CN104159583B - 含有1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐的固体药物组合物 - Google Patents

含有1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐的固体药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明固体药物组合物适用作1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐的固体药物组合物，其是出色地溶出的和可模压加工成型的，并且在长期保存中是稳定的。

Description

含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷- 3-醇或其盐的固体药物组合物
技术领域
本发明涉及固体药物组合物，其特征在于所述组合物包含1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐，并且包含选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上。
背景技术
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇(下文称为“化合物A”)或其盐是具有神经保护，神经再生-促进和神经突增生效果的化合物，和适用作用于中枢和外周神经学疾病的治疗剂(专利文件1)。
化合物A或其盐是口服施用。因此，需要包括化合物A或其盐的口服制剂。最优选的剂型通常是片剂(非专利文件1)。但是，化合物A或其盐具有如下性质，例如低压缩模压加工成型性，产生压片问题的倾向性(发粘)，和在高湿度情况下的不足的保存稳定性。
在制造片剂中，用于压片的混合的粉末需要具有压缩模压加工性。用于压片的混合的粉末的低压缩模压加工性减少片剂的硬度。在这种情况下，令人担忧的是，在包装时或运输中片剂破损，或在膜包衣片剂时，在包衣机中片剂的磨耗和碎裂。
已经报告的了如下方法，其涉及混合高度可模压加工的赋形剂、例如晶体纤维素，以制备用于压片的混合的粉末，所述粉末具有高压缩模压加工性，从而制备具有必需硬度(非专利文件2)的片剂(非专利文件3)。
所述包含化合物A或其盐、乳糖、晶体纤维素和赋形剂的片剂等是已知的(专利文件2)，但是，需要改善溶出性质和在加热和增加水分的保存条件下的稳定性。
现有技术文件
专利文件
专利文件1:国际公开文本第WO 2003/035647号的小册子
专利文件2:国际公开文本第WO 2004/091605号的小册子
非专利文件
非专利文件1:福室憲治，"コンプライアンスを上げる工夫2"，CLINICIAN、'91、No.405、p.1020、1991年
非专利文件2:ファームテクジャパン(Pharm Tech Japan)，19(12)，p.61(2069)-p.67(2075)
非专利文件3:一番ヶ瀬尚他2名編、「医薬品の開発」、第12巻、初版、株式会社廣川書店、第12巻、1990年10月15日、p.178-185
发明概述
发明要解决的技术问题
需要包含化合物A或其盐的固体药物组合物，所述组合物溶出性质和模压加工性出色，并且还在长期保存期间中稳定。
解决问题的技术方案
在这类情况下，作为大量研究的结果，本发明人已经发现，包含化合物A或其盐的固体药物组合物，所述组合物溶出性质和模压加工性出色，并且在长期保存期间中更加稳定，由此实现本发明。
本发明的效果
根据本发明的包含化合物A或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上的固体药物组合物溶出性质和模压加工性出色，并且在长期保存期间中更加稳定。
本发明的固体药物组合物适用作化合物A或其盐的固体药物组合物。
说明书的实施方案
下文详述描述了本发明。
如本文使用的％意指质量百分比，除非另有说明。
本发明的固体药物组合物包含化合物A或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上。
用于本发明的化合物A或其盐可以是通过，例如，在国际公开文本第WO 03/035647号小册子中描述的方法制备的。
所述在本发明的固体药物组合物中包含的化合物A或其盐的含量比率是0.1至96％、优选地是30至90％、更优选地是40至90％或依然更优选地是45至87％。
化合物A的盐的实例可以包括通常已知的碱性的基团(例如氨基基团等)的盐。
碱性基团的盐包括，例如，与无机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硝酸和硫酸；与有机的羧酸形成的盐，所述有机的羧酸例如甲酸，乙酸，柠檬酸，草酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，天冬氨酸，三氯乙酸和三氟乙酸；和与磺酸形成的盐，所述磺酸例如甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，均三甲基苯磺酸和萘磺酸。
这上述盐中，优选的盐包括药理学可接受的盐，和马来酸盐是更优选的。
本发明的化合物A或其盐包括其溶剂化物、水合物和晶体，其具有多种形式。
本发明的固体药物组合物包含选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上，和优选地包含甘露糖醇。
用于本发明的甘露糖醇不被具体地限制；但是，其实例包括Parteck M 200(Merck&Co.，inc.)。
包含在固体药物组合物中的选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上的总含量比率是1至98％、优选地是6至60％或更优选地是6至51％。
优选地是，本发明的固体药物组合物还包含崩解剂。
用于本发明的崩解剂实例包括纤维素衍生物，例如羧甲纤维素，羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠和低取代的羟丙基纤维素；淀粉衍生物例如羧甲基淀粉钠和部分预胶化淀粉；和聚吡咯烷酮衍生物例如交聚维酮；优选的是纤维素衍生物、更优选地是羧甲纤维素，羧甲纤维素钙和交联羧甲纤维素钠或依然更优选地是交联羧甲纤维素钠。
交联羧甲纤维素钠不受具体限制；但是，其实例包括Primellose(DMV-FonterraExcipients GmbH&Co.，KG)，Ac-Di-Sol(FMC)和Kiccolate(Nichirin ChemicalIndustries,Ltd.)。
包含在固体药物组合物中的崩解剂的所述含量比率是0至10％或优选地是0至5％。
优选地是，本发明的固体药物组合物还包含润滑剂。
用于本发明的润滑剂实例包括硬脂基富马酸钠，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉和蔗糖脂肪酸酯；优选的是硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠，更优选地是硬脂酸镁。
包含在固体药物组合物中的润滑剂的所述含量比率是0.5至3％或优选地是1至2％。
本发明的固体药物组合物可以进一步含有赋形剂。
赋形剂的实例包括糖醇类例如赤藓醇和木糖醇；糖类例如蔗糖、糖粉末(粉糖，powdered sugar)、乳糖和葡萄糖；环糊精类例如α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟基丙基β-环糊精类和磺丁基醚β-环糊精钠；纤维素类例如晶体纤维素和微晶体纤维素；淀粉类例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和部分预胶化淀粉；磷酸盐类例如磷酸氢钙和无水二碱式磷酸钙；和碳酸盐例如沉淀碳酸钙。可以将这些赋形剂中的任一种单独地加入，或可以将这些赋形剂以两种或更多的组合的形式加入。
包含在固体药物组合物中的将加入的赋形剂的量不受具体限制，可以被加入的赋形剂量取决于剂型。
本发明的固体药物组合物的形式优选地是片剂或更优选地是膜包衣的片剂。
本发明的固体药物组合物中，可以使用在不损害本发明优势的范围中，通常用于药学试剂的添加剂。
这类添加剂的实例包括黏合剂、矫味剂，着色剂、调味剂、表面活性剂、流化剂、包衣剂和增塑剂。
黏合剂的实例包括羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和甲基纤维素。
矫味剂的实例包括天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精，蜜叶糖(stevia)，索马汀和乙酰氨基磺酸钾。
着色剂的实例包括二氧化钛，三氧化二铁，黄色三氧化二铁(黄色三二酸化鉄)，黑色氧化铁，食品红102，食品黄4和食品黄5。
调味剂的实例包括精油例如橙油、柠檬油、薄荷油和松油；香精例如橙香精和薄荷香精；香料例如樱桃香料、香草香料和水果香料；粉末香料例如苹果微粉(ミクロン)，香蕉微粉，桃微粉，草莓微粉和橙微粉；香草醛；和乙基香草醛。
表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、硫酰丁二酸二辛钠、聚山梨酸酯(盐)，失水山梨糖醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯氢化的蓖麻油类。
流化剂的实例包括二氧化硅类例如轻质无水硅酸和水合的二氧化硅。
包衣剂的实例包括羟丙甲纤维素，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、琥珀酸乙酸羟丙甲纤维素，甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S。
增塑剂的实例包括柠檬酸三乙酯、聚乙二醇，三乙酸甘油酯和丙二醇。
这些添加剂可以单独地或以两种或更多的组合的形式使用。其混合的量不受具体限制，并且可以适宜地混合添加剂以使其作用得以充分发挥，这取决于所述添加剂分别意欲达到的特定的目的。
施用本发明的固体药物组合物的方法，剂量和频率可以是适宜地选择，这取决于患者的年龄，体重和症状；但是，组合物可以以每日剂量被施用一次或将组合物每日剂量以若干分开的部分的形式施用，所述每日剂量能够实现其药物作用，并且组合物可以是典型地以每日剂量施用于成人一次，或将组合物每日剂量以若干分开的部分的形式施用于成人，所述每日剂量例如，40至1000mg的化合物A。
用于产生本发明的固体药物组合物的方法，包括涉及将通过湿法制粒方法或干燥制粒法方法得到的颗粒状产物压片的方法，或直接压片方法。
湿法制粒法方法的实例包括流化床制粒法，湿碎制粒法，挤出制粒法，和搅拌制粒法。
干燥制粒法方法的实例包括压实方法，压制方法和压块方法。
优选的用于产生本发明的固体药物组合物的方法包括直接压片方法和干燥制粒法方法。
优选的干燥制粒法方法包括压实方法和压制方法；更优选的是压实方法。压实方法的实例包括涉及使用滚动式压实器产生压缩模制成型的产物和将产物破碎以提供颗粒状颗粒的方法。滚动式压缩压力在滚动式压实器中变化，这取决于使用的机器类型；但是，当使用TF-LABO或TF-MINI(两者是由Freund Corporation制备的)时，优选的是3至9Mpa。
用于通过干燥制粒法方法产生本发明的固体药物组合物的方法优选地是以下方法，所述方法涉及(1)加入部分的润滑剂至化合物A或其盐和混合生成物，(2)通过干燥制粒法方法实施制粒，(3)使生成的制粒粉末通过筛，(4)加入残留润滑剂、崩解剂、赋形剂和添加剂，和混合生成物，和(5)压片混合物。
现在参照下列试验实施例描述了本发明的固体药物组合物的适用性。
试验实施例1
在实施例1和比较例1中未包衣的片剂和膜包衣的片剂被用作样品。
使用片剂硬度测试器测量3次未包衣的片剂的硬度(片剂硬度测试器8M，由Schleuniger制备的)。
通过在日本药典中指定的溶出测定，实施膜包衣的片剂的溶出测定(桨法)。桨的旋转数量是设定为50rpm。将各样品加入900mL的USP溶出测定溶液(pH 6.8)，和在15分钟之后收集生成的测定溶液，以通过吸光测定法测定化合物A的溶出率(％)。pH 6.8溶出测定溶液是如下制备：通过将272.2g的磷酸二氢钾溶于水、向其中加入179.2mL的5mol/L氢氧化钠，用水调节溶液至2000mL、从其中取出300mL，和将所得物混合在5700mL的水中。
结果是显示在表1中。
[表1]
实施例1 比较例1
化合物A的马来酸盐[mg] 111.88 111.86
甘露糖醇[mg] 121.87 0.0
乳糖[mg] 0.0 92.82
晶体纤维素[mg] 0.0 30.94
交联羧甲基纤维素钠[mg] 12.50 12.50
硬脂酸镁[mg] 3.75 1.875
未包衣的片剂的质量[mg] 250.0 250.0
未包衣的片剂的硬度[N] 92 91
膜包衣的片剂的溶出率[％] 96.8 82.8
使用乳糖和晶体纤维素作为赋形剂的膜包衣的片剂(比较例1)在15分钟之后具有的溶出率小于85％，而使用甘露糖醇作为赋形剂的片剂(实施例1)在15分钟之后具有85％或更大的溶出率，显示高度出色的溶出性质。
实施例1的未包衣的片剂也具有必需硬度。
其中混合有化合物A或其盐和甘露糖醇的未包衣的片剂具有的硬度与其中混合有乳糖和晶体纤维素的未包衣的片剂具有的硬度是相当的，并且实施例1的膜包衣的片剂是出色的，因为片剂具有更充足的溶出性质。
试验实施例2
在实施例3至6和比较例2至4中，未包衣的片剂和膜包衣的片剂被用作样品。
以与如在试验实施例1中的方式相同的方式实施，未包衣的片剂的硬度的测量和膜包衣的片剂的溶出测定。
结果是显示在表2中。
[表2]
实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 比较例2 比较例3 比较例4
化合物A的马来酸盐[mg] 111.88 111.88 111.88 111.88 111.88 111.88 111.88
甘露糖醇[mg] 126.87 126.87 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
异麦芽糖[mg] 0.0 0.0 126.87 0.0 0.0 0.0 0.0
山梨醇[mg] 0.0 0.0 0.0 126.87 0.0 0.0 0.0
赤藓醇[mg] 0.0 0.0 0.0 0.0 126.87 0.0 0.0
木糖醇[mg] 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 126.87 0.0
蔗糖[mg] 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 95.15
晶体纤维素[mg] 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 31.72
交联羧甲基纤维素钠[mg] 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
硬脂酸镁[mg] 3.75 0.0 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75
硬脂酰醇富马酸钠[mg] 0.0 3.75 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
未包衣的片剂的质量[mg] 250.0 250.0 250. 250.0 250.0 250.0 250.0
未包衣的片剂的硬度[N] 111 120 111 123 28 42 55
膜包衣的片剂的溶出率[％] 99.8 98.4 89.1 87.9 97.7 97.6 85.8
使用甘露糖醇、异麦芽糖或山梨糖醇作为赋形剂的未包衣的片剂(实施例3至6)具有必需硬度，和它们相应的膜包衣的片剂在15分钟之后具有出色的85％或更大的溶出率。也针对其中在片剂中硬脂基富马酸钠是用作润滑剂的制剂，所述片剂使用甘露糖醇作为赋形剂(实施例4)，未包衣的片剂具有必需硬度，和膜包衣的片剂溶出性质是出色的。
相反的是，使用赤藓醇、木糖醇以及蔗糖和晶体纤维素作为赋形剂的未包衣的片剂的硬度(比较例2至4)是极其低的。
其中混合有化合物A或其盐和甘露糖醇、山梨糖醇或异麦芽糖的膜包衣的片剂，具有出色的溶出性质，和相应的未包衣的片剂是出色的，因为未包衣的片剂具有必需硬度。
试验实施例3
膜包衣的片剂在实施例3和7至13中被用作样品。
在测定开始时，并且在40℃和相对湿度75％的条件下保存4周和3月之后，测量在各膜包衣的片剂中包含的相关物质的总量和特定的相关的物质(D1形式)的量。D1形式是3-((3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氨基)丙烷-1，2-二醇。
在下列条件下测量相关的物质。
测量条件
检测器:紫外吸收比色计
测量波长:230nm
柱:Xterra RP18(ウォーターズ制备的)，5μm，4.6×150mm
前置柱:Xterra RP18(ウォーターズ制备的)，5μm，3.9×20mm
柱温度:恒定温度40℃左右
流动相A:0.2mol/L磷酸缓冲剂(pH 3.0):水:乙腈＝10:85:5(体积比率)
流动相B:0.2mol/L磷酸缓冲剂(pH 3.0):水:乙腈＝10:40:50(体积比率)
0.2mol/L磷酸缓冲剂(pH 3.0)是通过下列方法制备的。
向12.25g的磷酸二氢钾，加入水，以提供450mL的总量。向该溶液，加入磷酸溶液，调节至pH 3.0，所述磷酸溶液如下制备：通过向13.7mL的磷酸(和光純薬工業社制备的，特級)添加水，稀释至1000mL。
流动相的进料:通过如下变化在流动相A和B之间的混合比率，控制浓度梯度。
由注入后起算的时间(分钟) 流动相A(vol％) 流动相B(vol％)
0～30 100→0 0→100
30～40 0 100
40～50 0→100 100→0
50～55 100 0
流速:1.0mL/分钟
结果是显示在表3中。在所述表中，N.D.意指低于检测限。
[表3]
其中使用交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素或羧甲纤维素钙作为崩解剂的膜包衣的片剂(实施例3，7或8)，在40℃和相对湿度的75％的条件下保存4周之后，观察不到，相关的物质显著增加。此外，在实施例3，7和8的片剂的膜包衣中，甚至在40℃和相对湿度的75％的条件下保存3月之后，观察不到相关的物质显著增加。
相反的是，在使用低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交聚维酮或部分预胶化淀粉作为崩解剂的膜包衣的片剂(实施例9至12)和不使用任何崩解剂的膜包衣的片剂(实施例13)中，与在实施例3，7和8的膜包衣的片剂中相比，在40℃和相对湿度75％的条件下保存4周之后观察到，相关的物质总量增加约2至3倍，特别是相关的物质(D1形式)增加约2至7倍。此外，在实施例9至12和13的膜包衣的片剂中，与在实施例3，7和8的膜包衣的片剂中相比，在40℃和相对湿度75％的条件下保存3个月之后，观察到，相关的物质总量增加约2至8倍，和特别是相关的物质增加约2至10倍。
使用交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素或羧甲纤维素钙作为崩解剂的膜包衣的片剂(实施例3，7或8)具有极其出色的稳定性。
尤其是，其中混合有化合物A或其盐，甘露糖醇和交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素或羧甲纤维素钙的片剂，具有出色的溶出性质，和作为片剂在长期保存期间是稳定出色的。
试验实施例4
未包衣的片剂和膜包衣的片剂在实施例14和15中被用作样品。
以与如在试验实施例1中的方式相同的方式，实施未包衣的片剂的硬度的测量和膜包衣的片剂的溶出测定。
结果是显示在中表4。
[表4]
实施例14 实施例15
化合物A的马来酸盐[mg] 187.50 223.76
甘露糖醇[mg] 51.25 14.99
交联羧甲基纤维素钠[mg] 7.50 7.50
硬脂酸镁[mg] 3.75 3.75
未包衣的片剂的质量[mg] 250.0 250.0
化合物A的马来酸盐的含量比率[％] 75.0 89.5
未包衣的片剂的硬度[N] 90 69
膜包衣的片剂的溶出速率[％] 90.9 85.2
高度含有化合物A或其盐的膜包衣的片剂(实施例14和15)在15分钟之后具有85％或更大的溶出率，显示高度出色的溶出性质。
实施例14和15的未包衣的片剂也具有必需硬度。
以下参考实施例和比较例描述了本发明。但是，不意欲由此限制本发明。
使用的是化合物A的马来酸盐，采用具有500μm的开口的筛将所述马来酸盐过筛。
除非另外特别限制，使用的是甘露糖醇(Parteck M 200，由Merck&Co.，inc.制备的)和交联羧甲纤维素钠(Primellose，由DMV-Fonterra Excipients GmbH&Co.,KG制备的)，各自采用具有850μm的开口的筛过筛所述甘露糖醇和交联羧甲纤维素钠，并且使用的是硬脂酸镁(硬脂酸镁，由Merck&Co.，inc.制备的)，采用具有180μm的开口的筛过筛所述硬脂酸镁。
作为包衣剂，使用的是Opadry 03F44057(羟丙甲纤维素2910:71.5％，聚乙二醇6000:14.166％，滑石粉:7.167％，氧化钛:7.067％，三氧化二铁:0.1％，由NipponColorcon制备的)。
作为巴西棕榈蜡，使用的是Polishing Wax-105(由Nippon Wax制备的)。
TF-LABO(辊式定压:3Mpa，由Freund Corporation制备的)是用作干法制粒机器；HT-P18A(由Hata Iron Works Co.，Ltd.制备的)作为压片机器；和DRC-200(由PowrexCorporation制备的)作为膜包衣机。
在下列实施例和比较例中制备的制剂各自是圆形片剂，其具有约8.5mm的直径和约4.1至4.7mm的厚度。
实施例1
向4.48g的化合物A的马来酸盐，加入4.87g的甘露糖醇和0.50g的交联羧甲纤维素钠，和手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入0.1491g的硬脂酸镁，和手工混合生成物5分钟。在约12kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例2
向452.82g的化合物A的马来酸盐，加入2.5296g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。使用干法制粒机器，使这种混合的粉末压缩模制成型，并且模制成型的固体产物被整粒。向100.00g的得到的整粒的粉末，加入112.77g的甘露糖醇和6.67g的交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入2.7776g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约12kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，以得到膜包衣的片剂。
实施例3
向53.70g的化合物A的马来酸盐，加入60.90g的甘露糖醇和3.60g的交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.80g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例4
向4.48g的化合物A的马来酸盐，加入5.07g的甘露糖醇和0.30g的交联羧甲纤维素钠，和手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入0.1499g的硬脂基富马酸钠(PRUV，由JRS Pharma GmbH&Co.KG制备的)，采用具有180μm的开口的筛过筛所述硬脂基富马酸钠，并且手工混合生成物5分钟。在约12kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例5
向4.48g的化合物A的马来酸盐，加入5.07g的异麦芽糖(galenIQ720，由HiguchiInc.制备的)和0.30g的交联羧甲纤维素钠，分别采用具有850μm的开口的筛过筛所述交联羧甲纤维素钠和所述异麦芽糖，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入0.1505g的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例6
向4.48g的化合物A的马来酸盐，加入5.07g的山梨糖醇(Parteck SI 150，由Merck&Co.，inc.制备的)和0.30g的交联羧甲纤维素钠，分别采用具有850μm的开口的筛过筛所述交联羧甲纤维素钠和山梨糖醇，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入0.1503g的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例7
向53.70g的化合物A的马来酸盐，加入60.90g的甘露糖醇和3.60g的羧甲纤维素(NS-300，由五徳薬品制备的)，分别采用具有850μm的开口的筛过筛所述甘露糖醇和羧甲纤维素，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.80g的硬脂酸镁，混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例8
分别采用具有850μm的开口的筛过筛60.90g的甘露糖醇和3.60g的羧甲纤维素钙(E.C.G-505，制备的由五徳薬品)，向53.70g的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和的羧甲纤维素钙，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.80g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例9
分别采用具有850μm的开口的筛过筛60.90g的甘露糖醇和3.60g的低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH-11，由信越化学工業制备的)，向53.70g的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和低取代的羟丙基纤维素，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.80g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例10
分别采用具有850μm的开口的筛过筛60.90g的甘露糖醇和3.60g的羧甲基淀粉钠(Primojel，由DMV-Fonterra Excipients GmbH&Co.,KG制备的)，向53.70g的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和羧甲基淀粉钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.80g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例11
分别采用具有850μm的开口的筛过筛60.90g的甘露糖醇和3.60g的交聚维酮(Polyplasdone XL-10，由ISP制备的)，向53.70g的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和交聚维酮，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.80g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例12
分别采用具有850μm的开口的筛过筛60.90g的甘露糖醇和3.60g的部分预胶化淀粉(淀粉1500，由Nippon Colorcon制备的)，向53.70g的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和部分预胶化淀粉，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.80g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例13
向53.70g的化合物A的马来酸盐，加入64.50g的甘露糖醇，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.80g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例14
向398.45g的化合物A的马来酸盐，加入1.57g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。使用干法制粒机器，使这种混合的粉末压缩模制成型，并且模制成型的固体产物被整粒。向120.00g的得到的整粒的粉末，加入32.69g的甘露糖醇和4.78g的交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.99g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
实施例15
向398.45g的化合物A的马来酸盐，加入1.57g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。使用干法制粒机器，使这种混合的粉末压缩模制成型，并且模制成型的固体产物被整粒。向120.00g的得到的整粒的粉末，加入8.02g的甘露糖醇和4.01g的交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入1.67g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
比较例1
向174.03g的化合物A的马来酸盐，加入0.9726g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。使用干法制粒机器，使这种混合的粉末压缩模制成型，并且模制成型的固体产物被整粒。分别采用具有850μm的开口的筛过筛49.51g的乳糖(FlowLac 90，由Meggle Japan Co.，Ltd.制备的)，16.50g的晶体纤维素(Ceolus PH 302，由旭化成Chemicals制备的)和6.67g的交联羧甲纤维素钠，向60.0g的得到的整粒的粉末，加入所述乳糖、晶体纤维素和交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入0.6667g的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约12kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
比较例2
分别采用具有850μm的开口的筛过筛5.07g的赤藓醇(Erythritol、由B FoodScience Co.，Ltd.制备的)和0.30g的交联羧甲纤维素钠，向4.48g的化合物A的马来酸盐，加入所述赤藓醇交联羧甲纤维素钠，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入0.1497g的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
比较例3
分别采用具有850μm的开口的筛过筛5.07g的木糖醇(Xilite，由東和化成工業制备的)和0.30g的交联羧甲纤维素钠，向4.48g的化合物A的马来酸盐，加入所述木糖醇和交联羧甲纤维素钠，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入0.1490g的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
比较例4
分别采用具有850μm的开口的筛过筛3.81g的蔗糖(Frost Sugar、由Nissin SugarCo.,Ltd.制备)，1.27g的晶体纤维素(Ceolus PH 302，由旭化成Chemicals制备的)和0.30g的交联羧甲纤维素钠，向4.48g的化合物A的马来酸盐，加入所述蔗糖、晶体纤维素和交联羧甲纤维素钠，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入0.1497g的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12kN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现8.5mm的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250mg。每片未包衣的片剂使用8mg的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。
工业实用性
根据本发明的包含化合物A或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或二种以上的固体药物组合物溶出性质和模压加工成型性出色，并且在长期保存期间稳定。
本发明的固体药物组合物适用作化合物A或其盐的固体药物组合物。

Claims (4)

1.固体药物组合物，含有1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐、甘露糖醇和崩解剂，
其中，所述1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇或其盐的含量比率是45％至87％，所述甘露糖醇的含量比率是6％至51％，
所述崩解剂是羧甲纤维素、羧甲纤维素钙或交联羧甲纤维素钠，
所述固体药物组合物是片剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，进一步含有润滑剂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述片剂是膜包衣的片剂。
CN201380010472.9A 2012-02-22 2013-02-21 含有1‑(3‑(2‑(1‑苯并噻吩‑5‑基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷‑3‑醇或其盐的固体药物组合物 Active CN104159583B (zh)

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