284944A (zh) 整联蛋白受体拮抗剂
CN1233237A (zh) 杂芳基琥珀酰胺类化合物及其作为金属蛋白酶抑制剂的应用
CN1723196A (zh) 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
CN1842515A (zh) 组织蛋白酶抑制剂
CN1906183A (zh) N－酰基磺酰胺细胞程序死亡促进剂
CN1173867A (zh) 吲哚基神经肽y受体拮抗剂
CN1505613A (zh) 取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR-γ结合剂的用途
CN1026110C (zh) 制备抗血胆固醇过多的四唑化合物的方法
CN1761657A (zh) Ep4受体拮抗剂
CN1049219C (zh) 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物
CN1816536A (zh) 大麻素受体调节剂
CN1400968A (zh) 制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法
CN1110865A (zh) 氨基酸衍生物
CN1469743A (zh) 雌激素受体调节剂
CN1942448A (zh) 新型咪唑
CN1241176A (zh) 通过特定的前列腺素激动剂来预防骨质损失和使骨质康复
CN1732165A (zh) 用于治疗病毒感染的1－酰基－吡咯烷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1059433

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1059433

Country of ref document: HK