CN105143217A - 作为ep4受体选择性激动剂的内酰胺化合物用于治疗ep4介导的疾病和病症 - Google Patents

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Abstract

在此披露了具有化学式(I)的化合物其中L1、L2、L3、L4、R1、R4、R5、R6、和s是根据在说明书中所定义。具有化学式(I)的化合物是有用于治疗以下各项的EP4激动剂：青光眼、骨质疏松、骨折、牙周骨质流失、矫形植入、秃头症、神经性疼痛、和相关障碍。还描述了治疗病症或障碍的药物组合物和方法。

Description

作为EP4受体选择性激动剂的内酰胺化合物用于治疗EP4介导的疾病和病症
发明领域
在此披露并请求保护的主题集中在新颖的EP4受体选择性吡咯烷-2-酮(γ-内酰胺)衍生物及其作为EP4受体介导的疾病和病症的疗法的用途。
发明背景
全部参考文件，包括专利和专利申请特此通过引用以其全部内容进行结合。
花生四烯酸(在此简称为AA)是一种普遍存在的多不饱和脂肪酸(PUFA)，发现其在哺乳动物细胞膜中在甘油的仲醇处被酯化为磷脂。通过钙(Ca2+)诱导胞浆型磷脂酶2(cPLA2)酶解酯化的AA释放游离AA，该AA可以进一步通过环氧合酶(COX)催化转化为中间体前列腺素H2，随后酶异构化成天然存在的前列腺素(PGs)和血栓烷。五种主要前列腺素类包括前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素D2(PGD2)、前列腺素I2(PGI2)、血栓烷A2(TxA2)、和地诺前列酮E2(PGE2)(雅恩，U.(Jahn,U.)等人，德国应用化学(Angew.Chem.Int.Ed)2008，47，5894-5955；怀曼，M.P.(Wymann,M.P.)等人，自然评论分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.)2008，9，162-176；萨缪尔森，B.(Samuelsson,B.)等人，生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)1978，47，997-1029)。这五种前列腺素类是脂质介质,该脂质介质与G蛋白偶联受体(GPCR)的不同的前列腺素子族的九种特定成员相互作用，该五种前列腺素类分别指定为FP、DP1-2、IP、TP、和EP1-4(布雷耶，R.M.(Breyer,R.M.)等人，药理学与毒理学年鉴(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)2001，41，661-690)。已经有人对前列腺素与PG受体药理学、信号转导、和生理机能进行了研究并且进行了良好的文档记录(八田，A.N.(Hata,A.N.)等人，药理学和治疗学(Pharmacol.Ther.)2004，103(2)，147-166；依雷特，T.M.A.(ElAttar,T.M.A.)，口腔病理学与医学杂志(J.OralPathol.Med.)1978，7(5)，239-252；波伊泽，N.L.(Poyser,N.L.)，内分泌学与新陈代谢临床(ClinicsinEndocrinologyandMetabolism)1973，2(3)，393-410)。前列腺素是短期局部信号分子，其不存储于细胞或组织中，但是当需要时实际上通过全身组织的特定细胞进行生产。它们的靶细胞常驻在紧邻它们的分泌位点。众所周知的PG功能包括细胞刺激、生长、和分化的调节，免疫应答与炎症、过敏、哮喘、疼痛、血管舒缩作用、神经调节、眼压、和血小板聚集、连同发热调解、肾血流量的管理、和引产(根岸，M.(Negishi,M.)等人，脂类研究进展(Prog.LipidRes.)1993，32(4)，417-434)。
和大多数前列腺素情况一样，在细胞膜中，PGE2的生物合成以从其酯化形式中释放游离AA开始。在PGE2生物合成中所涉及的一个关键酶是前列腺素H合成酶(PGHS)。PGHS兼备COX和过氧化酶功能。COX活性促进了经过双氧插入的游离AA到不稳定的内过氧化物前列腺素G2(PGG2)的转化。随后通过PGHS的过氧化酶活性还原一个插入氧的分子，以提供通用型生物合成级联中间体PGH2。谷胱甘肽依赖型酶前列腺素E合酶(PGES)通过PGH2的过氧物开环作用促进例了PGH2到PGE2的异构化，以提供PGE2的高度官能团化的羟基戊酮支架。
PGE2的生理学和其四种已知的互补受体亚型(指定为EP1、EP2、EP3、和EP4)的药理学，是PG探索的最广泛研究并发表的领域(杉本，Y.(Sugimoto,Y.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2007，282(16)，11613-11617；铃木，J.(Suzuki,J.)等人，前列腺素类(Prostaglandins)2010，127-133；里根，J.(Regan,J.)等人，生命科学(LifeSciences)2003，74(2-3)，143-153；博雅德，A.(Bouayad,A.)等人，当今疗法研究(CurrentTher.Res.)2002，63(10)，669-681；布雷耶，M.(Breyer,M.)等人，国际肾脏补充(KidneyInt.,Suppl.)1998，67，S88-S94；布雷耶，M.(Breyer,M.)等人，美国生理学杂志(Amer.J.Physiol.)2000，279(1，第二部分)，F12-F23；根岸，M.(Negishi,M.)等人，近期内分泌学的发展研究(RecentRes.Dev.Endocrinol.)2000，1(1)，133-143；马，W.(Ma,W.)等人，炎症研究进展(Prog.Inflamm.Res.)2006，39-93；武藤，M.(Mutoh,M.)等人，当今制药(CurrentPharmaceuticalDesign)2006，12(19)，2375-2382；赫伯特，R.(Hebert,R.)等人，当前药理学课题(CurrentTopicsinPharmacology)2002，6，129-137；科尔曼，R.(Coleman,R.)等人，药物评论(Pharm.Rev.)1994，46(2)，205-229)。PGE2以高亲和性结合于四种EP受体中的每一种(安德森，L.(Anderson,L.)等人，生殖与能育力学报(JournalofReproductionandFertility)，1999，116，133-141)。前列腺素PGE1(PGE2的饱和α链类似物)，响应于各种剌激从二高-γ-亚麻酸(DGLA)生物合成的主要类花生酸，也有效结合于所有四种EP受体亚型。
Ep4受体在广泛的组织中进行表达(包括骨骼、肌肉、中枢神经和外周神经、免疫、呼吸道、心血管、消化、排泄、和生殖组织的那些)，并且已知与如下此类过程与症状相关，如骨骼生长和重建、骨质疏松、平滑肌松弛、神经保护作用、眼部炎症、免疫应答、和癌症。EP4受体的调节还可以与循环系统的新生发育相关(法恩，F.(Fan,F.)等人，临床与实验药理学和生理学(ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology)，2010，37，574-580；博雅德，A.(Bouayad,A.)等人，当今疗法研究(CurrentTher.Res.)2002，63(10)，669-681；博雅德，A.(Bouayad,A.)等人，美国生理学心脏和循环生理学杂志(Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.)2001，280，H2342-H2349)。由PGE2活化EP4受体提高胞内cAMP水平，导致了与抗凋亡活性和细胞保护作用相关的下游效应(藤野，H.(Fujino,H.)和里根，J.(Regan,J.)，药物科学发展趋势(TrendsinPharmacologicalSciences)，2003，24(7)，335-340；星野，T.(Hoshino,T.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，2003，278(15)，12752-12758；高桥，S.(Takahashi,S.)等人，生化药理学(Biochem.Pharmacol.)，1999，58(12)，1997-2002；基罗加，J.(Quiroga,J.)等人，药理学和治疗学(Pharmacol.Ther.)，1993，58(1)，67-91)。
据报道EP4受体激动剂可用于降低眼压并且可应用于治疗青光眼。普拉桑纳，G.(Prasanna,G.)等人，实验眼研究(Exp.EyeRes.)，2009，89(5)，608-17；鲁，K.(Luu,K.)等人，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2009，331(2)，627-635；佐伯，T.(Saeki,T.)等人，眼科学与视觉科学(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)，2009，50(5)2201-2208。
据报道EP4受体激动剂还可诱导骨骼重建并且可用于骨质疏松的治疗。伊万尼斯，U.(Iwaniec,U.)，国际骨质疏松杂志(OsteoporosisInternational)，2007，18(3)，351-362；阿吉雷，J.(Aguirre,J.)等人，骨骼和矿物质研究杂志(J.BoneandMin.Res.)，2007，22(6)，877-888；吉田，K.(Yoshida,K.)等人，美国国家科学协会公报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，2002，99(7)，4580-4585。林由，K.(Hayashi,K.)等人，骨与关节外科杂志(J.BoneJointSurg.Br.)，2005，87-B(8)，1150-6。
发明概述
在一方面，本发明提供了具有化学式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
L1是
a)C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基，其中C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基各自可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；
b)-(CH2)t-G-(CH2)p-；其中t是0、1、或2，p是0、1、2、或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或
c)-(CH2)n-G1-(CH2)p-、-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(R12)＝C(R12)-G2-，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；
G是
G1是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR7；其中R7是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
G2是 其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；
R1是COOR9、CONR9R10、CH2OR9、SO3R9、SO2NR9R10、PO(OR9)2、或四唑-5-基；
R9是H、C1-C4烷基、或芳基；
R10是H、C1-C4烷基、COR11、OR9、或SO2R11；
R11是C1-C4烷基；
R12在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
L4是-C(R2)2-C(R3)2-、-C(R2)＝C(R3)-、-C≡C-、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；
L2是-CH2-或一个键；
R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们附接的碳一起形成C3-C5环烷基、
L3是C2-C6亚炔基，其中该C2-C6亚炔基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；
R6是芳基、杂芳基、杂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、或C2-C10卤代炔基；其中该芳基和杂芳基可任选地被1个、2个、3个、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基；并且其中该C1-C10烷基、C3-C8烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、以及C2-C10卤代炔基可任选地被选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：COOR9’、CONR9’R10’、CH2OR9’、SO3R9’、SO2NR9’R10’、PO(OR9’)2、和四唑-5-基；
R9’是H、C1-C4烷基、或芳基；
R10’是H、C1-C4烷基、COR11’、OR9’、或SO2R11’；
R11’是C1-C4烷基；
r是0或1；并且
s是0或1。
在另一方面，本发明提供了具有化学式(Ia)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、R5、R6、L1、L2、L3、L4、以及s是如在此所定义。
在另一方面，本发明提供了具有化学式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、R5、R6、L1、以及L3是如在此所定义。
本发明的另一方面涉及药物组合物，这些药物组合物包括与药学上可接受的载体相结合的、在此所述的治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐、或盐的溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了以高亲和性和激动剂活性结合于EP4受体的化合物。在某些实施例中，本发明的化合物可以具有超过其他EP受体的针对于EP4受体的选择性。在其他某些实施例中，本发明的化合物可以具有与其他EP受体和其他前列腺素受体相比的针对于EP4受体的选择性。
在另一个方面，本发明提供了一种方法，该方法通过向患者给予一种治疗有效量的具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物或组合物，来治疗与EP4受体相关的疾病或障碍。此类疾病或障碍包括与高眼压相关的那些，例如青光眼。通过本发明的化合物和组合物可治疗的其他疾病或病症包括与过度骨丢失相关的那些，例如骨质疏松。
本发明还提供了制备具有化学式(I)、(Ia)、(II)的化合物的方法。
在另一个方面，本发明提供了用于制备EP4激动剂的中间体。在仍另一方面，本发明提供了制备中间体的方法。
在此进一步提供的是本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐、或盐的溶剂化物在生产药物中用途，该药物可以单独或与一种或多种药学上可接受的载体组合用于治疗在此所述的疾病或病症。
附图简要说明
图1描述了数据，该数据显示了在大鼠颅盖缺损模型中化合物2E对骨骼生长刺激的作用。
详细说明
术语的定义
如在此使用的术语“激动剂”是指一种化合物，其生物效应是模仿天然激动剂PGE2的作用。一种激动剂可以具有全部功效(即，相当于PGE2)、部分功效(相比于PGE2的更低的最大功效)、或超级最大功效(相比于PGE2的更高的最大功效)。一种具有部分功效的激动剂称为“部分激动剂”。一种具有超级最大功效的激动剂称为“超级激动剂”。
如在此使用的术语“烷基”意指直链或者支链的饱和烃。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。
如在此使用的术语“烯基”意指包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基代表性实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、和3-癸烯基。
如在此使用的术语“炔基”意指包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。代表性实例包括丙炔基、丁炔基、戊炔基、以及类似物。
如在此使用的术语“亚烷基”意指从直链或者支链的饱和烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、和-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-。
如在此使用的术语“亚烯基”意指从包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、和-CH2CH＝CH(CH3)-。
如在此使用的术语“亚炔基”意指从包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃衍生的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不限于-CH2-C≡C-、-CH2CH2-C≡C-、和-C≡C-CH2CH(CH3)CH2-。
如在此使用的术语“烷氧基”意指通过氧原子连接在母体分子部分上的如在此所定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基。
如在此使用的术语“烷基羰基”意指通过C(O)基团连接在母体分子部分上的如在此所定义的烷基基团。
如在此使用的术语“卤烷基”、“卤烯基”、和“卤炔基”分别意指如在此所定义的烷基、烯基、或炔基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个、六个、或七个氢原子被卤素代替。例如，卤烷基的代表性实例包括但不限于2-氟乙基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基、以及类似物。
如在此使用的术语“卤代烷氧基”意指如在此所定义的烷氧基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个、或六个氢原子被卤素代替。卤代烷氧基的代表性实例包括、但不限于：三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基和五氟乙氧基。
如在此使用的术语“芳基”意指苯基或双环芳基。该双环芳基是萘基、二氢化萘、四氢化萘、茚满基、或茚基。该苯基和双环芳基通过苯基或双环芳基所含的任何碳原子附接于母体分子部分。
如在此使用的术语“杂芳基”意指单环杂芳基或稠合双环杂芳基。该单环杂芳基是包括至少一个独立选自下组的杂原子的5元或6元环，该组由以下各项组成：O、N、和S。该5元环包含两个双键，以及作为环原子的一个、两个、三个、或四个杂原子。该6元环包含三个双键，以及作为环原子的一个、两个、三个、或四个杂原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和三嗪基。双环杂芳基是一种8元至12元环系统，其具有融合至另外的环的单环杂芳基，其中该另外的环可以是芳香族的或部分饱和的，并且可以包括另外的杂原子。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噁二唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、色烯基、呋喃并吡啶基、吲哚、吲唑基、异喹啉醇、萘啶基、噁唑并吡啶、羟基喹啉、噻吩并吡啶基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、和2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基。通过该单环和双环杂芳基基团所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子，将该单环和双环杂芳基基团连接至母体分子部分。
如在此所定义的术语“环烷基”意指包含作为环原子的3个、4个、5个、6个、7个、或8个碳原子和零个杂原子，以及零双键的碳环环系统。环烷基实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。本发明的环烷基基团可以包含具有1个、2个、3个、或4个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥连接该基团的两个非相邻碳原子。此类桥系统的实例包括但不限于：双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。在此所描述的环烷基基团可以通过任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。
如在此使用的术语“杂环”或“杂环的”是指一种单环的杂环、双环的杂环、或螺环的杂环。单环的杂环是包含至少一种选自下组的杂原子的3元、4元、5元、6元、7元、或8元环，该组由以下各项组成：O、N、或S。该3元或4元环包括一个杂原子和可任选地包括一个双键。该5元环包含零个或一个双键和一个、两个或三个杂原子。该6元、7元、或8元环包含零个、一个、或两个双键，和一个、两个或三个杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于：氮杂环丁基、氮杂环庚基、吖丙啶基、二氮氮杂环庚基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、4,5-二氢异噁唑-5-基、3,4-二氢吡喃基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异口噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、环氧丙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉、噻喃基、和三噻烷基。双环杂环是一种5-12元环系统，该5-12元环系统具有融合至以下各项的单环杂环：苯基、饱和或部分饱和的碳环、或另一种单环杂环。双环杂环的代表性实例包括但不限于：1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、六氢化-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚、和1,2,3,4-四氢喹啉基。螺环杂环意指4元、5元、6元、7元、或8元单环杂环，其中在相同碳原子上的两个取代基来自选自下组的3元、4元、5元、或6元的单环，该组由以下各项组成：环烷基和杂环，其中的每个可任选地被1个、2个、3个、4个、或5个烷基基团取代。螺环的实例包括但不限于5-氧杂螺[3,4]辛烷和8-氧杂螺[4.5]癸烷。本发明的单环和双环杂环可以包含具有1个、2个、3个、或4个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥连接该基团的两个非相邻原子。此类桥联杂环的实例包括但不限于：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、1,2,3,4-四氢-1,4-甲烷异喹啉基、和氧杂双环[2.2.1]庚基。单环，双环，和螺环杂环基团通过单环、双环、和螺环杂环基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。
在具体的实例中，术语例如“烷基”、“环烷基”、“烯烃”、等等之前是表示存在于基团中的原子数的标识(例如，“C3-C10烷基、”“C3-C10环烷基、”“C2-C6亚炔基、”“C2-C6亚烯基”)。这些标识是如本领域中通常所理解的那样使用。例如，后接下标数字的代表“C”表示存在于随后基团中的碳原子数。因此，“C3烷基”是一种具有三个碳原子的烷基基团(即，正丙基、异丙基)。当给定范围的情况下，如在“C3-C10”中，以下基团中的成员可以具有在列举范围内的任何碳原子数。例如，“C3-C10烷基”是一种具有从3到10个碳原子(无论以何种方式进行安排)的烷基基团。
如在此使用的“患者”是指患有病症的哺乳动物(例如，人)或鸟，该病症可以用本发明的化合物进行治疗。
化合物
根据本发明的一般方面，本发明提供了用做EP4受体激动剂的化合物、连同组合物以及其相关的方法。本发明的化合物具有化学式(I)、(Ia)、(II)中所列出的结构。
化合物(I)是指一些化合物，这些化合物在内酰胺环的γ-位置处具有任一β立体化学或是β和α立体化学的基本相等的混合物。除了在γ-位置处具有纯的或基本上纯的α立体化学的化合物。
在本发明的实施例中，L1是C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基，其中该C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基各自可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代。在另一个实施例中，L1是可任选取代的C3-C7亚烷基。在化合物的一些基团中，L1是正戊烯、正己烯、或正庚烯，它们各自可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代。在化合物的子组中，L1是正己烯。
在其他实施例中，L1是-(CH2)t-G-(CH2)p-；其中t、p、和G如在此所定义的。在化合物的一些基团中，t和p都是0。在化合物的其他基团中，t是0并且p是0、1、2、或3。在化合物的仍其他基团中，p是0并且t是0、1、或2。
在其他实施例中，L1是-(CH2)n-G1-(CH2)p-，其中G1如在此所定义的，n是1、2、3、4、或5并且p是1、2、或3。
在仍其他实施例中，L1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-其中G2、n和p如在此所定义的。
在仍其他实施例中，L1是-(CH2)3-G2-(CH2)p-、-CH2-C≡C-G2-、或-CH2-C(H)＝C(H)-G2-。
在仍其他实施例中，L1是-(CH2)3-G2-、-CH2-C≡C-G2-、或-CH2-C(H)＝C(H)-G2-。
在一些实施例中，L1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-。例如，在化合物的一些基团中，G2是n是2并且p是0。在其他基团中，G2是n是3并且p是0。在仍其他基团中，G2是n是2并且p是0、1、2、或3。在又其他基团中，G2是p是0，并n是2、3、4、或5。在一些子组中，G2是n是2并且p是0。在一些子组中，G2是n是3并且p是0。在一些子组中，G2是n是1并且p是1。
在仍其他实施例中，L1是-(CH2)n-C≡C-G2-或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-。例如，在化合物的一些基团中，G2是并且n是1。在化合物的某些子组中，G2是并且n是1。在其他子组中，L1是-(CH2)n-C≡C-G2-，G2是并且n是1。在仍其他子组中，L1是-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-，G2是并且n是1。
在具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物中，R1是COOR9、CONR9R10、CH2OR9、SO3R9、SO2NR9R10、PO(OR9)2、或四唑-5-基；其中R9是H、C1-C4烷基(例如，甲基、乙基)或芳基(例如，苯基)并且R10是H、C1-C4烷基(例如，甲基、乙基)、COR11、OR9、或SO2R11；其中R11是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基)。在化合物的一个基团中，R1是COOH或COOCH3。在化合物的另一个基团中，R1是COOH。
在具有化学式(I)或(Ia)的化合物中，L4是-C(R2)2-C(R3)2-、-C(R2)＝C(R3)-、-C≡C-、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯。在一些实施例，L4是-C(R2)2-C(R3)2-并且R2和R3各自是氢。在其他实施例中，L4是-C(R2)＝C(R3)-并且R2和R3各自独立地是H、CH3、氟、或氯。在化合物的一些基团，L4是-C(R2)＝C(R3)-并且R2和R3是氢。在某些子组中，L4是在其他实施例中，L4是-C≡C-。在又其他实施例中，L4是
在具有化学式(I)或(Ia)的化合物中，L2是-CH2-或一个键；在一些实施例中，L2是一个键。
在具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物中，R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、等等)；或R4和R5与它们附接的碳一起形成C3-C5环烷基(例如，环丙基)、在一些实施例中，R4和R5各自独立地是氢或CH3。在其他实施例中，R4是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、等等)并且R5是氢。在又其他实施例中，R4是氢并且R5是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、等等)。在仍其他实施例中，R4和R5是氟。在一些实施例中，R4是甲基并且R5是氢。在其他实施例中，R4是氢并且R5是甲基。
在具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物中，在下链上的羟基基团的立体化学可以是α或β，或α和β的混合物。
在一些实施例中，L3是C2-C6亚炔基，其中该C2-C6亚炔基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代。在其他实施例中，L3是C2-C6亚炔基。例如，在化合物的一些基团中，L3是亚乙炔基、亚丙炔基、或亚丁炔基。在化合物的一些子组中，L3是-C≡C-或-CH2-C≡C-。在其他子组中，L3是-C≡C-。在其他子组中，L3是-CH2-C≡C-。
在本发明的一些实施例中，R6是芳基或C1-C10烷基，其中该芳基如在此所述的可任选地被取代。在其他实施例中，R6是芳基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、或C2-C10卤代炔基，其中该芳基如在此所述的可任选地被取代。在化合物的一个集团中，R6是苯基或C1-C6烷基，其中该苯基如在此所述的可任选地被取代。在某些子组中，R6是苯基、甲基、乙基、或丙基。
在本发明的一些实施例中，R6是芳基或杂芳基，它们各自如在此所述的可任选地被取代。在化合物的一些基团中，R6是芳基，其如在此所述的可任选地被取代。在化合物的一些基团中，R6是可任选地被以下各项取代的苯基：卤素(例如，氟、氯)、C1-C3卤代烷基(例如，CF3)、或-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基(例如，CH2OCH3)。在本发明的其他实施例中，R6是杂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、或C2-C10卤代炔基，它们各自如在此所述的可任选地被取代。在其他实施例中，R6是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基、等等)。在化合物的一些基团中，R6是甲基、乙基、正丙基、正丁基、或正戊基。在化合物的具体的子组中，R6是甲基、乙基、或丙基。
在本发明的一个方面中，提供了具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物，其中L1-R1是C3-C7亚烷基-R1，其中该C3-C7亚烷基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代，或L1-R1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-R1、-(CH2)n-C≡C-G2-R1、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-R1，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G2是 其中G2可任选地被选自下组的1个、2个、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；R1是COOR9；并且R9是H或C1-C4烷基。在本发明这一方面的一个实施例中，L1-R1是正己烯-COOR9、-(CH2)n-G2-(CH2)p-COOR9、-(CH2)n-C≡C-G2-COOR9、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-COOR9；其中n是1、2或3，p是0或1；G2是并且R9是H或CH3。
在本发明这一方面的另一个实施例中，L1-R1是C3-C7亚烷基-R1并且该C3-C7亚烷基可任选地被1-4个氟取代基取代。例如，在化合物的一个基团中，L1-R1是正戊烯-COOR9、正己烯-COOR9、正庚烯-COOR9、等等，并且R9是H、CH3、或-CH2CH3。在一个是实施例中，L1-R1是正己烯-COOH、正己烯-COOCH3、或正己烯-COOCH2CH3。
在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-R1；并且G2是在另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-G2-COOR9(即，p是0)，G2是n是2或3，并且R9是H或CH3。在一个实施例中，L1-R1是在另一个实施例中，L1-R1是
在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-R1并且G2是在另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-G2-COOR9(即，p是0)，G2是n是2或3；并且R9是H或CH3。在仍另一个实施例中，L1-R1是在又另一个实施例中，L1-R1是
在另一个实施例中，L1-R1是-CH2-G2-CH2-COOR9，G2是并且R9是H或CH3。在另一个实施例中，L1-R1是-CH2-G2-CH2-COOR9，G2是并且R9是H。
在本发明的这一方面的仍另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-C≡C-G2-COOR9并且G2是在又另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-C≡C-G2-COOR9，G2是n是1，并且R9是H或CH3。在另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-C≡C-G2-COOR9，G2是n是1，并且R9是H。
在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-COOR9并且G2是在另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-COOR9，G2是n是1，并且R9是H或CH3。在另一个实施例中，L1-R1是-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-COOR9，G2是n是1，并且R9是H。
在本发明的一个方面中，提供了具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中L2是一个键，L4是-C(R2)＝C(R3)-，R2和R3各自是氢，R4和R5独立地是H或C1-C4烷基，L3是C2-C6亚炔基；其中该C2-C6亚炔基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；并且R6是芳基或C1-C10烷基，其中该芳基可任选地被选自下组的1个、2个、3个、或4个氟取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基。在这一方面的第一个实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。在根据第一实施例中化合物的一个基团中，L3是亚乙炔基、亚丙炔基、或亚丁炔基。在化合物的一个子组中，R6是芳基，其如在此所述的可任选地被取代。在另一个子组中，R6是苯基，其如在此所述的可任选地被取代。在另一个子组中，R4是甲基并且R5是氢。在化合物的一个子组中，L3是-CH2-C≡C-或-C≡C-。在这一实施例中化合物的另一个基团中，R6是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基、等等)。在化合物的一个子组中，R6是甲基、乙基、正丙基或正丁基。
在本发明的另一方面中，提供了具有化学式(I)的化合物，其中是(即，羟基基团立体化学是，L2是一个键并且s是1)，R6是芳基、杂芳基、杂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、或C2-C10卤代炔基，(如在此所述的各自可任选地被取代)并且L3、L4、R4、和R5如在此所定义的。在本发明的这一方面的第一个实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。在根据第一实施例中化合物的一个基团中，L3是亚乙炔基、亚丙炔基、或亚丁炔基。在另一个基团中，R6是苯基，其如在此所述的可任选地被取代。在另一个基团中，R4是甲基并且R5是氢。在化合物的一个子组中，L3是-CH2-C≡C-或-C≡C-。在这一实施例中化合物的另一个基团中，R6是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基、等等)。在化合物的一个子组中，R6是甲基、乙基、正丙基或正丁基。在本发明的这一方面的第二实施例中，L4是-CH2-CH2-并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的第三实施例中，L4是-C≡C-并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的第四实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。根据第二、第三、和第四实施例的化合物的基团包括如在此所述的那些，其中L3是亚乙炔基、亚丙炔基、或亚丁炔基并且R6是C1-C10烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基、等等)或苯基。
在本发明的另一个方面，提供了具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中是L4是-C(R2)＝C(R3)-；R2和R3各自是氢；并且R4和R5独立地是H或C1-C4烷基。根据本发明的这一方面的第一个实施例中，L3是C2-C6亚炔基；其中该C2-C6亚炔基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；并且R6是芳基、杂芳基、杂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、或C2-C10卤代炔基(如在此描述的各自可任选地被取代)。
在本发明的另一个方面中，提供了具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中：
L1-R1是C3-C7亚烷基-R1，其中该C3-C7亚烷基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；或L1-R1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-R1、-(CH2)n-C≡C-G2-R1、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-R1，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G2是其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；R1是COOR9；R9是H或C1-C4烷基；
L2是一个键；
L4是-C(R2)2-C(R3)2-、-C(R2)＝C(R3)-、-C≡C-、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；
R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们附接的碳一起形成C3-C5环烷基；
L3是C2-C6亚炔基，其中该C2-C6亚炔基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；
R6是芳基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、或C2-C10卤代炔基，其中该芳基可任选地被1个、2个、3个、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基；并且
s是0或1。
在上述方面的一个实施例中，是
在根据本发明上述方面的另外一个实施例中，L4是R4和R5独立地是H或C1-C4烷基；L3是C2-C6亚炔基；并且R6是芳基或C1-C10芳基；其中该芳基可任选地被1个、2个、3个、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基。
在根据上述实施例的化合物的一个基团中，L1-R1是C3-C7亚烷基-R1；或L1-R1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-R1、-(CH2)n-C≡C-G2-R1、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-R1，其中n是1、2或3，p是0、1、或2，并且n+p＝1、2、3或4；G2是R1是COOR9；R9是H或C1-C4烷基；R4和R5独立地是H或CH3；L3是亚乙炔基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且R6是苯基或C1-C6烷基，其中该苯基可任选地被1个、2个、3个、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基。
在根据上述实施例的化合物的一个子组中，L1是正己烯、-(CH2)n-G2-(CH2)p、-CH2-C≡C-G2-、或-CH2-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2或3；p是0或1，并且n+p＝2或3；G2是R1是COOR9；R9是H或CH3；L3是-C≡C-或-CH2-C≡C-；并且R6是苯基、甲基、乙基、或丙基。例如，在在这一子组的某些化合物中，L3是-CH2-C≡C-并且s是1。在这一子组的又其他化合物中，L3是-C≡C-并且s是0。
在根据上述实施例的化合物的另一个子组中，L3是-CH2-C≡C-并且s是1。
在根据上述实施例的化合物的另一个子组中，L3是-C≡C-并且s是0。
在根据上述实施例的化合物的另一个基团中，L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代。
在根据上述实施例的化合物的另一个基团中，L1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且G2是 其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基。
在根据上述实施例的化合物的另一个子组中，L3是-CH2-C≡C-；s是1；并且L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代。在根据上述实施例的化合物的另一个子组中，L3是-CH2-C≡C-；s是1；L1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且G2是其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基。
在根据上述实施例的化合物的另一个子组中，L3是-C≡C-；s是0；并且L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代。在根据上述实施例的化合物的另一个子组中，L3是-C≡C-；s是0；L1是-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且G2是其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基。
在另一个方面，本发明提供了选自下组的化合物，该组由以下各项组成：
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
(Z)-甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸酯；
甲基4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯；
甲基3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸；
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
(Z)-甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸酯；
甲基4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯；
甲基3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸；
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
(Z)-甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸酯；
甲基4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯；
甲基3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸；
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
(Z)-甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸酯；
甲基4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯；
甲基3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸；
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
甲基7-((S)-2-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((S)-2-((3S,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((S)-2-((3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((S)-2-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((S)-2-((3S,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((S)-2-((3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
乙基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
异丙基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
N-乙基-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酰胺；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-N-(甲基磺酰基)庚酰胺；
(R)-1-(6-(1H-四唑-5-基)己基)-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)吡咯烷-2-酮；
(R)-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-1-(7-羟基庚基)吡咯烷-2-酮；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-4-乙基-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-异丙基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-4,4-二甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-3-(1-(戊-2-炔-1-基)环丙基)丙-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-3-(1-(戊-2-炔-1-基)环丁基)丙-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((R,E)-4,4-二氟-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-4-乙基-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-异丙基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-4,4-二甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-3-(1-(戊-2-炔-1-基)环丙基)丙-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-3-(1-(戊-2-炔-1-基)环丁基)丙-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-4,4-二氟-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
甲基5-(3-((S)-2-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((S)-2-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
5-(3-((S)-2-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((S)-2-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-炔酸酯；和
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-炔酸；或
其药学上可接受的盐。
在此所描述的化合物可以作为立体异构体存在，其中有不对称(或手性)中心。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”型。在此所使用的术语“R”和“S”，是如IUPAC1974，部分E的建议，基本立体化学(RecommendationsforSectionE，FundamentalStereochemistry)，纯粹与应用化学(PureAppl.Chem.)，1976，45:13-30中定义的构型。
还预期了所述化合物的各种立体异构体(包括对映体和非对映体)及其混合物。所述化合物的单独的立体异构体可以由含非对称或手性中心的市售可得的起始材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后使用本领域普通技术人员所熟知的方法拆分单独的立体异构体来制备。拆分的实例为例如：(i)使对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或层析法将得到的非对应体的混合物分离，随后释放光学纯产物；或(ii)在手性层析柱上使对映体或非对应体的混合物分离。
几何异构体可以存在于本发明化合物中。考虑了由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种各样的几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
应当理解，在此公开的化合物可表现出互变异构现象。
因此，本说明书中的化学式可以代表仅一种可能的互变异构形式。应当理解，在此所包括的是任何互变异构形式、和其混合物，并且不仅局限于化合物命名或化学式中使用的任何一种互变异构形式。
此外，除非另行说明，在此描绘的结构还意味着包括化合物，这些化合物不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的，除了氢被氘或氚替代的，或者碳被13C-或14C-富集的碳替代的化合物在本发明范围之内。例如，将此类化合物用作分析工具、生物测定中的探针、或作为EP4受体激动剂。
也被考虑作为本发明的一部分的是通过合成手段所形成的或体内通过生物转化或通过化学手段所形成的化合物。例如，本发明的某些化合物可以起到前药的作用，当向受试者给予时，该前药将被转化为本发明的其他化合物。
治疗方法
本发明的化合物是EP4受体激动剂，并且被用于治疗或预防响应于EP4受体激动剂的病症或疾病。用本发明的化合物可治疗的病症或疾病包括高眼压、青光眼、眼内高压、干眼症、黄斑水肿、黄斑变性、秃头症(单独或例如与L-PGDS抑制剂或H-PGDS抑制剂组合，或与L-PGDS抑制剂和H-PGDS抑制二者剂组合；加尔萨，L.A.(Garza,L.A.)等人，科学转化医学(ScienceTranslationalMedicine)，2012,4(126),126ra34)、脑血管意外(梁，X.(Liang,X.)等人，临床研究杂志(JournalofClinicalInvestigation)，2011，121(11)，4362-4371)、由于创伤导致的脑损伤、神经性疼痛(例如，糖尿病神经病变、坐骨神经痛、疱疹后神经痛、HIV相关的神经病变、三叉神经痛、动脉导管、化疗诱发的疼痛)、由于骨质疏松症导致的低骨密度(卡梅伦，K.O.(Cameron,K.O.)等人，生物有机化学与医药化学通讯(BioorganicandMedicinalChemistryLetters)，2006,16,1799-1802)或糖皮质激素治疗、骨折、和由于牙周病、外科手术、癌症、或创伤导致的骨质疏松。本发明的化合物的进一步用途包括用于在骨骼制备中增加骨密度，该骨骼用于接收牙种植体或整形外科种植体、用于增强骨结合的植入体涂层，以及用于所有形式的脊柱融合。
本发明提供了治疗的方法，该方法包括向有需要的患者进行给予以下各项：(i)治疗有效量的具有化学式(I)或(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，或任一者的溶剂化物；或(ii)一种组合物，其包括任何上述化合物、盐、或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
在一方面，本发明提供了一种治疗以下各项的方法：青光眼、骨质疏松、骨折、骨质流失或由于牙周病导致的低骨密度、秃头、经历过植入的牙槽、将经历或经历过矫形植入的关节、经过脊柱融合的椎骨、或者神经性疼痛。
在另一个方面中，本发明提供一种刺激骨形成的方法。根据本发明的这一方面，一个实施例提供了一种治疗骨质疏松、骨折、和牙周病的方法。另一个实施例中，单独给予本发明的化合物或组合物。在仍另一个实施例中，将化合物或组合物与一种或多种另外的治疗剂组合进行给予，以治疗骨质流失或骨质疏松症。可以将本发明的化合物与其他用于治疗或预防骨质流失药剂组合使用，如有机双磷酸酯(例如，阿仑磷酸或阿仑磷酸钠)；组织蛋白酶K抑制剂；雌性激素或雌激素受体调节剂；降血钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整合素受体拮抗剂；RANKL抑制剂如狄诺塞麦；骨骼同化剂，如PTH；骨骼形态发生剂BMP-2、BMP-4、和BMP-7；维生素D或合成的维生素D类似物如ED-70；雄性激素或雄激素受体调节剂；SOST抑制剂；及其药学上可接受的盐和混合物。优选的组合是本发明的化合物和有机双磷酸酯。
在另一个实施例中，本发明提供了一种降眼压的方法。根据本发明的这一方面，一个实施例提供了治疗青光眼的方法。另一个实施例中，单独给予本发明的化合物或组合物。在仍另一个实施例中，将化合物或组合物与一种或多种可以降低眼压的另外的治疗剂组合给予，如β-肾上腺素能阻断剂例如噻吗心安、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔，拟副交感神经药例如毛果芸香碱，拟交感神经药例如肾上腺素、爱必定、溴莫尼定、可尼丁、或对阿拉可乐定，碳酸酐酶抑制药例如多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺或布林唑胺；和前列腺素例如拉坦前列素、曲沃前列素、或乌诺前列酮，以及其药学上可接受的盐和混合物。
在仍另一方面，本发明提供了治疗神经性疼痛的方法。根据本发明的这一步方面，一个实施例提供了治疗以下各项的方法：糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、疱疹后神经痛、HIV相关的神经病变、三叉神经痛、或化疗诱发的疼痛。在另一个实施例中，单独给予本发明的化合物或组合物。在仍另一个实施例中，将化合物或组合物与一种或多种可以治疗神经性疼痛的另外治疗剂组合给予，例如加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀、和拉莫三嗪，以及其药学上可接受的盐和混合物。
在此所述的化合物可以以药物组合物形式给予，该药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体组合的所兴趣的化合物。短语“治疗有效量”的本发明的化合物是指当以合理的效益/风险比率应用于任何医学治疗时足以治疗失调的化合物的量。但应理解，化合物和组合物的总日剂量由主治医师在正确医学判断范围内决定。针对于任何特定病人的确切的治疗有效剂量可以依据多种因素，该因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体的组合物；年龄，体重，一般健康状况和之前的病史，患者的性别和饮食；给予时间，给予途径，和所使用的具体化合物的排泄速率；疗程；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的类似因素。例如，以低于达到需要疗效所需的水平开始化合物剂量，并逐步增加剂量，直至达到所需效果，这在本领域技术人员的能力范围内。药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化以便获得的一种或多种活性化合物的量，该量针对特定病人和特定给药方式有效实现所需的疗效。在治疗某些医学症状中，可能需要反复或长期给予化合物，以实现所希望的疗效。“重复或长期给予”是指在数天、数周、数月、或更长的一段期间内，每日(即，每天)或间歇(即，不是每天)地给予化合物。具体地而言，治疗慢性疼痛病症可能需要反复或长期给予化合物。当反复或长期给予时，在此所描述的化合物可能变得更有效，以便当反复或长期给予时的治疗有效剂量可以比单次给予的治疗有效剂量更低。
组合治疗包括给予包含一种或多种在此所述的化合物和一种或多种另外的药剂的单个药用剂量配制品，以及以其自己单独的药用剂量配制品形式给予化合物和每一个另外的药剂。例如，在此所述的化合物和一种或多种另外的药剂可以一起以具有固定比各活性成分的单次口服剂量组合物向患者给予，例如片剂或胶囊；或各药剂可以以分离的口服剂量配制品进行给予。当使用分开的剂量配制品时，本发明的化合物和一种或多种另外的药剂可以基本上同时给予(例如同时给予)或者分别在错开的时间给予(例如顺序给予)。
在本发明的一个方面，将本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或任一者的溶剂化物；或(ii)一种组合物(其包括任何上述的化合物、盐、或溶剂化物以及药学上可接受的载体)作为活性药剂进行给予。在另一方面，向受试者给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或任一者的溶剂化物；或(ii)一种组合物(其包括任何上述的化合物、盐、或溶剂化物以及药学上可接受的载体)，并且在受试者体内通过化学或生物转化将所给予的化合物转化为活性药剂。
这种化合物的眼用配制品可以包含从0.001至5％的，并且具体的是0.001至0.1％的活性剂。可以使用较高剂量如，例如高达至约10％，或较低剂量，其条件是该剂量在以下方面是有效的：降低眼压、治疗青光眼、增加血流速度或氧张力。针对于单次剂量，可以向人眼施用以下剂量的化合物：从0.001至5.0mg之间，优选的是0.005至2.0mg，以及尤其是0.005至1.0mg。
可以每天口服给予化合物一次或几次，每次以每个成人从0.001mg至100mg的量，优选的是每个成人约0.01至约10mg的量。还可以每天胃肠外给予化合物一次或几次，每次以每个成人从0.1ng至10mg的量，或每天向静脉中持续给予1小时至24小时。还可以从0.0001μg至500μg的量局部给予化合物，以刺激骨形成。
药物组合物
药物组合物包括在此所述的化合物、其药学上可接受的盐、或任一者的溶剂化物。可以将包括在此所述的化合物、盐、或溶剂化物的药物组合物(单独地或与一种或多种其他如以上所说明的药物组合地)与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制。
本发明的药物组合物可以通过本领域熟知的方法制造，例如通过常规混合、溶解、粒化、制备糖衣、磨细、乳化、包囊、包埋或冻干方法。
药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部地(以通过粉末、软膏或滴剂的形式)、面颊或以口或鼻用喷雾剂的形式给予人类、其他哺乳动物、以及鸟类。在此使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、膜内、皮下和关节内注射和输液的给予模式。
可以进一步将药物组合物向人类、其他哺乳动物、以及鸟类局部给予至所希望的作用位点；例如，给予至骨空洞，例如牙槽缺损处，相邻的牙槽骨，或由手术、创伤、或疾病引起的骨缺损。
在此使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或者液体填料、稀释剂、封装材料或者辅助剂。可以用作药学上可接受载体材料的一些实例是糖，例如但不限于：乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于：玉未淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于：羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如但不限于：可可油和栓剂蜡；油，例如但不限于：花生油、棉子油、红花油、芝麻油、椒揽油、玉米油和大豆油；乙二醇，例如丙二醇；酯，例如但不限于：油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于：氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒相容的润滑剂，例如但不限于：月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧剂也可根据配方设计者的判断加入组合物中。
用于肠胃外注射的药物组合物包括药用可接受的无菌的含水或非含水的溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌的粉末，以便恰在使用前重构成无菌的可注射的溶液或分散体。合适的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如檄揽油)、注射用有机醋(例如油酸乙酯)以及其适合的混合物。恰当的流动性例如，可通过使用涂层材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可含有佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂可确保预防微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。可能还需要包括等渗剂例如糖、氯化钠等。通过加入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，可延长注射药用剂型的吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，通过皮下或肌肉内注射可以有效延缓药物的吸收。这可通过用水溶性低的晶体或非晶体物质的液体悬浮液实现。这样，药物的吸收速度就取决于其溶出速度，反过来，溶出速度又可能取决于结晶大小和结晶形式。可替代地，通过将药物溶解或悬浮于油性介质中可以延迟胃肠外给药的药物的吸收。
藉由在生物可降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质来制得可注射的长效形式。取决于药物对聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以对药物释放的速率进行控制。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂、粘固剂、油灰、及颗粒剂。在这样的剂型中，活性化合物可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或抄填充剂或增补剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯此咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。
也可用这样的载体例如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等，将相似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填料。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠包衣和药学配制领域公知的其他包衣。它们可任选地包含遮光剂，且亦可为一种组合物，这样使得其仅在或优选在肠道某特定部分释放或任选地以延迟方式释放活性成分。可以使用的植入组合物的实例包括聚合物和蜡。
活性化合物还可以为微囊化形式，如果适合，可包含一种或多种上述载体。
用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括辅助剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
除了活性化合物之外，悬浮液可以包含助悬剂如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、聚(乳酸-聚-乙醇酸)、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶、胶原海绵、脱钙松质骨基质、及其混合物。
化合物也可以脂质体的形式给予。如本领域中所已知，脂质体通常衍生自磷脂或其他脂类物质。脂质体由单层或多层的分散于水介质中的含水液晶形成。任何能够形成脂质体的非毒性的、生理学上可接受的且可代谢的脂质均可以使用。除了在此所描述的化合物外，本发明的脂质体形式的组合物可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类为天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，单独或一起使用。形成脂质体的方法在本领域是已知的。例如参见：普莱斯考特(Prescott)编著的细胞生物学方法(MethodsmCellBiology)，第XIV卷，学术出版社(Academicpress)，纽约(NewYork)，N.Y.(1976)，p33及以后。
用于局部给予在此所述的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配制品、眼药膏、散剂和溶液剂也被考虑在范围内。
化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐形式使用。术语“药学上可接受的盐”意指在正确医学判断范围内、适用于与人类和低级动物组织接触，不会存在过度毒性、刺激和变态反应等等以及对应于合理的益处/风险比例的盐。
药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人在药学科学杂志(J.PharmaceuticalSciences)，(1977)66:1及以后中详细地说明了药学上可接受的盐。可在最后分离和纯化化合物期间或通过使游离碱官能团与适宜的有机酸反应原位制备这些盐。代表性的酸加成盐包括但不局限于：乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，玻珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，可以用下列试剂将碱性含氮基团季铵化：例如，低级卤化烃，例如但不局限于：甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物；二烷基硫酸酯，例如，硫酸二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，例如但不局限于：癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如，苄基溴和苯乙基溴，及其他。由此，得到水溶性或油溶性或可分散的产品。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括：无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸等等；有机酸，例如，乙酸，富马酸，马来酸，4-甲基苯磺酸，琥珀酸和枸橼酸。
碱性加成盐可以在化合物的最终分离和纯化期间在原位制备，通过将含羧酸部分与合适的碱反应，所述碱包括但不限于具有药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于制备碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文中所述的化合物可以以下述形式存在：非溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式，如半水合物。一般说来，与药学上可接受的溶剂如尤其水和乙醇的溶剂化形式等同于非溶剂化的形式。
化学和实例
除非本文另外定义，否则，与示例性实施例结合使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。
另外，除非上下文另外需要，否则单数形式的术语应当包括复数形式并且复数形式的术语应当包括单数形式。一般说来，与在此所描述的化学和分子生物学结合使用的命名原则以及技术是众所周知的那些并且是本领域通常使用的。
应当理解，在合成方案和具体实例是例证性的，不应理解为限制本发明的范围。针对每个各别步骤的最佳反应条件和反应时间可以随采用的特定反应物和在使用的反应物中存在的取代基而变化。除非另有说明，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度和其他反应条件。熟练的业内人士还将理解在具有化学式(I)或(Ia)的化合物中不是所有的取代基都将耐受用于合成这些化合物的反应条件。对于特定的化合物可能需要常规实验，其包括反应条件、试剂、合成路线的顺序、保护与脱保护的适当操作。适合的保护基团以及使用此类适合的保护基团用于保护和脱保护不同的取代基的方法对于所属领域技术人员都是熟知的；这些适合的保护基团和方法的实例可以发现于T.格林(T.Greene)和P.伍兹(P.Wuts)的化学合成中的保护基团(ProtectingGroupsinChemicalSynthesis)(第三版)，约翰威立出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(1999)，其通过引用以其全文结合于此。
此外，熟练的业内人士将理解在一些情况下，引入部分的顺序可以变化。生产具有化学式(I)或(Ia)的化合物所需步骤的具体顺序取决于所需合成的具体化合物、起始化合物、以及经取代部分的相对稳定性。因此，可以通过在此所述的合成方案以及特定实例中所描述的那些的类似的方法连同常规实验来完成本发明化合物的合成(例如，反应条件、试剂、和合成步骤的顺序的操作)。
起始材料如果不是可商购的，那么可以通过选自以下的过程进行制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构上相似的化合物的技术，或类似于以上所述方案或在合成实例部分中所述的过程的技术。
当需要化合物的光学活性形式时，其可以使用光学活性起始材料通过进行在此所述的过程之一来获得(例如通过适合的反应步骤的不对称诱导来制备)，或使用标准过程(例如色层分离、重结晶或酶法拆分)通过化合物或中间体的立体异构体混合物的拆分来获得。
相似地，当需要化合物的纯几何异构体时，其可以使用纯几何异构体作为起始材料通过进行以上过程之一来获得，或使用标准过程(例如层析分离)通过化合物或中间体的立体异构体混合物的拆分来获得。
化合物结构的系统名称已经由化学与生物绘图(Chem&BioDraw)12.0Ultraby的结构转换为名称的功能产生，该功能使用了立体化学的顺序规则(Cahn-Ingold-Prelogrule)。当讨论化合物结构的单个原子的位置时，可以使用以下所述的内酰胺的可替代的连续编号方案。
使用安捷伦LC/MSDG1946D或安捷伦1100系列LC/MSDTrapG2435A来获得液相层析-质谱(LC/MS)。在卡里50生物紫外可见(Cary50BioUV-visible)分光光度计得到量化。
使用瓦里安(Varian)INOVA核磁共振波谱仪分别在400、100、和376MHz下获得1H、13C、和19F的核磁共振(NMR)光谱。
在安捷伦1100或安捷伦1200HPLC分析系统上进行高效液相层析法(HPLC)分析分离，并且随后通过设置在UVmax260nm或其附近的安捷伦科技公司(AgilentTechnologies)G1315B二极管阵列检测器进行检测。
在吉尔森(Gilson)制备型HPLC系统或安捷伦1100制备型HPLC系统上进行高效液相层析法(HPLC)预备分离，并且随后通过设置在UVmax260nm或其附近的安捷伦科技公司(AgilentTechnologies)G1315B二极管阵列检测器进行检测。
在安捷伦1100分析系统上进行分析手性HPLC分离，并且随后通过设置在UVmax260nm或其附近的安捷伦科技公司(AgilentTechnologies)G1315B二极管阵列检测器进行检测。
在UniplateTM250硅胶板上(安莱尔公司(Analtech,Inc.)目录号02521)进行薄层层析法(TLC)分析，并且典型地使用稀释的硫酸喷雾如在水中50体积％或在甲醇中10体积％可视化展开。
当用于本申请时，下面的缩写具有以下提出的含义：
Ac是乙酰基；
ACN是乙腈；
BBr3是三溴化硼；
Bn是苄基；
BnNH2是苄胺；
BSA是牛血清白蛋白；
CH2Cl2是二氯甲烷；
CHCl3是氯仿；
CDCl3是氘代氯仿；
CSA是樟脑磺酸；
DCC是N,N’-二环己基碳二亚胺；
DME是1,2-二甲氧基乙烷；
DMF是N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO是二甲亚砜；
DBU是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DIA是二异丙胺；
DMAP是4-二甲氨基吡啶；
EDC/EDAC是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EDTA是乙二胺四乙酸；
EE是乙氧基乙-1-基；
ee是对映体过量；
EIA是酶联免疫分析；
Et是乙基；
EtOAc是乙酸乙酯；
EtOH是乙醇；
Et3N是三乙胺；
HCl是氯化氢；
HOBt是1-羟基苯并三唑；
Me是甲基；
MeOH是甲醇；
MTBE是甲基三级丁基醚；
NaOMe是甲醇钠；
nBuLi或n-BuLi是正丁基锂；
NHS是N-羟基琥珀酰亚胺；
NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；
PG是保护基团；
Ph是苯基；
Pd(PPh3)4是四(三苯基磷)钯；
PhMe是甲苯；
rt是室温；
TBAF是氟化四丁基铵；
TBS或TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基；
tBu或t-Bu是叔丁基；
TEA是三乙胺；
TFA是三氟乙酸；
THF是四氢呋喃；
TMS是三甲基甲硅烷基；并且
Tris-HCl是2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐酸盐。
本发明的化合物可以从可商购的5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(焦谷氨醇)(1)通过在方案1中说明的一般途径进行制备。
方案1
本发明的化合物，(I)，可以从1进行制备，例如通过一种方法，其包括首先用氮-碳键形成反应安装上链，其中1的γ-内酰胺环的氮原子与适当的上链碳原子形成了共价键，以提供方案1中所示的相对应的1+上链中间体。在本发明的一些方面，氮-碳形成反应包括在1或1的氧保护类似物与烷化剂之间的烷基化反应，该烷化剂包括如方案1A中所说明的上链部分和离去基团。在本发明的一些方面，烷化剂是一种烷基卤化物，例如烷基碘化物、烷基溴化物、或烷基三氟甲磺酸酯。在本发明的其他方面，烷化剂是一种烯丙基溴化物。在本发明的其他方面，烷化剂是炔丙基卤化物，例如炔丙基溴化物。
方案1A
上链的安装可随后进行一种方法，其包括通过碳-碳键形成反应安装下链，其中附接到中间体1+上链的内酰胺环的γ-位置上的羟甲基基团碳原子，与适当的下链碳原子形成了共价键(碳-碳单键、双键、或三键)，以提供相对应的化合物(I)。如方案1B中说明的，在本发明的一些方面，将中间体1+上链(直接从烷基化反应或其经历过后续脱保护的O-保护类似物)氧化为相应的醛中间体，可以将作为磷酸酯耦合配偶体存在的该醛中间体随后被施加霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应条件，以提供本发明的化合物(I)，其中L4是碳-碳双键。
方案1B
可替代地，本发明的化合物，(I)，可以从1进行制备，例如，通过一种方法，其包括首先用碳-碳键形成反应安装下链，其中附接至起始材料1的内酰胺环的γ-位置的羟甲基基团碳原子，与适当的下链碳原子形成共价键，以提供在方案1中所示的相应的1+下链中间体。下链的安装可随后进行一种方法，其包括通过氮-碳键形成反应安装上链，其中1+下链的γ-内酰胺环的氮原子与适当的上链碳原子形成了共价键，以提供相应的化合物(I)。
在本发明的一些方面中，化合物(I)的合成路线包括一种方法，其中某些中间体1+上链可以进行化学反应或一系列化学反应，该(这些)化学反应是本领域已知的或在此所披露的，该(这些)化学反应化学修饰了上链这样使得有助于下链的化学安装和/或修饰。
在本发明的其他方面，化合物(I)的合成路线包括一种方法，其中某种中间体1+上链可以进行化学反应或一系列化学反应，该(这些)化学反应是本领域已知的或在此所披露的，该(这些)化学反应化学修饰了上链这样使得没被并入所述中间体的至少一个具体的官能团或其它结构特征被纳入本发明化合物(I)的结构中。
在本发明的一些方面中，化合物(I)的合成路线包括一种方法，其中某些中间体1+下链可以进行化学反应或一系列化学反应，该(这些)化学反应是本领域已知的或在此所披露的，该(这些)化学反应化学修饰了下链这样使得有助于上链的化学安装和/或修饰。
在本发明的其他方面，化合物(I)的合成路线包括一种方法，其中某种中间体1+下链可以进行化学反应或一系列化学反应，该(这些)化学反应是本领域已知的或在此所披露的，该(这些)化学反应化学修饰了下链这样使得没被并入所述中间体的至少一个具体的官能团或其它结构特征被纳入本发明化合物(I)的结构中。针对于化合物(I)的一些实施例，其中L4是一种碳-碳单键，合成可以包括如在方案1C中所示的一系列步骤。
方案1C
省略方案1C的氢化作用步骤可以提供具有化学式(I)的化合物，其中L4是碳-碳双键并且其中可以并入各种R4和R5。在一些方面，在化学路线序列中通过所使用的起始酮来确定R4和R5。可以为此目的所使用的并且是可商购的一些酮，包括丁-2-酮、戊-2-酮、3-甲基-2-丁酮(奥德里奇(Aldrich))、乙酰环丙烷(奥德里奇(Aldrich))、环丁基甲基戊基酮(奥德里奇(Aldrich))、和1-环戊基-乙酮(奥德里奇(Aldrich))。可以还根据所公开的过程或所属领域技术人员都熟知的方法获得起始酮和经取代的乙炔。
用来制备本发明的化合物的合成路径典型地通过碳-碳双键形成(稀化作用)步骤进行，以安装化合物的下链。烯化作用可以通过适当的醛中间体与适当的亲核负碳离子类的相互作用来完成。此类方法可以包括维蒂希反应(Wittigreactions)，其中亲核负碳离子类是一种适当的有机磷叶立德。另一个可以使用的碳-碳键形成反应是霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmonsreaction)，其中具有醛的耦合配偶体是一种适当的有机磷酸酯负碳离子。针对这些类型的烯化反应，描述了一般范围和机理与各种方案的所发表的评论包括以下各项：
博泰基，J.(Boutagy,J.)和托马斯，R.(Thomas,R.)化学评论(ChemicalReviews)，1974，74，87-99。
沃兹沃思，W.S.(Wadsworth,W.S.)，有机反应(OrganicReactions)，1977，25，73-253。
沃克，B.J.(Walker,B.J.)有机合成中的有机磷试剂(OrganophosphorousReagentsinOrganicSynthesis)，卡多根，J.I.G.(Cadogan,J.I.G.)，编辑；学术出版社(AcademicPress)：纽约，1979，155-205页。
施洛塞尔，M.(Schlosser,M.)等人，磷、硫及相关元素(PhosphorousandSulfurandtheRelatedElements)，1983，18(2-3)，171-174。
玛丽安诺夫，B.E.(Maryanoff,B.E.)和雷茨，A.B.(Reitz,A.B.)化学评论(ChemicalReviews)，1989，89(4)，863-927。
凯利，S.E.(Kelly,S.E.)，特罗斯特，B.M.(Trost,B.M.)和弗莱明，I.(Fleming,I.)编辑；培格曼出版社(Pergamon)：牛津，第1卷，729-817页。
克洛迪艾兹，O.I.(Kolodiazhnyi,O.I.)磷叶立德，有机合成中的化学与应用(PhosphorusYlides,ChemistryandApplicationinOrganicSynthesis)；威利-VCH出版社(Wiley-VCH)：纽约，1999。
另一个可以用来安装下链的碳-碳键形成反应是彼得森烯化反应(Petersonolefinationreaction)，该彼得森烯化反应由阿格，D.J.(Ager,D.J.)有机反应(OrganicReactions)，1990，38，1-223行了综述。
可以用于关于制备本发明的化合物的烯化步骤的醛包括但不限于：中间体6a-f，该中间体通常从如方案2中所示的(R)-(+)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(D-焦谷氨酸)开始进行制备。
方案2
可以通过已知的方法(这些方法包括在此所述的那些)将D-焦谷氨酸进行酯化(步骤A)并且随后进行还原(步骤B)，以提供产生的醇中间体(R)-1。可以在碱例如咪唑的存在下，在TFA或叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl或TBSCl)的存在下，通过与乙基乙烯基醚(EVE)反应来保护中间体(R)-1的羟基部分，以分别提供EE-所保护的或TBS-所保护的种类(2)。用烷基化剂对所保护的吡咯烷酮中间体(2)之一(例如3a-f之一)进行N-烷基化，提供了相应的中间体4a-f(步骤D)。醇脱保护(步骤E)和后续的控制醇氧化(步骤F)提供了相应的醛中间体6a-f，该醛中间体6a-f可以用于后续的烯化步骤。
还可以根据方案3中说明的路线从可商购的(R)-二-叔丁基2-氨基戊二酸酯7制备醛6a-f。7与溴化物3a-f的缩合反应相对应地提供了8a-f(步骤A)。后续闭环反应提供了吡咯烷酮中间体9a-f(步骤B)。用TFA去除叔丁基基团(步骤C)暴露了中间体10a-f的羧酸部分。通过将羧酸与氯甲酸异丁酯反应形成混合酸酐以及后续用硼氢化钠还原混合酸酐(步骤D)提供了醇中间体5a-f。每个化合物5a-f的醇基团的控制氧化提供了如方案2步骤F中说明的醛6a-f。
方案3
从可商购的(R)-二-叔丁基2-氨基戊二酸酯(7)和醛11制备醛(R)-甲基4-(2-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸盐(6b)可以根据玉芳X.(YufangX.)等人，生物有机化学与医药化学通讯(BioorganicandMedicinalChemistryLetters)，2008，18，821-824中所描述的方法进行，其中关键的还原烷基化步骤如以下方案4中所示。7与甲基4-(2-氧代乙基)苯甲酸酯(11)的缩合反应伴随有后续的闭环作用提供了吡咯烷酮中间体9b(步骤A和B)。大体如方案3步骤C中所示9b的脱酯化，随后还原(方案3，步骤D)以及后续大体如方案2步骤F中所示控制氧化产生了醛6b。
方案4
可替代地可以通过所保护的醇中间体4d或4e至4f或未经保护的醇中间体5d或5e至5f的氢化，随后通过后续的脱保护(针对于4f)和控制氧化至6f来获得醛中间体6f。方案5中说明了一种加氢反应的实例。中间体5e(方案5)的内碳-碳双键的钯催化还原提供了醇中间体5f，随后如方案2步骤F中说明的醇的控制氧化提供了醛中间体6f。
方案5
用于制备醛中间体的详细过程在以下进行描写。
(R)-甲基7-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(6a)的制备
方案2，步骤A：从(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(D-焦谷氨酸)制备(R)-甲基5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(D-焦谷氨酸甲酯)
向由在甲醇(100mL)中的(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(来自国际化学进出口公司(Chem-ImpexInternational)的D-焦谷氨酸，12.6g，97.4mmol)组成的溶液中添加硫酸(1mL)并且在室温下搅拌混合物24小时。将溶剂从混合物中蒸发，并且将残余物通过硅胶层析纯化。用丙酮-二氯甲烷(3:7v/v)进行洗脱提供了呈透明的油状的标题中间体(13.3g，95％)；TLCRf0.42(溶剂系统：3:7v/v丙酮-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ4.25(t,1H),3.73(s,3H),2.5-2.2(m,4H)。
方案2，步骤B：(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-1)的制备
在0℃下，向由在甲醇(100mL)中的(R)-甲基5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(D-焦谷氨酸甲酯，13.2g，115mmol)组成的溶液中分部分添加硼氢化钠(10.5g，278mmol)。在0℃下，搅拌反应混合物直到反应完成，此时，添加乙酸(3mL)。浓缩反应混合物并且在硅胶上纯化残余物，用甲醇-氯仿(1:9v/v)进行洗脱以提供呈无色固体的标题中间体(12.9g，97％)；TLCRf0.33(溶剂系统：1:9v/v甲醇-氯仿)；1H-NMR(CDCl3)δ7.17(s,1H),3.92(s,1H),3.85-3.75(m,1H),3.64-3.40(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.2-2.05(m,1H),1.88-1.7(m,1H)。
方案2，步骤C：(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(2/EE)的制备
向由在二氯甲烷(250mL)中的(R)-5-(羟甲基)吡咯烷基-2-酮(中间体(R)-1，21.7g，188mmol)组成的溶液中添加乙基乙烯基醚(36.2mL，376mmol)随后添加三氯乙酸(0.878g，5.37mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物添加碳酸氢钠(400mL)的饱和溶液，并且分离有机相。随后用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用甲醇-氯仿(1:9v/v)进行洗脱，以提供呈透明油状的标题中间体(13.0g，37％)；TLCRf0.56(溶剂系统：1:9v/v甲醇-氯仿)；1H-NMR(CDCl3)δ4.69(quartet,1H),3.83-3.2(m,5H),2.35(t,2H),2.25-2.19(m,1H),1.8-1.7(m,1H),1.38(d,3H),1.21(t,3H)。
方案2，步骤C：(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-吡咯烷-2-酮(2/TBS)的制备
向由在二甲亚砜(50mL)中的(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(中间体(R)-1，5.7g，50mmol)组成的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(9.71g，64.5mmol)随后添加咪唑(4.39g，64.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物用水(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤并进行浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用甲醇-氯仿(5:95v/v)进行洗脱，以提供呈透明油状的标题中间体(10.0g，85％)；TLCRf0.37(溶剂系统：5:95v/v甲醇-氯仿)。
方案2，步骤D：甲基7-((2R)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(4a)的制备
向由在六甲基磷酰胺(30mL)中的氢化钠(60％在矿物油中，1.07g，26.7mmol)和碘化钠(4.40g，29.4mmol)组成的冰镇悬浮液中滴加由在六甲基磷酰胺(20mL)中的(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-吡咯烷-2-酮(中间体2/EE，5.00g，26.7mmol)组成的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，随后在50℃下搅拌20分钟。向反应混合物中滴加甲基7-溴庚酸酯(可从阿法埃莎公司(AlfaAesar)商购，7.15g，32.0mmol)，并且在50℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯进行稀释(300mL)。随后向浓缩的盐酸水溶液(10mL)添加水(50mL)。分离水相，并且将有机层用5％硫代硫酸钠水溶液(100mL)，水(200mL)，和盐水(300mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，以提供粗的标题中间体，该标题中间体无需进一步纯化或表征继续在下一步骤使用。
方案2，步骤E：(R)-甲基7-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(5a)的制备
向由在甲醇(50mL)中的粗甲基7-((2R)-2-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(4a)组成的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(10mg)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中添加碳酸氢钠饱和水溶液，并且用乙酸乙酯萃取有机材料。分离有机相，并且用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、并且浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用甲醇-乙酸乙酯(3:97v/v)进行洗脱，以提供呈淡黄色油状的标题中间体(1.24g、18％经过两个步骤)；TLCRf0.24(溶剂系统：3:97v/v甲醇-乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z258(M+1)。
方案2，步骤F：(R)-甲基7-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(6a)的制备
向由在二氯甲烷(25mL)中的(R)-甲基7-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(中间体5a，1.24g，4.82mmol)组成的溶液中分部分添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(2.04g，4.82mmol)，并且将混合物在室温下搅拌直至如通过TLC所监测的反应完成。蒸发挥发物，并且向残余的混合物添加乙醚(50mL)。通过硅藻土薄垫过滤该固体物料，并且浓缩滤液。在硅胶上纯化残余物，用甲醇-乙酸乙酯(3:97v/v)进行洗脱，以提供呈淡黄色油状的标题中间体(1.1g，89％)；TLCRf0.33(溶剂系统：3:97v/v甲醇-乙酸乙酯)。
(R)-甲基4-(2-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(6b)的制备
方案4，步骤A和B：(R)-叔丁基1-(4-(甲氧基羰基)-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(9b)的制备
步骤A：向由在甲醇(100mL)中的(R)-二-叔丁基2-氨基戊二酸酯(试剂7，H-D-Glu(OtBu)-OtBu，可从生命蛋白公司(LifeProTein)商购(3.50g，15.6mmol)组成的溶液中添加甲基4-(2-氧代乙基)苯甲酸酯(同义词：4-甲酯基苯基乙醛，试剂11；从甲基4-甲酰基苯甲酸酯所获得，其如在耐尔(Nair)等人，医药化学杂志，1989，32，1277-1283中所述；2.80g，15.6mmol)、乙酸(1.05mL，2.67mmol)、以及氰基硼氢化钠(1.45g，23.1mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌三小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩。
步骤B：将残余物(粗中间体8b)用二甲苯稀释，并且将该溶液回流5小时并且进行浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:1)进行洗脱，以提供呈白色固体的标题化合物(2.0g，37％)；TLCRf0.45(溶剂系统1:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
方案3，步骤C：(R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(10b)的制备
将由(R)-叔丁基1-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(中间体9b，2.0g，5.7mmol)、三氟乙酸(25mL)、和水(0.125mL)组成的混合物在室温下搅拌三小时，并且随后在真空下浓缩以提供呈黄色油状的粗标题中间体(2.26g)，其无需纯化直接用于下面步骤。
方案3，步骤D：(R)-甲基4-(2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(5b)的制备
在-10℃下，向由在THF(40mL)中的粗(R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(中间体10b，2.26g，8.14mmol)组成的搅拌混合物中添加N-甲基吗啉(0.9mL，8mmol)。在搅拌五分钟后，滴加氯甲酸异丁酯(1.08mL，8.25mmol)，并且将反应混合物搅拌额外的三十分钟，并随后通过硅藻土垫过滤。将滤液冷却至-10℃，并且添加由预溶解于水(15mL)中的硼氢化钠(0.434g，11.5mmol)组成的溶液。将产生的混合物在0℃下搅拌一小时，并且然后在室温下搅拌一小时。将混合物倒入分液漏斗中，并且用乙酸乙酯(200ml)稀释。随后用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用甲醇-乙酸乙酯(3:97v/v)进行洗脱，以提供呈灰白色固体的标题化合物；TLCRf0.19(溶剂系统3:97v/v甲醇-乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z278(M+1)。
方案2，步骤F：(R)-甲基4-(2-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(6b)的制备
通过在方案2步骤F中所描述的方法来制备(R)-甲基4-(2-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(0.246g，从5b的62.5％产率，无色油状)，该方法用于制备醛中间体6a，不同之处在于使用的是(R)-甲基4-(2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(5b)，而不是(R)-甲基7-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；TLCRf0.29(溶剂3:97v/v甲醇-乙酸乙酯)。
(R)-甲基2-(4-((2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-乙酸酯(6c)的制备
方案3，步骤A：(R)-二-叔丁基2-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)戊二酸酯(8c)的制备
在55℃下，将由在干六甲基磷酰胺(50mL)中的(R)-二-叔丁基2-氨基戊二酸酯(试剂7，H-D-Glu(OtBu)-OtBu，5.0g，16.9mmol)、甲基2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸酯(试剂3c，4.52g，18.6mmol；根据已知的方法从相应的羧酸和三甲基硅烷基叠氮甲烷以99％的产率所制备的，例如在雷吉欧，A.(Leggio,A.)等人，化学生物学和药物设计(ChemicalBiology&DrugDesign)，2009，73(3)，287-291中所描写的那些)、二异丙基乙胺(8.83mL，50.7mmol)、和碘化钠(2.53g，16.9mmol)组成的搅拌混合物加热15小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯(1.5L)稀释，并且随后用氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液进行洗涤。经硫酸钠干燥有机相，并在真空中浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:20至1:5v/v)的梯度进行洗脱，以提供呈无色油状的标题中间体(5.78g，81％)；TLCRf0.45(溶剂系统1:3v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(APCI+)m/z422(M+1)。
方案3，步骤B：(R)-叔丁基1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(9c)的制备
在100℃下,将由在邻-二甲苯(40mL)中的(R)-二-叔丁基2-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)氨基戊二酸酯(中间体8c，5.75g，13.6mmol)组成的搅拌混合物加热三天。将溶剂减压蒸发，并且通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:20至1:1v/v)的梯度进行洗脱，以提供呈无色油状的标题中间体(3.09g，65.2％)；TLCRf0.6(溶剂系统4:6v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(APCI+)m/z370(M+23,Na+)。
方案3，步骤C：(R)-1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(10c)的制备
在45℃下，将由在二氯甲烷(30mL)中的(R)-叔丁基1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(中间体9c，2.93g，8.43mmol)和三氟乙酸(4.55mL，59.0mmol)组成的搅拌混合物加热七小时，随后在室温下搅拌过夜。用乙醇稀释反应混合物，并且进行减压蒸发。粗残余物(2.44g)无需纯化直接继续在下一步(步骤D)使用。
方案3，步骤D：(R)-甲基2-(4-((2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸酯(5c)的制备
以和在方案3步骤D中化合物5b的同样的方法制备(R)-甲基2-(4-((2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸酯(1.6g，65％，呈无色油状)，不同之处在于使用的是(R)-1-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(10c)，而不是(R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸；TLCRf0.5(溶剂系统5:95v/v甲醇-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.3-7.2(m,4H),4.9(d,1H),4.2(d,1H),3.8-3.7(m,1H),3.7(s,3H),3.6(s,2H),3.6-3.4(m,2H),2.6-2.4(m,2H),2.1-1.9(m,2H)。
方案2，步骤F：(R)-甲基2-(4-((2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸酯(6c)的制备
以和在方案2步骤F中化合物6a的同样的方法制备(R)-甲基2-(4-((2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸酯(0.2g，90％)，不同之处在于使用的是(R)-甲基2-(4-((2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸酯(5c)，而不是(R)-甲基7-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；MS(ESI-)m/z274(M-1)；1H-NMR(CDCl3)δ9.4(d,1H),7.3-7.1(m,4H),5.0-4.8(m,2H),4.2-4.0(m,1H),3.7(s,3H),3.6(s,2H),2.6-1.9(m,4H)。
(R)-甲基5-((2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙炔基)噻吩-2-甲酸酯(6d)的制备
步骤1：甲基5-溴-2-噻吩甲酸酯的制备
在20分钟内向由在乙酸乙酯(200mL)和甲醇(20mL)中的5-溴-2-噻吩甲酸(5.25g，25.4mmol)组成的冰冷却的混合物中添加三甲基硅烷基叠氮甲烷(2M在乙醚中，20mL，40mmol)。将反应混合物搅拌24小时。除去溶剂并且通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:50v/v)进行洗脱，以提供呈白色固体的标题中间体(5.5g，98％)；TLCRf0.60(溶剂系统1:9v/v乙酸乙酯-庚烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.5(d,1H),7.1(d,1H),4.9(s,3H)。
步骤2：甲基5-(3-羟丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯的制备
向由在苯(60mL)中的甲基5-溴-2-噻吩甲酸酯(5.6g，25mmol)组成的所得到的混合物添加由在苯(10mL)中的四(三苯基磷)钯(0)(1.4g，1.3mmol)组成的悬液液，并且搅拌反应混合物30分钟。然后向反应混合物一次性添加碘化铜(I)(480mg，2.52mmol)和正丁胺(5mL，50mmol)，随后在15分钟内添加在苯(30mL)中的炔丙醇(2.2mL，38mmol)，并且搅拌反应24小时。向反应混合物中添加氯化铵饱和溶液(200mL)，并且用乙酸乙酯萃取有机材料。先用水、然后用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:10v/v)进行洗脱，以提供标题中间体(3.8g，78％)；TLCRf0.7(溶剂系统1:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.1(d,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),2.0(brs,1H)。
步骤3：甲基5-(3-溴丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(3d)的制备
向在二氯甲烷(25ml)中的甲基5-(3-羟丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(1.32g，6.73mmol)的冰冷却溶液中添加四溴化碳(3.1g，9.42mmol)和三苯基磷(2.5g，9.42mmol)，并且搅拌混合物4小时。去除溶剂并且通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯：庚烷(1:25v:v)进行洗脱，以提供标题化合物(1.5g)。TLCRf0.65(溶剂系统80:20v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.1(d,1H),4.1(s,2H),3.9(s,3H)。
方案3，步骤A：(R)-二-叔丁基2-((3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)戊二酸酯(8d)的制备
以和在方案3步骤A中化合物8c的同样的方法制备(R)-二-叔丁基2-((3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)戊二酸酯，不同之处在于使用的是甲基5-(3-溴丙-1-炔-1-基)噻吩-2-羧酸酯(3d)，而不是甲基2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸酯；TLCRf0.45(溶剂系统80:20v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),3.9(s,3H),3.3-3.2(m,1H),3.2(s,2H),2.4(t,2H),2.0-1.8(m,2H),1.45(d,18H)。
方案3，步骤B：(R)-叔丁基1-(3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(9d)的制备
以和在方案3步骤B中化合物9c的同样的方法制备(R)-叔丁基1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯，不同之处在于使用的是(R)-二-叔丁基2-((3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)氨基)戊二酸酯(8d)，而不是(R)-二-叔丁基2-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)戊二酸酯；TLCRf0.25(溶剂系统60:40v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),4.5-4.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.85(s,3H),2.6-2.5(m,1H),2.4-2.2(m,2H),2.1-2.0(m,1H),1.4(s,9H)。
方案3，步骤C：(R)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(10d)的制备
在50℃下，将在二氯甲烷(45mL)中的(R)-叔丁基1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(1.1g，3.03mmol)和三氟乙酸(4mL，51.9mmol)的溶液加热过夜。用乙醇和甲苯稀释反应混合物，并且减压蒸发以产生残余物，该残余物不用进一步纯化直接用于下面步骤(步骤D)；TLCRf0.10(溶剂系统60:40v/v庚烷:乙酸乙酯)。
方案3，步骤D：(R)-甲基5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(5d)的制备
以和在方案3步骤D中化合物5b的同样的方法制备(R)-甲醇5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯，不同之处在于使用的是(R)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(10d)，而不是(R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸，并且使用的是三乙胺，而不是N-甲基吗啉；TLCRf0.30(溶剂系统95:5v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)；δ7.6(d,1H),6.9(d,1H),4.1-4.0(m,1H),3.85(s,3H),3.8(s,2H)3.6-3.5(s,1H),3.2-3.0(brs,1H),2.6-2.4(m,1H),2.4-2.3(m,1H),2.2-2.0(m,1H),2.0-1.9(m,1H)；MS(ESI+)m/z294.0(M+1),(ESI-)m/z292.0(M-1)。
方案2，步骤F：(R)-甲基5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(6d)的制备
以和在方案2步骤F中化合物6a同样的方法制备(R)-甲基5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯，不同之处在于使用的是(R)-甲基5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(5d)，而不是(R)-甲基7-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；TLCRf0.30(溶剂系统95:5v/v二氯甲烷:甲醇)。
(R,Z)-甲基5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(6e)的制备
步骤1：(Z)-甲基5-(3-羟丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯的制备
向由在乙酸乙酯(50mL)和甲醇(5mL)中的甲基5-(3-羟丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(1.9g，9.7mmol)组成的混合物中添加钯碳酸钙(5％，1.5g)。抽空反应烧瓶并且用氢气回填，并且随后将反应混合物搅拌2小时，同时保持氢气氛围。然后将混合物通过硅藻土过滤并且去除溶剂。通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(1:10v/v)进行洗脱，以提供标题中间体(1.5g)；TLCRf0.65(溶剂系统1:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z221(M+Na+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),6.0-5.9(m,1H),4.6(d,2H),3.9(s,3H),1.9(brs,1H)。
步骤2：(Z)-甲基5-(3-溴丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(3e)的制备
以和化合物3d同样的方法制备(Z)-甲基5-(3-溴丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(2.56g)，不同之处在于使用的是(Z)-甲基5-(3-羟丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯，而不是5-(3-羟丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯；TLCRf0.60(溶剂系统20:80v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z261(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),7.2(d,1H),6.6(d,1H),6.2-6.0(m,1H),4.3(d,2H),3.9(s,3H)。
方案3，步骤A：(R,Z)-二-叔丁基2-((3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)烯丙基)氨基)戊二酸酯(8e)的制备
以和在方案3步骤A中化合物8c的同样的方法制备(R,Z)-二-叔丁基2-((3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)氨基)-戊二酸酯，不同之处在于使用的是(Z)-甲基5-(3-溴丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(3e)，而不是甲基2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸酯；TLCRf0.30(溶剂系统1:4v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z440(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),5.9-5.8(m,1H),3.9(s,3H),3.7-3.5(s,2H),3.3-3.2(m,1H),2.4(t,2H),2.0-1.8(m,2H),1.5(s,9H),1.4(s,9H)。
方案3，步骤B：(R,Z)-叔丁基1-(3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(9e)的制备
以和在方案3步骤B中化合物9c的同样的方法制备(R,Z)-叔丁基1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯，不同之处在于使用的是(R,Z)-二-叔丁基2-((3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)氨基)戊二酸酯(8e)，而不是(R)-二-叔丁基2-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)氨基)-戊二酸酯；TLCRf0.20(溶剂系统2:3v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z366(M+1),388(M+Na+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),5.7-5.6(m,1H),4.5-4.4(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.85(s,3H),2.6-2.5(m,1H),2.4-2.2(m,2H),2.1-2.0(m,1H),1.4(s,9H)。
方案3，步骤C：(R,Z)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(10e)的制备
在45℃下，将在二氯甲烷(40mL)中的(R,Z)-叔丁基1-(3-(5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(中间体9e，2.05g，5.61mmol)和三氟乙酸(5.0mL，65mmol)的搅拌混合物加热过夜。用乙醇稀释反应混合物，并且减压蒸发以产生残余物(2.44g)，该残余物无需进一步纯化直接用于下面步骤(步骤D)；TLCRf0.25(溶剂系统50:50:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)。
方案3，步骤D：(R,Z)-甲基5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(5e)的制备
以和在方案3步骤D中化合物5b的同样的方法制备(R,Z)-甲基5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯，不同之处在于使用的是(R,Z)-1-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(10e)，而不是(R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸，并且使用的是三乙胺，而不是N-甲基吗啉；TLCRf0.20(溶剂系统50:50:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z296(M+1),318(M+Na+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.9(d,1H),6.6(d,1H),6.1-5.6(m,1H),4.5-4.3(m,1H),4.1-4.0(m,1H),3.85(s,3H),3.7(s,2H)3.6-3.5(m,1H),3.2-3.0(brs,1H),2.6-2.4(m,1H),2.4-2.3(m,1H),2.2-2.0(m,1H),2.0-1.9(m,1H)。
方案2，步骤F：(R,Z)-甲基5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(6e)的制备
以和在方案2步骤F中化合物6a同样的方法制备(R,Z)-甲基5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯，不同之处在于使用的是(R,Z)-甲基5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(5e)，而不是(R)-甲基7-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；TLCRf0.40(溶剂系统1:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
(R)-甲基5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(6f)的制备
方案5：(R)-甲基5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(5f)的制备
向在乙酸乙酯(40mL)和甲醇(4mL)中的(R,Z)-甲基5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(5e，496mg，)的溶液中添加钯碳(10％，40mg)，并且抽空烧瓶并且暴露至氢气持续4小时。然后通过硅藻土过滤混合物，并且去除溶剂以定量产率提供标题中间体，其无需纯化直接使用；TLCRf0.25(溶剂系统95:5v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)；δ7.6(d,1H),6.6(d,1H),3.85(s,3H),3.8(dd,1H)3.75-3.65(m,2H),3.6(dd,1H),3.1(m,1H),2.85(t,2H),2.7-2.4(brs,1H),2.5-2.4(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.1-1.8(m,4H)；MS(ESI+)m/z298.0(M+1),320.0(M+Na+)
方案2，步骤F：(R)-甲基5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(6f)的制备
以和在方案2步骤F中化合物6a同样的方法制备(R)-甲基5-(3-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯，不同之处在于使用的是(R)-甲基5-(3-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(5f)，而不是(R)-甲基7-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；TLCRf0.25(溶剂系统95:5v/v二氯甲烷:甲醇)。
在霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯型(Horner-Emmons-Wadsworth-type)方法中，可以将有机β-酮磷酸酯例如(13)用作醛例如6a-f的反应耦合配偶体，以安装内酰胺下链支架。根据在方案6中说明的一般反应及其变体，可以通过将适当的羧酸酯(12)与锂化的/去质子的二烷基甲基磷酸酯耦合来制备此类β-酮磷酸酯。下链(以下)的表A-G/H描述了示例性实施例的各种下链成分B。
羧酸酯12可以商购或如方案7a-g中所示的从可商购的起始材料来制备。编号体系，包括各种数字的、小写字母的、以及小写罗马数字描述符，用于包括成分B的中间体，例如在此发现于方案、表、和实例中的羧酸酯12、β-酮磷酸酯13、NHS酯16、酰胺17、羧酸18、和(S)-3-(B-羰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮19，该编号体系起如下作用：
从可商购的丙二酸二乙酯或适当的可商购的二乙基2-(C1-C4烷基)丙二酸酯起始材料，经两步骤可以制备羧酸酯、12(a-f)a或12(a-f)b/c(i-viii)。如方案7a步骤A中的说明的，丙二酸酯起始材料与适当的氨基锂碱例如LDA或LiHMDS反应、随后与适当的烷化剂R6-L3-X1反应，提供了相应的经2-(R6-L3-)-取代的丙二酸二乙酯14a-f。后续脱羧反应(步骤B)提供了相应的羧酸酯中间体12，其中R4和R5二者都是氢，或其中R4和R5之一是C1-C4烷基基团(烷基基团(i)到(viii)分别代表甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基)并且其他的是氢。可商购的二乙基(C1-C4烷基)丙二酸酯的实例包括二乙基甲基丙二酸酯、二乙基乙基丙二酸酯、二乙基异丙基丙二酸酯、二乙基正丙基丙二酸酯、二乙基正丁基丙二酸酯(所有的都来自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)、安可乐斯有机物(AcrosOrganics)、或阿法艾莎(AlfaAesar))、二乙基异丁基丙二酸酯、和二乙基仲丁基丙二酸酯(二者皆来自阿法艾莎(AlfaAesar))。用于制备起始二乙基(C1-C4烷基)丙二酸酯的方法是本领域所已知的；例如，丙二酸二乙酯可以与一种碱(例如碳酸钾)和适当的烷基化剂(例如碘甲烷、碘乙烷、正溴丙基、或正溴丁基)在微波辐射下以在以下中所描述的方法结合：萨夫李格利(Keglevich)等人，有机化学通信(LettersinOrganicChemistry)，2008，5(3)，224-228，和绿色化学(GreenChemistry)，2006，8(12)，1073-1075。可以用来制备二乙基(C1-C4烷基)丙二酸酯的其他方法包括：如在帕特尔(Patel)和瑞沃诺(Ryono)，生物有机化学与医药化学通讯(BioorganicandMedicinalChemistryLetters)，1992，2(9)，1089-1092以及别处中所描述的，在有机溶剂例如乙醇中，在碱例如乙醇钠的存在下，丙二酸二乙酯与适当的烷基化剂(例如碘乙烷、异溴丙烷、异溴丁烷、或仲溴丁烷)的反应。
在酯羰基基团例如12(a-f)d(i)上的碳原子α上具有偕二甲基取代(R4和R5二者都是甲基)的羧酸酯中间体12，可以如在方案7b中所示并且如在柴崎，M.(Shibasaki,M.)等人，化学与药学通报(ChemicalandPharmaceuticalBulletin)，1989，37(6)，1647-1649中所报道，通过甲基化相应的单-α-甲酯中间体(立体化学混合物)12(a-f)b/c(i)来制备。
方案7c说明了可商购的或制备的羧酸酯12(a-f)a用烷基化剂R4/R5-X1的单烷基化，其中该R4/R5基团是C1-C4烷基基团并且X1是离去基团例如碘化物或溴化物以分别提供相应的单烷基化类似物12(a-f)b/c。单烷基化羧酸酯类似物可以进行第二次烷基化；例如，如方案7d说明的，单甲基化的羧酸酯(立体化学混合物)12(a-f)b/c(i)可以二次甲基化以提供相应的经偕二甲基取代的酯12(a-f)d(i)。
方案7e说明了经1-(R6-L3-)-取代的C3-C5环烷基羧酸和其C1-C4烷基酯12(a-f)e(ix-xi)的制备。类似的转化描述于杨，D.(Yang,D.)等人，有机化学杂质(JournalofOrganicChemistry)，2009，74(22)，8726-8732；考林，S.J.(Cowling,S.J.)和古德拜，J.W.(Goodby,J.W.)，化学通讯(ChemicalCommunications)(剑桥，英国)，2006，39，4107-4709；阿拉迪，G.L.(Araldi，G.L.)等人，WO2003/103604；以及其他中。
可以根据方案7f中说明的路线制备立体纯的羧酸酯12(a-f)b(i-viii)以及其立体异构体12(a-f)c(i-viii)。在适合的溶剂例如THF的存在下，在酸羰基基团的碳位置α处，通过用适当的碱例如二异丙基氨基锂(约两个摩尔当量)处理酸，用烷基化试剂R6-L3-X1(步骤A)烷基化经适当取代的羧酸起始材料，例如丙酸(R4/R5是甲基)，提供相应的羧酸中间体18(a-f)b/c(i-viii)。随后将羧酸中间体与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)耦合形成相应的NHS酯(活化酯)的立体异构混合物16(a-f)b/c(i-viii)(步骤B)。在THF中用(R)-2-氨基-2-苯基乙醇处理活化酯立体异构混合物16(a-f)b/c(i-viii)产生两种酰胺非对映体17(a-f)b(i-viii)和17(a-f)c(i-viii)的混合物(步骤C)，该混合物可以通过层析进行分离，以提供每种纯非对映体(步骤D)。每种非对映体酰胺分别水解成相应的羧酸18(a-f)b(i-viii)和18(a-f)c(i-viii)(步骤E)，并且随后酯化(步骤F)分别提供相应的个体羧酸酯立体异构体12(a-f)b(i-viii)和12(a-f)c(i-viii)。
方案7g显示了立体纯羧酸酯12(a-f)b(i-vii)(R5是氢)的合成路径，该合成路径使用了手性助剂以产生“(S)-3-(B-羰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮”19(a-f)a(R4和R5二者都是氢)用于在步骤C中更有效的(不对称烷基化)烷基化，以提供相应的烷基化的产物。“(S)-3-(B-羰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮”类似物富集于19(a-f)b(i-vii)立体异构体多过19(a-f)c(i-vii)立体异构体。去除手性助剂(步骤D)接着烷基化并且随着手性酰胺衍生化(步骤E和F)提供了非对映体17(a-f)b(i-vii)，其可通过层析分离并且通过结晶进一步纯化(步骤G)。酸催化的酰胺水解(步骤H)成相应的立体纯羧酸18(a-f)b(i-vii)并且随后酯化(步骤I)提供了所希望的立体纯羧酸酯中间体12(a-f)b(i-vii)，其可以被带到其相应的立体纯β-酮磷酸酯13(a-f)b(i-vii)上。
方案8具体地说明了通过之前所描述的通用方式，将炔羧酸酯12(a-f)a和12(a-f)(b-e)(i-xi)转化成相应的β-酮磷酸。
方案6
下链的表A
下链的表B
下链的表C
下链的表D
下链的表E
下链的表F
下链的表G/H
下链的表P/Q
方案7a
方案7b
方案7c
方案7d
方案7e
方案7f
方案7g
方案8
(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)磷酸酯(13ab(i)/13ac(i))
方案7a，步骤A：二乙基2-(丁-2-炔-1-基)-2-甲基丙二酸酯(14a)的制备
在-78℃下，向由在THF(50mL)中乙基2-甲基丙二酸酯(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)，34.8g，200mmol)组成的搅拌混合物添加双(三甲基硅烷基)酰胺化锂(1M在THF中，200mL，200mmol)，并且在-78℃下，搅拌所产生的反应混合物30分钟。向反应混合物添加由在THF(50mL)中的1-溴丁-2-炔(GFS，25g，190mmol)组成的混合物，并且将混合物在-78℃下再搅拌一小时，并且然后允许将其加热至室温。将该混合物用10％硫酸氢钠水溶液进行处理，用盐水(800mL)进行稀释，并且用乙酸乙酯(300mL)萃取。用盐水(2x250mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶层析纯化残余物(棕色油状)，用乙酸乙酯-己烷(1:9v/v)进行洗脱，以提供标题中间体(41.5g，97.6％)；TLCRf0.52(溶剂系统：1:9v/v乙酸乙酯-己烷)。
方案7a，步骤B：(±)-乙基2-甲基己-4-炔酸酯(12ab(i)/12ac(i))的制备
向由在DMSO(150mL)中二乙基-2-(丁-2-炔-1-基)-甲基丙二酸酯(中间体14a，41.5g，184mmol)组成的混合物中添加氯化锂(8.05g，190mmol)和水(6.2mL)，并且将搅拌的混合物在160℃下加热过夜。冷却反应混合物并用盐水稀释，并且用乙酸乙酯(250mL)萃取有机材料。用盐水(2x200mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶垫过滤残余物(深棕色油状)，使用乙酸乙酯-己烷(1:4v/v)冲洗柱。浓缩滤液以给出呈无色油状的标题中间体(22.3g，78.9％)；TLCRf0.37(溶剂系统：1:4v/v乙酸乙酯-己烷)。
方案8：(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)磷酸酯(13ab(i)/13ac(i))的制备
在-78℃下，向由在THF(200mL)中的二甲基甲基磷酸酯(21.7g，175mmol)组成的搅拌混合物添加正丁基锂(1.6M在己烷中，106.2mL，169.9mmol)，并且允许将混合物在-78℃下连续搅拌一小时。向反应混合物滴加(±)-乙基2-甲基己-4-炔酸酯(中间体15，22.3g，145mmol)，并且所产生的混合物在-78℃下搅拌三小时。将该反应混合物用10％硫酸氢钠进行处理以实现pH为4，用盐水(800mL)进行稀释，并且用乙酸乙酯(250mL)萃取。用盐水(2x150mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯进行洗脱，以提供呈无色油状的标题中间物(24.12g，71.6％)；TLCRf0.31(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z233(M+1)。
(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯(13bb(i)/13bc(i))的制备
与如上述和在方案7a和8中说明的化合物中间体13ab(i)/13ac(i)相同的方法制备(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯，不同之处在于在方案7a步骤A中使用的是1-溴代戊-2-炔，而不是1-溴代丁-2-炔；MS(ESI+)m/z247.1(M+1)。
(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代壬-5-炔-1-基)磷酸酯(13cb(i)/13cc(i))的制备
与如上述和在方案7a和8中说明的化合物中间体13ab(i)/13ac(i)相同的方法制备(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代壬-5-炔-1-基)磷酸酯，不同之处在于在方案7a步骤A中使用的是1-溴代己-2-炔(使用PBr3/吡啶从相应的可商购的醇进行制备)，而不是1-溴代丁-2-炔；MS(ESI+)m/z261(M+1)。
(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)磷酸酯(13db(i)/13dc(i))的制备
与如上述和在方案7a和8中说明的化合物中间体13ab(i)/13ac(i)相同的方法制备(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)磷酸酯，不同之处在于在方案7a步骤A中使用的是(3-溴代丙-1-炔-1-基)苯(使用Pbr3/吡啶，从相应的可商购的醇进行制备)，而不是1-溴代丁-2-炔，以提供2.4g的透明的油；1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.45(m,2H),7.2-7.3(m,3H),3.85-3.75(m,6H),3.25(d,2H),3.0-3.2(m,1H),2.5-2.7(m,2H),1.25(d,3H)；MS(ESI+)m/z295.1(M+1)。
二甲基(2-氧代庚-5-炔-1-基)磷酸酯(13aa)
方案7a，步骤A：二乙基2-(丁-2-炔-1-基)丙二酸酯(14a)的制备
向由在THF(140mL)中的丙二酸二乙酯(24.3g，141mmol)组成的搅拌混合物中添加氢化钠(60％溶解于油中，2.8g，70mmol)，并且将所产生的反应混合物搅拌50分钟。向反应混合物添加1-溴代丁-2-炔(GFS，6.2g，47mmol)，并且将混合物搅拌两小时。小心地用0.5NHCl处理反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。先用水、然后用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶层析纯化残余物,用乙酸乙酯-庚烷(5:95至15:85v/v)进行洗脱，以提供呈透明油状的标题中间体(11.5g，定量产率)。
方案7a，步骤B，随后，方案8：二甲基(2-氧代庚-5-炔-1-基)磷酸酯(13aa)的制备
与如上述和在方案7a步骤B和方案8中说明的化合物中间体13ab(i)/13ac(i)相同的方法，经两个步骤从二乙基2-(丁-2-炔-1-基)丙二酸酯(14a)制备二甲基(2-氧代庚-5-炔-1-基)磷酸酯，以提供呈透明油状的2.5g产物；1H-NMR(CDCl3)δ3.78(d,6H,J＝11.5Hz),3.1(d,2H,J＝22.5Hz),2.80(t,2H),2.42-2.35(m,2H),1.73(t,3H)。
二甲基(2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯(13ba)的制备
与如上述和在方案7a和8中说明的化合物中间体13aa相同的方法制备二甲基(2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯，不同之处在于使用的是1-溴代戊-2-炔(GFS，6.9g，47mmol)，而不是1-溴代丁-2-炔，以提供呈透明油状的2.5g产物；1H-NMR(CDCl3)δ3.78(d,6H,J＝11.1Hz),3.11(d,2H,J＝22.8Hz),2.81(t,2H),2.45-2.38(m,2H),2.28-2.36(m,2H),1.08(t,3H)。
二甲基(2-氧代壬-5-炔-1-基)磷酸酯(13ca)的制备
与如上述和在方案7a和8中说明的化合物中间体13aa相同的方法制备二甲基(2-氧代壬-5-炔-1-基)磷酸酯，不同之处在于在方案7a步骤A中使用的是1-溴代己-2-炔，而不是1-溴代丁-2-炔。
二甲基(2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)磷酸酯(13da)的制备
方案7a，步骤A：二乙基2-(己-2-炔-1-基)丙二酸酯(14d)的制备
向由在THF(100mL)中的氢化钠(1.22g，51.3mmol)组成的0℃搅拌悬浮液中滴加在THF(20mL)中的丙二酸二乙酯(12.3g，76.9mmol)的溶液，并且将反应混合物搅拌30分钟。向0℃反应混合物添加在THF(30mL)中的(4-溴代丁-1-炔-1-基)苯(5.0g，25.6mmol，使用PBr3/吡啶从相应的可商购的醇进行制备)的溶液，并且允许将混合物加热至室温持续一小时。用氯化钠的水溶液(500mL)淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯(500mL)进行萃取。用盐水(300mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发以提供标题化合物(10.6g)，其将照原样使用于随后的反应中；TLCRf0.47(溶剂系统：1:5v/v乙酸乙酯-庚烷)。
二甲基(2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)磷酸酯(13da)的制备
与如上述和在方案7a步骤B和方案8中说明的化合物中间体13ab(i)/13ac(i)相同的方法，经两个步骤从二乙基2-(己-2-炔-1-基)丙二酸酯制备二甲基(2-氧代-6-苯基己-5-炔-1-基)磷酸酯，以提供2.12g产物；TLCRf0.20(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z281(M+1)。
二甲基(2-氧代己-3-炔-1-基)磷酸酯(13g)的制备
与如上述和在方案8中说明的化合物中间体13ab(i)/13ac(i)相同的方法制备二甲基(2-氧代己-3-炔-1-基)磷酸酯，不同之处在于使用的是乙基戊-2-炔酸酯，而不是(±)-乙基2-甲基己-4-炔酸酯；MS(ESI+)m/z205(M+1)。
二甲基(2-氧代-4-苯基丁-3-炔-1-基)磷酸酯(13h)的制备
与如上述和在方案8中说明的化合物中间体13ab(i)/13ac(i)相同的方法制备二甲基(2-氧代-4-苯基丁-3-炔-1-基)磷酸酯，不同之处在于使用的是乙基3-苯基丙炔酸酯，而不是(±)-乙基2-甲基己-4-炔酸酯；MS(ESI+)m/z253(M+1)。
(S)-(+)-二甲基(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯的制备
通过遵循在方案7b和方案8中所描述的反应步骤顺序制备(S)-(+)-二甲基(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯(13bb(i))。根据在WO2011/003058A1中所描述的方法制备中间体2-甲基庚-4-炔酸。根据在医药化学杂志(JournalofMedicinalChemistry)，1986，29(3)，313-315，中所描述的方法，制备(S)-(+)-二甲基(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯，不同之处在于将2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-甲基庚-4-炔酸酯(N-羟基琥珀酰亚胺2-甲基庚-4-炔酸酯)制备为活化的酰基种类(活化酯)，而不是2-甲基庚-4-炔酰氯化物，以制造在方案7f中所概括描述的非对映异构体对(S)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基庚-4-炔酰胺(17bb(i))和(R)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基庚-4-炔酰胺(17bc(i))。通过硅胶层析分离非对映异构体，并且随后如所描述对17bb(i)进行操作以提供呈透明油状的标题中间体。通过确定其比旋光来证明标题中间体的绝对立体化学：[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝+0.574/(0.025g/1mL)(0.5)＝+45.92°(c＝2.5,CHCl3)；来自李比希化学年鉴(LiebigsAnnalenderChemie)，1989，11，1081-1083的、针对(S)-(+)-二乙基(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯的文献报道的比旋度；[α]20 D＝+37.7°(c＝1，CHCl3)；手性分析的HPLC(固定相：ChiralcelOJ-H正相250x4.6mm；流动相：85:15己烷/1-丙醇；流速：1mL/min)保留时间：6.4min，100％纯度；TLCRf0.32(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ3.76-3.80(m,6H),3.11-3.29(m,2H),2.86-2.95(m,1H),2.36-2.44(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.09-2.16(m,2H),1.16-1.20(m,3H),1.06-1.11(m,3H)；MS(ESI+)m/z247(M+H)+。
通过上述相同的方法第二次制备标题中间体，提供了该标题中间体，其中比旋光(c＝1，CHCl3)是+49°。
(R)-(-)-二甲基(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯(13bc(i))的制备
通过上述用于制备13fbb(i)的相同的方法制备(R)-(-)-二甲基(3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)磷酸酯(13bc(i))，不同之处在于使用从硅胶层析中收集的(R)-N-((R)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基庚-4-炔酰胺(17bc(i))非对映异构体以提供标题磷酸酯中间体；[α]T λ＝α/cl,[α]21.9 D＝-0.306/(0.01925g/1.5mL)(0.5)＝-47.69°(c＝1.28，CHCl3)；TLCRf0.347(溶剂系统：85:15v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z247(M+H)+。
示例性实施例可以使用霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯型过程来制备，其根据在以下方案9和10中所描述的路线，通过醛中间体(例如在以上(6a-f)所描述并说明的其制备的那些)，与有机β-酮磷酸酯(例如可商购的或在以上(13)所描述并说明的其制备的那些)的耦合，以提供α、β-不饱和酮化合物中间体(20a-f)。在一些应用中，霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应包括，在氯化锂、三烷基胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)、以及适合的溶剂(例如THF)的存在下，将醛与β-酮磷酸酯接触。可以用还原剂将C15-氧代基团还原成相应的C15-羟基基团，以提供相应的C15-醇21a-f的立体异构混合物(方案9，步骤B)。在一些应用中，还原剂包括硼氢化钠。在一些应用中，还原是一种立体选择性还原，例如科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata，CBS)还原。这些混合物可以通过HPLC(步骤C)分离成其C15-立体异构体成分22a-f和23a-f，以提供C15α-羟基(22a-f)和C15β-羟基(23a-f)非对映体。酯中间体22a-f和23a-f可随后分别水解成羧酸实施例24a-f(步骤D1)和25a-f(步骤D2)。有机α-酮磷酸酯13具有单个手性中心，例如13(a-f)b(i-viii)，其中R4是C1-C4烷基基团并且R5是氢，或例如13(a-f)c(i-viii)，其中R4是氢并且R5是C1-C4烷基基团，当像方案9步骤A中的6a-f一样有机β-酮磷酸酯13与醛进行耦合并且随后在步骤B中还原时，形成了包括四种非对映体的混合物(26a-f)。如在方案10步骤A中说明的，使用制备型HPLC可以将混合物分离成其单独非对映异构体27-30a-f。相对应的羧酸31-34a-f可以使用等摩尔的或过量的(约1-10摩尔当量)氢氧化物碱(例如氢氧化锂、氢氧化钾、或氢氧化钠)通过酯的碱性水解来获得，在氢氧化物碱中的约1-3M。碱性水解反应混合物可以进一步包括至少一种易与水混合的溶剂，例如甲醇、乙醇、THF、1,4-二噁烷、或DMF。用于制备这些化合物的详细过程在以下进行描写。
方案9
方案10
实例
实例1A-1F
方案9，步骤A：甲基7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-甲基-3-氧代辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯的制备
在0℃下，向由在THF(40mL)中的(R)-甲基7-(2-甲酰基-5-氧代吡咯烷-1基)庚酸酯(6a，0.500g，1.96mmol)和(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)磷酸酯(13ab(i)/13ac(i))，0.438g，1.89mmol)组成的搅拌混合物中添加氯化锂(280mg，6.61mmol)和三乙胺(0.30g，3.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加氯化铵饱和溶液(30mL)，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取有机材料。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(7:3v/v)进行洗脱，以提供标题化合物(360mg，51％)；TLCRf0.44(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z362(M+1)。
方案9，步骤B：四种非对映异构体混合物甲基7-((2R)-2-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯的制备
在-40℃下，向由在甲醇(10mL)中甲基7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-甲基-3-氧代辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(0.36g，1.0mmol)组成的混合物添加三氯化铈七水合物(0.373g，1.00mmol)。将反应混合物冷却至-78℃，并且搅拌一小时。向反应混合物添加硼氢化钠(0.076g，2.0mmol)，并且将反应混合物搅拌两小时。添加丙酮并且将混合物在-78℃下搅拌15分钟，此后将混合物升温至室温。向室温反应混合物中添加氯化铵饱和水溶液(30mL)，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取有机材料。分离有机层并且用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，用乙酸乙酯-庚烷(7:3v/v)进行洗脱，以提供标题化合物(450mg)，该标题化合物作为关于C15-OH和C16-Me位置构型的四种非对映异构体成分的立体异构混合物。
方案9，步骤C：甲基7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例1A)和甲基7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例1B)的制备
通过制备型HPLC从包括四种甲基7-((2R)-2-((3R/S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯非对映体(450mg，在以上实例的步骤B中所制备的)的立体异构混合物将甲基7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯非对映异构体对与甲基7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯非对映异构体对相分离。使用ChiralpakIA250mmX20mm柱，在装备有紫外光检测器的安捷伦Semi-Prep仪器上进行分离，其中该紫外光检测器设为210nm，该ChiralpakIA250mmX20mm柱用庚烷-乙醇(90:10v/v)的流动相以18mL/min的流速进行冲洗。将两非对映异构体混合物中的每者，实例1A和1B，分离为透明的油。
实例1A(89mg)；制备型HPLC保留时间22-25分钟；TLCRf0.20(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z364(M+1)。
实例1B(191mg)；制备型HPLC保留时间16-19分钟；TLCRf0.27(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z364(M+1)。
方案9，步骤D1：7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1C)的制备
向由在甲醇(3mL)中的7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(0.089g，0.24mmol，如以上实例1A所制备的)组成的混合物添加2N氢氧化钠(6滴)。将该反应混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中添加5％硫酸氢钾-盐水(1:1)的溶液以达到一个酸性pH值，并且用乙酸乙酯萃取有机材料。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物，用乙酸乙酯-乙酸(100:0.4v/v)进行冲洗，以提供呈几乎无色固体的标题化合物(62mg，75％)；TLCRf0.27(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z348(M-1)；1H-NMR(CDCl3)δ5.7(dd,1H),5.5(dd,1H),4.25(t,1H),3.6-3.5(m,1H),2.9-2.8(m,1H),2.5-1.2(m,20H),0.95(dd,3H)。
方案9，步骤D2：7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1D)的制备
根据在步骤D1中所描述的用于制备实例1C的过程，从甲基7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(0.191g，0.525mmol)制备标题化合物。获得呈黄色油状的标题化合物(146mg，79.6％)；(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z348(M-1)。
步骤E：7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1E)和7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1F)的制备
通过制备型HPLC从包括7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1C，35mg)的立体异构体混合物中分离出纯立体异构体7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1E)和7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例1F)。每种纯立体异构体分离为无色固体。在装备有紫外光检测器的吉尔森Semi-Prep仪器上并且使用LunaSilica5μ250mmX10mm柱进行分离，其中该紫外光检测器设为205nm，该LunaSilica5μ250mmX10mm柱用庚烷-乙醇的流动相(92:8v/v)进行洗脱。
实例1E(5mg)；无色固体；HPLC保留时间52分钟；TLCRf0.31(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z348(M-1)；熔点113-114℃。
实例1F(9mg)；无色固体；HPLC保留时间49分钟；TLCRf0.31(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z348(M-1)；熔点100-101℃。
实例2A-2F
方案9，步骤A：甲基7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯的制备
通过在以上实例1A-1F部分步骤A中所描述的方法制备甲基7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(648mg)，不同之处在于使用的是(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代壬-5-炔-1-基)磷酸酯(13bb(i)/13bc(i))，而不是二甲基(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)磷酸酯；TLCRf0.33(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
方案9，步骤B和C：甲基7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例2A)和甲基7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例2B)的制备
由四种非对映异构体组成的混合物甲基7-((2R)-2-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(570mg)，通过在实例1A-1F步骤B和C中所描述的方法进行制备。在分离后通过制备型HPLC使非对映异构体对：甲基7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例2A)和甲基7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例2B)分离。在装备有紫外光检测器的吉尔森Prep仪器上并且使用LunaSilica250X42.5mm柱进行分离，其中该紫外光检测器设为210nm，该LunaSilica250X42.5mm柱用9:1v/v庚烷-正丙醇的流动相进行洗脱。
实例2A(70mg)；透明的油；HPLC保留时间为7分钟；TLCRf0.35(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z378(M+1)。
实例2B(240mg)；透明的油；HPLC保留时间为6分钟；TLCRf0.44(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z378(M+1)。
方案9，步骤D1：7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2C)的制备
通过描述于步骤D1中用于制备实例1C所述的方法从甲基7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例2A)制备7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2A)，以获得呈几乎无色固体的标题化合物(58mg，91％)；融熔点123-124℃；MS(ESI-)m/z362(M-1)；1HNMR(CDCl3)δ5.76(dd,1H),5.64(dd,1H),4.25(t,1H),4.2-4.0(m,1H),3.6-3.4(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.5-1.15(m,19H),1.15(t,3H),0.9(dd,3H)。
方案9，步骤D2：7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2D)的制备
通过描述于步骤D1中用于制备实例1C所述的方法从7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例2B)制备7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2D)，以获得呈几乎无色固体的标题化合物(223mg)；MS(ESI-)m/z362(M-1)；熔点56-57℃。
步骤E：7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2E)和7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2F)的制备
通过制备型HPLC从包括7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2C，143mg)的立体异构体混合物中分离出纯立体异构体7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2E)和7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2F)。每种纯立体异构体分离为无色固体。在装备有紫外光检测器的安捷伦1200Prep仪器上并且使用LunaSilica21.2X250mm柱进行分离，其中该紫外光检测器设为210nm，该LunaSilica21.2X250mm柱用庚烷-乙醇的流动相(95:5v/v)进行洗脱。
实例2E(24mg)；白色固体；制备型HPLC保留时间62分钟；MS(ESI-)m/z362(M-1)；熔点138-139℃。
实例2F(30mg)；白色固体；制备型HPLC保留时间62分钟；MS(ESI-)m/z362(M-1)；熔点112-113℃。
实例2E，可替代的路线
步骤A：甲基7-((2R)-2-((S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯的制备
通过所描述的用于实例1A-1F步骤A的方法制备甲基7-((2R)-2-((S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯，不同之处在于使用的是(S)-(+)-二甲基(3-甲基-2-氧代壬-5-炔-1-基)磷酸酯(13bb(i)；以上所制备的)，而不是(±)-二甲基(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)磷酸酯(13bb(i)/13bc(i))；TLCRf0.33(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
步骤B和C：非对映异构体混合物甲基7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例2G)和甲基7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例2G-15-epi)的制备。
用(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1.85mL，1.85mmol，在甲苯中的1M溶液)处理由甲基7-((2R)-2-((S,E)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(695mg，1.85mmol)组成的室温的溶液。将反应混合物冷却至-40℃，并且向混合物添加儿萘酚硼烷(6.1mL，6.1mmol，在THF中的1M溶液)。允许反应混合物加热至室温，并且搅拌一小时随后添加1mL的1NHCl并且搅拌过夜。向反应混合物中添加甲醇，并且用乙酸乙酯萃取有机材料。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并且浓缩。在硅胶柱上用层析法分析残余物,该硅胶柱用80:20的乙酸乙酯-庚烷进行洗脱，以提供(280mg)醇的非对映异构体混合物；TLCRf0.17(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)。
通过制备型HPLC从甲基7-((2R)-2-((4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷酮-1-基)庚酸酯(大约95:5比例的实例2G与实例2G-15-epi)的非对映异构体混合物中分离出纯立体异构体甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷酮-1-基)庚酸酯(实例2G)和甲基7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷酮-1-基)庚酸酯(实例2G-15-epi)。在装备有紫外光检测器的安捷伦1200Prep仪器上并且使用LunaSilica250X21.2mm柱进行分离，其中该紫外光检测器设为210nm，该CN5μ250x21.2mm柱用庚烷-乙醇的流动相(92:8v/v)进行洗脱。
实例2G(57mg)；透明的油；HPLC保留时间为19分钟；TLCRf0.35(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z378(M+1)。
方案9，步骤D1：7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2E)的制备
通过描述于步骤D1中用于制备实例1C所述的方法从甲基7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例2G)制备7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2E)，以获得标题化合物MS(ESI-)m/z362(M-1)；1H-NMR(MeOD-d4)δ5.76(dd,1H),5.55(dd,1H),4.17-4.23(m,1H),4.02(t,1H),3.43-3.51(m,1H),2.95(ddd,1H),2.21-2.41(m,6H),2.08-2.18(m,3H),1.68-1.82(m,2H),1.43-1.64(m,4H),1.25-1.4(m,5H),1.1(t,3H),0.96(d,3H)。
实例2F，可替代的路线
根据刚刚上面所提出的实例2E的可替代的路线来制备7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例2F)，不同之处在于使用的是13bc(i)而不是13bb(i)。
通过于实例1A-1F步骤A中所描述的方法，经D1/2(方案9)，使用以上所述的适当的醛以及适当的β-酮磷酸酯(13)，随后选择性还原α、β-不饱和的酮，来制备以下实例。通过使用HPLC分离异构体，并且使用水性碱(例如氢氧化锂、氢氧化钾、或氢氧化钠)水解酯。
实例3A-3D
方案9，步骤A、B和C：甲基7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例3A)和甲基7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例3B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例3A和实例3B的非对映异构体混合物分离。
吉尔森Prep仪器；设置为210nm的紫外光检测器；Luna5μSilica250X21.2mm柱；具有21mL/min流速的庚烷-乙醇(9:1v/v)的流动相。
实例3A(80mg)；透明的油；HPLC保留时间为19分钟；TLCRf0.69(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z392(M+1)。
实例3B(180mg)；无色的油；HPLC保留时间为14.5分钟；TLCRf0.74(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z392(M+1)。
方案9，步骤D1：7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例3C)的制备
呈白色固体的71mg(92％)；熔点104-105℃；TLCRf0.22(溶剂系统：85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z376.2(M-1)；1H-NMR(CDCl3)δ5.76(dd,2H),4.26(t,1H),4.1-4.15(m,1H),3.4-3.5(m,1H),2.9-2.98(m,1H),2.1-2.5(m,9H),1.75-1.84(m,2H),1.25-1.66(m,10H),0.92-1.1(m,6H)。
方案9，步骤D2：7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例3D)的制备
呈透明油状的87mg(91％)；TLCRf0.28(溶剂系统：85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z376(M-1)。
实例4A-4D
方案9，步骤A、B、和C：甲基7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例4A)和甲基7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例4B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例4A和实例4B的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Prep1100仪器；设置为233nm的紫外光检测器；ChiralpakIA250X20mm柱；具有18mL/min流速的庚烷-乙醇(88:12v/v)的流动相。
实例4A(100mg)；透明的油；HPLC保留时间为28分钟；TLCRf0.30(溶剂系统：9:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z426(M+1)。
实例4B(195mg)；透明的油；HPLC保留时间为20分钟；TLCRf0.36(溶剂系统：9:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z426(M+1)。
方案9，步骤D1：7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例4C)的制备
呈淡黄色油状的95mg(100％)；TLCRf0.28(溶剂系统：50:50:1v/v丙酮-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z412(M+1)。
方案9，步骤D2：7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例4D)的制备
呈淡黄色油状的175mg(93％)；TLCRf0.32(溶剂系统：50:50:1v/v丙酮-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z412(M+1)。
实例5A-5D
方案9，步骤A、B、和C：甲基7-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例5A)和甲基7-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例5B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例5A和实例5B的单一非对映异构体分离。
吉尔森Prep仪器；设置为210nm的紫外光检测器；Luna5μSilica250X21.2mm柱；具有21.2mL/min流速的庚烷-乙醇(90:10v/v)的流动相。
实例5A(47mg)；透明的油；HPLC保留时间为27分钟；TLCRf0.36(溶剂系统：8:2v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z412(M+1)。
实例5B(67mg)；透明的油；HPLC保留时间为21分钟；TLCRf0.41(溶剂系统：8:2v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z412(M+1)。
方案9，步骤D1：7-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例5C)的制备
37mg(100％)；透明的油；TLCRf0.25(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z397(M-1)；1H-NMR(MeOH-d4)δ7.26-7.36(m,5H),5.81(dd,1H),5.6(dd,1H),4.3(q,1H),4.07-4.22(m,2H),3.4-3.49(m,1H),2.97(ddd,1H),2.34-2.53(m,4H),2.21-2.33(m,3H),1.73-1.84(m,3H),1.5-1.62(m,3H),1.21-1.38(m,5H)。
方案9，步骤D2：7-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例5D)的制备
55mg(100％)；透明的油；TLCRf0.33(溶剂系统：80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z397(M-1)。
实例6A-6D
步骤A和B：甲基7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例6A)和甲基7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例6B)的制备
在分离后通过制备型HPLC从非对映异构体混合物(404mg)中，使单一非对映异构体实例6A和实例6B分离。
安捷伦1100Prep仪器；设置为210nm的紫外光检测器；Luna5μSilica250X21.2mm柱；具有21.2mL/min流速的庚烷-乙醇(92:8v/v)的流动相。
实例6A(40mg)；透明的油；HPLC保留时间为26分钟；TLCRf0.34(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z336(M+1)；
实例6B(90mg)；透明的油；HPLC保留时间为24分钟；TLCRf0.39(溶剂系统4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z336(M+1)。
方案9，步骤D1：7-((R)-2-((R,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例6C)的制备
呈透明油状的27mg(70％)；TLCRf0.22(溶剂系统85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z322(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ5.8(dd,2H),4.90(d,1H),4.12(t,1H),1.2-2.58(m,18H),1.08(t,3H)。
方案9，步骤D2：7-((R)-2-((S,E)-3-羟基庚-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例6D)的制备
呈透明油状的40mg(46％)；TLCRf0.25(溶剂系统85:15:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI+)m/z322(M+1)。
实例7A-7D
方案9，步骤A、B、和C：甲基7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例7A)和甲基7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯(实例7B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使单一非对映异构体实例7A和实例7B分离。
安捷伦1100Prep仪器；设置为210nm的紫外光检测器；LunaSilica250X21.2mm柱；具有21.2mL/min流速的庚烷-乙醇(92:8v/v)的流动相。
实例7A(40mg)；透明的油；HPLC保留时间20.9分钟；
实例7B(90mg)；黄色的油；HPLC保留时间19.4分钟。
方案9，步骤D1：7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例7C)的制备
呈黄色固体的27mg(71％)；MS(ESI-)m/z368(M-1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(m,5H),5.9(dd,1H),5.8(dd,1H),5.19(d,1H),4.1-4.0(m,1H),3.6-3.4(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.45-1.2(m,14H)。
步骤D2：7-((R)-2-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-4-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸(实例7D)的制备
呈黄色油状的40mg(47％)；TLCRf0.22(溶剂系统：90:10:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z368(M-1)。
实例8A-8D
方案9，步骤A、B、和C：甲基4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例8A)和甲基4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例8B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例8A和实例8B的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；设置为210nm的紫外光检测器；ChiralpakIA250mmX10mm柱；具有5mL/min流速的庚烷-乙醇(9:1v/v)的流动相。
实例8A(30mg的透明的油)；制备型HPLC保留时间为19.3-21.1分钟；TLCRf0.69(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z406(M+23)；
实例8B(40mg的无色的油)；制备型HPLC保留时间为14.9-16.1分钟；TLCRf0.72(溶剂系统：乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z406(M+23)。
方案9，步骤D1：4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例8C)的制备
呈无色固体的16.5mg(59％)；TLCRf0.28(溶剂系统90:10:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；熔点183-185℃；MS(ESI-)m/z368(M-1)；1H-MNR(CDCl3)δ8.0(d,2H),7.2(d,2H),5.6(dd,2H),5.4(dd,2H)4.2(t,1H),4.1-4.0(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.2-3.1(m,1H),2.4-1.2(m,12H),0.9(dd,3H)。
方案9，步骤D2：4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例8D)的制备
呈灰白色固体的10mg(26％)；TLCRf0.29(溶剂系统90:10:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z368(M-1)。
实例9A-9D
方案9，步骤A、B、和C：乙基4-(2-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例9A)和乙基4-(2-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例9B)的制备
通过于实例2E步骤A、和B(方案9)中所描述的方法，使用适当的醛(6b)和-酮磷酸酯(13bb(i))，来制备由两种非对映异构体组成的混合物乙基4-(2-((2R)-2-((4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-稀-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(217mg)。在分离后通过制备型HPLC使C15-羟基非对映异构体乙基4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-稀-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例9A)和乙基4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-稀-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例9B)二者分离。分离在以下条件下进行：安捷伦Semi-Prep仪器；设置为210nm的紫外光检测器；LunaSilica250mmX10mm柱；具有5mL/min流速的庚烷-乙醇-乙酸(93:7:0.1v/v)的流动相。
实例9A；透明的油，HPLC保留时间26分钟；TLCRf0.39(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z434(M+23(Na+))；
实例9B；透明的油，HPLC保留时间18分钟；TLCRf0.45(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z434(M+23(Na+))。
方案9，步骤D1：4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例9C)
呈透明油状的42mg(100％)；TLCRf0.31(溶剂系统：100:1v/v乙酸乙酯-乙酸)；熔点173-174℃；MS(ESI-)m/z382(M-1)；1H-NMR(MeOH-d4)δ7.94-7.96(d,2H),7.32-7.34(d,2H),5.66-5.71(dd,1H),5.46-5.52(dd,1H)3.98-4.09(m,2H),3.71-3.8(m,1H),3.14-3.29(m,1H),2.8-2.98(m,2H),2.3-2.39(m,2H),2.09-2.29(m,6H),1.67-1.79(m,2H),1.09(t,3H),0.91-1.03(m,3H)。
方案9，步骤D2：4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例9D)
呈无色固体的111mg(100％)；TLCRf0.42(溶剂系统100:1v/v乙酸乙酯-乙酸)；MS(ESI-)m/z382(M-1)。
实例10A-10D
方案9，步骤A、B、和C：乙基4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例10A)和乙基4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例10B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例10A和实例10B的非对映异构体混合物分离。
吉尔森Semi-Prep仪器；设置为210nm的紫外光检测器；LunaSilica250mmX21.2mm柱；具有21.2mL/min流速的庚烷-乙醇(94:6v/v)的流动相。
实例10A(161mg)；透明的油；HPLC保留时间为24分钟；TLCRf0.36(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z448(M+23(Na+))。
实例10B(97mg)；透明的油；HPLC保留时间为39分钟；TLCRf0.43(溶剂系统：3:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z448(M+23(Na+))。
方案9，步骤D1：4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例10C)
呈无色固体的61mg(96％)；TLCRf0.47(溶剂系统80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；熔点109-111℃；MS(ESI-)m/z396(M-1))；1H-NMR(MeOH-d4)δ7.94-7.96(d,2H),7.32-7.34(dd,2H),5.66-5.73(m,1H),5.45-5.54(m,1H),4.-4.09(m,2H),3.71-3.79(m,1H),3.14-3.29(m,1H),2.8-2.98(m,2H),2.09-2.38(m,7H),1.66-1.79(m,2H),1.48(m,2H),0.93-1.04(m,6H)。
方案9，步骤D2：4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例10D)
呈无色固体的113mg(75％)；TLCRf0.51(溶剂系统80:20:1v/v乙酸乙酯-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z396(M-1)。
实例11A-11D
方案9，步骤A、B、和C：甲基4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例11A)和甲基4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯(实例11B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例11A和实例11B的非对映异构体混合物分离。
吉尔森Semi-Prep仪器；设置为240nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mmX10mm柱；具有5mL/min流速的庚烷-乙醇(9:1v/v)的流动相。
实例11A(64mg)；HPLC保留时间18分钟；TLCRf0.15(溶剂系统：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z446(M+1)；
实例11B(90mg)；HPLC保留时间15.5分钟；TLCRf0.18(溶剂：4:1v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z446(M+1)。
方案9，步骤D1：4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例11C)的制备
呈透明油状的60mg(100％)；TLCRf0.31(溶剂系统50:50:1v/v丙酮-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z430(M-1)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.0(d,2H),7.35-7.45(m,2H),7.25-7.32(m,5H),5.6(dd,2H),4.3(t,1H),4.15-4.2(m,2H),3.2-3.1(m,2H)2.6-1.3(m,9H)1.1(dd,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ175.18,170.16,145.05,134.89,134.70,130.84,130.35,128.88,128.26,127.82,123.44,87.91,87.80,82.43,74.94,74.15,60.92,50.81,41.82,38.29,33.83,29.96,25.88,23.27,22.64,15.81,14.30。
方案9，步骤D2：4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸(实例11D)的制备
呈透明油状的45mg(51％)；TLCRf0.36(溶剂系统：50:50:1v/v丙酮-庚烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z430(M-1)。
实例12A-12D
方案9，步骤A、B、和C：甲基2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸酯(实例12A)和甲基2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸酯(实例12B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例12A和实例12B的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；设置为210nm的紫外光检测器；ChiralpakIA250mmX10mm柱；庚烷-乙醇(9:1v/v)的流动相。
实例12A(11.2mg)；制备型HPLC保留时间18.1-19.5分钟；TLCRf0.5(溶剂系统5:95:1v/v甲醇-二氯甲烷-乙酸)；
实例12B(7.3mg)；制备型HPLC保留时间15.0-16.0分钟；TLCRf0.45(溶剂系统5:95:1v/v甲醇-二氯甲烷-乙酸)；
方案9，步骤D1：2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸(实例12C)的制备
呈油状的3.5mg；TLCRf0.25(溶剂系统：5:95:1v/v甲醇-二氯甲烷-乙酸)；MS(ESI-)m/z368(M-1)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.2(quartet,4H),5.6-5.4(m,2H),4.8(t,1H),4.2(t,1H),4.0-3.9(m,2H),3.7(s,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,2H),2.1-2.0(m,2H),1.8-1.7(m,5H),0.9(t,3H)。
方案9，步骤D2：2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸(实例12D)的制备
呈油状的8.4mg；TLCRf0.2(溶剂系统：5:95:1v/v甲醇-二氯甲烷-乙酸)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.2(quartet,4H),5.6-5.4(m,2H),4.8(t,1H),4.2(t,1H),4.0-3.9(m,2H),3.7(s,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,2H),2.1-2.0(m,2H),1.8-1.7(m,5H),0.9(t,3H)。
实例13A-13D
方案9，步骤A、B、和C：甲基5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(实例13A)和甲基5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(实例13B)的制备
在分离后通过制备型HPLC从四种异构体的非对映异构体混合物(76mg)中，使实例13A和实例13B的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；设置为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mmX10mm柱；9:1v/v庚烷:乙醇的流动相。
实例13A(18.7mg)；呈透明油状；HPLC保留时间为16.1-18.1分钟；MS(APCI+)m/z436.1(M+23(Na+))
实例13(46.6mg)；呈透明油状；HPLC保留时间为13.4-15.1分钟；MS(APCI+)m/z436.1(M+23(Na+))
方案9，步骤D1：5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸(实例13C)的制备
呈油状的10.7mg；TLCRf0.35(溶剂系统96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z400.1(M+1)(ESI-)m/z398.0(M-1)。
方案9，步骤D2：5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸(实例13D)的制备
呈油状的35.6mg；TLCRf0.35(溶剂系统96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z400.1(M+1)(ESI-)m/z398.1(M-1)。
实例14A-14D
方案9，步骤A、B、和C：甲基5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(14A)和甲基5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯(14B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例14A和实例14B的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；设置为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mmX10mm柱；9:1v/v庚烷:乙醇的流动相。
实例14A(18.7mg)；呈透明油状；HPLC保留时间为16.1-18.1分钟；MS(APCI+)m/z436.1(M+23(Na+))
实例14B(50.1mg)；呈透明油状；HPLC保留时间为13.4-15.1分钟；MS(APCI+)m/z436.1(M+23(Na+))
方案9，步骤D1：5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例14C)的制备
呈油状的14.4mg；TLCRf0.35(溶剂系统96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z400.1(M+1)(ESI-)m/z398.0(M-1)。
方案9，步骤D2：5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例14D)的制备
呈油状的36.1mg；TLCRf0.35(溶剂系统96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z400.1(M+1)(ESI-)m/z398.1(M-1)。
实例15A-15D
方案9，步骤A、B、和C：甲基5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(实例15A)和甲基5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(实例15B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例15A和实例15B的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；设置为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mmX10mm柱；庚烷-乙醇(93:7v/v)的流动相。
实例15A(6.3mg)；呈透明油状；制备型HPLC保留时间27-29.8分钟；MS(APCI+)m/z438(M+23(Na+))；
实例15B(2.7mg)；透明的油；制备型HPLC保留时间23.5-24.8分钟；MS(APCI+)m/z438(M+23(Na+))。
方案9，步骤D1：5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例15C)的制备
呈无色油状的3.0mg；TLCRf0.30(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z424(M+Na)。
方案9，步骤D2：5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例15D)的制备
呈无色油状的2.5mg；TLCRf0.30(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z424(M+23(Na+))。
实例16A-16D
方案9，步骤A、B、和C：甲基5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(实例16A)和甲基5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯(实例16B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例16A和实例16B的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；设置为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mmX10mm柱；庚烷-乙醇(93:7v/v)的流动相。
实例16A(23mg)；透明的油；制备型HPLC保留时间26.5-28.2分钟；MS(APCI+)m/z464(M+1)。
实例16B(7.5mg)；透明的油；制备型HPLC保留时间23-24.8分钟；MS(APCI+)m/z464(M+1)。
方案9，步骤D1：5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例16C)的制备
呈无色油状的3.0mg；TLCRf0.35(溶剂系统：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI+)m/z472(M+23(Na+))。
方案9，步骤D2：5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸(实例16D)的制备
呈无色油状的2.5mg；TLCRf0.35(溶系：95:5:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI-)m/z448(M-1)。
实例17A-17E
方案9，步骤A、B、和C：甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(实例17A)和甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(实例17B)和
甲基5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(实例17C)的制备
在分离后通过制备型HPLC从甲基5-(3-((2R)-2-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1基)丙基)噻吩-2-甲酸酯的非对映异构体混合物中，使实例17A、17B、和17C的立体异构混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；设置为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mmX10mm柱；庚烷-乙醇(95:5v/v)的流动相。
实例17A(4.9mg)；透明的油；HPLC保留时间48.8-51.8分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.7-5.6(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.2-4.1(m,2H),3.85(s,3H),3.7-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.5-2.1(m,6H),2.0-1.7(m,5H),1.1(t,3H),0.95(d,3H)；MS(ESI+)m/z418.1(M+1),440.1(M+23(Na+))。
实例17B(7.2mg)；透明的油；HPLC保留时间45.9-48.4分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.7-5.6(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.3-4.2(m,1H),4.1-4.2(m,1H),3.85(s,3H),3.7-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.5-2.1(m,6H),2.0-1.7(m,5H),1.1(t,3H),0.95(d,3H)；MS(ESI+)m/z418.1(M+1),440.1(M+23(Na+))。
实例17C(26.7mg)；透明的油；HPLC保留时间34.1-36.9分钟；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),5.7-5.6(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.3-4.2(m,0.5H),4.1-4.2(m,1.5H),3.85(s,3H),3.7-3.5(m,1H),3.0-2.9(m,1H),2.9-2.8(t,2H),2.5-2.1(m,6H),2.0-1.7(m,5H),1.1(t,3H),0.95(d,3H)；MS(ESI+)m/z418.1(M+1),440.1(M+23(Na+))。
方案9，步骤D1：5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17D)的制备
通过描述于步骤D1中用于制备实例1C所述的方法从甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(实例17A)制备5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17D)，以获得呈几乎无色油状的标题化合物(3.7mg)；TLCRf0.35(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H,J＝3.6Hz),6.8(d,1H,J＝3.6Hz),5.8-5.7(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.3-4.2(m,0.5H),4.2-4.0(m,1.5H),3.7-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(m,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,5H),2.0-1.7(m,4H),1.2-1.0(m,3H),1.0-0.9(m,3H)；MS(ESI+)m/z404.1(M+1),(ESI-)m/z402.1(M-1)。
方案9，步骤D1：5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17E)的制备
通过描述于步骤D1用于制备实例1C的方法，从甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(实例17B)来制备5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17E)。
方案9，步骤D1：5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17F)的制备
通过描述于步骤D1用于制备实例1C的方法，从甲基5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯，来制备5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17F)，以获得呈无色油状的标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H,J＝3.6Hz),6.8(d,1H,J＝3.6Hz),5.8-5.7(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.3-4.2(m,0.5H),4.2-4.0(m,1.5H),3.7-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(m,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,5H),2.0-1.7(m,4H),1.2-1.0(m,3H),1.0-0.9(m,3H)；MS(ESI-)m/z402.1(M-1)。
方案9，步骤D2：5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17G)的制备
通过描述于步骤D1用于制备实例1C的方法，从甲基5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(实例17C)，来制备5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例17G)，以获得呈无色油状的标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H,J＝3.6Hz),6.8(d,1H,J＝3.6Hz),5.8-5.7(m,1H),5.6-5.5(m,1H),4.2-4.0(m,2H),3.7-3.5(m,1H),3.1-3.0(m,1H),2.9-2.8(m,2H),2.6-2.3(m,2H),2.3-2.1(m,5H),2.0-1.7(m,4H),1.2-1.0(m,3H),1.0-0.9(m,3H)；MS(ESI-)m/z402.1(M-1)。
实例18A-18D
方案9，步骤A、B、和C：甲基5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(实例18A)和甲基5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯(实例18B)的制备
在分离后通过制备型HPLC使实例18A和实例18B的非对映异构体混合物分离。
安捷伦Semi-Prep仪器；设置为205nm的紫外光检测器；LunaSilica5μ250mmX10mm柱；庚烷-乙醇(90:10v/v)的流动相。
实例18A(15.4mg)；透明的油；制备型HPLC保留时间21.5-24.5分钟；MS(ESI+)m/z466.1(M+1),488.1(M+23(Na+))
实例18B(38.2mg)；透明的油；制备型HPLC保留时间17.1-20.2分钟；MS(ESI+)m/z466.1(M+1),488.1(M+23(Na+))
方案9，步骤D1：5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例18C)
呈无色油状的9.8mg；TLCRf0.35(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI-)m/z450.1(M-1)。
方案9，步骤D2：5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸(实例18D)
呈无色油状的28.9mg；TLCRf0.35(溶剂系统：96:4:1v/v二氯甲烷-甲醇-乙酸)；MS(ESI-)m/z450.1(M-1)。
实例19
放射配体结合检测用于评估在转染的HEK-293细胞中化合物对人类前列腺素类EP4受体的激动剂位点的亲和性
测定体积和形式：96孔平板中200μl
在含有10mMMES/KOH(pH6.0)、10mMMgCl2和1mMEDTA的缓冲剂中，在测试化合物存在或不存在下，在22℃下，用0.5nM[3H]PGE2孵育胞膜匀浆(20μg蛋白质)120min。
在10μMPGE2的存在下，确定非特异性结合。
在孵育后，使用96样品细胞采集器(Unifilter,Packard)将这些样品在真空下快速通过玻璃纤维滤器(GF/B，Packard)进行过滤，该玻璃纤维滤器用0.3％PEI进行预浸渍并且用冰冷的50mMTris-HCl清洗数次。将该滤器干燥，然后使用闪烁混合液(Microscint0，Packard)在闪烁计数器(Topcount，Packard)中针对于放射性活度进行计数。
标准参比物是PGE2，其以若干浓度在各试验中进行测试以获得竞争曲线，从该竞争曲线中计算其IC50。
实例20
功能细胞检测(STEP平板形式)
针对EP2或EP4激动剂的SEAP活性检测和cAMP水平检测在EP2/EP4STEP(表面转染和表达方案)平板(来自)上进行，该平板涂有大鼠EP2或EP4受体和分泌型碱性磷酸酶(SEAP)报告构建。在STEP复合物上生长的细胞将会在细胞表面表达EP2或EP4。EP2或EP4激动剂的结合启动了信号转导级联系统，其导致了cAMP的短暂增加以及SEAP表达的增加，该SEAP被分泌到细胞培养基中。然后用ELISA检测法测量cAMP水平，并且用基于发光的碱性磷酸酸酶底物测量SEAP活性。
针对于EP2/EP4激动剂的SEAP活性测定程序
1.在EP2或EP4平板上的种子细胞以40,000-80,000细胞/孔的密度，在200μl包含0.5％FBS的减少血清培养基中。放置平板具有5％CO2的37℃恒温箱中，并且孵育过夜。
2.在孵育16-18小时后，从每个孔抽出培养基。
3.添加200μl的包含不同浓度测试化合物的培养基至指定的孔。针对于每个测试化合物，测试了起始以最高10μM和最低0.01pM的至少8种浓度。此外，每种浓度一式三份。PGE2曲线(从最低至最高的浓度，0pM、0.384pM、1.92pM、9.6pM、48pM、240pM、1200pM、和6000pM)总是与测试化合物并行运行的。
4.在用测试化合物和PGE2刺激6-8小时后，将来自每个孔的10μl培养基转移至96孔固体黑色平板的相应的孔。用盖覆盖平板。
5.在65℃下，通过加热样品失活内源碱性磷酸酸酶30分钟。
6.添加50μl基于发光的碱性磷酸酶底物(密歇根诊断公司(MichiganDiagnostics)，LLC，Cat#SAP450101)至个孔中。
7.通过用用来测量活性的TeCanSafire2微板检测系统(测量荧光)从各孔中读取发光信号来测量SEAP(分泌型碱性磷酸酶)活性。
8.分析数据并且使用GraphPadPrism5来计算PGE2和每种化合物的EC50。
针对于EP2/EP4激动剂的cAMP测定程序
1.在EP2或EP4平板上的种子细胞以40,000-80,000细胞/孔的密度，在200μL包含0.5％FBE的减少血清培养基中。放置平板在具有5％CO2的37℃恒温箱中，并且孵育过夜。
2.在孵育16-18小时后，从每个孔抽出培养基。
3.添加200μl的包含500μMIBMX(cAMP磷酸二酯酶的抑制剂)和不同浓度测试化合物的培养基至指定的孔。针对于每个测试化合物，测试了起始以最高10μM和最低0.01pM的至少8种浓度。此外，每种浓度一式三份。PGE2曲线(从最低至最高的浓度，0pM、0.384pM、1.92pM、9.6pM、48pM、240pM、1200pM、和6000pM)总是与测试化合物并行运行的。
4.在细胞培养恒温箱中孵育细胞持续30分钟。
5.以1,000xrpm离心平板10分钟。
6.抽出上清液。
7.添加100μLEIA测定缓冲液至各孔中并且将带盖的平板放在-80℃的致冷器中。在-80℃下冷冻样品至少一小时。
8.从-80℃的致冷器中取出平板，并且让它在室温下至完全解冻。
9.以1,000xrpm离心平板10分钟。
10.使用来自凯曼化学品公司(CaymanChemicals)的ELISA测定试剂盒(物品#581001)，从各孔中采集50μl上清液用于cAMP水平测量。
11.分析数据并且使用GraphPadPrism5来计算PGE2和每种化合物的EC50。
EP2/EP4激动剂对受体的特异性
通过用化合物与EP2特异性拮抗剂AH-6809或EP4特异性拮抗剂L-161,982一起孵育细胞，针对受体激动剂特异性确认在SEAP或cAMP功能测试中展示效力的化合物。如果当与化合物的受体特异性拮抗剂一起孵育时刺激作用减弱，那么针对于EP2或EP4所显示出激动剂活性的化合物是特异性的。
实例21
通过实例2E加速治愈颅盖骨缺损
大鼠颅盖缺损模型是一种广泛使用的模型，通过其来评估诱导骨形成的治疗剂的能力(阿伽罗(Aghaloo)等人，NELL1和骨形态生成蛋白-2对颅盖骨再生的作用(TheeffectofNELL1andbonemorphogeneticprotein-2oncalvarialboneregeneration)，口腔颌面外科杂志(J.OralMaxillofac.Surg.)，2010，68，300-308；马克(Mark)等人，通过成骨蛋白、骨诱导蛋白修复颅盖不连接(Repairofcalvarialnonunionsbyosteogenin,abone-inductiveprotein)，整形与再造外科杂志(Plast.Reconstr.Surg.)，1990，86，623-30)。
骨缺损是由通过骨环钻(颅骨缺损)去除来自雌性斯普拉-道来大鼠(SpragueDawleyrat)的颅骨的骨骼所产生的。颅骨缺损直径为2.6mm并且颅骨厚度约为1mm。约2mm厚度的基质被施用至缺损部位。因此，每个缺损部位的给药体积被计算为π*r2*基质厚度＝3.14*1.32*2＝10.61μl并且出于剂量计算的目的取整至11μl。
实例2E递送放置于磷酸钙粘固剂内，在装载药物并沉降后,该磷酸钙粘固剂被磨成细粉并且以1:8的比率(重量/体积)悬浮在脱钙骨基质。在测试组中，用五只大鼠以3mg/ml一剂量来测试实例2E。在研究中，还包括用不包含药物(介质)的给药基质处理的阴性对照组。
磷酸钙粘固剂散剂可以是α-磷酸三钙、β-磷酸三钙和羟磷灰石的组合；磷酸二钙和磷酸四钙的组合；或可商购的磷酸钙粘固剂。可商购的人类脱钙骨基质，普罗斯脱钙骨基质骨骼油灰(PurosDemineralizedBoneMatrixBonePutty)，其由RTI生物制剂公司(阿拉楚阿，佛罗里达州(Alachua,FL))使Urist&Dowell用方法生产，被用于所述研究中。通过由Urist&Dowell所描述的方法也可制作脱钙骨基质(在颗粒骨基质的微丸中的骨发生诱导基质(InductiveSubstratumforOsteogenesisinPelletsofParticulateBoneMatrix)，临床矫形学及相关学科研究(Clin.Orthop.Relat.Res.)，1968，61，61-78)。
给药溶液由10mg/ml的实例2E原料制成，该实例2E原料通过将2.07mg的未掺水的实例2E溶解于207l的100％乙醇中制成。
单一缺损的给药体积为11μl。因此，针对五只大鼠的每组，总治疗体积为55μl。磷酸钙粘固剂与体积的比率为1:8，因此针对于五只大鼠的每组，使用6.8mg的磷酸钙粘固剂。
通过添加18μL的5mg/ml原料至6.8mg的磷酸钙粘固剂散剂制成实例2E的给药溶液。通过添加不包含实例2E的18μl的乙醇至6.8mg的磷酸钙粘固剂散剂中制成介质给药溶液。
在乙醇被排放掉后，将粘固剂用沉降溶液浸润并且当粘固剂开始沉降时充分混合1分钟。在研钵和研杵中被磨成细粉之前，允许将粘固剂在室温下沉降过夜。
在研磨后，将粘固剂添加至55μl的脱钙骨基质(DBM)中并且使用两个药刀充分混合。将粘固剂-DBM混合物轧制等厚的单一长度的材料，并且使用标尺作为指导切成五个等长的片段。在四小时的将粘固剂与DBM的混合中，将给药基质放置于测试受试者中。
紧接在生成后，骨骼缺损用不含有药(介质)或含有3mg/ml的实例2E的给药基质进行填充。作业区域是闭合并且缝合的，并且允许动物恢复。在治疗开始后的八周，每只大鼠用异氟醚进行麻醉，并且使用锥束牙齿CT扫描仪(VatechPax-Duo3D)成像缺损面积。
在第八周所测量的面积与原来的缺损相比较,并且通过以下公式计算修复的程度：
(原来的面积-现在的面积)/原来的面积*100
八周治疗后的每组平均修复情况显示于图1中。
以上描述的本发明的实例和实施例就本质来说仅仅是示例性的，并且因此其变体不被认为是背离本发明的精神和范围。

Claims (20)

1.一种具有化学式(Ia)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
L1是
a)C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基，其中C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基、或C3-C7亚炔基各自可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；
b)-(CH2)t-G-(CH2)p-；其中t是0、1、或2，p是0、1、2、或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或
c)-(CH2)n-G1-(CH2)p-、-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(R12)＝C(R12)-G2-，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；
G是
G1是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR7；其中R7是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；
G2是 其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；
R1是COOR9、CONR9R10、CH2OR9、SO3R9、SO2NR9R10、PO(OR9)2、或四唑-5-基；
R9是H、C1-C4烷基、或芳基；
R10是H、C1-C4烷基、COR11、OR9、或SO2R11；
R11是C1-C4烷基；
R12在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；
L4是-C(R2)2-C(R3)2-、-C(R2)＝C(R3)-、-C≡C-、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；
L2是-CH2-或一个键；
R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们附接的碳一起形成C3-C5环烷基、
L3是C2-C6亚炔基，其中该C2-C6亚炔基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；
R6是芳基、杂芳基、杂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、或C2-C10卤代炔基；其中该芳基和杂芳基可任选地被1个、2个、3个、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基；并且其中该C1-C10烷基、C3-C8烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、以及C2-C10卤代炔基可任选地被选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：COOR9’、CONR9’R10’、CH2OR9’、SO3R9’、SO2NR9’R10’、PO(OR9’)2、和四唑-5-基；
R9’是H、C1-C4烷基、或芳基；
R10’是H、C1-C4烷基、COR11’、OR9’、或SO2R11’；
R11’是C1-C4烷基；
r是0或1；并且
s是0或1。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是
a)C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；或
c)-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；
G2是其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；
R1是COOR9；并且
R9是H或C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L2是一个键；
L4是-C(R2)＝C(R3)-；
R2和R3各自是氢；
R4和R5独立地是H或C1-C4烷基；
L3是C2-C6亚炔基；其中该C2-C6亚炔基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代；并且
R6是芳基或C1-C10烷基，其中该芳基可任选地被1个、2个、3个、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基。
4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L2是一个键；
L4是-C(R2)2-C(R3)2-、-C(R2)＝C(R3)-、-C≡C-、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；
R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们附接的碳一起形成C3-C5环烷基；并且
R6是芳基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C10卤代烯基、或C2-C10卤代炔基，其中该芳基可任选地被1个、2个、3个、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L4是
R4和R5独立地是H或C1-C4烷基；
L3是C2-C6亚炔基；并且
R6是芳基或C1-C10烷基，其中该芳基可任选地被1个、2个、3个、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4和R5独立地是H或CH3；
L1是
a)C3-C7亚烷基；或
c)-(CH2)n-G2-(CH2)p、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2、或3；p是0、1、或2，并且n+p＝1、2、3、或4；
G2是
L3是亚乙炔基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且
R6是苯基或C1-C6烷基，其中该苯基可任选地被1个、2个、3个、或4个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及-C1-C3亚烷基-C1-C3烷氧基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是
a)正己烯；或
c)-(CH2)n-G2-(CH2)p、-CH2-C≡C-G2-、或-CH2-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2或3；p是0或1，并且n+p＝2或3；
G2是
R1是COOR9；
R9是H或CH3；
L3是-C≡C-或-CH2-C≡C-；并且
R6是苯基、甲基、乙基、或丙基。
8.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-C≡C-；并且
s是1。
9.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-C≡C-；并且
s是0。
10.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代。
11.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是
c)-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且
G2是其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基。
12.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代。
13.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是
c)-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且
G2是其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基。
14.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基可任选地被1个、2个、3个、或4个氟取代基取代。
15.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是
c)-(CH2)n-G2-(CH2)p-、-(CH2)n-C≡C-G2-、或-(CH2)n-C(H)＝C(H)-G2-，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且
G2是其中G2可任选地被1个、2个、或3个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基。
16.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-C≡C-；并且
s是1。
17.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-C≡C-；并且
s是0。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自下组，该组由以下各项组成：
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
(Z)-甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸酯；
甲基4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯；
甲基3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸；
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
(Z)-甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸酯；
甲基4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯；
甲基3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸；
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
(Z)-甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸酯；
甲基4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯；
甲基3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸；
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
(Z)-甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸酯；
甲基4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸酯；
甲基3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸；
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸；
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
甲基7-((S)-2-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((S)-2-((3S,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((S)-2-((3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((S)-2-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((S)-2-((3S,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((S)-2-((3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
乙基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
异丙基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
N-乙基-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酰胺；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-N-(甲基磺酰基)庚酰胺；
(R)-1-(6-(1H-四唑-5-基)己基)-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)吡咯烷-2-酮；
(R)-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-1-(7-羟基庚基)吡咯烷-2-酮；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-4-乙基-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-异丙基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-4,4-二甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-3-(1-(戊-2-炔-1-基)环丙基)丙-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-3-(1-(戊-2-炔-1-基)环丁基)丙-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((R,E)-4,4-二氟-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-4-乙基-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-羟基-4-异丙基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-4,4-二甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-3-(1-(戊-2-炔-1-基)环丙基)丙-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-3-羟基-3-(1-(戊-2-炔-1-基)环丁基)丙-1-烯-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((R,E)-4,4-二氟-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
甲基7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸酯；
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
甲基5-(3-((S)-2-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
甲基5-(3-((S)-2-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸酯；
5-(3-((S)-2-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((S)-2-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基壬-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；
甲基7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-炔酸酯；和
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-炔酸。
19.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
20.一种治疗以下各项的方法：青光眼、骨质疏松、骨折、牙周病导致的骨质流失、秃头症、经历过植入的牙槽、将经历或经历过矫形植入的关节、经过脊柱融合的椎骨、或者神经性疼痛，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
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