JPWO2018124283A1 - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩と、25℃の水への溶解度が50g/100gH2O以下であるカルボン酸を含む固体医薬組成物であって、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩が1mg/mLまたは8.96mg/mLとなるように10mmol/LのKCl溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のpHが4.8以下である、固体医薬組成物。
(2) 上記カルボン酸が、酸性アミノ酸または酸性高分子から選ばれる1種以上である、(1)に記載の固体医薬組成物。
(3) 上記カルボン酸が、L−アスパラギン酸またはL−グルタミン酸から選ばれる1種以上である、(1)または(2)に記載の固体医薬組成物。
(4) 上記カルボン酸が、メタクリル酸コポリマーである、(1)または(2)に記載の固体医薬組成物。
(5) 上記pHが3.0以上4.8以下である、(1)から(4)の何れか一に記載の固体医薬組成物。
(6) 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩と、25℃の水への溶解度が50g/100gH2O以下であるカルボン酸を含む細粒を含む組成物である、(1)から(5)の何れか一に記載の固体医薬組成物。
(7) 上記細粒が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩と結合剤とを少なくとも含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である、(6)に記載の固体医薬組成物。
(8) 細粒中におけるカルボン酸の含有量が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩の質量に対して10〜100質量%である、(6)または(7)に記載の固体医薬組成物。
(9) 細粒剤または錠剤である、(1)から(8)の何れか一に記載の固体医薬組成物。
(10) 口腔内崩壊錠剤である、(1)から(8)の何れか一に記載の固体医薬組成物。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「層」との語は、被覆対象物の全体を被覆している構成に加え、被覆対象物の一部を被覆している構成も、本用語に含まれる。
本発明の固体医薬組成物は、化合物Aまたはその塩と、25℃の水への溶解度が50g/100gH2O以下であるカルボン酸を含む固体医薬組成物であって、化合物Aまたはその塩が1mg/mLまたは8.96mg/mLとなるように10mmol/LのKCl溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のpHが4.8以下である、固体医薬組成物である。
本発明においては、化合物A(即ち、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール)またはその塩を有効成分として使用する。
本発明において使用するカルボン酸は、25℃の水への溶解度が50g/100gH2O以下であれば、その種類は特に限定されない。使用できるカルボン酸としては、マレイン酸、L−グルタミン酸塩酸塩、フマル酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、コハク酸、アジピン酸、ソルビン酸、L−グルタミン酸、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、L−アルギニン酸塩酸などを挙げることができるが、特に限定されない。
本発明においては、化合物Aまたはその塩が1mg/mLまたは8.96mg/mLとなるように、固体医薬組成物を10mmol/LのKCl溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のpHが4.8以下となる。この条件を満たすことにより、化合物Aまたはその塩の特有の苦味を抑制するとともに、化合物Aまたはその塩の保存安定性が良好となる。なお、上記のpHは、使用するカルボン酸の種類と使用量によって調整することができる。
上記のpHは、好ましくは3.0以上4.8以下であり、より好ましくは、3.5以上4.5以下であり、さらに好ましくは3.8以上4.2以下である。
本発明の固体医薬組成物は、好ましくは、化合物Aまたはその塩と、25℃の水への溶解度が50g/100gH2O以下であるカルボン酸を含む細粒を含む組成物である。
細粒は、好ましくは、化合物Aまたはその塩とカルボン酸と結合剤とを含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である。
コアを形成するのに使用する結合剤は、化合物Aまたはその塩と混合してコアを形成できる物質であればその種類は特に限定されない。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール(PVA)、およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトポリマーなどを使用することができる。結合剤は、1種を使用してもよいし、2種以上を組み合わせて使用してもよい。上記の中でも、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、アルファー化でんぷん、PVAが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
コアは、化合物Aまたはその塩と結合剤のみから構成されていてもよいし、化合物Aまたはその塩と結合剤に加えて、賦形剤等の添加物を添加してもよい。添加物としては、結晶セルロース、乳糖一水和物、白糖およびブドウ糖などから選ばれる糖類;、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、キシリトールおよびイソマルなどから選ばれる糖アルコール;エチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチナトリウムおよびアルファー化デンプンなどのデンプン誘導体;クロスポビドンなどのポリピロリドン誘導体;
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類;トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよび部分アルファー化デンプンなどのでんぷん類;リン酸水素カルシウムおよび無水リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩類;ならびに、沈降炭酸カルシウムなどの炭酸塩類などを挙げることができるが、乳糖一水和物が特に好ましい。
コアの表面にはポリマー層をコーティングすることができる。ポリマー層を構成するポリマーの種類は、医薬組成物において使用できるもの、即ち、薬学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー(pH非依存型徐放性コーティングである商品名オイドラギット(登録商標) RS100など)、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどを使用することができる。ポリマーとしては、1種類を単独で使用してもよいし、2種以上のポリマーを組み合わせて使用してもよい。
ポリマー層における添加物としては、上記した所定の溶解度を有するカルボン酸、可塑剤(例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル等)、界面活性剤(モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート80等)等を挙げることができるが、特に限定されない。
上記添加物の使用量は特に限定されないが、各々の添加物の含有量は、ポリマーの質量に対して、一般的には2〜30質量%である。
細粒は、ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層をさらに有していてもよい。細粒がオーバーコート層を有することにより、細粒同士の付着または凝集をより抑制することができる。
オーバーコート層を構成する成分の種類は、医薬組成物において使用できるもの、即ち、薬学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、マンニトール、無水ケイ酸(軽質無水ケイ酸など)などの賦形剤を使用することができる。
オーバーコート層の含有量は、コアとポリマー層とオーバーコート層の合計の質量に対して一般的には0.5質量%〜20質量%である。
本発明の固体医薬組成物が細粒を含む場合、細粒中におけるカルボン酸の含有量は、化合物Aまたはその塩の質量に対して、好ましくは1〜100質量%であり、より好ましくは1〜50質量%であり、さらに好ましくは1〜10質量%であり、特に好ましくは1〜5質量%である。
本発明における細粒の平均粒子径は、例えば、100μm〜1000μmであることが好ましく、100μm〜750μmであることがより好ましく、100μm〜500μmであることが更に好ましい。細粒の平均粒子径を上記の範囲内とすることにより、口腔内で医薬組成物が崩壊した際、口腔内でのざらつきをより低減することができるため、不快な服用感を避けることができる。
本発明の固体医薬組成物が、化合物Aまたはその塩と、25℃の水への溶解度が50g/100gH2O以下であるカルボン酸を含む細粒を含む組成物である場合、本発明の固体医薬組成物は、化合物Aまたはその塩と、上記所定のカルボン酸とを用いて、一般的な造粒法(例えば、湿式撹拌造粒法など)により製造することができる。
コアは、化合物Aまたはその塩と、結合剤と、所望によりカルボ酸とを用いて湿式撹拌造粒法により製造することができる。湿式撹拌造粒法とは、細かい粉体に適当な液体結合剤を添加しつつ撹拌し、粉体の凝集粒を製造する方法である。
結合剤の水溶液をスプレーした後における撹拌の撹拌速度は特に限定されないが、ブレード回転数は好ましくは600rpm〜1000rpm、より好ましくは700rpm〜900rpmとすることができ、クロススクリュー回転数は好ましくは1000rpm〜4000rpm、より好ましくは2000rpm〜3000rpmとすることができる。
コアの表面にポリマー層を形成する工程は、一般的なコーティング方法により行なうことができる。例えば、ポリマー層を構成する成分を溶媒に溶解したポリマー層用コーティング液を調製し、コアに噴霧すればよい。なお、ポリマー層には、上記した所定の溶解度を有するカルボン酸を含めてもよいし、含めなくてもよい。なお、カルボン酸は、コア、ポリマー層および最外層の少なくとも一方に含まれていることが好ましい。ポリマー層用コーティング液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、ポリマー層用コーティング液の組成、粘度、粒子サイズ等に応じて、適宜設定することができる。
ポリマー層の表面にオーバーコート層を形成することによって、ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層を有する細粒を製造することができる。但し、オーバーコート層は設けてもよいし、設けなくてもよい。
本発明の固体医薬組成物の形態は特に限定されないが、好ましくは細粒剤、錠剤、顆粒剤などの経口用固形製剤であり、より好ましくは細粒剤または錠剤である。錠剤は、好ましくは口腔内崩壊錠剤である。
錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
口腔内崩壊錠剤は、細粒に対して外側にさらに賦形成分を含むものでもよい。ここでいう賦形成分は、細粒を含む錠剤の成形性および服用性の向上に寄与し得る成分である。賦形成分は、薬理学的に許容し得る製剤用添加物として、苦味抑制剤、臭い吸着剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、甘味料、香料、着色料等を、本発明の効果を阻害しない範囲において、含んでもよい。製剤用添加物は、1つの成分が2つ以上の機能を担うものであってもよい。賦形成分の具体例としては、特開2016−141630号公報の段落番号0085〜0095に記載されているものを挙げることができる。
細粒に対して外側に含まれる賦形成分中における製剤用添加物の含有量は、口腔内崩壊錠剤中の細粒の含有比率、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤1錠あたり、40〜1000mgの化合物Aまたはその塩が含まれていることが好ましい。
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の形状は、例えば、円形錠であってもよく、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定することができる。
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。錠剤が嚥下困難な患者に用いられることが多いことに鑑みると、本発明の錠剤の大きさは、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。本発明の錠剤は、例えば、細粒と所望により賦形成分とを混合し、得られた混合末を打錠し、乾燥することで得ることができる。
混合に要する時間等の条件は、細粒および賦形成分の種類により、適宜調整することができる。
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法は、特に制限されない。打錠する際の温度は、特に制限されるものではなく、適宜設定することができる。
混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法は、特に制限されない。混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法としては、真空乾燥、流動層乾燥等により乾燥する方法が挙げられる。
本発明の固体医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を1日、1回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対して化合物Aまたはその塩として、1日、たとえば、40〜1000mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
化合物Aのマレイン酸塩と添加剤をそれぞれ、表2〜表6に記載の数値となるように10mmol/L KCl溶液に溶解または懸濁させた時のpHを測定した。
表2〜表6に示す添加剤について、25℃の水への溶解度を測定した。表2〜表6における溶解度の欄の数値の単位は、g/100gH2Oである。
表2〜表6に示す組成に従い、化合物Aのマレイン酸塩と添加剤とを混合した固体医薬組成物について、以下の評価を行った。
上記の測定および評価の結果を、表2〜表6に示す。
化合物Aまたはその塩の苦味は、口腔内に含んだ際に感じられる苦味(先苦味)に加え、嚥下後も持続する苦味(後苦味)を有する。即ち、化合物Aまたはその塩は、先苦味と後苦味の両方を有する化合物である。
味認識装置((株)インセント:SA402B)を用いて評価した。この味認識装置は、人工脂質膜の膜電位の変化を信号として取り出すことが可能な装置であり、後味に相当するCPA値が得られる。なお、CPA値とは次のように定義される。
CPA値:Vr’−Vr。Change of membrane Potentialcaused by Adsorption。
Vr(mV):コントロール溶液またはサンプル溶液を測定する前の基準液の測定値
Vr’(mV):コントロール溶液またはサンプル溶液を測定した後に再び測定した基準液の測定値
官能の苦味スコア:
1 やっと感知できる苦味
2 苦味がわかる
3 楽に感知できる苦味
4 強い苦味
5 耐えられない苦味
固体医薬組成物を化合物Aのマレイン酸塩の濃度が1mg/mLとなるように10mmol/L KCl溶液に加え、スターラーで30分撹拌し、サンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、10mmol/L KCl溶液を用いた。
A:1.5以下
B:1.5より大きく2.5以下
C:2.5より大きい
調製した固体医薬組成物について70℃の恒温槽に7日間保管する苛酷試験を行なった。次いで、下記の方法により化合物Aの分解量からみた保存安定性の評価を行なった。
検出器:UV検出器 (検出波長:230nm)
カラム:Waters Sunfire 3.0mmx150mm(3.5μm)
カラム温度:40℃
展開溶媒:
A;水/アセトニトリル/pH3.0リン酸バッファー=38:7:5
B;水/アセトニトリル/pH3.0リン酸バッファー=11:7:2
流速:0.45mL/min
サンプルクーラー温度:5℃
注入量:10μL
A:0.25%未満
B:0.25%以上0.75%未満
C:0.75%以上
総合評価の評価基準は以下の通りである。
A 苦味の評価がAであり、分解物の評価がAである場合
B 苦味の評価がAであり、分解物の評価がBである場合、苦味の評価がBであり、分解物の評価がAである場合、または苦味の評価がBであり、分解物の評価がBである場合
C 苦味の評価または分解物の評価の少なくとも一方がCである場合
(コアの形成)
撹拌造粒機(パウレック製、バーチカルグラニュレーター FM−VG−01型)に、化合物Aのマレイン酸塩150.0g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L:商品名、日本曹達(株))17.3g、乳糖一水和物27.8g、およびL−アスパラギン酸99.0gを投入し、ブレード回転数270rpm、クロススクリュー回転数2500rpmで撹拌しながら10質量%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L:商品名、日本曹達(株))水溶液を60.0gスプレーした。その後、ブレード回転数800rpm、クロススクリュー回転数2500rpmで9分間撹拌した。得られた造粒物の全量を、流動層造粒機(パウレック製、FD−MP−01型)を用いて給気温度60℃で乾燥させ、コアを得た。
得られたコアの内、粒子径が100μm〜355μmのコアを篩を用いて回収し、流動層造粒機である微少量流動装置(ダルトン製)に10g投入して、給気温度を室温(30〜40℃) にし、エチルセルロース(AquacoatECD:商品名、FMC)、およびトリアセリンおよび精製水を含有するコーティング液を0.2〜0.3g/分の速度で微少流動装置内に供給して、噴霧コーティングし、ポリマー層を形成した。
ポリマー層を形成した後に、マンニトールと精製水とを含有する液(マンニトールの含有量は14%)を0.3g/分の速度で微少流動装置内に供給して、ポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が100μm〜425μmの粒子を篩を用いて回収し、各種評価に用いた。
(コアの形成)
実施例1と同様に行った。
コーティング液の組成を下記表に示す組成になるように変更した以外は、実施例20と同様にして、ポリマー層を形成した。
(コアの形成)
乳糖一水和物の使用量を126.8gとし、L−アスパラギン酸を使用しないこと以外は、実施例20と同様にしてコアを得た。
コーティング液として、メタクリル酸コポリマーLD、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート80を含む化合物Aのマレイン酸塩を使用すること以外は、実施例20と同様にして、ポリマー層を形成した。
実施例20と同様にして、オーバーコート層を形成した。
(コアの形成)
乳糖一水和物の使用量を126.8gとし、L−アスパラギン酸を使用しないこと以外は、実施例20と同様にしてコアを得た。
実施例20と同様にして、ポリマー層を形成した。
実施例20と同様にして、オーバーコート層を形成した。
(コアの形成)
実施例20と同様に行った。
実施例20と同様に行った。
実施例20と同様にしてオーバーコート層を形成した後に、ラウリル硫酸ナトリウムと精製水とを含有する液(ラウリル硫酸ナトリウムの含有量は5%)を0.3g/分の速度で微少流動装置内に供給して得られた粒子の内、粒子径が100μm〜425μmの粒子を篩を用いて回収した。得られた粒子にさらにL−アスパラギン酸を粉で添加した後、5分混合して得られた粒子を各種評価に用いた。
(コアの形成)
実施例20と同様に行った。
実施例20と同様に行った。
実施例20と同様にしてオーバーコート層を形成した後に、L−アスパラギン酸を粉で添加した後、5分混合して得られた粒子を各種評価に用いた。
実施例20〜24および比較例15で製造した医薬組成物について、以下の項目を評価した。評価の結果を表7に示す。
化合物Aのマレイン酸塩が、8.96mg/mLとなるように10mmol/L KCl溶液に溶解または懸濁させた時のpHを測定した。
実施例1〜19および比較例1〜14に記載した方法と同様に評価した。
但し、測定方法は以下の通りである。医薬組成物を化合物Aのマレイン酸塩の濃度が9mg/mLとなるように日局精製水に加え、30秒間転倒混和する。ただちにポリシリケートグラスファイバーでろ過し、ろ液中のKCl濃度が10mmol/LとなるようにKClを加えたものをサンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、10mmol/L KCl溶液を用いた。
A:0.6未満
B:0.6以上1.0未満
C:1.0以上
実施例1〜19および比較例1〜14に記載した方法と同様に評価した。
総合の評価基準は、実施例1〜19および比較例1〜14における総合評価と同様である。
(コアの形成)
L−アスパラギン酸を使用しないこと以外は、実施例23と同様にしてコアを得た。
(ポリマー層の形成)
実施例23と同様にして、ポリマー層を形成した。
(オーバーコート層の形成)
実施例24と同様にして、オーバーコート層を形成した。
表8に示す組成になるように、上記で得た細粒と賦形成分とを混合し、打錠末(混合末)を得た。3錠中に化合物Aのマレイン酸塩が448mg含まれるように得られた打錠末(混合末)を量り取り、ロータリー打錠機(製品名:HT−AP−SS、畑鉄工所(株))を用いて、12mmφ、シングルR面の杵を用い、回転数20rpm、硬度50Nとなるように圧縮成型して、口腔内崩壊錠(錠剤)を得た。
<苦味遮蔽の評価>
口腔内崩壊錠1錠を、被験者の口腔内に投入した。投入60分後に化合物Aに由来する苦味が残存しているかについて、下記評価基準に従って評価を行った。
評価基準:
B 投入60分後にわずかに苦味を感じる。
A 投入60分後に苦味を感じない。
成人男性1名の口腔内に口腔内崩壊錠1錠を投薬し、錠剤の芯を感じなくなるまでの時間を測定した。
口腔内崩壊錠を化合物Aのマレイン酸塩の濃度が9mg/mLとなるように日局精製水に加え、30秒間転倒混和する。ただちにポリシリケートグラスファイバーでろ過し、ろ液中のKCl濃度が10mmol/LとなるようにKClを加えたものをサンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、10mmol/L KCl溶液を用いた。
6 ポリマー層
7 オーバーコート層
Claims (10)
- 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩と、25℃の水への溶解度が50g/100gH2O以下であるカルボン酸を含む固体医薬組成物であって、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩が1mg/mLまたは8.96mg/mLとなるように10mmol/LのKCl溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のpHが4.8以下である、固体医薬組成物。
- 前記カルボン酸が、酸性アミノ酸または酸性高分子から選ばれる1種以上である、請求項1に記載の固体医薬組成物。
- 前記カルボン酸が、L−アスパラギン酸またはL−グルタミン酸から選ばれる1種以上である、請求項1または2に記載の固体医薬組成物。
- 前記カルボン酸が、メタクリル酸コポリマーである、請求項1または2に記載の固体医薬組成物。
- 前記pHが3.0以上4.8以下である、請求項1から4の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
- 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩と、25℃の水への溶解度が50g/100gH2O以下であるカルボン酸を含む細粒を含む組成物である、請求項1から5の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
- 前記細粒が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩と結合剤とを少なくとも含むコアと、前記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である、請求項6に記載の固体医薬組成物。
- 細粒中におけるカルボン酸の含有量が、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オールまたはその塩の質量に対して10〜100質量%である、請求項6または7に記載の固体医薬組成物。
- 細粒剤または錠剤である、請求項1から8の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
- 口腔内崩壊錠剤である、請求項1から8の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
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