PT1437353E - Derivados de éter de alquilo ou os seus sais. - Google Patents

Description

A presente invenção tem por objecto novos derivados de éter de alquilo ou os seus sais, um processo para a sua produção, os seus produtos intermédios e um agente terapêutico para o sistema nervoso central e periférico. TÊCti ;'€A .AsSfKHl' OB: A demência está dividida entre demência cerebrovascular e demência neurodegenerativa e utilizam-se vários agentes como melhoradores do fluxo sanguíneo cerebral e utilizam-se nootrópicos para tratar estas demências.

As placas senis características da doença de Alzheimer, que é a demência neurodegenerativa mais típica, são compostas principalmente por proteínas de amilóide β (Αβ) , derivadas da proteína do percursor de amilóide β. Αβ é considerada como uma substância que esta depositada nos neurónios ou nos vasos sanguíneos do cérebro e que causa uma doença, tal como a demência. Além disso, tem sido referido que o próprio Αβ traumatiza os neurónios. Os inibidores da neurotoxicidade induzida por Αβ são investigados como agentes terapêuticos para a doença de Alzheimer.

Como compostos conhecidos, que tenham actividade inibidora contra a neurotoxicidade induzida por Afã dão-se como exemplos, os derivados de 1,2-etanodiol descritos nas patentes de invenção japonesas JF-A-5-232830 e JP-A-4-95070 e os derivados de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina descritos na publicação da patente de invenção internacional WO 00/76957.

Os derivados de 1,2-etanodiol descritos nas patentes de invenção japonesas JP-A-3-232830 e JP-A-4-95070, em particular, o cloridrato de (R)-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)-etcxi]etanol, têm uma actividade protectora contra a morte dos neurónios causada pelo Αβ (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 24, Part 1, p. 228, 1998) e actividade para potenciar a actividade do factor de crescimento do nervo (FCN) (patente de invenção internacional WO 96/12717) e, por isso, são uteis como agentes terapêuticos para doenças do sistema nervoso central e periférico. Contudo, é desejável o desenvolvimento de um composto que possua propriedades, tais como, uma actividade maior para proteger os neurónios e uma actividade maior para acelerar a regeneração dos nervos, que são necessários como agentes terapêuticos para doenças do sistema nervoso central e periférico.

Os requerentes da presente invenção investigaram seriamente de modo a resolver o problema anterior e consequentemente verificaram que há compostos que têm não só actividade antagonistica do cálcio mas também actividade inibidora contra a neurotoxicidade induzida por Αβ, entre os derivados de éts·;; de alquilo com actividade antagonistica do cálcio, descritos na patente de invenção internacional WO 99/31056. que se segue:

Os requerente da presente invenção ainda investigaram e, consequentemente, verificaram que um derivado de Itot de alquilo representado pela fórmula geral em que os símbolos R1, o anel A, os símbolos m, n e p têm o significado definido na reivindicação 1 ou um seu sal, ffeí actividade para proteger os neurónios, actividade para acelerar a regeneração dos nervos e actividade para acelerar a extensão do axónio, e que são excelentes no que respeita a estabilidade para com o metabolismo; e são úteis como agentes terapêuticos para doenças do sistema nervoso central e periférico, domínio em que se realizou a presente invenção. A presente invenção e explicada em detalhe a seguir.

Os termos utilizados na presente memória descritiva têm os significados que se seguem, a menos que seja especificado de outra forma. A expressão "átomo de halogéneo", significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; a expressão, "grupo alquilo", significa um grupo alquilo em C 2* de cadeia linear ou de cadeia ramificada, tal como, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo ou octilo; a expressão "grupo alquilo Cú,,.ú'% significa um grupo alquilo em de cadeia linear ou de cadeia ramificada, tal como um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo ou hexilo; a expressão "grupo alcoxi", significa um grupo alquiloxi esi de cadeia linear ou de cadeia ramificada, tal como, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, içopropoxi, butcxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptíloxí cu octiloxi; a expressão "grupo alcoxi significa um grupo alquiloxi em Cry de cadeia linear ou de cadeia ramificada, tal como, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi ou hexiloxi; a expressão "grupo alcenilo", significa um grupo alcenilo em Og^ tal como, um grupo vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo ou octenilo; a expressão "grupo alcenilo significa um grupo alcenilo em tal como, um grupo vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo; a expressão "grupo alceniloxi", significa um grupo alceniloxi em Cz-ur tal como, um grupo viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi hepteniloxi, octeniloxi ou similares; a expressão "grupo alceniloxi significa um grupo alceniloxi em C’:·. tal como, um grupo viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi ou hexeniloxi; a expressão "grupo alcinilo", significa um grupo alcinilo em Ç;^£í tal como, um grupo etinilo, 2-propinilo ou 2-butinilo; a expressão "grupo cicloalquilo", significa um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; a expressão "grupo alquiltio", significa um grupo (alquil Cg-jal tal como, um grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio ou octiltio; a expressão "grupo alquiltio Cl.significa um grupo (alquil Cir-á “'t.lQ.jf tal como, um grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio ou hexiltio; a expressão "grupo arilo" significa um grupo fenilo, naftilo, indanilo ou indenilo; a expressão "grupo ariloxi", significa um grupo feniloxi, naftiloxi, indaniloxi ou indeniloxi; a expressão "grupo aralquilo", significa um grupo aralquilo em Chí tal como, um grupo benzilo, difenilmetílo, tritilo ou fenetilo; a expressão "grupo ariltio", significa um grupo feniltio, naftil tio, índaniltio ou indeniltio; a expressão "grupo acílo", significa um grupo formilo, grupo alcanoíio Oj-yú tal como, um grupo acetilo, iscvalerilo, prop.ioni.lo ou pivaloílo, um grupo aralquil-carbonilc, tal como, um grupe benzilearbonilo ou aroilo, tal como, benzoílo ou naftoílo; a expressão "grupo alquil-sulfonilo", significa um grupo (alquil C:...;, :· -^niiitsob iu, tal como, um grupo metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, propil- sulfonilo, isopropil-sulfonilo, butil-sulfonilo, isobutii-sulfonilo, sec-butil-sulfonilo, teic-butil-sulfonilo, pentil-sulfonilo, hexil-sulfonilo, heptil-sulfonilo ou octil-sulfonilo; a expressão "grupo (alquil -sulfonilo", significa um grupo (alquil Cb..»}-sulfonilo, tal como, um grupo metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, propil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, butil-sulfonilo, isobutil-sulfonilo, sec-butil-sulfonilo, terc-butil-sulfonilo ou pentil-sulfonilo; a expressão "grupo aril-sulfonilo", significa um grupo fenil-sulfonilo, p-tolueno-sulfonilo ou naftil-sulfonilo; a expressão "grupo (alquil significa um grupo (alquil C:í-í1 -sulfoniloxi, tal como, um grupo metil- sulfoniloxi, etil-sulfoniloxi, propil-sulfoniloxi, isopropil-sulfoniloxi, butil-sulfoniloxi, isobutil-sulfoniloxi, sec-butil-sulf oniloxi, terc-butil-sulfoniloxi ou pentil-sulfoniloxi; a expressão "grupo aril-sulfoniloxi", significa um grupo fenil-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi ou naftil-sulfoniloxi; a expressão "grupo alquilamino", significa um grupo mono- ou di-(alquil (¾...¾} -amino", tal como, um grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, di-isopropilamino ou dibutilamino; a expressão "grupo monoalquilamino", significa um grupo mono- (alquil C>~íd'tal como, um grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino ou butilamino; a expressão "grupo dialquilamino" significa um grupo di-(alquil -amino", tal como, um grupo dimetilamino, dietilamino, di-isopropilaminc ou dibutilamino; a expressão "grupo heterocíclico", significa um grupo heterocíclico com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo pelo menos um hetercátomo, seleccionado entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre ou um grupo heterocíclico, condensado ou reticulado, tal como, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperi-dinilo, morfolilo, tiomorfolilo, tetra-hidroquinolilo, tetra-hidroisoquinolilo, quinuclidinilo, imidazolinilo, pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, quinolizinilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, pirazoli-nilo, pirazolidinilo, purinilo, furilo, tienilo, benzotieni-lo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, ben-zofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, ben-zisoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, di-hidroquinoxa-lilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, 2,3-di-hidrc-benzopirrolilo, 2,3-4H-l-tianaftilo, 2,3-di-hidrobenzofura-nilo, benzo[b]di— oxanilo, imidazo[2,3-a]piridilo, benzo[b]-piperazinilo, cro-menilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridazi-nilo, isoindolilo, isoquinolilo, 1,3-benzodioxonilo ou 1,4-benzodioxanilo; e a expressão "grupo amino cíclico", significa um grupo amino cíclico, com 5, 6 ou 7 átomos no núcleo, que contém um ou mais átomos de azoto como os heteroátomos que formam o anel e pode ainda conter um ou mais átomos de oxigénio ou átomos de enxofre ou um seu grupo amino cíclico, condensado ou reticulado, tal como, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, morfolilo, tiomorfolilo, tetra-hidroquinolilo, tetra-hidroisoquinolilo ou imidazolidinilo.

Como exemplo do anel heteroaromático com 5 ou 6 átomos no núcleo como o anel A, pode-se referir anéis heteroaro-máticos com 5 ou 6 átomos no núcleo, que contêm pelo menos um heteroatomo seleccionado entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre, como o heteroatomo que forma o anel, tal como, os grupos triazina, piridazina, pirimidína, pirazina, piridina, furano, tiofeno, pirrolo, oxazole, tiazole, imidazoie, isoxazole, isotiazole, pirazole, pirano e similares, 0 grupo de protecção para o grupo carboxiio inclui todos os grupos convencionais utilizáveis como grupos de protecção do grupo carboxiio, por exemplo, grupos alquilo tais como, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, butilo ou terc-butilo; grupos arilo, tais como, grupos fenilo, naftilo e similares; grupos aralquilo ©:;4.f tais como, grupos benzilo, difenilmetilo, tritilo, 4-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo ou bis(4-metoxifenil)-metilo; grupos acilalquilo Ç**, tais como, grupos acetilmetilo, benzoilmetilo, 4-nitrobenzoilmetilo, 4-bromobenzoilmetilo ou 4-metano-sulfonilbenzoilmetilo; grupos heterocíclicos contendo átomos de oxigénio, tais como, grupos 2-tetra-hidropirani-lo ou 2-tetra-hidrofuranilo; grupos halogenoalquilo C;. /, tais como, grupos 2,2,2-tricloroetilo; grupos (alquil sililalquilo Qi~%t tais como, grupos 2- (trimetilsilil)etilo; grupos aciloxialquilo tais como, grupos acetoximetilo, propioniloximetilo ou pivaloiloximetilo; grupos alquilo Ck-s heterocíclicos, contendo átomos de azoto, tais como, ftalimidometilo ou succinimidometilo; grupos cicloalquilo, tais como, grupos ciclo-hexilo; grupos (alcoxi Cj~$) -alquilo Ci_6, tais como, grupos metoximetilo, metoxietoximetilo ou 2-(trimetilsilil) -etoximetilo; grupos (aralcoxi €:$4:? -alquilo tais como, grupos benziloximetilo; grupos (alquil Ct-4 -tioalquilo 2¾tais como, grupos metiltiometilo ou 2-metiltioetilo; grupos ariltioalquilo tais como, grupos feniltiometilo; grupos alcenilo tais como, grupos 1,1- dimetíl-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo ou alilo; e grupos sililo substituídos, tais corno, grupos trimetilsililo, trietílsílilo, tri-isopropilsililo, dietilisopropiisililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilme-tilsililo ou terc-butilmetoxifenilsililo. 0 grupo de para o grupo hidroxilo, inclui todos ss grupos convencionais utilizáveis como grupos de protecção do grupo hidroxilo, por exemplo, grupos alcoxi- e alguiltio-carbonilo, tais como, grupos benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonílo, 4-bromcbenziloxicarbonilo, 4-metoxi-benziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,l-dimetil-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxi-carbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfónio)-etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicar-bonilo, 8-quinoliloxicarbonilo ou S-benziltiocarbonilo; grupos acilo, tias como, grupos acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiace-tilo, fenoxiacetilo, pivaloílo ou benzoilo; grupos alquilo tais como, grupos metilo, terc-butilo, 2,2,2- tricloroetilo ou 2-trimetilsililetilo; grupos alcenilo tais como, grupos alilo; grupos alcinilo C2-e, tais como, grupos propargilo; grupos aralquilo tais como, grupos benzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo ou tritilo; grupos heterocíclicos contendo oxigénio ou contendo enxofre, tais como, grupos tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopiranilo; grupos (alcoxi Cf-ol “ ou (alquil -tio-alquilo C&.4, tais como, grupos metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2-metoxietoxi-metilo, 2,2,2-tricloroetoximetílo, 2-(trimetilsilil)-etoxíme-tilo, etoxietilo ou metíl-l-metoxietilo; grupos (alquil C-ou aril-sulfonilo, tais como, grupos metano-sulfonílo ou p-tolueno-sulfonilo; e grupos siliio substituídos, tais corno, trimetilsílilo, trietilsililo, trí-isopropilsililo, díetíl-isopropilsílilo, terc-butildimetilsi-lilo, terc-butildifenil-sililo, difenilmetilsililo ou terc-butilmetoxifenilsililo. 0 grupo de protecção para o grupo amino inclui todos os grupos convencionais utilizáveis como grupos de protecção do grupo amino, por exemplo, grupos alcoxicarbonilo, tais como, grupos metoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, viniloxicarbo-nilo, aliloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, benziloxi-carbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-bromobenziloxicar-bonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 2,4-diclorobenziloxicar-bonilo, difenilmetoxicarbonilo, 4-(fenilazo)benziloxicar-bonilo, 2-furfuriloxicarbonilo ou 8-quinoliloxicarbonilo; grupos acilo, tais como, grupos (mono-, di- ou tri-) cloroacetílo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formílo, acetilo, benzoilo, ftaloílo, succinilo, alanilo ou leucilo; grupos aralquilo vs.-í> tais como, grupos benzilo, difenil-metilo ou tritilo; grupos ariltio, tais como, como, grupos 2-nitrofeniltio ou 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquil- ou aril-sulfonilo, tais como, grupos metano-sulfonilo ou p-tolueno-sulfonilo; grupos di-(alquil 0^·έ·| -aminoalquilideno Cu-k:, tais como, N, N-dimetilaminometileno; grupos aralquilide-no Ç%„it tais como, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno, 2-hidroxi-l-naftilmetilenc e similares; grupos alquilideno heterociclicos, contendo átomos de azoto, tais como grupos 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno, tais como, ciclo-hexilideno, 2-etoxicar-bonilciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentili-deno, 2-acetilciclo-hexilideno ou 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hex.i 1 ideno; grupos diaril- ou diar-(alquil i. -fosf orilo, tais como, grupos difenilfosforilo ou dibenzilfosforilo; grupos alquilo heterociclicos, contendo átomos de oxigénio, tais como, grupos 1X - 2·"··X Η - XX-li-./x·,; t-'4 -11 -kíí·; i X X e grupos sililo substituídos, tais como, grupos trirnetilsililo. 0 sal do composto de fórmula geral i X i inclui sais normalmente conhecidos em grupos básicos, tais como, o grupo amino e sais de grupos ácidos, tais como, o grupo hidroxilo ou o grupo carboxilo.

Os sais com grupos básicos incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos, tais como, acido clorídrico, ácido bromídrico, acido nítrico ou ácido sulfúrico; sais com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, acido aspártico, ácido tricloroacético ou ácido trifluoro-acétíco; e sais com ácidos sulfónicos, tais como, ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido mesitileno-sulfónico ou ácido naftaleno-sulfónico.

Os sais com grupos ácidos incluem, por exemplo, sais com metais alcalinos, tais como, sódio, potássio; sais com metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio ou magnésio; sais de amónio; e sais com bases orgânicas contendo átomos de azoto, tais como, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmor-folina, dietilamina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzil-amina, N-benzil-p-fenetilamina, 1-efenamina ou N,N'~ dibenziletilenodiamina.

Dos sais exemplificados antes, os sais preferidos são os aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico.

Quando o derivado de éter de alquilo de fórmula geral (I) ou o seu sal tom isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos e tautómeros, a presente invenção inclui todos estes isómeros e o derivado ou o seu sal podem estar sob a forma de um hidrato ou de um sulfatado ou em qualquer forma cristalina.

Exemplos preferidos de derivados de éter de alquilo de fórmula geral [1] ou de um seu sal da presente invenção, são os compostos de fórmula geral Π p nos quais a porção representada pelo grupo de fórmula geral

é uma qualquer das seguintes:

Desses compostos, os exemplos preferidos dos seus derivados ou dos seus sais respeitantes a presente invenção, são os compostos nos quais o símbolo P representa um átomo de hidrogénio; e o símbolo R" representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi.

Nos compostos de fórmula geral pi, o símbolo m = 2 e o símbolo n = 2 " 3 e o símbolo p = 1 " 2.

Os exemplos que mais se preferem dos derivados ou dos sais dos compostos da presente invenção, são os compostos em que cada um dos símbolos P ê P no grupo (A) anterior representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R: representa um grupo hidroxilo; o símbolo m = 2; o símbolo n = 3; e o símbolo p = S.

Os processos para a produção dos derivados de Itsr de alquilo de fórmula geral [1] ou dos seus sais estão explicados a seguir. 0 derivado de êtso. de alquilo de fórmula geral 11} ou um seu sal pode ser produzido, por exemplo, por qualquer um dos processos de produção que se seguem, adoptando um deles ou uma combinação apropriada de per se de processos bem conhecidos.

Processo de Produção 1

Processo de Produção 2

Processo de Produção 3

Processo de Produção 4

Processo de Produção 5

em que os símbolos !rç R3, A, m, n e p têm os significados definidos antes; o símbolo Ri*' representa um grupo dialquilamino, um grupo amino protegido ou um grupo hidroxilo protegido ou desprotegido; o símbolo representa um grupo dialquilamino, um grupo amino protegido ou um grupo hidroxilo protegido; o símbolo representa um grupo hidroxilo protegido; o símbolo IA'’ representa um grupo amino ou um grupo hidroxilo; e cada um dos símbolos X1, X2 e X3 representam um grupo eliminável. 0 grupo eliminável inclui, por exemplo, átomos de halogéneo, grupos (alquil inferior)-sulfoniloxi e grupos aril-sulfoniloxi.

Os processos individuais de produção estão explicados a seguir.

Processo de Produção 1. (1-1) Pode-se produzir um composto de fórmula geral [4], fazendo reagir um composto de fórmula geral [1] ou um seu derivado reactivo com um composto de fórmula geral [3] .

Esta reacção pode ser realizada por meio de processos bem conhecidos per se, por exemplo, o processo descrito em Japanese Chemical Association, "Jikken Kagaku Koza" vol. 22, páginas 137-173 (1992), Maruzen Co., Ltd. ou um processo gue se baseie nele. 0 derivado reactivo do composto de fórmula geral [2] inclui, por exemplo, halogenetos de ácido, anidridos de ácido, amidas activadas e ésteres activados.

Quando o composto de fórmula geral [2] é utilizado sob a forma de um ácido livre, a reacção realiza-se preferencialmente na presença de um agente de condensação.

Os agentes de condensação incluem, por exemplo, N,N'-dialquilcarbodi-imidas, tais como, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida; agentes de halogenação, tais como, cloreto de tíonilc ou cloreto de oxalilo; halogenetos de ácido, tais como, cloreto de etoxicarbonilo; agentes para a conversão numa amida activada, tais como, carbonildi-imidazole; e agentes para a conversão numa azida, tais corno, azida de dif enilf osfor.í lo. A quantidade de agente de condensação utilizado é de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 5 moles, por mole do composto de fórmula geral [2].

Na reacção, pode utilizar-se qualquer dissolvente, desde que não tenha nenhuma influencia indesejável na reacção. 0 dissolvente inclui, por exemplo, áqua; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como, tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetilo; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida; ésteres, tais como, acetato de etilo; cetonas, tais como, acetona ou metilo-etilo-cetona; nitrilos, tais como, acetonitrilo; e compostos heteroaro-máticos, tais como, piridina. Estes dissolventes podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de uma mistura. A reacção pode ser realizada na presença de uma base. A base inclui, por exemplo, bases orgânicas ou inorgânicas, tais como, trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio. A quantidade de base utilizada é de 0,5 moles ou mais, preferencialmente, de 1 a 10 moles, por mole do composto de fórmula geral [2]. A quantidade do composto de fórmula geral [3] e de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 20 moles, por mole do composto de fórmula geral [2]. A reacção realiza-se normalmente a -100 >SC até 200 °C, preferencialmente, de -60 °C a 100 cCg durante 10 minutos a.t# 20 horas. O composto de fórmula geral [4] obtido, pode ser utilizado tal qual na reacção subsequente sem isolamento. (1-2) Quando o símbolo representa um grupo hidroxilo desprotegido no composto de fórmula geral [ 4 j, este composto pode ser convertido num composto de fórmula geral [4a], submetendo a uma reacção convencional para a protecção do grupo hidroxilo.

Esta reacção, pode ser realizada por meio de um processo bem conhecido per se, por exemplo, o processo descrito em Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" páginas 10-118 (1991), John Wiley & Sons. Inc. ou por um processo que nele se baseie.

Um composto utilizado na reacção para a protecção do grupo hidroxilo inclui, por exemplo, anidridos de ácido, tais como, anidrido acético; halogenetos de ácido, tais como, cloreto de benzoílo, cloreto de pivaloílo, cloreto de metoxicarbonilo ou cloreto de etoxicarbonilo; halogenetos, tais como, cloreto de metoximetilo, cloreto de benziloxi-metilo, cloreto de benzilo, brometo de benzilo, cloreto de tritilo ou cloreto de trietilsililo; compostos de ácidos orgânicos carboxílicos, tais como, ácido benzóico; compostos de dialcoxialquílo, tais como, dimetoximetano; e compostos de alcoxivinilo acíclicos ou cíclicos, tais como, 2-metoxi-propeno ou 3,4-di-hídro-2H-pirano. A quantidade do composto utilizado na reacção para a protecção do grupo hidroxilo é de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 2 moles, por mole do composto de fórmula geral (4 a ( . A reacção para a protecção do grupo hidroxilo, por meio da utilização de qualquer um dos anidridos de ácido, halogenetos de ácido e halogenetos, é realmente realizada na presença de uma base ou de um agente de desalogenação. A base utilizada inclui, por exemplo, bases orgânicas ou inorgânicas, tais como, trietilamina, N,N-di-isopropiletil-amina, 1, SHiiâaáisdôisio*4', D](DBU), piridina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butóxido de pfô&âííÃiiís, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de sódio. 0 agente de desalogenação inclui compostos de prata, tais como, óxido de prata. A reacção para a protecção do grupo hidroxilo realizada por meio da utilização do composto de ácido orgânico carboxilico realiza-se na presença de um agente de desidratação. 0 agente de desidratação utilizado inclui, por exemplo, trifenilfosfina-di-isopropil-azodicarboxilato. A reacção para a protecção do grupo hidroxilo por meio da utilização de um qualguer dos anidridos de ácido, compostos de dialcoxialquilo e compostos de alcoxivinilo, aciclicos ou cíclicos, e normalmente realizada na presença de um catalisador ácido. 0 ácido utilizado inclui ácidos orgânicos sulfónicos, tais como, ácido p-tolueno-sulfónico; ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; e ácidos de Lewis, tais como, trifluoreto de boro, complexo de trifluoreto de boro e éter de dietilo ou complexo de trifluoreto de boro e tetra-hidrofurano. A quantidade de base, de agente de desalogenação ou de agente de desidratação utilizada na reacção, è de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 2 moles, por mole do composto utilizado na reacção para a protecção do grupo hidroxiio. A quantidade de ácido utilizado como catalisador é de 0,001 a 10 moles, preferencialmente, de 0,01 a I moles, por mole do composto de fórmula geral [4a].

Na reacção, pode-se utilizar qualquer dissolvente desde que não cause influências indesejáveis na reacção. 0 dissclvente inclui, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como, tetra-hidrofurano ou dícxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos, tais como, sulfóxidos de dimetilo; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida; ésteres, tais como, acetato de etilo; cetonas, tais como, acetona, metil-etil-cetona; nitrilos, tais como, acetonitrilo; e compostos heteroaromáticos, tais como, piridina. Estes dissolventes podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de misturas. A reacção realiza-se normalmente a -100 °C até 200 '';C, preferencialmente, de -60 fC a 100 °C, durante 10 minutos até 30 horas.

Os reagentes ou a base utilizados em cada um dos processos de produção anteriores podem ser utilizados também como dissolventes, consoante as suas propriedades. 0 composto de fórmula geral [4a] obtido, pode ser utilizado tal qual na reacção subsequente sem isolamento. (1-3) Pode-se produzir um composto de fórmula geral [1], submetendo o composto de fórmula geral [4] ou o composto de fórmula geral [4a] a uma redução convencional.

Esta redução pode ser realizada por meio de processos bem conhecidos per se, por exemplo, o processo descrito em Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 15, [11], páginas 29-244 (1977), Maruzen Co., Ltd. ou um processo que se baseie nele.

Na reacção, pode-se utilizar qualquer dissolvente desde que não tenha influência indesejável na reacção. 0 dissolvente inclui, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como, tetra-hidrofurano, dioxano e similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; e álcoois, tais como, metanol, etanol ou isopropanol. Estes dissolventes podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de misturas.

Como agente redutor, dão-se como exemplos hidretos de alumínio, tais como, hidreto de alumínio e lític·; e hidretos de boro, tais como, diborano, complexos de borano-tetra-hidrofurano, complexos de borano-sulfureto de dimetilo ou boro-hidreto de sódio.

Quando se utiliza como agente redutor o boro-hidreto de sódio, a reacção realize-se preferencialmente na presença de um ácido de Lewis, tal como, trifluoreto de boro, complexo de trifluoreto de boro com eter de dietilo ou complexo de trifluoreto de boro com tetra-hidrofurano. A quantidade de agente de redução utilizada é de 0,2 moles ou mais, preferencialmente, de 0,5 a 10 moles, por mole do composto de fórmula geral [4] ou do composto de fórmula geral Ubá, A quantidade de ácido de Lewis utilizada é de 1 mole ou ;dÁÍd? preferencialmente de 4/3 a 2 moles, por mole do agente redutor. A reacção realiza-se normalmente de -50 °C a 200 "C, preferencialmente, de 0 "C a 110 "C, durante 10 minutos a 20 horas.

Processo de Produção 2.

Pode-se produzir um composto de fórmula geral [la] fazendo reagir um composto de fórmula geral [5] com um composto de fórmula geral [3] , na presença ou na ausência de uma base.

Nesta reacção, pode-se utilizar qualquer dissolvente, desde que não tenha influência indesejável na reacção. O dissolvente inclui, por exemplo, água; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno ou clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; álcoois, tais como, metanol ou etanol; nitrilos, tais como, acetonitrilo; amidas, tais como, N, N-dimetilformamida; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetilo. Estes dissolventes podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de misturas. A base eventualmente utilizada inclui, por exemplo, bases orgânicas ou inorgânicas, tais como, trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DEU), piridina, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio. A quantidade de base utilizada é de 0/5 moles ou maís, preferencialmente, de 1 a 20 moles, por mole do composto de fórmula geral [5],

Além disso, a reacção pode ser realizada na presença de um catalisador. 0 catalisador inclui, por exemplo, iodeto de potássio e iodeto de sódio. A quantidade de catalisador utilizado é de 0,01 a 10 moles, preferencialmente, de 0,1 a 1 moles, por mole do composto de fórmula geral [SI, A quantidade do composto de fórmula geral [3] utilizada é de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 20 moles, por mole do composto de fórmula geral [5]. A reacção realiza-se normalmente a 0 °C até 200 °C, preferencialmente, 20 °C a 150 °C, durante 20 minutos até 20 horas.

Os reagentes ou a base utilizados no processo de produção anterior podem ser utilizados como um dissolvente, consoante as suas propriedades.

Processo de Produção 3.

Pode-se produzir um composto de fórmula geral [lb] fazendo reagir um composto de fórmula geral [6] com um composto de fórmula geral [7], na presença de uma base.

Esta reacção, pode ser realizada por meio de um processo conhecido per se, por exemplo, o processo descrito em Tetrahedrcn Letters, vol. 38, páginas 3251-3254 (1975) e

Japanese Chemical Assocíation, "Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, I páginas 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd. ou «ts processo que nele se baseie, A base inclui, por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e terc-butóxido de potássio.

Na reacção, pode-se utilizar qualquer dissolvente, desde que não tenha influência indesejável na reacção. 0 dissolvente inclui, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como, tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetilo; amidas, tais como, N,N-dimetil-formamida; e água. Estes dissolventes podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de misturas. A reacção pode ser realizada na presença ou na ausência de um catalisador. 0 catalisador utilizado inclui normalmente catalisadores de transferência de fase conhecidos, compostos por um sal de amónio quaternário e exemplos destes catalisadores preferenciais são o hidrogeno-sulfato de tetra-n-butilamónio e o brometo de tetra-n-butilamónio. A quantidade de cada um dos compostos de fórmula geral [7] e a base utilizada na reacção e de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 20 moles, por mole do composto de fórmula geral [6]. A reacção realiza-se normalmente a -50 "C até 200 °C, preferencialmente, de 0 °C a 150 durante 10 minutos até 20 horas.

Processo de Produção 4.

Pode-se produzir um composto de fórmula geral [lb] fazendo reagir um composto de fórmula geral [8] com um composto de fórmula geral [9], na presença ou na ausência de uma base.

Esta reacção pode ser realizada por meio de um processo conhecido per se, por exemplo, o mesmo processo que se utilizou no processo de produção 3.

Processo de Produção 5. (5-1) Pode-se produzir um composto de fórmula geral [lc] submetendo um composto de fórmula geral [la] e um composto de fórmula geral [lb] a uma reacção convencional de desprotecção.

Esta reacção pode ser realizada por um processo conhecido per se, por exemplo, o processo descrito em

Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" páginas 10-118 e 309-405 (1991), John Wiley & Sons. Inc. ou um processo que nele se baseie. A reacção de desprotecção realiza-se em condições, por exemplo, de reacção de hidrólise e de trans-esterificação na presença de um ácido ou de uma base, reacção de substituição e eliminação na presença de um catalisador ácido ou hidrogenólise na presença de um catalisador metálico. A base utilizada inclui, por exemplo, baseç orgânicas, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de sódio. O ácido inclui ácidos orgânicos sul fónicos, tais como, ácido p-tolueno-sulfónico; ácidos orgânicos carboxilicos, tais como, ácido fórmico, ácido acético ou áóids trifluoroacetico; ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico ou acido sulfúrico; e ácidos de Lewis, tais como, trifluoreto de boro, complexo de trifluoreto de boro e êt» de dietilo ou complexo de trifluoreto de boro e tetra-hidrofurano. O catalisador metálico inclui, por exemplo, metais de transição, tais como, platina, paládio, paládio-carbono ou hidróxido de paládio. A base utilizada na reacção pode ser utilizada numa quantidade de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 5 moles, por mole de uma combinação dos compostos de fórmula geral [la] e [lb] . A quantidade de ácido utilizada e de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1,1 a 100 moles, por mole de uma combinação dos compostos de fórmula geral [la] e [lb]. A quantidade de catalisador de metal utilizado é uma quantidade catalítica, preferencialmente, de 0,01 a 30 % em peso, relativamente a uma combinação dos compostos de fórmula geral [la] e [lb].

Na reacção, pode-se utilizar-se qualquer dissolvente desde que não tenha influência indesejável na reacção. O dissolvente inclui, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como, tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetilo; amidas, tais como, N,N-dímetil-formamida; ésteres, tais como, acetato de etilo; cetonas, tais como, acetona ou metil-etil-cetona; nitrilos, tais como, acetonitrilo; álcoois, tais metanol ou etanol; ácidos orgânicos carboxíliccs, tais como, acido fórmico ou ácido acético; e água. Estes dissolventes podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de misturas. A reacção realiza-se normalmente de -100 °C a 200 °C, preferencialmente, de -60 °C a 120 °C, durante 10 minutos a 20 horas. O ácido utilizado em cada um dos processos de produção anteriores, pode ser também utilizado como um dissolvente, consoante as suas propriedades. (5-2) O composto de fórmula geral [lc] pode ser convertido no composto de fórmula geral [1b] submetendo a qualquer uma das reacções convencionais para a protecção de um grupo hidroxilo e um grupo amino e alquilação de um grupo amino. A reacção para a protecção de um grupo hidroxilo pode ser realizada por um processo bem conhecido per se, por exemplo, o processo descrito em Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" páginas 10-118 (1991), John Wiley & Sons. Inc. ou por um processo que nele se baseie, nomeadamente, a reacção pode ser realizada pelo mesmo processo que se utilizou antes na alínea (1-2). A reacção para a protecção de um grupo amino, pode realizar-se por um processo bem conhecido per se, por exemplo, Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" páginas 309-405 (1991), John Wiley & Sons. Inc. ou por um processo que nele se baseie.

Um composto que se utiliza na reacção para a protecção de um grupo amino inclui, por exemplo, anidridos de ácido, tais corno, anidrido acético; e halogenetos de ácido, tais como, cloreto de acetilo, cloreto de benzoílo, cloreto de mesilo ou cloreto de tcsilo. A quantidade do composto utilizada e de i mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 2 moles, por mole do composto de fórmula geral [1c].

Esta reacção realiza-se normalmente na presença de uma base e a base inclui, por exemplo, bases orgânicas ou inorgânicas, tais como, trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio. A quantidade de base utilizada i de 0,5 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 10 moles, por mole do composto de fórmula geral [1c].

Na reacção, pode utilizar-se qualquer dissolvente desde que não tenha influência indesejável na reacção. O dissolvente inclui, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno ou clorofórmio; iteres, tais como, tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetilo; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida; esteres, tais como, acetato de etilo; cetonas, tais como, acetona ou metil-etil-cetona; nitrilos, tais como, acetonitrilo; álcoois, tais como, metanol ou etanol; e água. Estes dissolventes podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de misturas. A reacção realiza-se normalmente de -100 a 200 °C, preferencialmente, de -60 °C a 100 °C, durante 10 minutos a 20 horas. A alquilação de um grupo amino pode ser realizada por um processo bem conhecido per se, por exemplo, o processo descrito em Japanese Chemical Assoriation, "Shin Jikken

Kagaku Koza" vol. 14, [111], páginas 1332-1399 (1977), Maruzen Co., Ltd. ou um processo que nele se baseie.

Um composto a ser utilizado na alquilação de um grupo amino inclui, por exemplo, compostos de carbonilo, tais como, formaldeído, para-formaldeido, acetaldeido ou acetona. A quantidade deste composto utilizada é de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 5 moles, por mole do composto de fórmula geral [lc]. A reacção realiza-se normalmente na presença de um agente redutor e o agente redutor inclui hidretos de boro, tais como, boro-hidreto de sódio. A quantidade de agente redutor utilizada e de 0,5 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 10 moles, por mole do composto de carbonilo.

Na reacção, pode-se utilizar-se qualquer dissolvente desde que não tenha influência indesejável na reacção. O dissolvente inclui, por exemplo, água; hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno ou clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como, tetra-hidrofurano ou dioxano; e álcoois, tais como, metanol ou etanol. Estes dissolventes podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de misturas. A reacção realiza-se normalmente de -100 fiC a 200 "C, preferencialmente, de -0 "C a 100 "C, durante 10 minutos a 30 horas.

Os reagentes utilizados em cada um dos processos de produção anteriores, podem ser utilizados também como dissolvente, consoante as suas propriedades.

Nos processos de produção anteriores, cada um compostos de compostos de fórmula geral [2] a [9] pode ser utilizado sob a forma de um sai. Como exemplos de sais, referem-se os mesmos sais que no caso do composto de fórmula geral [1]. Como sais de compostos de fórmula geral [la], [lb] e [1c], dão-se como exemplos os mesmos sais que no caso do composto de fórmula geral [IJ,

Quando qualquer um dos compostos de fórmula geral [la], [lb], [lc] e [2] a [9] têm isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos e tautómeros), cada um destes isómeros podem também ser utilizado. Além disso, pode-se também utilizar qualquer um destes compostos sob a forma de um hidrato ou sob a forma de um solvatado ou em qualquer forma cristalina.

Cada um dos compostos de fórmula geral [la], [lb], [lc] e [2] a [9] pode ser utilizado tal qual na reacção subsequente sem isolamento.

Quando qualquer um dos compostos de fórmula geral [1], [la], [lb], [lc] e [2] a [9] tem um grupo hidroxilo, um grupo amino ou um grupo carboxilo, é possível proteger previamente o grupo hidroxilo, o grupo amino ou o grupo carboxilo com um grupo de protecção convencional e, se necessário, eliminar o grupo de protecção por um processo bem conhecido per se depois da reacção estar completa.

Além disso, cada um dos derivados de étee de alquilo de fórmula geral [1], [la], [lb] e [lc] ou um dos seus sais, pode ser convertido noutro derivado de éter de alquilo de fórmula geral il] ou num seu sal, por meio de uma combinação apropriada de processos bem conhecidos per se, tais como, oxidação, redução, alquilação, halogenação, sulfonilação, substituição, desidratação ou hidrólise.

Os derivados de eter de alquilo de fórmula geral [XI * [la], [1b] e [1c] ou os seus sais, podem ser isolados e separados de acordo com uma ou mais operações convencionais, que se podem seleccionar entre extracção, cristalização, destilação ou cromatografia em coluna.

Os processos para a produção de cada um destes compostos de fórmula geral [2] e [5], que são materiais iniciais para a produção do composto da presente invenção, estão explicados a seguir. 0 composto de fórmula geral [2] pode ser produzido, por exemplo, seguindo o processo de produção A, adoptando um dos processos bem conhecidos per se ou uma combinação apropriada deles.

Processo de Produção A.

em que os símbolos R1, R2, A, X3, m e n têm os significados definidos antes; o símbolo R14 representa um grupo ciano, um grupo (alcoxi -eaiboni lò, um grupo dialquilaminocarbonilo ou um grupo aminocarbonilo cíclico; e o símbolo X4 representa um grupo eliminável. (A—1) Um composto de fórmula geral Γ-lii pode ser produzido fazendo reagir um composto de fórmula geral [€] com um composto de fórmula geral [10] na presença de uma base.

Esta reaccão pode ser realizada por um prccesço bem conhecido per se, por exemple, o processo descrito m. Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [I], paginas 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd. ou por um processo que nele se baseie. (A-2) Um composto de fórmula geral [11] pode ser produzido fazendo reagir um composto de fórmula geral [8] com um composto de fórmula geral [17] na presença de uma base.

Esta reacção pode ser realizada por meio de um processo bem conhecido per se, por exemplo, o mesmo processo que se utilizou no processo de produção (A-l). (A-3) 0 composto de fórmula geral [2] pode ser produzido submetendo o composto de fórmula geral [11] a uma hidrólise convencional de nitrilo, éster ou amida.

Esta reacção pode ser realizada por um processo bem conhecido per se, por exemplo, o processo descrito em Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [11], páginas 930-950 (1977), Maruzen Co., Ltd. e

Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" páginas 152-192 (1981), John Wiley & Sons. Inc. ou um processo que neles se baseie. (A-4) Um composto de fórmula geral [11a] pode ser produzido fazendo reagir um composto de fórmula geral [6] com uma adição de Michael com um composto de fórmula geral [16] na presença de uma base.

Esta reacção pode ser realizada por um processo bem conhecido per se, por exemplo, o processo descrito em em qualquer uma das referências "Chemical & Pharmaceutical Builetin" vol. 41, páginas 1659-1663 (1993), Japanese

Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [TJ páginas 585-587 (1977), Maruzen Co., Ltd. e na patente de invenção japonesa JP-A-3-99038 ou um processo que neles se baseie. (A-5) 0 composto de fórmula geral [2a] pode ser produzido submetendo o composto de fórmula geral [11a] a uma hidrólise convencional de nitrilo, éster ou amida.

Esta reacção pode ser realizada por um processo bem conhecido per se, por exemplo, o mesmo processo utilizado na alínea (A-3). 0 composto de fórmula geral [5] pode ser produzido, por exemplo, seguindo o processo de produção B, adoptando um dos processos ou uma combinação apropriada dos processos bem conhecidos per se.

Processo de Produção B.

em que os símbolos R, BB, 'ÀA, 7lf m e n têm os significados definidos antes; o símbolo representa um grupo alccxícarbonilo; o símbolo É': representa um grupo de protecção do grupo hidroxilo, que é estável em condições básicas; e cada um dos símbolos X5 e Xc representam um grupo eliminável. 0 grupo de protecção do grupo hidroxilo, estável em condições básicas, inclui, por exemplo, grupos alquilo tais como, terc-butilo; grupos alcenilo tais como, alilo; grupos araiquilo Cl-g.* tais como, benzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo ou tritilo; grupos heterocíclicos contendo átomos de oxigénio ou contendo átomos de enxofre, tais como, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopiranilo; grupos (alcoxi ·~ alquilo C tais como, metoximetilo, 2-(trimetil- silil)etoximetilo ou 1-metil-l-metoxietilo; e grupos sililo substituídos, tais como, terc-butildimetilsililo ou difenilmetilsililo. (B—1) 0 composto de fórmula geral [5] pode ser produzido fazendo reagir o composto de fórmula geral [6] com um composto de fórmula geral [13].

Esta reacção pode ser realizada por um processo bem conhecido per se, por exemplo, o processo descrito em Tetrahedron Letters, vol. 38, paginas 3251-3254 (1975) e

Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 14, [I], páginas 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd. ou um processo que neles se baseie. (B—2) 0 composto de fórmula geral [13] pode ser produzido fazendo reagir o compostc de fórmula geral [61 com um composto de fórmula geral f34j e depcis eliminando o grupo de protecção.

Esta reacção pode ser realizada por um processo bem conhecido per se, por exemplo, o mesmo processo utilizado no processo de produção 3 e depois pode-se eliminar o grupo de protecção. (E-3) Um composto de fórmula geral [IS] pode ser produzido submetendo o composto de fórmula geral [2] ou um composto de fórmula geral [11b] a uma redução convencional.

Esta redução pode ser realizada por um processo bem conhecido per se, por exemplo, o processo descrito em "Shin Jikken Kagaku Koza" vol. 15, páginas 26-244 (1977), Maruzen

Co., Ltd. ou um processo que nele se baseie. (B—4) 0 composto de fórmula geral [5] pode ser produzido fazendo reagir o composto de fórmula geral [15] com um agente de halogenação ou um agente de sulfonilação na presença ou na ausência de uma base.

Um dissolvente utilizado nesta reacção inclui, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno ou clorofórmio; eteres, tais como, tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetilo; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida; ésteres, tais como, acetato de etilo; e nitrilos, tais como, acetonitrilo. Estes dissolventes podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de misturas.

As bases que eventualmente se utilizam incluem, por exemplo, bases orgânicas ou inorgânicâs, tais como, trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo- [ 4, (DBU), piridina, terc-butóxido de potás- sio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio. 0 agente de halogenação inclui, por exemplo, oxicloreto fosforoso, oxibrometo fosforoso, tricloreto fosforoso, pentacloreto fosforoso, complexo de tetrabrometo de carbono-trifenilfosfina e cloreto de tionilo. 0 agente de sulfonilação inclui, por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo e cloreto de p-tolueno-sulfonilo. A quantidade de cada um dos agentes de halogenação ou dos agentes de sulfonilação e da base utiliza é de 1 mole ou mais, preferencialmente, de 1 a 2 moles, por mole do composto de fórmula geral [15]. A reacção realiza-se normalmente de -50 "C a 200 "C, preferencialmente, de 0 :"Q a 50 "C, durante 10 minutos a 30 horas.

Quando qualquer um dos compostos de fórmula geral [2], [2a], [6], [8], [10] a [16], [11a] e [11b] nos processos de produção A e B têm um grupo hidroxilo, um grupo amino ou um grupo carboxilo, é possível proteger previamente o grupo hidroxilo, o grupo amino ou o grupo carboxilo com um grupo de protecção convencional e, se necessário, eliminar o grupo de protecção por meio de um processo bem conhecido pspr se, depois da reacção estar completa.

Quando qualquer um dos compostos de fórmula geral [2], [2a], [£]t [8], [10] a [16], [11a] e [11b] têm isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos e tautóme-ros), cada um destes isómeros pode ser utilizado. Além disso, pode-se utilizar qualquer um dos compostos sob a forma de um hidrato ou de um solvatado ou sob qualquer forma cristalina.

Cada um dos compostos de fórmula geral [2], [2a], [6], [iíjí [10] a [16], [11a] e [11b] pode ser utilizado tal qual na reacção subsequente sem isolamento. O composto da presente invenção pode ser formulado em preparações farmacêuticas, tais como, preparações orais (por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, grânulos finos, pastilhas, suspensões, emulsões, soluções e xaropes), injecções, supositórios, preparações externas (por exemplo, pomadas e adesivos) ou aerossóis, misturando-os com vários aditivos farmacêuticos, tais como, excipientes, ligantes, desintegrantes, inibidores de desintegração, inibidores de consolidação-adesão, lubrificantes, veículos de absorção e de adsorção, dissolventes, cargas, agentes de isotonicidade, solubilizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, agentes de revestimento, aceleradores de absorção, aceleradores de gelificação e de coagulação, estabilizadores da luz, conservantes, desumidificantes, estabilizantes de emulsões, suspensões e dispersões, protectores da cor, inibidores da desoxigenação e da oxidação, agentes adoçantes e aromatizantes, agentes corante, agentes de formação de espuma, agentes contra a formação de espuma, agentes de amaciamento, agentes anti-estáticos, agentes tampões e de ajustamento do pH, etc.

As várias preparações farmacêuticas anteriores são preparadas por processos convencionais.

As preparações farmacêuticas, sólidas, orais, tais corno, comprimidos, pós e grânulos, são preparadas por um processo convencional, utilizando aditivos farmacêuticos para s preparação sólida, por exemplo, excipientes, tais como, lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina, fosfato secundário de cálcio anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido de milho ou ácido algínico; ligantes, tais como, xaropes simples, uma solução de glicose, uma solução de amido, uma solução de gelatina, álcoois de polivinilo, éteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, carboxirnetil-celulose, verniz, metil-celulose, etil-celulose, alginato de sódio, goma-arábica, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropil-celulose, água ou etanol; desintegrantes, tais como, amido anidro, ácido alginico, pó de agar, amido, polivinilpirrolidonas reticuladas, sal de sódio de carboxirnetil-celulose reticulado, sal de cálcio de carboxirnetil-celulose ou glicolato de sódio; inibidores de desintegração, tais como, álcool de estearilo, ácido esteárico, manteiga de cacau ou óleo hidrogenado; inibidores de consolidação e de adesão, tais como, silicato de alumínio, hidrogenofosfato de cálcio, óxido de magnésio, talco ou anidrido do ácido silícico; lubrificantes, tais como, cera de carnaúba, anidrido de ácido silícico leve, silicato de alumínio, silicato de magnésio, óleo hidrogenado, derivados de óleos vegetais hidrogenados, óleo de sésamo, cera de abelha branca, óxido de titânio, gel de hidróxido de alumínio anidro, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, talco, hidrogenofosfato de cálcio, sulfato de laurilo e sódio ou polietileno-glicois; aceleradores de absorção, tais como, sais de amónio quaternários, sulfato de laurilo e sódio, ureia ou enzimas; e veículos de absorção e de adsorção, tais como, amido, lactose, caulino, bentonite, anidrido do ácido silícico, dióxido de silício hidratado, metasilicato de aluminato de magnésio ou sílica coloidal.

Se necessário, os comprimidos podem transformar-se em comprimidos com um revestimento convencional, tal como, comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos revestidos com produtos gástricos, comprimidos entéricos revestidos e comprimidos revestidos com um filme solúvel em água.

As cápsulas são preparadas misturando o composto da presente invenção com os vários aditivos farmacêuticos exemplificados antes e a mistura resultante é embalada em cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de gelatina mole. 0 composto da presente invenção pode ser formulado sob a forma de suspensão, solução, xarope ou elixir aquoso ou oleoso por um processo convencional, utilizando os vários aditivos exemplificados antes para preparações liquidas, tais como, dissolventes, cargas, agentes de isotonicidade, solubilizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão ou agentes espessantes.

Os supositórios são preparados adicionando um acelerador de absorção apropriado, por exemplo, a um polietileno-glicol, manteiga de cacau, lanolina, um álcool superior, um éster de um álcool superior, gelatina, glicerido semi-sintetizado ou Witepsol.

As injecções são preparadas por um processo convencional, utilizando aditivos farmacêuticos para a preparação de líquidos, por exemplo, diluentes, tais ccmo, água, etanol, Macrogol, propileno-glicol, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, lactato de sódio, ácido sulfúrico ou hidróxido de sódio; ajustadores de pH e tampões, tais como, citrato de sódio, acetato de sódio ou fosfato de sódio; estabilizantes, tais como, piro-sulfureto de sódio, ácido etílenodiaminotetra-acético, ácido tioglicólico ou ácido tioláctico; agentes de isotonicidade, tais como, cloreto de sódio, glicose, manitol ou glicerol; solubili-zantes, tais como, sal de sódio de carboximetil-celulose, propileno-glicoi, benzoato de sódio, benzcato de benzilo, uretano, etanolamina ou glicerol; agentes amaciadores, tais como, gluconato de cálcio, clorobutanol, glicose ou álcool de benzilo; e anestésicos locais.

As pomadas sob a forma de pasta, creme ou gel, preparam-se por meio de uma mistura e formulação de acordo com o processo convencional, utilizando os aditivos farmacêuticos usuais, por exemplo, ingredientes de base, tais como, parafina mole branca, polietilenos, parafina, glicerol, derivados de celulose, polietileno-glicois, silicone ou bentonite; conservantes, tais como, p-oxibenzoato de metilo, p-oxibenzoato de etilo ou p-oxibenzoato de propilo; estabilizantes; e agentes de molhagem.

Quando se prepara um adesivo, a pomada, creme, gel ou pasta mencionados antes, são aplicados num suporte convencional por um processo convencional. Como suporte, pode-se utilizar artigos tecidos ou sem ser tecidos feitos de algodão, fibra de algosão ou fibra química, e filmes ou folhas espumosas de cloreto de vinilo mole, um polietileno ou um poliuretano.

Um processo para administrar a preparação farmacêutica mencionada antes, não está particularmente limitado e pode ser determinado de forma apropriada consoante a forma farmacêutica, a idade, o sexo e outras condições do paciente e o sintoma do paciente. A dose de ingrediente activo da preparação farmacêutica da presente invenção escolhe-se de forma apropriada consoante a via de administração, a idade, o sexo e a patologia do paciente e outras condições. Normalmente, o ingrediente activo pode ser administrado a um adulto, numa dose de 0,1 a 500 mg por dia, numa só porção ou em várias porções.

MELHOR PRÁTICA PARA A REALIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção ficará ilustrada com referência aos exemplos que se seguem, aos exemplos de referência e aos exemplos de ensaio, que não foram construídos como limitativos do âmbito da presente invenção.

Nos exemplos e nos exemplos de referência, as taxas de mistura nos eluentes são todas em volume e utilizou-se gel de sílica B.W., BW-127ZH ou FL-100DX (fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) como veículo na cromatografia em coluna.

Os símbolos utilizados nos esquemas de reacção têm os seguintes significados:

Ac: acetilo,

Boc: terc-butoxicarbonilo,

Bz: benzoílo,

Piv: pivaloílo,

En: benzilo,

Tr: tritilo, MOM: metoximetilo, BCM: benziloximetilo, TES: trietilsililo, THP: tetra-hidropiranilc,

Ms: mesilo,

Me: metilo,

Et: etilo,

Fen: fenilo, t-Bu: terc-butilo.

Exemplo 1

Produção de 1--(2--(1--(1 dinol

(1) Dissolveu-se no seio de 12 mL de cloreto de metileno, 1,20 g de ácido 2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]acético e 2,3 mL de trietilamina e adicionou-se 0,38 g de imidazole a solução. Arrefeceu-se a mistura resultante para 5 °C e adicionou-se, gota a gota, 0,41 mL de cloreto de tionilo, seguido de agitação a mesma temperatura, durante 1 hora. Depois, arrefeceu-se a mistura reaccional para -60 °C, adicionou-se 0,82 mL de trietilamina e 0,72 g de cloridrato de 3-azetidinol e agitou-se a mistura resultante, a mesma temperatura, durante 1 hora e depois a temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Adicionou-se água a mistura reaccional e ajustou-se o pH para 1,0 com ácido clorídrico a 6 mole/L e depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-l-azetidinil)-1-etanona, sob a forma de óleo amarelo. (2) Dissolveu-se a 2 - [2 - (l-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-l-azetidinil)-1-etanona referida antes, no seio de 12 mL de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se a solução resultante para 5 °C, depois do que se adicionou, gota a gota, 12,7 mL de uma solução de um complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 mole/L, no seio de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 17 horas. Adicionou-se a mistura reâccional 10 mL de acetona e agitou-se durante 30 minutos, seguindo-se a adição de 6,0 mL de ácido cloridrico a 6 mole/L e aqueceu-se a mistura resultante, a temperatura de refluxo, durante 2 horas, Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 13 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 1,13 g de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-azetidinol, sob a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cm'1: 3378, 2943, 1438, 1198, 1119, 703

Valores de RMN (CDC13) 6: 2,66 (2H, t, J=6 Hz), 2,9-3,1 (2H, m) , 2,99 (2H, t, J=7 Hz), 3/46 (2H, t, J=6 Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,67 (2H, t, J=7 Hz), 4,41 (1H, qn, J=6 Hz), 7,20 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,27 (1H, d, J=5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,66 (1H, d, J=2 Hz), 7,78 (1H, d, J=8

Exemplo 2

Produção de cloridrato de l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-etil}-3-azetidinol

Dissolveu-se no seio de 4,2 mL de acetato de etilo, 1,03 g de 12™ e adicionou-se a solução 0,8 6 mL de uma solução de ácido clorídrico - acetato de etilo anidra a 4,76 mole/L. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora e depois a 5 "C, durante 1 hora. Recolheu-se por filtração os cristais precipitados, lavaram-se com acetato de etilo e secaram-se, para se obter 0,98 g de cloridrato de 1—{2—[2— (1 — benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-azetidinol.

Ponto de fusão: 101-102 °C. IV (KBr) cti. 5; 3132, 2952, 1423, 1340, 1158, 814, 701

Valores de RMN (CDC13) 6: 2,97 (2H, t, J=7 Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,69 (2H, t, J=7 Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m) , 4,2-4,4 2 m), 4,6-4,8 (1H, m) , 7,18 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7/29 (1H, d, J=5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,65 ( H d, J=1 Hz) , 7,78 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 3

Produção de I™ i 3·-!2-cotit3to~S-i.lLcttxi ί·-χϊ.ζ·&^ tidinol

Dissolveu-se no seio de 5 mL de sulfóxido de dimetilo, 1,00 g de 6-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno e 0,86 g de cloridrato de 3-azetidinol e adicionou-se a solução 1/63 g de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura resultante a 75 "C, durante 2,5 horas e depois a 95 "C, durante 1,5 horas. Depois de arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico a 6 mole/L e separou-se a camada aquosa. Adicionou-se acetato de etilo a camada aquosa e ajustou-se o pH para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1 a 5:1), para se obter 0,28 g de 1— {3— [2-(1-ber.zctiofen-6-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de um óleo incolor. IV )pui:;ó| Ltf*: :! sc, 2W 3, I X 31, d n Λ ·':< :-> . ;· ... -, CíO • :· Ί * ·; ·: Valeres de RMN d ΌΛ ^ 6 : 1,60 (2H, qn, J=7 Hz) , 2,45 (», t, J=7 Hz), 2,7-2,8 (2H, m) , 2,99 (2H, t, J=7 Hz) , 3,45 (2H, t, J=7 Hz), 3(.5--3.,6 (2H, m) , 3,66 (2H, t, J=7 Wzj, 4,37 (1H, qn, J~6 Hz), 7,23 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7/29 (1H, d, J=5 Hz), 7,37 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=1 Hz), 7,74 {1H, d, J=8 Hz) Exemplo 4

Produção de cloridrato de 1-3 3- 33-propil}-3-azetidinol

Dissolveu-se no seio de 3,0 mL de acetato de etilo, 0,28 g de 1-pl-}2-3!·' .. c '' ·· -11 jétosi}pvcqbil] -d-att-tiáijvtl e adicionou-se a solução 0,35 mL de uma solução anidra de ácido cloridrico-acetato de etilo a 3,25 mole/L, depois agitou-se a mistura resultante, a temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 0,30 g de cloridrato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-6-íl)etoxí]propil}-3-azetidinol, sob a forma de um Óleo amarelo claro. IV (puro) cm'1: 3264, 2866, 2596, 1398, 1109, 1048, 821

Valores de RMN íCDCb·) 6: 1,81 (2H, qn, J=6 Hz), 2v92 t, J=6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6 Hz), 3,46 (2H, t, J=6 Hz), 3,68 (2H, t, J=6 Hz), 3,8-3,9 (2H, m) , 1,8-4,0 (2H, m), 3,4-3,3 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,31 (1H, d, J=5 Hz), 7,39 (LH, d, J=5 Hz), 7,74 (1H, d, J-l Hzj, 7,76 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 5

Produção de 1-{3-[2-(l-benzctiofen-2-il)etoxí]propil}-3-aze-tidinol

Da mesma maneira que no exemplo 3, obteve-se 1—{3—[2—(1— benzotiofen-2-il)etoxi]propil}-3-azetidincl, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm"1: 3366, 2942, 2856, 1458, 1436, 1113, 750

Valores de RMN i 6: 1,64 (2H, qn, J=7 Hz)5 2,49 (2H, t, J=7 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,15 H t, J=7 Hz), 3,50 (2H, t, J=7 Hz), 3,5-3,7 {2 H, m) , 3,71 (2H, t, J=7 Hz), 4,3-4,4 (lii, m), 7/06 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J=l,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J=l,7 Hz)

Exemplo 6

Produção de cloridrato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-2-il)etoxi]-ropil}-3-azetidinol

m ιΛ-οηHCl

Da mesma maneira que no exemplo 4, obteve-se o cloridrato de 1—(3 —[2—(l-benzotiofen-2-ii)etoxi]propil}-3-azetidincl, sob a forma de um óleo amarelo claro.

IV cm"1: 3290, 2868, 1457, 1436, 1113, 751

Valores de RMN (CDC13) 6: 1/83 (2H, qn, J=6 Hz), 2,91 /2¾ t,

Exemplo 7

Produção de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-7-il)etoxi]propil}-3-aze-tidinol

Da mesma maneira que no exemplo 3, obteve-se 1—{3—[2—(1— benzotiofen-7-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cirf1: 3386, 2942, 2856, 1458, 1105, 796, 755, 700

Valores de RMN (CDC13) 6: 1/61 (2H, qn, J=7 Hz), 2,45 (2H, t, J=7 Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,17 H , t, J=7 Hz), 3,48 (2H, t, J=7 Hz), 3,5-3,7 (2H, m) , 3/79 (2H, t, J=7 Hz), 4,3-4,¾ (1H, m), 7,2,0 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,32 (1H, t, J=8 Hz), 7/36 (1H, d, J=5 Hz), 7,43 (1H, d, J=5 Hz), 7,70 (1H, dd, J=l,8 Hz)

Exemplo 8

Produção de cloridrato de propil}-3-azetidinol

Da mesma maneira que no exemplo 2, obteve-se o cloridrato de l-{3-[2-(l-benzoticfen-7-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores.

Ponto de fusão: 105-106 °C. IV (KBr) cm'1: 3252, 2806, 2620, 1398, 1130, 1106, 811, 708

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,82 (2H, qn, J=6 Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=6 Hz), 3,47 (2H, t, J=6 Hz), 3,83 (2H, t, J=6 Hz), 3,7-4,1 (4H, m) , 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8

Hz), 7,36 (1H, t, J=8 Hz), 7,38 (1H, d, J--S HvJ ;í 7,46 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 9 (a) Produção de 1—{3— [2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol 1

Dissolveu-se, no seio de 30 mL de sulfóxido de dimetilo, 6,50 g de 5-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno, e adici-onou-se à solução 5,60 g de cloridrato de 3-azetidinol e 15,3 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mole/L, depois agitou-se a mistura resultante a 65 °C, durante 3,5 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e depois ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico a 6 mole/L e separou-se a camada aquosa. Adicionou-se acetato de etilo a camada aquosa e ajustou-se o pH para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com agua e depois com uma suluiçSo aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1 a 10:1), para se obter 4,77 g de l—{3— [2— (1— benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol. (b) Produção de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol 2

Dissolveu-se, no seio de 300 mL de tetra-hidrofurano, 100 g de ácido 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propiónico e adicionou-se 0,1 mL de N,N-dimetilformamida, depois adicionou-se 41,8 mL de cloreto de oxalilo, durante um período de 10 minutos e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Adicionou-se a solução resultante, gota a gota, a uma solução de 65,7 g de cloridrato de 3-hidroxiazetidina e 59,5 g de hidróxido de sódio, no seio de 600 mL de água, a 10 °C, seguido de agitação ã temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional 600 mL de água, 500 mL de acetato de etiio e cloreto de sódio e separou-se a camada orgânica. Adicionou-se a camada aquosa 100 mL de acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Combinaram-se as camadas orgânicas assim obtidas. Adicionou-se às camadas orgânicas combinadas 100 mL de água e ajustou-se o pH para 3,5 com ácido clorídrico a 6 IK5-!:W'!W depois separou-se a camada orgânica. Concentrou- se a camada orgânica até a um volume de cerca de 200 mL, lavou-se com uma solução aquosa, saturada, de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Adicionou-se ao resíduo 300 mL de tolueno e aqueceu-se a mistura resultante para 50 °C para efectivar a dissolução, depois adicionaram-se sementes de cristal a 40 °C e arrefeceu-se lentamente a mistura resultante e depois agitou-se sob arrefecimento com gelo, durante 30 minutos. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 96,6 g de 3-12-1; -bcncotiofsn - 5-11}:ox 11-Xhidrrvi-X-s tatX di~ nil)-1-propanona, sob a forma de cristais castanhos claros. (2) Dissolveu-se no seio de 60 mL de tetra-hidrofurano, 30,0 g de 3-[2-{l-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-l- azetidinil)-1-propanona, seguida da adição, gota a gota, de 275 mL de uma solução do complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 mole/L, no seio de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 5 horas. Adicionou-se, gota a gota, a solução da reacção, 81,9 mL de ácido clorídrico a 6 mole/L e fez-se o refluxo da mistura resultante, durante 1,5 horas. Após arrefecimento, concentrou-se o dissolvente, para se reduzir para cerca de 290 mL e filtraram-se os materiais insolúveis. Adicionou-se ao filtrado 120 mL de água e 60 mL de tolueno e separou-se a camada aquosa e depois lavou-se com 60 mL de tolueno. Adicionou-se à camada aquosa 90 mL de acetato de etilo e ajustou-se o pH para com ama solução aquosa ae hidróxido de sódio a 5 mole/L, depois separou-se a camada orgânica, Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e adicionou-se ao residuo resultante 5,35 g de ácido fumárico e 54 mL de etanol. Aqueceu-se a mistura resultante para 74 "C para efectivar a dissolução e depois adicionou-se, gota a gota, 161 mL de acetato de etilo. Arrefeceu-se lentamente a mistura assim obtida e depois agitou-se de 5 a 10 "C, durante 30 minutos e recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 22,7 g de 1/2 de fumarato de 1 — {3— [2— (1— benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais castanhos claros. (3) Suspendeu-se, no seio de 45 mL de água, 22,7 g de 1/2 de fumarato de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol e adicionou-se 68 mL de acetato de etilo, depois ajustou-se o pH para 9,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mole/L e depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; ciorofórmio:metancl = 20:1 a 10:1) e cristalizou no seio de 40 mL de eter de di-isopropilo, para se obter 16,0 g de 1—{3—[2-(l-benzoticfen-5-il.) etcxi]propil}-3-azetídinol, sob a forma de um sólido.

Ponto de fusão: 60-62 °C.

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,61 (2H, qn, J=7 Hz), 2,45 (2H, t, J=7 Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7 Hz), 3,45 (2H, t, J=7 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7 HZ), 4,3-4,4 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,67 (1H, d, J=1 Hz), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 10

Produção de cloridrato de 1—{3 — [2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-3-azetidinol

Da mesma maneira que no exemplo 2, obteve-se o cloridrato de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores.

Ponto de fusão: 71-73 °C. IV (KBr) cm”1: 3301, 2937, 2809, 2631, 1125, 1099, 818, 765, 710

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,8-1,9 (2H, m) , 2,98 (2H, t, J=7

Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,48 H , t, J= 6 Hz), 3, 69 (2H, t, J=7 Hz), 3,6-4,4 (4H, m) , 4,5-4,7 (1H, m) , 7,22 (1H, dd, d-1,8 Hz), 7,31 H , d, J=5 Hz), 7,44 (1H, d, J=5 Hz) , 7,68 (1H, d, J=1 Hz), 7,81 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 11

Produção de 1—{3—[2—(l-benzctiofen-4-il)etoxi]propil}-3-azetidinol

Da mesma maneira que no exemplo 3, obteve-se 1—{3—[Z— (1— benzotiofen-4-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de um Óleo incolor. IV (puro) cm"1: 3368, 2946, 2856, 1457, 1107, 759

Valores de RMN {.ç d v · i 6: 1,60 H qn, J =7 Hz), 2, 44 (t d,, t, J=7 Hz) , 2,7-2,9 (2H, m), 3,22 (2H, t, J= =7 Hz) , 3, 45 (1 H, t, J=7 Hz) , 3,5-3,6 (2H, m), 3,70 (2H, t, J= =7 Hz), 4, 3-4,¾ m, m), 7,19 (1H, d, J=7 Hz) , 7,28 (1H, t, J= =7 Hz) , 7, 44 (-1 n, d, J=6 Hz), 7,46 flh [, d, J=6 Hz) , 7, 76 (1H r d, J=7 Hz)

Exemplo 12

Produção de cloridrato de l-{ 3-[2-(l-benzotiofen-4-.il) etoxi] - propil}-3-azetidinol

Da mesma maneira que no exemplo 4, obteve-se o cloridrato de i ' - ; : , azetidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro.

Valores de RMN ivLLl ò 6: 1 ,78 (2H, qn, J=6 Hz , 2, 82 (2H, t, J=7 Hz) , 3,21 (2H, t, J= 6 Hz) , 3, 43 2H, t, J= = 6 Hz), 3 ,73 (2H, t, J=6 Hz ) , -3, 7-3, 9 (2H, m), 3,8 O KJ1 i (2 H, m 1 LO 4,7 ;· Λ is-j m) f 7,21 (1H, d, J= 7 Hz) , 7, 30 1H, t, J= =7 Hzj, 7 ,49 (2H, s) 7,78 ( 1H, d , J=7 H z)

Exemplo 13

Produção de l-{3-[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxi]propil}-3-aze-tidinol

Dissolveu-se, no seio de 5 mL de sulfóxido de dimetilo, 1,00 g de 3-[2-(3-clorcpropoxi)etil]-1-benzotiofeno e 1,10 g de trifluoroacetato de 3-azetidinol e adicionou-se a solução 1,63 g de carbonato de potássio, depois agitou-se a mistura resultante a 70 't, durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico a 6 mole/L e separou-se a camada aquosa. Adicionou-se acetato de etilo a camada aquosa e ajustou-se o pH para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma eromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1 a 10:1), para se obter 0,55 g de 1—{3-[2 - (1— j.propil sob a forma de um óleo incolor.

Io (puro) nsfm 2942, 2845, 1427, 1191, 1109, 759

Valores de RMN /1301::::1 6: : 1,62 (2H, qn, j= =1 Hz) , 2 r 47 (2H, t J=7 Hz) , 2,7-2, 9 (2H, m) , 3,11 (2H, t, j= •1 Hz) , 3 ,48 (2H, t J=6 Hz), 3,5-3, 7 (2H, m) , 3,74 (2H, t, j= = 7 Hz) , i 1/S (1H *'·.· y 7,18 (1H, 3 ), 7,33 (1H, dt, . ;í -j Hz) , 7,3 9 (1H, dt J=i, 7 Hz) , 7,77 (1H, dd, J =1,7 Hz), n ! t 86 (1H, dd, J= 1,7 Hz)

Exemplo 14

Frodução de cloridrato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxi]-propil}-3~azetidinol

Da mesma maneira que no exemplo 4, obteve-se o cloridrato de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) cm"1: 3284, 2966, 2596, 1428, 1112, 1049, 765, 734

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,83 (2H, qn, J=6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6 Hz), 3,12 (2H, t, J=6 Hz), 3,48 (2H, t, J=6 Hz), 3,76 (2H, t, J=6 Hz), 3,8-3,9 (2H, m) , (2H, m) , 4, 1 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,35 (1H, dt, J-1f v Hz), 7,40 (1h, dt, J=l,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J -1,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J=l,7 Hz)

Exemplo 15

Produção de 1-; 1---33-\2~ :X-Sén3icíórc·· il}-sfóK 11 prop.11.} azetidinil)acetamida

Dissolveu-se, no seio de 8 mL de N,N-dimetilformamida, 0,80 g de 5-[2-(3-cloropropoxij etil]-1-benzotiono e adicionou-se a solução 1,20 g de N-(3-azetidinil)acetamida, depois agitou-se a mistura resultante a 90 °C, durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmiormetanol = 7:1), para se obter 0,39 g de N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil)acetamida, sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) cm'1: 3276, 2941, 2860, 1654, 1559, 1111, 756, 703 Valores de RMN (CDC13) 6: 1,59 (2H, qn, J=7 H ,1,97 s), 2,42 (2H, t, J=7 Hz) , 2,7-2,9 (2H, m), 2/98 (2H, t, J=7 Hz), 3,45 (2H, t, J=7 Hz) , 3,4-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7 Hz), 4,4-4,5 (1H, m) , 7,22 (1H, dd, J =1,8 Hz), 7 ,29 UH, d, J=5 Hz), 7,42 (1H, d , J=5 Hz), 7,67 (1H, d, JE L Hz) , 7,80 (1H, d, J=8 Hz) Exemplo 16

Produção de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirro-lidinol

1

Dissolveu-se, no seio de 7,4 mL de cloreto de meti lene, 0,74 g de ácido 2—[2— (l-benzotiofen-6-il) etoxi] adètisto e 1,86 mL de trietilamina e adicionsu-se a solução 0,22 g de imidazole. Depois, arrefeceu-se a mistura resultante para 5 °C, depois adicionou-se, gota a gota, 0,24 mL de cloreto de tionilo, seguida de agitação a mesma temperatura, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional para -50 °C, adicionou-se 0,45 mL de trietilamina e 0,32 mL de 3-pirrolidinol e agitou-se a mistura resultante a mesma temperatura, durante 1 hora e depois a temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se água a mistura reaccional e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com ácido clorídrico a 1 mole/L, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 2-[2-(l-benzotiofen-6-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-1-etanona, sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) cirf1: 3386, 2942, 1636, 1106, 758 (2) Dissolveu-se a 2-[2-(l-benzotiofen-6-il)etoxi]-1-(3-hi-droxi-l-pirrolidinil)-1-etanona mencionado antes, no seio de 7,4 mL de tetra-hidrofurano, e adicionou-se, gota a gota, 7,4 mL de uma solução de um complexo de boranc-tetra-hidrofurano a 1 mole/L, no seio de tetra-hidrofurano, seguido de agitação a temperatura ambiente, durante 17 horas. Adicionou-se a mistura reaccional 10 mL de acetona e agitou-se durante 30 minutos, depois adicionou-se 1,5 mL de ácido clorídrico a 6 mole/L e aqueceu-se a mistura resultante até a temperatura de refluxo, durante 2 horas. Após a mistura reaccional ter arrefecido, adicionou-se água e acetato de etilo e separou-se a camada aquosa. Adicionou-se acetato de etilo a camada aquosa e ajustou-se o pH para 9,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografía em coluna (eluente; clorofórmiormetanol = 30:1 a 20:1), para se obter 0,53 g de 1—{2— [2— (1— benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um Óleo amarelo. IV (puro) cm'1: 3386, 2940, 2867, 1110, 820, 756

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,6-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m) , 2,31 (1H, dt, J=7,9 Hzf .♦· 2,53 (1H, dd, Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2/85 (1H, dt, J =5,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=7 Hz), 3,58 (2H, t, J=6 Hz), 3,71 (2H, t, J=7 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,29 (1H, d, J=5 Hz), 7,37 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,73

Exemplo 17

Produção de oxalato de 1—{2—[2-(l-benzotiofen-6-il)etoxi]- etil}-3-pirrolidinol

Dissolveu-se, no seio de 2,0 mL de acetato de etilo, 0,48 g de l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirroli-dinol e adicionou-se à solução 0,15 g de ácido oxálíco, no seio de 2,8 mL de acetato de etilo. Agitou-se a mistura resultante h temperatura ambiente, durante 1 hora e depois a 5 fC* durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e depois secaram-se, para se obter 0,42 g de oxalato de l-{2~ [2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IV =: :IBb 7762 2627, 1 .717, 1636, 17 02, ΖΖΛΐρ, 1114, , 71 Valores de RMN (DMSO- de) 6: 1, 7-1,8 ( 16, m), 1, 6-2,1 - IXH, í 2,96 H / t, J= 7 Hz), •v\ -JV. (1H, , -.* , 1 :í :. í ΐ·, m), 3,6- 3,8 (4H, f m), 4 ,3-4,4 (1H, m) , 7,29 (1H, d, j =8 Hz), 7,4.1 (1H, d, |J ' =5 Hz) , 7,68 (1H, d, J=5 Hz co o α J=8 Hz) , 7,87 (1H, s)

Exemplo 18

Produção de 1- {2- [2- J etsMl $ti.l } ~ rso- lidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 alinea (1), obteve-se 2-2 2-· i 1 -φϊίπt Qt 1 o6en -1 - i 1) 6 totl} -1 - (2-h 1 droxí -1 *-pi rro 11 b.ini 1. j· -1-etanona.

Valores de RMN :/6221:2 6: 1,6-2,2 H m), 2,9-4,0 122, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4s'2-4,S (1H, m), 7,1-7,4 li, 7,42 (1H, 7,79 (1H, d, J=8 Hz) d, J =5 Hz), 7,69 Í1H, s),

Depois, obteve-se I H 2- ri 1."'is-ttv;õi;o.ò£so11) rtsvIH etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um Óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) cm'1: 3386, 2941, 2864, 1438, 1112, 755, 702

Valores de RMN ÍCDC13) 1 6: 1,5-2 ,0 (1H, m), 2 , s--2: & ?' V- (7H, m) , 3,00 (2H, t , J =7 Hz), 3,58 (2H, t, J=6 Hz), 3,71 (2H / t, J=7 Hz), 4,2-4, 4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8 Hz) , 7,28 (1H / d, J=5 Hz) , 7,42 ( 1H, d, J=5 Hz), 7/67 (1H , s) 7 Ί r 1 r 1 9 (1H, d, J-8 Hz)

Exemplo 19

Produção de oxalato de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de I'·· ΗΗ2-Η1Η€ννόΗsisnH-Hl) stoxi) stil ,· sob a forma de cristais incolores. iv tKBis 3ΗΠ H Hl, 2H:7, 1 :? IH 1 m* 111:3, 223 Valores de RMN 6 : I, 7--:2 s *· (2H, m), 2,9-3,8 (6H, m), 2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,68 (4H, t, J~6 Hz) , 4, v--¾, s (1H, m) , 7,17 H d, J=S Hz), 7,26 (1H, d, J=5 Hz), 7,42 (1H, d, J=5

Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 20

Produção de 1- C 2:--j'2- |;i-->beru;àt ie£ed:---4-115 lidínol

Da mesma maneira que no exemplo 16, alínea (1), obteve-se 1 - {2·" ) 1 -feíí:;'oiotipf:«n-2--11,} %tmi j -1 i 3 Vbi dn>>í.1 ·-1 --pi rio 1 idi-nil)-1-etanona, sob a forma de um óleo. IV (puro) cm'1: 3374, 2944, 1637, 1107, 761

Depois, obteve-se 1-{2-[2-(l-benzotíofen-4-íl)etoxi]-etil}-3-pirrolídinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) cm-1: 3376,2939, 2867, 1452, 1413, 1111, 760

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,6-1,8 L!l-b m), olH, ni), 2/30 (1H, dt, J =6,9 Hz), 2,53 (1H, dd, J=5,10 Hz), 2,6-2,7 (3H, m) , 2,85 (1H, dt. , J=5, , 9 Hz) , 3,25 (2H, t, J=7 1 ? í 3/58 (2H, t, J=6 Hz), ^ 1 ,75 (2H, t, J=7 Hz) , m* m) , 7/20 (1H, d, J=7 Hz), i, ,21 (1H, t, J=7 Hz) , 7,44 (1H, d, J=6 Hz) , 7,46 (1H , d, J-6 Hz) , 7,7 5 rít l* d, J=7 Hz)

Exemplo 21

Dissolveu-se, no seio de 5,0 mL de acetato de etilo, 0,63 g de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3-pirroli-dinol e adicionou-se a solução 0,80 mL de uma solução de ácido cloridrico-acetato de etilo a 3,25 mole/L. Agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora e depois a 5 °C, durante 1 hora, depois recolheram-se os cristais precipitados por filtração. Lavaram-se os cristais precipitados com acetato de etilo e depois secaram-se, para se obter 0,43 g de cloridrato de l-{2-[2-(l-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IKlr| «i

."A ii li, íul ml, m · '' *·' V.

Valores de RMN (DMSO- d6) 6: '· i' ·' xl > xl H 71 # 2 ,· 1 ·· J ,· 5 (6H, m) , 3, 22 (2H, t, J= =7 Hz), 3,74 (4H, t, J=7 Hz), 4,3-4,4 ) U:lr m). 7, 27 ( H d, J= -8 Hz), *' y '· (1H, t, J=8 Hz), í f ' l r d, J=5 Hz >, 7, 77 (1H, & C-i II Cn Hz), 7,86 (1H . d, J=8 Hz)

Exemplo 22

Produção de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3-pirro-lidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (1), obteve-se 2-[2-i - ' i ίetoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)- i-etanona, sob a forma de um óleo.

Valores de RMN :11-11;: 6: 1,10-2,1 (2H, m) , 3,1-3,3 {m) , 3,3-3,6 (3H, m) 3,8-4,0 (2H, m) , 4,0-4,2 (2H, m) , 4,3-4,5 (1H, m), 7,23 {Μ* d, J =7 Hz), 7,3-7,4 (2H, m) , 7,4-7,5 (1H, m), 7,4-7,1 (1H, m)

Depois, obteve-se 1—{2-[2—(l-benzotiofen-7-il)etcxi] -etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) osí V 3385, 2941, 2867, 1459, 1395, 1106, 795, 754, 701 Valores de RMN tCiXl! * 5 6: 1,6-1,8 (1H, m), ; x', t λ " >1 í .¾. H , m) , 2,30 (1H, dt, J =7,9 Hz) , 2,52 (1H, dd, J=5 ,10 Hz) , 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt T— R r u — D ,9 Hz), 3,19 (Mj- t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J=6 Hz), 3,84 (2H, t, J=7 Hz), 1,.2-4 ,· 1¾ m), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,32 (1H, t, J=8 Hz)„ 7,35 ( •:·· J=5 Hz,), 7,42 ( H, d, J=5 Hz), 7,69 (1H, d, J=S Hz)

Exemplo 23

Produção de cloridrato de 1—{2—[2-(l-benzotiofen-7-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN 3,12 (2H, t, J=7 Hz), 4,3-4 r4 (1H, rn), 7,29 7,49 (1H, d, .:ϊ....5ν· $.· v í 7,76 (III, d J 6: 1,7-2,2 3,7-3,8 (2H, (1H, d, J ::::7 (2H, m), m), 2,8- 3,7 <6H, m) 3,92 (2H, t, J=7 Hz) 7,36 (1H, t, J=7 Hz) vv; f 7,77 (IR , d, J=

Exemplo 24

Produção de I···· (2- [-2-:{1 -btntcd. ioia lidínol

Da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (1), obteve-se 2-[2-{l-benzotiofen-2-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-1-etanona.

Valores de RNN (CDCI3) 6: 1,8-2,0 (2H, m) , 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m) , 4,1-4,2 (2H, m) , 4,2-4,5 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m)

Depois, obteve-se 1-{2-[2-(l-benzotiofen-2-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) cm"1: 3396, 2939, 1458, 1438, 1113, 747, 727

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,6-1,8 H m) , 2,1-2,2 h , m) , 2,34 (1H, dt, J= 6,3 Hz), 2,55 (1H, dd, J=5,10 Hz), 2,6-2,8 m), 2,85 (1H, dt, J=5,9 Hz), 3,18 (H, dt, J=l, 7 Hz), 3,62 H t, J=6 Hz), 3,77 (2H, t, J=7 Eiz), 4,2-4,4 (1H, m) , 7,07 (1H, s), 7,26 H dt, Hz), 7,31 (1H, dt, J= 1,8

Hz), 7,67 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J=l,8 Hz)

Exemplo 25

Produção de oxalato de 1-(2-[2- (l-benzotiofen-2-il)etoxij-etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm"1: 3432, 2871, 1716, 1436, 1127, 827, 760, 706

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,7-1,8 (1H, m) , 1,9-2,2 (1H, m) , 3,0-3,4 (8H, m), 3,73 (4H, t, J =6 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,28 (1H, t, J=7 Hz), 7,33 (1H, t, J= 7 Hz), 7,74 (1H, d, J=7 Hz), 7,87 (1H, d, J=7 Hz)

Exemplo 26

Produção de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirro-

Da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (1), obteve-se 1-etanona, sob a forma de um óleo.

Valores de RMN : IviVllV 6: 1,8-1,9 (1H, m) , 1, 9- -2,0 (1H, m) 3,1-3,6 (6H, r m) , 3,8-4,0 (2H, m), 4,09 (1H, s), 4,13 (1H, s) 4,3-4,5 (1H r 5 7,26 (1H, s), 7,3-7,4 H , m) , 7,77 (1H, . d J=8 Hz), 7,85 (IW, d, J- 8 Hz)

Depois, obteve-se 1—{2—[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxí]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alinea (2). IV (puro) cm-1: 3388, 2934, 1426, 1112, 761, 733

Valores de RMN ξ i ;} 6: 1,6 -1,8 (1H, m) , 2,1- -2,2 -1H í m) , 2,33 (1H, dt, J= 6,9 Hz) , 2,5 6 (13 dd, J=5,10 Hz), 2, 6-2,8 (3H, m) , 2,87 ( H dt, J=5,9 Hz) , 3,14 (2H, dt, J=1,7 Hz), 3, 61 (23, t, J= =6 Hz) , 3 80 H t, J=7 Hz), 4,3 -4,4 ΠΗ , m) ,< 7,20 (1H, :r;: f 7, 34 (1H, dt, >1 Ί > >>· *' 7,38 V Mi dt, Hz) , 7,77 (1H, dd, J =1,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J=l, 7 Hz)

Exemplo 27

Produção de oxalato de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de l-{2-[2- (l-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. ·<· ··>· -v :-· ·! .:χ·.2.ν. > x-:: ·.·;. λ .n-: w .W ' ,;v ·' 'ν ?' " - V t \y f 'V ' '' V ^f Valores de RMN (DMSO- dg) 6 : 1, 7-1,8 (1H, m) , 2,0- 2,2 (1H, m) , 3,10 (2H, t, J-7 Hz), 3,1-3,4 (6 H, •;U 3,72 (2H, t, J= 5 Hz) , 3,78 (2H, t, J-7 H , 4,3-4,4 1 7,37 (1H, t, J-8 Hz) , 7,42 ( H , t, J=8 Hz) , 7,51 ( H s , 7,85 (1H, d, J-8 Hz) , 7,98 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 28

Produção de 1 --< 2-12-· ( l--:naíf11) eraxi |--et.11! -1 ·· p i arai iditzsl

Da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (L), obteve-se 2-[2-(1-naftíl)etoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-1-etanona, sob a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cmfb 3392, 2946, 1645, 1133, 800, 779

Depois, obteve-se 1-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-3-pirro-lidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) cm”': 3395, 2944, 1107, 778

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,5-1,9 (1H, m) , 2f0--v2vl (3H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3/37 (2H, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J= 6 Hz), 3,80 (2H, t, J=7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m) , 7,6-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m)

Exemplo 29

Produção de oxalato 1---2 2- |2~ (1-rvzít.i 1 í stóid.] -vli12 ·~3-ρ2ΐΐοΙ 1- dinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de 1-(2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,6-2,3 m) , 2,7-1:,5 Í5H# m) , 3,5-3,9 {4H, m), 4,2-4,5 (1H, m) , 7,4-7,6 (4H, m) , (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m)

Exemplo 30

Produção de (3S)—1 — {2 —[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2-[2- 1-etanona, sob a forma de um óleo amarelo claro.

Depois, obteve-se (3S)—1—{2 —[2-(l-benzotiofen-5-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alinea (2). IV (puro) cm'1: 3386, 2936, 2867, 1438, 1111, 755, 702

Valores de RMN : 6: 1,5-2,0 H m) , 2,0-3 ,0 ( 5 m), 2, 66 (2H, t , J= 6 Hz) , 3,00 (2H, t, J= 7 Hz), 3,58 (2 H, t, J=6 Hz) , 3,71 2H, t, J=7 Hz) , 4,2-4,4 (1H, m , 7,21 (1H, d, J=8 Hz) , 7,28 ( 1H, 7,42 (1H, d, *55): H 67 1H, Sj/ 7,79 (1H, d , J= 8 Hz)

Exemplo 31

Produção de oxalato de (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)-etoxi]-etil}-3-pírrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3S)—1—{2—[2—(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidi-nol, sob a forma de cristais incolores. .i- v í ias r; ot UM, 720 14 04

;F

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,32:,2 (2H, m) , 210---3.,5 ífB, vid- 3,70 (4H, t, J=6 Hz), 4,2-4,5 (1H, m) , 7/2 8 (1H, d, IV g H: s> ; 7,40 (1H, d, J=5 Hz) , 7,73 (1H, d, J=5 Hz), 7,76 íΙΕ, í 7,91 (1H, d, J =8 Hz)

Exemplo 32

Produção de (3R)—1—{2 —[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 :;I;obteve-se 2-[2-í 1. “Oou o·;···; iof sà~5 -- 11 } et ot 1. j * 2. *000 - 3 - 0 i.d£"ox 1 -1- pi.r rol. 1 d 1T-112 “ 1-etancna, sob a forma de cristais incolores,

Depois, obteve-se (3R)—1—{2—[2-(l-benzotiofen-5-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, scb a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2) . IV (puro) cm_i: 3373, 2940, 1438, 1111, 755, 702 Valores de RMN /CiyVlb δ: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5H, m), 2/68 (2H, t, J= :6 Hz) , 3, 01 (2K, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J= 6 Hz), 3,71 (2H, t, J=7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz) , 7,42 C 1H, d, J= = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1K, d, J=8 Hz)

Exemplo 33

Produção de oxalato de (3R)—1—{2 —[2-(l-benzotiofen-5-il)- etoxi]-etil}-3-pírrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3R)—1—{2—[2—(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm"1: 3318, 2870, 1718, 1114, 720

Valores de RMN 6: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,70 (4H, t, J=6 Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,28 (1H, d, J= 8 Hz), 7,40 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=5 Hz), 7,76 H , s) , 7,91 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 34

Produção de pirrolidinol

Dâ mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2-[2- 1-etanona, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm-1: 3385, 2944, 1637, 1133, 820, 699

Depois, obteve-se (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) crrf1: 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,6-1,8 (1H, m) , 2,1-2,2 (1H, m) , 2,32 (1H, dt, J= 6, 9 Hz), 2,54 (1H, dd, J; = 5,10 Hz) , 2,6-2,7 (3H, m) , 2,85 (1H, dt, J = 5,9 Hz) , , 3,01 (2H, t, J =7 Hz), 3,58 (2H, t, J= = 6 Hz) , 3,71 (2 H, t, J = = 7 Hz) , 4,2- -4,3 ( 1H, m) , 7,23 (1H, d, J= =8 Hz) , 7/29 (1H, d, J= =5 Hz) , 7/3 7 (1H, LO II T3 Hz) , 7,73 (1H, d, J= 8 Hz) , 7,74 (1H, s)

Exemplo 35

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3S)—1—{2 —[2-(l-benzotíofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidi-nol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm": 3364, 2938, 2692, 1718, 1400, 1201, 1114, 720

Valores de RMN Ç:Dí5S0-'My 6: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=7 Hz) 3,0-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J=7 HZ),4,2-4,3 (1H, m) , 7,29 H d, J=8 lis!, 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,68 (1H, d, J= 5 Hz), 7,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, s)

Exemplo 36

Produção de (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2-[2- I6-í 1) et mdii-1 ·· | {351 J» l-etanona, sob a forma de um óleo. IV (puro) cm'1: 3386, 2940, 1637, 1107, 820, 758

Depois, obteve-se (3R)—1—{2—[2—(l-benzotiofen-6-il)-etoxí]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 16 alinea (2) . IV ipiií ,i .-.7,:/-:1.·/;:/. .· .;· .·. ..·:·.·:·:.· v.s ·;·;·. . MC .>·. .*> “í 'V ’ d;. · v d'· v ' v? Valores de RMN (CDC13) 5 : L,6-1,8 (1H, n), 2,1-2,2 (1H, my 2,32 1 , dt, J=6,9 Hz) r 2,54 (1H, dd, J- 5, 10 Hz) , 2,6-2,7 H , , . 2,85 H , dt, Φ:: =:5,¾ HlM 1,01 (2H, t, J=7 Hz) , 3,58 (2Η, t, J=6 Hz), 3,71 (2H, t, J= 7 Hz), 4,7)-4,3 (1H, m) , 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7/29 (1H, d, J=5 Hz), 7,37 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,74 ΓΙΗ.,· s)

Exemplo 37

Produção de oxalato de (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-il)-etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3R)—1 — {2 — [2—(l-benzotiofen-6-ii)etoxi]etil}-3-pirrolidi-nol, , sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) crtf1: 3364, 2938, 2688, 1718, 1400, 1201, 1114, 720

Valores de RMN (DMSO-dé) 6: 1,7-1,8 H , m , 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=7 Hz), 3,0-3,1 (1H, m) , 3,1-3,3 (5H, m) , 3,70 t, J=7 Hz) ,4,:2-4, 3 (1H, m) , 7,29 (1H, d, J= 8 Hz), 7,41 ( H d, J=5 Hz), 7,68 (1H, d, J=5 Hr), 7,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, s)

Exemplo 38

Produção de (3R)-1-{2—[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxi]etil j-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2—[2— f! ··. - 1 - j, 1) t wKÍ ] · i í :i' 32 í rrol.1 dl r: i 1 1 1 etanona.

Valores de RMN ( 3DCI3) 5: 1,8-1,9 (1H, m), 1,3-2,0 ilH, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m) , 3,3-4,0 illi, m), (2H, m) , 4,3-4,5 (1H, m) , 7,27 (1/2H, s), 7,28 (1/2H, sd. 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 ÍIH, m), 7,4-7,9 (1 1, m)

Depois, obteve-se (3R)-l-(2-[2-(l-benzotiofen-3-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exemplo 16 (2). IV (puro) cm-1: 3386, 2942, 1458, 1429, 1113, 759, 733

Valores de RMN fCDCl-s) 6: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J=6,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J=5,10 Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J=5,9 Hz), 3,14 (2H, t, J=7 Hz) , 3,61 CM t, J=6 Hz), 3,80 (2H, t, J - 7 Hz), 4,2-4,4 H m) , 7,21 ( H , s), 7,34 (1H, dt, J=1,7 Hz), 7,38 H , dt, J= 1,7 Hz) , 7,76 (1H, dd, J=l,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J=l,7 Hz)

Exemplo 39

Produção de cloridrato de (3R)-1-{2-[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Dissolveu-se, no seio de 5,0 mL de aeetato de etilo, 0,99 g de (3R)-1-(2-[L-(l-benzotíofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolí-dinol e adicionou-se ê Êsluçà® 1,10 mL de uma solução de ácido clorídrico - acetato de etilo anidro a 3,25 mole/L, depois agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 1,05 g do cloridrato de (3R)—1—{2—[2— sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) cm'1: 3368, 2946, 1560, 1430, 1121, 765, 734

Valores de RMN í 6: 1,9-2 ,1 (1H, m) , 2,1-2,3 (1H, m) , 2,8-3,0 (2H , m), 3,1-3 ,2 (4H, m) , 3,29 (1H, d, J=12 Hz), 3,3- 3,5 (1H, m) , 3,8- -3,9 í ;4H, m), 4 ·ά··ΐϊ'·ί· , 7,24 \ ,i H: f s) , 7,35 Í1H f t , J=8 Hz), 7,40 (1H, t, J =É ] Hz) , 7,76 (1H, d, J= 8 Hz), 7 ,86 (1H, d, J= 8 Hz)

Exemplo 40 (REFERÊNCIA)

Produção de i - {2-12f 1 2c tiofen-S~i2) btcm 1Jieti1}™4 ·~ρipevi™ dinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (I), obteve-se 2-(-2-(1 -beravV ioíer;···5-í 1) et:Mi]-1·" -hid2021.-1 -piper i-dial 1) -···']-etanona, sob a forma de um óleo.

Depois, obteve-se 1—{2—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-etil}-4-piperidinol, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exempl o 16 (2) . IV (puro) cvóe 3386, 2939, 1110, 1071, 754 , 701 Valores de RMN 3 6: 1,5-2,3 ; (6H, m) , 2,3-3,2 (2H, m) , 2,56 (2H, t, J= - 6 Hz ) , 3, 00 (2H, t, J =7 Hz), 3,5-3,9 (1H, m), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz >, 3,70 (2H, t, 0=7 Hz), 7,19 (1H, d, J=8 Hz), 7,27 (1H, d, J=5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 41 (REFERÊNCIA)

Produção de cloridrato de 1---(2-- [2-· íi---fcoxueflo100---1---1 ]2vr(::o%i 1-- etil}-4-piperidinol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de X;-{t'--| 2- f 1---ονηώ(;:ΐ:ίθΐ§0--2---1 1} Pttxl ] etil | -1 --f: 5 to -ridinol, sob a forma de cristais castanhos claros. IV (KBr) cm'1: 3312, 2946, 2691, 1457, 1124, 1043, 769, 712

Valores de RMN ÍC0C1.2 6: 1,5-2,5 (4H, m) , 2,8-3,2 (6H, m) , 2, 99 (2 H, t, J= 6 Hz), 3,76 (2H, t, J=6 Hz) , 3,8-4 ,2 (3 H 7, 19 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 ( H , d, J= 5 Hz) , 7,44 (1H, d

Hz), 7,67 (SH, s), 7,80 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 42 (REFERÊNCIA)

Produção de " - (2- (2- (1---001100111^700--2---12()201021} etil dinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (lí f obteve-se 2- [2-etanona, sob a forma de um óleo amarelo.

Depois, obteve-se l-{2-[2-(l-benzoticfen-5-il)etoxi]-etil}-3-piperidinol, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exemplo 16 (2). IV (puro) cm"1: 3387, 2937, 1438, 1109, 703

Valores de RMN tVDCi:d 6: 1,4-2,0 (4H, m) , vv.t i (6H, m) , 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J - 7 Hz), 3,56 (2H, t, J=6 Hz), 3,6-3,9 ( H m), 3,70 (2H, t, J=7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz), 7,42 (1H, d, J =5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 43 (REFERÊNCIA)

Produção de cloridrato de 1-(2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]- etil}-3-piperidinol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de lv|;S*· [-2- ( l-benzoi ;v>ibvn-v·7·'·ι 1} «v ui-xi s «: 1 i > ·· ò -p 1 st··?.·™ ridinol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm"1: 3260, 2949, 2638, 1433, 1129, 1045, 702, 668

Valores de RMN (; ) 6: 1,5-2 ,0 (4H, m) , 2,1- 2,8 2 m), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz ), 3,1-3,6 (4 H, m ), 3, ,76 ( !2H, t, J- 6 Hz), 3,8-4 ,1 (3H, m) , 7,20 (1H, d, J=8 Hz) , 7,30 (1H, d, , J=5 Hz) , 7,44 H , d, J-5 Hz), FRfv (1H, ·’ J ·"·>· (1H, d, J"V Hz)

Exemplo 44 (REFERÊNCIA)

Produção de 1 — {2 —[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-píperi-dinol o—

Da mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2 —[2 — (1 'Apsncoíurau-VS·'·::. !d e t caí j t4"-hidr0xi‘•'l ^pipArldlull i -·A· etanona. IV (puro) crrf1: 3406, 2931, 1636, 1110, 771, 740

Depois, obteve-se 1—{2—[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]-etil}-4-piperidinol, sob a forma de um Óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 16 (2). IV (puro) cm-1: 3359, 2939, 1468, 1111, 1073, 882, 768, 739

Valores de RMN (CDC1. : j 6: 1 ,5-2,3 ( 6H, m) , 2,5-3,0 (211, m) , 2, .57 (2H, t, J=6 Hz) , 2,97 ( 2H, t, J =7 Hz) , 3,5-3,8 (1H, m) , 3, .58 (2H, t, J = =6 Hz) , 3,68 (2H, t / J 7 H z) „ 6,71 (1H, dd, ví* v ·' i Hz) , 7 ,13 (1H, dd, J =2,8 H z) ! , 7,40 (1H, d, J=8 Hz) , 7, .42 (1H, dd, J= 1,2), 7,55 ( 1H, d, J: =2 Hz)

Exemplo 45 (REFERÊNCIA) •ver :Í;íc ©

Hd

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de 1-{2-[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-pipe-ridinol, sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) : < 3366, 2938, 2638, 1458, 1126, 776, 742

Valores de RMN íCDClV 6: 1,6-2,4 (4H, m) , 2,8-3,2 (8H, m) , 3,71 (2H, t, J =6 Hz), 3,7-4,1 (3H, m), 6,72 (1H, dd, J= 1,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,44 (1H, d, J=8 Hz), 7,42 íIB, dd, J=l,2), 7,60 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 46

Produção de 1-)2-dinol

(1) Dissolveu-se, no seio de 13,0 mL de tetra-hidrofurano, 1,28 g de ácido 2-[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]acético e arrefeceu-se a solução para 5 °C, depois adicionou-se 1,41 g de 1,lf-carbonil-di-imidazole e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se a mistura reaccional 1,22 mL de trietilamina e 0,72 mL de 3-pirrolidinol, seguido de agitação a temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se água e acetato de etilo a mistura reaccional e ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico a 6 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma stdúçIC; aquosa, saturada, de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 1,39 g de :2~ f 2“ rfclidl^ nilj-l-etanona, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm'": 3398, 2943, 1637, 1467, 1128, 1030, 771, 741

Dissolveu-se, no seio de 14,0 mL de tetra-hidrofurano, 1,39 g de 2-[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-i-etanona, e adicionou-se, gota a gota, 14,4 mL de uma solução de um complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 mole/L, no seio de tetra-hidrofurano, sob arrefecimento com gelo, depois agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 17 horas. Adicionou-se a mistura reaccional 8,0 mL de ácido clorídrico a 6 mole/L e aqueceu-se a mistura resultante a temperatura de refluxo, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/Le depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1 a O : ) para se obter 0,96 g de 1—{2— [2— (1— benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor. •Ο:· de 1.0:0 · ; ô: 1,3--22/3 OlHf m) , i , 9 3, C’ (5H, m), 2,68 (2H, t, J=6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3, (2H, t, , J=6 Hz) f f 7 0 (o rt II Hz), 4, 4 ( 1H, m) 6,71 Π :3q dd, J= = 1,2 Hz) , Alt (1H, d, J=8 Hz) , 7 / 42 (1H d, J=8 Hz), 7,4- -7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 47

Produção de oxalato de 1-{2-[2 - (1-benzefuran-5-íl)etoxi]-etil}-3-pirrolídinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de 1— {2— [2-(l-benzofuran-5-il) etoxi] etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm"1: 3418, 2945, . 2698, 1715 3, 1197, 1111, 720 Valores de RMN (y?l$0 ;>v OS] ... ^ 6: 1,6- -2,3 (2H, m) , , 2,92 (2H, t, J= 7 Hz), 3,0-3, 5 (6H, m) , 3,5-3, 8 (4H, m), 4,2-4,5 ( H m), 6/89 (1H, dd, J= 1,2 Hz) , , 7,19 Í1H, dd, J—1 ,8 Hz), 7,50 ( ;ih, d, J=8 Hz), 7,5-7,6 H m) , 7,94 ? IB d, J=2 Hz) Exemplo 48 (REFERÊNCIA)

Produção de 4R*) — 1 — {2 — [2- (l-benzotiofen-5-il) etoxi] - etil}-3,4-pírrolidinediol

Da mesma maneira que no exemplo 46 (13, obteve-se 2-[2- sob a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cm”1: 3370, 2935, 2874, 1636, 1131, 756, 701

Depois, obteve-se ilv*, CRCC il) etoxi ] etil}-3, 4-pirroliciinediol, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exemplo 46 alínea (2). IV (puro) :-.ο :: 3386, 2938, 2866, 1438, 1113, 756, 703

Valores de RNN (CDCI3) 6: 2 f 0 H , m) , 3, 00 (2H, t, J=7 Hz), 3, 2-3,7 (1H, m) , 3,56 ( 2H, t, J = 6 Hz) , 3 ,71 (2H, t, J=7 Hz), 3, 9-4,4 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz) , 7 ; ,28 (1H, d, J'“Â ] í ?' : :i 7,43 (1H, d, J=5 Hz ) , 7,66 (1H, s) , 7 , 80 (1H, d, J=8

Hz)

Exemplo 49 (REFERÊNCIA)

Produção de oxalato de (3R*,4R*)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidinedíol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3R*, 4R*)-l-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pir-roiídinediol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN i Dff ;c:wk) 6: 2,8- r - (6H, m), 3,2-3,8 372: m), 4,1-4,4 (2 1, m !, /,26 (1H, d, j = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J=5 Hz), 7, 7 2 1H, d, Hz), 7,75 (1H, Si , 7,90 (1H, d, J—8 Hz)

Exemplo 50

Produção de 1—{2—[2-(5-metcxi-l-benzofuran-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 46 íl;;f obteve-se 2-[2- nil)-1-etanona, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm"1: 3394, 2941, 1637, 1465, 1197, 1131, 1015, 841, 759

Depois, obteve-se 1—{2—[2-(5-metoxi-l-benzofuran-6-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 46 (2). IV (puro) cm-1: 3386, 2940, 1466, 1430, 1198, 1131, 1015, 837, 762

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,5-2,4 (3H, m) , 2,5-3,0 (5H, m) , 2.99 (2H, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J =6 Hz), 3,67 (2H, t, J=7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 2 Hz), 6.99 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,54 (1H, d, J =2 Hz)

Exemplo 51

Produção de oxalato de l-{2- [2-(5-metoxí-l-benzofuran-6-

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato nol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) ΟΧ'Γ: 3396, 2942, 2691, 1718, 1636, 1465, 1198, 1130, 720

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: (Hm, 2,8-3,6 (6H, m), 2,91 (SH, t, J= 6 Hz), 3,5-3,9 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,2-4,5 (1H, m), 6,86 (1H, d, J= 2 Hz), 7,17 (IH, s), 7,43 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 52

Produção de 1—{2—[2—(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 46 ud , obteve-se 2—[2— lidinil)-1-etanona, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) -u-f:: 3381, 2944, 1638, 1475, 1201, 1125, 1011, 758

Depois, obteve-se 1 - )i~ f2™ (i -1 "ix-nzoí: u ran-li} etoxi]-etil}-3-pirrolidincl, sob a forma de um óleo incolor da mesma maneira que no exemplo 46 alínea (2). (juro) cm d 3398, 1475, 1202, 1094, 757, 730

Valores de RMN (.21)0:1¾) δ: 1,5-2,4 (3H, m) , 2,5-3,0 (5H, m) , 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 2 t, J=7 Hz), 3,86 (3H, s) , Cli, m) , 6> i» ílH, d, J=2 7,00 (1H, s), 7,35 ill, s), 7,50 (1H, d, J* I li

Exemplo 53

Produção de cloridrato de 1—{2—[2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de l-{2-[2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) crrf1: 3377, 2938, 2694, 1475, 1202, 1124, 1093, 1011

Valores de RMN (CDC13 6: 1,7-2,2 (2H, m) , (6H 2,96 (2H, t, J =6 Hz), 3,5-4,2 (4H, m), 3,86 (3H, s) 5' 1 W ; m) í 6,6-6 ,7 (1H, m) , 7,01 (1H, s 7/3 4 d, Hz) , 7,51 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 54

Produção de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirro-lidinamina

1

Dissolveu-se, no seio de 10,0 mL de tetra-hidrofurano, 1,00 g de ácido 2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]acético e arrefeceu-se a solução para 5 °C, depois adicionou-se 1,03 g de 1,1'-carbonildi-imidazole e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois de se arrefecer a mistura reaccional para 5 °C, adicionou-se 0,88 mL de trietilamina e 1,18 g de terc-butii-3-pirroiidiniicarbamato, seguiu-se a agitação a temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se água e acetato de etilo a mistura reaccional e ajustou-se o pH para 4 com a adição de ácido clorídrico a 6 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogeno carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa, saturada, de cioreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 2,00 g de pirrolidi-nilcarbamato, sob a forma de um óleo amarelo claro. (2) Dissolveu-se, no seio de 2,0 mL de tetra-hidrofurano, 2,00 g do referido terc-butil-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]acetil}-3-pírrolidinilcarbamato e arrefeceu-se a solução resultante para 5 °C, depois Adicionou-se, gota a gota, 10,6 mL de uma solução do complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 mole/L, no seio de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 17 horas. Adicionou-se a mistura reaccional 3/S mL de ácido clorídrico a 6 mole/L e aqueceu-se a mistura resultante para a temperatura de refluxo, durante 3 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mole/L e depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aqucsa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1 a 15:1), para se obter 1,01 g de 1-12-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxí]etil}-3-pirrolidinamina, sob a forma de um Óleo amarelo claro. IV (puro) cnfx: 3358, 2938, 2861, 1438, 1112, 1052, 755, 703

Valores de RMN ^CDC.l;d 6: 1,2-1,7 ( Hm), 1,9-3,0 (7H, m), 2,01 (2H, s), 3,00 (2H, t, J =7 Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J=6 Hz), 3/71 (2H, t, J=7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, d, J= 5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7/ββ (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 55

Produção de dioxalato de l-{2-[2- (l-Benzotiofen-5-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinamina

Dissolveu-se, no seio de 3,0 mL de acetato de etilo, 0,71 9' de 1—{2—[2-(l-benzotiofen-5-rl)etoxi]etil}-3- pirrolidi-namina e adicionou-se a solução uma solução de 0,44 g de ácido oxalico, no seio de 4,0 mL de acetato de etilo. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora e depois a 5 "C, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e depois secaram-se, para se obter 1,03 g de dioxalato de lidinamina, sob a forma de cristais incolores. :?:Ϋ γιι&Ιι «tiV itll, Kis, TiQi, liii, 111¾ tio

Valores de RMN (DMSO-de) 6: 1,7-2,5 (2H, m) , 2,8-3,5 (8H, m), 3,5-4,0 (5H, m), 7,27 (1H, d, J = 8 »*>, 7,40 (1H, d, J=5 Hz), 7,72 (1H, d, J=5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 56

Produção de dinamina

Da mesma maneira que no exemplo 54 (1), obteve-se terc-12“ i 3 ·: η«:·ί urna--1-- 1 I ; sttM jscâtll j-l-pi: to·· lidínilcarbamato.

Depois, obteve-se 1-{2-[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinamina, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exemplo 54 alínea (2). IV (puro) cm'1: 3356, 2938, 1467, 1261, 1111, 1030, 882, 769, 740

Valores de RMN 1CDÍ 71.· i 6; 1,2-1,7 ( H , m) , 2,02 2 s), 2,1- 'í-.Tí )> ···'· ilil* 3 v, 2,98 (2H, t , J= 1 Hz) , 3, 3-3,7 (1H, m), 3/57 (2H, t, J= 6 Hz), 3 69 2 t, J = 7 Hz) , 6,71 (1H, dd, J=l, 2 Hz) , 7,15 (1H, dd, J=l,7 Hz), 7, 40 (1H, d, J=7 fiz), 7, 4-7,5 (1H, m) , 7 ,59 (1H, d, J=2 Hz) i-ti':'::- «tilI - r-3 i ãinmám

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se l-{2-[2- (l-benzofuran-5-il)etoxí]etil}-3-pirrolidinamina, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,5-1,9 (1H, m) , 1,8-2,4 (1H, m) , 2,1-3,0 (6H, m), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz) , 1,4--5,¾ (5H, m) , 6,89 (1H, dd, J=l,2 Hz), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,50 (1H, d, J=8 Hz), 7,4-7,6 (1H, m), 7,94 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 58

Produção de i-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol

para se obter

Dissolveu-se, no seio de 12 mL de N,N-dimetilformamida, 1,20 g de 5-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno e 0,82 g de 3-pirrolidinoi e adicionou-se à solução 1,30 g de carbonato de potássio, depois agitou-se a mistura resultante a 85 °C, durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e ãcetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com una solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 20:1 a 0,78 g de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirro-lidinol, sob a forma de um Óleo incolor. IV (puro) cm"1: 3386, 2943, 1438, 1106, 1052, 755, 701

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,5-2,0 (3H, m) , 2,0-3 ,0 í 7H, m) , 2,98 (2H, t, J =7 Hz), 3,49 (2H, t, J= 6 Hz) , 3 , 67 (2H, t, J=7 Hz), 4,2-4, 4 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m) , 7/41 (1H, d, J=6

Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8 Hz) Exemplo 59

Produção de cloridrato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-3-pirrolidínol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de 1~{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm'1: 3368, 2937, 2695, 1438, 1108, 821, 764, 708

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,8-2,3 (4H, m) , 2,3-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J =6 Hz), 3,50 (2H, t, J=6 Hz), 3/68 (2H, t, J=7

Hz), 4,3-4,7 (1H, m) , 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, d, J=5

Hz), 7,43 (1H, d, J= 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8

Hz)

Exemplo 60

Produção de lidinol íus n--$·

í' SílO .Γ r«·"'

4

, obteve-se 1—{3— [ 2— ixLdinolf sob a forma

Da mesma maneira que no exemplo 58 í1 "feensoíiirâD.-"5-11) oi:ox:l] orepl1 j-ΐ-pir rex de um óleo amarelo claro. IV (puro) cnf1: 3386, 2942, 1467, 1261, 1108, 1030, 883, 740

Valore :s de RMN iCVClm 6: 1,5-2,0 ( 3H, m), 2,0-3 ,0 ( :7h, m), 2,95 ( :2H, t , J =7 Hz), 3,49 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, , t, J=7 Hz),4, 2—4,4 (1H, m), 6 ,71 ( ;1H, dd, , J= 1 ,2 Hz), 7, 14 (1H, dd, J=l, 8 Hz), 7,3-7,5 (2H, m) , 7,58 (1H r d, J=2 Hz)

Exemplo 61

Produção de cloridrato de 1—{3—[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]-propil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que na exemplo 39, obteve-se o cloridrato de 7 ·· (.:1- {2~.Π xtoxi) propil 1-1.1-pirrolidinol, sob a forma de um Óleo amarelo claro. IV (puro) cm 3339, 2941, 2605, 1468, 1262, 1110, 773, 742

Valores de RNN (CDC13) 6: 1,6-2,4 (4H, m), 2,4-4,0 (12H, m), 4,4-4,8 (1H, m), 6,72 (1H, d, J =2 Hz), 7,12 ilB., d, J=S Hz), 7,3-7,6 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 62

Produção de l—{3—[2-(6-fluoro-l-benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 58, obteve-se l-{3-[2-(6-fluoro-l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cm'1: 3422, 2952, 1458, 1257, 1106, 838, 747, 711

Valores de RMN (€1X21:3 6: 1,5-3,0 (10H, m) , 3,00 (2H, t, J=7 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,68 (2H, t, J= 7 Hz), 4,2-4,4 (lHf m), 7,23 (1H, d, J =5 Hz), 7,36 (1H, d, J=5 Hz), 7,51 (1H, d, j=10 Hz), 7/66 (1H, d, J=7 Hz)

Exemplo 63

Produção de cloridrato de 1-{3- [2-(6-fluoro-l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 39, oiti t te ··· te o cloridrato de l-{3-[2-(6-fluoro-l-benzotiofen-5-il)ettmi]-propil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um Óleo amarelo. * v <&·' ·'·· ··*·· '· ·· ? " *·*· *·· * f •V; ···-: · ·> ·<'· :: : / ·' 1257, 1M m< "ni Valores de RNN (CDC13) 5: 1,8-2,3 (4H, m) , 2,8- -3,6 iiB, 3,53 ( H ! t, J= =6 Hz) , 3,69 {2 H, t, J=7 Hz), 4, 3 -5, 4 UH# m) , 7,27 ( H d, J: = 5 Hz), 7, 39 (1H, d, J=5 Hz), 7,52 (1H, d, J=10 Hz) , 7,67 (1H, d, J -7 ’ Hz)

Exemplo 64 (REFERÊNCIA)

Produção de (3R,4S)—1—13—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-pro-pil}-3,4-pirrolidinediol

Da mesma maneira que no exemplo 58, obteve-se (3R,4S)-1-sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm'1: 3387, 2940, 1438, 1159, 1108, 1051, 703

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,5-1,9 H , m) , 2,4-2,8 (6H, m) , 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 3,47 (2H, t, J=6 Hz), 3,67 (2H, t, J=7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J= 1,8 Hz), 7/27 (1H, d, J=5 Hz), 7,42 (1H, d, J=5 Hz), 7,65 (1H, d, J=1 Hz), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 65 (REFERÊNCIA)

Produção de cloridrato de (3R,151—1—{3—[S-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3,4-pirrolidinediol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de (3R, 4S)—1 — {3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-pro-pil}-3,4-pirrolídinedíol, sob a forma de cristais incolores.

IV OliSr) ctt'; :1381(: 1111,· 11102> vilOy 131, 'Meç 1'IB

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 112-2:, 0 (2H, m), '8 Π12Η> tó, 3,9-4,3 (2H, m) , 7,25 (1H, dd, J » 2,8 , 7,39 QM* d, J=5 Hz), 7,72 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=2 Hz), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 66 (REFERENCIA)

Produção de lM í 1-::1 ί'ΑΕίΕΟ 6 ;;·;·:··· 1~ s. 1 !· ·;;;1; msi jp rtpl .1j -----4 ~ρ1ρθ·· ridinol

Da mesma maneira que no exemplo 58, obteve-se 1—{3—[2— (l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-4-piperidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) cm”1: 3385, 2935, 1438, 1364, 1111, 755, 701

Valores de RMN (.CSC 1:1 6: 1 ,4-; 2,2 (8H, m) , 2,1- -2,5 (2 H, m 2,5- 3 n (2H, m) , 2, 98 (2H, t, J = 1 Hz), 3,48 (2H, t, J= Hz) , 3,5 -3,8 H , m , 3,67 (2H, t, J=7 Hz), 7,1· -7,3 (2H, m 7,42 (1H , d, J-5 Hz) , 7,66 ( 1H, s) , 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 67 (REFERÊNCIA)

Produção de oxalato de X — í 3 —[2 —(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-4-piperidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de 1 “R!"' 2-' {l~bebS:bf ió; €tc-Ki] ρΐ'ο&Ι2!-2 sob a forma de cristais incolores. I:¥ iRBri em" MIC, 1712,, 1 €12, 1:1¾¾ 112:0, 202

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,5-2,0 (6H, m), 2,8-3,1 (8H, m) , 3,4-3,8 (1H, m), 3,44 (2H, t, J =6 Hz), 3,64 (2H, t, J= 6 Hz), 7,24 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (1H, d, J=5 Hz), 7,0-7,2 (22, m) , 7,91 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 68

Produção de 1—{2—[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

"Cr

Dissolveu-se, no seio de 8 mL de N,N-dimetilformamida, 0,80 g de 2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil-metano-sulfcnato e 0,45 mL de 3-pirrolidinol e adicionou-se a solução 0,7 5 g de carbonato de potássio, depois agitou-se a mistura resultante a 90 °C, durante 2 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etílo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou- se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmiormetanol = 8:1 a 5:1), para se obter 0,51 g de i- (2- [2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pírrolidinol, sob a forma de um Cleo incolor. IV (puro) cm'1: 3422, 2938, 1112, 820, 749

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3H, m) , 2,5-3,0 4 m) , 3,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J= 6 Hz), 3,75 (2H, t, J=7 Hz), 4,2-4,4 H m , 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 PH, m)

Exemplo 69

Produção de oxalato de 1—{2—[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirro-lidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de 1—{2—[2—(2-naftil)etoxi]etil}-3-pírrolidinol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN (DMSO-de) δ: 1,6-2,3 (2H, m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m) , 7,4-7,6 3 m) , 7,7-8,0 (4H, m)

Exemplo 70 (REFERÊNCIA)

Produção de (3R,4S)—1—{2—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidinediol

Dissolveu-se, no seio de 25 mL de N,N-dimetilformamida, 2,50 g de rnetano-sulfonato de 2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etilo e 1/40 g de cloridrato de (3R,4S)-3,4-pirrolidinediol e adicionou-se a solução 4,70 mL de trietilamina, depois agitou-se a mistura resultante a 90 °C, durante 1 hora. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 8:1 a 5 para se obter 0,84 g de (3R,4S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi] etil}-3,4-pirrolidinediol, sob a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cm"1: 3390, 2940, 1438, 1111, 1050, 703

Valores de RMN (C d:;c:is) 6 : 2,5-3,0 (6H, m), '3 f 00 (2 H, t, J=7 Hz), 3,55 ( 2H, t, J=6 Hz) , 3,70 (2H, t, J=7 Hz ), 4,0-4,3 (2H, 7,21 (1 H, dd, J=1,8 r Iz), 7,28 (1H, d, 8b 5 Hz), 7,43 (1H, d, J=5 Hz), 7,66 (1H, d, J-l Hz), 7,80 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 71 (REFERÊNCIA)

Produção de cloridrato de (3R,4S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidinediol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de (3R, 4S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-etil}-3,4-pirrolidinediol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm-1: 3194, 2854, 1365, 1348, 1130, 1111, 820, 712

Valores de RMN (DMSO-dê) 6: 2,8-4,0 (12H, m) , 3,9-4,3 (2H, m), 7,2-7,5 (2H, m) , 7,7-8,2 (3H, m)

Exemplo 72

Dissolveu-se, no seio de 7 mL de N,N-dimetilformamida, 0,70 g de metano-sulfonato de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etcxi]propilo e 1,03 g de carbonato de 3-pirroli-dinilcarbamato de terc-butilo e adicionou-se a solução 1,86 mL de trietilamina, depois agitou-se a mistura resultante a 90 °C, durante 2 horas. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se c pH para 10 com ácido clorídrico a 6 mole/L e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 1,12 g de I~q 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pírro-lidinilcarbamato de terc-butilo, sob a forma de um óleo amarelo.

Valores de RMN (CDC13) 6: «· r ·,;· í ^ (3H, m) / 1 ,44 (9H, s) , 1, 9- 3,0 (7H, m), 2, 99 (2H, t, J=7 Hz), 3,49 (2H, t, J=6 Hz) , J f 67 (2H, t, J=7 Hz) 1 O ,3 (1H, m) , 7,19 ( 1H, d, J=8 Hz) , 1, 27 (1H, d, J=5 Hz ), 7,42 ( 1H, d, J= = 5 Hz) , t·' 6¾ S), 7, 7 9 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 73

Produção de l-{3-[2-(l-benzotiafen--5-il)etoxi]propil}-3- pirrolidinamina

Dissolveu-se, no seio de 7,0 mL de acetato de etilo, 1,12 g de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil)-3-pirro-lidinilcarbamato de terc-butilo e adicionou-se a solução 1,86 mL de ácido clorídrico a 6 mole/L, depois aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 1 hora. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 10 com uma s&lbÇiò· aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depcis com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo po.r meio de , , cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1 a 20:1), para se obter 0,38 g de 1Η -:11)tttil]propil ··”3“-ρ:1 rrolidiriaMna,· scb a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) cm'1: 3357, 2937, 2861, 2796, 1146, 1108, 755, 701

Valores de RMN CClXlIsl 6: 1,2-1,9 (4H, m) , 1,9-2,8 (7H, m) , 2,97 (2H, t, J=7 Hz), 3,48 (2H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, t, J=7 Hz), 7,19 H , d, J=8 Hz) , 7,23 ΠΗ, d, J= 5 Hz), 7,39 (171, d, J= 5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8 Kz)

Exemplo 74

Produção de oxalato de 1—(3—[2— (l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-3-pirrolidinamina

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de l-(;$~f2-1bíokí; tropil ?~ rroildinnríd-na, sob a forma de cristais incolores. (KBí: ) csfd 3 Vprq 2171, lêil, .!: ,J> .V Ví #. 174) f π'Η-s, m), J=6 Hz), d, J= 5 J=8 Hz)

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,5-1,9 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7 Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,43 (2H, t, 3,62 (2H, t, J=7 Hz), 7,25 H , d, J=8 Hz), 7,39 H , Hz), 7,72 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,90 (1H, d,

Exemplo 75

Produção de N—(1—(3— [2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinil)acetamida

Dissolveu-se, no seio de 5 mL de cloreto de metileno, 0,50 g de I—(3—[2-(l-benzotiofen-5-ll)etoxi]propil}-3-pirro-iidinamina e arrefeceu-se a solução para -60 °C, depois adicionou-se a solução 0,27 mL de trietilamina e 0> 14 mL de cloreto de acetilo e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se á mistura reaccional água e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 50:1 a O : ) , para se obter 0,55 g de N—(1—{3—[2—(1— benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinil)acetamida, sob a forma de um Óleo amarelo. IV (puro) cm"1: 3292, 2946, 1654, 1560, 1110, 757, 702 Valores de RMN (CDC13) 6: 1,5-1,7 (1H, m) , 1,7-1,8 (2H, m), 1,94 (3H, s) , Z f 13 ' V tz) , 2,2 "2, 3 (1 .H, m ), 2,4 -2,5 (3H, m), 2,59 (1H , dd, J = 2,10 Hz) , 2, 86 (1H, dt, J=4, ,9 Hz), 2,99 (2H, t, J= =7 Hz), 3,49 (2H, t, J=6 Hz ), 3, ,67 ( 2H, t, J=7 Hz) , 4,3” 4,5 ( 1H, - m), 5,8- -5,9 Í1H, m) Ί t 1 , 22 (1H, dd, 3 •v . -ί:. jf V Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz) , 7,42 (1H, d, J= 5 Hz \ ~1 ! f 1 r 67 (1H , d, J=1 Hz), 7,7 9 r]:Hf d, J=8 Hz)

Exemplo 76

Produção de cloridrato de N-(1 — {3 —[2-(l-benzotiofen-5-il)-etoxi]-propíl}-3-pirrolidinil)acetamída

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de N- (1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propíl}-3-pirrolidinil)acetamída, sob a forma de cristais castanhos claros. >4 7 7, 1142, Ββ; II: !Hí: biSf

Valores < de RMN íCDCh) 6: 1,9-2,1 ( 3H, m), 2 ,05 ( 3H, s), 2,3- 2,4 (1H, m) , 2,4-2,5 (1H , m), 2,6“ 2,7 (1H, m) , 2,1- , O i. a i';; m), 2,97 <2H, t, J= 6 Hz) i, 3,4-3,4 (1H r m) f 3,51 t, J=6 Hz), 3,6 -3,7 (1H, m) , 3,70 (2 H, t, J=6 Hz) , 4, 6- 4,8 Π.Μ, m), 7/22 (1H , dd, J=l,8 Hz), 7/31 (1H, d, J—5 Hz)/ 7,46 (1H, d, J=5 Hz), 7,67 (1H, s), •n i f 81 (1H, d, J = :8 Hz)

Exemplo 77

Produção de N-(1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propíl}-3- pírrolidinil)metano-sulfonamida

Da mesma maneira que no exemplo 75, obteve-se N-(1--(3-sulfonamida, scb a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cm'1: 3270, 2927, 2856, 1320, 1148, 1110, 756

Valores de RMN t 20C:b ) 6: 1,6 -1,8 (3H, m), 2,1-2 ,3 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2, 50 (1H, dd, J-6,10 Hz) , 2,60 (1H, dd, J=3, 10 Hz), 2 ,77 (1H, dt, J= 4 ,9 Hz), 2, 94 (?H, s), 2,99 (2H, i. J= 7 Hz), 3,48 (2H, t, J=6 Hz) , 3,68 (2H, t, J=7 Hz), 3,9- 4,0 H , m), 4,6- -4,8 (1H, m), 7, 22 (1H , dd, J=1,8 Hz), M> CO (1H f d, J=5 Hz) , 7,42 (1H, d, J= 5 Hz), 7,67 (1H, d, J=1 Hz) , 7,7 9 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 78

Produção de oxalato de N-(1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}- 3-pirrolidinil)metano-sulfonamida

mm

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se oxalato de ;!·>'Í2" ; L---benÇótit £«:?;··i-i3 ;%tm% jiísli#Mir metano-sulfonamida, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm-1: 3250, 2868, 1718, 1314, 1165, 1119, 707

Valores de RMN (DMSO- d6) 6: 1,8-2, 0 (3H, m) , 2,2-2,3 (1H, m), 2,93 (2H, t, J= 7 Hz) , 2, 97 (3H, s ), 3,0 -3, 1 (3H, m), 3,1 -7 2 (1H, m) , 1 1,2- •3, 3 (1H, r m) , 3,4-3,5 (1H, m), , 3,45 (2H , t, u=6 Hz) , 3, 63 H t, J= —1 1 Hz), 4,0- 4,1 (1H, m), 7,26 Í1H, dd, 3-1, 8 Hz), 7, 40 (1H, d, J= 5 Hz), 7,4-7 ,6 (IH, m), 7 ,72 (1H, d, J= =5 Hz) , 7 7, / * 4 (1H, d, J=1 Hzj, 7,90 t d, J=8 Hz)

Exemplo 79

Produção de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina

Dissolveu-se, no seio de 8,6 mL de metanol, 0,43 g de 1-í 3 " fl~ ξ!. ·'3*: no>; 1 c f o n- 3 ··· .1 i} s trui i; p r ύφ 13 i ·· 3 -pi rv 1 .1 dl loa 1 e arrefeceu-se a solução para 5 °C, depois adicionou-se a solução 0,35 mL de formaldeido a 37 % e 0,09 g de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 17 horas. Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se a mistura reaccional 2,6 mL· de ácido clorídrico a 2 mole/L, de seguida agitou-se a temperatura ambiente, durante 30 minutos, adicionou-se água e acetato de etilo e separou-se a camada aquosa. Adicionou-se acetato de etilo a camada aquosa e ajustou-se o pH para 9,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 50:1 a 10:1), para se obter 0,39 g de 1—{3—[2—(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pir-rolidinamina, sob a forma de um Óleo amarelo. IV (puro) o??·:'-; 2945, 2862, 2786, 1458, 1111, 700

Valores de RMN ((IDCll;: i 6: 1,6- -1 R ί- r ° (3H, m) , 1,9 -2 ,0 (1H, rrt), 20 (6H , s ), 2,2-2,3 (1H, m) , 2,3- -2,5 (%H, m), 2, 50 (1H, dt, j= 8,12 Hz) , 2,7-2,8 (2H, ] / 2,8- -2,9 Í1H, m) , 2 , 99 (2H, t, J= 7 Hz), 3,49 (2H, t, J=7 Hz), 3,67 (2H, t, J=7 Hz), 7,22 ( H dd, J-l, 8 Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,67 (1H, d, J=1 Hz), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 80

Produção de dicloridrato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-

Dissolveu-se, no seio de 4,0 mL de acetato de etilo, 0,39 g de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dime-til-3-pirrolidinamina e adicionou-se a solução 0,80 mL de uma solução de ácido clorídrico anidro - acetato de etilo a 3/25 mole/L. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora e depois a 5 "C, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e depois secou-se para se obter 0,32 g de di-cloridrato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina, sob a forma de cristais incolores. ftíkó çssf :· i § | 9 ·:·> - í' ·«; v ; ,s. Z ti.,· 70.1 Valores =?e RMN (CDC13) 6: 1, 9-2,1 ( 2H, m), 2,4 -2,6 (2H, m), 2,813- (6H, s), 2 , 98 (2H , t, J= 7 Hz) , 3,1 -3,2 H m , 3,4 -3, 9 4 m) , 3,54 2H, t, J=5 H , 3,72 (2H dt , :3" 7 í· 7 Hz) , 4 / 2- 4,3 (1H, m) , 7, 24 (1H, d, J=8 Hz) , 7 3 5 (1H, d, J=5 Hz) , 7,43 (1H, h-t / 1=5 Hz) , 7 ,71 (1H, s) , 7,84 (iH, d, J=8 Hz)

Exemplo 81

Produção de 1/2 fumarato de l-{3-[2-(l-benzotioíen-5- il)etoxí]propil}-3-azetidinol

Dissolveu-se, no seio de 10,0 mL de etanol, 5,00 g de 1-:i 3-1/:- dislí/sl rprbpil] e aqueceu-se a solução para 70 °C, adicionou-se a solução 0,99 g de ácido fumárico e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se a solução resultante, gota a gota, 30,0 mL de acetato de etilo e agitou-se a mistura resultante a 60 °C, durante 15 minutos, arrefeceu-se para 5 °C durante um período de 1 hora e depois agitou-se a mesma temperatura, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e depois secaram-se, para se obter 5,83 g 1/2 fumarato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores. 0/ mt] cmH 3258, ::916, .1578, LMQf UH, U0/, 70'·/

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,5-1,6 (2H, m , 2,60 (2H, t, J=7 Hz), 2,91 (2H, t, J= 7 Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,39 (2H, t, J=7

Hz), 3,60 (2H, t, J-7 Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (1H, m) , 6,50 (1H, Μ; 7,25 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=5 Hz), 7/72 (1H, d, J= 5 Hz), 7,73 (1H, d, J=1 Hz), 7,89 ( H , d, J=8

Hz)

Exemplo 82

Produção de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propi1} - 3-aze- tidinol

Suspendeu-se, no seio de 12,5 mL de tolueno, 5,00 g de ácido 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propicnico e adicionou-se 0,1 mL de N,N-dimetilformamida, depois adicionou-se, gota a gota, 1,68 mL de cloreto de tionilo, a 15 °C e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, a mistura reaccional a uma solução de 4,44 g de 1/2 tartrato de 3-hidroxiazetidina e 3,76 g de hidróxido de sódio, no seio de 25 mL de água, a 10 °C e agitou-se á temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico diluído e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:acetona = 3:1 a 1:1) e cristalizou-se no seio de éter de di-isopropilo, para se obter 5,48 g de nil)-1-propanona, sob a forma de cristais incolores.

Valores dê RMN fCDCIó) 6: 2,2-2,4 (2H, m) , 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 3,6-3,8 (5H, m; # 1γΗα H , , 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,4 (1H, m) , 7,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (H, dd, J=l,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz) (2) Dissolveu-se, no seio de 20 mL de t et ra-hidrof urano, 5,00 g de 3- [3···· (l-femKdti.íif > M:ôxi) -1~7 1-azetidinil)-1-propanona e adicionou-se 1,09 g de boro-hiareto de sódio, depois adicionou-se, gota a gota, 4,25 mL de um complexo de trifluoreto de boro-tetra-hidrofurano, a 10 °C e agitou-se a mistura resultante a mesma temperatura, durante 1 hora e depois a 40 durante 3 horas. Depois, arrefeceu-se a mistura reaccional para 10 CC, adicionou-se, gota a gota, 30 mL de ácido clorídrico a 6 mole/L e fez-se o refluxo da mistura resultante, durante 1 hora. Após arrefecimento, concentrou-se o dissolvente a pressão reduzida e adicionou-se acetato de etilo. Ajustou-se o pH para 9,4 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % e depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o residuo resultante por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 20:1 a 10:1) e cristalizou-se no seio de tr de di-isopropilo (1:3, 14 mL) , para se obter 2,31 g de 1— {3— [2— (1- benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol.

Exemplo 83

Produção de maleato de 1—{3—[2—(l-benzotiofen-5-llfetoxí]-prcpil}-3-azetídinol

Dissolveu-se, no seio de 56 mL de acetona, 8,00 g de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, seguido da adição de 3,19 g de ácido maleico e aqueceu-se a mistura resultante para 60 "C para efectuar a dissolução. Arrefeceu-se lentamente a mistura reaccional e depois agitou-se a 5 "C, durante 30 minutos. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 9,89 g de maleato de l-{3-[2- (1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN ( DMSO -dg) 6: 1,6 -1,8 (2H r m), 2j .93 (2H, t, J=7 Hz) i ~· r 13 (2H, t, J= ; 7 Hz), 3, 43 (2H, t, J= =6 Hz) , 3, 63 t, J=7 Hz) , 3,7 -3,9 (2H, m) ) , 4,1- -4,3 (2H, m) r .> ··' íllii m), 6,0 4 (2H, s) , 7, 26 (1H, dd, r U- ! 1,8 Hz), n /, 40 í . ·.·:· ·> ·:· > ,f· Hz) , 7, 7-7,8 H m) , 7,74 (1H, , d, J=5 Hz), 7, 92 (1H, d, J=8

Hz)

Exemplo 84

Produção de nitrato de l-{3-[2-(l-benzQtiofen-5-.il)etoxi]-propil}-3-azetídinol

Dissolveu-se, no seio de 20 mL de acetato de etilo, 10,0 adicionou-se 20 mL de isopropanol, depois adicionou-se, gota a gota, 2,60 mL de ácido nítrico concentrado (61 %}, a temperatura ambiente. adicionoA-se, gota a gota, ã mistura reaccional, 60 mL de acetato de etilo e agitou-se a mistura resultante a mesma temperatura, durante 1 hora e depois a 5 °C, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 11,3 g de nitrato de 1-{3- [2— {1-benzotiofen-5-il)etoxi]propíl)-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores.

If . <

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7 Hz), 3,1-3,2 (2H, m) , 3,44 (2H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J=7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m) , 4,0-4,4 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=8 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Wz), 7,74 (1H, d, J=5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 85

Produção de L-tartrato de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-3-azetidinol

Dissolveu-se, no selo de 40 mL de acetato de etilo, 10,0 g de 1- pi 1] e 5,15 g de ácido L-tartárico e adicionou-se 40 mL de etanol, depois aqueceu-se a mistura resultante para 65 "C, para efectuar a dissolução. Depois agitou-se a solução resultante a 50 °C, durante 20 minutos, adicionou-se, gota a gota, 40 mL de acetato de etilo e, a mesma temperatura, agitou-se a mistura resultante entre 20 e 30 °C, durante 1 hora.

Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 13,9 g de L-tartrato de l-{3-[2-(l-benzctiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores. SP.

Valores de RMN ÍDMSO-dg) 6: 1,5· -1,7 (2H, m), 2 ,82 (2H, t, J= 1 Hz) , 2, 92 (2H, t, J= 7 Hz), . s\ ' í.íSri., m) , '\ # >· i- ί, X. λ'λ J? t f J= 6 Hz) , 3/61 (2H, t, J=7 Hz) 5 3/ l co 0 ΪΜ s f >’/:· > <* · ·> f · s) / 4,2- 4,4 (1H, m \ 7 Of, { Ί U dd, j= 2,8 íi :· d.· ·; > 7, ,40 Í1H, d, J= 5 Hz) , n 1 / 73 (1H, d, J=5 Hz), 7,7- -7,8 (1H, m), 7 ,91 1 -À- Í* d f J= :8

Hz)

Exemplo 86

Produção de 1/2 succinato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol

Dissolveu-se, no seio de 30 mL de acetato de etilo, 10,0 g de I" : 1··· í i jrrtpl I 5 ·· 3"-.a?c'n.dlYtOÍ e 2,03 g de ácido succinico e adicionou-se 35 mL de isopropanol, depois levou-se a mistura resultante à temperatura de refluxo para efectuar a dissolução, Pspsds, adiciunou-se, gota a gota, à míãtMiã reaccional, 40 mL de acetato de etilo, arrefeceu-se lentamente a mistura resultante e depois agitou-se a 5 °C, durante 30 minutos. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 11,1 g de 1/2 succinato de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5- il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores.

IV a» I U 5, 652

Valores de RMN (DMSO-d6) δ 1,4-1,6 (2H, m) , 2,35 (2H, s) , 2,46 (2H, t, J= 7 Hz), 2,-1-¾¾ ( H m f 2,91 (2H, t, J=7 Hz), 3,38 (2H, t, J=6 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,59 (2H, t, J= 7 Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J=2,8 H ) 7,39 (1H, d, J=5 Hz), 7,72 (1H, d, J=5 Hz), 7,7-7,8 1 m) „ 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 87

Produção de citrato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)-propil}-3-azetidinol

Dissolveu-se, no seio de 14,4 mL de etanol, 10,0 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, seguido da adição de 7,21 g de mono-hidrato de ácido citrico e aqueceu-se a mistura resultante para 50 °C para efectuar a dissolução. Adicionou-se a solução resultante 35 mL de acetato de etilo e 5,6 mL de etanol a 50 "C e agitou-se a 25 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional para 40 °C, depois adicionou-se, gota a gota, acetato de etilo (45 mL) e agitou-se a mistura resultante a 40 °C, durante 10 minutos e depois entre 10 e 20 "C, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 14,9 g de citrato sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,6-1,7 (2H, m) , 2,50 (2H, d, J=15 Hz), 2,58 (2H, d, J=15 Hz), 93 (2H, t, J=7 Hz), 2,99 (2H, t, J=7 Hz), 3,42 (2H, t, J= 6 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,63 (23, t, J=7 Hz), 4,0-4,1 (2H, m) , 4,3-4,4 (1H, m) , 7,26 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (13, d, J=5 Hz), 7,7- 7,8 (1H, m), 7,91 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 88

Produção de benzoato de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-3-azetidinilo

Dissolveu-se, no seio de 7 mL de cloreto de metileno, 0,70 g de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-l-(3-hidroxi- 1-azetidinil)-1-propanona e adicionou-se a solução 0,57 mL de trietilamina. Depois arrefeceu-se a mistura resultante para 5 °C, adicionou-se 0,42 mL de cloreto de benzoilo, seguido de agitação a mesma temperatura, durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional água e ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico a 2 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar a dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etílo = 5:1 a 2:1), para se obter 0,45 g de be*.:";1"' de niio, sob a forma de rm óleo incolor. IV (puro) cm"1: 2873, 1719, 1654, 1451, 1274, 1117, 714

Valores de RMN (CDC13) 6: 2,3-2, 4 (2H, m) , 2 99 H , t, J=7 Hz) , 'S • ó f 72 (2H, t, J= 7 Hz) , 3,7-3,8 (2H , m) , 4,0- '4,3 (2H, m) ( 4 , 3-4,4 í1H, m), 4,4-4, 6 (1H, m), 5, 2-5 ,4 ( 1H, m), 7,1- -7,3 (2H, m), 7 ,41 (1H, d Hz), 7, 46 (2H, t, J=8 Hz), - 7, 5-7,7 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8 Hz ), 8,0- 8,1 (2) Dissolveu-se, no seio de 1 mL de tetra-hidrofurano, 0,51 g de benzoato de 1—{3—[2—(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propanoil}-3-azetidinilo e adicionou-se, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, 6,8 mL de uma solução de um complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 mole/L, no seio de tetra-hidrofurano, depois agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 22 horas. Adicionou-se a mistura reaccional 6,2 mL de etanol e fez-se o refluxo da mistura resultante, durante 4 horas. Após arrefecimento, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo água e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etilo = 5:1 - clorofórmio), para se obter 0,33 g de benzoato de 1--| 1- (2- il—bé··';V:rct .1 of-í:·": —1:·- i.i :· etoxi : ;'.rop.U.:· --3-azetídinilo, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm'1: 2941, 1718, 1274, 1115, 755, 713

Valores de RMN Γν2€:Ι.:ό 6: 1,6-1,7 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), (2H, m) , 3,49 (2H, t, J=6 Hz) , 3,67 (2H, t, J= =7 Hz) r ·* t ' PP (2H, m), 5,2-5,3 í1H, m) , 7,22 (1H, dd, J=2,8 Hz) , 7,28 (1H, d, J=5 Hz) , 7,40 (1H, d, J=5 Hz) , 7,45 (2H, t, J-8 Hz), 7,5-7,6 pj, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz), 8,0-8,1 (2H, m)

Exemplo 89

Produção de maleato de benzoato de 1—{3—[2-(l-benzoticfen-5- il)etoxi]propil}-3-azetidinilo

Dissolveu-se, no seio de 3 mL de acetato de etilo, 0,25 g de benzoato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo e adicionou-se 0,07 g de ácido maleico, depois aqueceu-se a mistura resultante para efectuar a dissolução. Arrefeceu-se a mistura reaccional e recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 0,15 g de maleato de benzoato de 1--:3--)7-¾ Ί-bènntrti&ien---3--i;) et] propii j ~2-azetidiniio. i? α 1 ,;'V ; 28- 7 £ ji 17.1 7, 145.4, 1358, 1218/ I 114 Valores de RMN (DMSO- ds) 6: 1,6-1,8 (2 H , m) , 2, 94 (2H, t, , J=7 Hz), 3, 1-3 r 3 ( 2H, m) , 3, 46 plp t, J=6 Hz) , •3 r 65 (2H, t, J=7 Hz) , 4, 1-4 r 3 ( 2H, m) , 4, 4-4 ,6 (2H, m), 2,2-5 í S í 1H, m) r 6, 04 (2H, s) n r 1 ,26 (1H / d, J= = 8 Hz), 7,39 ( 1H, d t J= 5 Hz) f 7,58 (2H, t, J= 8 Hz ! , 7, 7- 7,8 (3i H, m) , 7,91 (1H, d, J= -8 Hz) t 8,0- 8,1 (2H, m)

Exemplo 90

Produção de pivalato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]- propil}-3-azetidinilo

(1) Dissolveu-se, no seio de 8 mL de cloreto de metileno, 1,00 g de 3-[2-(l-benzoticfen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona e adicionou-se a solução 0,40 mL de piridina, depois adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, 0,48 mL de cloreto de pivaloílo e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 22 horas. Adicionou-se a mistura reaccional água e acidificou-se a mistura resultante com ácido clorídrico a 6 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etilo = 3:1 a 2:1), para se obter 1,20 g de pivalato tidinilo, sob a forma de um Óleo incolor. IV (puro) cm"1: 2972, 1730, 1655, 1458, 1282, 1151, 1112, 703

Valores de RMN ( s 6: 1,21 (9H, s) , 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J= i Hz), 3,6-3,8 (4 H, m 'i , 3,8-4,1 (2H, m), 4,2-4 , 3 ( H , m) , 4,3-4,5 H , m) , 1 i, 9 -5,1 (1H, m), 7,1- , (2H, m), 7,42 (1H, d, V- 5 Hz) , 7,6-7,7 (1H, m) , 7,80 (1H, d, J=8 Hz) (2) Da mesma maneira que no exemplo 88 alínea (2), obteve-se o pivalato de l-{3-[2-(l-benzctiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo. IV (puro) cm'1: 2938, 1727, 1283, 1156, 1110, 756, 7Ú2

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,20 H s), •i 'V : (2H, m) , 2,50 (2H, t , J= = 7 Hz), 2, 8-3, 0 (2H, m!, 2,99 (2H, t, J=7 Hz) , 3,47 (2H, t, J= 6 Hz) , 3,6-3,8 (4H, m) r ·'··// t ( H m), 7, 22 (111, dd, J= =2,8 Hz!, 7,2- 7,3 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=6 Hz) 1 f.-l t ' t ^ ’ i ,1 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 91

Produção de maleato de pivalato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-11)etoxi]propil}-3-azetidinilo

Da mesma maneira que no exemplo 89, obteve-se o maleato de pivalato de ' $ " i j) i Vyb'· ;.·\ t ^ __’-s; azetidinilo. de RMN 5: 1,18 (9H, s) , 1,6-1,8 H , m) 2,8-3,0 (2 H, m), 3,0-3, 3 (2 H, m), 3,3 -3,6 (2H, m) (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m 1, 4,3-4,5 (2H, χίί; y 5,0-5,2 (1H, m) 6,05 mh s), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,40 (1H, d, J=5 Fiz) (2H, m), 7,91 (1H, d, J=8 Hz)

·' ' V' ·.·:· ·ν· V S*;. ,< ^ - 1; , ·ί ;· -á j;· 'P l l p ' ·. --Ρí -í 8 -v V > .w :·· O-P P» OgT ' :· * /. s< ··;:· : vp:l, »: Γ Ppp ·<:ΗΡ 1 ρρ'ρ POP·? í ·’· ;·· : PP -·*ΒΌ -· -o # ;· > : ·:/;. ; «: pf ;; V §"&*'? P ç) ííí - f Pa H } : °' ' _;'V V * ί ’£ h: §~:Γ #;; »' 3/.I À §- '0' '' p:if '''p í; 'Γ'Ρ'-ρΡρ " prp l^£ '0 PHP: PI Pil ' Po Pppj . X y X ·» < --·.· 0 :···:<· .*··. ;:·ν. :·. x . :·. PÓ ':· v :--'P; : 5 ? PipP P):í p P;3 Plp Λ V·:.-:-· : >·· \··· ·%·· : '10,01 ' 0 * !> : j,·;· x < s *ρριρ -posp :íPí;x Ό "i.l-PL |uP P P PP 3 v 0 } '0 ao L ]ψό'!<> i;ido:A::Ip|;x<ns 0 i T t P‘P w-::; :Pv0' PP ":P P y\ 0: v ·'··,·;> ·'· > * ·'· íi^q-Tj i í. }—I 3- O í. V .ísía ap opeuoqjBo o os-aAoqqo " (3) 88 ojduioxa ou anb LATAUÍSU-Í BUIS OU! PQ (ZH 8=Γ 'P yHI) 0QJL MP yHI) L *1~%*L ' (zh yP Η ZP‘L S=P yP yHI) 6 Z‘L MzK 8 ' I = P 'PP ΉΙ) 13 ‘L ‘ (UI H - P-óP y (m *81} fryP~£ * m Ή3) ε'ρ-ο'ρ ' pp 'hi) 0yn-6yε '(s v ; 38 ye MZH L=C yq yH3 ΙΡ'ε ' (P yH3) β'ε-ε'ε '(zh L=C '3 yH3) 66 ‘Z 'PP yH3) P‘Z~Z‘Z : S pppxp 1) NWH sp ppp οχ» A SOL 'IPi ΌΙΠ 'ZLZl 'ISLI *£P%Z 0:P® POãpÍ) ai )--·/ Νχ; Ρ-.χ a ο ξ τ 0 ap o;nou&qr;3D o os-eAoqqo 1 (χ\ vmrrix: 06 OTdmsxs ou anb q:riAyoqg euisauí bq (χ)

Exemplo 93

Produção de oxalato de carbonato de metilo e 1—{3— [2—(1 —

Dissolveu-se, no seio de 7 mL de acetato de etilo, 0,31 g de carbonato de metilo e 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-íl) etoxi]propil}-3-azetidinilo e adicionou-se a solução uma solução de 0,10 g de ácido oxálico, no seio de 1 mL de acetato de etilo, depois agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 0,34 g de oxalato de carbonato de metilo e l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo.

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: Ι,β-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7 Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,42 (2H, t, J= 6 Hz), 3,62 (2H, t, j=7 Hz), 3,74 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m) , 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m) , 7,26 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J=l,5 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 94

Produção de carbonato de etilo e 1—{3—[2-(l-benzctiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo

(1) Da mesma maneira que no exemplo 90 alínea (17* obteve-se o carbonato de etilo e 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinilo. IV (puro) cm"1: 2942, 2873, 1747, 1654, 1450, 1260, 1111, 791, 704

Valores de ] RMN (CDC13) 6: 1 ,32 í 3 H, t , J=7 ; Hz) , 2,2- 2,4 i ·* £3 ? m) O Γ Z. , 99 (2H, t, T_ u — Ί í Hz) , 3f?~ t .. V: / ·-· (2H, m), 3 ,71 (2H, t, J=7 Hz) , 3, 9-4, ,0 (1H, si V t ÇlH;, m), 4 4,3 (1H , m) , 4 ,22 (2 H, r q r J= 7 Hz), 4,3 -4,4 (1H, m) , 4,9- 5,1 (1H, r m) , 7, 21 (1H f dd, J=2,8 Hz) , 7,29 (1H, d, J=5 Hz) , 7, 42 (1H, d, J= 5 Hz) , 7,6- 7,7 (1H, m) , 7 O ca (1H, d, J=8 Hz) (2) Da mesma maneira que no exemplo 88 alínea (2), obteve-se o carbonato de etilo e l-{3-[2-(l-benzoticfen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo. IV (puro) cm*1: 2941, 1750, 1262, 1110, 1049, 792, 704

Valores de RMN 6: 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz) , 2/5-¾ 1 (4H, m) , 3,46 (2H, t, J=6 Hz), 3,6-3,7 (4H, m) , 4,19 (2H,q,j=7 Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,5 Hz), 7,42 H , d, J=5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Produção de oxalato de carbonato de etilo e ]···; 7-; 1- ·

Da mesma maneira que no exemplo 93, obteve-se o oxalato de carbonato de etilo e l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etcxi]-propil}-3-azetidinilo. Cí" mi, nti, '25$· •í ':·ί .* -;í * í , 1,6-1,8 v ¢- ;·> ' <£ i m), 4,16 7,26 íllif m) , 7,90

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,23 (3H, t, J=7 Hz)

(2H, m), 2,532 (2H, t, J = 7 Hz) , 3,0-3,1 (2H, m) , t, J=6 Hz), 3/62 (2H, t, J=7 Hz), 3,9-4,0 (2H, (2H,q, J=7 Hz), (2H, m) , 3,0-5,2 /01, m) P dd, J^'2,3 Hz), 7,40 (1H, d, J=6 Hz), 7,7-7,8 (2H, (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 96

Produção de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(me-toxímetoxi)azetidina

Dissolveu-se, no seio de 8,5 mL de cloreto de metileno, 1,52 g de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona e adicionou-se a solução 2,6 mL de N,N-di-isopropiletil-amina. Depois arrefeceu-se a mistura resultante para 5 °C, adicionou-se 1,0 mL de étsr de metilo e clorometilo, seguido de agitação à temperatura ambiente, durante 17 horas. Adicionou-se a mistura reaccional água e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por ísíbIô de urra cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etilo = 3:1 a para se obter 1,40 g de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[3-(metoxímetoxí)-1-azetidinil]-1-propanona, sob a forma de um óleo. IV (puro) cm”1: 2941, 2861, 1654, 1112, 1055, 919, 704

Valores de RMN (CDC13) 6: 2,3-2,4 (2H, m) , 2/99 (2H, t, II "-J Hz) , 3,37 (3H, S), 3,' 7-3,8 (2H, m), 3, .72 (2H, t, J=7 Hz) , 3, 8-4,1 MM m), -:t5:-. :¾ * ·:·· t ' * ji' 4,60 (2H, s) , 7,21 (1H, dd, C-) II r\j> co Hz) , 7,29 (1H, d, J=5 Hz), 7 ,42 (1H, d, J=5 Hz ), 7,6—7, , 7 (1H, m), 7,79 Mi i, d, J=8 Hz ) (2) Da mesma maneira que no exemplo 88 alínea (2), obteve-se 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(metoximetόχι) azetidina. IV (puro) cm”1: 2943, 1113, 1059, 1012, 919, 703

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,5-1,7 (2H, m) , 2,49 t, J=7 Hz), 2,8-2,9 (2H, m) , 2/99 (2H, t, J=7 HM, 3,36 MH, s), 3,47 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (4H, m) , 4,2-4,3 (1H, m) , 4,59 (2H, s), 7,22 (1H, dd, J=l,8 HM „ 7,28 f XE* dd, MtMS Hz), 7,42 (111, d, J=5 Hz), (IR? m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 97

Produção de oxalato de 1 — 3 — [2 — (l-benzotiofen-5-il) etcxij -

Da mesma maneira que no exemplo 93, obteve-se o oxalato de 1—{3—[2—(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(metoximeto-xi)azetidina.

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7 Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,29 (3H, s) , 3,43 (2H, t, J=6 Hz), 3,63 (2H, t, J=7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m) , 4,3-4,5 çlH* m) , 4,60 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J= 2,8 Hz), 7,40 (1H, d, J= 5 Hz), 7,7-7,8 H m), 7,90 H , d, J=8 Hz)

Exemplo 98

Produção de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-[(benziloxi)-metoxi]azetidina

(1) Da mesma maneira que no exemplo 96 alínea (1), obteve-se 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]—1—{3—[(benziloxi)metόχι] -l-azetidinil}-l-propanona. IV (puro) cm"1: 2872, 1654, 1112, 700

Valores de RMN {· -HC;..· i 6: 2,3-2 / 4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7 Hz) , 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2 K r t, J= 7 Hz), 3,8-4,3 (4H, m) , 4,3-4,4 (1H( , m) , 4,6C ) (2H, s), 4,73 (2H, s), 7,21 (1 H, dd, J= 1,8 i iz), 7,2-7 ,4 (6H, m), 7,40 (1H, d, J=5 Hz) , 7,6-7,7 m), 7, /9 (1H , d, J=8 Hz) (2) Da mesma maneira que no exemplo 88 alínea (2), obteve-se 1-¾ 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3 - [ (benzilo- xi)metoxi]azetidina. IV (puro) cm'1: 2942, 1196, 1115, 1060, 700

Valores de RMN icDClm 6: 1,5 -1,7 (2H, m) , 2,49 (2H, t, J=7 Hz) ( , 2,8-3, 0 · m) , 2, .99 (2H, t, J= =7 Hz), 7,47 (2H , t, J= 6 Hz) , 3,5-3 ,7 Í2H, m), 3,66 iZB, t, J=7 Hz), 4,2· -4,4 (1H, m) , 4,60 (2H, : 3), 4,72 (2H, s), 7,2-7,4 6 5 7,22 (1 .H, dd, J= 1,8 Hz), 7,41 H , J=6 Hz), 7,6 -7,7 (1H, m), 7,79 ( 1H / d, J=8 Hz) Exemplo 99 Produção de 1 ·; i v%. \ ... ^ ‘2 ?ρ.Λ .1 i; " w" V i'1" tiloxi)azetidina

(i) Dissolveu-se, no seio de 6,8 mL de tolueno, 0,85 g de 3-[ 2 ~ áõ t i o rvn-i- l 1:: íirios. 11 -1 - {3 --hi d >v\x 1--.:.--a ma·. 1 dl - nil)-1-propanona e adicionou-se a solução 0,34 mL de piridina, 0,02 g de 4-(dimetilamino)-piridina e 0,93 g de cloreto de tritilo, depois agitou-se a mistura resultante a 50 "C, durante 3 horas. Adicionou-se a mistura 0,85 mL de N,N-dimetilformamida, seguido de agitação a 50 "C, durante mais 24 horas. Adicionou-se á mistura reaccional água e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aguosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o residuo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etilo = 5:1 a 3:1), para se obter 1,15 g de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etcxi]-1-[3-x im iiaai i -1 -00- H t:; oil ) ···:. ---pi opana.iía,. sob a forma de um seio de 2,8 mL de acetato de etilo. Agitou-se a mistura resultante h temperatura ambiente, durante 1 hora e depois a 5 fC* durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e depois secaram-se, para se obter 0,42 g de oxalato de l-{2~ [2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IV =: :IBb 7762 2627, 1 .717, 1636, 17 02, ΖΖΛΐρ, 1114, , 71 Valores de RMN (DMSO- de) 6: 1, 7-1,8 ( 16, m), 1, 6-2,1 - IXH, í 2,96 H / t, J= 7 Hz), •v\ -JV. (1H, , -.* , 1 :í :. í ΐ·, m), 3,6- 3,8 (4H, f m), 4 ,3-4,4 (1H, m) , 7,29 (1H, d, j =8 Hz), 7,4.1 (1H, d, |J ' =5 Hz) , 7,68 (1H, d, J=5 Hz co o α J=8 Hz) , 7,87 (1H, s)

Exemplo 18

Produção de 1- {2- [2- J etsMl $ti.l } ~ rso- lidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 alinea (1), obteve-se 2-2 2-· i 1 -φϊίπt Qt 1 o6en -1 - i 1) 6 totl} -1 - (2-h 1 droxí -1 *-pi rro 11 b.ini 1. j· -1-etanona.

Valores de RMN :/6221:2 6: 1,6-2,2 H m), 2,9-4,0 122, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4s'2-4,S (1H, m), 7,1-7,4 li, 7,42 (1H, 7,79 (1H, d, J=8 Hz) d, J =5 Hz), 7,69 Í1H, s),

Depois, obteve-se I H 2- ri 1."'is-ttv;õi;o.ò£so11) rtsvIH etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um Óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) cm'1: 3386, 2941, 2864, 1438, 1112, 755, 702

Valores de RMN ÍCDC13) 1 6: 1,5-2 ,0 (1H, m), 2 , s--2: & ?' V- (7H, m) , 3,00 (2H, t , J =7 Hz), 3,58 (2H, t, J=6 Hz), 3,71 (2H / t, J=7 Hz), 4,2-4, 4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8 Hz) , 7,28 (1H / d, J=5 Hz) , 7,42 ( 1H, d, J=5 Hz), 7/67 (1H , s) 7 Ί r 1 r 1 9 (1H, d, J-8 Hz)

Exemplo 19

Produção de oxalato de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de I'·· ΗΗ2-Η1Η€ννόΗsisnH-Hl) stoxi) stil ,· sob a forma de cristais incolores. iv tKBis 3ΗΠ H Hl, 2H:7, 1 :? IH 1 m* 111:3, 223 Valores de RMN 6 : I, 7--:2 s *· (2H, m), 2,9-3,8 (6H, m), 2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,68 (4H, t, J~6 Hz) , 4, v--¾, s (1H, m) , 7,17 H d, J=S Hz), 7,26 (1H, d, J=5 Hz), 7,42 (1H, d, J=5

Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 20

Produção de 1- C 2:--j'2- |;i-->beru;àt ie£ed:---4-115 lidínol

Da mesma maneira que no exemplo 16, alínea (1), obteve-se 1 - {2·" ) 1 -feíí:;'oiotipf:«n-2--11,} %tmi j -1 i 3 Vbi dn>>í.1 ·-1 --pi rio 1 idi-nil)-1-etanona, sob a forma de um óleo. IV (puro) cm'1: 3374, 2944, 1637, 1107, 761

Depois, obteve-se 1-{2-[2-(l-benzotíofen-4-íl)etoxi]-etil}-3-pirrolídinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) cm-1: 3376,2939, 2867, 1452, 1413, 1111, 760

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,6-1,8 L!l-b m), olH, ni), 2/30 (1H, dt, J =6,9 Hz), 2,53 (1H, dd, J=5,10 Hz), 2,6-2,7 (3H, m) , 2,85 (1H, dt. , J=5, , 9 Hz) , 3,25 (2H, t, J=7 1 ? í 3/58 (2H, t, J=6 Hz), ^ 1 ,75 (2H, t, J=7 Hz) , m* m) , 7/20 (1H, d, J=7 Hz), i, ,21 (1H, t, J=7 Hz) , 7,44 (1H, d, J=6 Hz) , 7,46 (1H , d, J-6 Hz) , 7,7 5 rít l* d, J=7 Hz)

Exemplo 21

Dissolveu-se, no seio de 5,0 mL de acetato de etilo, 0,63 g de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3-pirroli-dinol e adicionou-se a solução 0,80 mL de uma solução de ácido cloridrico-acetato de etilo a 3,25 mole/L. Agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora e depois a 5 °C, durante 1 hora, depois recolheram-se os cristais precipitados por filtração. Lavaram-se os cristais precipitados com acetato de etilo e depois secaram-se, para se obter 0,43 g de cloridrato de l-{2-[2-(l-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IKlr| «i

."A ii li, íul ml, m · '' *·' V.

Valores de RMN (DMSO- d6) 6: '· i' ·' xl > xl H 71 # 2 ,· 1 ·· J ,· 5 (6H, m) , 3, 22 (2H, t, J= =7 Hz), 3,74 (4H, t, J=7 Hz), 4,3-4,4 ) U:lr m). 7, 27 ( H d, J= -8 Hz), *' y '· (1H, t, J=8 Hz), í f ' l r d, J=5 Hz >, 7, 77 (1H, & C-i II Cn Hz), 7,86 (1H . d, J=8 Hz)

Exemplo 22

Produção de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3-pirro-lidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (1), obteve-se 2-[2-i - ' i ίetoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)- i-etanona, sob a forma de um óleo.

Valores de RMN :11-11;: 6: 1,10-2,1 (2H, m) , 3,1-3,3 {m) , 3,3-3,6 (3H, m) 3,8-4,0 (2H, m) , 4,0-4,2 (2H, m) , 4,3-4,5 (1H, m), 7,23 {Μ* d, J =7 Hz), 7,3-7,4 (2H, m) , 7,4-7,5 (1H, m), 7,4-7,1 (1H, m)

Depois, obteve-se 1—{2-[2—(l-benzotiofen-7-il)etcxi] -etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) osí V 3385, 2941, 2867, 1459, 1395, 1106, 795, 754, 701 Valores de RMN tCiXl! * 5 6: 1,6-1,8 (1H, m), ; x', t λ " >1 í .¾. H , m) , 2,30 (1H, dt, J =7,9 Hz) , 2,52 (1H, dd, J=5 ,10 Hz) , 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt T— R r u — D ,9 Hz), 3,19 (Mj- t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J=6 Hz), 3,84 (2H, t, J=7 Hz), 1,.2-4 ,· 1¾ m), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,32 (1H, t, J=8 Hz)„ 7,35 ( •:·· J=5 Hz,), 7,42 ( H, d, J=5 Hz), 7,69 (1H, d, J=S Hz)

Exemplo 23

Produção de cloridrato de 1—{2—[2-(l-benzotiofen-7-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN 3,12 (2H, t, J=7 Hz), 4,3-4 r4 (1H, rn), 7,29 7,49 (1H, d, .:ϊ....5ν· $.· v í 7,76 (III, d J 6: 1,7-2,2 3,7-3,8 (2H, (1H, d, J ::::7 (2H, m), m), 2,8- 3,7 <6H, m) 3,92 (2H, t, J=7 Hz) 7,36 (1H, t, J=7 Hz) vv; f 7,77 (IR , d, J=

Exemplo 24

Produção de I···· (2- [-2-:{1 -btntcd. ioia lidínol

Da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (1), obteve-se 2-[2-{l-benzotiofen-2-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-1-etanona.

Valores de RNN (CDCI3) 6: 1,8-2,0 (2H, m) , 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m) , 4,1-4,2 (2H, m) , 4,2-4,5 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m)

Depois, obteve-se 1-{2-[2-(l-benzotiofen-2-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) cm"1: 3396, 2939, 1458, 1438, 1113, 747, 727

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,6-1,8 H m) , 2,1-2,2 h , m) , 2,34 (1H, dt, J= 6,3 Hz), 2,55 (1H, dd, J=5,10 Hz), 2,6-2,8 m), 2,85 (1H, dt, J=5,9 Hz), 3,18 (H, dt, J=l, 7 Hz), 3,62 H t, J=6 Hz), 3,77 (2H, t, J=7 Eiz), 4,2-4,4 (1H, m) , 7,07 (1H, s), 7,26 H dt, Hz), 7,31 (1H, dt, J= 1,8

Hz), 7,67 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J=l,8 Hz)

Exemplo 25

Produção de oxalato de 1-(2-[2- (l-benzotiofen-2-il)etoxij-etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm"1: 3432, 2871, 1716, 1436, 1127, 827, 760, 706

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,7-1,8 (1H, m) , 1,9-2,2 (1H, m) , 3,0-3,4 (8H, m), 3,73 (4H, t, J =6 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,28 (1H, t, J=7 Hz), 7,33 (1H, t, J= 7 Hz), 7,74 (1H, d, J=7 Hz), 7,87 (1H, d, J=7 Hz)

Exemplo 26

Produção de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirro-

Da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (1), obteve-se 1-etanona, sob a forma de um óleo.

Valores de RMN : IviVllV 6: 1,8-1,9 (1H, m) , 1, 9- -2,0 (1H, m) 3,1-3,6 (6H, r m) , 3,8-4,0 (2H, m), 4,09 (1H, s), 4,13 (1H, s) 4,3-4,5 (1H r 5 7,26 (1H, s), 7,3-7,4 H , m) , 7,77 (1H, . d J=8 Hz), 7,85 (IW, d, J- 8 Hz)

Depois, obteve-se 1—{2—[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxí]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alinea (2). IV (puro) cm-1: 3388, 2934, 1426, 1112, 761, 733

Valores de RMN ξ i ;} 6: 1,6 -1,8 (1H, m) , 2,1- -2,2 -1H í m) , 2,33 (1H, dt, J= 6,9 Hz) , 2,5 6 (13 dd, J=5,10 Hz), 2, 6-2,8 (3H, m) , 2,87 ( H dt, J=5,9 Hz) , 3,14 (2H, dt, J=1,7 Hz), 3, 61 (23, t, J= =6 Hz) , 3 80 H t, J=7 Hz), 4,3 -4,4 ΠΗ , m) ,< 7,20 (1H, :r;: f 7, 34 (1H, dt, >1 Ί > >>· *' 7,38 V Mi dt, Hz) , 7,77 (1H, dd, J =1,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J=l, 7 Hz)

Exemplo 27

Produção de oxalato de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de l-{2-[2- (l-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. ·<· ··>· -v :-· ·! .:χ·.2.ν. > x-:: ·.·;. λ .n-: w .W ' ,;v ·' 'ν ?' " - V t \y f 'V ' '' V ^f Valores de RMN (DMSO- dg) 6 : 1, 7-1,8 (1H, m) , 2,0- 2,2 (1H, m) , 3,10 (2H, t, J-7 Hz), 3,1-3,4 (6 H, •;U 3,72 (2H, t, J= 5 Hz) , 3,78 (2H, t, J-7 H , 4,3-4,4 1 7,37 (1H, t, J-8 Hz) , 7,42 ( H , t, J=8 Hz) , 7,51 ( H s , 7,85 (1H, d, J-8 Hz) , 7,98 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 28

Produção de 1 --< 2-12-· ( l--:naíf11) eraxi |--et.11! -1 ·· p i arai iditzsl

Da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (L), obteve-se 2-[2-(1-naftíl)etoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-1-etanona, sob a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cmfb 3392, 2946, 1645, 1133, 800, 779

Depois, obteve-se 1-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-3-pirro-lidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) cm”': 3395, 2944, 1107, 778

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,5-1,9 (1H, m) , 2f0--v2vl (3H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3/37 (2H, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J= 6 Hz), 3,80 (2H, t, J=7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m) , 7,6-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m)

Exemplo 29

Produção de oxalato 1---2 2- |2~ (1-rvzít.i 1 í stóid.] -vli12 ·~3-ρ2ΐΐοΙ 1- dinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de 1-(2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,6-2,3 m) , 2,7-1:,5 Í5H# m) , 3,5-3,9 {4H, m), 4,2-4,5 (1H, m) , 7,4-7,6 (4H, m) , (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m)

Exemplo 30

Produção de (3S)—1 — {2 —[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2-[2- 1-etanona, sob a forma de um óleo amarelo claro.

Depois, obteve-se (3S)—1—{2 —[2-(l-benzotiofen-5-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alinea (2). IV (puro) cm'1: 3386, 2936, 2867, 1438, 1111, 755, 702

Valores de RMN : 6: 1,5-2,0 H m) , 2, 0-3 ,0 ( 5 m), 2, 66 (2H, t , J= 6 Hz) , 3,00 (2H, t, J= 7 Hz), 3 58 (2 H, t, J=6 Hz) , 3,71 2H, t, J=7 Hz) , 4,2-4,4 (1H, m , 7, 21 (1H, d, J=8 Hz) , 7,28 ( 1H, 7,42 (1H, d, *55): H 2 ; í 1 í 67 1H, Sj/ 7,79 (1H, d , J= 8 Hz)

Exemplo 31

Produção de oxalato de (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)-etoxi]-etil}-3-pírrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3S)—1—{2—[2—(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidi-nol, sob a forma de cristais incolores. .i- v í ias r; ot UM, 720 14 04

;F

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,32:,2 (2H, m) , 210---3.,5 ífB, vid- 3,70 (4H, t, J=6 Hz), 4,2-4,5 (1H, m) , 7/2 8 (1H, d, IV g H: s> ; 7,40 (1H, d, J=5 Hz) , 7,73 (1H, d, J=5 Hz), 7,76 íΙΕ, í 7,91 (1H, d, J =8 Hz)

Exemplo 32

Produção de (3R)—1—{2 —[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 :;I;obteve-se 2-[2-í 1. “Oou o·;···; iof sà~5 -- 11 } et ot 1. j * 2. *000 - 3 - 0 i.d£"ox 1 -1- pi.r rol. 1 d 1T-112 “ 1-etancna, sob a forma de cristais incolores,

Depois, obteve-se (3R)—1—{2—[2-(l-benzotiofen-5-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, scb a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2) . IV (puro) cm_i: 3373, 2940, 1438, 1111, 755, 702 Valores de RMN /CiyVlb δ: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5H, m), 2/68 (2H, t, J= :6 Hz) , 3, 01 (2K, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J= 6 Hz), 3,71 (2H, t, J=7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz) , 7,42 C 1H, d, J= = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1K, d, J=8 Hz)

Exemplo 33

Produção de oxalato de (3R)—1—{2 —[2-(l-benzotiofen-5-il)- etoxi]-etil}-3-pírrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3R)—1—{2—[2—(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm"1: 3318, 2870, 1718, 1114, 720

Valores de RMN 6: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,70 (4H, t, J=6 Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,28 (1H, d, J= 8 Hz), 7,40 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=5 Hz), 7,76 H , s) , 7,91 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 34

Produção de pirrolidinol

Dâ mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2-[2- 1-etanona, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm-1: 3385, 2944, 1637, 1133, 820, 699

Depois, obteve-se (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 16 alínea (2). IV (puro) crrf1: 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,6-1,8 (1H, m) , 2,1-2,2 (1H, m) , 2,32 (1H, dt, J= 6, 9 Hz), 2,54 (1H, dd, J; = 5,10 Hz) , 2,6-2,7 (3H, m) , 2,85 (1H, dt, J = 5,9 Hz) , , 3,01 (2H, t, J =7 Hz), 3,58 (2H, t, J= = 6 Hz) , 3,71 (2 H, t, J = = 7 Hz) , 4,2- -4,3 ( 1H, m) , 7,23 (1H, d, J= =8 Hz) , 7/29 (1H, d, J= =5 Hz) , 7/3 7 (1H, LO II T3 Hz) , 7,73 (1H, d, J= 8 Hz) , 7,74 (1H, s)

Exemplo 35

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3S)—1—{2 —[2-(l-benzotíofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidi-nol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm": 3364, 2938, 2692, 1718, 1400, 1201, 1114, 720

Valores de RMN Ç:Dí5S0-'My 6: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=7 Hz) 3,0-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J=7 HZ),4,2-4,3 (1H, m) , 7,29 H d, J=8 lis!, 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,68 (1H, d, J= 5 Hz), 7,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, s)

Exemplo 36

Produção de (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2-[2- I6-í 1) et mdii-1 ·· | {351 J» l-etanona, sob a forma de um óleo. IV (puro) cm'1: 3386, 2940, 1637, 1107, 820, 758

Depois, obteve-se (3R)—1—{2—[2—(l-benzotiofen-6-il)-etoxí]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 16 alinea (2) . IV ipiií ,i .-.7,:/-:1.·/;:/. .· .;· .·. ..·:·.·:·:.· v.s ·;·;·. . MC .>·. .*> “í 'V ’ d;. · v d'· v ' v? Valores de RMN (CDC13) 5 : L,6-1,8 (1H, n), 2,1-2,2 (1H, my 2,32 1 , dt, J=6,9 Hz) r 2,54 (1H, dd, J- 5, 10 Hz) , 2,6-2,7 H , , . 2,85 H , dt, Φ:: =:5,¾ HlM 1,01 (2H, t, J=7 Hz) , 3,58 (2Η, t, J=6 Hz), 3,71 (2H, t, J= 7 Hz), 4,7)-4,3 (1H, m) , 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7/29 (1H, d, J=5 Hz), 7,37 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,74 ΓΙΗ.,· s)

Exemplo 37

Produção de oxalato de (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-il)-etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3R)—1 — {2 — [2—(l-benzotiofen-6-ii)etoxi]etil}-3-pirrolidi-nol, , sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) crtf1: 3364, 2938, 2688, 1718, 1400, 1201, 1114, 720

Valores de RMN (DMSO-dé) 6: 1,7-1,8 H , m , 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=7 Hz), 3,0-3,1 (1H, m) , 3,1-3,3 (5H, m) , 3,70 t, J=7 Hz) ,4,:2-4, 3 (1H, m) , 7,29 (1H, d, J= 8 Hz), 7,41 ( H d, J=5 Hz), 7,68 (1H, d, J=5 Hr), 7,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, s)

Exemplo 38

Produção de (3R)-1-{2—[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxi]etil j-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2—[2— f! ··. - 1 - j, 1) t wKÍ ] · i í :i' 32 í rrol.1 dl r: i 1 1 1 etanona.

Valores de RMN ( 3DCI3) 5: 1,8-1,9 (1H, m), 1,3-2,0 ilH, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m) , 3,3-4,0 illi, m), (2H, m) , 4,3-4,5 (1H, m) , 7,27 (1/2H, s), 7,28 (1/2H, sd. 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 ÍIH, m), 7,4-7,9 (1 1, m)

Depois, obteve-se (3R)-l-(2-[2-(l-benzotiofen-3-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exemplo 16 (2). IV (puro) cm-1: 3386, 2942, 1458, 1429, 1113, 759, 733

Valores de RMN fCDCl-s) 6: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J=6,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J=5,10 Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J=5,9 Hz), 3,14 (2H, t, J=7 Hz) , 3,61 CM t, J=6 Hz), 3,80 (2H, t, J - 7 Hz), 4,2-4,4 H m) , 7,21 ( H , s), 7,34 (1H, dt, J=1,7 Hz), 7,38 H , dt, J= 1,7 Hz) , 7,76 (1H, dd, J=l,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J=l,7 Hz)

Exemplo 39

Produção de cloridrato de (3R)-1-{2-[2-(l-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Dissolveu-se, no seio de 5,0 mL de aeetato de etilo, 0,99 g de (3R)-1-(2-[L-(l-benzotíofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirrolí-dinol e adicionou-se ê Êsluçà® 1,10 mL de uma solução de ácido clorídrico - acetato de etilo anidro a 3,25 mole/L, depois agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 1,05 g do cloridrato de (3R)—1—{2—[2— sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) cm'1: 3368, 2946, 1560, 1430, 1121, 765, 734

Valores de RMN í 6: 1,9-2 ,1 (1H, m) , 2,1-2,3 (1H, m) , 2,8-3,0 (2H , m), 3,1-3 ,2 (4H, m) , 3,29 (1H, d, J=12 Hz), 3,3- 3,5 (1H, m) , 3,8- -3,9 í ;4H, m), 4 ·ά··ΐϊ'·ί· , 7,24 \ ,i H: f s) , 7,35 Í1H f t , J=8 Hz), 7,40 (1H, t, J =É ] Hz) , 7,76 (1H, d, J= 8 Hz), 7 ,86 (1H, d, J= 8 Hz)

Exemplo 40 (REFERÊNCIA)

Produção de i - {2-12f 1 2c tiofen-S~i2) btcm 1Jieti1}™4 ·~ρipevi™ dinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (I), obteve-se 2-(-2-(1 -beravV ioíer;···5-í 1) et:Mi]-1·" -hid2021.-1 -piper i-dial 1) -···']-etanona, sob a forma de um óleo.

Depois, obteve-se 1—{2—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-etil}-4-piperidinol, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exempl o 16 (2) . IV (puro) cvóe 3386, 2939, 1110, 1071, 754 , 701 Valores de RMN 3 6: 1,5-2,3 ; (6H, m) , 2,3-3,2 (2H, m) , 2,56 (2H, t, J= - 6 Hz ) , 3, 00 (2H, t, J =7 Hz), 3,5-3,9 (1H, m), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz >, 3,70 (2H, t, 0=7 Hz), 7,19 (1H, d, J=8 Hz), 7,27 (1H, d, J=5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 41 (REFERÊNCIA)

Produção de cloridrato de 1---(2-- [2-· íi---fcoxueflo100---1---1 ]2vr(::o%i 1-- etil}-4-piperidinol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de X;-{t'--| 2- f 1---ονηώ(;:ΐ:ίθΐ§0--2---1 1} Pttxl ] etil | -1 --f: 5 to -ridinol, sob a forma de cristais castanhos claros. IV (KBr) cm'1: 3312, 2946, 2691, 1457, 1124, 1043, 769, 712

Valores de RMN ÍC0C1.2 6: 1,5-2,5 (4H, m) , 2,8-3,2 (6H, m) , 2, 99 (2 H, t, J= 6 Hz), 3,76 (2H, t, J=6 Hz) , 3,8-4 ,2 (3 H 7, 19 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 ( H , d, J= 5 Hz) , 7,44 (1H, d

Hz), 7,67 (SH, s), 7,80 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 42 (REFERÊNCIA)

Produção de " - (2- (2- (1---001100111^700--2---12()201021} etil dinol

Da mesma maneira que no exemplo 16 (lí f obteve-se 2- [2-etanona, sob a forma de um óleo amarelo.

Depois, obteve-se l-{2-[2-(l-benzoticfen-5-il)etoxi]-etil}-3-piperidinol, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exemplo 16 (2). IV (puro) cm"1: 3387, 2937, 1438, 1109, 703

Valores de RMN tVDCi:d 6: 1,4-2,0 (4H, m) , vv.t i (6H, m) , 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J - 7 Hz), 3,56 (2H, t, J=6 Hz), 3,6-3,9 ( H m), 3,70 (2H, t, J=7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz), 7,42 (1H, d, J =5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 43 (REFERÊNCIA)

Produção de cloridrato de 1-(2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]- etil}-3-piperidinol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de lv|;S*· [-2- ( l-benzoi ;v>ibvn-v·7·'·ι 1} «v ui-xi s «: 1 i > ·· ò -p 1 st··?.·™ ridinol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm"1: 3260, 2949, 2638, 1433, 1129, 1045, 702, 668

Valores de RMN (; ) 6: 1,5-2 ,0 (4H, m) , 2,1- 2,8 2 m), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz ), 3,1-3,6 (4 H, m ), 3, ,76 ( !2H, t, J- 6 Hz), 3,8-4 ,1 (3H, m) , 7,20 (1H, d, J=8 Hz) , 7,30 (1H, d, , J=5 Hz) , 7,44 H , d, J-5 Hz), FRfv (1H, ·’ J ·"·>· (1H, d, J"V Hz)

Exemplo 44 (REFERÊNCIA)

Produção de 1 — {2 —[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-píperi-dinol o—

Da mesma maneira que no exemplo 16 (1), obteve-se 2 —[2 — (1 'Apsncoíurau-VS·'·::. !d e t caí j t4"-hidr0xi‘•'l ^pipArldlull i -·A· etanona. IV (puro) crrf1: 3406, 2931, 1636, 1110, 771, 740

Depois, obteve-se 1—{2—[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]-etil}-4-piperidinol, sob a forma de um Óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 16 (2). IV (puro) cm-1: 3359, 2939, 1468, 1111, 1073, 882, 768, 739

Valores de RMN (CDC1. : j 6: 1 ,5-2,3 ( 6H, m) , 2,5-3,0 (211, m) , 2, .57 (2H, t, J=6 Hz) , 2,97 ( 2H, t, J =7 Hz) , 3,5-3,8 (1H, m) , 3, .58 (2H, t, J = =6 Hz) , 3,68 (2H, t / J 7 H z) „ 6,71 (1H, dd, ví* v ·' i Hz) , 7 ,13 (1H, dd, J =2,8 H z) ! , 7,40 (1H, d, J=8 Hz) , 7, .42 (1H, dd, J= 1,2), 7,55 ( 1H, d, J: =2 Hz)

Exemplo 45 (REFERÊNCIA) •ver :Í;íc ©

Hd

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de 1-{2-[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-pipe-ridinol, sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) : < 3366, 2938, 2638, 1458, 1126, 776, 742

Valores de RMN íCDClV 6: 1,6-2,4 (4H, m) , 2,8-3,2 (8H, m) , 3,71 (2H, t, J =6 Hz), 3,7-4,1 (3H, m), 6,72 (1H, dd, J= 1,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,44 (1H, d, J=8 Hz), 7,42 íIB, dd, J=l,2), 7,60 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 46

Produção de 1-)2-dinol

(1) Dissolveu-se, no seio de 13,0 mL de tetra-hidrofurano, 1,28 g de ácido 2-[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]acético e arrefeceu-se a solução para 5 °C, depois adicionou-se 1,41 g de 1,lf-carbonil-di-imidazole e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se a mistura reaccional 1,22 mL de trietilamina e 0,72 mL de 3-pirrolidinol, seguido de agitação a temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se água e acetato de etilo a mistura reaccional e ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico a 6 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma stdúçIC; aquosa, saturada, de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 1,39 g de :2~ f 2“ rfclidl^ nilj-l-etanona, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm'": 3398, 2943, 1637, 1467, 1128, 1030, 771, 741

Dissolveu-se, no seio de 14,0 mL de tetra-hidrofurano, 1,39 g de 2-[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-i-etanona, e adicionou-se, gota a gota, 14,4 mL de uma solução de um complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 mole/L, no seio de tetra-hidrofurano, sob arrefecimento com gelo, depois agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 17 horas. Adicionou-se a mistura reaccional 8,0 mL de ácido clorídrico a 6 mole/L e aqueceu-se a mistura resultante a temperatura de refluxo, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/Le depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1 a O : ) para se obter 0,96 g de 1—{2— [2— (1— benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor. •Ο:· de 1.0:0 · ; ô: 1,3--22/3 OlHf m) , i , 9 3, C’ (5H, m), 2,68 (2H, t, J=6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3, (2H, t, , J=6 Hz) f f 7 0 (o rt II Hz), 4, 4 ( 1H, m) 6,71 Π :3q dd, J= = 1,2 Hz) , Alt (1H, d, J=8 Hz) , 7 / 42 (1H d, J=8 Hz), 7,4- -7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 47

Produção de oxalato de 1-{2-[2 - (1-benzefuran-5-íl)etoxi]-etil}-3-pirrolídinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de 1— {2— [2-(l-benzofuran-5-il) etoxi] etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm"1: 3418, 2945, . 2698, 1715 3, 1197, 1111, 720 Valores de RMN (y?l$0 ;>v OS] ... ^ 6: 1,6- -2,3 (2H, m) , , 2,92 (2H, t, J= 7 Hz), 3,0-3, 5 (6H, m) , 3,5-3, 8 (4H, m), 4,2-4,5 ( H m), 6/89 (1H, dd, J= 1,2 Hz) , , 7,19 Í1H, dd, J—1 ,8 Hz), 7,50 ( ;ih, d, J=8 Hz), 7,5-7,6 H m) , 7,94 ? IB d, J=2 Hz) Exemplo 48 (REFERÊNCIA)

Produção de 4R*) — 1 — {2 — [2- (l-benzotiofen-5-il) etoxi] - etil}-3,4-pírrolidinediol

Da mesma maneira que no exemplo 46 (13, obteve-se 2-[2- sob a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cm”1: 3370, 2935, 2874, 1636, 1131, 756, 701

Depois, obteve-se ilv*, CRCC il) etoxi ] etil}-3, 4-pirroliciinediol, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exemplo 46 alínea (2). IV (puro) :-.ο :: 3386, 2938, 2866, 1438, 1113, 756, 703

Valores de RNN (CDCI3) 6: 2 f 0 H , m) , 3, 00 (2H, t, J=7 Hz), 3, 2-3,7 (1H, m) , 3,56 ( 2H, t, J = 6 Hz) , 3 ,71 (2H, t, J=7 Hz), 3, 9-4,4 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz) , 7 ; ,28 (1H, d, J'“Â ] í ?' : :i 7,43 (1H, d, J=5 Hz ) , 7,66 (1H, s) , 7 , 80 (1H, d, J=8

Hz)

Exemplo 49 (REFERÊNCIA)

Produção de oxalato de (3R*,4R*)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidinedíol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de (3R*, 4R*)-l-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pir-roiídinediol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN i Dff ;c:wk) 6: 2,8- r - (6H, m), 3,2-3,8 372: m), 4,1-4,4 (2 1, m !, /,26 (1H, d, j = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J=5 Hz), 7, 7 2 1H, d, Hz), 7,75 (1H, Si , 7,90 (1H, d, J—8 Hz)

Exemplo 50

Produção de 1—{2—[2-(5-metcxi-l-benzofuran-6-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 46 íl;;f obteve-se 2-[2- nil)-1-etanona, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm"1: 3394, 2941, 1637, 1465, 1197, 1131, 1015, 841, 759

Depois, obteve-se 1—{2—[2-(5-metoxi-l-benzofuran-6-il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor, da mesma maneira que no exemplo 46 (2). IV (puro) cm-1: 3386, 2940, 1466, 1430, 1198, 1131, 1015, 837, 762

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,5-2,4 (3H, m) , 2,5-3,0 (5H, m) , 2.99 (2H, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J =6 Hz), 3,67 (2H, t, J=7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 2 Hz), 6.99 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,54 (1H, d, J =2 Hz)

Exemplo 51

Produção de oxalato de l-{2- [2-(5-metoxí-l-benzofuran-6-

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato nol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) ΟΧ'Γ: 3396, 2942, 2691, 1718, 1636, 1465, 1198, 1130, 720

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: (Hm, 2,8-3,6 (6H, m), 2,91 (SH, t, J= 6 Hz), 3,5-3,9 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,2-4,5 (1H, m), 6,86 (1H, d, J= 2 Hz), 7,17 (IH, s), 7,43 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 52

Produção de 1—{2—[2—(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 46 ud , obteve-se 2—[2— lidinil)-1-etanona, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) -u-f:: 3381, 2944, 1638, 1475, 1201, 1125, 1011, 758

Depois, obteve-se 1 - )i~ f2™ (i -1 "ix-nzoí: u ran-li} etoxi]-etil}-3-pirrolidincl, sob a forma de um óleo incolor da mesma maneira que no exemplo 46 alínea (2). (juro) cm d 3398, 1475, 1202, 1094, 757, 730

Valores de RMN (.21)0:1¾) δ: 1,5-2,4 (3H, m) , 2,5-3,0 (5H, m) , 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 2 t, J=7 Hz), 3,86 (3H, s) , Cli, m) , 6> i» ílH, d, J=2 7,00 (1H, s), 7,35 ill, s), 7,50 (1H, d, J* I li

Exemplo 53

Produção de cloridrato de 1—{2—[2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de l-{2-[2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) crrf1: 3377, 2938, 2694, 1475, 1202, 1124, 1093, 1011

Valores de RMN (CDC13 6: 1,7-2,2 (2H, m) , (6H 2,96 (2H, t, J =6 Hz), 3,5-4,2 (4H, m), 3,86 (3H, s) 5' 1 W ; m) í 6,6-6 ,7 (1H, m) , 7,01 (1H, s 7/3 4 d, Hz) , 7,51 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 54

Produção de 1-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirro-lidinamina

1

Dissolveu-se, no seio de 10,0 mL de tetra-hidrofurano, 1,00 g de ácido 2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]acético e arrefeceu-se a solução para 5 °C, depois adicionou-se 1,03 g de 1,1'-carbonildi-imidazole e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois de se arrefecer a mistura reaccional para 5 °C, adicionou-se 0,88 mL de trietilamina e 1,18 g de terc-butii-3-pirroiidiniicarbamato, seguiu-se a agitação a temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se água e acetato de etilo a mistura reaccional e ajustou-se o pH para 4 com a adição de ácido clorídrico a 6 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada de hidrogeno carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa, saturada, de cioreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 2,00 g de pirrolidi-nilcarbamato, sob a forma de um óleo amarelo claro. (2) Dissolveu-se, no seio de 2,0 mL de tetra-hidrofurano, 2,00 g do referido terc-butil-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]acetil}-3-pírrolidinilcarbamato e arrefeceu-se a solução resultante para 5 °C, depois Adicionou-se, gota a gota, 10,6 mL de uma solução do complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 mole/L, no seio de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 17 horas. Adicionou-se a mistura reaccional 3/S mL de ácido clorídrico a 6 mole/L e aqueceu-se a mistura resultante para a temperatura de refluxo, durante 3 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mole/L e depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aqucsa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1 a 15:1), para se obter 1,01 g de 1-12-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxí]etil}-3-pirrolidinamina, sob a forma de um Óleo amarelo claro. IV (puro) cnfx: 3358, 2938, 2861, 1438, 1112, 1052, 755, 703

Valores de RMN ^CDC.l;d 6: 1,2-1,7 ( Hm), 1,9-3,0 (7H, m), 2,01 (2H, s), 3,00 (2H, t, J =7 Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J=6 Hz), 3/71 (2H, t, J=7 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, d, J= 5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7/ββ (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 55

Produção de dioxalato de l-{2-[2- (l-Benzotiofen-5-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinamina

Dissolveu-se, no seio de 3,0 mL de acetato de etilo, 0,71 9' de 1—{2—[2-(l-benzotiofen-5-rl)etoxi]etil}-3- pirrolidi-namina e adicionou-se a solução uma solução de 0,44 g de ácido oxalico, no seio de 4,0 mL de acetato de etilo. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora e depois a 5 "C, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e depois secaram-se, para se obter 1,03 g de dioxalato de lidinamina, sob a forma de cristais incolores. :?:Ϋ γιι&Ιι «tiV itll, Kis, TiQi, liii, 111¾ tio

Valores de RMN (DMSO-de) 6: 1,7-2,5 (2H, m) , 2,8-3,5 (8H, m), 3,5-4,0 (5H, m), 7,27 (1H, d, J = 8 »*>, 7,40 (1H, d, J=5 Hz), 7,72 (1H, d, J=5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 56

Produção de dinamina

Da mesma maneira que no exemplo 54 (1), obteve-se terc-12“ i 3 ·: η«:·ί urna--1-- 1 I ; sttM jscâtll j-l-pi: to·· lidínilcarbamato.

Depois, obteve-se 1-{2-[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]-etil}-3-pirrolidinamina, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que no exemplo 54 alínea (2). IV (puro) cm'1: 3356, 2938, 1467, 1261, 1111, 1030, 882, 769, 740

Valores de RMN 1CDÍ 71.· i 6; 1,2-1,7 ( H , m) , 2,02 2 s), 2,1- 'í-.Tí )> ···'· ilil* 3 v, 2,98 (2H, t , J= 1 Hz) , 3, 3-3,7 (1H, m), 3/57 (2H, t, J= 6 Hz), 3 69 2 t, J = 7 Hz) , 6,71 (1H, dd, J=l, 2 Hz) , 7,15 (1H, dd, J=l,7 Hz), 7, 40 (1H, d, J=7 fiz), 7, 4-7,5 (1H, m) , 7 ,59 (1H, d, J=2 Hz) i-ti':'::- «tilI - r-3 i ãinmám

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se l-{2-[2- (l-benzofuran-5-il)etoxí]etil}-3-pirrolidinamina, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,5-1,9 (1H, m) , 1,8-2,4 (1H, m) , 2,1-3,0 (6H, m), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz) , 1,4--5,¾ (5H, m) , 6,89 (1H, dd, J=l,2 Hz), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,50 (1H, d, J=8 Hz), 7,4-7,6 (1H, m), 7,94 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 58

Produção de i-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol

para se obter

Dissolveu-se, no seio de 12 mL de N,N-dimetilformamida, 1,20 g de 5-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofeno e 0,82 g de 3-pirrolidinoi e adicionou-se à solução 1,30 g de carbonato de potássio, depois agitou-se a mistura resultante a 85 °C, durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e ãcetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com una solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 20:1 a 0,78 g de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirro-lidinol, sob a forma de um Óleo incolor. IV (puro) cm"1: 3386, 2943, 1438, 1106, 1052, 755, 701

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,5-2,0 (3H, m) , 2,0-3 ,0 í 7H, m) , 2,98 (2H, t, J =7 Hz), 3,49 (2H, t, J= 6 Hz) , 3 , 67 (2H, t, J=7 Hz), 4,2-4, 4 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m) , 7/41 (1H, d, J=6

Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8 Hz) Exemplo 59

Produção de cloridrato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-3-pirrolidínol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de 1~{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm'1: 3368, 2937, 2695, 1438, 1108, 821, 764, 708

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,8-2,3 (4H, m) , 2,3-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J =6 Hz), 3,50 (2H, t, J=6 Hz), 3/68 (2H, t, J=7

Hz), 4,3-4,7 (1H, m) , 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (1H, d, J=5

Hz), 7,43 (1H, d, J= 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8

Hz)

Exemplo 60

Produção de lidinol íus n--$·

í' SílO .Γ r«·"'

4

, obteve-se 1—{3— [ 2— ixLdinolf sob a forma

Da mesma maneira que no exemplo 58 í1 "feensoíiirâD.-"5-11) oi:ox:l] orepl1 j-ΐ-pir rex de um óleo amarelo claro. IV (puro) cnf1: 3386, 2942, 1467, 1261, 1108, 1030, 883, 740

Valore :s de RMN iCVClm 6: 1,5-2,0 ( 3H, m), 2,0-3 ,0 ( :7h, m), 2,95 ( :2H, t , J =7 Hz), 3,49 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, , t, J=7 Hz),4, 2—4,4 (1H, m), 6 ,71 ( ;1H, dd, , J= 1 ,2 Hz), 7, 14 (1H, dd, J=l, 8 Hz), 7,3-7,5 (2H, m) , 7,58 (1H r d, J=2 Hz)

Exemplo 61

Produção de cloridrato de 1—{3—[2-(l-benzofuran-5-il)etoxi]-propil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que na exemplo 39, obteve-se o cloridrato de 7 ·· (.:1- {2~.Π xtoxi) propil 1-1.1-pirrolidinol, sob a forma de um Óleo amarelo claro. IV (puro) cm 3339, 2941, 2605, 1468, 1262, 1110, 773, 742

Valores de RNN (CDC13) 6: 1,6-2,4 (4H, m), 2,4-4,0 (12H, m), 4,4-4,8 (1H, m), 6,72 (1H, d, J =2 Hz), 7,12 ilB., d, J=S Hz), 7,3-7,6 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=2 Hz)

Exemplo 62

Produção de l—{3—[2-(6-fluoro-l-benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 58, obteve-se l-{3-[2-(6-fluoro-l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cm'1: 3422, 2952, 1458, 1257, 1106, 838, 747, 711

Valores de RMN (€1X21:3 6: 1,5-3,0 (10H, m) , 3,00 (2H, t, J=7 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,68 (2H, t, J= 7 Hz), 4,2-4,4 (lHf m), 7,23 (1H, d, J =5 Hz), 7,36 (1H, d, J=5 Hz), 7,51 (1H, d, j=10 Hz), 7/66 (1H, d, J=7 Hz)

Exemplo 63

Produção de cloridrato de 1-{3- [2-(6-fluoro-l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinol

Da mesma maneira que no exemplo 39, oiti t te ··· te o cloridrato de l-{3-[2-(6-fluoro-l-benzotiofen-5-il)ettmi]-propil}-3-pirrolidinol, sob a forma de um Óleo amarelo. * v <&·' ·'·· ··*·· '· ·· ? " *·*· *·· * f •V; ···-: · ·> ·<'· :: : / ·' 1257, 1M m< "ni Valores de RNN (CDC13) 5: 1,8-2,3 (4H, m) , 2,8- -3,6 iiB, 3,53 ( H ! t, J= =6 Hz) , 3,69 {2 H, t, J=7 Hz), 4, 3 -5, 4 UH# m) , 7,27 ( H d, J: = 5 Hz), 7, 39 (1H, d, J=5 Hz), 7,52 (1H, d, J=10 Hz) , 7,67 (1H, d, J -7 ’ Hz)

Exemplo 64 (REFERÊNCIA)

Produção de (3R,4S)—1—13—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-pro-pil}-3,4-pirrolidinediol

Da mesma maneira que no exemplo 58, obteve-se (3R,4S)-1-sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm'1: 3387, 2940, 1438, 1159, 1108, 1051, 703

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,5-1,9 H , m) , 2,4-2,8 (6H, m) , 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 3,47 (2H, t, J=6 Hz), 3,67 (2H, t, J=7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J= 1,8 Hz), 7/27 (1H, d, J=5 Hz), 7,42 (1H, d, J=5 Hz), 7,65 (1H, d, J=1 Hz), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 65 (REFERÊNCIA)

Produção de cloridrato de (3R,151—1—{3—[S-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3,4-pirrolidinediol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de (3R, 4S)—1 — {3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-pro-pil}-3,4-pirrolídinedíol, sob a forma de cristais incolores.

IV OliSr) ctt'; :1381(: 1111,· 11102> vilOy 131, 'Meç 1'IB

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 112-2:, 0 (2H, m), '8 Π12Η> tó, 3,9-4,3 (2H, m) , 7,25 (1H, dd, J » 2,8 , 7,39 QM* d, J=5 Hz), 7,72 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=2 Hz), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 66 (REFERENCIA)

Produção de lM í 1-::1 ί'ΑΕίΕΟ 6 ;;·;·:··· 1~ s. 1 !· ·;;;1; msi jp rtpl .1j -----4 ~ρ1ρθ·· ridinol

Da mesma maneira que no exemplo 58, obteve-se 1—{3—[2— (l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-4-piperidinol, sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) cm”1: 3385, 2935, 1438, 1364, 1111, 755, 701

Valores de RMN (.CSC 1:1 6: 1 ,4-; 2,2 (8H, m) , 2,1- -2,5 (2 H, m 2,5- 3 n (2H, m) , 2, 98 (2H, t, J = 1 Hz), 3,48 (2H, t, J= Hz) , 3,5 -3,8 H , m , 3,67 (2H, t, J=7 Hz), 7,1· -7,3 (2H, m 7,42 (1H , d, J-5 Hz) , 7,66 ( 1H, s) , 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 67 (REFERÊNCIA)

Produção de oxalato de X — í 3 —[2 —(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-4-piperidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de 1 “R!"' 2-' {l~bebS:bf ió; €tc-Ki] ρΐ'ο&Ι2!-2 sob a forma de cristais incolores. I:¥ iRBri em" MIC, 1712,, 1 €12, 1:1¾¾ 112:0, 202

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,5-2,0 (6H, m), 2,8-3,1 (8H, m) , 3,4-3,8 (1H, m), 3,44 (2H, t, J =6 Hz), 3,64 (2H, t, J= 6 Hz), 7,24 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (1H, d, J=5 Hz), 7,0-7,2 (22, m) , 7,91 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 68

Produção de 1—{2—[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirrolidinol

"Cr

Dissolveu-se, no seio de 8 mL de N,N-dimetilformamida, 0,80 g de 2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil-metano-sulfcnato e 0,45 mL de 3-pirrolidinol e adicionou-se a solução 0,7 5 g de carbonato de potássio, depois agitou-se a mistura resultante a 90 °C, durante 2 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etílo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma soI-Uy&b aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou- se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmiormetanol = 8:1 a 5:1), para se obter 0,51 g de i- (2- [2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pírrolidinol, sob a forma de um Cleo incolor. IV (puro) cm'1: 3422, 2938, 1112, 820, 749

Valores de RMN (CDCI3) 6: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3H, m) , 2,5-3,0 4 m) , 3,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, t, J= 6 Hz), 3,75 (2H, t, J=7 Hz), 4,2-4,4 H m , 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 PH, m)

Exemplo 69

Produção de oxalato de 1—{2—[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirro-lidinol

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de 1—{2—[2—(2-naftil)etoxi]etil}-3-pírrolidinol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN (DMSO-de) δ: 1,6-2,3 (2H, m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m) , 7,4-7,6 3 m) , 7,7-8,0 (4H, m)

Exemplo 70 (REFERÊNCIA)

Produção de (3R,4S)—1—{2—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidinediol

Dissolveu-se, no seio de 25 mL de N,N-dimetilformamida, 2,50 g de rnetano-sulfonato de 2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etilo e 1/40 g de cloridrato de (3R,4S)-3,4-pirrolidinediol e adicionou-se a solução 4,70 mL de trietilamina, depois agitou-se a mistura resultante a 90 °C, durante 1 hora. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 8:1 a 5 para se obter 0,84 g de (3R,4S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi] etil}-3,4-pirrolidinediol, sob a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cm"1: 3390, 2940, 1438, 1111, 1050, 703

Valores de RMN (C d:;c:is) 6 : 2,5-3,0 (6H, m), '3 f 00 (2 H, t, J=7 Hz), 3,55 ( 2H, t, J=6 Hz) , 3,70 (2H, t, J=7 Hz ), 4,0-4,3 (2H, 7,21 (1 H, dd, J=1,8 r Iz), 7,28 (1H, d, 8b 5 Hz), 7,43 (1H, d, J=5 Hz), 7,66 (1H, d, J-l Hz), 7,80 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 71 (REFERÊNCIA)

Produção de cloridrato de (3R,4S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirrolidinediol

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de (3R, 4S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-etil}-3,4-pirrolidinediol, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm-1: 3194, 2854, 1365, 1348, 1130, 1111, 820, 712

Valores de RMN (DMSO-dê) 6: 2,8-4,0 (12H, m) , 3,9-4,3 (2H, m), 7,2-7,5 (2H, m) , 7,7-8,2 (3H, m)

Exemplo 72

Dissolveu-se, no seio de 7 mL de N,N-dimetilformamida, 0,70 g de metano-sulfonato de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etcxi]propilo e 1,03 g de carbonato de 3-pirroli-dinilcarbamato de terc-butilo e adicionou-se a solução 1,86 mL de trietilamina, depois agitou-se a mistura resultante a 90 °C, durante 2 horas. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se c pH para 10 com ácido clorídrico a 6 mole/L e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 1,12 g de I~q 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pírro-lidinilcarbamato de terc-butilo, sob a forma de um óleo amarelo.

Valores de RMN (CDC13) 6: «· r ·,;· í ^ (3H, m) / 1 ,44 (9H, s) , 1, 9- 3,0 (7H, m), 2, 99 (2H, t, J=7 Hz), 3,49 (2H, t, J=6 Hz) , J f 67 (2H, t, J=7 Hz) 1 O ,3 (1H, m) , 7,19 ( 1H, d, J=8 Hz) , 1, 27 (1H, d, J=5 Hz ), 7,42 ( 1H, d, J= = 5 Hz) , t·' 6¾ S), 7, 7 9 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 73

Produção de l-{3-[2-(l-benzotiafen--5-il)etoxi]propil}-3- pirrolidinamina

Dissolveu-se, no seio de 7,0 mL de acetato de etilo, 1,12 g de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil)-3-pirro-lidinilcarbamato de terc-butilo e adicionou-se a solução 1,86 mL de ácido clorídrico a 6 mole/L, depois aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 1 hora. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e acetato de etilo e ajustou-se o pH para 10 com uma s&lbÇiò· aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depcis com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo po.r meio de , , cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1 a 20:1), para se obter 0,38 g de 1Η -:11)tttil]propil ··”3“-ρ:1 rrolidiriaMna,· scb a forma de um óleo amarelo claro. IV (puro) cm'1: 3357, 2937, 2861, 2796, 1146, 1108, 755, 701

Valores de RMN CClXlIsl 6: 1,2-1,9 (4H, m) , 1,9-2,8 (7H, m) , 2,97 (2H, t, J=7 Hz), 3,48 (2H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, t, J=7 Hz), 7,19 H , d, J=8 Hz) , 7,23 ΠΗ, d, J= 5 Hz), 7,39 (171, d, J= 5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8 Kz)

Exemplo 74

Produção de oxalato de 1—(3—[2— (l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-3-pirrolidinamina

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se o oxalato de l-(;$~f2-1bíokí; tropil ?~ rroildinnríd-na, sob a forma de cristais incolores. (KBí: ) csfd 3 Vprq 2171, lêil, .!: ,J> .V Ví #. 174) f π'Η-s, m), J=6 Hz), d, J= 5 J=8 Hz)

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,5-1,9 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7 Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,43 (2H, t, 3,62 (2H, t, J=7 Hz), 7,25 H , d, J=8 Hz), 7,39 H , Hz), 7,72 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,90 (1H, d,

Exemplo 75

Produção de N—(1—(3— [2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinil)acetamida

Dissolveu-se, no seio de 5 mL de cloreto de metileno, 0,50 g de I—(3—[2-(l-benzotiofen-5-ll)etoxi]propil}-3-pirro-iidinamina e arrefeceu-se a solução para -60 °C, depois adicionou-se a solução 0,27 mL de trietilamina e 0> 14 mL de cloreto de acetilo e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se á mistura reaccional água e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 50:1 a O : ) , para se obter 0,55 g de N—(1—{3—[2—(1— benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirrolidinil)acetamida, sob a forma de um Óleo amarelo. IV (puro) cm"1: 3292, 2946, 1654, 1560, 1110, 757, 702 Valores de RMN (CDC13) 6: 1,5-1,7 (1H, m) , 1,7-1,8 (2H, m), 1,94 (3H, s) , Z f 13 ' V tz) , 2,2 "2, 3 (1 .H, m ), 2,4 -2,5 (3H, m), 2,59 (1H , dd, J = 2,10 Hz) , 2, 86 (1H, dt, J=4, ,9 Hz), 2,99 (2H, t, J= =7 Hz), 3,49 (2H, t, J=6 Hz ), 3, ,67 ( 2H, t, J=7 Hz) , 4,3” 4,5 ( 1H, - m), 5,8- -5,9 Í1H, m) Ί t 1 , 22 (1H, dd, 3 •v . -ί:. jf V Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz) , 7,42 (1H, d, J= 5 Hz \ ~1 ! f 1 r 67 (1H , d, J=1 Hz), 7,7 9 r]:Hf d, J=8 Hz)

Exemplo 76

Produção de cloridrato de N-(1 — {3 —[2-(l-benzotiofen-5-il)-etoxi]-propíl}-3-pirrolidinil)acetamída

Da mesma maneira que no exemplo 21, obteve-se o cloridrato de N- (1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propíl}-3-pirrolidinil)acetamída, sob a forma de cristais castanhos claros. >4 7 7, 1142, Ββ; II: !Hí: biSf

Valores < de RMN íCDCh) 6: 1,9-2,1 ( 3H, m), 2 ,05 ( 3H, s), 2,3- 2,4 (1H, m) , 2,4-2,5 (1H , m), 2,6“ 2,7 (1H, m) , 2,1- , O i. a i';; m), 2,97 <2H, t, J= 6 Hz) i, 3,4-3,4 (1H r m) f 3,51 t, J=6 Hz), 3,6 -3,7 (1H, m) , 3,70 (2 H, t, J=6 Hz) , 4, 6- 4,8 Π.Μ, m), 7/22 (1H , dd, J=l,8 Hz), 7/31 (1H, d, J—5 Hz)/ 7,46 (1H, d, J=5 Hz), 7,67 (1H, s), •n i f 81 (1H, d, J = :8 Hz)

Exemplo 77

Produção de N-(1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propíl}-3- pírrolidinil)metano-sulfonamida

Da mesma maneira que no exemplo 75, obteve-se N-(1--(3-sulfonamida, scb a forma de um óleo amarelo. IV (puro) cm'1: 3270, 2927, 2856, 1320, 1148, 1110, 756

Valores de RMN t 20C:b ) 6: 1,6 -1,8 (3H, m), 2,1-2 ,3 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2, 50 (1H, dd, J-6,10 Hz) , 2,60 (1H, dd, J=3, 10 Hz), 2 ,77 (1H, dt, J= 4 ,9 Hz), 2, 94 (?H, s), 2,99 (2H, i. J= 7 Hz), 3,48 (2H, t, J=6 Hz) , 3,68 (2H, t, J=7 Hz), 3,9- 4,0 H , m), 4,6- -4,8 (1H, m), 7, 22 (1H , dd, J=1,8 Hz), M> CO (1H f d, J=5 Hz) , 7,42 (1H, d, J= 5 Hz), 7,67 (1H, d, J=1 Hz) , 7,7 9 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 78

Produção de oxalato de N-(1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}- 3-pirrolidinil)metano-sulfonamida

mm

Da mesma maneira que no exemplo 17, obteve-se oxalato de ;!·>'Í2" ; L---benÇótit £«:?;··i-i3 ;%tm% jiísli#Mir metano-sulfonamida, sob a forma de cristais incolores. IV (KBr) cm-1: 3250, 2868, 1718, 1314, 1165, 1119, 707

Valores de RMN (DMSO- d6) 6: 1,8-2, 0 (3H, m) , 2,2-2,3 (1H, m), 2,93 (2H, t, J= 7 Hz) , 2, 97 (3H, s ), 3,0 -3, 1 (3H, m), 3,1 -7 2 (1H, m) , 1 1,2- •3, 3 (1H, r m) , 3,4-3,5 (1H, m), , 3,45 (2H , t, u=6 Hz) , 3, 63 H t, J= —1 1 Hz), 4,0- 4,1 (1H, m), 7,26 Í1H, dd, 3-1, 8 Hz), 7, 40 (1H, d, J= 5 Hz), 7,4-7 ,6 (IH, m), 7 ,72 (1H, d, J= =5 Hz) , 7 7, / * 4 (1H, d, J=1 Hzj, 7,90 t d, J=8 Hz)

Exemplo 79

Produção de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina

Dissolveu-se, no seio de 8,6 mL de metanol, 0,43 g de 1-í 3 " fl~ ξ!. ·'3*: no>; 1 c f o n- 3 ··· .1 i} s trui i; p r ύφ 13 i ·· 3 -pi rv 1 .1 dl loa 1 e arrefeceu-se a solução para 5 °C, depois adicionou-se a solução 0,35 mL de formaldeido a 37 % e 0,09 g de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 17 horas. Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se a mistura reaccional 2,6 mL· de ácido clorídrico a 2 mole/L, de seguida agitou-se a temperatura ambiente, durante 30 minutos, adicionou-se água e acetato de etilo e separou-se a camada aquosa. Adicionou-se acetato de etilo a camada aquosa e ajustou-se o pH para 9,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 50:1 a 10:1), para se obter 0,39 g de 1—{3—[2—(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pir-rolidinamina, sob a forma de um Óleo amarelo. IV (puro) o??·:'-; 2945, 2862, 2786, 1458, 1111, 700

Valores de RMN ((IDCll;: i 6: 1,6- -1 R ί- r ° (3H, m) , 1,9 -2 ,0 (1H, rrt), 20 (6H , s ), 2,2-2,3 (1H, m) , 2,3- -2,5 (%H, m), 2, 50 (1H, dt, j= 8,12 Hz) , 2,7-2,8 (2H, ] / 2,8- -2,9 Í1H, m) , 2 , 99 (2H, t, J= 7 Hz), 3,49 (2H, t, J=7 Hz), 3,67 (2H, t, J=7 Hz), 7,22 ( H dd, J-l, 8 Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,67 (1H, d, J=1 Hz), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 80

Produção de dicloridrato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-

Dissolveu-se, no seio de 4,0 mL de acetato de etilo, 0,39 g de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dime-til-3-pirrolidinamina e adicionou-se a solução 0,80 mL de uma solução de ácido clorídrico anidro - acetato de etilo a 3/25 mole/L. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora e depois a 5 "C, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e depois secou-se para se obter 0,32 g de di-cloridrato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina, sob a forma de cristais incolores. ftíkó çssf :· i § | 9 ·:·> - í' ·«; v ; ,s. Z ti.,· 70.1 Valores =?e RMN (CDC13) 6: 1, 9-2,1 ( 2H, m), 2,4 -2,6 (2H, m), 2,813- (6H, s), 2 , 98 (2H , t, J= 7 Hz) , 3,1 -3,2 H m , 3,4 -3, 9 4 m) , 3,54 2H, t, J=5 H , 3,72 (2H dt , :3" 7 í· 7 Hz) , 4 / 2- 4,3 (1H, m) , 7, 24 (1H, d, J=8 Hz) , 7 3 5 (1H, d, J=5 Hz) , 7,43 (1H, h-t / 1=5 Hz) , 7 ,71 (1H, s) , 7,84 (iH, d, J=8 Hz)

Exemplo 81

Produção de 1/2 fumarato de l-{3-[2-(l-benzotioíen-5- il)etoxí]propil}-3-azetidinol

Dissolveu-se, no seio de 10,0 mL de etanol, 5,00 g de 1-:i 3-1/:- dislí/sl rprbpil] e aqueceu-se a solução para 70 °C, adicionou-se a solução 0,99 g de ácido fumárico e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se a solução resultante, gota a gota, 30,0 mL de acetato de etilo e agitou-se a mistura resultante a 60 °C, durante 15 minutos, arrefeceu-se para 5 °C durante um período de 1 hora e depois agitou-se a mesma temperatura, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e depois secaram-se, para se obter 5,83 g 1/2 fumarato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores. 0/ mt] cmH 3258, ::916, .1578, LMQf UH, U0/, 70'·/

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,5-1,6 (2H, m , 2,60 (2H, t, J=7 Hz), 2,91 (2H, t, J= 7 Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,39 (2H, t, J=7

Hz), 3,60 (2H, t, J-7 Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (1H, m) , 6,50 (1H, Μ; 7,25 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=5 Hz), 7/72 (1H, d, J= 5 Hz), 7,73 (1H, d, J=1 Hz), 7,89 ( H , d, J=8

Hz)

Exemplo 82

Produção de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propi1} - 3-aze- tidinol

Suspendeu-se, no seio de 12,5 mL de tolueno, 5,00 g de ácido 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propicnico e adicionou-se 0,1 mL de N,N-dimetilformamida, depois adicionou-se, gota a gota, 1,68 mL de cloreto de tionilo, a 15 °C e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, a mistura reaccional a uma solução de 4,44 g de 1/2 tartrato de 3-hidroxiazetidina e 3,76 g de hidróxido de sódio, no seio de 25 mL de água, a 10 °C e agitou-se á temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico diluído e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:acetona = 3:1 a 1:1) e cristalizou-se no seio de éter de di-isopropilo, para se obter 5,48 g de nil)-1-propanona, sob a forma de cristais incolores.

Valores dê RMN fCDCIó) 6: 2,2-2,4 (2H, m) , 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 3,6-3,8 (5H, m; # 1γΗα H , , 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,4 (1H, m) , 7,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (H, dd, J=l,5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz) (2) Dissolveu-se, no seio de 20 mL de t et ra-hidrof urano, 5,00 g de 3- [3···· (l-femKdti.íif > M:ôxi) -1~7 1-azetidinil)-1-propanona e adicionou-se 1,09 g de boro-hiareto de sódio, depois adicionou-se, gota a gota, 4,25 mL de um complexo de trifluoreto de boro-tetra-hidrofurano, a 10 °C e agitou-se a mistura resultante a mesma temperatura, durante 1 hora e depois a 40 durante 3 horas. Depois, arrefeceu-se a mistura reaccional para 10 CC, adicionou-se, gota a gota, 30 mL de ácido clorídrico a 6 mole/L e fez-se o refluxo da mistura resultante, durante 1 hora. Após arrefecimento, concentrou-se o dissolvente a pressão reduzida e adicionou-se acetato de etilo. Ajustou-se o pH para 9,4 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % e depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o residuo resultante por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; clorofórmio:metanol = 20:1 a 10:1) e cristalizou-se no seio de tr de di-isopropilo (1:3, 14 mL) , para se obter 2,31 g de 1— {3— [2— (1- benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol.

Exemplo 83

Produção de maleato de 1—{3—[2—(l-benzotiofen-5-llfetoxí]-prcpil}-3-azetídinol

Dissolveu-se, no seio de 56 mL de acetona, 8,00 g de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, seguido da adição de 3,19 g de ácido maleico e aqueceu-se a mistura resultante para 60 "C para efectuar a dissolução. Arrefeceu-se lentamente a mistura reaccional e depois agitou-se a 5 "C, durante 30 minutos. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 9,89 g de maleato de l-{3-[2- (1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN ( DMSO -dg) 6: 1,6 -1,8 (2H r m), 2j .93 (2H, t, J=7 Hz) i ~· r 13 (2H, t, J= ; 7 Hz), 3, 43 (2H, t, J= =6 Hz) , 3, 63 t, J=7 Hz) , 3,7 -3,9 (2H, m) ) , 4,1- -4,3 (2H, m) r .> ··' íllii m), 6,0 4 (2H, s) , 7, 26 (1H, dd, r U- ! 1,8 Hz), n /, 40 í . ·.·:· ·> ·:· > ,f· Hz) , 7, 7-7,8 H m) , 7,74 (1H, , d, J=5 Hz), 7, 92 (1H, d, J=8

Hz)

Exemplo 84

Produção de nitrato de l-{3-[2-(l-benzQtiofen-5-.il)etoxi]-propil}-3-azetídinol

Dissolveu-se, no seio de 20 mL de acetato de etilo, 10,0 adicionou-se 20 mL de isopropanol, depois adicionou-se, gota a gota, 2,60 mL de ácido nítrico concentrado (61 %}, a temperatura ambiente. adicionoA-se, gota a gota, ã mistura reaccional, 60 mL de acetato de etilo e agitou-se a mistura resultante a mesma temperatura, durante 1 hora e depois a 5 °C, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 11,3 g de nitrato de 1-{3- [2— {1-benzotiofen-5-il)etoxi]propíl)-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores.

If . <

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7 Hz), 3,1-3,2 (2H, m) , 3,44 (2H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J=7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m) , 4,0-4,4 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=8 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Wz), 7,74 (1H, d, J=5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 85

Produção de L-tartrato de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-3-azetidinol

Dissolveu-se, no selo de 40 mL de acetato de etilo, 10,0 g de 1- pi 1] e 5,15 g de ácido L-tartárico e adicionou-se 40 mL de etanol, depois aqueceu-se a mistura resultante para 65 "C, para efectuar a dissolução. Depois agitou-se a solução resultante a 50 °C, durante 20 minutos, adicionou-se, gota a gota, 40 mL de acetato de etilo e, a mesma temperatura, agitou-se a mistura resultante entre 20 e 30 °C, durante 1 hora.

Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 13,9 g de L-tartrato de l-{3-[2-(l-benzctiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores. SP.

Valores de RMN ÍDMSO-dg) 6: 1,5· -1,7 (2H, m), 2 ,82 (2H, t, J= 1 Hz) , 2, 92 (2H, t, J= 7 Hz), . s\ ' í.íSri., m) , '\ # >· i- ί, X. λ'λ J? t f J= 6 Hz) , 3/61 (2H, t, J=7 Hz) 5 3/ l co 0 ΪΜ s f >’/:· > <* · ·> f · s) / 4,2- 4,4 (1H, m \ 7 Of, { Ί U dd, j= 2,8 íi :· d.· ·; > 7, ,40 Í1H, d, J= 5 Hz) , n 1 / 73 (1H, d, J=5 Hz), 7,7- -7,8 (1H, m), 7 ,91 1 -À- Í* d f J= :8

Hz)

Exemplo 86

Produção de 1/2 succinato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol

Dissolveu-se, no seio de 30 mL de acetato de etilo, 10,0 g de I" : 1··· í i jrrtpl I 5 ·· 3"-.a?c'n.dlYtOÍ e 2,03 g de ácido succinico e adicionou-se 35 mL de isopropanol, depois levou-se a mistura resultante à temperatura de refluxo para efectuar a dissolução, Pspsds, adiciunou-se, gota a gota, à míãtMiã reaccional, 40 mL de acetato de etilo, arrefeceu-se lentamente a mistura resultante e depois agitou-se a 5 °C, durante 30 minutos. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 11,1 g de 1/2 succinato de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5- il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sob a forma de cristais incolores.

IV a» I U 5, 652

Valores de RMN (DMSO-d6) δ 1,4-1,6 (2H, m) , 2,35 (2H, s) , 2,46 (2H, t, J= 7 Hz), 2,-1-¾¾ ( H m f 2,91 (2H, t, J=7 Hz), 3,38 (2H, t, J=6 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,59 (2H, t, J= 7 Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J=2,8 H ) 7,39 (1H, d, J=5 Hz), 7,72 (1H, d, J=5 Hz), 7,7-7,8 1 m) „ 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 87

Produção de citrato de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)-propil}-3-azetidinol

Dissolveu-se, no seio de 14,4 mL de etanol, 10,0 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, seguido da adição de 7,21 g de mono-hidrato de ácido citrico e aqueceu-se a mistura resultante para 50 °C para efectuar a dissolução. Adicionou-se a solução resultante 35 mL de acetato de etilo e 5,6 mL de etanol a 50 "C e agitou-se a 25 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional para 40 °C, depois adicionou-se, gota a gota, acetato de etilo (45 mL) e agitou-se a mistura resultante a 40 °C, durante 10 minutos e depois entre 10 e 20 "C, durante 1 hora. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 14,9 g de citrato sob a forma de cristais incolores.

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,6-1,7 (2H, m) , 2,50 (2H, d, J=15 Hz), 2,58 (2H, d, J=15 Hz), 93 (2H, t, J=7 Hz), 2,99 (2H, t, J=7 Hz), 3,42 (2H, t, J= 6 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,63 (23, t, J=7 Hz), 4,0-4,1 (2H, m) , 4,3-4,4 (1H, m) , 7,26 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (1H, d, J=5 Hz), 7,73 (13, d, J=5 Hz), 7,7- 7,8 (1H, m), 7,91 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 88

Produção de benzoato de 1—{3—[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil}-3-azetidinilo

Dissolveu-se, no seio de 7 mL de cloreto de metileno, 0,70 g de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-l-(3-hidroxi- 1-azetidinil)-1-propanona e adicionou-se a solução 0,57 mL de trietilamina. Depois arrefeceu-se a mistura resultante para 5 °C, adicionou-se 0,42 mL de cloreto de benzoilo, seguido de agitação a mesma temperatura, durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional água e ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico a 2 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar a dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etílo = 5:1 a 2:1), para se obter 0,45 g de be*.:";1"' de niio, sob a forma de rm óleo incolor. IV (puro) cm"1: 2873, 1719, 1654, 1451, 1274, 1117, 714

Valores de RMN (CDC13) 6: 2,3-2, 4 (2H, m) , 2 99 H , t, J=7 Hz) , 'S • ó f 72 (2H, t, J= 7 Hz) , 3,7-3,8 (2H , m) , 4,0- '4,3 (2H, m) ( 4 , 3-4,4 í1H, m), 4,4-4, 6 (1H, m), 5, 2-5 ,4 ( 1H, m), 7,1- -7,3 (2H, m), 7 ,41 (1H, d Hz), 7, 46 (2H, t, J=8 Hz), - 7, 5-7,7 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8 Hz ), 8,0- 8,1 (2) Dissolveu-se, no seio de 1 mL de tetra-hidrofurano, 0,51 g de benzoato de 1—{3—[2—(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-propanoil}-3-azetidinilo e adicionou-se, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, 6,8 mL de uma solução de um complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 mole/L, no seio de tetra-hidrofurano, depois agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 22 horas. Adicionou-se a mistura reaccional 6,2 mL de etanol e fez-se o refluxo da mistura resultante, durante 4 horas. Após arrefecimento, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo água e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etilo = 5:1 - clorofórmio), para se obter 0,33 g de benzoato de 1--| 1- (2- il—bé··';V:rct .1 of-í:·": —1:·- i.i :· etoxi : ;'.rop.U.:· --3-azetídinilo, sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) cm'1: 2941, 1718, 1274, 1115, 755, 713

Valores de RMN Γν2€:Ι.:ό 6: 1,6-1,7 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), (2H, m) , 3,49 (2H, t, J=6 Hz) , 3,67 (2H, t, J= =7 Hz) r ·* t ' PP (2H, m), 5,2-5,3 í1H, m) , 7,22 (1H, dd, J=2,8 Hz) , 7,28 (1H, d, J=5 Hz) , 7,40 (1H, d, J=5 Hz) , 7,45 (2H, t, J-8 Hz), 7,5-7,6 pj, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz), 8,0-8,1 (2H, m)

Exemplo 89

Produção de maleato de benzoato de 1—{3—[2-(l-benzoticfen-5- il)etoxi]propil}-3-azetidinilo

Dissolveu-se, no seio de 3 mL de acetato de etilo, 0,25 g de benzoato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo e adicionou-se 0,07 g de ácido maleico, depois aqueceu-se a mistura resultante para efectuar a dissolução. Arrefeceu-se a mistura reaccional e recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 0,15 g de maleato de benzoato de 1--:3--)7-¾ Ί-bènntrti&ien---3--i;) et] propii j ~2-azetidiniio. i? α 1 ,;'V ; 28- 7 £ ji 17.1 7, 145.4, 1358, 1218/ I 114 Valores de RMN (DMSO- ds) 6: 1,6-1,8 (2 H , m) , 2, 94 (2H, t, , J=7 Hz), 3, 1-3 r 3 ( 2H, m) , 3, 46 plp t, J=6 Hz) , •3 r 65 (2H, t, J=7 Hz) , 4, 1-4 r 3 ( 2H, m) , 4, 4-4 ,6 (2H, m), 2,2-5 í S í 1H, m) r 6, 04 (2H, s) n r 1 ,26 (1H / d, J= = 8 Hz), 7,39 ( 1H, d t J= 5 Hz) f 7,58 (2H, t, J= 8 Hz ! , 7, 7- 7,8 (3i H, m) , 7,91 (1H, d, J= -8 Hz) t 8,0- 8,1 (2H, m)

Exemplo 90

Produção de pivalato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]- propil}-3-azetidinilo

(1) Dissolveu-se, no seio de 8 mL de cloreto de metileno, 1,00 g de 3-[2-(l-benzoticfen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona e adicionou-se a solução 0,40 mL de piridina, depois adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, 0,48 mL de cloreto de pivaloílo e agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente, durante 22 horas. Adicionou-se a mistura reaccional água e acidificou-se a mistura resultante com ácido clorídrico a 6 mole/L, depois separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/L e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etilo = 3:1 a 2:1), para se obter 1,20 g de pivalato tidinilo, sob a forma de um Óleo incolor. IV (puro) cm"1: 2972, 1730, 1655, 1458, 1282, 1151, 1112, 703

Valores de RMN ( s 6: 1,21 (9H, s) , 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J= i Hz), 3,6-3,8 (4 H, m 'i , 3,8-4,1 (2H, m), 4,2-4 , 3 ( H , m) , 4,3-4,5 H , m) , 1 i, 9 -5,1 (1H, m), 7,1- , (2H, m), 7,42 (1H, d, V- 5 Hz) , 7,6-7,7 (1H, m) , 7,80 (1H, d, J=8 Hz) (2) Da mesma maneira que no exemplo 88 alínea (2), obteve-se o pivalato de l-{3-[2-(l-benzctiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo. IV (puro) cm'1: 2938, 1727, 1283, 1156, 1110, 756, 7Ú2

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,20 H s), •i 'V : (2H, m) , 2,50 (2H, t , J= = 7 Hz), 2, 8-3, 0 (2H, m!, 2,99 (2H, t, J=7 Hz) , 3,47 (2H, t, J= 6 Hz) , 3,6-3,8 (4H, m) r ·'··// t ( H m), 7, 22 (111, dd, J= =2,8 Hz!, 7,2- 7,3 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=6 Hz) 1 f.-l t ' t ^ ’ i ,1 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 91

Produção de maleato de pivalato de 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-11)etoxi]propil}-3-azetidinilo

Da mesma maneira que no exemplo 89, obteve-se o maleato de pivalato de ' $ " i j) i Vyb'· ;.·\ t ^ __’-s; azetidinilo. de RMN 5: 1,18 (9H, s) , 1,6-1,8 H , m) 2,8-3,0 (2 H, m), 3,0-3, 3 (2 H, m), 3,3 -3,6 (2H, m) (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m 1, 4,3-4,5 (2H, χίί; y 5,0-5,2 (1H, m) 6,05 mh s), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,40 (1H, d, J=5 Fiz) (2H, m), 7,91 (1H, d, J=8 Hz)

·' ' V' ·.·:· ·ν· V S*;. ,< ^ - 1; , ·ί ;· -á j;· 'P l l p ' ·. --Ρí -í 8 -v V > .w :·· O-P P» OgT ' :· * /. s< ··;:· : vp:l, »: Γ Ppp ·<:ΗΡ 1 ρρ'ρ POP·? í ·’· ;·· : PP -·*ΒΌ -· -o # ;· > : ·:/;. ; «: pf ;; V §"&*'? P ç) ííí - f Pa H } : °' ' _;'V V * ί ’£ h: §~:Γ #;; »' 3/.I À §- '0' '' p:if '''p í; 'Γ'Ρ'-ρΡρ " prp l^£ '0 PHP: PI Pil ' Po Pppj . X y X ·» < --·.· 0 :···:<· .*··. ;:·ν. :·. x . :·. PÓ ':· v :--'P; : 5 ? PipP P):í p P;3 Plp Λ V·:.-:-· : >·· \··· ·%·· : '10,01 ' 0 * !> : j,·;· x < s *ρριρ -posp :íPí;x Ό "i.l-PL |uP P P PP 3 v 0 } '0 ao L ]ψό'!<> i;ido:A::Ip|;x<ns 0 i T t P‘P w-::; :Pv0' PP ":P P y\ 0: v ·'··,·;> ·'· > * ·'· íi^q-Tj i í. }—I 3- O í. V .ísía ap opeuoqjBo o os-aAoqqo " (3) 88 ojduioxa ou anb LATAUÍSU-Í BUIS OU! PQ (ZH 8=Γ 'P yHI) 0QJL MP yHI) L *1~%*L ' (zh yP Η ZP‘L S=P yP yHI) 6 Z‘L MzK 8 ' I = P 'PP ΉΙ) 13 ‘L ‘ (UI H - P-óP y (m *81} fryP~£ * m Ή3) ε'ρ-ο'ρ ' pp 'hi) 0yn-6yε '(s v ; 38 ye MZH L=C yq yH3 ΙΡ'ε ' (P yH3) β'ε-ε'ε '(zh L=C '3 yH3) 66 ‘Z 'PP yH3) P‘Z~Z‘Z : S pppxp 1) NWH sp ppp οχ» A SOL 'IPi ΌΙΠ 'ZLZl 'ISLI *£P%Z 0:P® POãpÍ) ai )--·/ Νχ; Ρ-.χ a ο ξ τ 0 ap o;nou&qr;3D o os-eAoqqo 1 (χ\ vmrrix: 06 OTdmsxs ou anb q:riAyoqg euisauí bq (χ)

Exemplo 93

Produção de oxalato de carbonato de metilo e 1—{3— [2—(1 —

Dissolveu-se, no seio de 7 mL de acetato de etilo, 0,31 g de carbonato de metilo e 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-íl) etoxi]propil}-3-azetidinilo e adicionou-se a solução uma solução de 0,10 g de ácido oxálico, no seio de 1 mL de acetato de etilo, depois agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente. Recolheram-se os cristais precipitados por filtração, para se obter 0,34 g de oxalato de carbonato de metilo e l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo.

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: Ι,β-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7 Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,42 (2H, t, J= 6 Hz), 3,62 (2H, t, j=7 Hz), 3,74 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m) , 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m) , 7,26 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J=l,5 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 94

Produção de carbonato de etilo e 1—{3—[2-(l-benzctiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo

(1) Da mesma maneira que no exemplo 90 alínea (17* obteve-se o carbonato de etilo e 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinilo. IV (puro) cm"1: 2942, 2873, 1747, 1654, 1450, 1260, 1111, 791, 704

Valores de ] RMN (CDC13) 6: 1 ,32 í 3 H, t , J=7 ; Hz) , 2,2- 2,4 i ·* £3 ? m) O Γ Z. , 99 (2H, t, T_ u — Ί í Hz) , 3f?~ t .. V: / ·-· (2H, m), 3 ,71 (2H, t, J=7 Hz) , 3, 9-4, ,0 (1H, si V t ÇlH;, m), 4 4,3 (1H , m) , 4 ,22 (2 H, r q r J= 7 Hz), 4,3 -4,4 (1H, m) , 4,9- 5,1 (1H, r m) , 7, 21 (1H f dd, J=2,8 Hz) , 7,29 (1H, d, J=5 Hz) , 7, 42 (1H, d, J= 5 Hz) , 7,6- 7,7 (1H, m) , 7 O ca (1H, d, J=8 Hz) (2) Da mesma maneira que no exemplo 88 alínea (2), obteve-se o carbonato de etilo e l-{3-[2-(l-benzoticfen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilo. IV (puro) cm*1: 2941, 1750, 1262, 1110, 1049, 792, 704

Valores de RMN 6: 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz) , 2/5-¾ 1 (4H, m) , 3,46 (2H, t, J=6 Hz), 3,6-3,7 (4H, m) , 4,19 (2H,q,j=7 Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,5 Hz), 7,42 H , d, J=5 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Produção de oxalato de carbonato de etilo e ]···; 7-; 1- ·

Da mesma maneira que no exemplo 93, obteve-se o oxalato de carbonato de etilo e l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etcxi]-propil}-3-azetidinilo. Cí" mi, nti, '25$· •í ':·ί .* -;í * í , 1,6-1,8 v ¢- ;·> ' <£ i m), 4,16 7,26 íllif m) , 7,90

Valores de RMN (DMSO-dg) 6: 1,23 (3H, t, J=7 Hz)

(2H, m), 2,532 (2H, t, J = 7 Hz) , 3,0-3,1 (2H, m) , t, J=6 Hz), 3/62 (2H, t, J=7 Hz), 3,9-4,0 (2H, (2H,q, J=7 Hz), (2H, m) , 3,0-5,2 /01, m) P dd, J^'2,3 Hz), 7,40 (1H, d, J=6 Hz), 7,7-7,8 (2H, (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 96

Produção de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(me-toxímetoxi)azetidina

Dissolveu-se, no seio de 8,5 mL de cloreto de metileno, 1,52 g de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanona e adicionou-se a solução 2,6 mL de N,N-di-isopropiletil-amina. Depois arrefeceu-se a mistura resultante para 5 °C, adicionou-se 1,0 mL de étsr de metilo e clorometilo, seguido de agitação à temperatura ambiente, durante 17 horas. Adicionou-se a mistura reaccional água e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo por ísíbIô de urra cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etilo = 3:1 a para se obter 1,40 g de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[3-(metoxímetoxí)-1-azetidinil]-1-propanona, sob a forma de um óleo. IV (puro) cm”1: 2941, 2861, 1654, 1112, 1055, 919, 704

Valores de RMN (CDC13) 6: 2,3-2,4 (2H, m) , 2/99 (2H, t, II "-J Hz) , 3,37 (3H, S), 3,' 7-3,8 (2H, m), 3, .72 (2H, t, J=7 Hz) , 3, 8-4,1 MM m), -:t5:-. :¾ * ·:·· t ' * ji' 4,60 (2H, s) , 7,21 (1H, dd, C-) II r\j> co Hz) , 7,29 (1H, d, J=5 Hz), 7 ,42 (1H, d, J=5 Hz ), 7,6—7, , 7 (1H, m), 7,79 Mi i, d, J=8 Hz ) (2) Da mesma maneira que no exemplo 88 alínea (2), obteve-se 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(metoximetόχι) azetidina. IV (puro) cm”1: 2943, 1113, 1059, 1012, 919, 703

Valores de RMN (CDC13) 6: 1,5-1,7 (2H, m) , 2,49 t, J=7 Hz), 2,8-2,9 (2H, m) , 2/99 (2H, t, J=7 HM, 3,36 MH, s), 3,47 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (4H, m) , 4,2-4,3 (1H, m) , 4,59 (2H, s), 7,22 (1H, dd, J=l,8 HM „ 7,28 f XE* dd, MtMS Hz), 7,42 (111, d, J=5 Hz), (IR? m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz)

Exemplo 97

Produção de oxalato de 1 — 3 — [2 — (l-benzotiofen-5-il) etcxij -

Da mesma maneira que no exemplo 93, obteve-se o oxalato de 1—{3—[2—(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(metoximeto-xi)azetidina.

Valores de RMN (DMSO-d6) 6: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7 Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,29 (3H, s) , 3,43 (2H, t, J=6 Hz), 3,63 (2H, t, J=7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m) , 4,3-4,5 çlH* m) , 4,60 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J= 2,8 Hz), 7,40 (1H, d, J= 5 Hz), 7,7-7,8 H m), 7,90 H , d, J=8 Hz)

Exemplo 98

Produção de l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-[(benziloxi)-metoxi]azetidina

(1) Da mesma maneira que no exemplo 96 alínea (1), obteve-se 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]—1—{3—[(benziloxi)metόχι] -l-azetidinil}-l-propanona. IV (puro) cm"1: 2872, 1654, 1112, 700

Valores de RMN {· -HC;..· i 6: 2,3-2 / 4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7 Hz) , 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2 K r t, J= 7 Hz), 3,8-4,3 (4H, m) , 4,3-4,4 (1H( , m) , 4,6C ) (2H, s), 4,73 (2H, s), 7,21 (1 H, dd, J= 1,8 i iz), 7,2-7 ,4 (6H, m), 7,40 (1H, d, J=5 Hz) , 7,6-7,7 m), 7, /9 (1H , d, J=8 Hz) (2) Da mesma maneira que no exemplo 88 alínea (2), obteve-se 1-¾ 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3 - [ (benzilo- xi)metoxi]azetidina. IV (puro) cm'1: 2942, 1196, 1115, 1060, 700

Valores de RMN icDClm 6: 1,5 -1,7 (2H, m) , 2,49 (2H, t, J=7 Hz) ( , 2,8-3, 0 · m) , 2, .99 (2H, t, J= =7 Hz), 7,47 (2H , t, J= 6 Hz) , 3,5-3 ,7 Í2H, m), 3,66 iZB, t, J=7 Hz), 4,2· -4,4 (1H, m) , 4,60 (2H, : 3), 4,72 (2H, s), 7,2-7,4 6 5 7,22 (1 .H, dd, J= 1,8 Hz), 7,41 H , J=6 Hz), 7,6 -7,7 (1H, m), 7,79 ( 1H / d, J=8 Hz) Exemplo 99 Produção de 1 ·; i v%. \ ... ^ ‘2 ?ρ.Λ .1 i; " w" V i'1" tiloxi)azetidina

(i) Dissolveu-se, no seio de 6,8 mL de tolueno, 0,85 g de 3-[ 2 ~ áõ t i o rvn-i- l 1:: íirios. 11 -1 - {3 --hi d >v\x 1--.:.--a ma·. 1 dl - nil)-1-propanona e adicionou-se a solução 0,34 mL de piridina, 0,02 g de 4-(dimetilamino)-piridina e 0,93 g de cloreto de tritilo, depois agitou-se a mistura resultante a 50 "C, durante 3 horas. Adicionou-se a mistura 0,85 mL de N,N-dimetilformamida, seguido de agitação a 50 "C, durante mais 24 horas. Adicionou-se á mistura reaccional água e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aguosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purificou-se o residuo por meio de uma cromatografia em coluna (eluente; tolueno:acetato de etilo = 5:1 a 3:1), para se obter 1,15 g de 3-[2-(l-benzotiofen-5-il)etcxi]-1-[3-x im iiaai i -1 -00- H t:; oil ) ···:. ---pi opana.iía,. sob a forma de um