CN101643470B - 烷基醚衍生物或其盐 - Google Patents
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Abstract
通式[1]所代表的烷基醚衍生物或其盐表现出神经保护活性、促进神经再生的活性以及促进轴突生长的活性，并且可用作中枢和外周神经疾病的治疗剂：其中R1和R2分别是氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、链烯基、链烯氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基、杂环基、羟基、羧基、硝基、氧基等；R3是烷基氨基、氨基、羟基等；A是5元或6元杂芳环或苯环；m和n分别是1-6的整数；且p是1-3的整数。
Description
发明领域
本发明涉及新的烷基醚衍生物或其盐，其制备方法，其中间体以及用于中枢和外周神经的治疗剂。
发明背景
痴呆分为脑血管痴呆和神经变性痴呆，并且有多种治疗剂例如脑血流改善剂和促智药物(nootropics)用于治疗这些痴呆。
阿尔茨海默氏病-最典型的神经变性痴呆的特征性老年斑主要由淀粉样β蛋白(Aβ)组成，该淀粉样β蛋白衍生自β淀粉样前体蛋白。Aβ被视为沉积在神经元或脑血管上以引起疾病例如痴呆的物质。此外，据报道，Aβ自身会损伤神经元。研究了Aβ引起的神经毒性的抑制剂作为阿尔茨海默氏病治疗剂的作用。
对于Aβ引起的神经毒性具有抑制活性的化合物是已知的，例如JP-A-3-232830和JP-A-4-95070中公开的1，2-乙二醇衍生物和国际出版物WO 00/76957中公开的N-烷氧基烷基-N，N-二烷基胺衍生物。
JP-A-3-232830和JP-A-4-95070中公开的1，2-乙二醇衍生物，特别是(R)-1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]乙醇盐酸盐具有抗Aβ引起的神经元死亡的保护活性(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE，Abstracts，Vol.24，Part 1，p.228，1998)和提高神经生长因子(NGF)活性的活性(WO 96/12717)，因此可用作中枢和外周神经疾病的治疗剂。然而，希望开发出这样的化合物，它们具有性质例如保护神经元的较高活性和促进神经再生的较高活性，并且需要用作中枢和外周神经疾病的治疗剂。
发明公开
本发明者们进行了认真研究，以解决上述问题，并且发现，在WO99/31056中公开的具有钙拮抗活性的烷基醚衍生物当中，有一些化合物不仅具有钙拮抗活性，而且还具有抗Aβ引起的神经毒性的抑制活性。
本发明者们作了进一步研究，并且发现，通式[1]烷基醚衍生物或其盐具有保护神经元的活性、促进神经再生的活性以及促进轴突延伸的活性，具有优良的代谢稳定性，并且可用作中枢和外周神经疾病的治疗剂：
其中
每个R1和R2可相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团：氢原子、卤素原子，取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、链烯基、链烯氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基或杂环基，保护或未保护的氨基、羟基或羧基，硝基和氧基；R3是取代或未取代的烷基氨基，或保护或未保护的氨基或羟基；环A是5元或6元杂芳环或苯环；每个m和n是1-6的整数；且p是1-3的整数，
由此完成了本发明。
下面详细地解释本发明。
除非另有说明，在本说明书中使用的术语具有下列含义。术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；术语“烷基”是指直链或支链C1-12烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；术语“低级烷基”是指直链或支链C1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等；术语“烷氧基”是指直链或支链C1-12烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等；术语“低级烷氧基”是指直链或支链C1-6烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；术语“链烯基”是指C2-12链烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；术语“低级链烯基”是指C2-6链烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；术语“链烯氧基”是指C2-12链烯氧基例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基等；术语“低级链烯氧基”是指C2-6链烯氧基例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等；术语“炔基”是指C2-6炔基例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基等；术语“环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基；术语“烷硫基”是指C1-12烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；术语“低级烷硫基”是指C1-6烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等；术语“芳基”是指苯基、萘基、茚满基(Indanyl)或茚基；术语“芳氧基”是指苯氧基、萘氧基、茚满氧基或茚氧基；术语“芳烷基”是指芳-C1-6烷基例如苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基等；术语“芳硫基”是指苯硫基、萘硫基、茚满硫基或茚硫基；术语“酰基”是指甲酰基，C2-12链烷酰基例如乙酰基、异戊酰基、丙酰基、戊酰基等，芳烷基羰基例如苄基羰基等，或芳酰基例如苯甲酰基、萘甲酰基等；术语“烷基磺酰基”是指C1-12烷基磺酰基例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基、辛基磺酰基等；术语“低级烷基磺酰基”是指C1-6烷基磺酰基例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基等；术语“芳基磺酰基”是指苯基磺酰基、对甲苯磺酰基或萘基磺酰基等；术语“低级烷基磺酰氧基”是指C1-6烷基磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基等；术语“芳基磺酰氧基”是指苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或萘基磺酰氧基等；术语“烷基氨基”是指一-或二-C1-6烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等；术语“一烷基氨基”是指一-C1-6烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等；术语“二烷基氨基”是指二-C1-6烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等；术语“杂环基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5元或6元杂环基或其稠合或交联的杂环基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、咪唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基(qu inoxalyl)、二氢喹喔啉基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并吡咯基、2，3-4H-1-硫茚基(thionaphthyl)、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]二氧杂环己烷基、咪唑并[2，3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、色烯基、异噻唑基、异噁唑基、恶二唑基、哒嗪基、异吲哚基、异喹啉基、1，3-苯并二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基等；术语“环氨基”是指5元、6元或7元环氨基，所述基团含有一个或多个氮原子作为形成环的杂原子，并且还可以含有一个或多个氧原子或硫原子，或者是其稠合或交联的环状氨基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、咪唑烷基等。
作为是环A的5元或6元杂芳环，其实例是含有至少一个选自氧、氮和硫原子的杂原子的5元或6元杂芳环，例如三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、吡喃等。
作为每一烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、链烯基、链烯氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰基和杂环基(对于每一R1和R2)和烷基氨基(对于R3)的取代基，其实例选自卤素原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷硫基、芳硫基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基、保护或未保护的氨基、保护或未保护的羟基、保护或未保护的羧基、酰基、杂环基等。
羧基的保护基包括可用作羧基保护基的所有常规基团，例如低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、丁基、叔丁基等；芳基例如苯基、萘基等；芳-低级烷基例如苄基、二苯基甲基、三苯甲基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、二(4-甲氧基苯基)甲基等；酰基-低级烷基例如乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、4-硝基苯甲酰基甲基、4-溴苯甲酰基甲基、4-甲基磺酰基苯甲酰基甲基等；含氧杂环基例如2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基等；卤代低级烷基例如2，2，2-三氯乙基等；低级烷基甲硅烷基低级烷基例如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等；酰氧基-低级烷基例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮杂环低级烷基例如邻苯二甲酰亚氨基甲基、琥珀酰亚氨基甲基等；环烷基例如环己基等；低级烷氧基-低级烷基例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳-低级烷氧基-低级烷基例如苄氧基甲基等；低级烷硫基-低级烷基例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基-低级烷基例如苯硫基甲基等；低级链烯基例如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；和取代的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
羟基的保护基包括可用作羟基保护基的所有常规基团，例如烷氧基羰基和烷硫基羰基例如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-呋喃甲基氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、S-苄硫基羰基等；酰基例如乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基等；低级烷基例如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基等；低级链烯基例如烯丙基等；低级炔基例如炔丙基等；芳-低级烷基例如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯甲基等；含氧或含硫杂环基，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等；低级烷氧基-低级烷基或低级烷硫基-低级烷基，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等；低级烷基磺酰基或芳基磺酰基例如甲磺酰基、对甲苯磺酰基等；和取代的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
氨基的保护基包括可用作氨基保护基的所有常规基团，例如烷氧基羰基如甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-金钢氧基羰基、苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、2-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2-呋喃甲基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基等；酰基例如(一、二或三)氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基等；芳-低级烷基例如苄基、二苯基甲基、三苯甲基等；芳硫基例如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷基磺酰基或芳基磺酰基例如甲磺酰基、对甲苯磺酰基等；二低级烷基氨基-低级亚烷基例如N，N-二甲基氨基亚甲基等；芳-低级亚烷基例如亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基亚甲基等；含氮杂环亚烷基例如3-羟基-4-吡啶基亚甲基等；亚环烷基例如亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧基亚环己基等；二芳基-或二芳-低级烷基磷酰基例如二苯基磷酰基、二苄基磷酰基等；含氧杂环基烷基例如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基等；和取代的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。
通式[1]化合物的盐包括通常已知的在碱性基团例如氨基等上的盐和在酸性基团例如羟基、羧基等上的盐。
在碱性基团上的盐包括例如与下列酸形成的盐：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸等；有机羧酸例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；和磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2，4，6-三甲基苯磺酸、萘磺酸等。
在酸性基团上的盐包括例如与碱金属如钠、钾等形成的盐；与碱土金属例如钙、镁等形成的盐；铵盐；和与含氮有机碱形成的盐，所述含氮有机碱是例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-ephenamine、N，N’-二苄基乙二胺等。
在上述盐的实例当中，可药用盐是优选的。
当通式[1]烷基醚衍生物或其盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体和互变异构体)时，本发明包括所有这些异构体，并且本发明衍生物或其盐可呈水合物或溶剂化物的形式或呈任何晶体形式。
本发明通式[1]烷基醚衍生物或其盐的优选实例是定义如下的通式[1]化合物：其中
所代表的部分是任一下列基团：
在这样的化合物当中，本发明衍生物或其盐的优选实例是其中R1是氢原子；且R2是氢原子、卤素原子或烷氧基的化合物。
此外，其中m＝2，且n＝2～3的通式[1]化合物是优选的。在这样的化合物当中，其中p＝1～2的通式[1]化合物是优选的。
本发明衍生物或其盐的最优选实例是定义如下的化合物：其中上述基团(A)中的每个R1和R2是氢原子；R3是羟基；m＝2；n＝3；且p＝1。
下面描述制备通式[1]烷基醚衍生物或其盐的方法。
通式[1]烷基醚衍生物或其盐可例如按照任一下列制备方法，通过采取一种自身众所周知的方法或适当组合来制得。
制备方法1
制备方法2
制备方法3
制各方法4
制备方法5
其中R1、R2、R3、A、m、n和p如上所定义；R3a是二烷基氨基、保护的一烷基氨基、保护的氨基或保护或未保护的羟基；R3b是二烷基氨基、保护的一烷基氨基、保护的氨基或保护的羟基；R3c是保护的羟基；R3d是一烷基氨基、氨基或羟基；并且每个X1、X2和X3是离去基团。
离去基团包括例如卤素原子、低级烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
下面描述各个制备方法。
制备方法1.
(1-1)通式[4]化合物可通过将通式[2]化合物或其反应性衍生物与通式[3]化合物反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Japanese ChemicalAssociation，“Jikken Kagaku Koza”vol.22，p.137-173(1992)，Maruzen Co.，Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
通式[2]化合物的反应性衍生物包括例如酰基卤、酸酐、活化酰胺和活化酯。
当通式[2]化合物以其游离酸形式使用时，该反应优选在缩合剂存在下进行。
缩合剂包括例如N，N’-二烷基碳二亚胺如N，N’-二环己基碳二亚胺等；卤化剂例如亚硫酰氯、草酰氯等；酰基卤例如乙氧基羰基氯等；用于转化成活化酰胺的试剂例如羰基二咪唑等；用于转化成叠氮化物的试剂例如二苯基磷酰叠氮。
缩合剂的用量是1摩尔或更多，优选1-5摩尔，按通式[2]化合物的量为1摩尔计。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如水；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、甲基乙基酮等；腈例如乙腈等；和杂芳族化合物例如吡啶等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应可在碱存在下进行。
碱包括例如有机或无机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠等。
碱的用量是0.5摩尔或更多，优选1-10摩尔，按通式[2]化合物的量为1摩尔计。
通式[3]化合物的用量是1摩尔或更多，优选1-20摩尔，按通式[2]化合物的量为1摩尔计。
该反应通常在-100℃至200℃，优选-60℃至100℃进行10分钟-20小时。
所获得的通式[4]化合物可以不用分离以现有形式用于随后的反应。
(1-2)当通式[4]化合物中的R3a是未保护的羟基时，可通过进行用于保护羟基的常规反应将该化合物转化成通式[4a]化合物。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Theodora W.Green，“Protective Groups in Organic Synthesis”p.10-118(1991)，JohnWiley&Sons.Inc.中描述的方法或基于其的方法来进行。
在该反应中用来保护羟基的化合物包括例如酸酐如乙酸酐等；酰基卤例如苯甲酰氯、新戊酰氯、甲氧基羰基氯、乙氧基羰基氯等；卤化物例如甲氧基甲基氯、苄氧基甲基氯、苄基氯、苄基溴、三苯甲基氯、三乙基甲硅烷基氯等；有机羧酸化合物例如苯甲酸等；二烷氧基烷基化合物例如二甲氧基甲烷等；和无环或环状烷氧基乙烯基化合物例如2-甲氧基丙烯、3，4-二氢-2H-吡喃等。
在该反应中用来保护羟基的化合物的用量是1摩尔或更多，优选1-2摩尔，按通式[4a]化合物的量为1摩尔计。
通过使用任何酸酐、酰基卤和卤化物来保护羟基的反应通常在碱或脱卤剂存在下进行。所用的碱包括例如有机或无机碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。脱卤剂包括银化合物例如氧化银等。
通过使用有机羧酸化合物来保护羟基的反应是在脱水剂存在下进行。所用的脱水剂包括例如三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯。
通过使用任何酸酐、二烷氧基烷基化合物和无环或环状烷氧基乙烯基化合物来保护羟基的反应通常在酸催化剂存在下进行。所用的酸包括有机磺酸例如对甲苯磺酸等；无机酸例如盐酸、硫酸等；和路易斯酸例如三氟化硼、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物等。
碱、脱卤剂或脱水剂在该反应中的用量为1摩尔或更多，优选1-2摩尔，按在该反应中用于保护羟基的化合物的量为1摩尔计。用作催化剂的酸的量为0.001-10摩尔，优选0.01-1摩尔，按通式[4a]化合物的量为1摩尔计。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如卤代烃如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、甲基乙基酮等；腈例如乙腈等；和杂芳族化合物例如吡啶等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应通常在-100℃至200℃，优选-60℃至100℃进行10分钟-30小时。
在每一上述制备方法中，根据其性质，反应物或碱也可作为溶剂使用。
所获得的通式[4a]化合物可以不用分离以现有形式用于随后的反应。
(1-3)通式[1]化合物可通过将通式[4]化合物或通式[4a]化合物进行常规还原来制得。
该还原可通过自身众所周知的方法，例如在Japanese ChemicalAssociation，“Shin Jikken Kagaku Koza”vol.15，[II]，p.29-244(1977)，Maruzen Co.，Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如卤代烃如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
还原剂的实例有铝氢化物例如氢化锂铝等；硼氢化物例如乙硼烷、硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲基硫醚络合物、硼氢化钠等。
当使用硼氢化钠作为还原剂时，该反应优选在路易斯酸例如三氟化硼、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物等存在下进行。
还原剂的用量为0.2摩尔或更多，优选0.5-10摩尔，按通式[4]或[4a]化合物的量为1摩尔计。
路易斯酸的用量为1摩尔或更多，优选4/3-2摩尔，按还原剂的量为1摩尔计。
该反应通常在-50℃至200℃，优选0℃-110℃进行10分钟-20小时。
制备方法2
通式[1a]化合物可通过将通式[5]化合物与通式[3]化合物在有或无碱存在下反应来制得。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如水；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；醇例如甲醇、乙醇等；腈例如乙腈等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；和亚砜例如二甲亚砜等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
任选使用的碱包括例如有机或无机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠等。
碱的用量是0.5摩尔或更多，优选1-20摩尔，按通式[5]化合物的量为1摩尔计。
此外，该反应可在催化剂存在下进行。
催化剂包括例如碘化钾和碘化钠。
催化剂的用量是0.01-10摩尔，优选0.1-1摩尔，按通式[5]化合物的量为1摩尔计。
通式[3]化合物的用量是1摩尔或更多，优选1-20摩尔，按通式[5]化合物的量为1摩尔计。
该反应通常在0℃-200℃，优选20℃-150℃进行10分钟-20小时。
在上述制备方法中，根据其性质，反应物或碱也可作为溶剂使用。
制备方法3
通式[1b]化合物可通过将通式[6]化合物与通式[7]化合物在碱存在下反应来制得。
该反应可以通过自身众所周知的方法，例如在Tetrahedron Letters，vol.38，p.3251-3254(1975)和Japanese Chemical Association，“Shin Jikken Kagaku Koza”vol.14，[I]，p.567-611(1977)，MaruzenCo.，Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
碱包括例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如卤代烃例如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；和水。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应可在有或无催化剂存在下进行。
所用的催化剂包括通常已知的由季铵盐组成的相转移催化剂，其优选的实例是硫酸氢四正丁基铵和溴化四正丁基铵。
通式[7]化合物和碱在该反应中的用量为1摩尔或更多，优选1-20摩尔，按通式[6]化合物的量为1摩尔计。催化剂的用量为0.001-1摩尔，按通式[6]化合物的量为1摩尔计。
该反应通常在-50℃至200℃，优选0℃-150℃进行10分钟-20小时。
制备方法4
通式[1b]化合物可通过将通式[8]化合物与通式[9]化合物在有或无碱存在下反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如与制备方法3相同的方法来进行。
制备方法5
(5-1)通式[1c]化合物可通过将通式[1a]化合物与通式[1b]化合物进行常规脱保护反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Theodora W.G reen，“Protective Groups in Organic Synthesis”p.10-118(1991)，JohnWiley&Sons.Inc.中描述的方法或基于其的方法来进行。
脱保护反应是在一定条件下进行的，例如，水解和酯交换反应是在酸或碱存在下进行，取代反应和消除反应是在酸催化剂存在下进行，或者氢解是在金属催化剂存在下进行。所用的碱包括例如无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。酸包括有机磺酸例如对甲苯磺酸等；有机羧酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸等；无机酸例如盐酸、硫酸等；和路易斯酸例如三氟化硼、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物等。金属催化剂包括例如过渡金属例如铂、钯、钯-碳、氢氧化钯等。
碱在该反应中的用量可以为1摩尔或更多，优选1-5摩尔，按通式[1a]和[1b]化合物的组合的量为1摩尔计。酸的用量为1摩尔或更多，优选1.1-100摩尔，按通式[1a]和[1b]化合物的组合的量为1摩尔计。金属催化剂的用量为催化量，优选为通式[1a]和[1b]化合物的组合的重量的0.01-30％。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如卤代烃如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、甲基乙基酮等；腈例如乙腈等；醇例如甲醇、乙醇等；有机羧酸例如甲酸、乙酸等；和水。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应通常在-100℃至200℃，优选-60℃至120℃进行10分钟-20小时。
在每一上述制备方法中，根据其性质，所用的酸也可作为溶剂使用。
(5-2)通过进行用于保护羟基和氨基的反应，并将氨基烷基化，可将通式[1c]化合物转化成通式[1b]化合物。
用于保护羟基的反应可通过自身众所周知的方法，例如在Theodora W.Green，“Protective Groups in Organic Synthesis”p.10-118(1991)，John Wiley&Sons.Inc.中描述的方法或基于其的方法来进行，即反应可通过在上文(1-2)中描述的相同方法来进行。
用于保护氨基的反应可通过自身众所周知的方法，例如在Theodora W.Green，“Protective Groups in Organic Synthesis”p.309-405(1991)，John Wiley&Sons.Inc.中描述的方法或基于其的方法来进行。
在用于保护氨基的反应中使用的化合物包括例如酸酐如乙酸酐等；和酰基卤例如乙酰氯、苯甲酰氯、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等。该化合物的用量为1摩尔或更多，优选1-2摩尔，按通式[1c]化合物的量为1摩尔计。
该反应通常在碱存在下进行，碱包括例如有机或无机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢化钠等。
碱的用量是0.5摩尔或更多，优选1-10摩尔，按通式[1c]化合物的量为1摩尔计。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如卤代烃如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；酮例如丙酮、甲基乙基酮等；腈例如乙腈等；醇例如甲醇、乙醇等；和水。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应通常在-100℃至200℃，优选-60℃至100℃进行10分钟-20小时。
氨基的烷基化可通过自身众所周知的方法，例如在JapaneseChemical Association，“Shin Jikken Kagaku Koza”vol.14，[III]，p.1332-1399(1977)，Maruzen Co.，Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
在氨基的烷基化中使用的化合物包括例如羰基化合物如甲醛、低聚甲醛、乙醛、丙酮等。
该化合物的用量为1摩尔或更多，优选1-5摩尔，按通式[1c]化合物的量为1摩尔计。
该反应通常在还原剂存在下进行，还原剂包括硼氢化物例如硼氢化钠等。
还原剂的用量为0.5摩尔或更多，优选1-10摩尔，按羰基化合物的量为1摩尔计。
在该反应中，可使用任何溶剂，只要其对反应没有不利影响即可。溶剂包括例如水；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；和醇例如甲醇、乙醇等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
该反应通常在-100℃至200℃，优选0℃-100℃进行10分钟-30小时。
在每一上述制备方法中，根据其性质，所用的反应物也可作为溶剂使用。
在上述制备方法中，每一通式[2]-[9]化合物可以以盐的形式使用。盐的实例是在通式[1]化合物部分中提及的相同盐。通式[1a]、[1b]和[1c]化合物的盐的实例是在通式[1]化合物部分中提及的相同盐。
当任何通式[1a]、[1b]、[1c]和[2]-[9]化合物具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体和互变异构体)时，可使用每一种这些异构体。此外，任何化合物可以以水合物或溶剂化物的形式或任何晶体形式使用。
每一通式[1a]、[1b]、[1c]和[2]-[9]化合物可以不用分离以现有形式用于随后的反应。
当任何通式[1]、[1a]、[1b]、[1c]和[2]-[9]化合物具有羟基、氨基或羧基时，可预先用常规保护基将羟基、氨基或羧基保护，并且如果需要的话，在反应完成后，通过自身众所周知的方法除去保护基。
此外，可通过自身众所周知的方法，例如氧化、还原、烷基化、卤化、磺酰化、取代、脱水、水解等的适当组合将通式[1]、[1a]、[1b]和[1c]烷基醚衍生物或其盐转化成另一种通式[1]烷基醚衍生物或其盐。
可通过一种或多种常规操作来分离和纯化通式[1]、[1a]、[1b]和[1c]烷基醚衍生物或其盐，所述操作可选自萃取、结晶、蒸馏、柱色谱法等。
下面描述制备每一通式[2]和[5]化合物的方法，通式[2]和[5]化合物是制备本发明化合物的原料。
通式[2]化合物可例如按照下列制备方法A，通过采用一种或适当组合的自身众所周知的方法来制得。
制备方法A
其中R1、R2、A、X3、m和n如上所定义；R4是氰基、低级烷氧基羰基、二烷基氨基羰基或环状氨基羰基；且X4是离去基团。
(A-1)通式[11]化合物可通过将通式[6]化合物与通式[10]化合物在碱存在下反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Japanese ChemicalAssociation，“Shin Jikken Kagaku Koza”vol.14，[I]，p.567-611(1977)，Maruzen Co.，Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
(A-2)通式[11]化合物可通过将通式[8]化合物与通式[12]化合物在碱存在下反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在制备方法(A-1)中描述的相同方法来进行。
(A-3)通式[2]化合物可通过将通式[11]化合物进行常规的腈、酯或酰胺水解来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Japanese ChemicalAssociation，“Shin Jikken Kagaku Koza”vol.14，[II]，p.930-950(1977)，Maruzen Co.，Ltd.和Theodora W.Green，“Protective Groupsin Organic Synthesis”p.152-192(1981)，John Wiley&Sons.Inc.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
(A-4)通式[11a]化合物可通过将通式[6]化合物与通式[16]化合物在碱存在下进行迈克尔加成来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在任何“Chemical&Pharmaceutical Bulletin”vol.41，p.1659-1633(1933)，JapaneseChemical Association，“Shin Jikken Kagaku Koza”vol.14，[I]，p.585-587(1977)，Maruzen Co.，Ltd.和JP-A-3-99038中描述的方法，或基于其的方法来进行。
(A-5)通式[2a]化合物可通过将通式[11a]化合物进行常规的腈、酯或酰胺水解来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在制备方法(A-3)中描述的相同方法来进行。
通式[5]化合物可例如按照下列制备方法B，通过采用一种或适当组合的自身众所周知的方法来制得。
制备方法B
其中R1、R2、X1、A、m和n如上所定义；R4a是烷氧基羰基；R5是在碱性条件下稳定的羟基保护基；并且X5和X6分别是离去基团。
在碱性条件下稳定的羟基保护基包括例如低级烷基例如叔丁基等；低级链烯基例如烯丙基等；芳-低级烷基例如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯甲基等；含氧或含硫杂环基例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等；低级烷氧基-低级烷基例如甲氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-甲基-1-甲氧基乙基等；和取代的甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等。
(B-1)通式[5]化合物可通过将通式[6]化合物与通式[13]化合物反应来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在Tetrahedron Letters，vol.38，p.3251-3254(1975)和Japanese Chemical Association，“ShinJikken Kagaku Koza”vol.14，[I]，p.567-611(1977)，MaruzenCo.，Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
(B-2)通式[15]化合物可通过将通式[6]化合物与通式[14]化合物反应，然后除去保护基来制得。
该反应可通过自身众所周知的方法，例如在制备方法3中描述的相同方法来进行，然后除去保护基。
(B-3)通式[15]化合物可通过将通式[2]化合物或通式[11b]化合物进行常规还原来制得。
该还原可通过自身众所周知的方法，例如在“Shin Jikken KagakuKoza”vol.15，p.26-244(1977)，Maruzen Co.，Ltd.中描述的方法，或基于其的方法来进行。
(B-4)通式[5]化合物可通过在或不在碱存在下将通式[15]化合物与卤化剂或磺酰化剂反应来制得。
在该反应中使用的溶剂包括例如卤代烃如二氯甲烷、氯仿等；醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜例如二甲亚砜等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；酯例如乙酸乙酯等；和腈例如乙腈等。这些溶剂可单独使用或者作为其混合物使用。
任选使用的碱包括例如有机或无机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等。
卤化剂包括例如三氯氧化磷、三溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、四溴化碳-三苯基膦和亚硫酰氯。
磺酰化剂包括例如甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯。
每一卤化剂或磺酰化剂和碱的用量为1摩尔或更多，优选为1-2摩尔，按通式[15]化合物的量为1摩尔计。
该反应通常在-50℃至200℃，优选0℃-50℃进行10分钟-30小时。
在制备方法A和B中，当任何通式[2]、[2a]、[6]、[8]、[10]-[16]、[11a]和[11b]化合物具有羟基、氨基或羧基时，可预先用常规保护基将羟基、氨基或羧基保护，并且如果需要的话，在反应完成后，通过自身众所周知的方法除去保护基。
当任何通式[2]、[2a]、[6]、[8]、[10]-[16]、[11a]和[11b]化合物具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体和互变异构体)时，可使用每一种这些异构体。此外，任何化合物可以以水合物或溶剂化物的形式或任何晶体形式使用。
每一通式[2]、[2a]、[6]、[8]、[10]-[16]、[11a]和[11b]化合物可以不用分离以现有形式用于随后的反应。
通过与各种药物添加剂混和，可将本发明化合物配制成药物制剂例如口服制剂(例如片剂、胶囊、粉剂、粒剂、细粒剂、丸剂、悬浮液、乳剂、溶液和糖浆剂)，注射剂、栓剂、外用制剂(例如膏剂和贴剂)、气雾剂等，所述药物添加剂是例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、合并·粘结抑制剂、润滑剂、吸收·吸附载体、溶剂、填充剂、等渗剂、助溶剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、包衣剂、吸收促进剂、胶凝·凝结促进剂、光稳定剂、防腐剂、除湿剂、乳液·悬浮液·分散液稳定剂、颜色保护剂、脱氧·氧化抑制剂、甜味·矫味剂、着色剂、发泡剂、抑泡剂、缓和剂、抗静电剂、缓冲剂和pH-调节剂等。
上述各种药物是通过常规方法制得的。
口服固体药物例如片剂、粉剂和粒剂是通过常规方法用固体制剂的药物添加剂制得的，所述药物添加剂是例如赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、晶体纤维素、无水磷酸二氢钙、部分预胶凝化淀粉、玉米淀粉、藻酸等；粘合剂例如单纯糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、水、乙醇等；崩解剂例如干燥的淀粉、藻酸、琼脂粉、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠盐、羧甲基纤维素钙盐、羟乙酸淀粉钠(starch sodium glycolate)等；崩解抑制剂例如硬脂醇、硬脂酸、可可脂、氢化油等；合并·粘结抑制剂例如硅酸铝、磷酸氢钙、氧化镁、滑石粉、硅酸酐等；润滑剂例如巴西棕榈蜡、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸镁、氢化油、氢化植物油衍生物、芝麻油、白蜂蜡、二氧化钛、干燥的氢氧化铝凝胶、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇等；吸收促进剂例如季铵盐、十二烷基硫酸钠、尿素、酶等；和吸收·吸附载体例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、硅酸酐、水合二氧化硅、偏硅酸镁铝、胶态二氧化硅等。
如果需要的话，可将片剂制成具有常规包衣的片剂，例如糖包衣片、明胶包衣片、胃溶包衣片、肠溶包衣片和水溶性膜包衣片。
胶囊可通过将本发明化合物与上文列举的各种药物添加剂混和，并将所得混合物填充到硬明胶胶囊、软胶囊等内来制得。
可通过常规方法使用于液体制剂的上文列举的各种添加剂将本发明化合物配制成水或油悬浮液、溶液、糖浆剂或酏剂，这样的添加剂是例如溶剂、填充剂、等渗剂、助溶剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂等。
栓剂可通过将合适的吸收促进剂加到例如聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯或Witepsol中来制得。
注射剂可通过常规方法使用于液体制剂的药物添加剂来制得，这样的添加剂是例如稀释剂如水、乙醇、Macrogol、丙二醇、柠檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、硫酸、氢氧化钠等；pH调节剂和缓冲剂例如柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等；稳定剂例如焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、巯基乙酸(thioglycolic acid)、硫羟乳酸(thiolactic acid)等；等渗剂例如氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油等；助溶剂例如羧甲基纤维素钠盐、丙二醇、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、尿烷、乙醇胺、甘油等；缓和剂例如葡糖酸钙、氯丁醇、葡萄糖、苯甲醇等；和局麻剂。
糊剂、霜剂或凝胶剂形式的膏剂可通过使用药物添加剂按照常规方法混和和配制来制得，这样的药物添加剂是例如基质组分例如白软石蜡、聚乙烯、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土等；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等；稳定剂；和润湿剂。
当制备贴剂时，使用常规方法将上述膏剂、霜剂、凝胶剂或糊剂涂敷在常规载体上。可使用的载体有用棉花、人造纤维或化学纤维制成的织制或非织制织物；和软氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯膜或泡沫薄片。
对于施用上述药物制剂的方法没有特别限制，这由药物形式、患者的年龄、性别和其它状况以及患者症状来适当地决定。
本发明药物制剂的活性组分的剂量是根据给药途径、患者的年龄、性别和病态以及其它条件来适当地选择。通常情况下，对于成人，活性组分以0.1-500mg/天的剂量给药，给药一次或分几次给药。
实施本发明的最佳方式
通过下列实施例、参考实施例和测试实施例来举例说明本发明，不应当将它们理解为对本发明范围的限制。
在实施例和参考实施例中，洗脱剂中的混和比例都是按体积计，并且使用B.W.Silica gel，BW-127H或FL-100DX(由FUJI SILYSIA CHEMICALLTD.生成)作为柱色谱法中的载体。
在反应方案中使用的符号具有下列含义：
Ac：乙酰基，Boc：叔丁氧基羰基，
Bz：苯甲酰基，
Piv：新戊酰基，Bn：苄基，Tr：三苯甲基，
MOM：甲氧基甲基，BOM：苄氧基甲基，
TES：三乙基甲硅烷基，THP：四氢吡喃基，
Ms：甲磺酰基，Me：甲基，Et：乙基，Ph：苯基
t-Bu：叔丁基。
实施例1
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮杂环丁醇
(1)将1.20g 2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酸溶解在12mL二氯甲烷中，向该溶液中加入2.3mL三乙胺和0.38g咪唑。将所得混合物冷却至5℃，向其中滴加0.41mL亚硫酰氯，然后在同一温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-60℃，向其中加入0.82mL三乙胺和0.72g 3-氮杂环丁醇盐酸盐，将所得混合物在同一温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌1.5小时。将水加到该反应混合物中，用6mol/L盐酸将pH调节至1.0，然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-乙酮(ethanone)，为黄色油状物。
(2)将上述2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-乙酮溶解在12mL四氢呋喃中，将所得溶液冷却至5℃，然后向其中滴加12.7mL 1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，将所得混合物在室温搅拌17小时。向该反应混合物中加入10mL丙酮，搅拌30分钟，然后向其中加入6.0mL 6mol/L盐酸，将所得混合物加热回流2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至13，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏，获得了1.13g的1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮杂环丁醇，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3378，2943，1438，1198，1119，703
NMR(CDCl3)δ值：2.66(2H，t，J＝6Hz)，
2.9-3.1(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，
3.6-3.7(2H，m)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，
4.41(1H，qn，J＝6Hz)，7.20(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.27(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
实施例2
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐
将1.03g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮杂环丁醇溶解在4.2mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0.86mL 4.76mo l/L无水氯化氢-乙酸乙酯溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在5℃搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得了0.98g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐。
熔点：101-102℃。
IR(KBr)cm-1：3132，2952，1423，1340，1158，814，701
NMR(CDCl3)δ值：2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.2-3.3(2H，m)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，3.6-3.8(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.6-4.8(1H，m)，
7.18(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，
7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，
7.78(1H，d，J＝8Hz)
实施例3
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
将1.00g 6-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩溶解在5mL二甲亚砜中，向该溶液中加入0.86g 3-氮杂环丁醇盐酸盐和1.63g碳酸钾。将所得混合物在75℃搅拌2.5小时，然后在95℃搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6mol/L盐酸将pH调节至1，分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1-5∶1)，获得了0.28g1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3398，2940，2867，1197，1107，820，757
NMR(CDCl3)δ值：1.60(2H，qn，J＝7Hz)，
2.45(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.8(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，
3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.6(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，
4.37(1H，qn，J＝6Hz)，7.23(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.37(1H，d，J＝5Hz)，
7.73(1H，d，J＝1Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)
实施例4
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐
将0.28g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇溶解在3.0mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0.35mL 3.25mol/L无水氯化氢-乙酸乙酯溶液，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。然后将溶剂减压蒸馏，获得了0.30g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3264，2866，2596，1398，1109，1048，821
NMR(CDCl3)δ值：1.81(2H，qn，J＝6Hz)，
2.92(2H，t，J＝6Hz)，2.98(2H，t，J＝6H z)，
3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，3.8-3.9(2H，m)，
3.8-4.0(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.31(1H，d，J＝5Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，
7.74(1H，d，J＝1H z)，7.76(1H，d，J＝8Hz)
实施例5
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
按照在实施例3中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3366，2942，2856，1458，1436，1113，750
NMR(CDCl3)δ值：1.64(2H，qn＝7Hz)，
2.49(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，
3.50(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.7(2H，m)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，
4.3-4.4(1H，m)，7.06(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，
7.67(1H，dd，J＝1,7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1,7Hz)
实施例6
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐
按照在实施例4中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3290，2868，1457，1436，1113，751
NMR(CDCl3)δ值：1.83(2H，qn，J＝6Hz)，
2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.16(2H，t，J＝6Hz)，
3.52(2H，t，J＝6Hz)，3.74(2H，t，J＝6Hz)，
3.7-3.8(2H，m)，3.7-3.9(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，
7.09(1H，s)，7.27(1H，dt，J＝1,8Hz)，
7.33(1H，dt，J＝1,8Hz)，7.69(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.78(1H，dd，J＝1,8Hz)
实施例7
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
按照在实施例3中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2942，2856，1458，1105，796，755，700
NMR(CDCl3)δ值：1.61(2H，qn，J＝7Hz)，
2.45(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.17(2H，t，J＝7Hz)，
3.48(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.7(2H，m)，3.79(2H，t，J＝7Hz)，
4.3-4.5(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.36(1H，d，J＝5Hz)，
7.43(1H，d，J＝5Hz)，7.70(1H，dd，J＝1,8Hz)
实施例8
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐
按照在实施例2中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为无色晶体。
熔点：105-106℃
IR(KBr)cm-1：3252，2806，2620，1398，1130，1106，811，708
NMR(CDCl3)δ值：1.82(2H，qn，J＝6Hz)，2.8-
3.0(2H，m)，3.16(2H，t，J＝6Hz)，3.47(2H，t，J＝6Hz)，
3.83(2H，t，J＝6Hz)，3.7-4.1(4H，m)，4.5-4.7(1H，m)，
7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，
7.38(1H，d，J＝5Hz)，7.46(1H，d，J＝5Hz)，
7.73(1H，d，J＝8Hz)
实施例9
(a)制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇1
将6.50g 5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩溶解在30mL二甲亚砜中，向该溶液中加入5.60g 3-氮杂环丁醇盐酸盐和15.3mL 5mol/L氢氧化钠水溶液，然后将所得混合物在65℃搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6mo l/L盐酸将pH调节至1，分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用5mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1-10∶1)，获得了4.77g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇。
(b)制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇2
(1)将100g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸溶解在300mL四氢呋喃中，向其中加入0.1mL N，N-二甲基甲酰胺，用10分钟向其中加入41.8mL草酰氯，然后将所得混合物在室温搅拌1.5小时。在10℃将所得溶液滴加到65.7g 3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和59.5g氢氧化钠在600mL水内的溶液中，然后在室温搅拌1小时。向该反应溶液中加入600mL水、500mL乙酸乙酯和氯化钠，分离出有机层。向水层中加入100mL乙酸乙酯，分离出有机层。将由此获得的有机层合并。向合并的有机层中加入100mL水，用6mol/L盐酸将pH调节至3.5，然后分离出有机层。将有机层浓缩至体积为约200mL，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。向残余物中加入300mL甲苯，将所得混合物在50℃加热以实现溶解，然后在40℃加入晶种，将所得混合物缓慢地冷却，然后在冰冷却下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀出的晶体，获得了96.6g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮，为浅棕色晶体。
(2)将30.0g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在60mL四氢呋喃中，然后向其中滴加275mL1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，将所得混合物在室温搅拌5小时。向该反应溶液中滴加81.9mL 6mol/L盐酸，将所得混合物回流1.5小时。冷却后，将溶剂浓缩以减少约290mL，过滤出不溶物。向滤液中加入120mL水和60mL甲苯，分离出水层，然后用60mL甲苯洗涤。向水层中加入90mL乙酸乙酯，用5mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至9.5，然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，向所得残余物中加入5.35g富马酸和54mL乙醇。将所得混合物在74℃加热以实现溶解，然后向其中滴加161mL乙酸乙酯。将由此获得的混合物缓慢地冷却，然后在5-10℃搅拌30分钟，通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了22.7g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇1/2富马酸盐，为浅棕色晶体。
(3)将22.7g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇1/2富马酸盐悬浮在45mL水中，向其中加入68mL乙酸乙酯，用1mo l/L氢氧化钠水溶液将pH调节至9.5，然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1-10∶1)，从40mL二异丙基醚中结晶，获得了16.0g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为固体。
熔点：60-62℃。
IR(KBr)cm-1：3095，2944，2769，1361，1191，1098，810，709
NMR(CDCl3)δ值：1.61(2H，qn，J＝7Hz)，
2.45(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.9(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，
3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.6(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，
4.3-4.4(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，
7.67(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例10
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐
按照在实施例2中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为无色晶体。
熔点：71-73℃
IR(KBr)cm-1：3301，2937，2809，2631，1125，1099，818，765，710
NMR(CDCl3)δ值：1.8-1.9(2H，m)，
2.98(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，
3.69(2H，t，J＝7Hz)，3.6-4.4(4H，m)，4.5-4.7(1H，m)，
7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.31(1H，d，J＝5Hz)，
7.44(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝1Hz)，
7.81(1H，d，J＝8Hz)
实施例11
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
按照在实施例3中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3368，2946，2856，1457，1107，759
NMR(CDCl3)δ值：1.60(2H，qn，J＝7Hz)，
2.44(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.9(2H，m)，3.22(2H，t，J＝7Hz)，
3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.6(2H，m)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，
4.3-4.5(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.28(1H，t，J＝7Hz)，
7.44(1H，d，J＝6Hz)，7.46(1H，d，J＝6Hz)，
7.76(1H，d，J＝7Hz)
实施例12
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐
按照在实施例4中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3302，2966，2877，2594，1412，1108，766
NMR(CDCl3)δ值：1.78(2H，qn，J＝6Hz)，
2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.21(2H，t，J＝6Hz)，
3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.73(2H，t，J＝6Hz)，3.7-3.9(2H，m)，
3.8-4.0(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.21(1H，d，J＝7Hz)，
7.30(1H，t，J＝7Hz)，7.49(2H，s)，7.78(1H，d，J＝7Hz)
实施例13
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
将1.00g 3-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩溶解在5mL二甲亚砜中，向该溶液中加入1.10g 3-氮杂环丁醇三氟乙酸盐和1.63g碳酸钾，然后将所得混合物在70℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6mol/L盐酸将pH调节至1，分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1-10∶1)，获得了0.55g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3368，2942，2845，1427，1191，1109，759
NMR(CDCl3)δ值：1.62(2H，qn，J＝7Hz)，
2.47(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.9(2H，m)，3.11(2H，t，J＝7Hz)，
3.48(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.7(2H，m)，3.74(2H，t，J＝7Hz)，
4.3-4.5(1H，m)，7.18(1H，s)，7.33(1H，dt，J＝1,7Hz)，
7.39(1H，dt，J＝1,7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1,7Hz)，
7.86(1H，dd，J＝1,7Hz)
实施例14
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐
按照在实施例4中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3284，2966，2596，1428，1112，1049，765，734
NMR(CDCl3)δ值：1.83(2H，qn，J＝6Hz)，
2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.12(2H，t，J＝6Hz)，
3.48(2H，t，J＝6Hz)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，3.8-3.9(2H，m)，
3.9-4.1(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.21(1H，s)，
7.35(1H，dt，J＝1,7Hz)，7.40(1H，dt，J＝1,7Hz)，
7.78(1H，dd，J＝1.7Hz)，7.86(1H，dd，J＝1,7Hz)
实施例15
制备N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基)乙酰胺
将0.80g 5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩溶解在8mL N，N-二甲基甲酰胺中，向该溶液中加入1.20g N-(3-氮杂环丁烷基)乙酰胺，然后将所得混合物在90℃搅拌12小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝7∶1)，获得了0.39g N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基)乙酰胺，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3276，2941，2860，1654，1559，1111，756，703
NMR(CDCl3)δ值：1.59(2H，qn，J＝7Hz)，1.97(3H，s)，
2.42(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.9(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，
3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.4-3.6(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，
4.4-4.5(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，
7.67(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
实施例16
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
(1)将0.74g 2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙酸溶解在7.4mL二氯甲烷中，向该溶液中加入1.36mL三乙胺和0.22g咪唑。然后将所得混合物冷却至5℃，向其中滴加0.24mL亚硫酰氯，然后在同一温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-50℃以后，向其中加入0.45mL三乙胺和0.32mL 3-吡咯烷醇，将所得混合物在同一温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。将水加到该反应混合物中，分离出有机层。将有机层依次用1mol/L盐酸、2mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2942，1636，1106，758
(2)将上述2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮溶解在7.4mL四氢呋喃中，在冰冷却下向其中滴加7.4mL1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，然后在室温搅拌17小时。向该反应混合物中加入10mL丙酮，搅拌30分钟，向其中加入1.5mL 6mol/L盐酸，将所得混合物加热回流2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至9.5，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1-20∶1)，获得了0.53g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2940，2867，1110，820，756
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，
2.31(1H，dt，J＝7,9Hz)，2.53(1H，dd，J＝5,10Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5,9Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，
3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，
7.37(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，s)
实施例17
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
将0.48g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇溶解在2.0mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0.15g草酸在2.8mL乙酸乙酯内的溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在5℃搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得了0.42g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3384，2862，2687，1717，1636，1400，1200，1114，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-1.8(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，
2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.1-3.4(5H，m)，
3.6-3.8(4H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8H z)，
7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝5Hz)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)
实施例18
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δ值：1.6-2.2(2H，m)，2.9-4.0(8H，m)，
4.0-4.2(2H，m)，4.2-4.5(1H，m)，7.1-7.4(2H，m)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.69(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2941，2864，1438，1112，755，702
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.0(1H，m)，2.0-2.9(7H，m)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，
3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，
7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，
7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例19
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3347，2943，2687，1719，1404，1119，720
NMR(CDCl3)δ值：1.7-2.2(2H，m)，2.9-3.8(6H，m)，
2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.68(4H，t，J＝6Hz)，4.2-4.5(1H，m)，
7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.62(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
实施例20
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为油状物。
IR(neat)cm-1：3374，2944，1637，1107，761
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3376，2939，2867，1452，1413，1111，760
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，
2.30(1H，dt，J＝6,9Hz)，2.53(1H，dd，J＝5,10Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5,9Hz)，3.25(2H，t，J＝7Hz)，
3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.75(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，
7.20(1H，d，J＝7Hz)，7.27(1H，t，J＝7Hz)，
7.44(1H，d，J＝6H z)，7.46(1H，d，J＝6Hz)，
7.75(1H，d，J＝7Hz)
实施例21
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐
将0.63g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇溶解在5.0mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0.80mL 3.25mol/L无水氯化氢-乙酸乙酯溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在5℃搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体。将沉淀出的晶体用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得了0.43g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：3229，2872，2625，1451，1413，1119，771
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-2.2(2H，m)，2.9-3.6(6H，m)，
3.22(2H，t，J＝7Hz)，3.74(4H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，
7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，t，J＝8Hz)，
7.61(1H，d，J＝5Hz)，7.77(1H，d，J＝5Hz)，
7.86(1H，d，J＝8Hz)
实施例22
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为油状物。
NMR(CDCl3)δ值：1.8-2.0(2H，m)，3.1-3.3(3H，m)，
3.3-3.6(3H，m)3.8-4.0(2H，m)，4.0-4.2(2H，m)，
4.3-4.5(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7Hz)，7.3-7.4(2H，m)，
7.4-7.5(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3385，2941，2867，1459，1395，1106，795，754，701
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，
2.30(1H，dt，J＝7,9Hz)，2.52(1H，dd，J＝5,10Hz)，2.6-
2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5,9Hz)，3.19(2H，t，J＝7Hz)，
3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，
7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，
7.35(1H，d，J＝5Hz，)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，
7.69(1H，d，J＝8Hz)
实施例23
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3283，2938，2706，1395，1358，1125，810，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-2.2(2H，m)，2.8-3.7(6H，m)，
3.12(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.8(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7Hz)，
4.3-4.4(1H，m)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，
7.49(1H，d，J＝5Hz)，7.76(1H，d，J＝5Hz)，
7.77(1H，d，J＝7Hz)
实施例24
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δ值：1.8-2.0(2H，m)，3.1-3.3(3H，m)，
3.3-3.7(3H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.1-4.2(2H，m)，
4.2-4.5(1H，m)，7.10(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3396，2939，1458，1438，1113，747，727
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，
2.34(1H，dt，J＝6,9Hz)，2.55(1H，dd，J＝5,10Hz)，
2.6-2.8(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5,9Hz)，
3.18(2H，dt，J＝1,7Hz)，3.62(2H，t，J＝6Hz)，
3.77(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.07(1H，s)，
7.26(1H，dt，J＝1,8Hz)，7.31(1H，dt，J＝1,8Hz)，
7.67(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.76(1H，dd，J＝1,8Hz)
实施例25
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3432，2871，1716，1436，1127，827，760，706
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-1.8(1H，m)，1.9-2.2(1H，m)，
3.0-3.4(8H，m)，3.73(4H，t，J＝6Hz)，4.2-4.4(1H ，m)，
7.23(1H，s)，7.28(1H，t，J＝7Hz)，7.33(1H，t，J＝7Hz)，
7.74(1H，d，J＝7Hz)，7.87(1H，d，J＝7Hz)
实施例26
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为油状物。
NMR(CDCl3)δ值：1.8-1.9(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，
3.1-3.6(6H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.09(1H，s)，
4.13(1H，s)，4.3-4.5(1H，m)，7.26(1H，s)，7.3-
7.4(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3388，2934，1426，1112，761，733
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，
2.33(1H，dt，J＝6,9Hz)，2.56(1H，dd，J＝5,10Hz)，2.6-
2.8(3H，m)，2.87(1H，dt，J＝5,9Hz)，
3.14(2H，dt，J＝1,7Hz)，3.61(2H，t，J＝6Hz)，
3.80(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，7.20(1H，s)，
7.34(1H，dt，J＝1,7Hz)，7.38(1H，dt，J＝1,7Hz)，
7.77(1H，dd，J＝1,7Hz)，7.85(1H，dd，J＝1,7Hz)
实施例27
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3363，2922，2691，1718，1636，1427，1404，1119，767，721
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-1.8(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，
3.10(2H，t，J＝7Hz)，3.1-3.4(6H，m)，3.72(2H，t，J＝5Hz)，
3.78(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，7.37(1H，t，J＝8Hz)，
7.42(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，
7.98(1H，d，J＝8Hz)
实施例28
制备1-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-萘基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3392，2946，1645，1133，800，779
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3395，2944，1107，778
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.9(1H，m)，2.0-2.5(3H，m)，
2.5-3.0(4H，m)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，
3.80(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.4-7.6(4H，m)，
7.6-8.0(2H，m)，8.0-8.2(1H，m)
实施例29
制备1-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3366，1400，1116，780，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-2.3(2H，m)，2.7-3.5(8H，m)，
3.5-3.9(4H，m)，4.2-4.5(1H，m)，7.4-7.6(4H，m)，7.7-8.0(2H，m)，8.0-8.2(1H，m)
实施例30
制备(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-1-乙酮，为浅黄色油状物。
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2936，2867，1438，1111，755，702
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.0(1H，m)，2.0-3.0(5H，m)，
2.66(2H，t，J＝6H z)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，
3.58(2H，t，J＝6H z)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，
7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，t＝5H z)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例31
制备(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3366，2941，2867，2686，1718，1701，1404，1114，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.5-2.2(2H，m)，2.8-3.5(8H，m)，
3.70(4H，t，J＝6Hz)，4.2-4.5(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，
7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝5Hz)，7.76(1H，s)，
7.91(1H，d，J＝8Hz)
实施例32
制备(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-1-乙酮，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3408，2937，1637，1137，1108，812，703
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3373，2940，1438，1111，755，702
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.0(1H，m)，2.0-3.0(5H，m)，
2.68(2H，t，J＝6Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，
3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，
7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例33
制备(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3318，2870，1718，1114，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.5-2.2(2H，m)，2.8-3.5(8H，m)，
3.70(4H，t，J＝6Hz)，4.2-4.5(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，
7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝5Hz)，7.76(1H，s)，
7.91(1H，d，J＝8Hz)
实施例34
制备(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]-1-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]-1-乙酮，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3385，2944，1637，1133，820，699
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3385，2940，2867，1110，820，757
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，
2.32(1H，dt，J＝6,9Hz)，2.54(1H，dd，J＝5,10Hz)，2.6-
2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5,9Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，
3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，
7.37(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s)
实施例35
制备(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了(3S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3364，2938，2692，1718，1400，1201，1114，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-1.8(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，
2.96(2H，t，J＝7Hz)3.0-3.1(1H，m)，3.1-3.3(5H，m)，
3.70(4H，t，J＝7HZ)，4.2-4.3(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8H z)，
7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝5Hz)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)
实施例36
制备(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]-1-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-1-乙酮，为油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2940，1637，1107，820，758
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3385，2940，2867，1110，820，757
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，
2.32(1H，dt，J＝6,9Hz)，2.54(1H，dd，J＝5,10Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5,9Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，
3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，
7.37(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s)
实施例37
制备(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3364，2938，2688，1718，1400，1201，1114，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-1.8(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，
2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.1(1H，m)，3.1-3.3(5H，m)，
3.70(4H，t，J＝7Hz)，4.2-4.3(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，
7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝5Hz)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)
实施例38
制备(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]-1-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δ值：1.8-1.9(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，
3.1-3.4(3H，m)，3.3-3.7(3H，m)，3.8-4.0(2H，m)，
4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.27(1/2H，s)，
7.28(1/2H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2942，1458，1429，1113，759，733
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(1H，m)，2.1-2.2(1H，m)，
2.34(1H，dt，J＝6,9Hz)，2.55(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.6-
2.8(3H，m)，2.85(1H，dt，J＝5,9Hz)，3.14(2H，t，J＝7Hz)，
3.61(2H，t，J＝6Hz)，3.80(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，
7.21(1H，s)，7.34(1H，dt，J＝1,7Hz)，
7.38(1H，dt，J＝1,7Hz)，7.76(1H，dd，J＝1,7Hz)，
7.85(1H，dd，J＝1,7Hz)
实施例39
制备(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐
将0.99g(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇溶解在5.0mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入1.10mL 3.25mol/L无水氯化氢-乙酸乙酯溶液，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏掉，获得了1.05g(3R)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3368，2946，1560，1430，1121，765，734
NMR(CDCl3)δ值：1.9-2.1(1H，m)，2.1-2.3(1H，m)，
2.8-3.0(2H，m)，3.1-3.2(4H，m)，3.29(1H，d，J＝12Hz)，
3.3-3.5(1H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.3-4.4(1H，m)，
7.24(1H，s)，7.35(1H，t，J＝8Hz)，7.40(1H，t，J＝8Hz)，
7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)
实施例40
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(4-羟基-1-哌啶基)-1-乙酮，为油状物。
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2939，1110，1071，754，701
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.3(6H，m)，2.5-3.0(2H，m)，
2.56(2H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.9(1H，m)，
3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，
7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，d，J＝5Hz)，
7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.65(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
实施例41
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇盐酸盐，为浅棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：3312，2946，2691，1457，1124，1043，769，712
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.5(4H，m)，2.8-3.2(6H，m)，
2.99(2H，t，J＝6Hz)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，3.8-4.2(3H，m)，
7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，d，J＝5Hz)，
7.44(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
实施例42
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-哌啶基)-1-乙酮，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3408，2938，1637，1114，704
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3387，2937，1438，1109，703
NMR(CDCl3)δ值：1.4-2.0(4H，m)，2.0-2.7(6H，m)，
2.57(2H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，
3.56(2H，t，J＝6Hz)，3.6-3.9(1H，m)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，
7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例43
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-哌啶醇盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3260，2949，2638，1433，1129，1045，702，668
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.0(4H，m)，2.1-2.8(2H，m)，
2.99(2H，t，J＝6Hz)，3.1-3.6(4H，m)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，
3.8-4.1(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8H z)，7.30(1H，d，J＝5Hz)，
7.44(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
实施例44
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇
按照在实施例16(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-1-(4-羟基-1-哌啶基)-1-乙酮。
IR(neat)cm-1：3406，2931，1636，1110，771，740
然后按照在实施例16(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3359，2939，1468，1111，1073，882，768，739
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.3(6H，m)，2.5-3.0(2H，m)，
2.57(2H，t，J＝6Hz)，2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.8(1H，m)，
3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.68(2H，t，J＝7Hz)，
6.71(1H，dd，J＝1,2Hz)，7.13(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，dd，J＝1,2)，
7.55(1H，d，J＝2Hz)
实施例45
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-4-哌啶醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3366，2938，2638，1458，1126，776，742
NMR(CDCl3)δ值：1.6-2.4(4H，m)，2.8-3.2(8H，m)，
3.71(2H，t，J＝6Hz)，3.7-4.1(3H，m)，
6.72(1H，dd，J＝1,2Hz)，7.12(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，dd，J＝1,2)，
7.60(1H，d，J＝2Hz)
实施例46
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
(1)将1.28g 2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酸溶解在13.0mL四氢呋喃中，将该溶液冷却至5℃，然后向该溶液中加入1.41g 1，1’-羰基二咪唑，将所得混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入1.22mL三乙胺和0.72mL 3-吡咯烷醇，然后在室温搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，用6mol/L盐酸将pH调节至1，然后分离出有机层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了1.39g 2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3398，2943，1637，1467，1128，1030，771，741
(2)将1.39g 2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮溶解在14.0mL四氢呋喃中，在冰冷却下向其中滴加14.4mL 1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，然后将所得混合物在室温搅拌17小时。向该反应混合物中加入8.0mL 6mol/L盐酸，将所得混合物加热回流1小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1-10∶1)，获得了0.96g 1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2941，1468，1261，1110，1030，882，769，738
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.0(1H，m)，1.9-3.0(5H，m)，
2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，
3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，
6.71(1H，dd，J＝1,2Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，
7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.4-7.5(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2Hz)
实施例47
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3418，2945，2698，1715，1197，1111，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-2.3(2H，m)，
2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.5(6H，m)，3.5-3.8(4H，m)，
4.2-4.5(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝1,2H z)，
7.19(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2Hz)
实施例48
制备(3R*，4R*)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3，4-吡咯烷二醇
按照在实施例46(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-[(3R*，4R*)-3，4-二羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3370，2935，2874，1636，1131，756，701
然后按照在实施例46(2)中描述的相同方法，获得了(3R*，4R*)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3，4-吡咯烷二醇，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2938，2866，1438，1113，756，703
NMR(CDCl3)δ值：2.5-3.0(5H，m)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.2-3.7(1H，m)，3.56(2H，t，J＝6Hz)，
3.71(2H，t，J＝7Hz)，3.9-4.4(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，
7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.43(1H，d，J＝5H z)，7.66(1H，s)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)
实施例49
制备(3R*，4R*)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3，4-吡咯烷二醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了(3R*，4R*)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3，4-吡咯烷二醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3309，2929，1718，1617，1199，1104，702
NMR(DMSO-d6)δ值：2.8-3.2(6H，m)，3.2-3.8(6H，m)，
4.1-4.4(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，
7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.75(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例50
制备1-{2-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例46(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3394，2941，1637，1465，1197，1131，1015，841，759
然后按照在实施例46(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2940，1466，1430，1198，1131，1015，837，762
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.4(3H，m)，2.5-3.0(5H，m)，
2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，
3.67(2H，t，J＝7Hz)，3.85(3H，s)，4.2-4.4(1H，m)，
6.68(1H，d，J＝2Hz)，6.99(1H，s)，7.34(1H，s)，
7.54(1H，d，J＝2Hz)
实施例51
制备1-{2-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3396，2942，2691，1718，1636，1465，1198，1130，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-2.3(2H，m)，2.8-3.6(6H，m)，
2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.9(4H，m)，3.83(3H，s)，4.2-4.5(1H，m)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，7.17(1H，s)，
7.43(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2Hz)
实施例52
制备1-{2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
按照在实施例46(1)中描述的相同方法，获得了2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-乙酮，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3381，2944，1638，1475，1201，1125，1011，758
然后按照在实施例46(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3398，2938，1475，1202，1094，757，730
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.4(3H，m)，2.5-3.0(5H，m)，
2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，
3.68(2H，t，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，4.2-4.4(1H，m)，
6.65(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，s)，7.35(1H，s)，
7.50(1H，d，J＝2Hz)
实施例53
制备1-{2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3377，2938，2694，1475，1202，1124，1093，1011
NMR(CDCl3)δ值：1.7-2.2(2H，m)，2.8-3.6(6H，m)，
2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.5-4.2(4H，m)，3.86(3H，s)，
4.3-4.6(1H，m)，6.6-6.7(1H，m)，7.01(1H，s)，
7.34(1H，d，J＝1Hz)，7.51(1H，d，J＝2Hz)
实施例54
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺
(1)将1.00g 2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酸溶解在10.0mL四氢呋喃中，将该溶液冷却至5℃，然后向该溶液中加入1.03g 1，1’-羰基二咪唑，将所得混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物冷却至5℃，然后向其中加入0.88mL三乙胺和1.18g 3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯，在室温搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，用6mol/L盐酸将pH调节至4，然后分离出有机层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了2.00g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酰基}-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。
(2)将2.00g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酰基}-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯溶解在2.0mL四氢呋喃中，将所得溶液冷却至5℃，向其中滴加10.6mL 1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，然后将所得混合物在室温搅拌17小时。向该反应混合物中加入3.5mL 6mol/L盐酸，将所得混合物加热回流3小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用5mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10，然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1-15∶1)，获得了1.01g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3358，2938，2861，1438，1112，1052，755，703
NMR(CDCl3)δ值：1.2-1.7(1H，m)，1.9-3.0(7H，m)，
2.01(2H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.3-3.7(1H，m)，
3.57(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，
7.66(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8H z)
实施例55
制备1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺二草酸盐
将0.71g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺溶解在3.0mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0.44g草酸在4.0mL乙酸乙酯中的溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在5℃搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得了1.03g 1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺二草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3447，2938，1406，1279，1115，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-2.5(2H，m)，2.8-3.5(8H，m)，
3.5-4.0(5H，m)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，
7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.75(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例56
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺
按照实施例54(1)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酰基}-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯。
然后按照实施例54(2)中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺。
IR(neat)cm-1：3356，2938，1467，1261，1111，1030，882，769，740
NMR(CDCl3)δ值：1.2-1.7(1H，m)，2.02(2H，s)，2.1-3.0(7H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.3-3.7(1H，m)，
3.57(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，
6.71(1H，dd，J＝1,2Hz)，7.15(1H，dd，J＝1,7Hz)，
7.40(1H，d，J＝7Hz)，7.4-7.5(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2Hz)
实施例57
制备1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷胺草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3408，2952，1615，1311，1127，769
NMR(DMSO-d6)δ值：1.5-1.9(1H，m)，1.8-2.4(1H，m)，
2.1-3.0(6H，m)，2.89(2H，t，J＝7Hz)，3.4-3.8(5H，m)，
6.89(1H，dd，J＝1,2Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，
7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.4-7.6(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2Hz)
实施例58
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇
将1.20g 5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩溶解在12mL N，N-二甲基甲酰胺中，向该溶液中加入0.82g 3-吡咯烷醇和1.30g碳酸钾，然后将所得混合物在85℃搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1-10∶1)，获得了0.78g1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2943，1438，1106，1052，755，701
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.0(3H，m)，2.0-3.0(7H，m)，
2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，
3.67(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.1-7.3(2H，m)，
7.41(1H，d，J＝6Hz)，7.66(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
实施例59
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3368，2937，2695，1438，1108，821，764，708
NMR(CDCl3)δ值：1.8-2.3(4H，m)，2.3-3.6(6H，m)，
2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，
3.68(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.7(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，
7.30(1H，d，J＝5Hz)，7.43(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)
实施例60
制备1-{3-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇
按照实施例58中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3386，2942，1467，1261，1108，1030，883，740
NMR(CDCl3)δ值：1.5-2.0(3H，m)，2.0-3.0(7H，m)，
2.95(2H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，
3.65(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，
6.71(1H，dd，J＝1,2Hz)，7.14(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.3-
7.5(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2Hz)
实施例61
制备1-{3-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐
按照在实施例39中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3339，2941，2605，1468，1262，1110，773，742
NMR(CDCl3)δ值：1.6-2.4(4H，m)，2.4-4.0(12H，m)，
4.4-4.8(1H，m)，6.72(1H，d，J＝2Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，
7.3-7.6(2H，m)，7.59(1H，d，J＝2Hz)
实施例62
制备1-{3-[2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇
按照实施例58中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3422，2952，1458，1257，1106，838，747，711
NMR(CDCl3)δ值：1.5-3.0(10H，m)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.4-3.6(2H，m)，3.68(2H，t，J＝7Hz)，
4.2-4.4(1H，m)，7.23(1H，d，J＝5Hz)，7.36(1H，d，J＝5Hz)，
7.51(1H，d，J＝10Hz)，7.66(1H，d，J＝7Hz)
实施例63
制备1-{3-[2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐
按照在实施例39中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(6-氟-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷醇盐酸盐，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3377，2954，2702，1458，1257，1107，750，712
NMR(CDCl3)δ值：1.8-2.3(4H，m)，2.8-3.6(8H，m)，
3.53(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，
7.27(1H，d，J＝5Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，
7.52(1H，d，J＝10Hz)，7.67(1H，d，J＝7Hz)
实施例64
制备(3R，4S)-1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3，4-吡咯烷二醇
按照实施例58中描述的相同方法，获得了(3R，4S)-1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3，4-吡咯烷二醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3387，2940，1438，1159，1108，1051，703
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.9(2H，m)，2.4-2.8(6H，m)，
2.98(2H，t，J＝7H z)，3.47(2H，t，J＝6Hz)，
3.67(2H，t，J＝7Hz)，4.1-4.3(2H，m)，
7.20(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.27(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5H z)，7.65(1H，d，J＝1H z)，
7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例65
制备(3R，4S)-1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了(3R，4S)-1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3381，2871，2602，1120，808，768，718
NMR(DMSO-d6)δ值：1.8-2.0(2H，m)，2.8-
3.8(12H，m)，3.9-4.3(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，
7.73(1H，d，J＝2Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例66
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-4-哌啶醇
按照实施例58中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-4-哌啶醇，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3385，2935，1438，1364，1111，755，701
NMR(CDCl3)δ值：1.4-2.2(8H，m)，2.1-2.5(2H，m)，
2.5-3.0(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，
3.5-3.8(1H，m)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，7.1-7.3(2H，m)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例67
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-4-哌啶醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-4-哌啶醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3420，2866，1718，1616，1190，1120，705
NMR(DMSO-d6)δ值：1.5-2.0(6H，m)，2.8-3.1(8H，m)，
3.4-3.8(1H，m)，3.44(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，t，J＝6Hz)，
7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.8(2H，m)，
7.91(1H，d，J＝8Hz)
实施例68
制备1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇
将0.80g甲磺酸2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙酯溶解在8mL N，N-二甲基甲酰胺中，向该溶液中加入0.45mL 3-吡咯烷醇和0.75g碳酸钾，然后将所得混合物在90℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝8∶1-5∶1)，获得了0.51g 1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：3422，2938，1112，820，749
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.9(1H，m)，2.0-2.5(3H，m)，
2.5-3.0(4H，m)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，
3.75(2H，t，J＝7Hz)，4.2-4.4(1H，m)，7.2-7.6(4H，m)，
7.6-8.0(3H，m)
实施例69
制备1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{2-[2-(2-萘基)乙氧基]乙基}-3-吡咯烷醇草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3366，2945，1405，1113，820，720
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-2.3(2H，m)，2.7-3.5(8H，m)，
3.5-3.9(4H，m)，4.2-4.5(1H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.7-
8.0(4H，m)
实施例70
制备(3R，4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3，4-吡咯烷二醇
将2.50g甲磺酸2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酯溶解在25mLN，N-二甲基甲酰胺中，向该溶液中加入1.40g(3R，4S)-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐和4.70mL三乙胺，然后将所得混合物在90℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝8∶1-5∶1)，获得了0.84g(3R，4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3，4-吡咯烷二醇，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3390，2940，1438，1111，1050，703
NMR(CDCl3)δ值：2.5-3.0(6H，m)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.55(2H，t，J＝6Hz)，
3.70(2H，t，J＝7Hz)，4.0-4.3(2H，m)，
7.21(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，
7.43(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，d，J＝1Hz)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)
实施例71
制备(3R，4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了(3R，4S)-1-{2-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙基}-3，4-吡咯烷二醇盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3194，2854，1365，1348，1130，1111，820，712
NMR(DMSO-d6)δ值：2.8-4.0(12H，m)，
3.9-4.3(2H，m)，7.2-7.5(2H，m)，7.7-8.2(3H，m)
实施例72
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯
将0.70g甲磺酸3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯溶解在7mLN，N-二甲基甲酰胺中，向该溶液中加入1.03g 3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯碳酸盐和1.86mL三乙胺，然后将所得混合物在90℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6mol/L盐酸将pH调节至10，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后将溶剂减压蒸馏掉，获得了1.12g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物。
NMR(CDCl3)δ值：1.2-1.9(3H，m)，1.44(9H，s)，1.9-
3.0(7H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，
3.67(2H，t，J＝7Hz)，4.0-4.3(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，
7.27(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，s)，
7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例73
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺
将1.12g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯溶解在7.0mL乙酸乙酯中，向其中加入1.86mL 6mol/L盐酸，将所得混合物加热回流1小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1-20∶1)，获得了0.38g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3357，2937，2861，2796，1146，1108，755，701
NMR(CDCl3)δ值：1.2-1.9(4H，m)，1.9-2.8(7H，m)，
2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，
3.66(2H，t，J＝7Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，
7.23(1H，d，J＝5Hz)，7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.64(1H，s)，
7.77(1H，d，J＝8Hz)
实施例74
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3390，2871，1614，1310，1122，766
NMR(DMSO-d6)δ值：1.5-1.9(2H，m)，1.9-2.9(8H，m)，(1-苯并噻吩-5-
2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.3-3.7(1H，m)，3.43(2H，t，J＝6Hz)，
3.62(2H，t，J＝7Hz)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，
7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，s)，
7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例75
制备N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙酰胺
将0.50g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺溶解在5mL二氯甲烷中，将该溶液冷却至-60℃，然后向该溶液中加入0.27mL三乙胺和0.14mL乙酰氯，将所得混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝50∶1-10∶1)，获得了0.55gN-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙酰胺，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3292，2946，1654，1560，1110，757，702
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.7(1H，m)，1.7-1.8(2H，m)，
1.94(3H，s)，2.13(1H，q，J＝9Hz)，2.2-2.3(1H，m)，
2.4-2.5(3H，m)，2.59(1H，dd，J＝2,10H z)，
2.86(1H，dt，J＝4,9Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，
3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.5(1H，m)，
5.8-5.9(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，
7.67(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例76
制备N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙酰胺盐酸盐
按照在实施例21中描述的相同方法，获得了N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)乙酰胺盐酸盐，为浅棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：3422，2868，2475，1664，1542，1343，1117，711
NMR(CDCl3)δ值：1.9-2.1(3H，m)，2.05(3H，s)，
2.3-2.4(1H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.6-2.7(1H，m)，
2.8-2.9(2H，m)，2.97(2H，t，J＝6Hz)，3.4-3.4(1H，m)，
3.51(2H，t，J＝6Hz)，3.6-3.7(1H，m)，3.70(2H，t，J＝6Hz)，
4.6-4.8(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.31(1H，d，J＝5Hz)，7.46(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，s)，
7.81(1H，d，J＝8Hz)
实施例77
制备N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)甲磺酰胺
按照实施例75中描述的相同方法，获得了N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)甲磺酰胺，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：3270，2927，2856，1320，1148，1110，756
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(3H，m)，2.1-2.3(2H，m)，
2.44(2H，t，J＝7Hz)，2.50(1H，dd，J＝6,10Hz)，
2.60(1H，dd，J＝3,10Hz)，2.77(1H，dt，J＝4,9Hz)，
2.94(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，
3.68(2H，t，J＝7Hz)，3.9-4.0(1H，m)，4.6-4.8(1H，m)，
7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.67(1H，d，J＝1Hz)，
7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例78
制备N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)甲磺酰胺草酸盐
按照在实施例17中描述的相同方法，获得了N-(1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷基)甲磺酰胺草酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3250，2868，1718，1314，1165，1119，707
NMR(DMSO-d6)δ值：1.8-2.0(3H，m)，2.2-2.3(1H，m)，
2.93(2H，t，J＝7H z)，2.97(3H，s)，3.0-3.1(3H，m)，
3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，
3.45(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，t，J＝7Hz)，4.0-4.1(1H，m)，
7.26(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，
7.4-7.6(1H，m)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.74(1H，d，J＝1Hz)，
7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例79
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺
将0.43g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-吡咯烷胺溶解在8.6mL甲醇中，将该溶液冷却至5℃，然后向该溶液中加入0.35mL37％福尔马林和0.09g硼氢化钠，将所得混合物在室温搅拌17小时。在冰冷却下，将2.6mL 2mol/L盐酸加到该反应混合物中，在室温搅拌30分钟，然后向其中加入水和乙酸乙酯，分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至9.5，然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝50∶1-10∶1)，获得了0.39g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：2945，2862，2786，1458，1111，700
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(3H，m)，1.9-2.0(1H，m)，
2.20(6H，s)，2.2-2.3(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，
2.50(1H，dt，J＝8,12Hz)，2.7-2.8(2H，m)，
2.8-2.9(1H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.49(2H，t，J＝7Hz)，
3.67(2H，t，J＝7Hz)，7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，
7.67(1H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例80
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺二盐酸盐
将0.39g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺溶解在4.0mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0.80mL 3.25mol/L无水氯化氢-乙酸乙酯溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在5℃搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得了0.32g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺二盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：2936，1437，1101，701
NMR(CDCl3)δ值：1.9-2.1(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，
2.84(6H，s)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.1-3.2(2H，m)，3.4-
3.9(4H，m)，3.54(2H，t，J＝5Hz)，3.72(2H，dt，J＝3,7Hz)，
4.2-4.3(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝5Hz)，
7.43(1H，d，J＝5Hz)，7.71(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8Hz)
实施例81
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇1/2富马酸盐
将5.00g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇溶解在10.0mL乙醇中，将该溶液在70℃加热，然后将0.99g富马酸加到该溶液中，搅拌30分钟。向所得溶液中滴加30.0mL乙酸乙酯，将所得混合物在60℃搅拌15分钟，用1小时冷却至5℃，然后在同一温度下搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，获得了5.83g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇1/2富马酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3258，2936，2862，1578，1360，1114，1109，707，665
NMR(DMSO-d6)δ值：1.5-1.6(2H，m)，
2.60(2H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(2H，m)，
3.39(2H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，t，J＝7Hz )，3.6-3.8(2H，m)，
4.1-4.3(1H，m)，6.50(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，
7.73(1H，d，J＝1Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)
实施例82
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇
(1)将5.00g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸悬浮在12.5mL甲苯中，向其中加入0.1mL N，N-二甲基甲酰胺，在15℃向其中滴加1.68mL亚硫酰氯，将所得混合物在室温搅拌1小时。在10℃将该反应混合物滴加到4.44g 3-羟基氮杂环丁烷1/2酒石酸盐和3.76g氢氧化钠在25mL水内的溶液中，然后在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝3∶1-1∶1)，从二异丙基醚中结晶，获得了5.48g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3316，2875，1610，1481，1112，992，706
NMR(CDCl3)δ值：2.2-2.4(2H ，m)，
2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.6-3.8(5H，m)，3.8-4.0(1H，m)，
4.1-4.3(2H，m)，4.4-4.4(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.28(1H，dd，J＝1,5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，
7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
(2)将5.00g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在20mL四氢呋喃中，向其中加入1.09g硼氢化钠，然后在10℃滴加4.25mL三氟化硼-四氢呋喃络合物，将所得混合物在同一温度下搅拌1小时，然后在40℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至10℃，向其中滴加30mL 6mol/L盐酸，将所得混合物回流1小时。冷却后，将溶剂减压浓缩，加入乙酸乙酯。用20％氢氧化钠水溶液将pH调节至9.4，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化该残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1-10∶1)，从甲苯-二异丙基醚中结晶，获得了2.31g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇。
实施例83
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇马来酸盐
将8.00g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇溶解在56mL丙酮中，然后向其中加入3.19g马来酸，将所得混合物在60℃加热以实现溶解。将该反应混合物缓慢地冷却，然后在5℃搅拌30分钟。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了9.89g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇马来酸盐，为无色晶体。
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-1.8(2H，m)，
2.93(2H，t，J＝7Hz)，3.13(2H ，t，J＝7Hz)，
3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.9(2H，m)，
4.1-4.3(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，6.04(2H，s)，
7.26(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.7-
7.8(1H，m)，7.74(1H，d，J＝5Hz)，7.92(1H，d，J＝8Hz)
实施例84
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇硝酸盐
将10.0g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇溶解在20mL乙酸乙酯中，向其中加入20mL异丙醇，然后在室温向其中滴加2.60mL浓硝酸(61％)。向该反应混合物中滴加60mL乙酸乙酯，将所得混合物在同一温度下搅拌1小时，然后在5℃搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了11.3g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇硝酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3354，2880，1385，1107，712
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-1.8(2H，m)，
2.93(2H，t，J＝7Hz)，3.1-3.2(2H，m)，3.44(2H，t，J＝6Hz)，
3.64(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.9(2H，m)，4.0-4.4(2H，m)，
4.4-4.5(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，
7.74(1H，d，J＝5Hz)，7.74(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8Hz)
实施例85
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇L-酒石酸盐
将10.0g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇溶解在40mL乙酸乙酯中，向其中加入5.15g L-酒石酸和40mL乙醇，然后将所得混合物在65℃加热以实现溶解。将所得溶液在50℃搅拌20分钟后，在同一温度下向其中滴加40mL乙酸乙酯，将所得混合物在20-30℃搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了13.9g1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇L-酒石酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3318，2807，1305，1126，679，483
NMR(DMSO-d6)δ值：1.5-1.7(2H，m)，
2.82(2H，t，J＝7Hz)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.2-3.4(2H，m)，
3.41(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，t，J＝7Hz)，3.8-4.0(2H，m)，
4.02(2H，s)，4.2-4.4(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝5Hz)，7.7-7.8(1H，m)，
7.91(1H，d，J＝8Hz)
实施例86
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇1/2琥珀酸盐
将10.0g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇溶解在30mL乙酸乙酯中，向其中加入2.03g琥珀酸和35mL异丙醇，然后将所得混合物回流以实现溶解。向该反应混合物中滴加40mL乙酸乙酯，将所得混合物缓慢地冷却，然后在5℃搅拌30分钟。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了11.1g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇1/2琥珀酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3250，2936，1576，1361，1109，707，652
NMR(DMSO-d6)δ值：1.4-1.6(2H，m)，2.35(2H，s)，
2.46(2H，t，J＝7Hz)，2.7-2.9(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，
3.38(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.6(2H，m)，3.59(2H，t，J＝7Hz)，
4.1-4.2(1H，m)，7.25(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，d，J＝5Hz)，7.7-7.8(1H，m)，
7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例87
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇柠檬酸盐
将10.0g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇溶解在14.4mL乙醇中，然后向其中加入7.21g柠檬酸一水合物，将所得混合物在50℃加热以实现溶解。在50℃向所得溶液中加入35mL乙酸乙酯和5.6mL乙醇，在25℃搅拌。将该反应混合物在40℃加热，然后向其中滴加乙酸乙酯(45mL)，将所得混合物在40℃搅拌10分钟，然后在10-20℃搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了14.9g1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁醇柠檬酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3374，2943，1720，1224，1104，706
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-1.7(2H，m)，
2.50(2H，d，J＝15Hz)，2.58(2H，d，J＝15Hz)，
93(2H，t，J＝7Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，
3.42(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.6(2H，m)，3.63(2H，t，J＝7Hz)，
4.0-4.1(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，
7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.73(1H，d，J＝5Hz)，7.7-7.8(1H，m)，
7.91(1H，d，J＝8Hz)
实施例88
制备苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯
(1)将0.70g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在7mL二氯甲烷中，向该溶液中加入0.57mL三乙胺。将所得混合物冷却至5℃，向其中加入0.42mL苯甲酰氯，然后在同一温度下搅拌1小时。将水加到该反应混合物中，用2mol/L盐酸将pH调节至1，然后分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)，获得了0.45g苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮杂环丁烷基酯，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：2873，1719，1654，1451，1274，1117，714
NMR(CDCl3)δ值：2.3-2.4(2H，m)，
2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.72(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.8(2H，m)，
4.0-4.3(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，
5.2-5.4(1H，m)，7.1-7.3(2H，m)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，
7.46(2H，t，J＝8Hz)，7.5-7.7(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，
8.0-8.1(2H，m)
(2)将0.51g苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮杂环丁烷基酯溶解在1mL四氢呋喃中，在冰冷却下向其中滴加6.8mL 1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物在四氢呋喃中的溶液，然后将所得混合物在室温搅拌22小时。向该反应混合物中加入6.2mL乙醇，将所得混合物回流4小时。冷却后，将溶剂减压蒸馏，向残余物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1-氯仿)，获得了0.33g苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：2941，1718，1274，1115，755，713
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.7(2H，m)，
2.54(2H，t，J＝7Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.2(2H，m)，
3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.8(2H，m)，
5.2-5.3(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，
7.45(2H，t，J＝8Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.6-7.7(1H，m)，
7.79(1H，d，J＝8Hz)，8.0-8.1(2H，m)
实施例89
制备苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯马来酸盐
将0.25g苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯溶解在3mL乙酸乙酯中，向其中加入0.07g马来酸，然后将所得混合物加热以实现溶解。将该反应混合物冷却，通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了0.15g苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯马来酸盐。
IR(KBr)cm-1：2872，1732，1454，1358，1270，1119
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-1.8(2H，m)，
2.94(2H，t，J＝7Hz)，3.1-3.3(2H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，
3.65(2H，t，J＝7Hz)，4.1-4.3(2H，m)，4.4-4.6(2H，m)，
5.3-5.5(1H，m)，6.04(2H，s)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，
7.39(1H，d，J＝5Hz)，7.58(2H，t，J＝8Hz)，7.7-7.8(3H，m)，
7.91(1H，d，J＝8Hz)，8.0-8.1(2H，m)
实施例90
制备新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯
(1)将1.00g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在8mL二氯甲烷中，向该溶液中加入0.40mL吡啶，然后在冰冷却下向其中加入0.48mL新戊酰氯，将所得混合物在室温搅拌22小时。将水加到该反应混合物中，用6mol/L盐酸将所得混合物酸化，然后分离出有机层。将有机层依次用2mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)，获得了1.20g新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮杂环丁烷基酯，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：2972，1730，1655，1458，1282，1151，1112，703
NMR(CDCl3)δ值：1.21(9H，s)，2.2-2.4(2H，m)，
2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.6-3.8(4H，m)，3.8-4.1(2H，m)，
4.2-4.3(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，4.9-5.1(1H，m)，7.1-7.3(2H，m)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)
(2)按照实施例88(2)中描述的相同方法，获得了新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯。
IR(neat)cm-1：2938，1727，1283，1156，1110，756，702
NMR(CDCl3)δ值：1.20(9H，s)，1.5-1.7(2H，m)，
2.50(2H，t，J＝7Hz)，2.8-3.0(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，
3.47(2H，t，J＝6Hz)，3.6-3.8(4H，m)，4.9-5.1(1H，m)，
7.22(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.2-7.3(1H，m)，
7.42(1H，d，J＝6Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例91
制备新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯马来酸盐
按照实施例89中描述的相同方法，获得了新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯马来酸盐。
IR(KBr)cm-1：2866，1740，1578，1452，1356，1165，1120，870
NMR(DMSO-d6)δ值：1.18(9H，s)，1.6-1.8(2H，m)，
2.8-3.0(2H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.3-3.6(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，5.0-
5.2(1H，m)，6.05(2H，s)，7.26(1H，d，J＝8H z)，
7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.7-7.8(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8Hz)
实施例92
制备碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯
(1)按照实施例90(1)中描述的相同方法，获得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯。
IR(neat)cm-1：2943，1751，1272，1110，791，705
NMR(CDCl3)δ值：2.2-2.4(2H，m)，
2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.8(2H，m)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，
3.82(3H，s)，3.9-4.0(1H，m)，4.0-4.3(2H，m)，
4.3-4.4(1H，m)，4.9-5.1(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)
(2)按照实施例88(2)中描述的相同方法，获得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯。
IR(neat)cm-1：2952，2858，1749，1442，1271，1109，792，704
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.7(2H，m)，
2.49(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(4H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，
3.6-3.7(4H，m)，3.78(3H，s)，4.9-5.1(1H，m)，
7.21(1H，dd，J＝2,8H z)，7.28(1H，dd，J＝1,5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例93
制备碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯草酸盐
将0.31g碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯溶解在7mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入0.10g草酸在1mL乙酸乙酯中的溶液，然后将所得混合物在室温搅拌。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了0.34g碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯甲酯草酸盐。
IR(KBr)cm-1：2863，2594，1753，1444，1278，1112，719
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-1.8(2H，m)，
2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.1(2H，m)，3.42(2H，t，J＝6Hz)，
3.62(2H，t，J＝7Hz)，3.74(3H，s)，3.9-4.0(2H，m)，4.2-
4.3(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.40(1H，dd，J＝1,5Hz)，7.7-7.8(2H，m)，
7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例94
制备碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯乙酯
(1)按照实施例90(1)中描述的相同方法，获得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酰基}-3-氮杂环丁烷基酯乙酯。
IR(neat)cm-1：2942，2873，1747，1654，1450，1260，1111，791，704
NMR(CDCl3)δ值：1.32(3H，t，J＝7Hz)，
2.2-2.4(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.8(2H，m)，
3.71(2H，t，J＝7Hz)，3.9-4.0(1H，m)，4.0-4.2(1H，m)，
4.2-4.3(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.3-4.4(1H，m)，
4.9-5.1(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)
(2)按照实施例88(2)中描述的相同方法，获得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯乙酯。
IR(neat)cm-1：2941，1750，1262，1110，1049，792，704
NMR(CDCl3)δ值：1.31(3H，t，J＝7Hz)，
1.5-1.7(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(4H，m)，
3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.6-3.7(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，
4.9-5.1(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.28(1H，dd，J＝1,5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，
7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例95
制备碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯乙酯草酸盐
按照实施例93中描述的相同方法，获得了碳酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯乙酯草酸盐。
IR(KBr)cm-1：2932，2864，2583，1748，789，719
NMR(DMSO-d6)δ值：1.23(3H，t，J＝7Hz)，
1.6-1.8(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.1(2H，m)，
3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，t，J＝7Hz)，3.9-4.0(2H，m)，
4.16(2H，q，J＝7Hz)，4.2-4.3(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，
7.26(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.40(1H，d，J＝6Hz)，
7.7-7.8(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例96
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷
(1)将1.52g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在8.5mL二氯甲烷中，向该溶液中加入2.6mLN，N-二异丙基乙胺。将所得混合物冷却至5℃后，向其中加入1.0mL氯甲基甲基醚，然后在室温搅拌17小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)，获得了1.40g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-[3-(甲氧基甲氧基)-1-氮杂环丁烷基]-1-丙酮，为油状物。
IR(neat)cm-1：2941，2867，1654，1112，1055，919，704
NMR(CDCl3)δ值：2.3-2.4(2H，m)，
2.99(2H，t，J＝7H z)，3.37(3H，s)，3.7-3.8(2H，m)，
3.72(2H，t，J＝7Hz)，3.8-4.1(2H，m)，4.1-4.4(3H，m)，
4.60(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.29(1H，d，J＝5H z)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
(2)按照实施例88(2)中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷。
IR(neat)cm-1：2943，1113，1059，1012，919，703
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.7(2H，m)，
2.49(2H，t，J＝7Hz)，2.8-2.9(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，
3.36(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.7(4H，m)，4.2-
4.3(1H，m)，4.59(2H，s)，7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.28(1H，dd，J＝1,5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.6-
7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例97
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷草酸盐
按照实施例93中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(甲氧基甲氧基)氮杂环丁烷草酸盐。
IR(KBr)cm-1：2866，1719，1624，1112，989，920，707
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-1.8(2H，m)，
2.93(2H，t，J＝7H z)，3.0-3.1(2H，m)，3.29(3H，s)，
3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.9(2H，m)，
4.1-4.3(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，4.60(2H，s)，
7.26(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，
7.7-7.8(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例98
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(苄氧基)甲氧基]氮杂环丁烷
(1)按照实施例96(1)中描述的相同方法，获得了3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-{3-[(苄氧基)甲氧基]-1-氮杂环丁烷基}-1-丙酮。
IR(neat)cm-1：2872，1654，1112，700
NMR(CDCl3)δ值：2.3-2.4(2H，m)，
2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.8(2H，m)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，
3.8-4.3(4H，m)，4.3-4.4(1H，m)，4.60(2H，s)，
4.73(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.2-7.4(6H，m)，
7.40(1H，d，J＝5H z)，7.6-7.7(1H，m)，7，79(1H，d，J＝8Hz)
(2)按照实施例88(2)中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(苄氧基)甲氧基]氮杂环丁烷。
IR(neat)cm-1：2942，1196，1115，1060，700
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.7(2H，m)，
2.49(2H，t，J＝7H z)，2.8-3.0(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，
3.47(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.7(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，
4.2-4.4(1H，m)，4.60(2H，s)，4.72(2H，s)，
7.2-7.4(6H，m)，7.22(1H，dd，J＝1,8H z)，
7.41(1H，d，J＝6Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例99
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷
(1)将0.85g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在6.8mL甲苯中，向该溶液中加入0.34mL吡啶、0.02g 4-(二甲基氨基)吡啶和0.93g三苯甲基氯，然后将所得混合物在50℃搅拌3小时。向该混合物中加入0.85mL N，N-二甲基甲酰胺，然后在50℃搅拌24小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)，获得了1.15g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-[3-(三苯甲基氧基)-1-氮杂环丁烷基]-1-丙酮，为油状物。
IR(neat)cm-1：2940，2870，1654，1116，762，707
NMR(CDCl3)δ值：2.18(2H，t，J＝6Hz)，
2.94(2H，t，J＝7Hz)，3.5-3.8(8H，m)，4.2-4.4(1H，m)，
7.1-7.5(18H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8Hz)
(2)按照实施例88(2)中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷。
IR(neat)cm-1：2943，1492，1449，1104，706
NMR(CDCl3)δ值：1.4-1.6(2H，m)，2.3-2.4(2H，m)，
2.5-2.7(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7Hz)，3.0-3.1(2H，m)，
3.37(2H，t，J＝7Hz)，3.61(2H，t，J＝7Hz)，4.1-4.3(1H，m)，
7.1-7.3(11H，m)，7.3-7.5(7H，m)，7.6-7.7(1H，m)，
7.77(1H，d，J＝8Hz)
实施例100
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷草酸盐
按照实施例93中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷草酸盐。
IR(KBr)cm-1：2866，1491，1451，1155，1110，704
NMR(DMSO-d6)δ值：1.4-1.6(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)
3.34(2H，t，J＝6Hz)，3.4-3.6(6H，m)，4.2-4.4(1H，m)，
7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(16H，m)，7.6-7.8(2H，m)，
7.88(1H，d，J＝8Hz)
实施例101
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷
(1)按照实施例99(1)中描述的相同方法，获得了3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-{3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1-氮杂环丁烷基}-1-丙酮。
IR(neat)cm-1：2954，2875，1654，1458，1113，1004，750
NMR(CDCl3)δ值：0.57(6H，q，J＝8Hz)，
0.94(9H，t，J＝8Hz)，2.2-2.4(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，
3.6-3.9(5H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.29(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
(2)按照实施例88(2)中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷。
IR(neat)cm-1：2951，1380，1201，1114，865，747，701
NMR(CDCl3)δ值：0.57(6H，q，J＝8Hz)，
0.94(9H，t，J＝8Hz)，1.5-1.7(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7Hz)，
2.7-2.8(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，
3.5-3.7(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，4.3-4.5(1H，m)，
7.21(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.28(1H，dd，J＝1,8)，
7.41(1H，d，J＝6Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例102
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(苄氧基)氮杂环丁烷
(1)将1.00g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-丙酮溶解在8mL N，N-二甲基甲酰胺中，向该溶液中加入1.90g氧化银(I)和0.97mL苄基溴，然后将所得混合物在室温搅拌31小时。过滤出不溶物，将水和乙酸乙酯加到残余物中，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶4)，获得了1.00g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-[3-(苄氧基)-1-氮杂环丁烷基]-1-丙酮，为油状物。
IR(neat)cm-1：2869，1654，1112，754，700
NMR(CDCl3)δ值：2.2-2.4(2H，m)，
2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.6-3.8(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，
3.9-4.0(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.1-4.3(2H，m)，
4.40(1H，d，J＝12Hz)，4.44(1H，d，J＝12Hz)，
7.20(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.2-7.5(7H，m)，7.6-7.7(1H，m)，
7.78(1H，d，J＝8Hz)
(2)按照实施例1(2)中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(苄氧基)氮杂环丁烷。
IR(neat)cm-1：2939，1355，1194，1110，754，700
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.7(2H，m)，
2.48(2H，t，J＝7Hz)，2.8-2.9(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，
3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.7(2H，m)，3.65(2H，t，J＝7Hz)，
4.1-4.3(1H，m)，4.42(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.2-7.4(6H，m)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，
7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例103
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(苄氧基)氮杂环丁烷草酸盐
按照实施例93中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(苄氧基)氮杂环丁烷草酸盐。
IR(KBr)cm-1：2859，1111，700
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-1.8(2H，m)，
2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，
3.42(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，t，J＝7Hz)，3.7-3.9(2H，m)，
4.1-4.2(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，4.46(2H，s)，
7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(6H，m)，7.7-7.8(2H，m)，
7.90(1H，d，J＝8Hz)
实施例104
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷
将0.54g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-1-乙醇悬浮在0.4mL甲苯与7mL 50％(W/V)氢氧化钠水溶液的混合物中，然后向其中加入1.45g 1-(3-氯丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷草酸盐和0.03g溴化四正丁基铵，将所得混合物回流7小时。将所得混合物冷却后，向其中加入水和甲苯，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝75∶1)，获得了0.59g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷，为浅黄色油状物。
实施例105
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷马来酸盐
按照实施例89中描述的相同方法，获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷马来酸盐。
IR(KBr)cm-1：3059，1346，1119，871，706
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，
3.1-3.3(2H，m)，3.40(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，t，J＝7Hz)，
3.8-4.0(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，6.23(2H，s)，
7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，7.64(1H，s)，
7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例106
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷
按照实施例104中描述的相同方法，由2-(1-苯并噻吩-5-基)-1-乙醇和1-(3-氯丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷获得了1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷。
IR(neat)cm-1：2943，2853，1201，1115，1037，975，703
NMR(CDCl3)δ值：1.4-1.9(8H，m)，
2.49(2H，t，J＝7H z)，2.8-3.0(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，
3.4-3.6(1H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.7(4H，m)，
3.8-3.9(1H，m)，4.2-4.4(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，
7.21(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.28(1H，dd，J＝1,6Hz)，
7.41(1H，d，J＝6Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
实施例107
制备新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯
将0.75g 5-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩溶解在3.75mL二甲亚砜中，向该溶液中加入0.63g碳酸氢钠和0.73g新戊酸3-氮杂环丁烷基酯盐酸盐，然后将所得混合物在70℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入20mL水和15mL乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶5)，获得了0.78g新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯，为浅黄色油状物。
实施例108
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷
将2.69g 3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐悬浮在15mL水中，向其中加入20mL乙酸乙酯，然后用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至9，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将所得残余物溶解在10mL二甲亚砜中，向所得溶液中加入0.80g碳酸氢钠和2.00g甲磺酸3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯，然后在50℃搅拌3小时。向该反应混合物中加入20mL水和20mL乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶3)，获得了2.89g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷，为浅黄色油状物。
实施例109
制备乙酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯
将1.50g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇溶解在15mL四氢呋喃中，在冰冷却下向其中加入0.73mL乙酸酐和0.06mL三氟化硼-乙醚络合物，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝100∶1-50∶1)，获得了1.63g乙酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯，为浅黄色油状物。
IR(neat)cm-1：2941，2859，1741，1375，1239，1109，756，703
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.7(2H，m)，2.06(3H，s)，
2.49(2H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(4H，m)，3.46(2H，t，J＝6Hz)，
3.5-3.7(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，4.9-5.1(1H，m)，
7.21(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
实施例110
制备乙酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯草酸盐
按照实施例93中描述的相同方法，获得了乙酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯草酸盐。
IR(KBr)cm-1：2862，1745，1253，1108，711
NMR(DMSO-d6)δ值：1.6-1.8(2H，m)，2.06(3H，s)，
2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，
3.43(2H，t，J＝6H z)，3.62(2H，t，J＝7Hz)，3.8-4.0(2H，m)，
4.2-4.3(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.40(1H，d，J＝6Hz)，7.7-7.8(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8Hz)
实施例111
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇马来酸盐
将1.30g新戊酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯马来酸盐悬浮在2.6mL异丙醇中，在20℃向其中加入2.1mL5mol/L氢氧化钠水溶液，然后将所得混合物在室温搅拌6小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，分离出有机层，然后依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。向有机层中加入0.29g马来酸，将所得混合物加热以实现溶解，然后将溶剂减压蒸馏掉。向所得残余物中加入5.2mL乙酸乙酯和1.3mL异丙醇，将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后在冰冷却下搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了0.76g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇马来酸盐，为无色晶体。
实施例112
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇马来酸盐
将2.00g苯甲酸1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷基酯马来酸盐悬浮在10mL异丙醇中，向其中加入7.82mL 2mol/L氢氧化钠水溶液，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。向残余物中加入0.43g马来酸，从乙酸乙酯-异丙醇(4∶1，10mL)中结晶，获得了1.29g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇马来酸盐，为无色晶体。
实施例113
制备1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇马来酸盐
将0.83g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷溶解在4mL氯仿中，向其中加入1.66mL 4.75mol/L无水氯化氢-乙醇溶液，然后将所得混合物在室温搅拌6小时。将水和氯仿加到该反应混合物中，分离出水层。将乙酸乙酯加到水层中，用5mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至10，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。向残余物中加入0.11g马来酸，从乙酸乙酯-异丙醇(4∶1，5mL)中结晶，获得了0.33g 1-{3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙基}-3-氮杂环丁烷醇马来酸盐，为无色晶体。
参考实施例1
制备3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]-1-丙醇
将2.2g 2-(1-苯并噻吩-4-基)-1-乙醇悬浮在2.2mL甲苯与8.8mL50％(W/V)氢氧化钠水溶液的混合物中，然后向其中加入4.41g 2-(3-氯丙氧基)四氢-2H-吡喃和0.42g硫酸氢四正丁基铵，将所得混合物加热回流2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和甲苯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后将溶剂减压蒸馏，获得了6.50g 2-{3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]丙氧基}四氢-2H-吡喃与2-(3-氯丙氧基)四氢-2H-吡喃的混合物，为浅棕色油状物。
将6.50g该混合物溶解在8.0mL甲醇中，然后向其中加入8.0mL水和0.70g对甲苯磺酸一水合物，将所得混合物在室温搅拌12小时。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加到该反应混合物中，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1-3∶1)，获得了1.42g 3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]-1-丙醇，为油状物。
IR(neat)cm-1：3394，2943，2867，1413，1110，761
NMR(CDCl3)δ值：1.81(2H，qn，J＝6Hz)，2.1(1H，brs)，
3.26(2H，t，J＝7Hz)，3.63(2H，t，J＝6Hz)，
3.69(2H，t，J＝7Hz)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，7.0-7.4(2H，m)，
7.45(2H，s)，7.77(1H，dd，J＝2,7Hz)
参考实施例2
按照参考实施例1中描述的相同方法获得了下列化合物。
·3-[2-(1-苯并噻吩-2-基)乙氧基]-1-丙醇
NMR(CDCl3)δ值：1.68(1H，brs)，
1.86(2H，qn，J＝6Hz)，3.17(2H，t，J＝6Hz)，
3.67(2H，t，J＝6Hz)，3.76(4H，t，J＝6Hz)，7.07(1H，s)，
7.2-7.4(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)
·3-[2-(1-苯并噻吩-3-基)乙氧基]-1-丙醇
IR(neat)cm-1：3395，2942，2867，1427，1113，762，732
NMR(CDCl3)δ值：1.83(2H，qn，J＝6Hz)，
2.27(1H，t，J＝6Hz)，3.13(2H，t，J＝7Hz)，
3.65(2H，t，J＝6Hz)，3.74(2H，t，J＝6Hz)，
3.78(2H，t，J＝7Hz)，7.18(1H，s)，7.34(1H，dt，J＝1,7Hz)，
7.39(1H，dt，J＝1,7Hz)，7.76(1H，dd，J＝1,7Hz)，
7.86(1H，dd，J＝1,7Hz)
·3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-丙醇
IR(neat)cm-1：3398，2939，2866，1438，1110，704
NMR(CDCl3)δ值：1.82(2H，qn，J＝6Hz)，
2.29(1H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，
3.64(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，
3.73(2H，q，J＝6Hz)，7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，
7.66(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)
·3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙氧基]-1-丙醇
IR(neat)cm-1：3389，2942，2865，1397，1111，819，693
NMR(CDCl3)δ值：1.82(2H，qn，J＝6Hz)，
2.24(1H，t，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，
3.64(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，
3.74(2H，q，J＝6Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，
7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.38(1H，d，J＝5Hz)，7.70(1H，s)，
7.75(1H，d，J＝8Hz)
·3-[2-(1-苯并噻吩-7-基)乙氧基]-1-丙醇
参考实施例3
制备4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩
将1.40g 3-[2-(1-苯并噻吩-4-基)乙氧基]-1-丙醇溶解在7.0mL二氯甲烷中，然后向其中加入1.10mL亚硫酰氯和0.05mL N，N-二甲基甲酰胺，将所得混合物加热回流5小时。然后将溶剂减压蒸馏。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，获得了1.43g4-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：2867，1413，1113，760
NMR(CDCl3)δ值：1.99(2H，qn，J＝6Hz)，
3.23(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，
3.59(2H，t，J＝6Hz)，3.75(2H，t，J＝7Hz)，
7.18(1H，dd，J＝2,7Hz)，7.29(1H，t，J＝7Hz)，
7.1-7.3(2H，m)，7.45(2H，s)，7.76(1H，dd，J＝2,8Hz)
参考实施例4
按照参考实施例3中描述的相同方法获得了下列化合物。
·2-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩
NMR(CDCl3)δ值：2.04(2H，qn，J＝6Hz)，
3.16(2H，t，J＝7Hz)，3.62(2H，t，J＝6Hz)，
3.66(2H，t，J＝6Hz)，3.75(2H，t，J＝7Hz)，7.06(1H，s)，
7.25(1H，dt，J＝1,7Hz)，7.30(1H，dt，J＝1,7Hz)，
7.67(1H，dd，J＝1,7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1,7Hz)
·3-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩
IR(neat)cm-1：2865，1427，1115，762，732
NMR(CDCl3)δ值：2.02(2H，qn，J＝6Hz)，
3.13(2H，t，J＝7Hz)，3.61(2H，t，J＝6Hz)，
3.62(2H，t，J＝6Hz)，3.79(2H，t，J＝7Hz)，7.19(1H，s)，
7.34(1H，dt，J＝1,7Hz)，7.39(1H，dt，J＝1,7Hz)，
7.77(1H，dd，J＝1,7Hz)，7.86(1H，dd，J＝1,7Hz)
·5-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩
IR(neat)cm-1：2864，1438，1113，755，701
NMR(CDCl3)δ值：2.01(2H，qn，J＝6Hz)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，t，J＝6Hz)，
3.61(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，
7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，d，J＝1Hz)，
7.79(1H，d，J＝8Hz)
·6-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩
IR(neat)cm-1：2864，1113，820，761，695，652
NMR(CDCl3)δ值：2.00(2H，qn，J＝6Hz)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，
3.61(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，
7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，
7.37(1H，d，J＝5Hz)，7.72(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8Hz)
·7-[2-(3-氯丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩
IR(neat)cm-1：2866，1460，1395，1115，795，701
NMR(CDCl3)δ值：2.00(2H，qn，J＝6Hz)，
3.17(2H，t，J＝7Hz)，3.60(4H，t，J＝6Hz)，
3.82(2H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，
7.33(1H，t，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)
参考实施例5
制备甲磺酸3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯
将2.03g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-丙醇溶解在16.8mL二氯甲烷中，在冰冷却下向该溶液中加入2.43mL甲磺酰氯、4.37mL三乙胺和0.10g 4-(二甲基氨基)吡啶，然后将所得混合物在同一温度下搅拌30分钟，之后在室温搅拌12小时。将二氯甲烷和水加到该反应混合物中，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，获得了1.40g甲磺酸3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酯。
IR(neat)cm-1：2937，2866，1352，1174，1114，943，705，529
NMR(CDCl3)δ值：1.97(2H，qn，J＝6Hz)，2.81(3H，s)，
2.98(2H，t，J＝7Hz)，3.54(2H，t，J＝6Hz)，
3.70(2H，t，J＝6Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，
7.20(1H，dd，J＝1,8H z)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，
7.79(1H，d，J＝8Hz)
参考实施例6
制备2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酸和2-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙酸
(1)制备乙酸2，4-二甲氧基苯乙酯
将15.0g 2-(2，4-二甲氧基苯基)-1-乙醇溶解在150mL二氯甲烷中，在冰冷却下向该溶液中加入9.32mL乙酸酐、13.8mL三乙胺和0.10g4-(二甲基氨基)吡啶，然后将所得混合物在同一温度下搅拌30分钟，之后在室温搅拌12小时。将水加到该反应混合物中，用6mol/L盐酸将pH调节至1.5，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，获得了17.2g乙酸2，4-二甲氧基苯乙酯，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：2958，1736，1509，1243，1035，834
NMR(CDCl3)δ值：2.03(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7Hz)，
3.80(6H，s)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，6.41(1H，d，J＝9Hz)，
6.46(1H，s)，7.05(1H，d，J＝9Hz)
按照上述相同方法，获得了乙酸2，5-二甲氧基苯乙酯。
IR(neat)cm-1：2952，1736，1502，1226，1048，802，710
NMR(CDCl3)δ值：2.01(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，
3.74(3H，s)，3.76(3H，s)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，
6.74(3H，s)
(2)制备乙酸5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯乙酯
将17.0g乙酸2，4-二甲氧基苯乙酯溶解在170mL二氯甲烷中，在冰冷却下向该溶液中加入5.93mL乙酰氯和12.1g氯化铝，然后将所得混合物在同一温度下搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水内，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将二异丙基醚加到残余物中，通过过滤收集所沉淀出的晶体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥，获得了13.9g乙酸5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯乙酯，为黄色晶体。
NMR(CDCl3)δ值：2.01(3H，s)，2.57(3H，s)，
2.88(2H，t，J＝7Hz)，3.90(3H，s)，3.93(3H，s)，
4.21(2H，t，J＝7Hz)，6.42(1H，s)，7.68(1H，s)
按照上述相同方法，获得了乙酸4-乙酰基-2，5-二甲氧基苯乙酯。
(3)制备乙酸5-乙酰基-4-羟基-2-甲氧基苯乙酯
将13.9g上述乙酸5-乙酰基-2，4-二甲氧基苯乙酯溶解在70mL乙腈中，在冰冷却下向该溶液中加入13.9g氯化铝和7.82g碘化钠，然后将所得混合物在50℃搅拌3小时。将该反应混合物倒入冰水内，向所得混合物中加入乙酸乙酯，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了13.3g乙酸5-乙酰基-4-羟基-2-甲氧基苯乙酯，为黄色油状物。
按照上述相同方法，获得了乙酸4-乙酰基-5-羟基-2-甲氧基苯乙酯。
(4)制备1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮
将13.3g乙酸5-乙酰基-4-羟基-2-甲氧基苯乙酯溶解在30mL乙醇中，向该溶液中加入21mL 5mol/L氢氧化钠水溶液，然后将所得混合物在室温搅拌17小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，用6mol/L盐酸将pH调节至1，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将二异丙基醚加到残余物中，通过过滤收集所沉淀出的晶体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥，获得了8.30g 1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮，为黄色晶体。
按照上述相同方法，获得了1-[2-羟基-4-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]-1-乙酮。
NMR(CDCl3)δ值：1.6-1.8(1H，m)，2.61(3H，s)，
2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.8-4.1(2H，m)，3.84(3H，s)，
6.84(1H，s)，7.06(1H，s)，11.98(1H，s)
(5)制备2-溴-1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮
将10.0g 1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮溶解在100mL二氯甲烷中，向该溶液中滴加2.94mL溴，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水内，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏，获得了16.4g 2-溴-1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮，为黄色油状物。
按照上述相同方法，获得了2-溴-1-[2-羟基-4-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]-1-乙酮。
IR(neat)cm-1：3376，2941，1644，1496，1243，1034，757，690
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.8(1H，m)，
2.91(2H，t，J＝7Hz)，3.8-4.1(2H，m)，3.85(3H，s)
4.40(2H，s)，6.89(1H，s)，7.07(1H，s)11.51(1H，s)
(6)制备2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇
将16.4g上述2-溴-1-[2-羟基-5-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮溶解在70mL甲醇中，向该溶液中加入17.3g乙酸钠，然后将所得混合物加热回流5分钟。将该反应混合物冷却，向其中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将残余物溶解在150mL甲醇中，向所得溶液中以少量多次的方式加入6.30g硼氢化钠，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。用6mol/L盐酸将所得溶液调节至pH为1，在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，向其中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得了1.48g 2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇，为浅黄色晶体。
NMR(CDCl3)δ值：1.79(1H，brs)，2.97(2H，t，J＝7Hz)，
3.84(2H，t，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，
7.03(1H，s)，7.35(1H，s)，7.51(1H，d，J＝3Hz)
按照上述相同方法，获得了2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)-1-乙醇。
NMR(CDCl3)δ值：2.04(1H，brs)，2.98(2H，t，J＝6Hz)，
3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.86(3H，s)，6.68(1H，d，J＝2Hz)，
7.02(1H，s)，7.31(1H，s)，7.55(1H，d，J＝2Hz)
(7)制备2-[2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)乙氧基]乙酸
将1.75g 2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-5-基)-1-乙醇溶解在7.0mL叔丁醇与1.75mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在冰冷却下向该溶液中加入2.2g 1-氯乙酰基哌啶和1.54g叔丁醇钾，然后将所得混合物在同一温度下搅拌30分钟，之后在室温搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加到该反应混合物中，用6mol/L盐酸将pH调节至1，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将残余物溶解在10.5mL 90％乙醇水溶液中，然后向其中加入0.91g氢氧化钠，将所得混合物加热回流3小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用6mol/L盐酸将pH调节至1，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将二异丙基醚加到残余物中，通过过滤收集所沉淀出的晶体，用二异丙基醚洗涤，然后干燥，获得了1.42g 2-[2-(6-甲氧基-1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]乙酸，为黄色晶体。
IR(neat)cm-1：2939，1734，1426，1252，1200，1148，1094，1022，771
NMR(DMSO-d6)δ值：2.88(2H，t，J＝7Hz)，
3.64(2H，t，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，4.01(2H，s)，
6.81(1H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，s)，7.44(1H，s)，
7.82(1H，d，J＝2Hz)
按照上述相同方法，获得了2-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-6-基)乙氧基]乙酸。
IR(neat)cm-1：2942，1731，1466，1431，1249，1132，1013，955，832，760
NMR(DMSO-d6)δ值：2.90(2H，t，J＝7Hz)，
3.66(2H，t，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，4.02(2H，s)，
6.86(1H，d，J＝2Hz)，7.15(1H，s)，7.46(1H，s)，
7.88(1H，d，J＝2Hz)
参考实施例7
制备3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸
(1)向4.60g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-1-乙醇中加入29mg氢氧化钾、83mg溴化四正丁基铵和5.67mL丙烯酸叔丁酯，将所得混合物在45-50℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和甲苯，用6mol/L盐酸将pH调节至1，分离出有机层。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，获得了7.70g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸叔丁酯，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：2978，2867，1729，1368，1159，1112，702
NMR(CDCl3)δ值：1.43(9H，s)，2.49(2H，t，J＝6Hz)，
2.99(2H，t，J＝7Hz )，3.70(2H，t，J＝6Hz)，
3.70(2H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，dd，J＝2,8Hz)，
7.27(1H，dd，J＝1，5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，
7.6-7.7(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)
(2)将7.60g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸叔丁酯溶解在22.8mL甲苯中，向其中加入94mg对甲苯磺酸一水合物，然后将所得混合物回流6小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏以除去溶剂。将残余物从甲苯-环己烷混合物(1∶4,23mL)中结晶，获得了5.30g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸，为浅红色晶体。
IR(KBr)cm-1：2860，1719，1273，1128，706
NMR(CDCl3)δ值：2.63(2H，t，J＝6Hz)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.73(2H，t，J＝7Hz)，
3.74(2H，t，J＝6H z)，7.20(1H，dd，J＝1,8Hz)，
7.28(1H，dd，J＝1,5Hz)，7.41(1H，d，J＝5Hz)，
7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
参考实施例8
制备3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸
(1)向2.00g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-1-乙醇中加入13mg氢氧化钾、36mg溴化四正丁基铵和1.11mL丙烯腈，将所得混合物在45℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，用2mol/L盐酸将pH调节至1。除去不溶物，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，获得了2.46g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙腈，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：2870，2251，1114，757，704
NMR(CDCl3)δ值：2.58(2H，t，J＝6Hz)，
3.02(2H，t，J＝7Hz)，3.66(2H，t，J＝6Hz)，
3.75(2H，t，J＝7Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，
7.29(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，d，J＝5Hz)，7.68(1H，s)，
7.80(1H，d，J＝8Hz)
(2)将200mg 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙腈溶解在0.6mL乙酸中，向其中加入0.4mL水和0.184mL硫酸，将所得混合物在90-100℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却后，向其中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，获得了140mg 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]丙酸，为无色晶体。
参考实施例9
制备3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-丙醇
将2.00g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-丙酸溶解在8mL四氢呋喃中，向其中加入1.31mL三乙胺。然后将所得溶液冷却至-25℃，向其中滴加0.88mL氯甲酸乙酯在2mL四氢呋喃中的溶液，将所得混合物在5℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入15mL乙酸乙酯和10mL饱和氯化钠水溶液，分离出有机层。将有机层冷却至5℃后，向其中加入0.36g硼氢化钠，将所得混合物在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入20mL水和10mL乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用1mol/L氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了1.89g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-丙醇，为黄色油状物。
参考实施例10
制备5-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩
将2.00g 3-[2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基]-1-丙醇溶解在40mL二氯甲烷中，向该溶液中加入5.55g三苯基膦，然后在冰冷却下向其中滴加8.42g四溴化碳在10mL二氯甲烷中的溶液，将所得混合物在室温搅拌20分钟。向该反应混合物中加入20mL水，分离出有机层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将乙醚加到残余物中，过滤出不溶物，然后将溶剂减压蒸馏掉。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)，获得了1.93g 5-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-1-苯并噻吩，为无色油状物。
IR(neat)cm-1：2863，1437，1112，1051，701
NMR(CDCl3)δ值：2.0-2.2(2H，m)，
3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，
3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.70(2H，t，J＝7Hz)，
7.22(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.28(1H，dd，J＝1,5Hz)，
7.42(1H，d，J＝5Hz)，
7.6-7.7(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)
参考实施例11
制备新戊酸3-氮杂环丁烷基酯盐酸盐
(1)将50.0g 1-[(1R)-1-苯基乙基]氮杂环丁烷-3-醇溶解在200mL甲苯与100mL叔丁醇的混合物中，在冰冷却下以少量多次的方式向其中加入41.2g叔丁醇钾，然后将所得混合物在同一温度下搅拌1.5小时。在冰冷却下，向该反应混合物中滴加41.7mL新戊酰氯，在同一温度下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入300mL水内，过滤出不溶物，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将由此获得的油状物溶解在200mL乙酸乙酯中，在10℃向其中加入1.15mol/L无水氯化氢-乙酸乙酯溶液，在同一温度下搅拌20分钟。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了70.8g新戊酸1-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮杂环丁烷基酯盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2963，2509，2436，1731，1284，1161，699
NMR(DMSO-d6)δ值：1.16(9H，s)，1.49(3H，d，J＝7Hz)，
3.6-4.3(3H，m)，4.4-4.7(2H，m)，4.9-5.2(1H，m)，
7.3-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)
(2)向50.0g新戊酸1-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氮杂环丁烷基酯盐酸盐在250mL乙醇内的溶液中加入5g 10％钯-活性炭，将所得混合物在50℃和常压下于氮气氛下搅拌9小时，冷却后，过滤出不溶物，将溶剂减压蒸馏掉。向残余物中加入乙酸乙酯与己烷的混合物(1∶2)，通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了23.1g新戊酸3-氮杂环丁烷基酯盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2988，1718，1156，877，789
NMR(CDCl3)δ值：1.23(9H，s)，4.0-4.2(2H，m)，
4.3-4.5(2H，m)，5.2-5.4(1H，m)
参考实施例12
制备3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
(1)将10.0g 1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-乙酮溶解在50mL二氯甲烷中，在冰冷却下向其中加入31.2mL 1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯和29.1g三苯甲基氯，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒入100mL冰水内，分离出有机层。将有机层依次用稀盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。向残余物中加入二异丙基醚，通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了21.7g 1-[3-(三苯甲基氧基)-1-氮杂环丁烷基]-1-乙酮，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：1646，1450，1124，750，711
NMR(CDCl3)δ值：1.74(3H，s)，3.6-3.8(4H，m)，
4.4-4.5(1H.m)，7.2-7.5(15H，m)
(2)将22.0g 1-[3-(三苯甲基氧基)-1-氮杂环丁烷基]-1-乙酮悬浮在88mL甲醇中，然后向其中加入66mL 5mol/L氢氧化钠水溶液，将所得混合物回流9小时。将该反应混合物减压蒸馏以除去溶剂，向残余物中加入110mL水和220mL乙酸乙酯，然后分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以除去溶剂。将由此获得的油状物溶解在154mL乙酸乙酯中，向所得溶液中加入25mL 2.95mol/L无水氯化氢-乙酸乙酯溶液，然后将所得混合物在室温搅拌。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了13.7g 3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2900，2620，1447，751，700
NMR(DMSO-d6)δ值：3.4-3.6(4H，m)，4.3-4.5(1H，m)，
7.2-7.5(15H，m)
参考实施例13
制备3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
(1)将1.00g 1-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-1-乙酮溶解在10mL二氯甲烷中，向该溶液中加入1.19mL 3，4-二氢-2H-吡喃和0.08g对甲苯磺酸一水合物，然后将所得混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物中加入10mL水，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8，然后分离出有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏以除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝25∶1)，获得了1.79g 1-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1-氮杂环丁烷基]-1-乙酮，为黄色油状物。
IR(neat)cm-1：2945，2875，1654，1458，1138，1036，971
NMR(CDCl3)δ值：1.5-1.9(6H，m)，1.87(3H，s)
3.4-3.6(1H，m)，3.8-4.4(5H，m)，4.5-4.7(2H，m)
(2)按照参考实施例12(2)中描述的相同方法，由1-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1-氮杂环丁烷基]-1-乙酮获得了3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐。
IR(KBr)cm-1：2956，2627，1036，976，915
NMR(DMSO-d6)δ值：1.4-1.8(6H，m)，3.3-3.5(1H，m)，
3.7-4.2(5H，m)，4.4-4.7(2H，m)
参考实施例14
制备1-(3-氯丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷草酸盐
(1)将0.50g 3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐溶解在5mL二甲亚砜中，向该溶液中加入0.49g碳酸钾、0.35g碘化钾和0.22mL 1-溴-3-氯丙烷，然后将所得混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入15mL水和10mL乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏掉，获得了1-(3-氯丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷。
(2)将1-(3-氯丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷溶解在10mL乙酸乙酯中，向所得溶液中加入0.15g草酸，然后将所得混合物在室温搅拌。通过过滤收集所沉淀出的晶体，获得了0.39g 1-(3-氯丙基)-3-(三苯甲基氧基)氮杂环丁烷草酸盐。
IR(KBr)cm-1：3033，1491，1449，1139，706
NMR(DMSO-d6)δ值：1.7-1.9(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，
3.5-3.7(6H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.2-7.4(15H，m)
参考实施例15
制备1-(3-氯丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷
按照参考实施例14(1)中描述的相同方法，由3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷盐酸盐获得了1-(3-氯丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氮杂环丁烷。
IR(neat)cm-1：2943，2834，1203，1038，975，914，871
NMR(CDCl3)δ值：1.4-1.8(6H，m)，1.8-1.9(2H，m)，
2.59(2H，t，J＝7Hz)，2.8-3.0(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，
3.57(2H，t，J＝7Hz)，3.6-3.7(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，
4.3-4.4(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)
测试实施例1
[促进轴突分枝的活性]
使用RPMI1640培养基(得自Nissui Pharmaceutical Co.，Ltd.)将PC12细胞[大鼠促肾上腺嗜铬细胞瘤(rat adrenomedullarychromaffinoma)(NGF响应细胞)]在培养器(5％CO2，37℃)中培养，所述培养基含有5％热灭活的(56℃，30分钟)马血清(得自Bio-WhittakerInc.)、5％热灭活的(56℃，30分钟)胎牛血清(得自Sigma ChemicalCo.)和25μg/ml庆大霉素(得自GIBCO BRL)。
将培养的PC12细胞在含有1mM EDRA的磷酸盐缓冲生理盐水中于37℃培养30分钟以与培养瓶分离。用含有1.5％热灭活的马血清、1.5％热灭活的胎牛血清和25μg/ml庆大霉素的RPMI1640培养基将培养的PC12细胞的浓度调节至5×104个细胞/mL，将所得细胞悬浮液以2ml的批量分配到包被有0.01％聚鸟氨酸[溶解在150mM硼酸盐缓冲液(pH 8.4)]的35-mm组织培养皿(由Falcon Inc.制造)中。然后将2.5s-NGF(得自WakoPure Chemical Industries，Ltd.)[溶解在含有0.1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲生理盐水中]和各种测试化合物同时加到培养基中以将其最终浓度分别调节为40ng/mL和10μM，然后在5％CO2和37℃条件下培养。培养48小时后，将细胞在10％中性福尔马林溶液中固定30分钟，用磷酸盐缓冲生理盐水和蒸馏水洗涤，然后干燥。在相衬显微镜下选择任意4个视野，在每个视野中观察50或更多个细胞。计算其中轴突延长至长度大于细胞体直径的细胞的数目占所观察的细胞总数目的百分比(细胞分枝比例)。
依据下列表达式计算促进轴突分枝的活性，其中对于通过加入各种测试化合物而达到的轴突分枝的加速比例，将由于NGF而导致的轴突生长比例计为100％：
(通过加入各种测试化合物而达到的轴突分枝比例)/(由于NGF而导致的轴突生长比例)×100(％)
结果发现，轴突分枝比例如下：实施例2的化合物：265％，实施例6的化合物：300％，实施例12的化合物：299％，实施例14的化合物：207％，实施例29的化合物：212％，实施例51的化合物：216％，实施例59的化合物：241％，实施例69的化合物：233％，实施例71的化合物：183％，实施例74的化合物：246％，实施例80的化合物：190％，实施例81的化合物：190％。
测试实施例2
[促进神经再生的活性]
该测试是依据J.Pharmaco.Exp.Ther.，Vol.290，p.348(1999)和Neuroscience，vol.88，p.257(1999)中描述的方法进行的。
将SD株大鼠(雄性，6-7周龄，重170-280g)用戊巴比妥麻醉，将每只大鼠的左侧坐骨神经在股区域暴露，与周围的结缔组织分离开，然后在距离臀肌约1cm的远侧处切口。将神经末端插到长度为8mm的灭菌硅氧烷管(内直径为1.3mm，外直径为1.8mm)内至3.5mm的深度，这样可在管的中间形成1mm的空间。将神经末端固定，把神经与管一起放回肌肉组织处，然后将切口部分缝合。在第七天，将溶解在蒸馏水中的每种测试化合物以1mg/kg的剂量口服给药，然后按照上述相同方式施用测试化合物，每天给药1次，给药13天。
在将神经切口21天后，在戊巴比妥麻醉下将坐骨神经再次暴露，将股区域和脚(crural)区域中的神经与周围结缔组织分离开，然后在切口部分取出硅氧烷管。将刺激电极置于切口位置的近侧，将记录电极置于脚区域的最远侧位置上。给予电刺激(电压：2V，延时：1msec，持续时间：100μsec)，记录刺激所诱导的动作电位。将记录电极朝着近侧逐渐移动，将已经获得动作电位的切口位置与最远侧位置之间的距离作为再生距离。给对照组仅施用蒸馏水。
依据下列表达式计算测试化合物的坐骨神经再生比例：
(药物治疗组的再生距离)/(对照组的再生距离)×100(％)
结果发现坐骨神经再生比例如下：实施例4的化合物：167％，实施例10的化合物：186％，实施例12的化合物：142％，实施例14的化合物：150％，实施例31的化合物：155％，和实施例33的化合物：161％。
测试实施例3
[抑制Aβ引起的神经元死亡的活性]
对于Aβ引起的培养的神经元死亡的抑制作用可通过对Brain Res.，vol.639，p.240(1994)中描述的方法作一些改进来进行评估。
将从Wistar株大鼠胚胎(17-19天龄)脑中分离出的脑皮层切成片，然后通过胰蛋白酶处理来从其中分离出神经元。将该细胞以1×105个细胞/孔的密度接种到48-孔组织培养平板内，在加入B27补充物(得自GIBCOBRL)和3.6mg/mL葡萄糖的Dulbecco改进的Eagle培养基中于5％CO2和37℃条件下培养。
在培养的第12和13天，向培养基中加入氯化钾溶液以将氯化钾的最终浓度调节至25mmol/L。加入氯化钾后，立即向培养基中加入每种测试化合物。24小时后，将溶解在蒸馏水中的Aβ(包含25-35个残基的肽)以20μmol/L的终浓度加到培养基中。24小时后，将培养基用加入B27补充物和3.6mg/mL葡萄糖以及测试化合物的Dulbecco改进的Eagle培养基替换。
通过对MMT还原活性下降的抑制作用来确定测试化合物对培养神经元死亡的抑制活性。也就是说，培养基替换48小时后，进行Mosmann开发的MTT测定[J.Immuno.Methods，vol.65，p.55(1983)]，计算测试化合物对Aβ引起的MTT分析值下降的抑制比例(％)。
抑制比例＝[(用Aβ和药物处理的组的MTT分析值)-(用Aβ处理的组的MTT分析值)]/[未处理组的MTT分析值-用Aβ处理的组的MTT分析值]×100(％)
结果发现，在1μM浓度的抑制比例如下：实施例4的化合物：63％，实施例6的化合物：48％，实施例10的化合物：42％，实施例14的化合物：48％，实施例31的化合物：50％，实施例33的化合物：54％，实施例61的化合物：52％，实施例69的化合物：70％，实施例74的化合物：50％，实施例80的化合物：75％。
测试实施例4
[在人肝脏微粒体中的代谢]
将50μL 100mmol/L磷酸钾缓冲液(pH 7.4)和25μL 3mg蛋白/mL合并的人肝脏微粒体(得自Gentest Inc.)置于试管中，向其中加入通过将10μL 66mmol/L葡萄糖6-磷酸钠、10μL 10个单位/L葡萄糖6-磷酸脱氢酶、10μL 26mmol/L氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、10μL 66mmol/L氯化镁和135μL 100mmol/L硫酸钾缓冲液(pH 7.4)混和而制备的溶液，然后预培养5分钟。向其中加入浓度为6μmol/L的50μL各种测试化合物以开始反应，在37℃温育60分钟(终体积：300μL)。通过加入600μL乙腈来终止该反应，然后在4℃以12000×g离心15分钟。分离出上清液，通过减压离心来浓缩，然后进行高效液相色谱法测定，测定代谢反应后残余测试化合物的量。
通过下述表达式计算残余比例：
残余比例(％)＝[(反应60分钟后由于测试化合物所带来的峰面积)/(在通过加入乙腈来停止反应，同时在预培养后加入测试化合物的情况下，由于测试化合物所带来的峰面积)]×100
结果发现残余比例如下：实施例4的化合物：80％，实施例10的化合物：70％，实施例12的化合物：83％，实施例14的化合物：75％，实施例61的化合物：74％，实施例69的化合物：74％，实施例71的化合物：80％，和实施例74的化合物：71％。
工业实用性
通式[1]烷基醚衍生物或其盐具有优良的促进轴突分枝的活性、促进神经再生的活性和保护神经元的活性，还具有优良的代谢稳定性，并且可用作中枢和外周神经疾病的治疗剂。
Claims (3)
1.如下通式所代表的烷基醚衍生物或其盐：
其中
每个R1和R2任选相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团：氢原子或C1-12烷氧基；R3是单或二(C1-6烷基)氨基，氨基或羟基；环A是呋喃环、噻吩环或苯环；m是2，n是2-3的整数；且p是1-2的整数，条件是排除环A是噻吩环、m是2、n是3且p是1的情况。
2.权利要求1的烷基醚衍生物或其盐，其中R1是氢原子；且R2是氢原子或C1-12烷氧基。
3.用于治疗中枢和/或外周神经疾病的药物组合物，其中包含如下通式所代表的烷基醚衍生物或其可药用盐，还包含选自下列物质的至少一种药物添加剂：赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、合并·粘结抑制剂、润滑剂、吸收·吸附载体、溶剂、填充剂、等渗剂、助溶剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、包衣剂、吸收促进剂、胶凝·凝结促进剂、光稳定剂、防腐剂、除湿剂、乳液·悬浮液·分散液稳定剂、颜色保护剂、脱氧·氧化抑制剂、甜味·矫味剂、着色剂、发泡剂、抑泡剂、缓和剂、抗静电剂、缓冲剂和pH-调节剂，
其中
每个R1和R2任选相同或不同，并代表一个或多个选自下列的基团：氢原子或C1-12烷氧基；R3是单或二C1-6烷基氨基，氨基或羟基；环A是呋喃环、噻吩环或苯环；m是2，n是2-3的整数；且p是1-2的整数，条件是排除环A是噻吩环、m是2、n是3且p是1的情况。
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