BR112014020434B1 - Composição farmacêutica sólida - Google Patents

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Mitsuhiro Nagata
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Abstract

composição farmacêutica sólida. esta composição farmacêutica sólida é útil como uma composição farmacêutica sólida de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol, que é excelentemente eluível e moldável e é estável em armazenamento de longo prazo, ou um sal do mesmo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou um sal do mesmo e um ou mais selecionados de manitol, sorbitol e isomaltose.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[0002] 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol (aqui referido como “Composto A”) ou um sal do mesmo é um composto tendo promotor neuroprotetor- regenerador de nervo e efeitos no crescimento de neutrito, e útil como um agente terapêutico para doenças neurológicas periféricas e centrais (Documento de Patente 1).
[0003] Composto A ou um sal do mesmo é administrado oralmente. Assim, existe uma necessidade para uma formulação oral compreendendo Composto A ou um sal do mesmo. A forma de dosagem mais preferida em geral é um comprimido (Documento Não-Patente 1). Entretanto, Composto A ou um sal do mesmo tem propriedades tais como maleabilidade de baixa compressão, propensão a um problema de prensagem (grudando), e estabilidade a conservação insuficiente a alta umidade.
[0004] Na produção de comprimidos, um pó misturado para comprimir é requerido a ter maleabilidade de compressão. Baixa maleabilidade de compressão do pó misturado para comprimir diminui a dureza dos comprimidos. Neste caso, existe um receio de dano dos comprimidos no acondicionamento ou transporte ou abrasão ou desgaste dos comprimidos em uma máquina de revestimento no revestimento de filme dos comprimidos.
[0005] O método, que envolve mesclar um excipiente altamente moldável tal como celulose cristalina para produzir um pó misturado para comprimir tendo uma alta maleabilidade de compressão para produzir comprimidos tendo dureza necessária (Documento Não-Patente 2), tem sido reportado (Documento Não- Patente 3).
[0006] O comprimido ou semelhante, que contém Composto A ou um sal do mesmo, lactose, celulose cristalina e um diluente, é conhecido (Documento de Patente 2), entretanto, existe uma necessidade de melhorias na dissolução e estabilidade sob condições de conservação de aquecimento e umidade. DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR Documento de Patente Documento de Patente 1: Brochura da Publicação Internacional N° W02003/035647 Documento de Patente 2: Brochura da Publicação Internacional N° W02004/091605 Documento Não-Patente Documento Não-Patente 1: Kenji Fukumuro, "Konpuraiansu wo ageru kufuh 2 (Device for Increasing Compliance 2)", CLINICIAN, '91, No. 405, p. 1020, 1991 Documento Não-Patente 2: Pharm Tech Japan, 19 (12), p. 61 (2069)-p. 67 (2075) Documento Não-Patente 3: Hisashi Ichibagase, et al. (Eds.), "lyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceutical Product)", vol. 12, 1a Edição, Hirokawa Shoten Co., vol. 12, 15 de Outubro, 1990, p. 178-185
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema técnico
[0007] Existe uma necessidade para uma composição farmacêutica sólida compreendendo Composto A ou um sal do mesmo, excelente em dissolução e maleabilidade, e ainda estável durante conservação de longo-prazo.
Solução para Problema
[0008] Como um resultado de estudos intensos sob tais circunstâncias, os presentes inventores acharam uma composição farmacêutica sólida compreendendo Composto A ou um sal do mesmo, excelente em dissolução e maleabilidade, e ainda estável durante conservação a longo prazo, assim realizando a presente invenção.
[0009] Efeitos vantajosos da invenção
[0010] A composição farmacêutica sólida compreendendo Composto A ou um sal do mesmo e um ou mais selecionados de manitol, sorbitol e isomaltose de acordo com a presente invenção é excelente em dissolução e maleabilidade, e ainda estável durante conservação a longo prazo.
[0011] A composição farmacêutica sólida da presente invenção é útil como uma composição farmacêutica sólida do Composto A ou um sal do mesmo.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[0012] A presente invenção será descrita abaixo em detalhe.
[0013] Como usado aqui, % significa porcentagem em passa a menos que de outra forma estabelecido.
[0014] A composição farmacêutica sólida da presente invenção compreende Composto A ou um sal do mesmo e um ou mais selecionados de manitol, sorbitol e isomaltose.
[0015] Composto A ou um sal do mesmo usado na presente invenção pode ser produzido por um método como descrito, por exemplo, na Publicação Internacional N° WO03/035647.
[0016] A taxa de teor de Composto A ou um sal do mesmo contida na composição farmacêutica sólida da presente invenção é 0,1 a 96%, preferencialmente 30 a 90%, mais preferencialmente 40 a 90%, ou ainda mais preferencialmente 45 a 87%.
[0017] Exemplos do sal do Composto A podem incluir comumente sais conhecidos em grupos básicos tais como um grupo amino.
[0018] Sais em grupos básicos incluem, por exemplo, sais com ácidos minerais tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobromico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, sais com ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético, e sais com ácidos sulfônicos tais como ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido metilenosulfônico e ácido naftalenosulfônico.
[0019] Dentre os sais acima, sais preferidos incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, e o maleato é mais preferível.
[0020] Composto A ou um sal do mesmo da presente invenção engloba solvatos, hidratos e cristais em várias formas dos mesmos.
[0021] A composição farmacêutica sólida da presente invenção compreende um ou mais selecionados de manitol, sorbitol e isomaltose, e preferencialmente compreende manitol.
[0022] Manitol usado na presente invenção não é particularmente limitado, entretanto, exemplos do mesmo incluem Parteck M 200 (Merck &Co., Inc.).
[0023] A taxa de teor total de um ou mais selecionados de manitol, sorbitol e isomaltose contidos na composição farmacêutica sólida é 1 a 98%, preferencialmente 6 a 60%, ou mais preferencialmente 6 a 51%.
[0024] Preferencialmente, a composição farmacêutica sólida da presente invenção ainda compreende um desintegrante.
[0025] Exemplos do desintegrante usado na presente invenção incluem derivados de celulose tais como carmelose, carmelose de cálcio, croscarmelose de sódio e hidroxipropilcelulose pouco substituída; derivados de amido tais como amido de carboximetil sódio e amido parcialmente pré gelatinizado; e derivados de polipirrolidona tais como crospovidona; derivados de celulose são preferidos, mais preferencialmente carmelose, carmelose de cálcio e croscarmelose de sódio, ou ainda mais preferencialmente croscarmelose de sódio.
[0026] Croscarmelose de sódio não é particularmente limitado, entretanto, exemplos do mesmo incluem Primellose (DMV-Fonterra Excipients GmbH &Co., KG), Ac-Di-Sol (FMC) e Kiccolate (Nichirin Chemical Industries, Ltd.).
[0027] A taxa de teor do desintegrante contido na composição farmacêutica sólida é 0 a 10%, ou preferencialmente 0 a 5%.
[0028] Preferencialmente, a composição farmacêutica sólida da presente invenção ainda compreende um lubrificante.
[0029] Exemplos de lubrificante usados na presente invenção incluem estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e éster de ácido graxo de sucrose, estearato de magnésio e estearil fumarato de sódio são preferidos, mais preferencialmente estearato de magnésio.
[0030] A taxa de teor de lubrificante contido na composição farmacêutica sólida é 0,5 a 3%, ou preferencialmente 1 a 2%.
[0031] Composição farmacêutica sólida da presente invenção pode ainda compreender um diluente.
[0032] Exemplos de diluente incluem álcoois de açúcar tais como eritritol e xilitol, sacarídeos tais como sacarose, açúcar em pó, lactose e glicose, ciclodextrinas tais como a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, yciclodextrina, hidroxipropil β-ciclodextrina e β- ciclodextrina de sulfobutiléter de sódio; celuloses tais como celulose cristalina e celulose microcristalina; amidos tais como amido, amido de batata e um amido parcialmente pré gelatinizado; fosfatos tais como hidrogeno fosfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico anidro; e carbonatos tais como carbonato de cálcio precipitado. Estes diluentes podem ser adicionados sozinhos ou em combinações de dois ou mais.
[0033] A quantidade a ser adicionada do diluente contido na composição farmacêutica sólida não é particularmente limitada, e a quantidade do mesmo dependendo da forma de dosagem pode ser adicionada.
[0034] A forma da composição farmacêutica sólida da presente invenção é preferencialmente um comprimido, ou mais preferencialmente um comprimido revestido por filme.
[0035] A composição farmacêutica sólida da presente invenção pode usar aditivos comumente usados em agentes farmacológicos na faixa não prejudicando as vantagens da presente invenção.
[0036] Exemplos de tais aditivos incluem um aglutinante, um adoçante, um agente colorante, um agente flavorizante, um tensoativo, um agente fluidizante, um agente de revestimento e um plastificante.
[0037] Exemplos do aglutinante incluem hidroxiidropropil celulose, carmelose de sódio, polivinil pirrolidona, polivinil álcool, hipromelose e metilcelulose.
[0038] Exemplos de adoçante incluem aspartame, sacarina, stévia, taumatina e acessulfame de potássio.
[0039] Exemplos do agente colorante incluem dióxido de titânio, sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto, vermelho comestível 102, amarelo comestível 4 e amarelo comestível 5.
[0040] Exemplos de agentes flavorizantes incluem óleos essenciais tais como óleo de laranja, óleo de limão, óleo de menta e óleo de pinho; essências tais como essência de laranja e essência de hortelã-pimenta; flavores tais como flavor de cereja, flavor de baunilha e flavor de fruta; flavores em pó tais como micron de maçã, micron de banana, micron de pêssego, micron de morango e micron de laranja; vanilina; e etilvanilina.
[0041] Exemplos do tensoativo incluem lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccionato de sódio, polisorbatos, ésteres de ácido graxo de sorbitano e óleos de rícino de polioxietileno hidrogenado.
[0042] Exemplos do agente fluidizante incluem dióxidos de sílica tais como ácido silícico anidro leve e dióxido de silício hidratado.
[0043] Exemplos do agente de revestimento incluem hipromelose, copolímero E de aminoalquilmetacrilato, copolímero RS de aminoalquilmetacrilato, etil celulose, acetato ftalato de celulose, ftalato de hipromelose, acetato succionato de hipromelose, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico e copolímero S de ácido metacrílico.
[0044] Exemplos de plastificantes incluem trietil citrato, macrogol, triacetina e propileno glicol.
[0045] Estes aditivos podem ser usados sozinhos ou em combinações de dois ou mais. A quantidade dos mesmos mesclada não é particularmente limitada, e os aditivos podem ser apropriadamente mesclados de modo que o efeito do mesmo é suficientemente exercido dependendo da finalidade particular para a qual os aditivos são pretendidos.
[0046] O método, dosagem e frequência de administração da composição farmacêutica sólida da presente invenção pode ser propriamente selecionado dependendo da idade, peso corporal e sintomas de um paciente, entretanto, a composição pode ser administrada uma vez ou em várias porções divididas em uma dosagem diária capaz de exercer o efeito da droga no mesmo, e pode ser tipicamente administrada a um adulto uma vez ou em várias porções divididas em uma dose diária de, por exemplo, 4 a 1.000 mg em termos do Composto A.
[0047] Métodos para produzir a composição farmacêutica sólida da presente invenção incluem um método envolvendo comprimir um produto granulado obtido por um método de granulação úmida ou um método de granulação seca, ou um método de comprimir direto.
[0048] Exemplos do método de granulação úmida incluem granulação em leito fluidizado, granulação por maceração úmida, granulação por extrusão e granulação sob agitação.
[0049] Exemplos do método de granulação a seco incluem um método de compactação, um método de escorificação e um método de briquetagem.
[0050] Métodos preferidos para produzir a composição farmacêutica sólida da presente invenção incluem um método de compressão direta e um método de granulação a seco.
[0051] Métodos de granulação a seco preferidos incluem um método de compactação e um método de escorificação; um método de compactação é mais preferido. Exemplos do método de compactação incluem um método envolvendo produzir um produto moldado por compressão usando um rolo compactador e esmagamento do produto para fornecer partículas granuladas. A pressão de compressão do rolo no rolo compactador varia dependendo do tipo de máquina usado, entretanto, é preferível de 3 a 9 MPa quando TF-LABO ou TF-MINI (ambos são fabricados por Freund Corporation) é usado.
[0052] O método para produzir a composição farmacêutica sólida da presente invenção por um método de granulação a seco é preferencialmente um método que envolve (1) adicionar uma porção de um lubrificante ao composto A ou um sal do mesmo e misturar o resultante, (2) realizar granulação por um método de granulação a seco, (3) fazer o pó granulado resultante passar por uma peneira, (4) adicionar o lubrificante residual, um desintegrante um diluente e um excipiente, e misturar o resultante, e (5) comprimir a mistura.
[0053] A utilidade da composição farmacêutica sólida da presente invenção será agora descrita com referência aos seguintes Exemplos de Teste.
Exemplo de Teste 1
[0054] Comprimidos não revestidos e comprimidos revestidos por filme no Exemplo 1 e Exemplo Comparativo 1 foram usados como amostras.
[0055] A dureza dos comprimidos não revestidos foi medida três vezes usando um testador de dureza de comprimido (Tablet Hardness Tester 8M, fabricado por Schleuniger).
[0056] O teste de dissolução dos comprimidos revestidos por filme foi realizado pelo teste de dissolução específico na Farmacopeia Japonesa (método de palheta). O número de revoluções da palheta foi ajustado em 50 rpm. Cada amostra foi carregada em 900 ml_ de solução teste de dissolução USP (pH 6,8), e a solução teste resultante após 15 minutos foi coletada para determinar a taxa de dissolução (%) do Composto A por um método de densidade óptica. A solução teste de dissolução a pH 6,8 foi preparada dissolvendo 272,2g de diidrogeno fosfato de potássio em água, adicionando 179,2 ml_ de 5 mol/L de hidróxido de sódio a mesma, ajustando a solução a 2.000 ml_ com água, pegando 300 ml_ da mesma, e misturando o resultante em 5.700 ml_ de água.
[0057] Os resultados são mostrados na Tabela 1 Tabela 1
Figure img0001
[0058] O comprimido revestido por filme usando lactose e celulose cristalina como diluentes, (Exemplo Comparativo 1) tinha uma taxa de dissolução de menos que 85% após 15 minutos, enquanto o comprimido usando manitol como um diluente (Exemplo 1) tinha uma taxa de diluição de 85% ou mais após 15 minutos, mostrando uma dissolubilidade altamente excelente.
[0059] O comprimido não revestido do Exemplo 1 também tinha dureza necessária.
[0060] O comprimido não revestido no qual Composto A ou um sal do mesmo e manitol foram mesclados tinha dureza comparável àquela do comprimido não revestido no qual lactose e celulose cristalina foram mescladas, e o comprimido revestido por filme do Exemplo 1 foi excelente como um comprimido tendo mais dissolubilidade suficiente.
Exemplo de Teste 2
[0061] Comprimidos não revestidos e comprimidos revestidos por filme nos Exemplos 3 a 6 e Exemplos Comparativos 2 a 4 foram usados como amostras.
[0062] A medição de dureza dos comprimidos não revestidos e o teste de dissolução dos comprimidos revestidos por filme foram realizados da mesma maneira que no Exemplo de Teste 1.
[0063] Os resultados são mostrados na Tabela 2Tabela 2
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[0064] Os comprimidos não revestidos usando manitol, isomaltose ou sorbitol como um diluente (Exemplos 3 a 6) tiveram dureza necessária, e os comprimidos revestidos por filme correspondentes tiveram excelentes taxas de dissolução de 85% ou mais após 15 minutos. Também para as formulações nas quais estearil fumarato de sódio foi usado como um lubrificante no comprimido usando manitol como um diluente (Exemplo 4), o comprimido não revestido teve dureza necessária, e o comprimido revestido por filme era excelente em dissolubilidade.
[0065] Em contraste, a dureza do comprimido não revestido usando eritritol, xilitol bem como sucrose e celulose cristalina como um diluente (Exemplos Comparativos 2 a 4) foi extremamente baixa.
[0066] Os comprimidos revestidos por filme, em que o Composto A ou um sal do mesmo e manitol, sorbitol ou isomaltose foram mesclados, tiveram excelente dissolubilidade, e os comprimidos não revestidos correspondentes foram excelentes tanto quanto comprimidos não revestidos tendo dureza necessária.
Exemplo de Teste 3
[0067] Comprimidos revestidos por filme nos Exemplos 3 e 7 a 13 foram usados como amostras. A quantidade total de substâncias relacionadas contidas em cada comprimido revestido por filme e a quantidade de uma substância particular relacionada (forma D1) foram medidas no início do teste e após armazenamento por 4 semanas e 3 meses sob condições de 40°C e uma umidade relativa de 75%. A forma D1 é 3-((3-2-1-(benzotiofen-5-il)etoxi)propil)amino)propan-1,2-diol.
[0068] As substâncias relacionadas foram medidas sob as seguintes condições.
[0069] Condição de Medição
[0070] Detector: absorciômetro ultravioleta
[0071] Comprimento de onda de medição: 230 nm
[0072] Coluna: Xterra RP18 (fabricada por Waters), 5 μm, 4.6 X 150 mm
[0073] Pré Coluna: Xterra RP18 (fabricada Waters), 5 μm, 3.9 X 20 mm
[0074] Temperatura da coluna: temperatura constante em torno de 40°C
[0075] Fase móvel A: tampão de fosfato 0,2 mol/L (pH 3,0):água:acetonitrila = 10:85:5 (razão de volume)
[0076] Fase móvel B: tampão de fosfato 0,2 mol/L (pH 3,0):água:acetonitrila - 10:40:50 (razão de volume)
[0077] O tampão de fosfato 0,2 mol/L foi preparado pelo seguinte método.
[0078] A 12,25g de diidrogeno fosfato de potássio, água foi adicionada para fornecer uma quantidade total de 450 mL. A esta solução, uma solução de ácido fosfórico, em que 13,7 mL de ácido fosfórico (um reagente garantido, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi diluída e 1.000 mL adicionando água, foi adicionada para ajustar a pH 3,0.
[0079] Alimentação da fase móvel: o gradiente de concentração foi controlado variando a razão de mistura entre as fases móveis A e B como segue:
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Taxa de escoamento: 1,0 mL/minuto
[0080] Os resultados são mostrados na Tabela 3. Na tabela, N.D. significa abaixo do limite de detecção. Tabela 3
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[0081] No comprimido revestido por filme usando croscarmelose de sódio, carmelose ou carmelose de cálcio como um desintegrante (Exemplo 3,7 ou 8), nenhum aumento significativo nas substâncias relacionadas foi observado após armazenamento por 4 semanas sob condições de 40°C e uma umidade relativa de 75%. Em adição, nos comprimidos revestidos por filme dos Exemplos 3, 7 e 8, nenhum aumento significativo nas substâncias relacionadas foi observado até após armazenamento por 3 meses sob condições de 40°C e uma umidade relativa de 75%.
[0082] Em contraste, um aumento de 2 a 3 vezes a quantidade total de substâncias relacionadas e um aumento de cerca de 2 a 7 vezes em particular substância relacionada (forma D1) foram observados após armazenamento por 4 semanas sob condições de 40°C e uma umidade relativa de 75% no comprimido revestido por filme usando hidroxipropilcelulose pouco substituída, amido de carboximetil sódio, crospovidona ou amido parcialmente pré gelatinizado como um desintegrante (Exemplos 9 a 12) e o comprimido revestido por filme não usando nenhum desintegrante (Exemplo 13) comparado nos comprimidos revestidos por filme dos Exemplos 3, 7 e 8. Em adição, um aumento de cerca de 2 a 8 vezes na quantidade total das substâncias relacionadas e um aumento de cerca de 2 a 10 vezes na substância particular relacionada foram observados após armazenamento por 3 meses sob condições de 40°C e uma umidade relativa de 75% nos comprimidos revestidos por filme dos Exemplos 9 a 12 e 13 comparados aos comprimidos revestidos por filme dos Exemplos 3, 7 e 8.
[0083] O comprimido revestido por filme usando croscarmelose de sódio, carmelose ou carmelose de cálcio como um desintegrante (Exemplo 3, 7 ou 8) tinha estabilidade extremamente excelente.
[0084] Dentre outros, o comprimido, em que Composto A ou um sal do mesmo, manitol e croscarmelose de sódio, carmelose ou carmelose de cálcio foram mesclados, tinha excelente dissolubilidade, e era excelente como um comprimido estável durante conservação a longo prazo.
Exemplo de Teste 4
[0085] Comprimidos não revestidos e comprimidos revestidos por filme nos Exemplos 14 e 15 foram usados como amostras.
[0086] A medição da dureza dos comprimidos não revestidos e o teste de dissolução dos comprimidos revestidos por filme foram realizados da mesma maneira que Exemplo de Teste 1.
[0087] Os resultados são mostrados na Tabela 4. Tabela 4
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[0088] Os comprimidos revestidos por filme contendo altamente Composto A ou um sal do mesmo (Exemplos 14 e 15) teve taxas de dissolução de 85% ou mais após 15 minutos, mostrando dissolubilidade altamente excelente.
[0089] Os comprimidos não revestidos dos Exemplos 14 e 15 também tiveram dureza necessária.
[0090] A presente invenção irá agora ser descrita com referência aos Exemplos e Exemplos Comparativos. Entretanto, a presente invenção não é pretendida a ser limitada a eles.
[0091] O maleato do Composto A, que foi peneirado com uma peneira tendo uma abertura de 500 μm, foi usado.
[0092] A menos que de outra forma limitado, manitol (Parteck M 200, fabricado por Merck &Co., Inc.) e croscarmelose de sódio (Primellose, fabricado por DMV- Fonterra Excipients GmbH &Co., KG) usados onde uns de cada peneirado com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm, e estearato de magnésio (Magnesium Stearate, fabricado por Merck &Co., Inc.) usado foi um peneirado com uma abertura de 180 μm.
[0093] Como um agente de revestimento foi usado Opadry 03F44057 (hipromelose 2910: 71.5%, macrogol 6000: 14.166%, talco: 7.167%, óxido de titânio: 7.067%, sesquióxido de ferro: 0.1%, fabricado por Nippon Colorcon).
[0094] Como cera de carnaúba foi usada Polishing Wax-105 (fabricado por Nippon Wax).
[0095] TF-LABO (pressurização de rolo: 3 Mpa, fabricado por Freund Corporation) foi usado como uma máquina de granulação a seco; HT-P18A (fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd.), com uma máquina de compressão; e DRC-200 (fabricado por Powrex Corporation), como uma máquina de revestimento por filme.
[0096] As formulações produzidas nos seguintes Exemplos e Exemplos Comparativos foram cada um comprimido da rodada tendo um diâmetro de cerca de 8,5 mm e uma espessura de cerca de 4,1 a 4,7 mm.
Exemplo 1
[0097] A 4,48g de maleato do Composto A, 4,87g de manitol e 0,50g de croscarmelose de sódio foram adicionados, e o resultante foi manualmente misturado por 5 minutos. A este pó misturado, 0,1491g de estearato de magnésio foi adicionado, e o resultante foi manualmente misturado por 5 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão e uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo uma superfície redonda dobrada com um diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba ao mesmo para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 2
[0098] A 452,82g do maleato do Composto A, 2,5296g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado foi moldado por compressão usando uma máquina de granulação a seco, e o produto sólido moldado foi dimensionado. A 100,00g do pó dimensionado obtido, 112,77g de manitol e 6,67g de croscarmelose de sódio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 2,776g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo superfície arredondada dupla com um diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba ao mesmo para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 3
[0099] A 53,70g de maleato do Composto A, 60,90g de manitol e 3,60g de croscarmelose de sódio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 1,80g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão em uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com um diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguindo pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba ao mesmo para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 4
[00100] A 4,48g de maleato do Composto A, 5,07g de manitol e 0,30g de croscarmelose de sódio foram adicionados, e um resultante foi manualmente misturado por 5 minutos. A este pó misturado, 0,1499g de estearil fumarato de sódio (PRUV, fabricado por JRS Pharma GmbH &Co. KG) foi peneirado com uma peneira tendo uma abertura de 180 μm e adicionado, e o resultante foi manualmente misturado por 5 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 5
[00101] A 4,48g do maleato do Composto A, 5,07g de isomaltose (galenlQ 720, fabricado por Higuchi Inc.) e 0,30g de croscarmelose de sódio foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi manualmente misturado por 5 minutos. A este pó misturado, 0,1505g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi manualmente misturado por 5 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 6
[00102] A 4,48g do maleato do Composto A, 5,07g de sorbitol (Parteck SI 150, fabricado por Merck &Co. Inc.) e 0,30g de croscarmelose de sódio foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi manualmente misturado por 5 minutos. A este pó misturado, 0,1503g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi manualmente misturado por 5 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 7
[00103] A 53,70g do maleato do Composto A, 60,90g de manitol e 3,60g de carmelose (NS-300, fabricado por Gotoku Chemical Company Ltd.) foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi manualmente misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 1,80g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi manualmente misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 8
[00104] A 53,70g do maleato do Composto A, 60,90g de manitol e 3,60g de carmelose de cálcio (E.C.G-505, fabricado por Gotoku Chemical Company Ltd.) foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi manualmente misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 1,80g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi manualmente misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 9
[00105] A 53,70g do maleato do Composto A, 60,90g de manitol e 3,60g de hidroxipropil celulose pouco substituída (L-HPC LH-11, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi manualmente misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 1,80g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi manualmente misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superficie arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 10
[00106] A 53,70g do maleato do Composto A, 60,90g de manitol e 3,60g de amido de carboximetil sódio (Primojel, fabricado por DMV Fonterra Excipients GmbH &Co., KG) foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi manualmente misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 1,80g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi manualmente misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 11
[00107] A 53,70g do maleato do Composto A, 60,90g de manitol e 3,60g de crospovidona (Polyplasdone XL-10, fabricado por ISP) foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi manualmente misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 1,80g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi manualmente misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 12
[00108] A 53,70g do maleato do Composto A, 60,90g de manitol e 3,60g de amido parcialmente pré gelatinizado (Amido 1500, fabricado por Nippon Colorcon) foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi manualmente misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 1,80g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi manualmente misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 13
[00109] A 53,70g do maleato do Composto A, 60,90g de manitol foi adicionado, e o resultante foi misturado por 10 minutos. A este pó, 1,80g de estearato de magnésico foi adicionado, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 14
[00110] A 398,45 g do maleato do Composto A, 1,57g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado foi moldado por compressão usando uma máquina de granulação a seco, e o produto sólido moldado foi dimensionado. A 120,00g do pó dimensionado obtido, 32,69g de manitol e 4,78g de croscarmelose de sódio foram adicionados e o resultante foi misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 1,99g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo 15
[00111] A 398,45 g do maleato do Composto A, 1,57g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado foi moldado por compressão usando uma máquina de granulação a seco, e o produto sólido moldado foi dimensionado. A 120,00g do pó dimensionado obtido, 8,02g de manitol e 4,01 g de croscarmelose de sódio foram adicionados e o resultante foi misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 1,67g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo Comparativo 1
[00112] A 174,03 g do maleato do Composto A, 0,9726g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado foi moldado por compressão usando uma máquina de granulação a seco, e o produto sólido moldado foi dimensionado. A 60,Og do pó dimensionado obtido, 49,51 g de lactose (FlowLac 90, fabricado por Meggle Japan Co. Ltd.), 16,50g de celulose cristalina (Ceolus PH 302, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corporation) e 6,67g de croscarmelose de sódio foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi misturado por 10 minutos. A este pó misturado, 0,6667g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 30 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo Comparativo 2
[00113] A 4,48 g do maleato do Composto A, 5,07g de eritritol (Eritritol, fabricado por B Food Science Co., Ltd.) e 0,30g de croscarmelose de sódio foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi misturado por 5 minutos. A este pó misturado, 0,1497g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 5 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo Comparativo 3
[00114] A 4,48 g do maleato do Composto A, 5,07g de xilitol (Xilite, fabricado por Towa Chemical Industry Co., Ltd.) e 0,30g de croscarmelose de sódio foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi misturado por 5 minutos. A este pó misturado, 0,1490g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 5 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Exemplo Comparativo 4
[00115] A 4,48 g do maleato do Composto A, 3,81 g de sucrose (Frost Sugar, Nissin Sugar Co., Ltd.) e 1,27g de celulose cristalina (Ceolus PH 302, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corporation) e 0,30g de croscarmelose de sódio foram peneirados com uma peneira tendo uma abertura de 850 μm e adicionados, respectivamente, e o resultante foi misturado por 5 minutos. A este pó misturado, 0,1497g de estearato de magnésio foram adicionados, e o resultante foi misturado por 5 minutos. Este pó misturado obtido foi sujeito a compressão a uma pressão de compressão de cerca de 12 kN usando um pilão tendo uma superfície arredondada dupla com diâmetro de comprimido de 8,5 mm para obter comprimidos não revestidos redondos de 250 mg por comprimido. Os comprimidos não revestidos foram revestidos com 8 mg de um agente de revestimento por comprimido, seguido pela adição de uma quantidade minuto de cera de carnaúba para obter comprimidos revestidos por filme.
Aplicabilidade Industrial
[00116] A composição farmacêutica sólida compreendendo Composto A ou um sal do mesmo e um ou mais selecionados de manitol, sorbitol e isomaltose de acordo com a presente invenção é excelente em dissolubilidade e maleabilidade e estável durante conservação a longo prazo.
[00117] A composição farmacêutica sólida da presente invenção é útil como uma composição farmacêutica sólida do composto A ou um sal do mesmo.

Claims (11)

1. Composição farmacêutica sólida caracterizada pelo fato de que contém 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou um sal do mesmo e um ou mais selecionados de manitol, sorbitol e isomaltose.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou um sal do mesmo e manitol.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a taxa de teor do 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol ou um sal do mesmo é 30% a 90%.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que ainda contém um desintegrante.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é um derivado de celulose, um derivado de amido ou um derivado de polipirrolidona.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é um derivado de celulose.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é carmelose, carmelose de cálcio ou croscarmelose de sódio.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que contém um lubrificante.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica sólida é um comprimido.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido revestido por filme.
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