RO122203B1 - Derivaţi de alchil eter şi sărurile acestora - Google Patents

Derivaţi de alchil eter şi sărurile acestora Download PDF

Info

Publication number
RO122203B1
RO122203B1 ROA200400354A RO200400354A RO122203B1 RO 122203 B1 RO122203 B1 RO 122203B1 RO A200400354 A ROA200400354 A RO A200400354A RO 200400354 A RO200400354 A RO 200400354A RO 122203 B1 RO122203 B1 RO 122203B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
ethoxy
benzothiophen
protected
general formula
Prior art date
Application number
ROA200400354A
Other languages
English (en)
Inventor
Akihito Saitoh
Noboru Iwakami
Tamotsu Takamatsu
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co., Ltd. filed Critical Toyama Chemical Co., Ltd.
Publication of RO122203B1 publication Critical patent/RO122203B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de alchil eter şi sărurile acestora, la procedeul de preparare a acestora şi la compoziţii farmaceutice pentru tratarea nervilor centrali şi periferici.

Description

Prezenta invenție se referă la derivații noi de alchil eter sau la sărurile acestora, la un procedeu de preparare a acestora, la intermediarii acestora și la un agent terapeutic pentru nervii centrali și periferici.
Demența se împarte în demență cerebrovasculară și în demență neurodegenerativă, iar diverși agenți, cum ar fi stimulenții circulației sangvine cerebrale și nootropicele, sunt utilizați în tratarea acestor forme de demență.
Plăcile senile, caracteristice bolii Alzheimer, care este cea mai tipică ca demență neurodegenerativă, sunt în principal compuse din proteina amiloidului β (Αβ) derivată din proteina precursorului amiloidului β. Αβ este considerat drept o substanță care este depozitată pe neuronii sau vasele de sânge ale creierului, pentru a provoca o boală cum ar fi demența. în plus, s-a raportat că însuși Αβ lezează neuronii. Inhibitorii de neurotoxicitate induși de Αβ sunt cercetați ca agenți terapeutici pentru boala Alzheimer.
Drept compuși având activitate inhibitoare împotriva neurotoxicității induse de Αβ sunt cunoscuți, de exemplu, derivații de 1,2-etandiol, publicați în cererile de brevet de invenție JP- A-3-232830 și JP-A-4-95070 și derivații de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină, publicați în publicația internațională WO 00/76957.
Derivații de 1,2-etandiol, publicați în cererile de brevet de invenție JP-A-3-232830 și JP-A-4-95070, în particular clorhidratul de (R)-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxijetanol, au activitate protectoare împotriva morții neuronale provocată de Αβ (Societatea Pentru Neuroștiință, Conspecte, voi. 24, partea I, pag. 228,1998) și activitate pentru mărirea activității factorului de dezvoltare nervoasă (FDN) (publicația internațională WO 96/12717) și, în consecință, este util ca agent terapeutic pentru boli ale nervilor centrali și periferici. Totuși, se dorește dezvoltarea unui compus care să posede proprietăți, cum arfi o activitate mai mare pentru protejarea neuronilor și o activitate pentru accelerarea regenerării nervilor, care sunt cerute în calitate de agent terapeutic pentru boli ale nervilor centrali și periferici.
Inventatorii prezenți au făcut cercetări cu toată seriozitatea pentru a rezolva problema de mai sus și, în consecință, au descoperit că există compuși care au nu numai o activitate antagonistă față de calciu, dar au și o activitate inhibitoare împotriva neurotoxicității induse de Αβ, printre derivații de alchil eter cu activitate antagonistă față de calciu, publicați în publicația internațională WO 99/31056.
Prezenții inventatori au cercetat în continuare și în consecință au descoperit că un derivat de alchil eter, reprezentat prin următoarea formulă generală 1:
în care fiecare din R1 și R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă una sau mai multe grupări selectate dintre un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil, arii, aralchil, alcoxi, ariloxi, alchiltio, ariltio, alchenil, alcheniloxi, amino, alchilsulfonil, arilsulfonil, carbamoil sau heterociclică, substituită sau nesubstituită, o grupare amino, hidroxil sau carboxil, protejată sau neprotejată, o grupare nitro și o grupare oxo; R3 este o grupare alchilamino substituită sau nesubstituită sau o grupare amino sau hidroxil, protejată sau neprotejată; inelul A este un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri sau un inel de benzen; m și n fiecare este un număr întreg de la 1 la 6; iar p este un număr întreg de la 1 la 3, sau sarea acestuia are activitatea de a proteja neuronii, activitatea de a accelera regenerarea nervilor și activitatea de a accelera extensia axonilor, fiind excelent în stabilitatea metabolismului și util ca agent terapeutic pentru bolile nervilor centrali și periferici, pentru care a fost realizată prezenta invenție.
RO 122203 Β1
Prezenta invenție este explicată mai jos, în detaliu. 1
Termenii utilizați în prezenta descriere au următoarele semnificații, numai dacă nu s-a specificat altceva. 3
Termenul „atom de halogen” reprezintă un atom de fluor, un atom de clor, un atom de brom sau la un atom de iod; termenul „grupare alchil” reprezintă o grupare Ο^12 alchil cu 5 catenă dreaptă sau ramificată, cum ar fi metilul, etilul, propilul, izopropilul, butilul, izobutilul, te/ț-butilul, pentilul, hexilul, heptilul, octilul sau altele de acest fel; termenul „grupare alchil 7 inferior” reprezintă o grupare C^alchil cu catena dreaptă sau ramificată, cum ar fi metilul, etilul, propilul, izopropilul, butilul, izobutilul, te/ț-butilul, pentilul, hexilul sau altele de acest fel; 9 termenul „grupare alcoxi” reprezintă o grupare CJ^alchiloxi cu catena dreaptă sau ramificată, cum arfi metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, ferf-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, 11 heptiloxi, octiloxi sau altele de acest fel; termenul „grupare alcoxi inferior” reprezintă o grupare C^alchiloxi cu catena dreaptă sau ramificată, cum ar fi metoxi, etoxi, propoxi, izo- 13 propoxi, butoxi, izobutoxi, ferf-butoxi, pentiloxi, hexiloxi sau altele de acest fel; termenul „grupare alchenil” reprezintă o grupare C2.12alchenil, cum arfi vinilul, propenilul, butenilul, pente- 15 nilul, hexenilul, heptenilul, octenilul sau altele de acest fel; termenul „grupare alchenil inferior” reprezintă o grupare C2.6alchenil, cum arfi vinilul, propenilul, butenilul, pentenilul, hexenilul 17 sau altele de acest fel; termenul „grupare alcheniloxi” reprezintă o grupare C2.12alcheniloxi, cum arfi viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi, octeniloxi sau 19 altele de acest fel; termenul „grupare alcheniloxi inferior” reprezintă o grupare C2.6alcheniloxi, cum ar fi viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi sau altele de acest fel; ter- 21 menul „grupare alchil” reprezintă o grupare C2.6alchinil, cum ar fi etinilul, 2-propinilul, 2butinilul sau altele de acest fel; termenul „grupare cicloalchil” reprezintă o grupare ciclopropil, 23 ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil sau altele de acest fel; termenul „grupare alchiltio” reprezintă o grupare C1_12alchiltio, cum arfi metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, 25 ferf-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio sau altele de acest fel; termenul „grupare achiltio inferior” reprezintă o grupare C^galchiltio, cum ar fi metiltio, etiltio, propiltio, izopro- 27 piltio, butiltio, izobutiltio, ferf-butiltio, pentiltio, hexiltio sau altele de acest fel; termenul „grupare arii” reprezintă o grupare fenil, naftil, indanil sau indenil; termenul „grupare ariloxi” repre- 29 zintă o grupare feniloxi, naftiloxi, indaniloxi sau indeniloxi; termenul „grupare aralchil” reprezintă o grupare ar-C^alchil, cum ar fi benzilul, difenilmetilul, tritilul, fenetilul sau altele de 31 acest fel; termenul „grupare ariltio” reprezintă o grupare feniltio, naftiltio, indaniltio sau indeniltio; termenul „grupare acil” reprezintă o grupare formil, o grupare C2.12alcanoil, cum 33 arfi acetilul, izovalerilul, propionilul, pivaloilul sau altele de acest fel, o grupare aralchilcarbonil, cum ar fi benzilcarbonilul sau altele de acest fel, sau o grupare aroil, cum ar fi 35 benzoilul, naftoilul sau altele de acest fel; termenul „grupare alchilsulfonil” reprezintă o grupare C^^alchilsulfonil, cum ar fi metilsulfonilul, etilsulfonilul, propilsulfonilul, izopropilsulfo- 37 nilul, butilsulfonilul, izobutilsulfonilul, sec-butilsulfonilul, ferf-butilsulfonilul, pentilsulfonilul, hexilsulfonilul, heptilsulfonilul, octilsulfonilul sau altele de acest fel; termenul „grupare 39 alchilsulfonil inferior” reprezintă o grupare C^alchilsulfonil, cum arfi metilsulfonilul, etilsulfonilul, propilsulfonilul, izopropilsulfonilul, butilsulfonilul, izobutilsulfonilul, sec-butilsulfonilul, terț- 41 butilsulfonilul, pentilsulfonilul sau altele de acest fel; termenul „grupare arilsuIfoniI” reprezintă o grupare fenilsulfonil, p-toluensulfonil sau naftilsulfonil sau altele de acest fel; termenul 43 „grupare alchilsulfoniloxi inferior” reprezintă o grupare C^alchilsulfoniloxi, cum ar fi metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, izopropiisulfoniloxi, butilsulfoniloxi, izobutilsulfo- 45 niloxi, sec-butilsulfoniloxi, ferf-butilsulfoniloxi, pentilsulfoniloxi sau altele de acest fel; termenul „grupare arilsulfoniloxi” reprezintă o grupare fenilsulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi sau 47 naftilsulfoniloxi sau altele de acest fel; termenul „grupare alchilamino” reprezintă o grupare
RO 122203 Β1 mono sau d/'-C^ealchilamino, cum ar fi metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, dibutilamino sau altele de acest fel; termenul „grupare monoalchilamino” reprezintă o grupare mono-C^alchilamino, cum ar fi metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino sau altele de acest fel; termenul „grupare dialchilamino reprezintă o grupare di-C^alchilamino, cum ar fi dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, dibutilamino sau altele de acest fel; termenul „grupare heterociclică” reprezintă o grupare heterociclică cu 5 sau 6 membri care conține cel puțin un heteroatom selectat dintre atomii de azot, oxigen și sulf sau o grupare heterociclică condensată sau reticulată a acestora, cum ar fi pirodinilul, piperidinilul, piperazinilul, homopiperazinilul, homopiperidinilul, morfolilul, tiomorfolilul, tetrahidrochinolilul, tetrahidroizochinolilul, chinuclidinilul, imidazoiinilul, pirolilul, imidazolilul, pirazolilul, piridilul, pirimidilul, chinolilul, chinolizinilul, tiazolilul, tetrazolilul, tiadiazolilul, pirolinilul, pirazolinilul, pirazolidinilul, purinilul, furilul, tienilul, benzotienilul, piranilul, izobenzofuranilul, oxazoliliul, izoxazolilul, benzofuranilul, indolilul, benzimidazolilul, benzoxazolilul, benzizoxazolilul, benzotiazolilul, chinoxalilul, dihidrochinoxalilul, 2,3-dihidrobenzotienilul, 2,3-dihidrobenzopirolilul, 2.3-4H-1 -tianafti Iul, 2,3dihidrobenzofuranilul, benzo[b]dioxanilul, imidazo[2,3-a]piridilul, benzo[b]piperazinilul, cromenilul, izotiazolilul, izoxazolilul, oxadiazolilul, piridazinilul, izoindolilul, izochinolilul, 1,3benzodioxonilul, 1,4-benzodioxanilul sau altele de acest fel; termenul „grupă amino ciclică” reprezintă o grupare amino ciclică cu 5, 6 sau 7 membri, care conține unul sau mai mulți atomi de azot drept heteroatomii care formează inelul și poate conține, în plus, unul sau mai mulți atomi de oxigen sau sulf sau o grupare amino ciclică, condensată sau reticulată a acestora, cum arfi pirodinilul, piperidinilul, piperazinilul, homopiperazinilul, homopiperidinilul, morfolilul, tiomorfolilul, tetrahidrochinolilul, tetrahidroizochinolilul, imidazolidinilul sau altele de acest fel.
Drept inel heteroatomic cu 5 sau 6 membri, cum ar fi inelul A, sunt exemplificate inelele heteroatomice cu 5 sau 6 membri care conțin cel puțin un heteroatom selectat dintre atomii de hidrogen, azot sau sulf drept heteroatomul care formează inelul, cum ar fi triazina, piridazina, pirimidina, pirazina, piridină, furanul, tiofenul, pirolul, oxazolul, tiazolul, imidazolul, izoxazolul, izotiazolul, pirazolul, piranul și altele de acest fel.
Drept substituent al fiecăreia dintre gruparea alchil, gruparea arii, gruparea aralchil, gruparea alcoxi, gruparea ariloxi, gruparea alchiltio, gruparea ariltio, gruparea alchenil, gruparea alcheniloxi, gruparea amino, gruparea alchilsulfonil, gruparea arilsulfonil, gruparea carbamoil și gruparea heterociclică pentru fiecare din R1 și R2 și gruparea alchilamino pentru R3 sunt exemplificate grupările selectate dintre atomii de halogen, grupările alchil inferior, grupările cicloalchil, grupările arii, grupările alcoxi inferior, grupările ariloxi, grupările alchiltio inferior, grupările alchiltio, grupările alchenil inferior, grupările alchilsulfonil inferior, grupările arilsulfonil, grupările alchilamino, grupările amino, protejate sau neprotejate, grupările hidroxil, protejate sau neprotejate, grupările carboxil, protejate sau neprotejate, grupările acil, grupările heterociclice etc.
Grupările protectoare pentru grupele carboxil includ toate grupările convenționale, utilizabile drept grupe carboxil-protectoare, de exemplu, grupările alchil inferior, cum ar fi metilul, etilul, propilul, izopropilul, 1,1 -dimetilpropilul, butilul, te/ț-butilul și altele de acest fel; grupările arii, cum arfi fenilul, naftilul și altele de acest fel; grupările alchil ar-inferior, cum ar fi benzilul, difenilmetilul, tritilul, 4-nitrobenzilul, 4-metoxibenzilul, bis(4-metoxifenil)-metilul și altele de acest fel; grupările alchil acil inferior, cum arfi acetilmetilul, benzoilmetilul, 4-nitrobenzoilmetilul, 4-bromobenzoilmetilul, 4-metansulfonilbenzoilmetilul și altele de acest fel; grupările heterociclice care conțin oxigen, cum arfi 2-tetrahidropiranilul, 2-tetrahidrofuranilul și altele de acest fel; grupările alchil halogeno-inferior, cum arfi 2,2,2-tricloroetilul și altele
RO 122203 Β1 de acest fel; grupările alchil inferior aIchilsiIil-inferior, cum ar fi 2-(trimetilsiIii)etiIul și altele de 1 acest fel; grupările alchil aciloxi-inferior, cum ar fi acetoximetilul, propioniloximetilul, pivaloiloximetilul și altele de acest fel; grupările heterociclice alchil inferior care conțin azot, cum ar 3 fi ftalimidometilul, succinimidometilul și altele de acest fel; grupările cicloalchil, cum ar fi ciclohexilul și altele de acestfel; grupările alchil inferior alcoxi-inferior, cum ar fi metoximetilul, 5 metoxietoximetilul, 2-(trimetilsilil)-etoximetilul și altele de acest fel; grupările alchil alcoxi inferior, cum ar fi benziloximetilul și altele de acestfel; grupările alchil inferior alchiltio inferior, 7 cum ar fi metiltiometilul, 2-metiltioetilul și altele de acest fel: grupările alchil ariltio inferior, cum ar fi feniltiometilul și altele de acestfel; grupările alchenil inferior, cum ar fi 1,1 -dimetil-2- 9 propenilul, 3-metil-3-butenilul, alilul și altele de acest fel; și grupările silii substituite, cum ar fi trimetilsililul, trietilsililul, triizopropilsililul, dietilizopropilsililul, terf-butildimetilsililul, te/ț-butil- 11 difenilsililul, difenilmetilsililul, te/Ț-butilmetoxifenilsililul și altele de acest fel.
Grupările protectoare pentru gruparea hidroxil includ toate grupării convenționale, 13 utilizabile drept grupări hidroxil-protectoare, de exemplu, grupările alcoxi-și aIchiItio-carboniI, cum ar fi benziloxicarbonilul, 4-nitrobenziloxicarbonilul, 4-bromobenziloxicarbonilul, 4-metoxi- 15 benziloxicarbonilul, 3,4-dimetoxibenziloxi-carbonilul, metoxicarbonilul, etoxicarbonilul, terțbutoxicarbonilul, 1,1-dimetilpropoxicarbonilul, izopropoxicarbonilul, izobutiloxicarbonilul, 17 difenilmetoxicarbonilul,2,2,2-tricloroetoxicarbonilul, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilul,2-(trimetilsilil)etoxicarbonilul, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilul, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilul, 2- 19 furfuriloxicarbonilul, 1-adamantiloxicarbonilul, viniloxicarbonilul, aliloxicarbonilul, 4-etoxi-1naftiloxicarbonilul, 8-chinoliloxicarbonilul, S-benziltiocarbonilul și altele de acestfel; grupările 21 acil, cum ar fi acetilul, formilul, cloroacetilul, dicloroacetilul, tricloroacetilul, trifluoroacetilul, metoxiacetilul, fenoxiacetilul, pivaloiIul, benzoilul și altele de acestfel; grupările alchil inferior, 23 cum ar fi metilul, ferf-butilul, 2,2,2-tricloroetilul, 2-trimetilsililetilul și altele de acest fel; grupările alchenil inferior, cum ar fi alilul și altele de acest fel; grupările alchinil inferior, cum 25 ar fi propargilul și altele de acest fel; grupările alchil inferior, cum ar fi benzilul, 4-metoxibenzilul, 3,4-dimetoxibenzilul, difenilmetilul, tritilul și altele de acest fel; grupările heterociclice 27 care conțin oxigen sau care conțin sulf, cum ar fi tetrahidrofurilul, tetrahidropiranilul, tetrahidrotiopiranilul și altele de acest fel; grupările alchil-inferior alcoxi-inferior sau alchil-inferior 29 alchiltio-inferior, cum ar fi metoximetilul, metiltiometilul, benziloximetilul, 2-metoxietoximetilul, 2,2,2-tricloroetoximetilul, 2-(trimetilsilil)etoximetilul, 1 -etoxietilul, 1-metil-1-metoxietilul și altele 31 de acest fel; grupările alchil- sau aril-sulfonil inferiori, cum ar fi metansulfonilul, p-toluensulfonil și altele de acest fel; și grupările silii substituit, cum ar fi trimetilsililul, trietilsililul, triizo- 33 propilsililul, dietilizopropilsililul, terf-butild imeti Isililu I, ferf-butild ifen ilsililul, difenilmetilsililul, terțbutilmetoxifenilsililul și altele de acest fel. 35
Grupările protectoare ale grupărilor amino includ toate grupările convenționale, utilizabile drept grupări amino-protectoare, de exemplu grupările aicoxicarbonil, cum ar fi metoxi- 37 carbonilul, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilul,2,2,2-tribromoetoxicarbonilul2-trimetilsililetoxicarbonilul, 1,1-dimetilpropoxicarbonilul, te/î-butoxicarbonilul, viniloxicarbonilul, aliloxicarbonilul, 1- 39 adamantiloxicarbonilul, benziloxicarbonilul, 4-nitrobenziloxicarbonilul, bromobenziloxicarbonilul, 4-metoxibenziloxicarbonilul, 2,4-diclorobenziloxicarbonilul, difenilmetoxicarbonilul, 4- 41 (fenilazo)benziloxicarbonilul, 2-furfuriloxicarbonilul, 8-chinoliloxicarbonilul și altele de acest fel; grupările acil, cum ar fi (mono-, di- sau tri-)cloroacetilul, trifluoroacetilul, fenilacetilul, 43 formilul, acetilul, benzoilul, ftaloilul, succinilul, alanilul, leucilul și altele de acest fel; grupările alchil ar-inferior, cum ar fi benzilul, difenilmetilul, tritilul și altele de acest fel; grupările ariltio, 45 cum ar fi 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio și altele de acest fel; grupările alchil- sau arilsulfonil, cum ar fi metansulfonilul, p-toluensulfonilul și altele de acest fel; grupările alchil- 47 iidene di-inferioare alchilamino-inferioare, cum ar fi Ν,Ν-dimetilaminometilenă și altele de
RO 122203 Β1 acest fel; grupările alchilidiene ar-inferior, cum ar fi benzilidina, 2-hidroxibenzilidena, 2hidroxi-5-clorobenzilidena, 2-hidroxi-1-naftilmetilena și altele de acest fel; grupările alchilidene heterociclice care conțin azot, cum ar fi 3-hidroxi-4-piridilmetilena și altele de acest fel; grupările cicloalchilidene, cum ar fi ciclohexilidena, 2-etoxicarbonilciclohexilidena, 2-etoxicarbonilciclopentilidena, 2-acetilciclohexilidena, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilidena și altele de acest fel; grupările alchilfosforil diaril-sau diar-inferiori, cum ar fi difenilfosforilul, dibenzilfosforilul și altele asemănători; grupările alchilheterociclice care conțin oxigen, cum ar fi 5metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilul și altele asemănători; și grupările silii substituite, cum ar fi trimetilsililul și altele asemănători.
Sarea compusului cu formula generală 1 include sărurile cunoscute în mod obișnuit la grupările bazice, cum ar fi gruparea amino și altele de acest fel și sărurile la grupările acide, cum ar fi gruparea hidroxil, gruparea carboxil și altele de acest fel.
Sărurile la grupările bazice includ, de exemplu, sărurile cu acizi minerali, cum ar fi acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul azotic, acidul sulfuric și alții de acest fel; sărurile cu acizi organocarboxilici, cum ar fi acidul formic, acidul acetic, acidul citric, acidul oxalic, acidul fumărie, acidul maleic, acidul succinic, acidul malic, acidul tartaric, acidul aspartic, acidul tricloroacetic, acidul trifluoroacetic și alții asemănători; și sărurile cu acizi sulfonici, cum ar fi acidul metansulfonic, acidul benzensulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul mesitilensulfonic, acidul naftalensulfonic și alții asemănători.
Sărurile la grupările acide includ, de exemplu, săruri ale metalelor alcalii, cum ar fi sodiul, potasiul și altele de acest fel; săruri ale metalelor alcaline de pământ, cum ar fi calciul, magneziul și altele de acest fel; săruri de amoniu; și săruri ale bazelor organice care conțin azot, cum ar fi trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridină, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina-dietilamina, diciclohexilamina, procaina, dibenzilamina, N-benzilbeta-fenetilamina, 1-efenamina, Ν,Ν'-dibenziletilendiamina și altele de acest fel.
Din sărurile sus-exemplificate, sărurile preferabile sunt cele acceptate din punct de vedere farmaceutic.
Atunci când derivatul de alchil eter cu formula generală 1 sau sarea acestuia are izomeri (de exemplu izomeri optici, izomeri geometrici și tautomeri), prezenta invenție include toți acești izomeri, iar derivatul sau sarea acestuia poate fi sub forma unui hidrat sau solvat sau în orice formă cristalină.
Exemplele preferabile ale derivatului de alchil eter cu formula generală 1 sau ale sării acestuia din prezenta invenție sunt compuși cu formula generală 1, în care partea reprezentată de
este oricare dintre următoarele:
(A) (B) (C)
RO 122203 Β1
Dintre asemenea compuși, exemplele preferabile ale derivatului sau ale sării acestuia 1 din prezenta invenție sunt compușii în care R1 este un atom de hidrogen; și R2 este un atom de hidrogen, un atom de halogen sau o grupare alcoxi. 3
Mai mult, sunt preferabil compușii cu formula generală 1, în care m = 2 și n = 2~3.
Cele mai preferabile exemple ale derivatului sau ale sării acestuia, din prezenta 5 invenție, sunt compușii în care fiecare din R1 și R2, din gruparea A de mai sus, este un atom de halogen; R3 este o grupare hidroxil; m = 2; n = 3; iar p = 1. 7
Procesele pentru producerea derivatului de alchil eter cu formula generală 1 sau a sării acestuia sunt explicate mai jos. 9
Derivatul alchil eter cu formula generală 1 sau sarea acestuia poate fi produs, de exemplu, prin oricare din următoarele procese de producere, adoptându-se una sau o 11 combinație din metodele binecunoscute în esența lor.
J I
Procesul 1 de producere
Procesul 2 de producere
Rk
[SI RooR- **·**<?
[1·]
RO 122203 Β1
Procesul 3 de producere
te)
UM
Procesul 4 de producere
Procesul 5 de producere
Π»1
PH
în care R1, R2, R3, A, m, n și p sunt definiți ca mai sus; R3a este o grupare dialchiiamino, o grupare monoalchilamino protejată, o grupare amino protejată sau o grupare hidroxil, protejată sau neprotejată; R3b este o grupare dialchiiamino, o grupare monoalchilamino protejată, o grupare amino protejată sau o grupare hidroxil protejată; R3c este o grupare hidroxil protejată; R3d este o grupare monoalchilamino, o grupare amino sau o grupare hidroxil; iar fiecare din X1, X2, și X3 este o grupare detașabilă.
Gruparea reziduală include, de exemplu, atomi de halogen, grupări alchilsulfoniloxi inferioare și grupări arilsulfoniloxi.
Procesele individuale de producere sunt explicate mai jos.
Procesul 1 de producere (1-1) Un compus cu formula generală 4 poate fi produs prin reacția unui compus cu formula generală 2 sau a derivatului reactiv al acestuia, cu un compus cu formula generală 3.
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu, metoda descrisă în Jikken Kagaku Koza, voi. 22, pag. 137-173 (1992), Asociația japoneză de chimie, Maruzen Co., Ltd. sau printr-o metodă bazată pe aceasta.
Derivatul reactiv al compusului cu formula generală 2 include, de exemplu, halogenuri acide, anhidride acide, amide activate și esteri activați.
Atunci când compusul cu formula generală 2 este utilizat sub forma unui acid liber, reacția este de preferință realizată în prezența unui agent de condensare.
RO 122203 Β1
Agentul de condensare include, de exemplu, Ν,Ν'-dialchilcarbodiimide, cum arfi N,N'- 1 diciclohexilcarbodiimida și altele de acest fel; agenți de halogenare, cum ar fi clorura de tionil, clorura de oxalil și altele de acest fel; halogenuri acide, cum ar fi clorura de etoxicarbo- 3 nil și altele de acest fel; agenți pentru conversia într-o amidă activată, cum ar fi carbonildiimidazola și altele de acest fel; și agenți pentru conversia într-o azidă, cum ar fi difenil- 5 fosforil azida și altele de acest fel.
Cantitatea de agent de condensare utilizat este de 1 mol sau mai mult, de preferință 7 1 la 5 moli, per mol de compus cu formula generală 2.
în reacție poate fi utilizat orice solvent, atâta timp cât acesta nu are nici o influență 9 nedorită asupra reacției. Solventul include, de exemplu, apa; hidrocarburi halogenate, cum ar fi clorura de metilen, cloroformul și altele de acest fel; eteri, cum ar fi tetrahidrofuranul, 11 dioxanul și alții de acest fel; hidrocarburi aromatice, cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul și altele de acest fel; sulfoxizi, cum ar fi dimetil sulfoxidul și altele de acest fel; amide, cum ar 13 fi Ν,Ν-dimetilformamida și altele de acest fel; esteri, cum ar fi acetat de etilul și alții de acest fel; cetone, cum ar fi acetona, metil etil cetona și altele de acest fel; nitrili, cum ar fi 15 acetonitrilul și alții de acest fel. Acești solvenți pot fi utilizați unul câte unul sau ca un amestec al acestora. 17
Reacția poate fi realizată în prezența unei baze.
Baza include, de exemplu, baze organice sau anorganice, cum ar fi trietilamina, diizo- 19 propiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ena (DBU), piridina, potasiu fert-butoxidul, carbonatul de sodiu, carbonatul acid de sodiu, carbonatul de potasiu, hidroxidul de sodiu și 21 altele de acest fel.
Cantitatea de bază utilizată este de 1,5 moli sau mai mult, de preferință 1 la 10 moli, 23 per mol de compus cu formula generală2.
Cantitatea de compus cu formula generală 3 este de 1 mol sau mai mult, de 25 preferință 1 la 20 moli, per mol de compus cu formula generală 2.
Reacția este realizată de obicei la -100...200°C, de preferință de la -60 la 100°C, timp 27 de 10 min până la 20 h.
Compusul cu formula generală 4, obținut, poate fi utilizat ca atare în reacția care 29 urmează, fără izolare.
(1-2) Când R3a este o grupare hidroxil neprotejată în compusul cu formula generală 31 4, acest compus poate fi convertit într-un compus cu formula generală 4a, supunându-l unei reacții convenționale pentru protejarea grupării hidroxil. 33
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu, metoda descrisă în Grupări protectoare în sinteza organică, Theodora W. Green, 35 paginile 10-118 (1991), John Wiley & Sons. Inc., sau printr-o metodă bazată pe aceasta.
Un compus utilizat în reacția pentru protejarea grupării hidroxil include, de exemplu, 37 anhidride acide, cum ar fi anhidrida acetică și altele de acest fel; halogenuri acide, cum ar fi clorura de benzoil, clorura de pivaloil, clorura de metoxicarbonil, clorura de etoxicarbonil 39 și altele de acest fel; halogenuri, cum arfi clorura de metoximetil, clorura de benziloximetil, clorura de benzii, bromură de benzii, clorura de tritil, clorura de trietilsilil și altele de acest fel; 41 compuși organici ai acidului carboxilic, cum ar fi acidul benzoic și alții de acest fel; compuși de dialcoxialchil, cum ar fi dimetoximetanul și alții de acest fel; și compuși aciclici sau ciclici 43 de alcoxivinil, cum ar fi 2-metoxipropena, 3,4-dihidro-2H-piranul și alții de acest fel.
Cantitatea de compus utilizat în reacție, pentru protejarea grupării hidroxil, este de 45 1 mol sau mai mult, de preferință 1 la 2 moli, per mol de compus cu formula generală 4a.
RO 122203 Β1
Reacția pentru protejarea grupării hidroxil, prin utilizarea oricărei anhidride acide, halogenuri acide și halogenuri, este de obicei realizată în prezența unei baze sau a unui agent de dehalogenare. Baza utilizată include, de exemplu, baze organice sau anorganice, cum arfi trietilamina, N,N-diizopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-ena (DBU), piridina, 4-dimetilaminopiridina, potasiu ferf-butoxidul, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidrura de sodiu și altele de acest fel. Agentul de dehalogenare include compuși ai argintului, cum ar fi oxidul de argint și alții de acest fel.
Reacția pentru protejarea grupării hidroxil prin utilizarea compusului organic al acidului carboxilic este realizată în prezența unui agent de deshidratare. Agentul de deshidratare utilizat include, de exemplu, trifenilfosfina-diizopropil-azodicarboxilatul.
Reacția pentru protejarea grupării hidroxil prin utilizarea oricărei anhidride acide, a oricăror compuși de dialcoxialchil și a oricăror compuși aciclici sau ciclici de alcoxivinil este de obicei realizată în prezența unui catalizator acid. Acidul utilizat include acizi sulfonici, organici, cum ar fi acidul p-toluensulfonic și alții de acest fel; acizi anorganici, cum ar fi acidul clorhidric, acidul sulfuric și alții de acest fel; și acizi Lewis, cum ar fi trifluorura de bor, complexul bor trifluorură dietil eter, complexul bor trifluorura tetrahidrofuran și alții de acest fel.
Cantitatea de bază, de agent de dehalogenare sau de agent de deshidratare utilizată în reacție este de 1 mol sau mai mult, de preferință 1 la 2 moli, per mol de compus utilizat în reacția pentru protejarea grupării hidroxil. Cantitatea de acid utilizat drept catalizator este de 0,001 la 10 moli, de preferință 0,01 la 1 mol, per mol de compus cu formula generală 4a.
în reacție poate fi utilizat orice solvent atâta timp cât acesta nu are nici o influență nedorită asupra reacției. Solventul include, de exemplu, hidrocarburi halogenate, cum ar fi clorura de metilen, cloroformul și altele de acest fel; eteri, cum arfi tetrahidrofuranul, dioxanul și alții de acest fel; hidrocarburi aromatice, cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul și altele de acest fel; sulfoxizi, cum ar fi dimetil sulfoxidul și alții de acest fel; amide, cum ar fi Ν,Νdimetilformamida și altele de acest fel; esteri, cum ar fi acetatul de etil și alții de acest fel; cetone, cum arfi acetona, metil etil cetona și altele de acest fel; nitrili, cum arfi acetonitrilul și alții de acest fel; și compuși heteroaromatici, cum ar fi piridina și altele de acest fel. Acești solvenți pot fi utilizați unul câte unul sau ca un amestec al acestora.
Reacția este realizată de obicei la -100°C-200°C, de preferință de la -60°C la 100°C, timp de 10 min până la 20 h.
Reactanții sau bazele utilizate în fiecare din metodele de producere de mai sus pot fi utilizate și ca un solvent, în funcție de proprietățile acestora.
Compusul cu formula generală 4a obținut poate fi utilizat ca atare în reacția care urmează, fără izolare.
(1-3) Un compus cu formula generală 1 poate fi produs prin supunerea compusului cu formula generală 4 sau cu formula generală 4a, unei reduceri convenționale.
Această reducere poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu, metoda descrisă în „Shin Jikken Kagaku Koza”, voi. 15, [II], pag. 29-244 (1977), Asociația japoneză de chimie, Maruzen Co., Ltd., sau printr-o metodă bazată pe aceasta.
în reacție poate fi utilizat orice solvent atâta timp cât acesta nu are nici o influență nedorită asupra reacției. Solventul include, de exemplu, hidrocarburi halogenate, cum arfi clorura de metilen, cloroformul și altele de acest fel; eteri, cum arfi tetrahidrofuranul, dioxanul și alții de acest fel; hidrocarburi aromatice, cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul și altele de acest fel; și alcooli, cum ar fi metanolul, etanolul, izopropanolul și alții de acest fel. Acești solvenți pot fi utilizați unul câte unul sau ca un amestec al acestora.
Ca agenți reducători sunt exemplificate hidrurile de aluminiu, cum arfi hidrura de litiu și aluminiu și altele de acest fel; și hidrurile de bor, cum ar fi diboranul, complecșii borantetrahidrofuranul, complecșii bor-dimetil sulfură, hidrurile de bor și sodiu și altele de acest fel.
RO 122203 Β1
Atunci când hidrura de bor este utilizată drept agent reducător, reacția este de 1 preferință realizată în prezența unui acid Lewis, cum ar fi trifluorura de bor, complexul bor trifluorură dietil eter, complexul bor trifluorura tetrahidrofuran sau alții de acest fel. 3
Cantitatea de agent reducător utilizat este de 0,2 moli sau mai mult, de preferință 0,5 la 10 moli, per mol de compus cu formula generală 4 sau cu formula generală 4a. 5
Cantitatea de acid Lewis utilizat este de 1 mol sau mai mult, de preferință 4/3 la 5 moli, per mol de agent reducător. 7
Reacția este realizată de obicei la -50...200°C, de preferință de la 0 la 110°C. timp de 10 min până la 20 h. 9
Procesul 2 de producere
Un compus cu formula generală 1 a poate fi produs prin reacția unui compus cu for- 11 mula generală 5, cu un compus cu formula generală 3, în prezența sau în absența unei baze.
în această reacție poate fi utilizat orice solvent atâta timp cât acesta nu are nici o 13 influență asupra reacției. Solventul include, de exemplu, apa; hidrocarburi halogenate, cum ar fi clorura de metilen, cloroformul și altele de acest fel; hidrocarburi aromatice, cum ar fi 15 benzenul, toluenul, xilenul și altele de acest fel; eteri, cum ar fi tetrahidrofuranul, dioxanul și alții de acest fel; alcooli, cum arfi metanolul, etanolul, izopropanolul și alții de acest fel; nitrili, 17 cum arfi acetonitrilul și alții de acest fel; amide, cum arfi Ν,Ν-dimetilformamida și altele de acest fel; și sulfoxizi, cum ar fi dimetil sulfoxidul și alții de acest fel. Acești solvenți pot fi utili- 19 zati unul câte unul sau ca un amestec al acestora.
)
Baza utilizată include opțional, de exemplu, baze organice sau anorganice, cum ar 21 fi trietilamină, diizopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ena (DBU), piridina, potasiu tert-butoxidul, carbonatul de sodiu, carbonatul acid de sodiu, carbonatul de potasiu, hidroxi- 23 dul de sodiu și altele de acest fel.
Cantitatea de bază utilizată este de 0,5 moli sau mai mult, de preferință 1 la 10 moli, 25 per mol de compus cu formula generală 5.
în plus, reacția poate fi realizată în prezența unui catalizator. 27
Catalizatorul include, de exemplu, iodura de potasiu și iodura de sodiu.
Cantitatea de catalizator utilizată este de 0,1-10 moli sau mai mult, de preferință 0,1 29 la 10 moli, per mol de compus cu formula generală 5.
Cantitatea de compus cu formula generală 3 este de 1 mol sau mai mult, de pre- 31 ferință 1 la 20 moli, per mol de compus cu formula generală 5.
Reacția este realizată de obicei la 0...200’C, de preferință între 20 și 150°C, timp de 33 10 min până la 20 h.
Reactanții sau bazele utilizate în procesul de producere de mai sus pot fi utilizate și 35 drept solvent, în funcție de proprietățile acestora.
Procesul 3 de producere 37
Un compus cu formula generală 1b poate fi produs prin reacția unui compus cu formula generală 6 cu un compus cu formula generală 7 în prezența unei baze. 39
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu metoda descrisă în „Tetrahedron Letters”, voi. 38, pag. 3251-3254 (1975) și în „Shin 41
Jikken Kagaku Koza1', voi. 14, [I], pag. 567-611 (1977), Asociația japoneză de chimie, Maruzen Co., Ltd. sau printr-o metodă bazată pe aceasta. 43
Baza include, de exemplu, hidrura de sodiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu și potasiu terf-butoxidul. 45 în reacție poate fi utilizat orice solvent atâta timp cât acesta nu are nici o influență asupra reacției. Solventul include, de exemplu, hidrocarburi halogenate, cum arfi clorura de 47 metilen, cloroformul și altele de acest fel; eteri, cum arfi tetrahidrofuranul, dioxanul și alții de
RO 122203 Β1 acest fel; hidrocarburi aromatice, cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul și altele de acest fel; sulfoxizi, cum ar fi dimetil sulfoxidul și alții de acest fel; amide, cum ar fi N,N-dimetilformamida și altele de acest fel; și apă. Acești solvenți pot fi utilizați unul câte unul sau ca un amestec al acestora.
Reacția poate fi realizată în prezența sau absența unui catalizator.
Catalizatorul utilizat include catalizatori de transfer de fază cunoscuți în mod obișnuit, compuși dintr-o sare cuatemară de amoniu, iar exemplele preferabile ale acesteia sunt sulfatul acid de tefra-n-butilamoniu și bromura de tefra-n-butilamoniu.
Cantitatea fiecărui compus cu formula generală 7 și a bazei utilizată în reacție este de 1 mol sau mai mult, de preferință 1 la 20 moli, per mol de compus cu formula generală 6. Cantitatea de catalizator este de 0,001-1 mol per mol de compus cu formula generală 6.
Reacția este realizată de obicei la -50...200°C. de preferință între 0 și 150°C. timp de 10 min până la 20 h.
Procesul 4 de producere
Un compus cu formula generală 1b poate fi produs prin reacția unui compus cu formula generală 8, cu un compus cu formula generală 9, în prezența sau în absența unei baze.
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu, aceeași metodă ca aceea din procesul 3 de producere.
Procesul 5 de producere (5-1) Un compus cu formula generală 1 c poate fi produs prin supunerea unui compus cu formula generală 1a și a unui compus cu formula generală 1b, unei reacții convenționale de deprotejare.
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu, metoda descrisă în „Grupări protectoare în sinteza organică”, Theodora W. Green, paginile 10-118 și 309-405 (1991), John Wiley & Sons. Inc., sau printr-o metodă bazată pe aceasta.
Reacția de deprotejare este realizată, de exemplu, în condițiile pentru reacția de hidroliză și transesterificare în prezența unui acid sau a unei baze, pentru reacția de substituire și de eliminare în prezența unui catalizator acid sau pentru reacția de hidroliză în prezența unui catalizator metalic. Baza utilizată include, de exemplu, baze anorganice, cum ar fi hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidrura de sodiu și altele de acest fel. Acidul include acizi sulfonici, organici, cum ar fi acidul p-toluensulfonic și alții de acest fel; acizi carboxilici, organici, cum ar fi acidul formic, acidul acetic, acidul trifluoroacetic și alții de acest fel; acizi anorganici, cum ar fi acidul clorhidric, acidul sulfuric și alții de acest fel; și acizi Lewis, cum ar fi trifluorură de bor, complexul trifluorură de bordietil eter, complexul trifluorură de bor tetrahidrofuran și alții de acest fel. Catalizatorul metalic include, de exemplu, metale de tranziție, cum ar fi platina, paladiul, paladiu-carbonul, hidroxidul de paladiu și altele de acest fel.
Baza utilizată în reacție poate fi utilizată într-o cantitate de 1 mol sau mai mult, de preferință 1 la 5 moli, per mol al unei combinații de compuși cu formulele generale la și 1b. Cantitatea de acid utilizat este de 1 mol sau mai mult, de preferință 1,1 la 100 moli. per mol de combinație de compuși cu formulele generale 1a și 1b. Cantitatea de catalizator metalic utilizat este o cantitate catalitică, de preferință de la 0,01 la 30% în greutate, relativă la o combinație a compușilor cu formulele generale 1a și 1b.
în reacție poate fi folosit orice solvent, atâta timp cât acesta nu are nici o influență nedorită asupra reacției. Solventul include, de exemplu, hidrocarburi halogenate, cum ar fi clorură de metilen, cloroformul și altele de acest fel; eteri, cum arfi tetrahidrofuranul, dioxanul și alții de acest fel; hidrocarburi aromatice, cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul și altele de acest fel; sulfoxizi, cum ar fi dimetil sulfoxidul și alții de acest fel; amide, cum ar fi N,Ndimetilformamida și altele de acest fel; esteri, cum ar fi acetat de etil și alții de acest fel;
RO 122203 Β1 cetone, cum ar fi acetona, metil etil cetona și altele de acest fel; nitrili, cum ar fi acetonitrilul 1 și alții de acest fel; nitrili, cum arfi acetonitrilul și alții de acest fel; alcooli, cum arfi metanolul, etanolul și alții de acest fel; acizi carboxilici, organici, cum ar fi acidul formic, acidul acetic și 3 alții de acest fel; și apă. Acești solvenți pot fi utilizați unul câte unul sau ca un amestec al acestora. 5
Reacția este realizată de obicei la -100...200°C, de preferință de la -60 la 100°C, timp de 10 min până la 20 h. 7
Acidul utilizat în fiecare din metodele de producere de mai sus poate fi utilizat și drept solvent, în funcție de proprietățile acestuia. 9 (5-2) Compusul cu formula generală 1c poate fi convertit în compusul cu formula generală 1b prin supunerea acestuia oricărei reacții convenționale pentru protejarea unei 11 grupări hidroxil și a unei grupări amino și pentru alchilarea unei grupări amino.
Reacția pentru protejarea unei grupări hidroxil poate fi realizată printr-o metodă bine- 13 cunoscută în esența ei, de exemplu, metoda descrisă în „Grupări protectoare în sinteza organică”, Theodora W. Green, paginile 10-118 (1991), John Wiley & Sons. Inc., sau printr-o 15 metodă bazată pe aceasta, adică, reacția poate fi realizată prin aceeași metodă ca aceea de la paragraful (1-2). 17
Reacția pentru protejarea unei grupări amino poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu, metoda descrisă în „Grupări protectoare în sinteza 19 organică”, Theodora W. Green, paginile 309-405 (1991), John Wiley & Sons. Inc., sau printro metodă bazată pe aceasta. 21
Un compus utilizat în reacția pentru protejarea grupării hidroxil include, de exempiu, anhidride acide, cum ar fi anhidrida acetică și altele de acest fel; halogenuri acide, cum ar 23 fi anhidrida acetică și altele de acest fel; și halogenuri acide, cum ar fi clorură de acetil, clorură de benzoil, clorură de mesil, clorură de fosil și altele de acest fel. Cantitatea de com- 25 pus utilizat este de 1 mol sau mai mult, de preferință 1 la 2 moli, per mol de compus cu formula generală 1c. 27
Această reacție este în mod obișnuit realizată în prezența unei baze, iar baza include, de exemplu, baze organice sau anorganice, cum ar fi trietilamina, diizopropiletilamina, 1,8- 29 diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ena (DBU), piridina, potasiu ferf-butoxidul, carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, hidrura de sodiu și altele de acest fel. 31
Cantitatea de bază utilizată este de 0,5 moli sau mai mult, de preferință 1 la 10 moli, per mol de compus cu formula generală 1c. 33 în reacție poate fi folosit orice solvent atâta timp cât acesta nu are nici o influență nedorită asupra reacției. Solventul include, de exemplu, hidrocarburi halogenate, cum ar fi 35 clorură de metilen, cloroformul și altele de acest fel; eteri, cum arfi tetrahidrofuranul, dioxanul și alții de acest fel; hidrocarburi aromatice, cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul și altele de 37 acest fel; sulfoxizi, cum ar fi dimetil sulfoxidul și alții de acest fel; amide, cum ar fi Ν,Νdimetilformamida și altele de acest fel; esteri, cum ar fi acetat de etilul și alții de acest fel; 39 cetone, cum arfi acetona, metil etil cetona și altele de acest fel; nitrili, cum arfi acetonitrilul și alții de acest fel; alcooli, cum ar fi metanolul, etanolul și alții de acest fel; și apă. Acești 41 solvenți pot fi utilizați unul câte unul sau ca un amestec al acestora.
Reacția este realizată de obicei la -100...200°C, de preferință de la -60 la 100’C. timp 43 de 10 min până la 20 h.
Alchilarea unei grupări amino poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în 45 esența ei, de exemplu metoda descrisă în „Shin Jikken Kagaku Koza”, voi. 14, [III], pag. 1332-1399 (1977), Asociația japoneză de chimie, Maruzen Co., Ltd. sau printr-o metodă 47 bazată pe aceasta.
RO 122203 Β1
Un compus utilizat la alchilarea unei grupări amino include, de exemplu, compuși carbonil, cum arfi formaldehida, paraformaldehida, acetaldehida, acetona și altele de acest fel.
Cantitatea acestui compus utilizat este de 1 mol sau mai mult, de preferință 1 la 5 moli, per mol de compus cu formula generală 1c.
Această reacție este de obicei realizată în prezența unui agent reducător, iar agentul reducător include hidrurile de bor, cum ar fi borohidrură de sodiu și altele de acest fel.
Cantitatea de agent reducător utilizată este de 0,5 moli, de preferință 1 la 10 moli, per mol de compus carbonil.
în reacție poate fi folosit orice solvent atâta timp cât acesta nu are nici o influență nedorită asupra reacției. Solventul include, de exemplu, apa; hidrocarburi halogenate, cum ar fi clorura de metilen, cloroformul și altele de acest fel; hidrocarburi aromatice, cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul și altele de acest fel; eteri, cum arfi tetrahidrofuranul, dioxanul și alții de acest fel; și alcooli, cum ar fi metanolul, etanolul și alții de acest fel. Acești solvenți pot fi utilizați unul câte unul sau ca un amestec al acestora.
Reacția este realizată de obicei la -100...200°C, de preferință de la 0 la 100°C, timp de 10 min până la 30 h.
Reactanții utilizați în fiecare din metodele de producere de mai sus pot fi utilizați de asemenea ca un solvent, în funcție de proprietățile acestora.
în procesele de producere de mai sus, fiecare din compușii cu formulele generale 2...9 pot fi utilizați sub forma unei sări. Drept săruri sunt exemplificate aceleași săruri ca în cazul compusului cu formula generală 1 . Drept săruri ale compușilor cu formulele generale 1 a, 1 b și 1 c, sunt exemplificate aceleași săruri ca în cazul compusului cu formula generală 1.
Atunci când oricare din compușii cu formulele generale 1a, 1 b, 1c și 2...9 are izomeri (de exemplu izomeri optici, izomeri geometrici și tautomeri), fiecare din acești izomeri poate fi utilizat. în plus, oricare compus poate fi utilizat sub forma unui hidrat sau a unui solvat sau în orice formă cristalină.
Fiecare din compușii cu formulele generale 1a, 1b, 1c și 2...9 pot fi utilizați ca atare în reacția următoare, fără izolare.
Atunci când oricare din compușii cu formulele generale 1a, 1b, 1c și 2...9 are o grupare hidroxil, o grupare amino sau o grupare carbonil este posibil ca anticipat să se protejeze gruparea hidroxil, gruparea amino sau gruparea carboxil cu o grupare protectoare convențională și, dacă este necesar, să se îndepărteze gruparea protectoare printr-o metodă binecunoscută în esența ei, după terminarea reacției.
în plus, fiecare din derivații de alchil eter, cu formulele generale 1a, 1b și 1c sau sarea acestuia, poate fi convertit într-un alt derivat de alchil eter cu formula generală 1 sau în sarea acestuia, printr-o combinare de metode binecunoscute în esența lor, cum arfi oxidarea, reducerea, alchilarea, halogenarea, sulfonilarea, substituția, deshidratarea, hidroliza și altele de acest fel.
Derivații de alchil eter cu formulele generale 1a, 1b și 1c sau sărurile acestora pot fi izolați și separați conform uneia sau mai multor operații convenționale, care pot fi selectate dintre următoarele: extracția, cristalizarea, distilarea, cromatografia în coloană și altele de acest fel.
Procesele pentru producerea fiecăruia din compușii cu formulele generale 2 și 5, care este materie de inițiere în vederea producerii compusului prezentei invenții, sunt explicate mai jos.
Compusul cu formula generală 2 poate fi produs, de exemplu, prin următorul procedeu A de producere, prin adoptarea uneia sau a unei combinații adecvate din metodele binecunoscute în esența lor.
RO 122203 Β1
Procesul A de producere
(101
RVlP*l—P^-OH 161
1161
YȚR* [11» 1
—COOH t2al în care R1, R2, A, X3, m și n sunt definiți ca mai sus; R4 este o grupare ciano, o grupare aicoxicarbonil inferioară, o grupare dialchilaminocarbonil sau o grupare amino- 27 carbonil ciclică; iar X4 este o grupare detașabilă.
(A-1) Un compus cu formula generală 11 poate fi produs prin reacția unui compus cu 29 formula generală 6 cu un compus cu formula generală 10, în prezența unei baze.
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de 31 exemplu metoda descrisă în „Shin Jikken Kagaku Koza”, voi. 14, [I], pag. 567-611 (1977), Asociația japoneză de chimie, Maruzen Co., Ltd. sau printr-o metodă bazată pe aceasta. 33 (A-2) Un compus cu formula generală 11 poate fi produs prin reacția unui compus cu formula generală 8 cu un compus cu formula generală 12, în prezența unei baze. 35
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu aceeași metodă ca aceea din procesul de producere (A-1). 37 (A-3) Compusul cu formula generală 2 poate fi produs prin supunerea compusului cu formula generală 11 unei hidrolize convenționale a nitrilului, esterului sau a amidei. 39
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu, metoda descrisă în „Shin Jikken Kagaku Koza”, voi. 14, [II], pag. 930-950 (1977), 41
Asociația japoneză de chimie, Maruzen Co., Ltd. și în „Grupări protectoare în sinteza organică”, Theodora W. Green, paginile 152-192 (1991), John Wiley & Sons. Inc., sau printr- 43 o metodă bazată pe acestea.
(A-4) Un compus cu formula generală 11a poate fi produs prin supunerea unui 45 compus cu formula generală 6, adiției Michael, cu un compus cu formula generală 16, în prezența unei baze. 47
RO 122203 Β1
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu metoda descrisă în oricare din publicațiile „Buletinul farmaceutic și chimic” voi. 41, pag. 1659-1663 (1993), „Shin Jikken Kagaku Koza”, voi. 14, [I], pag. 585-587 (1977), Asociația japoneză de chimie, Maruzen Co., Ltd. și în cererea de brevet de invenție JP-A-399038 sau printr-o metodă bazată pe acestea.
(A-5) Un produs cu formula generală 2a poate fi produs prin supunerea compusului cu formula generală 11a, unei hidrolize convenționale a nitrilului, esterului sau amidei.
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu aceiași metodă ca aceea din procesul de producere (A-3).
Compusul cu formula generală 5 poate fi produs, de exemplu, prin următorul procedeu B de producere, prin adoptarea uneia sau a unei combinații adecvate din metodele binecunoscute în esența lor.
Procesul B de producere
în care R1, R2, X1, A, m și n sunt definiți ca mai sus; R4a este o grupare alcoxicarbonil: R5 o grupare hidroxil-protectoare care este stabilă în condiții bazice; iar fiecare din X5 și X6 este o grupare detașabilă.
Gruparea hidroxil-protectoare, stabilă în condiții bazice include, de exemplu, grupări alchil inferior, cum ar fi ferf-butilul și altele de acest fel; grupări alchenil inferior, cum ar fi alilul și altele de acest fel; grupări ar-inferior alchil, cum ar fi benzilul, 4-metoxibenzilul, 3,4dimetoxibenzilul, difenilmetilul, tritilul și altele de acest fel; grupări heterociclice care conțin oxigen sau care conțin sulf, cum ar fi tetrahidrofurilul, tetrahidropiranilul, tetrahidrotiopiranilul și altele de acest fel; grupări inferioare alcoxi-inferioare alchil, cum ar fi metoxi metil ui, 2(trimetilsilil)etoximetilul, 1-metil-1-etoxietilul și altele de acest fel; și grupări silii substituite, cum ar fi ferf-butildimetilsililul și altele de acest fel.
(B-1) Compusul cu formula generală 5 poate fi produs prin reacția unui compus cu formula generală [6] cu un compus cu formula generală 13.
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de exemplu metoda descrisă în Tetrahedron Letters, voi. 38, pag. 3251-3254 (1975) și în „Shin Jikken Kagaku Koza”, voi. 14, [I], pag. 567-611 (1977), Asociația japoneză de chimie, Maruzen Co., Ltd. sau printr-o metodă bazată pe acestea.
(B-2) Un compus cu formula generală 15 poate fi produs prin reacția unui compus cu formula generală 6 cu un compus cu formula generală 14 și apoi îndepărtând gruparea protectoare.
RO 122203 Β1
Această reacție poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de 1 exemplu aceiași metodă ca aceea din procesul 3 de producere, iar apoi gruparea protectoare poate fi îndepărtată. 3 (B-3) Un compus cu formula generală 15 poate fi produs prin supunerea unui compus cu formula generală 2 sau a unui compus cu formula generală 11b unei reduceri 5 convenționale.
Această reducere poate fi realizată printr-o metodă binecunoscută în esența ei, de 7 exemplu metoda descrisă în „Shin Jikken Kagaku Koza, voi. 15, pag. 26-244 (1977), Maruzen Co., Ltd. sau printr-o metodă bazată pe aceasta. 9 (B-4) Compusul cu formula generală 5 poate fi produs prin reacția compusului cu formula generală 15 cu un agent de halogenare sau cu un agent de sulfonilare, în prezența 11 sau în absența unei baze.
Solvenții utilizați în această reacție includ, de exemplu, hidrocarburi halogenate, cum 13 ar fi clorura de metilen, cloroformul și altele de acest fel; eteri, cum ar fi tetrahidrofuranul, dioxanul și alții de acest fel; hidrocarburi aromatice, cum ar fi benzenul, toluenul, xilenul și 15 altele de acest fel; sulfoxizi, cum ar fi dimetil sulfoxidul și alții de acest fel; amide, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida și altele de acest fel; esteri, cum ar fi acetatul de etil și alții de acest 17 fel; și nitrili, cum arfi acetonitrilul și alții de acest fel. Acești solvenți pot fi folosiți unul câte unul sau ca un amestec al acestora. 19
Baza utilizată opțional include, de exemplu, baze organice sau anorganice, cum ar fi trietilamina, diizopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ena, piridina, potasiu terț- 21 butoxidul, carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, hidrura de sodiu și altele de acest fel.
Agentul de halogenare include, de exemplu, oxiclorura de fosfor, oxibromura de 23 fosfor, triclorura de fosfor, pentaclorura de fosfor, tetrabromura de carbon-trifenilfosfina și clorura de tionil. 25
Agenții de sulfonilare includ, de exemplu, clorura de metansulfonil și clorura de ptoluensulfonil. 27
Cantitatea fiecărui agent de halogenare sau agent de sulfonilare și de bază utilizată este de 1 mol sau mai mult, de preferință 1 la 2 moli, per mol de compus cu formula 29 generală 15.
Reacția este realizată de obicei la -50°C-200°C, de preferință de la 0°C la 110°C. timp 31 de 10 min până la 30 h.
Când oricare din comoușii cu formulele generale 2, 2a, 6, 8,10...16,11a, și 11b din 33 procesele de producere A și B are o grupare hidroxil, o grupare amino sau o grupare carboxil este posibil ca anticipat, să se protejeze gruparea hidroxil, gruparea amino sau gruparea 35 carboxil cu o grupare protectoare, convențională și, dacă este necesar, să se îndepărteze gruparea protectoare printr-o metodă binecunoscută în esența ei, după terminarea reacției. 37
Când oricare din compușii cu formulele generale 2, 2a, 6, 8,10...16,11a, și 11b din procesele de producere A și B are izomeri (de exemplu izomeri optici, izomeri geometrici și 39 tautomeri), fiecare din acești izomeri poate fi utilizat. în plus, oricare compus poate fi utilizat sub forma unui hidrat sau a unui solvat sau în orice formă cristalină. 41
Fiecare din compușii cu formulele generale 2, 2a, 6, 8, 10...16, 11a, și 11b poate fi utilizat ca atare în reacția următoare, fără izolare. 43
Compusul prezentei invenții poate fi formulat în preparate farmaceutice, cum arfi preparatele orale (de exemplu tablete, capsule, pulberi, granule, granule fine, pilule, suspensii, 45 emulsii, soluții și siropuri), injecțiile, supozitoarele, preparatele externe (de exemplu alifii și plasturi), aerosolii și altele de acest fel, prin amestecarea acestora cu diferiți aditivi farma- 47 ceutici, cum ar fi excipienții, lianții, dezintegratorii, inhibitorii de dezintegrare, inhibitorii de
RO 122203 Β1 consolidare-adeziune, lubrifianții, agenții de absorbție-adsorbție, solvenții, substanțele de umplutură, agenții de izoto ni citate, solubilizatorii, agenții emulgatori, agenții de aducere în suspensie, agenții de îngroșare, agenții de acoperire, acceleratorii de absorbție, acceleratorii de gelatinare-coagulare, stabilizatorii ușori, conservanții, dezumificatorii, stabilizatorii de emulsie-suspensie-dispersie, protectorii de culoare, inhibitorii de dezoxigenare-oxidare, agenții deîndulcire-aromare, agenții coloranți, agenții spumanți, agenții antispumanți, agenții de calmare, agenții antistatici, agenții tampon și de ajustare a pH-ului etc.
Diversele produse farmaceutice sus-menționate sunt preparate prin metode convenționale.
Produsele farmaceutice, orale, solide, cum ar fi tabletele, pulberile și granulele, sunt preparate printr-o metodă convențională, prin utilizarea de aditivi farmaceutici pentru prepararea produselor solide, de exemplu, excipienți, cum ar fi lactoza, sucroza, clorura de sodiu, glucoza, amidonul, carbonatul de calciu, caolinul, celuloza cristalină, fosfatul secundar de calciu anhidru, amidonul parțial pregelatinizat, amidonul de porumb, acidul alginic și alții de acest fel; lianți, cum ar fi siropul simplu, o soluție de glucoză, o soluție de amidon, o soluție de gelatină, alcoolii polivinilici, eterii polivinilici, polivinilpirolidonele, carboxilmetilceluloza, șelacul, metilceluloza, etilceluloza, alginatul de sodiu, guma arabică, hidroxipropilmetilceluloza, hidroxipropilceluloza, apa, etanolul și alții de acest fel; dezintegratori, cum ar fi amidonul uscat, acidul alginic, pulberea agar, amidonul, polivinilpirolidonele reticulate, sarea de calciu a carboximetilcelulozei reticulate, amidonul glicolat de sodiu și alții de acest fel; inhibitori de dezintegrare, cum ar fi alcoolul stearilic, acidul stearic, untul de cacao, uleiul hidrogenat și alții de acest fel; inhibitori de consolidare-adeziune, cum ar fi silicatul de aluminiu, hidrogenfosfatul de calciu, oxidul de magneziu, talcul, anhidrida acidului silicic și alții de acest fel; lubrifianți, cum ar fi ceara de Carnauba, anhidrida ușoară a acidului silicic, silicatul de aluminiu, silicatul de magneziu, uleiul hidrogenat, derivații hidrogenați de uleiuri vegetale, uleiul de susan, ceara albă de albine, oxidul de titan, gelul de hidroxid de aluminiu uscat, acidul stearic, stearatul de calciu, stearatul de magneziu, talcul, hidrogenfosfatul de calciu, sodiu laurii sulfatul, glicolii de polietilenă și alții de acest fel; acceleratori de absorbție, cum arfi sărurile cuaternare de amoniu, sodiu laurii sulfatul, ureea, enzimele și alții de acest fel; și agenți de absorbție-adsorbție, cum arfi amidonul, lactoza, caolinul, bentonită, anhidrida acidului silicic, dioxidul hidratat de siliciu, metasilicatul de magneziu aluminat, silicea coloidală și alții de acest fel.
Dacă este necesar, tabletele pot fi transformate în tablete având un înveliș convențional, cum ar fi tabletele învelite cu zahăr, tabletele învelite cu gelatină, tabletele gastrice învelite, tabletele enterice învelite și tabletele învelite cu o peliculă solubilă în apă.
Capsulele sunt preparate prin amestecarea compusului prezentei invenții cu diferiții aditivi farmaceutici, sus-exemplificați și comprimarea amestecului rezultat în capsule tari de gelatină, capsule moi sau în altele de genul acesta.
Compusul prezentei invenții poate fi format într-o suspensie, soluție, sirop sau elixir apoase sau uleioase printr-o metodă convențională, prin utilizarea diferiților aditivi farmaceutici sus-exemplificați, pentru prepararea lichidă, cum arfi solvenții, substanțele de umplutură, agenții de izotonicitate, solubilizatorii, agenții emulgatori, agenții de obținere a unei suspensii, agenții de îngroșare și alții de acest fel.
Supozitoarele sunt preparate prin adăugarea unui accelerator adecvat de absorbție, de exemplu, un polietilenglicol, untul de cacao, lanolinul, un alcool superior, un alcool ester superior, gelatină, o gliceridă semisintetizată sau Witepsol.
RO 122203 Β1
Injecțiile sunt preparate printr-o metodă convențională, prin utilizarea de aditivi farma- 1 ceutici pentru prepararea lichidă, de exemplu, diluanți, cum ar fi apa, etanolul, macrogol-ul, propilenglicolul, acidul citric, lactatul de sodiu, acidul sulfuric, hidroxidul de sodiu și alții de 3 acest fel; regulatori de pH și soluții tampon, cum arfi citratul de sodiu, acetatul de sodiu, fosfatul de sodiu și alții de acest fel; stabilizatori, cum ar fi pirosulfitul de sodiu, acidul etilen- 5 ediaminetetraacetic, acidul tioglicolic, acidul tiolactic și alții de acest fel; agenți de izotonicitate, cum arfi clorură de sodiu, glucoza, manitolul, glicerolul și altele de acest fel; solubili- 7 zatori, cum ar fi carboximetilceluloza sarea de sodiu, propilenglicolul, benzoatul de sodiu, benzii benzoatul, uretanul, etanolamina, glicerolul și alții de acest fel; agenți de calmare, cum 9 arfi gluconatul de calciu, clorobutanolul, glucoza, benzii alcoolul și alții de acest fel; și anestezice locale. 11
Alifiile sub formă de pastă, cremă sau gel sunt preparate prin amestecarea și formarea conform unei metode convenționale, prin utilizarea de aditivi farmaceutici, de 13 exemplu, ingrediente bazice, cum arfi parafina moale, albă, polietilenele, parafina, glicerolul, derivații celulozei, polietilenglicolii, siliciul, bentonita și altele de acest fel; conservanți, cum 15 arfi metil p-oxibenzoatul, etil p-oxibenzoatul, propil p-oxibenzoatul și alții de acest fel; stabilizatori; și agenți de umectare. 17
Când este preparat plasturele, alifia, crema, gelul sau pasta sus-menționată este aplicată pe un suport, printr-o metodă convențională. Drept suport pot fi utilizate materiale țesute 19 sau nețesute, fabricate din bumbac, fibre naturale sau fibre sintetice; și pelicule sau straturi spumante din clorură de vinii moale, dintr-o polietilenă, dintr-un poliuretan sau altele de genul 21 acesta.
O metodă pentru administrarea preparatului farmaceutic, sus-menționat nu este 23 limitată în mod particular și este determinată corect în funcție de forma farmaceutică, vârsta, sexul și de starea pacientului și de simptomele acestuia. 25
Doza de ingredient activ din preparatul farmaceutic al prezentei invenții este aleasă în mod corespunzător în funcție de calea de administrare, vârsta, sexul și patologia pacien- 27 tului și de alte condiții. în mod obișnuit, ingredientul activ poate fi administrat unui adult într-o doză de 0,1-500 mg pe zi, într-o singură porție sau în mai multe porții. 29
Prezenta invenție este ilustrată prin referințe la următoarele exemple, exemplele de referință și la exemplele de testare, care nu trebuie să fie interpretate ca o limitare a scopului 31 invenției.
I în exemple și în exemplele de referință, raporturile de amestec din eluenți sunt toate 33 în volum, iar silicagelul B.W.-BW-127ZH sau FL-100DX (fabricat de FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) a fost utilizat drept agent în cromatografia în coloană. Simbolurile utilizate 35 în schemele de reacție au următoarele semnificații: Ac: acetil, Boc: terf-butoxicarbonil, Bz: benzoil, Piv: pivaloil, Bn: benzii, Tr: tritil, MOM: metoximetil, BOM: benziloximetil, TES: 37 trietilsilil, THP: tetrahidropiranil, Ms: mesil, Me: metil, Et: etil, Ph: fenil, f-Bu: terf-butil.
Exemplul 1. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-azetidinol 39 £ζΓ'ο~“·κ * „SO* — —- «XT'0'-'-' o— 41 în 12 ml de clorură de metilen, s-au dizolvat 1,20 g de 2-(2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]acid acetic și la soluție s-au adăugat 2,3 ml de trietilamină și 0,38 g de imidazolă. 45
Amestecul rezultat a fost răcit la 5°C, iar 0,41 ml de clorură de tionil au fost adăugați prin picurare, la acesta, urmând agitarea la aceiași temperatură, timp de 1 h. După ce amestecul 47 de reacție a fost răcit la -60°C, au fost adăugate, la acesta, 0,82 ml de trietilamină și 0,72 g de 3-azetidinol clorhidrat, iar amestecul a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 1 h și 49
RO 122203 Β1 apoi la temperatura camerei, timp de 1,5 h. S-a adăugat apă la amestecul de reacție, iar pH-ul a fost ajustat la 1,0, cu acid clorhidric 6 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și apoi a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru a se obține 2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-etanona, sub forma unui ulei galben.
2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-etanona menționată mai sus a fost dizolvată în 12 ml de tetrahidrofuran și soluția rezultată a fost răcită la 5°C, după care au fost adăugați la aceasta, prin picurare, 12,7 ml dintr-o soluție de 1 mol/l a unui complex bor-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 17 h. La amestecul de reacție au fost adăugați 10 ml de acetonă și a fost agitat 30 min, urmând adăugarea, la acesta, a 6,0 ml de acid clorhidric 6 mol/l, iar amestecul de reacție a fost încălzit sub reflux, timp de 2 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta s-au adăugat apă și acetat de etil și pH-ul a fost ajustat la 13, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și apoi a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru a se obține 1,13 g de 1 -(2-(2(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-azetidinol, sub forma unui ulei galben.
IR (pur) cm'1: 3378, 2943, 1438, 1198, 1119, 703
RMN (CDCI3) δ: 2,66 (2H, t, J=6Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 4,41 (1H, qn, J=6Hz), 7,20 (1H, dd, J=2,8Hz),
7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, d, J=2Hz), 7,78 (1 H, d, J=8Hz).
Exemplul 2. Producerea de clorhidrat de 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3azetidinol
în 4,2 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 1,03 g de 1 -(2-(2-(1 -benzotiofen-5il)etoxi]etil}-3-azetidinol și la soluție au fost adăugați 0,86 ml dintr-o soluție de 4,76 mol/l de clorură uscată de hidrogen-acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h și apoi la 5°C, timp de 1 h. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și apoi uscate, pentru a se obține 0,98 g de clorhidrat de 1(2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-azetidinol.
Punct de topire: 1O1...1O2°C
IR (pur) cm1: 3132, 2952, 1423, 1340, 1158, 814, 701
RMN (CDCI3) δ: 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, d, J=1Hz), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 3. Producerea de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]propil}-3-azetidinol ♦ ^0-OH -- 0°«
În 5 ml de dimetil sulfoxid, s-a dizolvat 1,00 g de 6-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1benzotiofen și la soluție s-au adăugat 0,86 g de 3-azetidinol clorhidrat și 1,63 g de carbonat de potasiu. Amestecul rezultat a fost agitat la 75°C, timp de 2,5 h și apoi la 95°C, timp de 1,5 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, s-au adăugat, la acesta, apă și acetat de etil și
RO 122203 Β1 pH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 6 mol/l, iar stratul apos a fost separat. La stratul apos a fost adăugat acetat de etil, iar pH-ul a fost ajustat la 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 30 : 1 până la 5 : 1), pentru a se obține 0,28 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-6il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sub forma unui ulei incolor.
IR (pur) cm'1: 3398, 2940, 2867, 1197, 1107, 820, 757
RMN (CDCI3) δ: 1,60 (2H, qn, J=7Hz), 2,45 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 4,37 (1H, qn, J=6Hz), 7,23 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,37 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=1 Hz), 7,74 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 4. Producerea de clorhidrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]propil}-3azetidinol
în 3,0 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 0,28 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-6il)etoxi]propil}-3-azetidinol și la soluție au fost adăugați 0,35 ml dintr-o soluție de 3,25 mol/l de clorură uscată de hidrogen-acetat de etil, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Apoi, solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru a se obține 0,30 g de clorhidrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sub forma unui ulei galben deschis.
IR (pur) cm1: 3264, 2866, 2596, 1398, 1109, 1048, 821
RMN (CDCI3) δ: 1,81 (2H, qn, J=6Hz), 2,92 (2H, t, J=6Hz), 2,98 (2H, t, J=6Hz), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=6Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,31 (1H, d, J=5Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,74 (1H, d, J=1Hz), 7,76 (1H, d, J=8Hz),
Exemplul 5. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]propil}-3-azetidinol . WO-OH -1-(3-(2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]propil}-3-azetidinolul a fost obținut sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 3.
IR (pur) cm'1: 3366, 2942, 2856, 1458, 1436, 1113, 750
RMN (CDCI3) δ: 1,64 (2H, qn=7Hz), (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7Hz), (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J=1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,7).
Exemplul 6. Producerea de clorhidrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]propil}-3azetidinol
RO 122203 Β1
Clorhidratul de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]propil}-3-azetidinol a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 4.
IR (pur) cm'1: 3290, 2868, 1457, 1436, 1113, 751
RMN (CDCI3) δ: 1,83 (2H, qn, J=6Hz), 2,91 (2H, t, J=6Hz), 3,16 (2H, t, J=6Hz), 3,52 (2H, t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7.09 (1H, s),
7,27 (1H, dt, J=1,8Hz), 7,33 (1H, dt, J=1,8Hz), 7,69 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,78 (1H, dd, J=1,8Hz)
Exemplul 7. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]propil}-3-azetidinol + HiA-OH HO
-{3-[2-( 1 -benzotiofen-7-il)etoxi]propil}-3-azetidinolul a fost obținut sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 3.
IR (pur) cm'1: 3386, 2942, 2856, 1458, 1105, 796, 755, 700
RMN (CDCI3) δ: 1,61 (2H, qn, J=7Hz), 2,45 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,7 (2H,m), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,32 (1H, t, J=8Hz), 7,36 (1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,70 (1H, dd, J=1,8Hz)
Exemplul 8. Producerea de clorhidrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]propil}-3azetidinol
--xO-OH -_
Clorhidratul de 1 -{3-[2-(1 -benzotiofen-7-il)etoxi]propil}-3-azetidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 2.
Punct de topire: 1O5...1O6°C
IR (KBr) cm1: 3252, 2806, 2620, 1398, 1130,1106, 811,708
RMN (CDCI3) δ: 1,82 (2H, qn, J=6Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=6Hz), 3,47 (2H, t, J=6Hz), 3,83(2H, t, J=6Hz), 3,7-4,1 (4H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,36-4,8 (1H, t, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,46 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 9(a). Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil} -3-azetidinol
în 30 ml de dimetil sulfoxid, au fost dizolvate 6,50 g de 5-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1benzotiofen și la soluție au fost adăugate 5,60 g de clorhidrat de 3-azetedinol și 15,3 ml dintro soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 mol/l, după care amestecul rezultat a fost agitat la 65°C, timp de 3,5 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, s-au adăugat, la acesta, apă și acetat de etil și pH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 6 mol/l, iar stratul apos a fost separat. Acetat de etilul a fost adăugat la stratul apos și pH-ul a fost ajustat la 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 30:1 până la 10 :1), pentru a se obține 4,77 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]propil}-3-azetidinol 2.
RO 122203 Β1
°-γθ0Η_
CO
ΟχΧ'χΧΧ
OH (1) în 300 ml de tetrahidrofuran, au fost dizolvate 100 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]acid propionic și au fost adăugate, la acestea, 0,1 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, după care au fost adăugați 41,8 ml de clorură de oxalil, pe o perioadă de 10 min, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1,5 h. Soluția rezultată a fost adăugată prin picurare, la o soluție din 65,7 g de clorhidrat de 3-hidroxiazetidină și 59,5 g de hidroxid de sodiu în 600 ml de apă la 10°C, urmând agitarea la temperatura camerei, timp de 1 h. La soluția de reacție, au fost adăugați 600 ml de apă, 500 ml de acetat de etil și clorură de sodiu, iar stratul organic a fost separat. La stratul apos au fost adăugați 100 ml de acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Straturile organice astfel obținute au fost combinate. La stratul organic, combinat, s-au adăugat 100 ml de apă și pH-ul a fost ajustat la 3,5, cu acid clorhidric 6 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost concentrat la un volum de aproximativ 200 ml, a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de carbonat acid de sodiu și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. La reziduu s-au adăugat 300 ml de toluen și amestecul rezultat a fost încălzit la 50°C .pentru a se efectua descompunerea, după care au fost adăugate cristale de germinare la 40°C, iar amestecul rezultat a fost răcit încet și apoi a fost agitat, sub o răcire cu gheață, timp de 30 min. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 9,6 g de 3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanonă, sub forma unor cristale maro deschis.
(2) în 60 ml de tetrahidrofuran, au fost dizolvate 30,0 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -azetidinil)-1 -propanonă, după care a urmat adăugarea la acestea, prin picurare, a 275 ml dintr-o soluție de 1 mol/l a unui complex bor-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 5 h. La soluția de reacție s-au adăugat, prin picurare, 81,9 ml de acid clorhidric 6 mol/l și amestecul rezultat a fost refluxat, timp de 1,5 h. După răcire, solventul a fost concentrat, pentru a fi redus la aproximativ 290 ml, iar materiile insolubile au fost filtrate. La filtrat s-au adăugat 120 ml de apă și 60 ml de toluen, iar stratul apos a fost separat și apoi spălat cu 60 ml de toluen. La stratul apos s-au adăugat 90 ml de acetat de etil, iar pH-ul a fost ajustat la 9,5, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Solventul a fost distilat sub presiune redusă și s-au adăugat 5,35 g de acid fumărie și 54 ml de etanol la reziduul rezultat. Amestecul rezultat a fost încălzit la 74°C, pentru a se efectua descompunerea și apoi s-au adăugat la acesta, prin picurare, 161 ml de acetat de etil. Amestecul astfel obținut a fost răcit încet și apoi a fost agitat la 5...10°C, timp de 30 min, iar cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 22,7 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol 1/2fumarat, sub forma unor cristale maro deschis.
RO 122203 Β1 (3) în 45 ml de apă, au fost puse în suspensie 22,7 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]propil}-3-azetidinol 1/2 fumarat și s-au adăugat, la acestea, 68 ml de acetat de etil, după care pH-ul a fost ajustat la 9,5, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1 mol/l, iar apoi stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 20:1 până la 10 :1) și a fost cristalizat din 40 ml de diizopropil eter, pentru a se obține 16,0 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinol, sub forma unui solid.
Punct de topire: 6O...62°C
IR (KBr) cm'1: 3095, 2944, 2769, 1361, 1191, 1098, 810, 709
RMN (CDCI3) δ: 1,61 (2H, qn, J=7Hz), 2,45 (2H, t, J=7Hz ), 2,7-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H,t, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=1 Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 10. Producerea de clorhidrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinol
O-0__
S-AcJ HCI
Clorhidratul de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 2.
Punct de topire: 71...73°C
IR (KBr) cm'1: 3301,2937, 2809, 2631, 1125, 1099, 818, 765, 710
RMN (CDCI3) δ: 1,8-1,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 3,6-4,4 (4H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,31 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, d, J=1Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 11. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]propil}-3-azetidinol + ΗνΛ-ΟΗ HCt
-{3-[2-(1 -benzotiofen-4-il)etoxi]propil}-3-azetidinolul a fost obținut sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 3.
IR (pur) cm'1: 3368, 2946, 2856, 1457, 1107, 759
RMN (CDCI3) δ: 1,60 (2H, qn, J=7Hz), (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,22 (2H, t, J=7Hz), (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=7Hz),
7,28 (1H, t, J=7Hz), 7,44 (1H, d, J=6Hz), 7,46 (1H, d, J=6Hz), 7,76 (1H, d, J=7Hz)
Exemplul 12. Producerea de clorhidrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-4-ii)etoxi]propii}-3azetidinol
OH
HCI
Clorhidratul de 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-4-il)etoxi]propil}-3-azetidinol a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 4.
RO 122203 Β1
IR (pur) cm'1: 3302, 2966, 2877, 2594, 1412, 1108, 766
RMN (CDCI3) δ: 1,78 (2H, qn, J=6Hz), 2,82 (2H, t, J=7Hz), 3,21 (2H, t, J=6Hz), 3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,73 (2H, t, J=6Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=7Hz), 7,30 (1H, t, J=7Hz), 7,49 (2H, s), 7,78 (1H, d, J=7Hz)
Exemplul 13. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
HlO-OH cf4co,h
în 5 ml de dimetil sulfoxid, a fost dizolvat 1,00 g de 3-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-penzotiofenă, iar 1,10 g de 3-azetidinol trifluoroacetat și 1,63 g de carbonat de potasiu au fost adăugate la soluție, după care amestecul rezultat a fost agitat la 70’C, timp de 2 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, au fost adăugate, la acesta, apă și acetat de etil și pH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 6 mol/l, iar stratul apos a fost separat. Acetatul de etil a fost adăugat la stratul apos și pH-ul a fost ajustat la 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 30:1 până la 10:1), pentru a se obține 0,55 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sub forma unui ulei incolor.
IR (pur) cm'1: 3368, 2942, 2845, 1427, 1191, 1109, 759
RMN (CDCI3) δ: 1,62 (2H, qn, J=7Hz), (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,11 (2H, t, J=7Hz), (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,74 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,33 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,39 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J=1,7Hz).
Exemplul 14. Producerea de clorhidrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]propil}-3azetidinol
OH
HCI
Clorhidratul de 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-3-il)etoxi]propil}-3-azetidinol a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 4.
IR (pur) cm'1: 3284, 2966, 2596, 1428, 1112, 1049, 765, 734
RMN (CDCI3) 6: 1,83 (2H, qn, J=6Hz). 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,12 (2H, t, J=6Hz), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 3,76 (2H, t, J=6Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,35 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,40 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,78 (1H, dd, J=1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J=1,7Hz)
Exemplul 15. Producerea de N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidiniljacetamidă
--O^xv^.n3>“NHAc în 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, au fost dizolvate 0,80 g de 5-[2-(3-cloropropoxi)etil]- 45
1-benzotiofen și au fost adăugate, la soluție, 1,20 g de N-(3-azetidinil)acetamidă, după care amestecul rezultat a fost agitat la 90°C, timp de 12 h. După ce amestecul de reacție a fost 47 răcit, au fost adăugate, la acesta, apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat.
RO 122203 Β1
-C°“—
Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform: metanol = 7:1), pentru a se obține 0,39 g de N-(1-(3-(2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]propil}-3-azetidinil)acetamidă, sub forma unui ulei galben deschis.
IR (pur) cm'1: 3276, 2941,2860, 1654, 1559, 1111, 756, 703
RMN (CDCI3) δ: 1,59 (2H, qn, J=7Hz), 1,97 (3H, s), 2,42 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=1 Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 16. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol
OH (1) în 7,4 ml de clorură de metilen, au fost dizolvate 0,74 g de 2-(2-(1-benzotiofen-6il)etoxi]acid acetic și s-au adăugat, la soluție, 1,36 ml de trietilamină și 0,22 g de imidazolă. Apoi, amestecul rezultat a fost răcit la 5°C, după care au fost adăugați la acesta, prin picurare, 0,24 ml de clorură de tionil, urmând agitarea la aceeași temperatură, timp de 1 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit la -50°C, au fost adăugați, la acesta, 0,45 ml de trietilamină și 0,32 ml de 3-pirolidinol, iar amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 1 h și apoi la temperatura camerei, timp de 1 h. A fost adăugată apă la amestecul de reacție, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat succesiv cu acid clorhidric 1 mol/l, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l și cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și apoi a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. După aceea, solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru a se obține 2-(2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pirolidinil)-1 -etanona, sub forma unui ulei galben deschis.
IR (pur) cm·1: 3386, 2942, 1636, 1106, 758 (2) 2-(2-(1 -benzotiofen-6-il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pirolidiniI)-1 -etanona menționată mai sus a fost dizolvată în 7,4 ml de tetrahidrofuran și au fost adăugați la aceasta, prin picurare și sub răcire cu gheață, 7,4 ml dintr-o soluție 1 mol/l al unui complex bor-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran, urmând agitarea la temperatura camerei, timp de 17 h. La amestecul de reacție au fost adăugați 10 ml de acetonă și a fost agitat timp de 30 min, după care au fost adăugați, la acesta, 1,5 ml de acid clorhidric 6 mol/l, iar amestecul de reacție a fost încălzit 2 h, sub reflux. După ce amestecul de reacție a fost răcit, au fost adăugate, la acesta, apă și acetat de etil, iar stratul apos a fost separat. S-a adăugat acetat de etil la stratul apos și pH-ul a fost ajustat la 9,5, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 30 : 1 până la 20 : 1), pentru a se obține 0,53 g de 1 -(2-(2-( 1 -benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-piroIidinol, sub forma unui ulei galben. IR (pur) cm'1: 3386, 2940, 2867, 1110, 820, 756
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,31 (1H, dt, J=7,9Hz), 2,53 (1H, dd, J=5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J=5,9Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz ), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,37 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, s) dinol
RO 122203 Β1
Exemplul 17. Producerea de oxalatde 1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-piroliCOC'
OH
(CO,H)a în 2,0 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 0,46 g de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il) etoxi]etil}-3-pirolidinoi și la soluție a fost adăugată o soluție de 0,15 g de acid oxalic în 2,8 ml de acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h și apoi la 5°C, timp de 1 h. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, au fost spălate cu acetat de etil și apoi au fost uscate, pentru a se obține 0,42 g de oxalat de 1-(2-(2-(1benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm-1: 3384, 2862, 2687, 1717, 1636, 1400, 1200, 1114, 720
RMN (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,1-3,4 (5H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,29 (1H, d, J=8Hz) 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, d, J=5Hz), 7,80 (1H,d,J=8Hz), 7,87(1 H,s)
Exemplul 18. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol
2-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pirolidinil)-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 16 (1). 23
RMN (CDCI3) δ: 1,6-2,2 (2H, m), 2,9-4,0 (8H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,1-7,4 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,69 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz), 25
Apoi, 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 16 (2). 27
IR (pur) cm1: 3386, 2941,2864, 1438, 1112, 755, 702
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-2,9 (7H, m), 3,0 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 29
3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79(1 H, d, J=8Hz ). 31
Exemplul 19. Producerea de oxalat de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-
Oxalatul de 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma 39 unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm'1: 3347, 2943, 2687, 1719, 1404, 1119, 720 41
RMN (CDCI3) δ: 1,7-2,2 (2H, m), 2,9-3,8 (6H, m), 2,94 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (4H, t, J=6Hz),
4,2-4,5 (1H, m), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,62 (1H, s), 43
7,78 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 20. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol 45 ·«o—27
RO 122203 Β1
2-[2-(1 -benzotiofen-4-il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pirolidiniI)-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei, în același mod ca în exemplul 16 (1).
IR (pur) cm'1: 3374, 2944, 1637, 1107, 761
Apoi 1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm'1: 3376, 2939, 2867, 1452, 1413, 1111, 760
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J=6,9Hz), 2,53 (1H, dd, J=5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J=5,9Hz), 3,25 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=7Hz ), 7,27 (1H, t, J=7Hz), 7,44 (1H, d, J=6Hz ), 7,46 (1H, d, J=6Hz ), 7,75 (1H, d, J=7Hz )
Exemplul 21. Producerea de clorhidrat de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3pirolidinol
în 5 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 0,63 g de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-4-il) etoxi]etil}-3-pirolidinol și la soluție au fost adăugați 0,80 ml dintr-o soluție de 3,25 mol/l de clorură uscată de hidrogen-acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h și apoi la 5°C, timp de 1 h, după care cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare. Cristalele precipitate au fost spălate cu acetat de etil și apoi au fost uscate, pentru a se obține 0,43 g de clorhidrat de 1-[2-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]etil}-3pirolidinol, sub formă de cristale incolore.
IR(KBr) cm1: 3229, 2872,2625, 1451, 1413, 1119, 771
RMN (DMSO-d6) δ: 1,7-2,2 (2H, m), 2,9-3,6 (6H, m), 3,22 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (4H, t, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, t, J=8Hz), 7,61 (1H, d, J=5Hz), 7,77 (1H, d, J=5Hz), 7,86 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 22. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol .-o-,—- O ™
2-[2-(1 -benzotiofen-7-il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pirolidinil)-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei, în același mod ca în exemplul 16 (1).
RMN (CDCI3) δ: 1,8-2,0 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,6 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=7Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 7,6-7,8 (1H, m).
Apoi, 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm'1: 3385, 2941,2867, 1459, 1395, 1106, 795, 754, 701 RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J=7,9Hz), 2,52 (1H, dd, J=5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J=5,9Hz), 3,19 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8Hz ), 7,32 (1H, t, J=8Hz), 7,35 (1H, d, J=5Hz ), 7,42 (1H, d, J=5Hz ), 7,69 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 23. Producerea de clorhidrat de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3pirolidinol
RO 122203 Β1
Clorhidrat de 1 -{2-[2-(1 -benzotiofen-7-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma 1 unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 21.
IR (KBr) cm1: 3283, 2938, 2706, 1395, 1358, 1125, 810, 720 3
RMN (DMSO-d6) δ: 1,7-2,2 (2H, m), 2,8-3,7 (6H, m), 3,12 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,8 (2H, m),
3,82 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,29 (1H, d, J=7Hz), 7,36 (1H, t, J=7Hz ), 7,49 (1H, d, 5 J=5Hz ), 7,76 (1H, d, J=5Hz), 7,77 (1H, d, J=7Hz).
Exemplul 24. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol 7 4 ^0- — 9
2-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirolidinil)-1-etanona a fost obținută în același mod ca în exemplul 16 (1). 13
RMN (CDCI3) δ: 1,8-2,0 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m). 15
Apoi, 1-{2-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 16 (2). 17
IR (pur) cm'1: 3396, 2939, 1458, 1438, 1113, 747, 727
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J=6,9Hz), 2,55 (1H, dd, 19 J=5,10Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J=5,9Hz), 3,18 (2H, dt, J=1,7Hz), 3,62 (2H, t, J=6Hz ), 3,77 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,26 (1H, dt, J=1,8Hz), 7,31 (1H, dt, 21 J=1,8Hz), 7,67 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,76 (1H, dd, J=1,8Hz)
Exemplul 25. Producerea de oxalat de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]etil}-3- 23 pirolidinol d3^0^” — d^Xp-“ ‘
Oxalatul de 1 -(2-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma 29 unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm1: 3432, 2871, 1716, 1436, 1127, 827, 760, 706 31
RMN (DMSO-dg) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,2 (1H, m), 3,0-3,4 (8H, m), 3,73 (4H, t, J=6Hz),
4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,28 (1H, t, J=7Hz), 7,33 (1H, t, J=7Hz ), 7,74 (1H, d, J=7Hz), 33
7,87 (1H, d, J=7Hz).
Exemplul 26. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol 35 + hq-oh —
2-(2-(1 -benzotiofen-3-il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pirolidiniI)-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei, în același mod ca în exemplul 16 (1).
RMN (CDCI3) δ: 1,8-1,9 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,09 (1H, s)4,13 (1H, s), 4,3-4,5 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz)
Apoi, 1-(2-(2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm1: 3388, 2934, 1458, 1426, 1112, 761,733
RO 122203 Β1
RMN (CDCI3) δ; 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2.33 (1H, dt, J=6,9Hz), 2,56 (1H, dd, J=5,10Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,87 (1H, dt, J=5,9Hz), 3,14 (2H, dt, J=1,7Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz ), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,38 (1H, dt, j=1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,7Hz ), 7,85 (1H, dd, J=1,7Hz).
Exemplul 27. Producerea de oxalat de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3pirolidinol
Oxalatul de 1 -(2-(2-(1 -berizotiofen-3-iI)etoxi]etil}-3-pirolidinoi a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm'1: 3363, 2922, 2691, 1718, 1636, 1427, 1404, 1119, 767, 721 RMN (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,10 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,72 (2H, t, J=5Hz), 3,78 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,37 (1H, t, J=8Hz), 7,42 (1H, t, J=8Hz ), 7,51 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 7,98 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 28. Producerea de 1-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-3-pirolidinol
2-(2-(1 -naftil)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pi rol id in i I)-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei galben, în același mod ca în exemplul 16 (1).
IR (pur) cm'1: 3392, 2946, 1645, 1133, 800, 779
Apoi, 1 -(2-(2-(1 -naftil)etoxi]etil}-3-pirolidinoluI a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm'1: 3395, 2944, 1107, 778
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,37 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m)
Exemplul 29. Producerea de oxalat de 1-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-3-pirolidinol
Oxalatul de 1-(2-(2-(1-naftil)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm'1: 3366, 1400, 1116, 780, 720
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-2,3 (2H, m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,7-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
Exemplul 30. Producerea de (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol
2-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]-1 -[(3S)-3-hidroxi-1 -pirolidinil]-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 16 (1).
RO 122203 Β1
Apoi, (3S)-1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-i l)etoxi]eti l}-3-pi rol id i no I u I a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm’1: 3386, 2936, 2867, 1438, 1111, 755, 702
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5H, m), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8Hz ), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz ), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 31. Producerea de oxalatde (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3pirolidinol _ „OH Qm
Oxalatul de (3S)-1 -(2-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm1: 3366, 2941,2867, 2686, 1718, 1701, 1404, 1114, 720
RMN (DMSO-dg) δ: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m). 3,70 (4H, t, J=6Hz), 4,2-4,5 (1H, m),
7,28 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d,
J=8Hz).
Exemplul 32. Producerea de (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol ,co,h
XT na „OH
2-[2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]-1 -[(3R)-3-hidroxi-1 -pi rol idi nil]-1 -etanona a fost obținută sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 16 (1).
IR (KBr) cm'1: 3408, 2937, 1637, 1137, 1108, 812. 703
Apoi, (3R)-1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm1: 3373, 2940, 1438, 1111,755, 702
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5H, m), 2,68 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz ), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 33. Producerea de oxalatde (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3pirolidinol
OH oh
Oxalatul de (3R)-1 -(2-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub 41 forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm1: 3318, 2870, 1718, 1114,720 43
RMN (DMSO-d6) δ: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,70 (4H, t, J=6Hz), 4,2-4,5 (1H, m),
7,28 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, 45 J=8Hz)
RO 122203 Β1
Exemplul 34. Producerea de (3S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol
OH
OH
2-(2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]-1-[(3S)-3-hidroxi-1-pirolidinil]-1-etanona a fost obținută sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 16 (1).
IR (pur) cm'1: 3385, 2944, 1637, 1133, 820, 699
Apoi, (3S)-1-(2-(2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm'1: 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (1H, dt, J=6,9Hz), 2,54 (1H, dd, J=5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J=5,9Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz),
3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8Hz ), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,37 (1H, d, J=5Hz ), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,74 (1H, s)
Exemplul 35. Producerea de oxalat de (3S)-H2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3pirolidinol
OH (COaH)2
OH
Oxalatul de (3S)-1-(2-(2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm1: 3364, 2938, 2692, 1718, 1400,1201, 1114, 720
RMN (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J=7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,29 (1H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, d, J=5Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 7,87 (1H, s).
Exemplul 36. Producerea de (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol .OH
2-(2-( 1 -benzotiofen-6-il)etoxi]-1 -[(3R)-3-hidroxi-1 -pirolidinil]-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 16 (1).
IR (pur) cm'1: 3386, 2940, 1637, 1107, 820, 758
Apoi, (3R)-1 -(2-(2-(1 -benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm'1: 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (1H, dt, J=6,9Hz), 2,54 (1H, dd, J=5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2.85 (1H, dt, J=5,9Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz),
3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8Hz ), 7,29 (1H, d, J=5Hz),7,37 (1H, d, J=5Hz ), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,74 (1H, s).
Exemplul 37. Producerea de oxalat de (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3pirolidinol {COjHb
OH
OH
RO 122203 Β1
Oxalatul de (3R)-1 -{2-[2-(1 -benzotiofen-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub 1 forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm-1: 3364, 2938, 2688, 1718, 1400, 1201, 1114, 720 3
RMN (DMSO-d6) δ: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,1 (1H, m),
3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J=7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,29 (1H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, 5 J=5Hz), 7,68 (1H, d, J=5Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 7,87 (1H, s).
Exemplul 38. Producerea de (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol 7
Qy^ovCOlH + 9
2-[2-( 1 -benzotiofen-3-il)etoxi]-1 -[(3R)-3-hidroxi-1 -pirolidinil]-1 -etanona a fost obținută în același mod ca în exemplul 16 (1). 13
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (1H, dt, J=6,9Hz), 2,54 (1H, dd, J=5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J=5,9Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 15
3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz),7,37 (1H, d,
J=5Hz ), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,74 (1H, s). 17
Apoi, (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben, în aceiași mod ca în exemplul 16 (2). 19
IR (pur) cm’1: 3386, 2942, 1458, 1429, 1113, 759, 733
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J=6,9Hz), 2,55 (1H, dd, 21 J=5,10Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J=5,9Hz), 3,14 (2H, t, J=7Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz),
3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,38 (1H, dt, 23 J=1,7Hz), 7,76 (1H, dd, J=1,7Hz), 7,85 (1H, dd, J=1,7).
Exemplul 39. Producerea de clorhidratde (3R)-1-{2-[2-( 1-benzotiofen-3-il)etoxi]etil}- 25
3-pirolidinol
în 5,0 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 0,99 g de (3R)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-3il)etoxi]etil}-3-pirolidinol și la soluție au fost adăugați 1,10 ml dintr-o soluție de 3,25 mol/l 33 clorură uscată de hidrogen-acetat de etil, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Apoi, solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru 35 a se obține 1,05 g de clorhidrat de (3R)-1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-3-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol, sub forma unui ulei galben deschis. 37
IR (pur) cm'1: 3368, 2946, 1560, 1430, 1121, 765, 734
RMN (CDCI3) δ: 1,9-2,1 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,2 (4H, m), 3,29 (1H, 39 d, J=12Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,35 (1H, t, J=8Hz), 7,40 (1H, t, J=8Hz), 7,76 (1H, d, J=8Hz), 7,86 (1H, d, J=8Hz). 41
Exemplul 40. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinol
CCP' «o» —- o» 45
2-[2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]-1 -(4-hidroxi-1 -piperidiniI)-1 -etanona a fost obținută în 47 același mod ca în exemplul 16 (1).
RO 122203 Β1
Apoi, 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinoluI a fost obținut sub forma unui ulei galben, în același mod ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm'1: 3386, 2939, 1110, 1071, 754, 701
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,3 (6H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 2,56 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,9 (1H, m), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 41. Producerea de clorhidrat de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-4piperidinol
Clorhidratul de 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinol a fost obținut sub forma de cristale maro deschis, în același mod ca în exemplul 21.
IR (KBr) cm'1: 3312, 2946, 2691, 1457, 1124,1043, 769, 712
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,5 (4H, m), 2,8-3,2 (6H, m), 2,99 (2H, t, J=6Hz), 3,76 (2H, t, J=6Hz), 3,8-4,2 (3H, m), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 42. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-piperidinol , Sq — — fOr—Q
OH OH S OH
2-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -piperidiniI)-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei galben, în același mod ca în exemplul 16 (1).
IR (pur) cm'1: 3408, 2938, 1637, 1114, 704
Apoi, 1 -(2-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-piperidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben, ca în exemplul 16 (2).
IR (pur) cm'1: 3387, 2937, 1438, 1109, 703
RMN (CDCIg) δ: 1,4-2,0 (4H, m), 2,0-2,7 (6H, m), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,6-3,9 (1H, m), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 43. Producerea de clorhidrat de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3piperidinol s OH
Q
HCI OH
Clorhidratul de 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-piperidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 21.
IR (KBr) cm1: 3260, 2949, 2638, 1433, 1129, 1045, 702, 668
RMN (CDCI3) δ:1,5-2,0 (4H, m), 2,1-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=6Hz), 3,1-3,6 (4H, m), 3,76 (2H, t, J=6Hz), 3,8-4,1 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 44. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinol > «O™ —34
RO 122203 Β1
2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]-1-(4-hidroxi-1-piperidinil)-1-etanona a fost obținută în 1 același mod ca în exemplul 16 (1).
IR (pur) cm1 2: 3406, 2931, 1636, 1110, 740. 3
Apoi, 1 -{2-[2-( 1 -benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinolul a fost obținut sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 16 (2). 5
IR (pur) cm1: 3359, 2939, 1468, 1111, 1073, 882, 768, 739
RMN (CDCIg) δ: 1,5-2,3 (6H, m), 2,5-3,0 (2H, m), (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8 7 (1H, m), (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,71 (1H, dd, J=1,2Hz), 7,13 (1H, dd, J=2,8Hz),
7,40 (1H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, dd, J=1,2Hz), 7,55 (1H, d, J=2Hz). 9
Exemplul 45. Producerea de clorhidrat de 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4piperidinol 11 13 ° HO 15
Clorhidratul de 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-piperidinol a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 21. 17
IR (pur) cm'1: 3359, 2939, 1468, 1111, 1073, 882, 768, 739
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,3 (6H, m), 2,5-3,0 (2H, m), (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8 19 (1H, m), (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,71 (1H, dd, J=1,2Hz), 7,13 (1H, dd, J=2,8Hz),
7,40 (1H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, dd, J=1,2Hz), 7,55 (1H, d, J=2Hz). 21
Exemplul 46. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-4-pirolidinol 25 (1) în 13,0 ml de tetrahidrofuran, au fost dizolvate 1,28 g de 2-[2-(1-benzofuran-5- 27 il)etoxi]acid acetic și soluția a fost răcită la 5°C, după care au fost adăugate, la aceasta, 1,41 g de 1,1 '-carbonildiimidazolă, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp 29 de 2 h. La amestecul de reacție au fost adăugați 1,22 ml de trietilamină și 0,72 ml de 3-pirolidinol, urmând agitarea la temperatura camerei, timp de 2 h. La amestecul de reacție s-au 31 adăugat apă și acetat de etil, iar pH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 6 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de 33 carbonat acid de sodiu și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Apoi, solventul a fost distilat sub presiune redusă, 35 pentru a se obține 1,39 g de 2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-pirolidinil)-1-etanonă, sub forma unui ulei incolor. 37
IR (pur) cm'1: 3398, 2943, 1637, 1467, 1128, 1030, 771, 741 (2) în 14,0 ml de tetrahidrofuran, au fost dizolvate 1,39 g de 2-[2-(1-benzofuran-5- 39 il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pirolidinil)-1 -etanonă și 14,4 ml dintr-o soluție 1 mol/l al unui complex bor-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran au fost adăugați prin picurare, la acestea, sub răcire 41 cu gheață, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 17 h.
La amestecul de reacție au fost adăugați 8,0 ml de acid clorhidric 6 mol/l, iar amestecul 43 rezultat a fost încălzit sub reflux, timp de 1 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, s-au adăugat, la acesta, apă și acetat de etil, iar pH-ul a fost ajustat la 10, cu soluție apoasă 45 2 mol/l de hidroxid de sodiu și apoi, stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat 47 anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 49
30:1 până la 10:1), pentru a se obține 0,96 g de 1 -{2-[2-( 1 -benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol, sub forma unui ulei incolor. 51
RO 122203 Β1
IR (pur) cm'1: 3386, 2941, 1468, 1261, 1110, 1030, 882, 769, 738
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,0 (1H, m), 1,9-3,0 (5H, m), 2,68 (2H, t, J=6Hz), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J=1,2Hz), 7,14 (1H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, d, J=8Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=2Hz).
Exemplul 47. Producerea de oxalat de 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol rjCT^Cr
OH
OH
Oxalatul de 1 -{2-[2-(1 -benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR(KBr) cm'1: 3418, 2945, 2698, 1715, 1197, 1111,720
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-2,3 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,5 (6H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J=1,2Hz), 7,19 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,50 (1H, d, J=8Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,94 (1H, d, J=2Hz).
Exemplul 48. Producerea de (3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4pirolidinadiol corO^_CO,H
MCI
HN
OH
OH ecr-’^» - - cor-^a,
OH
OH
2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3R*,4R*)-3,4-dihidroxi-1-pirolidinil]-1-etanona a fost obținută sub forma unui ulei galben, în același mod ca în exemplul 46 (1).
IR (pur) cm'1: 3370, 2935, 2874, 1636, 1131,756, 701.
Apoi, (3R*,4R*)-1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirolidinadiolul a fost obținut în același mod ca în exemplul 46 (2), sub forma unui ulei galben.
IR (pur) cm-1: 3386, 2938, 2866, 1438, 1113, 756, 703
RMN (CDCI3) δ: 2,5-3,0 (5H, m), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,2-3,7 (1H, m), 3,56 (2H, t, J=6Hz),
3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,9-4,4 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 49. Producerea de oxalat de (3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi] etil}-3,4-pirolidinadiol
Oxalatul de (3R*,4R*)-1 -(2-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirolidinadiol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm'1: 3309, 2929, 1718,1617, 1199,1104, 702
RMN (DMSO-d6) δ: 2,8-3,2 (6H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 50. Producerea de 1-{2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol
2-[2-(5-metoxi-1 -benzofuran-6-il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pirolidiniI]-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 46 (1).
IR (pur) cm'1: 3394, 2941, 1637, 1465, 1197, 1131, 1015, 841,759.
RO 122203 Β1
Apoi, 1-{2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 46 (2).
IR (pur) cm'1: 3386, 2940, 1466, 1430, 1198, 1131, 1015, 837, 762 RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,4 (3H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), (2H, t, J=7Hz), 3,85 (3H, s), 4,2-4,4 (1H, m), (1H, d, J=2Hz), 6,99 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=2Hz).
Exemplul 51. Producerea de oxalatde 1-{2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]etil}3-pirolidinol
Oxalatul de 1-{2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub formă de cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm'1: 3396, 2942, 2691, 1718, 1636, 1465, 1198, 1130, 720
RMN (DMSO-d6) δ: 1,7-2,3 (2H, m), 2,8-3,6 (6H, m), 2,91 (2H, t, J=6Hz) 3,5-3,9 (4H, m),
3,83 (3H, s), 4,2-4,5 (1H, m), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 7,17 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,88 (1H, d,
J=2Hz).
Exemplul 52. Producerea de 1-{2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol
-o .OH
2-[2-(6metoxi-1 -benzofuran-5-il)etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -pirol id in i I]-1 -etanona a fost obținută sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 46 (1).
IR (pur) cm'1: 3381, 2944, 1638, 1475, 1201, 1125, 1011,758.
Apoi, 1-{2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 46 (2).
IR (pur) cm'1: 3398, 2938, 1475, 1202, 1094, 757, 730
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,4 (3H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 3,86 (3H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=2Hz), 7,00 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=2Hz)
Exemplul 53. Producerea de clorhidrat de 1-{2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi] etil}-3-pirolidinol
Clorhidratul de 1-{2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma unui ulei incolor în același mod ca în exemplul 21.
IR (pur) cm'1: 3377, 2938, 2694, 1475, 1202, 1124, 1093, 1011
RMN (CDCI3) δ: 1,7-2,2 (2H, m), 2,8-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,5-4,2 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,3-4,6 (1H, m), 6,6-6,7 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,34 (1H, d, J=1Hz), 7,51 (1H, d, J=2Hz).
RO 122203 Β1
Exemplul 54. Producerea de 1-{2-[2~(1~benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinamină
în 10,0 ml de tetrahidrofuran, a fost dizolvat 1,00 g de 2-(2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi] acid acetic și soluția a fost răcită la 5’C, după care au fost adăugate, la aceasta, 1,03 g de 1,1 '-carbonildiimidazonă, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit la 5°C, s-au adăugat, la acesta, 0,88 ml de trietilamină și 1,18 g de teff-butil-3-pirolidinilcarbamat, urmând agitarea la temperatura camerei, timp de 1 h. La amestecul de reacție, s-au adăugat apă și acetat de etil și pH-ul a fost ajustat la 4, cu acid clorhidric 6 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de carbonat acid de sodiu și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Apoi, solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru a se obține 2,00 g de terf-butil-1 -(2-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]acetil}-3-pirolidinilcarbamat, sub forma unui ulei galben.
în 2,0 ml de tetrahidrofuran, au fost dizolvate 2,00 g de te/ț-butil-1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]acetil}-3-pirolidinilcarbamatul mai sus menționat, iar amestecul rezultat a fost răcit la 5°C, după care 10,6 ml dintr-o soluție 1 mol/l al unui complex bor-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran au fost adăugați prin picurare, la acesta și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 17 h. La amestecul de reacție au fost adăugați 3,5 ml de acid clorhidric 6 mol/l, iar amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux, timp de 3 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, s-au adăugat, la acesta, apă și acetat de etil, iar pH-ul a fost ajustat la 10, cu soluție apoasă 5 mol/l de hidroxid de sodiu și apoi, stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 30 :1 până la 15 :1), pentru a se obține 1,01 g de 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]etil}-3-pirolidinamină, sub forma unui ulei galben deschis.
IR (pur) cm'1: 3358, 2938, 2861, 1438, 1112, 1052, 755. 703
RMN (CDCI3) δ: 1,2-1,7 (1H, m), 1,9-3,0 (7H, m), 2,01 (2H, s), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz),
7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H,s), 7,78(1 H, d, J=8Hz).
Exemplul 55. Producerea de dioxalat de 1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinamină
în 3,0 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 0,71 g de 1-(2-(2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi]etil}-3-pirolidinamină și la soluție a fost adăugată o soluție din 0,44 g de acid oxalic în 4,0 ml de acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h și apoi la 5°C, timp de 1 h. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și apoi uscate, pentru a se obține 1,03 g de dioxalat de 1-(2-(2-(1-benzotiofen5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinamină, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm'1: 3447, 2938, 1406, 1279, 1115, 720.
RMN (DMSO-d6) δ: 1,7-2,5 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,5-4,00 (5H, m), 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
RO 122203 Β1
Exemplul 56. Producerea de 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinamină 1
terf-butil-1 -(2-(2-(1 -benzofuran-5-il)etoxi]acetil}-3-pirolidinilcarbamatul a fost obținut 5 în același mod ca în exemplul 54 (1).
Apoi, 1 -(2-(2-(1 -benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinamina a fost obținută sub forma 7 unui ulei galben, în același mod ca în exemplul 54 (2).
IR (pur) cm1: 3356, 2938, 1467, 1261, 1111, 1030, 882, 769, 740. 9
RMN (CDCI3) δ: 1,2-1,7 (1H, m), 2,02 (2H, s), 2,1-3,0 (7H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J=6Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 6,71 (1H, dd, J=1,2Hz), 7,15 (1H, dd, 11 J=1,7Hz), 7,40 (1H, d, J=7Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=2Hz).
Exemplul 57. Producerea de oxalat de 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-piroli- 13 dinamină
Oxalatul de 1-{2-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]etil}-3-pirolidinamină a fost obținut sub 19 formă de cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR(KBr)cm’1: 3408, 2952, 1615, 1311, 1127, 769 21
RMN (DMSO-d6) δ: 1,5-1,9 (1H, m), 1,8-2,4 (1H, m), 2,1-3,00 (6H, m), 2,89 (2H, t, J=7Hz),
3,4-3,8 (5H, m), 6,89 (1H, dd, J=1,2Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,50 (1H, d, J=8Hz), 7,4-7,6 23 (1H, m), 7,94 (1H, d, J=2Hz).
Exemplul 58. Producerea de 1-{3-[2-{1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinol 25
CO0' . — țcr—’ în 12 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, au fost dizolvate 1,20 g de 5-[2-(3-cloropropoxi) etiI]-1 -benzotiofen și la soluție au fost adăugate 0,82 g de 3-pirolidinol și 1,30 g de carbonat 31 de potasiu, după care amestecul rezultat a fost agitat la 85°C, timp de 2,5 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și acetat de etil, iar stratul organic 33 a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub pre- 35 siune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 20 :1 până la 10 :1), pentru a se obține 0,78 g de 1- 37 {3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinol, sub forma unui ulei incolor.
IR (pur) cm1: 3386, 2943, 1438, 1106, 1052, 755, 701 39
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,0 (3H, m), 2,0-3,0 (7H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,49 (2H, t, J=6Hz),
3,67 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=6Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 41 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 59. Producerea de clorhidrat de 1 -{3-[2-{1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3- 43 pirolidinol
RO 122203 Β1
Clorhidratul de 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 21.
IR (KBr) cm1: 3368, 2937, 2695, 1438, 1108, 821, 764, 708.
RMN (CDCI3) δ: 1,8-2,3 (4H, m), 2,3-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,50 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, t, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 60. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinol
-{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 58.
IR (pur) cm'1: 3386, 2942, 1467, 1261, 1108, 1030, 883, 740
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,0 (3H, m), 2,0-3,0 (7H, m), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,49 (2H, t, J=6Hz),
3,65 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J=1,2Hz), 7,14 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=2Hz).
Exemplul 61. Producerea de clorhidrat de 1-{3-[2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]propil}-3pirolidinol
Clorhidratul de 1-(3-(2-(1-benzofuran-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 39.
IR (pur) cm1: 3339, 2941,2605, 1468, 1262, 1110, 773, 742
RMN (CDCI3) δ: 1,6-2,4 (4H, m), 2,4-4,0 (12H, m), 4,4-4,8 (1H, m), 6,72 (1H, d, J=2Hz), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,3-7,65 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=2Hz).
Exemplul 62. Producerea de 1-{3-[2-(6-fluoro-1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinol //
-{3-[2-(6-fluoro-1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben, în același mod ca în exemplul 58.
IR (pur) cm1: 3422, 2952, 1458, 1257, 1106, 838, 747, 711
RMN (CDCI3) δ: 1,5-3,0 (10H, m), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=5Hz), 7,36 (1H, d, J=5Hz), 7,51 (1H, d, J=10Hz), 7,66 (1H, d, J=7Hz).
Exemplul 63. Producerea de clorhidrat de 1-{3-[2-(6-fluoro-1-benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-pirolidinol
RO 122203 Β1
Clorhidratul de 1-{3-[2-(6-fluoro-1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinol a fost 1 obținut sub forma unui ulei galben, în același mod ca în exemplul 39.
IR (pur) cm'1: 3377, 2954, 2702, 1458, 1257, 1107, 750, 712 3
RMN (CDCIg) δ: 1,8-2,3 (4H, m), 2,8-3,6 (8H, m), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz),
4,3-4,4 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,52 (1H, d, J=10Hz), 7,67 (1H, 5 d, J=7Hz).
Exemplul 64. Producerea de (3R, 4S)-1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3,4- 7 pirolidinadiol
(3R,4S)-1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3,4-pirolidinadiolul a fost obținut sub 13 forma unui ulei incolor, în același mod ca în exemplul 58.
IR (pur) cm1: 3387, 2940, 2702, 1438, 1159, 1108, 1051, 703 15
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,9 (2H, m), 2,4-2,8 (6H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,47 (2H, t, J=6Hz),
3,67 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, 17 d, J=5Hz), 7,65 (1H, d, J=1 Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 65. Producerea de clorhidratde (3R,4S)-1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi] 19 propil}-3,4-pirolidinadiol
Clorhidratul de (3R, 4S)-1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3,4-pirolidinadiol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 21. 27
IR (KBr) cm'1: 3387, 2940, 2702, 1438, 1159, 1108, 1051, 703
RMN (DMSO-d6) δ: 1,8-2,0 (2H, m), 2,8-3,8 (12H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 7,25 (1H, dd, 29 J=2,8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=2Hz), 7,90 (1H, d, J=8Hz). 31
Exemplul 66. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-4-piperidinol
1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-4-piperidinolul a fost obținut sub forma unui ulei galben deschis, în același mod ca în exemplul 58.
IR (pur) cm'1: 3385, 2935, 1438, 1111,755, 701
RMN (CDCI3) δ: 1,4-2,2 (8H, m), 2,1-2,5 (2H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=5Hz),
7,66 (1H,s), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 67. Producerea de oxalat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-4piperidinol
OH
RO 122203 Β1
Oxalatul de 1 -{3-[2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-4-piperidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm1: 3420, 2866, 1718, 1616, 1190, 1120, 705
RMN (DMSO-d6) δ: 1,5-2,0 (6H, m), 2,8-3,1 (8H, m), 3,4-3,8 (1H, m), 3,44 (2H, t, J=6Hz), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,8 (2H, m) 7,91 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 68. Producerea de 1-{2-[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirolidinol + «<ζ°Η în 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, au fost dizolvate 0,80 g de 2-[2-(2-naftil)etoxi]-etilmetansulfonat și s-au adăugat la soluție 0,45 ml de 3-pirolidinol și 0,75 g de carbonat de potasiu, după care amestecul rezultat a fost agitat la 90°C, timp de 2 h. După de amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform: metanol = 8:1 până la 5:1), pentru a se obține 0,51 gde 1-{2-[2(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirolidinol, sub forma unui ulei incolor.
IR (pur) cm1: 3422, 2938, 1112, 820, 749
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (3H, m)
Exemplul 69. Producerea de oxalat de 1-{2-[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirolidinol
·>
OH (COaHb
Oxalatul de 1-{2-[2-(2-naftil)etoxi]etil}-3-pirolidinol a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm'1: 3366, 2945, 1405, 1113, 820, 720
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-2,3 (2H, m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (4H, m).
Exemplul 70. Producerea de (3R,4S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirolidinadiol
în 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, au fost dizolvate 2,50 g de 2-[2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]-etil-metansulfonat și s-au adăugat la soluție 1,40 g de clorhidrat de (3R,4S)-3,4-pirolidinadiol și 4,70 ml de trietilamină, după care amestecul rezultat a fost agitat la 90’C, timp de 1 h. După de amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și acetat de etil și pH-ul a fost ajustat la 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, și a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Solventul a fost distilat sub presiune redusă și reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent: cloroform : metanol = 8:1 până la 5 :1), pentru a se obține 0,84 g de (3R,4S)-1-{2[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirolidinădiol, sub forma unui ulei galben.
RO 122203 Β1
IR (pur) cm'1: 3390, 2940, 1438, 1111, 1050r 703 1
RMN (CDCI3) δ: 2,5-3,0 (6H, m), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,0-4,3 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 3
7,66 (1H, d, J=1 Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 71. Producerea de clorhidrat de (3R,4S)-1-{2-[2-( 1-benzotiofen-5-il)etoxi] 5 etil}-3,4-pirolidinadiol
Clorhidratul de (3R,4S)-1-{2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil}-3,4-pirolidinadiol a fost 11 obținut sub formă de cristale incolore, în același mod ca în exemplul 21.
IR (KBr) cm'1: 3194, 2854, 1365, 1348, 1130, 1111, 820, 712 13
RMN (DMSO-dg) δ: 2,8-4,0 (12H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,7-8,2 (3H, m).
Exemplul 72. Producerea de terț-butil-1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-piroli- 15 dinil-carbamat nr'—- · „j- - - ;;
în 7 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, au fost dizolvate 0,70 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5- 21 il)etoxi]propil-metansulfonat și au fost adăugate la soluție 1,03 g de terî-butil-3-pirolidinilcarbamat și 1,86 ml de trietilamină, după care amestecul rezultat a fost agitat la 90°C, timp 23 de 2 h. După de amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și acetat de etil, și pH-ul a fost ajustat la 10, cu acid clorhidric 6 mol/l, iar stratul organic a fost separat. 25
Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, și a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. După aceea, solventul a fost distilat sub 27 presiune redusă, pentru a se obține 1,12 g de tert-butil-1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-pirolidinil-carbamat, sub forma unui ulei galben. 29
RMN (CDCI3) δ: 1,2-1,9 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,9-3,0 (7H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,49 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 4,0-4,3 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 31
7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 73. Producerea de 1-{3-[2-( 1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinamină 33
în 7,0 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 1,12 g fe/ț-butil-1-(3-(2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]propil}-3-pirolidinil-carbamat și la soluție au fost adăugați 1,86 ml de acid clorhidric 39 6 mol/l, după care amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux, timp de 1 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și acetat de etil, iar pH-ul a fost 41 ajustat la 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l și stratul organic a fost separat.
Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, 43 a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană 45 (eluent; cloroform : metanol = 30:1 până la 20 :1), pentru a se obține 0,38 g de 1-(3-(2-(1benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinamină, sub forma unui ulei galben deschis. 47
IR (pur) cm1: 3357, 2937, 2861, 2796, 1146, 1108, 755, 701
RO 122203 Β1
RMN (CDCI3) δ; 1,2-1,9 (4H, m), 1,9-2,8 (7H, m), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, t, J=6Hz),
3,66 (2H, t, J=7Hz), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, d, J=5Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,64 (1H,
s), 7,77 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 74. Producerea de oxalat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3pirolidinamină
Oxalatul de 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinamină a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR(KBr) cm·1: 3390, 2871, 1614, 1310, 1122. 766
d, J=5Hz), 7,73 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 75. Producerea deN-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinil) acetamidă
NHAc în 5 ml de clorură de metilen, au fost dizolvate 0,50 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi]propil}-3-pirolidinamină și soluția a fost răcită la -60°C, după care au fost adăugați, la soluție, 0,27 ml de trietilamină și 0,14 ml de clorură de acetil, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 50 : 1 până la 10 : 1), pentru a se obține 0,55 g de N-(1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinil)acetamidă, sub forma unui ulei galben.
IR (pur) cm-1: 3292, 2946, 1654, 1560, 1110, 757, 702
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,7 (1H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 1,94 (3H, s), 2,13 (1H, q, J=9Hz), 2,2-2,3 (1H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,59 (1H, dd, J=2,10Hz), 2,86 (1H, dt, J=4,9Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,49 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 5,8-5,9 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 76. Producerea de clorhidrat de N-(1-{3-[2-( 1-benzotiofen-5-il)etoxî]propil}3-pirolidinil)acetamidă
NHAc
Clorhidratul de N-(1-(3-(2-( 1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinil)acetamidă a fost obținut sub forma unor cristale maro deschis, în același mod ca în exemplul 21.
IR (KBr) cm'1: 3422, 2868, 2475, 1664, 1542, 1343, 1117, 711
RMN (CDCI3) δ: 1,9-2,1 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,3-2,4 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,8-2,9 (H, m), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 3,4-3,4 (1H, m), 3,51 (2H, t, J=6Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,70 (2H, t, J=6Hz), 4,6-4,8 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,31 (1H, d, J=5Hz), 7,46 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=8Hz).
RO 122203 Β1
Exemplul 77. Producerea de N-(1-{3-[2-( 1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinil) metansulfamidă
N-(1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinil)metansulfamida a fost obținută sub forma unui ulei galben, în același mod ca în exemplul 75.
IR (pur) cm'1: 3270, 2927, 2856, 1320, 1148, 1110, 756
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (3H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,44 (2H, t, J=7Hz), 2,50 (1H, dd, J=6,10Hz), 2,60 (1H, dd, J=3,10Hz), 2,77 (1H, dt, J=4,9Hz), 2,94 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 78. Producerea de oxalat de N-( 1-{3-[2-( 1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3pirolidinil)metansulfamidă
Oxalatul de N-(1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-pirolidinil)metansulfamida a fost obținut sub forma unor cristale incolore, în același mod ca în exemplul 17.
IR (KBr) cm'1: 3250, 2868, 1718, 1314, 1165, 1119, 707
RMN (DMSO-dg) δ: 1,8-2,0 (3H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 2,97 (3H, s), 3,0-3,1 (3H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,45 (2H, t, J=6Hz), 3,63 (2H, t, J=7Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,4-7,6 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,74 (1H, d, J=1Hz), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 79. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3pirolidinamină
în 8,6 ml de metanol, au fost dizolvate 0,43 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi] propil}-3-pirolidinamină și soluția a fost răcită la 5°C, după care, la soluție, s-au adăugat 0,35 ml de formalin 37% și 0,09 g de borohidrură de sodiu, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 12 h. Sub răcirea cu gheață, au fost adăugați, la amestecul de reacție, 2,6 ml de acid clorhidric 2 mol/l, după care a urmat agitarea la temperatura camerei, timp de 30 min, apoi au fost adăugate, la acesta, apă și acetat de etil, iar stratul apos a fost separat. La stratul apos a fost adăugat acetat de etil și pH-ul a fost ajustat la 9,5, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 50 : 1 până la 10 : 1), pentru a se obține 0,39 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirolidinamină, sub forma unui ulei galben.
IR (pur) cm'1: 2945, 2862, 2786, 1458, 1111,700
RO 122203 Β1
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,2-2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,50 (1H, dt, J=8,1Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,50 (1H, dt, J=8,12Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,49 (2H, t, J=7Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 80. Producerea de diclorhidrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}N,N-dimetil-3-pirolidinamină
în 4,0 m ml de acetat de etil, au fost dizolvate 0,39 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirolidinamină și la soluție au fost adăugați 0,80 ml dintr-o soluție 3,25 mol/l de clorură uscată de hidrogen-acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h și apoi la 5°C, timp de 1 h. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, au fost spălate cu acetat de etil și apoi au fost uscate, pentru a se obține 0,32 g de diclorhidrat de 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-N,N-dimetil-3-pirolidinamină, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm'1: 2936, 1437, 1101,701
RMN (CDCI3) δ: 1,9-2,1 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,84 (6H, s), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,2 (2H, m), 3,4-3,9 (4H, m), 3,54 (2H, t, J=5Hz), 3,72 (2H, dt, J=3,7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 7,35 (1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,71 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 81. Producerea de 1-{3-[2-( 1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol 1/2 fumarat
în 10,0 ml de etanol, au fost dizolvate 5,00 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi] propil}-3-azetidinol și soluția a fost încălzită la 70°C, după care, la soluție, au fost adăugate 0,99 g de acid fumărie și au fost amestecate timp de 30 min. La soluția rezultată au fost adăugați, prin picurare, 30,0 ml de acetat de etil și amestecul rezultat a fost amestecat la 60°C, timp de 15 min, a fost răcit la 5°C, pe parcursul unei ore, și apoi a fost amestecat, la aceeași temperatură, timp de 1 h. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și apoi uscate, pentru a se obține 5,83 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi] propil}-3-azetidinol 1/2 fumarat, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm'1: 3258, 2936, 2862, 1578, 1360, 1114, 1109, 707, 665
RMN (DMSO-d6) δ: 1,5-1,6 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7Hz), 2,91 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,39 (2H, t, J=7Hz), 3,60 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 6,50 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=1Hz), 7,89 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 82. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol (1) în 12,5 ml de toluen, au fost aduse în stare de suspensie 5,00 g de 3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]acid propionic și la aceștia au fost adăugați 0,1 ml de N,N-dimetilforamidă, după care au fost adăugați, prin picurare, 1,68 ml de clorură de tionil la 15°C, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost adăugat, prin picurare, la o soluție de 4,44 g de 3-hidroxiazetidină 1/2 tartrat și 3,76 g de hidroxid de sodiu în 25 ml de apă la 10°C și a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h.
RO 122203 Β1
La amestecul de reacție a fost adăugat acetat de etil și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu acid clorhidric diluat și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : acetonă = 3:1 până la 1 : 1) și a fost cristalizat din diizopropil eter, pentru a se obține 5,48 g de 3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1propanonă, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm1: 3316, 2875, 1610, 1481, 1112, 992,706
RMN (CDCI3) δ: 2,2-2,4 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,14,3 (2H, m), 4,4-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
(2) în 20 ml de tetrahidrofuran, au fost dizolvate 5,00 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi]-1 -(3-hidroxi-1 -azetidinil)-1 -propanonă și la amestec au fost adăugate 1,09 g de hidrură de bor și sodiu, după care au fost adăugați, la acestea, prin picurare, la 10°C, 4,25 g dintr-un complex trifluorură de bor-tetrahidrofuran și amestecul de reacție a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 1 h și apoi la 40°C, timp de 3 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit la 10°C, au fost adăugați, la acesta, 30 ml de acid clorhidric 6 mol/l și amestecul rezultat a fost refluxat, timp de 1 h. După răcire, solventul a fost concentrat sub presiune redusă și a fost adăugat acetat de etil. pH-ul a fost ajustat la 9,4, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 20% și apoi stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 20:1 până la 10 : 1) și a fost cristalizat din toluen-diizopropil eter (1 : 3; 14 ml), pentru a se obține 2,31 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol.
Exemplul 83. Producerea de maleat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinol
CO,H în 56 ml de acetonă, au fost dizolvate 8,00 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi] propil}-3-azetidinol, urmând adăugarea la acestea a 3,19 g de acid maleic, iar amestecul rezultat a fost încălzit la 60°C, pentru efectuarea descompunerii. Amestecul de reacție a fost răcit încet și apoi a fost agitat la 5°C, timp de 30 min. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 9,89 g de maleat de 1-(3-(2-( 1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinol, sub formă de cristale incolore.
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,13 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,63 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 6,04 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,74 (1H, d, J=5Hz), 7,92 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 84. Producerea de nitrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinol
RO 122203 Β1 în 20 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 10,0 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-azetidinol și la amestec au fost adăugați 20 ml de izopropanol, după care au fost adăugați, prin picurare, la temperatura camerei, 2,60 ml de acid azotic concentrat (61 %). La amestecul de reacție au fost adăugați, prin picurare, 60 ml de acetat de etil, iar amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 1 h și apoi la 5°C, timp de 1 h. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 11,3 g de nitrat de 1-(3-(2-(1benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm'1: 3354, 2880, 1385, 1107, 712
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,2 (2H, m), 3,44 (2H, t, J=6Hz), 3,64 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,74 (1H, d, J=5Hz), 7,74 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 85. Producerea de L-tartrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinol
HO
HO în 40 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 10,0 g de 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-azetidinol și la amestecau fost adăugate 5,15 g de acid L-tartric și 40 ml de etanol, după care amestecul rezultat a fost încălzit la 65°C, pentru efectuarea descompunerii. După ce soluția rezultată a fost agitată la 50°C, timp de 20 min, la aceasta au fost adăugați, prin picurare, la aceeași temperatură, 40 ml de acetat de etil, iar amestecul rezultat a fost agitat la 2O...3O°C, timp de 1 h. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 13,9 g de L-tartrat de 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm1: 3318, 2807, 1305, 1126, 679, 483
RMN (DMSO-d6) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=7Hz), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,41 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,91 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 86. Producerea de 1/2 succinat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}3-azetidinol
î/2 în 30 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 10,0 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-azetidinol și la amestec au fost adăugate 2,03 g de acid succinic și 35 ml de izopropanol, după care amestecul rezultat a fost refluxat, pentru efectuarea descompunerii. După aceea au fost adăugați la amestecul de reacție, prin picurare, 40 ml de acetat de etil, amestecul rezultat a fost răcit încet și apoi agitat la 5°C, timp de 30 min. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 11,1 g de 1 /2 succinat de 1 -(3-(2-( 1 -benzotiofen5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm·1: 3250, 2936, 1576, 1361, 1109, 707, 652
RMN (DMSO-dg) δ: 1,4-1,6 (2H, m), 2,35 (2H, s), 2,46 (2H, t, J=7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7Hz), (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,59 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J=2,8Hz), (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
RO 122203 Β1
Exemplul 87. Producerea de citrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinol
O-014__ Ληργ^°-^--Ν0>_ΟΗ co,m CO.H în 14,4 ml de etanol, au fost dizolvate 10,0 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-azetidinol, urmând adăugarea, la acestea, a 7,21 g de monohidrat de acid citric, iar amestecul rezultat a fost încălzit la 50°C, pentru efectuarea descompunerii. La amestecul rezultat au fost adăugați 35 ml de acetat de etil și 5,6 ml de etanol la 50°C și s-au agitat la 25°C. Amestecul de reacție a fost încălzit la 40°C, după care, la acesta, a fost adăugat, prin picurare, acetat de etil (45 ml), iar amestecul rezultat a fost agitat la 40°C, timp de 10 min și apoi la 1O...2O°C, timp de 1 h. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 14,9 g de citrat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm'1: 3374, 2943, 1720, 1224, 1104, 706
RMN (DMSO-dg) δ: 1,6-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, d, J=15Hz), 2,58 (2H, d, J=15Hz), 93 (2H, t, J=7Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,63 (2H, t, J=7Hz), 4,0-4,1 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,77,8 (1H, m), 7,91 (1H,d, J=8Hz).
Exemplul 88. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilbenzoat
(1) în 7 ml clorură de metilenă, au fost dizolvate 0,70 g de 3-[2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanonă și la soluție au fost adăugați 0,57 ml de trietilamină. După ce amestecul rezultat a fost răcit la 5’C, au fost adăugați 0,42 ml de clorură de benzoil, urmând agitarea la aceeași temperatură, timp de 1 h. La amestecul de reacție, a fost adăugată apă și pH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 2 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 5:1 până la 2 :1), pentru a se obține 0,45 g de 1-{3[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinil-benzoat, sub forma unui ulei incolor.
IR (pur) cm'1: 2873, 1719, 1654, 1451, 1274, 1117,714
RMN (CDCI3) δ: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,72 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 8,0-8,1 (2H, m).
(2) într-un mililitru de tetrahidrofuran au fost dizolvate 0,51 g de 1-{3-[2-(1benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinil-benzoatși la amestec, sub răcire cu gheață, au fost adăugați, prin picurare, 6,8 ml dintr-o soluție 1 mol/l a unui complex bor-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 22 h. La amestecul de reacție au fost adăugați 6,2 ml de etanol, iar amestecul rezultat a fost refluxat, timp de 4 h. După răcire, solventul a fost distilat sub presiune redusă, iar la reziduu au fost adăugate apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 5:1 cloroform), pentru a se obține 0,33 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinil-benzoat, sub forma unui ulei incolor.
RO 122203 Β1
IR (pur) cm'1 2: 2941, 1718, 1274, 1115, 755, 713
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,7 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,49 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,45 (2H, t, J=8Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,67,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz), 8,0-8,1 (2H, m).
Exemplul 89. Producerea de maleat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinil-benzoat
00,H în 3 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 0,25 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-azetidinil-benzoat și la amestec au fost adăugate 0,07 g de acid maleic, după care amestecul rezultat a fost încălzit, pentru efectuarea descompunerii. Amestecul de reacție a fost răcit, iar cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 0,15 g de maleat de 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil=benzoat.
IR (KBr) cm'1: 2872, 1732, 1454, 1358, 1207, 1119
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,65 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 6,04 (2H, s), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,58 (2H, t, J=8Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 8,0-8,1 (2H, m).
Exemplul 90. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilpivalat (1) în 8 ml de clorură de metilenă, a fost dizolvat 1 g de 3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]1 -(3-hidroxi-1 -azetidinil)-1 -propanonă și la soluție au fost adăugați 0,40 ml de piridină, după care au fost adăugați, la aceasta, sub răcire cu gheață, 048 ml de clorură de pivaloil, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 22 h. La amestecul de reacție, a fost adăugată apă și amestecul rezultat a fost acidificat cu acid hidrocloric 6 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l și cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 3:1 până la 2 :1), pentru a se obține 1,20 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen5-il)etoxi]propanol}-3-azetidinil-pivalat, sub forma unui ulei incolor.
IR (pur) cm'1: 2972, 1730, 1655, 1458, 1282, 1151, 1112, 703
RMN (CDCI3) δ: 1,21 (9H, s), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
(2) 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-pivalatul a fost obținut în același mod ca în exemplul 88 (2).
IR (pur) cm1: 2938, 1727, 1283, 1156, 1110, 756, 702
RMN (CDCI3) δ: 1,20 (9H, s), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J=7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,47 (2H, t, J=6Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,27,3 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
RO 122203 Β1
Exemplul 91. Producerea de maleat de 1-[3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinil-pivalat
•OOPiv
CO^H
Maleatul de 1-(3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-pivalat a fost obținut în același mod ca în exemplul 89.
Exemplul 92. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-metilcarbonat
3CO,Me (1) 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinil-metil-carbonatul a fost obținut în același mod ca în exemplul 90 (1).
IR (pur) cm'1: 2943, 1751, 1272, 1110, 791, 705
RMN (CDCI3) δ: 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,82 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
(2) 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-metil-carbonatulul a fost obținut în același mod ca în exemplul 88 (2).
IR (pur) cm1: 2952, 2858, 1749, 1442, 1271, 1109, 792, 704
RMN (CDCIg) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,6-3,7 (4H, s), 3,78 (3H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 93. Producerea de oxalat de 1 -{3-[2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinil-metil-carbonat
0C02Me în 7 ml de acetat de etil, au fost dizolvate 0,31 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi] propil}-3-azetidinil-metil-carbonat și la soluție a fost adăugată o soluție din 0,10 g de acid oxalic în 1 ml de acetat de etil, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, obținându-se 0,34 g de oxalat de 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-metil-carbonat.
IR (KBr) cm1: 2863, 2594, 1753, 1444, 1278, 719
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,42 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,40 (1H, dd, J=1,5Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 94. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxî]propil}-3-azetidinil-etilcarbonat
(1)1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propanoil}-3-azetidinil-etil-carbonatul a fost obținut în același mod ca în exemplul 90 (1).
IR (pur) cm1: 2942, 2873, 1747, 1654, 1450, 1260, 1111,791,704
RO 122203 Β1
RMN (CDCI3) δ: 1,32 (3H, t, J=7Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
(2) 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-etil-carbonatul a fost obținut în același mod ca în exemplul 88 (2).
IR (pur) cm'1: 2941, 1750, 1262, 1110, 1049, 792, 704
RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H, t, J=7Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,6-3,7 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 95. Producerea de oxalatde 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinil-etil-carbonat
Oxalatul de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-etil-carbonat a fost obținut în același mod ca în exemplul 93.
IR (KBr) cm'1: 2932, 2864, 2583, 1748, 789, 719
RMN (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,1 (2H, m),
3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (2H, t, J=7Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,40 (1H, d, J=6Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 96. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(metoximetoxi) azetidină
--Υ*Ο~0Η (1) în 8,5 ml de clorură de metilenă, au fost dizolvate 1,52 g de 3-(2-(1 -benzotiofen-5il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanonă și la soluție au fost adăugați 2,6 ml de N,Ndiizopropiletil-amină. După ce amestecul rezultat a fost răcit la 5°C, a fost adăugat, la acesta, 1,0 ml de clorometil metil eter, urmând agitarea la temperatura camerei, timp de 17 h. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 3:1 până la 1 :1), pentru a se obține 1,40 g de 3-(2-(1-benzotiofen5-il)etoxi]-1-[3-(metoximetoxi)-1-azetidinil]-1-propanonă, sub formă de ulei.
IR (pur) cm'1: 2941, 2867, 1654, 1112, 1055, 919, 704
RMN (CDCI3) δ: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,37 (3H, s), 3,7-3,8 (2H, m), 3,72 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 4,1-4,4 (3H, m), 4,60 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
(2) 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propii}-3-(metoximetoxi)azetidina a fost obținută în același mod ca în exemplul 88 (2).
IR (pur) cm1: 2943, 1113, 1059, 1012, 919, 703
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J=7Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz),
3,36 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,59 (2H, s), 7,22 (1H, dd,
J=1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
RO 122203 Β1
Exemplul 97. Producerea de oxalat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3(metoximetoxi) azetidină
S-^sîîJ (COaH),
Oxalatul de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(metoximetoxi)azetidină a fost obținut în același mod ca în exemplul 93.
IR (KBr) cm1 2: 2866, 1719, 1624, 1112, 989, 920, 707
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m),
3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,63 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,60 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 98. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-[(benziloxi) metoxijazetidină
IR (pur) cm1: 2872, 1654, 1112, 700
RMN (CDCI3) δ: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,3 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,73 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
(2) 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-[(benziloxi)metoxi]azetidina a fost obținută în același mod ca în exemplul 88 (2).
IR (pur) cm'1: 2942, 1196, 1115, 1060, 700.
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J=7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,47 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,72 (2H, s), 7,2-7,4 (6H, m), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,41 (1H, d, J=6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 99. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi) azetidină (1) în 6,8 ml de toluen, au fost dizolvate 0,85 g de 3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]-1 -(3hidroxi-1-azetidinil)-1-propanonă și la soluție s-au adăugat 0,34 ml de piridină, 0,02 g de 4(dimetilamino)-piridină și 0,93 g de clorură de tritil, după care amestecul rezultat a fost agitat la 50°C, timp de 3 h. La amestec au fost adăugați 0,85 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, urmând agitarea la 50°C, timp de încă 24 h. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 5:1 până la 3:1), pentru a se obține 1,15 g de 3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[3-(tritiloxi)-1-azetidinil]-1-propanonă, sub formă de ulei. IR (pur) cm'1: 2940, 2870, 1654, 1116, 762, 707
RMN (CDCI3) δ: 2,18 (2H, t, J=6Hz), 2,94 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8 (8H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,1-7,5 (18H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8Hz).
(2) 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidina a fost obținută în același mod ca în exemplul 88 (2).
IR (pur) cm'1: 2943, 1492, 1449, 1104, 706.
RO 122203 Β1
RMN (CDCI3) δ: 1,4-1,6 (2H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,03,1 (2H, m), 3,37 (2H, t, J=7Hz), 3,61 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (1H, m), 7,1-7,3 (11H, m), 7,37,5 (7H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,77 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 100. Producerea de oxalatde 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3(tritiloxi)azetidină
N >-OTr
Oxalatul de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidină a fost obținut în același mod ca în exemplul 93.
IR(KBr) cm'1: 2866, 1491, 1451, 1155, 1110, 704
RMN (DMSO-d6) δ: 1,4-1,6 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,34 (2H, t, J=6Hz), 3,4-3,6 (6H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,3-7,5 (16H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 101. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-H)etoxi]propil}-3-[(trietilsilil) oxijazetidină (1) 3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-{3-[(trietilsilil)oxi]-1-azetidinil}-1-propanona a fost obținută în același mod ca în exemplul 99 (1).
IR (pur) cm1: 2954, 2875, 1654, 1458, 1113, 1004, 750
RMN (CDCI3) δ: 0,57 (6H, q, J=8Hz), 0,94 (9H, t, J=8Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,9 (5H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7.42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
(2) 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-[(trietilsilil)oxi]azetidina a fost obținută în același mod ca în exemplul 88 (2).
IR (pur) cm'1: 2951, 1380, 1201, 1114, 865, 747, 701
J=6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 102. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(benziloxi) azetidina (1) în 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, a fost dizolvat 1,00 g de 3-(2-( 1-benzotiofen-5il)etoxi]-1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-propanonă și la soluție s-au adăugat 1,90 g de oxid de argint (I) și 0,97 ml de bromură de benzii, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 31 h. Materiile insolubile au fost filtrate și la reziduu s-au adăugat apă și acetat de etil, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 3:1 până la 1 : 4), pentru a se obține 1,00 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-[3-(benziloxi)-1azetidinil]-1-propanonă, sub forma unui ulei.
RO 122203 Β1
IR (pur) cm'1: 2869, 1654, 1112, 754, 700
RMN (CDCI3) δ: 2,2-2,4 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,94,0 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J=12Hz), 4,4 (1H, d, J=12Hz), 7,20 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,2-7,5 (7H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H,d, J=8Hz).
(2) 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(benziloxi)azetidina a fost obținută în același mod ca în exemplul 1 (2).
IR (pur) cm1: 2939, 1355, 1194, 1110, 754, 700
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,48 (2H, t, J=7Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,65 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (1H, m), 4,42 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 103. Producerea de oxalatde 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3(benziloxi)azetidină
OBn (00,¾
Oxalatul de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(benziloxi)azetidină a fost obținut în același mod ca în exemplul 93.
IR (KBr) cm1: 2859, 1111, 700
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,46 (2H, s), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,3-7,5 (6H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 104. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi) azetidină
Ck
OTr într-un amestec de 0,4 ml de toluen și 7 ml de soluție apoasă de hidroxid 50% (W/V), 29 au fost aduse în stare de suspensie 0,54 g de 2-( 1 -benzotiofen-5-il)-1 -etanol, urmând adiția, la acestea, a 1,45 g de oxalat de 1 -(3-cloropropiI)-3-(tritiloxi)azetidină și a 0,03 g de bromură 31 de tefra-n-butilamoniu, iar amestecul rezultat a fost refluxat 7 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și toluen, iar stratul organic a fost separat. 33 Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru 35 îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 75 : 1), pentru a se obține 0,59 g de 1 -(3-(2-( 1-benzotiofen-5- 37 il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidină, sub forma unui ulei galben deschis.
Exemplul 105. Producerea de maleat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3- 39 (tritiloxi)azetidină
’ 45
Maleatul de 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi3propil}-3-(tritiloxi)azetidină a fost obținut în același mod ca în exemplul 89. 47
IR (KBr) cm'1: 3059, 1346, 1119, 871,706
RO 122203 Β1
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,40 (2H, t, J=6Hz), 3,63 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 6,23 (2H, s), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,2-7,5 (17H, m), 7,64 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 106. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tetrahidro2H-piran-2-iloxi)azetidină
-(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidina a fost obținută din 2-(1-benzotiofen-5-il)-1-etanol și 1-(3-cloropropil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2iloxi)azetidină, în același mod ca în exemplul 104.
IR (pur) cm'1: 2943, 2853, 1201, 1115, 1037, 975, 703
RMN (CDCIg) δ: 1,4-1,9 (8H, m), 2,49 (2H, t, J=7Hz), 2,8-3,00 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,6Hz), 7,41 (1H, d, J=6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
Exemplul 107. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinilpivalat în 3,75 ml de dimetil sulfoxid, au fost dizolvate 0,75 g de 5-[2-(3-bromopropoxi)etil]-1 benzotiofen și la soluție au fost adăugate 0,63 g de carbonat acid de sodiu și 0,73 g de clorhidrat de 3-azetidinil-pivalat, după care amestecul rezultat a fost agitat la 70°C, timp de 4 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugați 20 ml de apă și 15 ml de acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 1:1 până la 1:5), pentru a se obține 0,78 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-pivalat, sub forma unui ulei galben deschis.
Exemplul 108. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi) azetidină în 15 ml de apă au fost aduse în stare de suspensie 2,69 g de clorhidrat de 3(tritiloxi)azetidină și la amestec au fost adăugați 20 ml de acetat de etil, după care pH-ul a fost ajustat la 9, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2mol/l și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul rezultat a fost dizolvat în 10 ml de dimetil sulfoxid și la soluția rezultată au fost adăugate 0,80 g de carbonat acid de sodiu și 2,00 g de 3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil-metansulfonat, urmând agitarea la 50°C, timp de 3 h. La
RO 122203 Β1
amestecul de reacție au fost adăugați 20 ml de acetat de etil, iar stratul organic a fost sepa- 1 rat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune 3 redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 3:1 până la 1 : 3), pentru a se obține 2,89 g de 1-{3- 5 [2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-(tritiloxi)azetidină, sub forma unui ulei galben deschis.
Exemplul 109. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil- 7 acetat în 15 ml de tetrahidrofuran, au fost dizolvate 1,5 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi] 13 propil}-3-azetidinol și la amestec au fost adăugați, sub răcire cu gheață, 0,73 ml de anhidridă acetică și 0,06 ml dintr-un complex trifluorură de bor-dietil eter, după care amestecul rezultat 15 a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. La amestecul de reacție s-au adăugat acetat de etil și o soluție saturată de carbonat acid de sodiu, iar stratul organic a fost separat. 17
Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, 19 pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform : metanol = 100:1 până la 50 :1), pentru a se obține 1,63 g de 1 -{3-[2-(1 - 21 benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-acetat, sub forma unui ulei galben deschis.
IR (pur) cm'1: 2941, 2859, 1741, 1375, 1239, 1109, 756, 703 23
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,7 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,49 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 25 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 110. Producerea de oxalat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3- 27 azetidinil-acetat
Oxalatul de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-acetat a fost obținut în același mod ca în exemplul 93.
IR (KBr) cm1: 2862, 1745, 1253, 1108, 711
RMN (DMSO-d6) δ: 1,6-1,8 (2H, m), 2,06 (3H,s). 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz),
3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,40 (1H, d, J=6Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,91 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 111. Producerea de maleatde 1-[3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinol copt f^copt
CO,H în 2,6 ml de izopropanol, au fost aduse în stare de suspensie 1,30 g de maleatde 1- 45 {3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-pivalat și la amestec, la 20°C, au fost adăugați 2,1 ml dintr-o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 mol/l, după care amestecul 47 rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 6 h. La amestecul de reacție s-au
RO 122203 Β1 adăugat apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat și apoi a fost spălat succesiv cu apă și cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu. La stratul organic au fost adăugați 0,29 g de acid maleic și amestecul rezultat a fost încălzit, pentru efectuarea descompunerii, după care solventul a fost distilat sub presiune redusă. La reziduul rezultat, au fost adăugați 5,2 ml de acetat de etil și 1,3 ml de izopropanol, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 30 min și apoi sub răcire cu gheață, timp de 1 h. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 0,76 g de maleat de 1 -{3-[2-(1 benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol, sub formă de cristale incolore.
Exemplul 112. Producerea de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol
Ο^χ^Ν^-ΟΒζ
CO,H o OH
CO,H în 10 ml de izopropanol, au fost aduse în stare de suspensie 2,00 g de maleat de 1{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinil-benzoat și la amestec au fost adăugați 7,82 ml dintr-o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 mol/l, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. La reziduu au fost adăugați 0,43 g de acid maleic și cristalizarea din acetat etil-izopropanol (4:1, 10 ml) a fost realizată, pentru a se obține 1,29 g de maleat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil}-3azetidinol, sub formă de cristale incolore.
Exemplul 113. Producerea de maleat de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il]etoxi]propil}-3azetidinol OTr~<
CO,H .
în 4 ml de cloroform, au fost dizolvate 0,83 g de 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-il) etoxijpropil}-3-(tritiloxi)azetidină și 1,66 ml dintr-o soluție de 4,75 mol/l de clorură uscată de hidrogen-etanol au fost adăugați la acestea, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 6 h. S-au adăugat apă și cloroform la amestecul de reacție și stratul apos a fost separat. La stratul apos a fost adăugat acetat de etil și pH-ul a fost ajustat la 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. La reziduu au fost adăugate 0,11 g de acid maleic, iar cristalizarea din acetat de etil-izopropanol (4:1,5 ml) a fost realizată, pentru a se obține 0,33 g de maleat de 1 -{3-[2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxijpropil}-3-azetidinol, sub formă de cristale incolore.
Exemplul 1 de referință. Producerea de 3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]-1-propanol
>
RO 122203 Β1 într-un amestec de 2,2 ml de toluen și 8,8 ml dintr-o soluție apoasă de hidroxid de 1 sodiu 50% (W/V), au fost aduse în stare de suspensie 2,2 g de 2-(1-benzotiofen-4-il)-1etanol, urmând adăugarea, la acesta, a 4,41 g de 2-(3-cloropropoxi)tetrahidro-2H-piran și a 3 0,42 g de sulfat acid de fefra-n-butilamoniu și amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux, timp de 2 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta s-au adăugat apă și toluen, 5 iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Apoi, 7 solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru a se obține 6,50 g dintr-un amestec de 2-{3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]propoxi}tetrahidro-2H-piran și 2-(3-cloropropoxi)tetrahidro- 9 2H-piran, sub forma unui ulei maro deschis.
în 8,0 ml de metanol, au fost dizolvate 6,50 g din acest amestec, urmând adăugarea, 11 la acesta, a 8,0 ml de apă și a 0,70 g de monohidrat de acid p-toluensulfonic și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 12 h. La amestecul de reacție s-au 13 adăugat acetat de etil și o soluție apoasă, saturată, de carbonat acid de sodiu, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, satu- 15 rată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin 17 cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 4:1) până la 3 : 1), pentru a se obține 1,42 g de 3-[2-(1-benzotiofen-4-il)etoxi]-1-propanol, sub forma unui ulei. 19
IR (pur) cm·1: 3394, 2943, 2867, 1413, 1110, 761
RMN (CDCI3)0:1,81 (2H, qn, J=6Hz), 2,1 (1H, brs), 3,26 (2H, t, J=7Hz), 3,63 (2H, t, J=6Hz), 21
3,69 (2H, t, J=7Hz), 3,76 (2H, t, J=6Hz), 7,0-7,4 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,77 (1H, dd, J=2,7Hz). 23
Exemplul 2 de referință. Următorii compuși au fost obținuți în același mod ca în exemplul 1 de referință: 25 • 3-(2-(1-benzotiofen-2-il)etoxi]-1-propanol
RMN (CDCI3) δ: 1,68 (1H, brs), 1,86 (2H, qn, J=6Hz), 3,17 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, 27
J=6Hz), 3,76 (4H, t, J=6Hz), 7,07 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, d,
J=8Hz) 29 • 3-(2-( 1-benzotiofen-3-il)etoxi]-1-propanol
IR (pur) cm’1: 3395, 2942, 2867, 1427, 1113, 762, 732 31
RMN (CDCI3) δ: 1,83 (2H, qn, J=6Hz), 2,27 (1H, t, J=6Hz), 3,13 (2H, t, J=7Hz), 3,65 (2H,-t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 3,78, (2H, t, J=7Hz), 7,18 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,39 33 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,76 (1H, dd, J=1,7Hz), 7,86 (1H, dt, J=1,7Hz) • 3-(2-( 1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-propanol 35
IR (pur) cm1: 3398, 2939, 2866, 1438, 1110, 704
RMN (CDCI3) δ: 1,82 (2H, qn, J=6Hz), 2,29 (1H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, 37
J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,73, (2H, q, J=6Hz), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1 H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7, 66 (1H, d, J=1 Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz) 39 • 3-(2-(1 -benzotiofen-6-il)etoxi]-1-propanol
IR (pur) cm'1: 3389, 2942, 2865, 1397, 1111,819,693 41
RMN (CDCI3) 6: 1,82 (2H, qn, J=6Hz), 2,24 (1H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, q, J=6Hz), 43
7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,7 (1H, s), 7,75 (1,H, d,
J=8Hz) 45 • 3-(2-(1-benzotiofen-7-il)etoxi]-1-propanol
RO 122203 Β1
Exemplul 3 de referință. Producerea de 4-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1-benzotiofen
în 7,0 ml de clorură de metilenă, au fost dizolvate 1,40 g de 3-[2-(1-benzotiofen-4-il) etoxi]-1-propanol, urmând adăugarea, la acestea, a 1,10 ml de clorură de tionil și a 0,05 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux, timp de 5 h. Apoi, solventul a fost distilat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; hexan : acetat de etil = 20 : 1), pentru a se obține 1,43 g de 4-[2-(3cloropropoxi)etil]-1-benzotiofen, sub forma unui ulei galben.
IR (pur) cm1: 2867, 1413, 1113, 760
RMN (CDCI3) δ: 1,99 (2H, qn, J=6Hz), 3,23 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 7,18 (1H, dd, J=2,7Hz), 7,29 (1H, t, J=7Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J=2,8Hz).
Exemplul de referință 4. Următorii compuși au fost obținuți în același mod ca în exemplul 3:
• 2-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1 -benzotiofen
RMN (CDCI3) δ: 2,04 (2H, qn, J=6Hz), 3,16 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (2H, t, J=6Hz), (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 7,06(1 H, s), 7,25 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,30 (1H, dt, J=1,7Hz), (1H, dd, J=1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,7Hz) • 3-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1 -benzotiofen
IR (pur) cm'1: 2865, 1427, 1115, 762, 732
RMN (CDCI3) δ: 2,02 (2H, qn, J=6Hz), 3,13 (2H, t, J=7Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (2H, t, J=6Hz), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 7,19(1 H, s), 7,34 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,39 (1H, dt, J=1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J=1,7Hz) • 5-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1 -benzotiofen
IR (pur) cm'1: 2864, 1438, 1113, 755, 701
RMN (CDCI3) δ: 2,01 (2H, qn, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz) • 6-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1 -benzotiofen
IR (pur) cm'1: 2864, 1113, 820, 761,695, 652
RMN (CDCI3) δ: 2,00 (2H, qn, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,37 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8Hz) • 7-[2-(3-cloropropoxi)etil]-1 -benzotiofen
IR (pur) cm'1: 2866, 1406, 1395, 1115, 795, 701
RMN (CDCI3) δ: 2,00 (2H, qn, J=6Hz), 3,17 (2H, t, J=7Hz), 3,60 (4H, t, J=6Hz), 3,82 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,33 (1H, t, J=8Hz), 7,35 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz),
7,70 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 5 de referință. Producerea de 3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil-metansulfonat
RO 122203 Β1 în 16,8 ml de clorură de metilenă, au fost dizolvate 2,03 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]-1-propanol, și la soluție s-au adăugat, sub răcire cu gheață, 2,43 ml de clorură de metansulfonil, 4,37 ml de trietilamină și 0,10 g de 4-(dimetilamio)piridină, după care amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 30 min și apoi la temperatura camerei, timp de 12 h. La amestecul de reacție au fost adăugate clorură de metilenă și apă, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; hexan : acetat de etil = 5:1), pentru a se obține 1,40 g de 3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propil-metansulfonat.
IR (pur) cm1: 2937, 2866, 1352, 1174, 1114, 943, 705, 529
RMN (CDCI3) δ: 1,97 (2H, qn, J=6Hz), 2,81 (1H, s), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz),
3,70 (2H, t, J=6Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=1Hz)
Exemplul de referință 6. Producerea de 2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi]acid acetic și de 2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]acid acetic (1) Producerea de 2,4-dimetoxifenetil-acetat
în 150 ml de clorură de metilenă, au fost dizolvate 15,0 g de 2-(2,4-dimetoxifenil)-1etanol și la soluție s-au adăugat, sub răcire cu gheață, 9,32 ml de anhidridă acetică, 13,8 ml de trietilamină și 0,10 g de 4-(dimetilamio)piridină, după care amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 30 min și apoi la temperatura camerei, timp de 12 h. La amestecul de reacție a fost adăugată apă, iar pH-ul a fost ajustat la 1,5, cu acid clorhidric 6 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; hexan : acetat de etil = 5:1) pentru a se obține 17,2 g de 2,4-dimetoxifenetil- acetat, sub forma unui ulei incolor.
IR (pur) cm'1: 2958, 1736, 1509, 1243, 1035, 834
RMN (CDCI3) δ: 2,03 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=7Hz), 3,80 (6H, s), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 6,41 (1H, d, J=9Hz), 6,46 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=9Hz) în același mod ca în cel de mai sus, a fost obținut 2,5-dimetoxifenetil-acetatul.
IR (pur) cm1: 2952, 1736, 1502, 1226, 1048, 802, 710
RMN (CDCI3) δ: 2,01 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,74 (3H, s) (2) Producerea de 5-acetil-2,4-dimetoxi-fenetil-acetat
în 170 ml de clorură de metilenă, au fost dizolvate 17,0 g de 2,4-dimetoxifenil-acetat și la soluție s-au adăugat, sub răcire cu gheață, 5,93 ml de clorură de acetil și 12,1 g de clorură de aluminiu, după care amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu,
RO 122203 Β1 a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. La reziduu a fost adăugat diizopropil eter, iar cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, spălate cu diizopropil eter, pentru a se obține 13,9 g de 5-acetil-2,4-dimetoxi-fenetil-acetat, sub formă de cristale de culoare galbenă.
RMN (CDCI3) δ: 2,01 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=7Hz), 6,42 (1H, s), 7,68 (1H, s) în același mod ca în cel de mai sus, a fost obținut 4-acetil-2,5-dimetoxifenetil-acetatul.
(3) Producerea de 5-acetil-4-hidroxi-2-metoxi-fenetil-acetat
în 70 ml de acetonitril, au fost dizolvate 13,9 g de 5-acetil-2,4-dimetoxifenetil-acetat și la soluție au fost adăugate, sub răcire cu gheață, 13,9 g de clorură de aluminiu și 7,82 g de iodură de sodiu, după care amestecul rezultat a fost agitat la 50°C, timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață, iar la amestecul rezultat a fost adăugat acetat de etil, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru a se obține 13,3 g de 5acetil-4-hidroxi-2-metoxifenetil-acetat, sub forma unui ulei galben.
în același mod ca în cel de mai sus, a fost obținut 4-acetil-5-hidroxi-2-metoxifenetilacetatul.
(4) Producerea de 1-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil]-1-etanonă
în 30 ml de etanol, au fost dizolvate 13,3 g din 5-acetil-4-hidroxi-2-metoxifenetilacetatul menționat mai înainte, iar la soluție au fost adăugați 21 ml dintr-o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 mol/l, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 17 h. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil, iar pH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 6 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. La reziduu a fost adăugat diizopropil eter, iar cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, au fost spălate cu diizopropil eter și apoi au fost uscate, pentru a se obține 8,30 g de 1 -[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil]-1 -etanonă, sub formă de cristale de culoare galbenă.
în același mod ca în cel de mai sus, a fost obținută 1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-5metoxifenilj-1 -etanona.
RMN (CDCI3) δ: 1,6-1,8 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,84 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,06 (1H, s), 11,98 (1H, s).
(5) Producerea de 2-bromo-1-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil]-1-etanonă
RO 122203 Β1 în 100 ml de clorură de metilenă, au fost dizolvate 10,0 g de 1-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil]-1 -etanonă și la soluție au fost adăugați, prin picurare, 2,94 de brom, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru a se obține 16,4 g de 2-bromo-1 -[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil]-1 -etanonă, sub forma unui ulei galben.
în același mod ca în cel de mai sus, a fost obținută 2-bromo-1-[2-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-5-metoxifenil]-1 -etanona.
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,8 (1H, m), 2,91 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,07 (1H, s), 11,51 (1H, s) (6) Producerea de 2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)-1-etanol
în 70 ml de metanol, au fost dizolvate 16,4 g din 2-bromo-1 -[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)- 19
4- metoxifenil]-1 -etanona menționată mai înainte și la soluție au fost adăugate 17,3 g de acetat de sodiu, după care amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux, timp de 5 min. După 21 ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta s-au adăugat apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, satu- 23 rată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost dizolvat în 150 ml de 25 metanol, iar la soluția rezultată au fost adăugate 6,30 g de borohidrură de sodiu, în porții mici, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Apoi, 27 soluția rezultată a fost ajustată la pH 1, cu acid clorhidric 6 mol/l și a fost agitată la temperatura camerei, timp de încă 1 h. Amestecul de reacție a fost concentrat sub presiune redusă 29 și la acesta s-au adăugat apă și acetat de etil, după care stratul organic a fost separat.
Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, 31 a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană 33 (eluent; hexan : acetat de etil = 4:1), pentru a se obține 1,48 g de 2-(6-metoxi-1-benzofuran5- il)-1-etanol, sub formă de cristale de culoare galben deschis. 35
RMN (CDCI3) δ: 1,79 (1H, brs), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 3,86 (3H, s), 6,66 (1H, d, J=3Hz), 7,03 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,51 (1H, d, J=3Hz). 37 în același mod ca în cel de mai sus, a fost obținut 2-(6-metoxi-1-benzofuran-6-il)-1etanolul. 39
RMN (CDCIJ δ: 2,04 (1H, brs), 2,98 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (3H, s), 6,68 (1H, d, J=2Hz), 7,02 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=2Hz). 41 (7) Producerea de 2-[2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)etoxi]acid acetic
RO 122203 Β1 într-un amestec de 7,0 ml de terf-butanol și 1,75 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, au fost dizolvate 1,75 g de 2-(6-metoxi-1-benzofuran-5-il)-1-etanol, iar la soluție au fost adăugate, sub răcire cu gheață, 2,2 g de 1-cloroacetilpiperidină și 1,54 g de te/f-butoxid de potasiu, după care amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 30 min și apoi la temperatura camerei, timp de 2 h. La amestecul de reacție au fost adăugate apă și acetat de etil, iarpH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 6 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost dizolvat în 10,5 ml de soluție apoasă de etanol 90%, urmând adăugarea, la acestea, a 0,91 g de hidroxid de sodiu, iar amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux, timp de 3 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și acetat de etil și pH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 6 mol/l, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. La reziduu a fost adăugat diizopropil eter, iar cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, spălate cu diizopropil eter și apoi uscate, pentru a se obține 1,42 g de 2-[2-(6-metoxi-1benzofuran-5-il)etoxi]acid acetic, sub formă de cristale galbene.
IR (pur) cm'1 2: 2939, 1734, 1426, 1252, 1200, 1148, 802, 1094, 1022, 771
RMN (DMSO-d6) δ: 2,88 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, J=7Hz), 3,82 (3H, s), 4,01 (2H, s), (1H, d, J=2Hz), 7,22 (1H, s), 7,44 (1H, s), (1H, d, J=2Hz).
în același mod ca mai sus, a fost obținut 2-[2-(5-metoxi-1-benzofuran-6-il)etoxi]acidul acetic.
IR (pur) cm1: 2942, 1731, 1466, 1431, 1249, 1132, 1013, 955, 832, 760
RMN (DMSO-d6) δ: 2,90 (2H, t, J=7Hz), 3,66 (2H, t, J=7Hz), 3,82 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 7,15 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=2Hz).
Exemplul 7 de referință. Producerea de 3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]acidpropionic
(1) La 4,60 g de 2-(1-benzotiofen-5-il)-1 -etanol, au fost adăugate 29 mg de hidroxid de potasiu, 83 mg de bromură de tefra-n-butilamoniu și 5,67 ml de acrilat de ferț-butil, iar amestecul rezultat a fost agitat la 45...50°C, timp de 2 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și toluen, și pH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 6 mol/l, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; hexan : acetat de etil = 5:1), pentru a se obține 7,70 g de ferf-butil 3-(2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi] propionat, sub forma unui ulei incolor.
IR (pur) cm’1: 2978, 2867, 1729, 1368, 1159, 1112, 702
RMN (CDCI3) δ: 1,43 (9H, s), 2,49 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, t, J=6Hz),
3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,27 (1H, dd, J=1,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,67,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=8Hz) (2) în 22,8 ml de toluen, au fost dizolvate 7,60 g de ierî-butil 3-(2-(1-benzotiofen-5iBetoxijpropionat și la amestec au fost adăugate 94 mg de monohidrat de acid p-toluensulfonic, după care amestecul rezultat a fost refluxat, timp de 6 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost
RO 122203 Β1 separat. Stratul organic a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și a fost distilat sub 1 presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost cristalizat dintr-un amestec de toluen:ciclohexan (1:4, 23 ml), pentru a se obține 5,30 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5- 3 il)etoxi]acid propionic, sub formă de cristale de culoare roșu deschis.
IR (KBr) cm'1: 2860, 1719, 1273, 1128,706 5
RMN (CDCI3) δ: 2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 7,20 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, 7 m), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 8 de referință. Producerea de 3-[2-(1-benzotiofen-5-il)-1-etoxi]acid 9 propionic
(1) La 2,00 g de 2-(1-benzotiofen-5-il)-1-etanol, au fost adăugate 13 mg de hidroxid de potasiu, 36 mg de bromură de tefra-n-butilamoniu și 1,11 ml de acrilonitril, iar amestecul 15 rezultat a fost agitat la 45°C, timp de 3 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și acetat de etil, iar pH-ul a fost ajustat la 1, cu acid clorhidric 2 mol/l. 17
Materiile insolubile au fost îndepărtate, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste 19 sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; hexan : acetat de 21 etil = 3:1), pentru a se obține 2,46 g de 3-(2-(1 -benzotiofen-5-il)etoxi]propiononitril, sub forma unui ulei incolor. 23
IR (pur) cm·1: 2870, 2251,1114, 757, 704
RMN (CDCI3) δ: 2,58 (2H, t, J=6Hz), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, 25 J=7Hz), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz). 27 (2) în 0,6 ml acid acetic, au fost dizolvate 200 mg de 3-(2-(1-benzotiofen-5il)etoxi]propiononitril și a urmat adăugarea, la acestea, a 0,4 ml de acid sulfuric, iar 29 amestecul rezultat a fost agitat la 90...100°C, timp de 1 h. După ce amestecul de reacție a fost răcit, la acesta au fost adăugate apă și acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. 31
Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, 33 pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; toluen : acetat de etil = 3:1), pentru a se obține 140 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5- 35 il)etoxi]acid propionic, sub forma unor cristale incolore.
Exemplul 9 de referință. Producerea de 3-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-propanol 37
COOH 39 în 8 ml de tetrahidrofuran, au fostdizolvate 2,00 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1acid propionic și la amestec au fost adăugați 1,31 ml de trietilamina. Apoi, amestecul rezultat 43 a fost răcit la -25°C, după care, la acesta, a fost adăugată o soluție de 0,88 ml de cloroformat de etil în 2 ml de tetrahidrofuran, iar amestecul rezultat a fost agitat la 5°C, timp de 1 h. La 45 amestecul de reacție au fost adăugați, prin picurare, 15 ml de acetat de etil și 10 ml dintr-o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, iar stratul organic a fost separat. După ce stra- 47 tul organic a fost răcit la 5°C, la acesta au fost adăugate 0,36 g de borohidrură de sodiu, iar
RO 122203 Β1 amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. La amestecul de reacție au fost adăugați 20 ml de apă și 10 ml de acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat succesiv, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1 mol/l, cu apă și cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și apoi a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Solventul a fost distilat sub presiune redusă, pentru a se obține 1,89 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-1-propanol, sub forma unui ulei galben.
Exemplul 10 de referință. Producerea de 5-[2-(3-bromopropoxi)etil]-1-benzotiofen
CO'' în 40 ml clorură de metilenă, au fost dizolvate 2,00 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5-il) etoxi]-1 -propanol și la soluție au fost adăugate 5,55 g de trifenilfosfină, după care, la aceasta, a fost adăugată prin picurare, sub răcire cu gheață, o soluție de 8,42 g de tetrabromură de carbon în 10 ml de clorură de metilenă, iar amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 20 min. La amestecul de reacție au fost adăugați 20 ml de apă și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă, saturată, de carbonat acid de sodiu și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. La reziduu a fost adăugat dietil eter, iar materiile insolubile au fost filtrate, după care solventul a fost distilat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; hexan : acetat de etil = 20 : 1 până la 10 : 1), pentru a se obține 1,93 g de 5-[2-(3-bromopropoxi)etil]-1-benzotiofen, sub forma unui ulei incolor.
IR (pur) cm·1: 2863, 1437, 1112, 1051,701
RMN (CDCI3) δ: 2,0-2,2 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J=1,5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Exemplul 11 de referință. Producerea de clorhidrat de 3-azetidinil-pivalat
(1) într-un amestec din 200 ml de toluen și 100 ml de te/î-butanol, au fost dizolvate 50,0 g de 1-[(R)-1-feniletil]azetidin-3-ol și la amestec au fost adăugate, în porții mici, sub răcire cu gheață, 41,2 g de fe/ț-butoxid de potasiu, după care amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 1,5 h. Sub răcire cu gheață, au fost adăugați la amestecul de reacție, prin picurare, 41,7 ml de clorură de pivaloil și acesta a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 30 min. Amestecul de reacție a fost turnat în 300 ml de apă și materiile insolubile au fost filtrate, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Uleiul astfel obținut a fost dizolvat în 200 ml de acetat de etil și, la acesta, au fost adăugați, la 10°C, 258 ml dintr-o soluție de 1,15 mol/l de clorură uscată de hidrogen-acetat de etil și totul a fost agitat la aceeași temperatură, timp de 20 min. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 70,8 g de clorhidrat de 1-[(R)-1-feniletil]-3azetidinil-pivalat, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm'1: 2963, 2509, 2436, 1731, 1284, 1161, 699
RMN (DMSO-dg) δ: 1,16 (9H, s), 1,49 (3H, d, J=7Hz), 3,6-4,3 (3H, m)4,4-4,7(2H, m), 4,9-5,2 (1H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m).
RO 122203 Β1 (2) La o soluție din 50,0 g de clorhidrat de 1-[(R)-1-feniletil]-3-azetidinil=pivalat în 250 ml de etanol, au fost adăugate 5 g de paladiu-carbon activat 10%, iar amestecul rezultat a fost agitat, timp de 9 h, la 50°C și la presiune atmosferică, sub o atmosferă de hidrogen. După răcire, materiile insolubile au fost filtrate și solventul a fost distilat sub presiune redusă. La reziduu a fost adăugat un amestec din acetat de etil și hexan (1 : 2), iar cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 23,1 g de clorhidrat de 3azetidinil-pivalat, sub formă de cristale incolore.
IR (KBr) cm1: 2988, 1718, 1156, 877, 789
RMN (CDCI3) δ: 1,23 (9H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 5,2-5,4 (1H, m).
Exemplul 12 de referință. Producerea de clorhidrat de 3-(tritiloxi)azetidină
HCI (1) în 50 ml de clorură de metilenă, au fost dizolvate 10,0 g de 1-(3-hidroxi-1-azetidinil)-1-etanonă și la amestec s-au adăugat 31,2 ml de 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-enă și 29,1 g de clorură de tritil, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost turnat în 100 ml de apă cu gheață, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu acid clorhidric diluat, cu apă și cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. La reziduu a fost adăugat diizopropil eter, iar cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 21,7 g de 1-[3-(tritiloxi)-1-azetidinilj-1-etanonă, sub formă de cristale galben deschis.
IR (KBr) cm'1: 1646, 1450, 1124, 750, 711
RMN (CDCI3) δ: 1,74 (3H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,2-7,5 (15H, m).
(2) în 88 ml de metanol, au fost aduse, în stare de suspensie, 22,0 g de 1 -[3-(tritiloxi)1-azetidinil]-1-etanonă, urmând adăugarea, la amestec, a 66 ml dintr-o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 mol/l, iar amestecul de reacție a fost refluxat, timp de 9 h. Amestecul de reacție a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului, iar la reziduu au fost adăugați 110 ml de apă și 220 ml de acetat de etil, după care stratul organic a fost îndepărtat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu, a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și apoi a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Uleiul astfel obținut a fost dizolvat în 154 ml de acetat de etil și la soluția rezultată au fost adăugați 25 ml dintr-o soluție de 2,95 mol/l de clorură uscată de hidrogen-acetat de etil, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, pentru a se obține 13,7 g de clorhidrat de 3-(tritiloxi)azetidină.
IR (KBr) cm1: 2900, 2620, 1447, 751,700
RMN (CDCI3)5: 3,4-3,6 (4H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,2-7,5 (15H, m).
Exemplul 13 de referință. Producerea de clorhidrat de 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) azetidină
Ac
OTHP OTHP rf —rf
N—* N—1
Ac’ H
HCI
RO 122203 Β1 (1) în 10 ml de clorură de metilenă, a fost dizolvat 1,00 g de 1 -(3-hidroxi-1 -azetidiniI)1-etanonă și la soluție s-au adăugat 1,19 ml de 3,4-dihidro-1-2H-piran și 0,08 g de monohidrat de acid p-toluensulfonic, după care amestecul rezultat a fost agitat peste noapte, la temperatura camerei. La amestecul de reacție au fost adăugați 10 ml de apă, iarpH-ul a fost ajustat la 8, cu o soluție apoasă, saturată, de carbonat acid de sodiu, după care stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu și a fost distilat sub presiune redusă, pentru îndepărtarea solventului. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în coloană (eluent; cloroform-cloroform : metanol = 25:1), pentru a se obține 1,79 g de 1-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-azetidinil]-1-etanonă, sub forma unui ulei galben.
IR (pur) cm’1: 2945, 2875, 1654, 1458, 1138, 1036, 971
RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,9 (6H, m), 1,87 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 3,8-4,4 (5H, m), 4,5-4,7 (2H, m).
(2) Clorhidratul de 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidină a fost obținut din 1 -[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-azetidinil]-1-etanonă, în același mod ca în exemplul 12 (2) de referință.
IR (pur) cm1: 2956, 2627, 1036, 976, 915
RMN (DMSO-d6) δ: 1,4-1,8 (6H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,7-4,2 (5H, m), 4,4-4,7 (2H, m).
Exemplul 14 de referință. Producerea de oxalat de 1-(3-cloropropil)-3-(tritiloxi) azetidină
H -HCI
OTr (COOH) în 5 ml de dimetil sulfoxid, au fost dizolvate 0,50 g de clorhidrat de 3-(tritiloxi) azetidină, iar la soluție s-au adăugat 0,49 g de carbonat de potasiu, 0,35 g de iodură de potasiu și 0,22 ml de 1-bromo-3-cloropropan, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 2 h. La amestecul de reacție au fost adăugați 15 ml de apă și 10 ml de acetat de etil, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și apoi cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu și a fost uscat peste sulfat anhidru de magneziu. Solventul a fost distilat sub presiune redusă, obținându-se 1-(3-cloropropil)-3(tritiloxi)-azetidină.
în 10 ml de acetat de etil, a fost dizolvată 1-(3-cloropropil)-3-(tritiloxi)-azetidina, iar la soluția rezultată au fost adăugate 0,15 g de acid oxalic, după care amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei. Cristalele precipitate au fost colectate prin filtrare, obținându-se 0,39 g de oxalat de 1-(3-cloropropil)-3-(tritiloxi)-azetidină.
IR (KBr) cm'1: 3033, 1491, 1449, 1139, 706
RMN (DMSO-d6) δ: 1,7-1,9 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,5-3,7 (6H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,2-7,4 (15H, m).
Exemplul 15 de referință. Producerea de 1-(3-cloropropil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2iloxi)azetidină σταρ othp
H
HCI
-(3-cloropropil)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidina a fost obținută din clorhidratul de 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)azetidină, în același mod ca în exemplul 14 (1) de referință.
RO 122203 Β1
IR (pur) cm'1: 2943, 2834, 1203, 1038, 975, 914, 871 1
RMN (CDCI3) δ: 1,4-1,8 (6H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,43,5 (1H, m), 3,57 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,3-4,4 (1H,m), 4,5-4,6 3 (1H, m).
Exemplul 1 de testare. Activitatea de accelerare a creșterii neuritelor 5
Celulele PC12 [cromafinomă adrenomedulară de șoarece (răspunzătoare la FNC)] au fost cultivate într-un incubator (5% CO2, 37°C) prin utilizarea unui mediu RPM11640 (dis- 7 ponibil de la Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), conținând ser de cal (disponibil de la BioWhittaker Inc.) inactivat termic 5% (56°C, 30 min), ser fetal de vițel (disponibil de la Sigma 9 Chemical Co.) inactivat termic 5% (56°C, 30 min) și 25 ug/ml de gentamicină (disponibilă de la GIBCO BRL). 11
Celulele PC12 de cultură au fost incubate la 37°C, timp de 30 min, în soluție salină fiziologică, fosfat tamponată, conținând 1 mM EDTA, pentru a fi separate dintr-un flacon de 13 cultură. Concentrația celulelor PC12 de cultură a fost ajustată la 5x104 celule/ml, cu ajutorul mediului RPMN1640 conținând 1,5% ser de cal inactivat termic, 1,5% ser fetal de vițel 15 inactivat termic și 25 pg/ml de gentamicină, iar suspensia de celule rezultată a fost distribuită în porții de 2 ml, în recipiente cu cultură de țesut de 35 mm (fabricate de Falcon Inc.) acope- 17 rite cu poliornitină 0,01% [dizolvată în 150 mM de soluție tampon de bor (pH 8,4)]. Apoi, FNC-2,5s (disponibil de la Wako Pure Chemical Industries. Ltd.) [dizolvat în sare fiziologică, 19 fosfat tamponată, conținând 0,1 % albumină din ser de bovină] și fiecare compus de testare a fost adăugat la mediu, în același timp, astfel încât să se ajusteze concentrațiile lor finale 21 la 40 ng/ml și respectiv la 10 uM, urmând cultivarea sub condițiile de 5% CO2 și 37°C. După 48 h de cultivare, celulele au fost fixate într-o soluție neutră de formalină 10%, timp de 23 30 min, au fost spălate cu sare fiziologică, fosfat tamponată, și cu apă distilată și apoi au fost uscate. Oricare din cele patru câmpuri de vedere au fost selectate sub un microscop cu con- 25 trast de fază și 50 sau mai multe celule au fost observate în fiecare câmp de vedere. A fost calculat procentul numărului de celule având o neurită extinsă pe o lungime mai mare decât 27 diametrul corpului celulei relativ la numărul total de celule observate (rata de creștere a neuritei). 29
Activitatea de accelerare a creșterii neuritei a fost calculată conform următoarei expresii, ca o rată de accelerare a creșterii neuritei atinsă prin adăugarea fiecărui compus 31 al testării, luând drept 100% rata de creștere a neuritei datorată factorului natural de creștere (FNC): 33 (rata de creștere a neuritei atinsă prin adăugarea fiecărui compus de testa re)/(rata de creștere a neuritei datorată FNC) x 100 (%) 35 în consecință, rata de accelerare a creșterii neuritei a fost descoperită a fi, după cum urmează: compusul din exemplul 2: 265%, compusul din exemplul 6: 300%, compusul din 37 exemplul 12: 299%, compusul din exemplul 14: 207%, compusul din exemplul 29: 212%, compusul din exemplul 51: 216%, compusul din exemplul 59: 241 %, compusul din exemplul 39 69: 233%, compusul din exemplul 71: 183%, compusul din exemplul 74: 246%, compusul din exemplul 80: 190% și compusul din exemplul 81: 190%. 41
Exemplul 2 de testare. Activitatea pentru accelerarea regenerării nervilor
Testul a fost realizat conform metodei descrise în J. Pharmaco. Exp. Ther., voi. 290, 43 pagina 348 (1999) și în Neuroscience, voi. 88, pagina 257 (1999).
Șoarecii din rasa SD (masculi, în vârstă de 6-7 săptămâni și cântărind 170-280 g) au 45 fost anesteziați cu pentobarbital, iar nervul sciatic stâng al fiecărui șoarece a fost expus în regiunea femurală, a fost separat de țesutul conjunctiv, înconjurător, și apoi a fost tăiat la o 47 poziție periferică, care a fost la aproximativ 1 cm depărtare de mușchiul fesier. Capete nervului au fost introduse într-un tub sterilizat din silicon, cu o lungime de 8 mm (diametrul 49 interior de 1,3 mm și diametrul exterior de 1,8 mm), la o adâncime de 3,5 mm, astfel încât
RO 122203 Β1 s-a putut forma un spațiu de 1 mm în mijlocul tubului. Capetele nervului au fost fixate, iar nervul a fost pus înapoi în țesutul muscular, împreună cu tubul, după care partea incizată a fost suturată. în a șaptea zi, fiecare compus al testării, dizolvat în apă distilată, a fost administrat pe care orală într-o doză de 1 mg/kg, iar după aceea compusul testării a fost administrat o dată pe zi, timp de 13 zile, în același mod ca cel de mai sus.
După 21 de zile de la tăierea nervului, nervul sciatic a fost expus din nou sub anestezie cu pentobarbital, iar nervul din regiunea femurală și regiunea crurală a fost separat de țesutul conjunctiv, înconjurător, după care tubul din silicon de la partea tăiată a fost scos. Un electrod pentru stimulare a fost pus pe marginea cea mai apropiată față de poziția tăieturii, iar un electrod de înregistrare a fost pus la cea mai apropiată poziție din regiunea crurală. A fost transmis un stimul electric (voltaj: 2 V, temporizare: 1 ms și durata: 100 ps) și a fost înregistrat un potențial de acțiune indus de stimul. Electrodul de înregistrare a fost deplasat gradual spre zona cea mai apropiată, iar distanța dintre poziția de tăiere și cea mai apropiată poziție, la care a fost obținut un potențial de acțiune, a fost măsurată ca distanță de regenerare. A fost administrată numai apă distilată unui grup de control.
Procentul de regenerare a nervului sciatic al compusului de testare a fost calculat conform următoarei expresii:
(distanța de regenerare a grupului tratat cu medicamente)/(distanța de regenerare a grupului de control) x 100 (%).
în consecință, procentul de regenerare a nervului sciatic a fost descoperit a fi, după cum urmează: compusul din exemplul 4:167%, compusul din exemplul 10:186%, compusul din exemplul 12:142%, compusul din exemplul 14:150%, compusul din exemplul 31:155% și compusul din exemplui 33: 161%.
Exemplul 3 de testare. Activitatea pentru inhibarea morții neuronale induse de Αβ
Efectul inhibitor asupra morții neuronilor de cultură, indus de Αβ, a fost cercetat prin modificarea metodei descrise în Brain Res., voi. 639, pagina 240 (1994).
Cortexurile cerebrale, izolate de la creierul embrionilor (în vârstă de 17-19 zile) de șoareci din rasa Wistar, au fost feliate și apoi neuronii au fost disociați prin tratament cu tripsină. Celulele au fost repartizate într-o placă de culturi de țesut cu 48 de godeuri, la o densitate de 1 x 10b celule per godeu și au fost cultivate în condiții de CO2 5% și 37°C pe un mediu Eagle modificat Dulbecco, la care s-au adăugat suplimentul B27 (disponibil de la GIBCO BRL) și 3,6 mg/ml de glucoză.
în a 12-a spre a 13-a zi de cultură, la mediu a fost adăugată o soluție de clorură de potasiu, pentru ajustarea concentrației finale a clorurii de potasiu la 25 mol/l. Imediat după această adiție, fiecare compus al testării a fost adăugat la mediu. După alte 24 h, Αβ (o peptidă cuprinzând 25...35 reziduuri) dizolvat în apă distilată a fost adăugat la mediu, la o concentrație finală de 20 pmol/l După încă 24 h, mediul a fost înlocuit cu mediul Eagle modificat Dulbecco, adăugat cu suplimentul B27 și 3,6 mg/ml de glucoza și compusul testării.
Activitatea inhibitorie a compusului testării împotriva morții neuronilor de cultură a fost determinată prin inhibiția împotriva diminuării capacității de reducere a MMT. Adică, analiza MMT [J. Immuno. Methods, voi. 65, pagina 55 (1983)], dezvoltată de Mosmann, a fost realizată la 48 h după înlocuirea mediului și a fost calculată rata de inhibiție (%) a compusului testării împotriva unei diminuări a valorii analizei MTT induse de Αβ.
Rata de inhibiție = [(valoarea analizei MTT a unui grup tratat cu AS și medicament)(valoarea analizei MTT a unui grup tratat cu Αβ)] / [valoarea analizei MTT a unui grup netratat-valoarea analizei MTT a unui grup tratat cu Αβ] x 100 (%) în consecință, rata de inhibiție la o concentrație de 1 μΜ a fost descoperită a fi, după cum urmează: compusul din exemplul 4: 63%, compusul din exemplul 6:48%, compusul din exemplul 10: 42%, compusul din exemplul 14: 48%, compusul din exempiul 31: 50%, compusul din exemplul 33: 54%, compusul din exemplul 61: 52%, compusul din exemplul 69: 70%, compusul din exemplul 74: 50% și compusul din exemplul 80: 75%.
RO 122203 Β1
Exemplul 4 de testare. Metabolismul în microzomi de ficat uman 1 într-un tub pentru testare, s-au introdus 50 pl dintr-o soluție tampon de fosfat de potasiu 100 mmol/l (pH 7,4) și 25 μΙ de microzomi acumulați de ficat uman, cu 3 mg proteină/ 3 ml (disponibili de la Gentest Inc.) și s-au adăugat, la acestea, o soluție preparată prin amestecarea a 10 μΙ de 6-fosfat de sodiu, glucoză 66 mmol/l, 10 μΙ de dehidrogenază de 6- 5 glucoză fosfat 10 unități/ml, 10 μΙ de fosfat de denucleotidă nicotinamidă adenină în forma oxidată 26 mmol/l, 10 μΙ de clorură de magneziu 66 mmol/l și 135 μΙ de soluție tampon 7 100 mmol/l de fosfat de potasiu, urmând după aceea incubarea timp de 5 min. La acestea s-au adăugat 50 μΙ din fiecare compus de testare, la o concentrație de 6 umol/l, pentru 9 inițierea reacției, iar incubarea a fost efectuată la 37°C, timp de 60 min (volum final: 300 μΙ). Reacția a fost terminată prin adăugarea a 600 pl de acetonitril, urmată de centrifugare la 11 12000 x g, la 4°C, timp de 15 min. Supenatantul a fost separat, a fost concentrat prin centrifugare sub presiune redusă și apoi a fost supus cromatografiei lichide de înaltă performanță, 13 fiind determinată cantitatea de compus rezidual de testare după reacția metabolică.
Rata reziduală a fost calculată prin următoarea ecuație: 15
Rata reziduală (%) = [(zona de vârf datorată compusului de testare după 60 min de reacție)/(zona de vârf datorată compusului de testare, în cazul opririi reacției prin adăugarea 17 acetonitrilului, simultan cu adăugarea compusului de testare după preincubare)] x 100.
în consecință, rata reziduală a fost descoperită a fi, după cum urmează: compusul 19 din exemplul 4: 80%, compusul din exemplul 10: 70%, compusul din exemplul 12: 83%, compusul din exemplul 14: 75%, compusul din exemplul 61: 74%, compusul din exemplul 21 69: 74%, compusul din exemplul 71: 80% și compusul din exemplul 74: 71%.
Aplicabilitate industrială 23
Derivatul de alchil eter cu formula generală 1 sau sarea acestuia din prezenta invenție are o excelentă activitate pentru accelerarea dezvoltării neuritei, o excelentă 25 activitate pentru accelerarea regenerării nervilor și o excelentă activitate pentru protejarea neuronilor, este de asemenea excelent în stabilitatea metabolismului și este util ca agent 27 terapeutic pentru bolile nervilor centrali și periferici.

Claims (9)

1. Derivat de alchil eter sau sărurile acestuia, reprezentat prin formula generală:
în care fiecare din R1 și R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă una sau mai multe 39 grupări selectate dintre un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil, arii, aralchil, alcoxi, ariloxi, alchiltio, ariltio, alchenil, alcheniloxi, amino, alchilsulfonil, arilsulfonil, 41 carbamoil sau heterociclică, substituită sau nesubstituită, o grupare amino, hidroxil sau carboxil, protejată sau neprotejată, o grupare nitro și o grupare oxo; R3 este o grupare 43 alchilamino substituită sau nesubstituită sau o grupare amino sau hidroxil, protejată sau neprotejată; inelul A este un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri sau un inel de benzen; 45 m și n fiecare este un număr întreg de la 1 la 6; iar p este un număr întreg de la 1 la 3.
RO 122203 Β1
2. Derivat de alchil eter sau sărurile acestuia, conform revendicării 1, în care partea reprezentată de în formula generală din revendicarea 1 este oricare din următoarele A, B și C:
R (A) (B) (C)
3. Derivat de alchil eter sau sărurile acestuia, conform revendicării 1 sau 2, în care R1 este un atom de hidrogen; și R2 este un atom de hidrogen, un atom de halogen sau o grupare alcoxi.
4. Derivat de alchil eter sau sărurile acestuia, conform revendicărilor 1 ...3, în care m este 2, n este un număr întreg de la 2 la 3, iar p este un număr întreg de la 1 la 2.
5. Procedeu de preparare a derivatului de alchil eter, reprezentat prin formula generală:
în care R3 este o grupare alchilamino, substituită sau nesubstituită sau o grupare amino sau hidroxil, protejată sau neprotejată; și R1, R2, inelul A, m, n și p sunt definiți ca mai jos, sau sarea acestuia, care cuprinde:
reacția unui derivat al acidului carboxilic, reprezentat prin formula generală:
în care fiecare din R1 și R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă una sau mai multe grupări selectate dintre un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil, arii, aralchil, alcoxi, ariloxi, alchiltio, ariltio, alchenil, alcheniloxi, amino, alchilsulfonil, arilsulfonil, carbamoil sau heterociclică, substituită sau nesubstituită, o grupare amino, hidroxil sau carboxil, protejată sau neprotejată, o grupare nitro și o grupare oxo; inelul A este un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri sau un inel de benzen; iar m și n fiecare este un număr întreg de la 1 la 6; sau sarea acestuia cu un compus reprezentat prin formula generală:
HN
RO 122203 Β1 în care R3a este o grupare dialchilamino, o grupare monoalchilamino protejată, o grupare 1 amino protejată sau o grupare hidroxil, protejată sau neprotejată; iar p este un număr întreg de la 1 la 3, sau sarea acestuia, pentru obținerea unui derivat de alchilamidă, reprezentat 3 prin formula generală:
în care R1, R2, R3a, inelul A, m, n și p sunt definiți ca mai sus, sau sarea acestuia, supunând opțional derivatul de alchilamidă sau sarea acestuia unei reacții de protejare a grupării 11 hidroxil, în cazul în care R3a este o grupare hidroxil, pentru obținerea unui derivat de alchilamidă în care R3a este o grupare hidroxil protejată sau sarea acestuia, și apoi supunând 13 derivatul de alchilamidă obținut unei reacții de reducere.
6. Derivat de alchilamidă sau sarea acestuia, reprezentat prin formula generală: 15
în care fiecare din R1 și R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă una sau mai multe grupări selectate dintre un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil, arii, aralchil, alcoxi, ariloxi, alchiltio, ariltio, alchenil, alcheniloxi, amino, alchilsulfonil, arilsulfonil, carbamoil sau heterociclică, substituită sau nesubstituită, o grupare amino, hidroxil sau carboxil, protejată sau neprotejată, o grupare nitro și o grupare oxo; o grupare alchilamino, substituită sau nesubstituită, o grupare amino protejată sau o grupare hidroxi, protejată sau neprotejată; R3a este o grupare dialchilamino, o grupare monoalchilamino protejată, o grupare amino protejată sau o grupare hidroxil, protejată sau neprotejată; inelul A este un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri sau un inel de benzen; m și n fiecare este un număr întreg de la 1 la 6; și p este un număr întreg de la 1 la 3.
7. Procedeu de preparare a unui derivat de alchil eter, reprezentat prin formula generală:
în care R1, R2, R3a, inelul A, m, n și p sunt definiți mai jos, sau sarea acestuia, care cuprinde reacția unui derivat de eter, reprezentat prin formula generală:
în care fiecare din R1 și R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă una sau mai multe grupări selectate dintre un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil, arii, aralchil, alcoxi, ariloxi, alchiltio, ariltio, alchenil, alcheniloxi, amino, alchilsulfonil, arilsulfonil, carbamoil sau heterociclică, substituită sau nesubstituită, o grupare amino, hidroxil sau
RO 122203 Β1 carboxil, protejată sau neprotejată, o grupare nitro și o grupare oxo; inelul A este un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri sau un inel de benzen; X1 este o grupare detașabilă; iar m și n fiecare este un număr întreg de la 1 la 6; sau sarea acestuia, cu un derivat de acid carboxilic, reprezentat prin formula generală:
HN în care R este o grupare dialchilamino, o grupare monoalchilamino protejată, o grupare amino protejată sau o grupare hidroxil, protejată sau neprotejată; și p este un număr întreg de la 1 la 3, sau sarea acestuia.
8. Procedeu de preparare a unui derivat de alchil eter, reprezentat prin formula generală:
,R ,3b în care R1, R2, R3b, inelul A, m, n și p sunt definiți ca mai jos, sau sarea acestuia, care cuprinde reacția unui derivat de alcool, reprezentat prin formula generală:
în care fiecare din R1 și R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă una sau mai multe grupări selectate dintre un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil, arii, aralchil, alcoxi, ariloxi, alchiltio, ariltio, alchenil, alcheniloxi, amino, alchilsulfonil, arilsulfonil, carbamoil sau heterociclică, substituită sau nesubstituită, o grupare amino, hidroxil sau carboxil, protejată sau neprotejată, o grupare nitro și o grupare oxo; inelul A este un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri sau un inel de benzen; iar m și n fiecare este un număr întreg de la 1 la 6, sau sarea acestuia, cu un derivat amino ciclic N-alchil, reprezentat prin formula generală:
în care R3b este o grupare dialchilamino, o grupare monoalchilamino protejată, o grupare amino protejată sau o grupare hidroxil, protejată sau neprotejată; X2 este o grupare detașabilă; n este un număr întreg de la 1 la 6 și p este un număr întreg de ia 1 la 3.
9. Compoziție farmaceutică pentru tratarea nervilor centrali și/sau periferici care cuprinde un derivat de alchil eter reprezentat prin formula generală de mai jos sau sarea acestuia acceptată farmaceutic:
RO 122203 Β1 în care fiecare din R1 și R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă una sau mai multe 1 grupări selectate dintre un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil, arii, aralchil, alcoxi, ariloxi, alchiltio, ariltio, alchenil, alcheniloxi, amino, alchilsulfonil, arilsulfonil, 3 carbamoil sau heterociclică, substituită sau nesubstituită, o grupare amino, hidroxil sau carboxil, protejată sau neprotejată, o grupare nitro și o grupare oxo; R3 este o grupare 5 alchilamino substituită sau nesubstituită sau o grupare amino sau hidroxil, protejată sau neprotejată; inelul A este un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri sau un inel de benzen; 7 m și n fiecare este un număr întreg de la 1 la 6; iar p este un număr întreg de la 1 la 3.
ROA200400354A 2001-10-19 2002-10-18 Derivaţi de alchil eter şi sărurile acestora RO122203B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001321381 2001-10-19
PCT/JP2002/010827 WO2003035647A1 (fr) 2001-10-19 2002-10-18 Derives ou sels d'ether d'alkyle

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO122203B1 true RO122203B1 (ro) 2009-02-27

Family

ID=19138603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200400354A RO122203B1 (ro) 2001-10-19 2002-10-18 Derivaţi de alchil eter şi sărurile acestora

Country Status (23)

Country Link
US (4) USRE43676E1 (ro)
EP (1) EP1437353B1 (ro)
JP (1) JP4398247B2 (ro)
KR (1) KR100956990B1 (ro)
CN (2) CN101643470B (ro)
AT (1) ATE364604T1 (ro)
AU (1) AU2002344107B2 (ro)
BR (1) BRPI0213393B8 (ro)
CA (1) CA2464358C (ro)
CY (1) CY1106714T1 (ro)
DE (1) DE60220694T2 (ro)
DK (1) DK1437353T3 (ro)
ES (1) ES2287324T3 (ro)
HU (1) HU230407B1 (ro)
IL (2) IL161308A0 (ro)
MX (1) MXPA04003541A (ro)
NO (1) NO325780B1 (ro)
NZ (1) NZ532328A (ro)
PL (2) PL217872B1 (ro)
PT (1) PT1437353E (ro)
RO (1) RO122203B1 (ro)
WO (1) WO2003035647A1 (ro)
ZA (1) ZA200402806B (ro)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002344107B2 (en) * 2001-10-19 2007-11-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
IL165589A (en) 2002-06-14 2012-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical preparation to improve brain function and use
EP1614419B1 (en) * 2003-04-17 2012-08-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
AU2011204959B2 (en) * 2005-03-28 2012-04-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-YL)- ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
ATE546443T1 (de) 2005-03-28 2012-03-15 Toyama Chemical Co Ltd Prozess zur herstellung von 1-(3-(2-(1- benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propionsäure sowie deren salze
JP4902247B2 (ja) * 2005-04-08 2012-03-21 富山化学工業株式会社 ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2006328058A (ja) * 2005-04-27 2006-12-07 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
US8119625B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
SI2011796T1 (sl) * 2006-04-26 2015-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Induktor nevrogeneze ali terapevtska uäśinkovina proti nevropatiji, vsebujoäśa derivat alkilnega etra ali sol le-tega
CA2659835A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof
US8026232B2 (en) 2008-05-28 2011-09-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Benzothiophene oxide derivative and salt thereof
TR201907882T4 (tr) 2012-02-22 2019-06-21 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd 1-(3-(2-(1-Benzotiofen-5-il)etoksi)propil)azetidin-3-olü veya onun tuzunu içeren katı farmasötik bileşim
LT3100725T (lt) 2014-01-31 2020-08-10 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Reabilitacijos poveikį po nervo pažeidimo sustiprinanti priemonė, apimanti alkileterio darinį arba jo druską
WO2016199878A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 富山化学工業株式会社 シグマ受容体結合剤
JP6860502B2 (ja) 2015-12-25 2021-04-14 富士フイルム富山化学株式会社 １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含む錠剤
CN110139641B (zh) * 2016-12-28 2022-09-09 富士胶片富山化学株式会社 外用组合物
JP7079209B2 (ja) 2016-12-28 2022-06-01 富士フイルム富山化学株式会社 医薬組成物およびその製造方法
JP7057287B2 (ja) 2016-12-28 2022-04-19 富士フイルム富山化学株式会社 医薬組成物
US10849880B2 (en) 2016-12-28 2020-12-01 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
AU2018277981B2 (en) 2017-06-02 2021-04-08 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia
WO2018221728A1 (ja) 2017-06-02 2018-12-06 富山化学工業株式会社 アルツハイマー型認知症予防または治療剤
US11666551B2 (en) 2017-06-02 2023-06-06 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for reducing amount of amyloid β protein
CA3067456C (en) 2017-06-02 2023-03-14 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating tauopathy
NZ759585A (en) 2017-06-02 2022-02-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Agent for preventing or treating brain atrophy
JP7227914B2 (ja) 2017-10-30 2023-02-22 富士フイルム富山化学株式会社 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用
CN114853619B (zh) * 2022-05-19 2024-05-10 神隆医药（常熟）有限公司 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01156973A (ja) 1987-09-04 1989-06-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾフラン誘導体
JP2887492B2 (ja) 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP3044055B2 (ja) 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
DK74693D0 (da) 1993-06-23 1993-06-23 Novo Nordisk As Novel heterocyclic chemistry
JP3232830B2 (ja) 1993-11-30 2001-11-26 三菱電機株式会社 フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構
PL187490B1 (pl) 1994-10-25 2004-07-30 Toyama Chemical Co Ltd Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu
JPH08268883A (ja) 1994-10-25 1996-10-15 Toyama Chem Co Ltd １−フェニル−１，２−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
PL185603B1 (pl) 1995-08-11 2003-06-30 Pfizer Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu i środek farmaceutyczny
EP0873990A1 (en) 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
DE19605610A1 (de) 1996-02-15 1997-08-21 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AU1672597A (en) 1996-02-20 1997-09-10 Toyama Chemical Co. Ltd. Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
AU1506499A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
JP4549452B2 (ja) 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
AU770234B2 (en) 1999-06-11 2004-02-19 Toyama Chemical Co. Ltd. N-alkoxyalkyl-N, N-dialkylamine derivatives or salts thereof and agents for treating neurodegenerative diseases comprising the same
AU2002344107B2 (en) 2001-10-19 2007-11-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
IL165589A (en) 2002-06-14 2012-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical preparation to improve brain function and use
EP1614419B1 (en) 2003-04-17 2012-08-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
ATE546443T1 (de) 2005-03-28 2012-03-15 Toyama Chemical Co Ltd Prozess zur herstellung von 1-(3-(2-(1- benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propionsäure sowie deren salze
US8119625B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
SI2011796T1 (sl) 2006-04-26 2015-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Induktor nevrogeneze ali terapevtska uäśinkovina proti nevropatiji, vsebujoäśa derivat alkilnega etra ali sol le-tega
CA2659835A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof
US8026232B2 (en) 2008-05-28 2011-09-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Benzothiophene oxide derivative and salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2464358C (en) 2011-05-24
DK1437353T3 (da) 2007-08-06
NZ532328A (en) 2005-07-29
CN100500662C (zh) 2009-06-17
EP1437353B1 (en) 2007-06-13
EP1437353A4 (en) 2005-01-19
CN101643470A (zh) 2010-02-10
PT1437353E (pt) 2007-08-28
US20060194781A1 (en) 2006-08-31
JP4398247B2 (ja) 2010-01-13
BRPI0213393B8 (pt) 2021-05-25
CY1106714T1 (el) 2012-05-23
NO325780B1 (no) 2008-07-14
CN1571786A (zh) 2005-01-26
EP1437353A1 (en) 2004-07-14
US7087594B2 (en) 2006-08-08
US20050070521A1 (en) 2005-03-31
CN101643470B (zh) 2012-08-01
DE60220694D1 (de) 2007-07-26
ZA200402806B (en) 2005-06-29
NO20041531L (no) 2004-04-15
AU2002344107B2 (en) 2007-11-01
PL217872B1 (pl) 2014-08-29
BR0213393A (pt) 2005-01-11
USRE43676E1 (en) 2012-09-18
PL369601A1 (en) 2005-05-02
US8129535B2 (en) 2012-03-06
HU230407B1 (hu) 2016-04-28
IL161308A (en) 2011-06-30
ATE364604T1 (de) 2007-07-15
HUP0500017A3 (en) 2011-07-28
KR100956990B1 (ko) 2010-05-11
BRPI0213393B1 (pt) 2018-12-04
IL161308A0 (en) 2004-09-27
CA2464358A1 (en) 2003-05-01
ES2287324T3 (es) 2007-12-16
KR20040050919A (ko) 2004-06-17
JPWO2003035647A1 (ja) 2005-07-28
PL402986A1 (pl) 2013-04-29
PL215264B1 (pl) 2013-11-29
US20090111992A1 (en) 2009-04-30
WO2003035647A1 (fr) 2003-05-01
HUP0500017A2 (hu) 2005-04-28
DE60220694T2 (de) 2008-02-07
MXPA04003541A (es) 2004-07-22
US7468443B2 (en) 2008-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO122203B1 (ro) Derivaţi de alchil eter şi sărurile acestora
US8067406B2 (en) Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
JP4782961B2 (ja) Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ，ｎ−ジアルキルアミン誘導体またはその塩、それらを含有する神経変性疾患の治療剤
JP5552424B2 (ja) 新規なベンゾチオフェンオキシド誘導体またはその塩
JP4549452B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
JP4061059B2 (ja) Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩