CN110167551A - 医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供一种固体医药组合物，其可以抑制1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的特有的苦味，并且上述化合物或其盐的保存稳定性良好。根据本发明，可以提供一种固体医药组合物，是包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐、和在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下的羧酸的固体医药组合物，以使1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐为1mg/mL或8.96mg/mL的方式溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的溶液的pH为4.8以下。

Description

医药组合物
技术领域
本发明涉及一种固体医药组合物，是包含给定的药物和给定的羧酸的固体医药组合物，使给定的量溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的溶液的pH为4.8以下。
背景技术
1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇(以下也称作化合物A)或其盐具有神经保护作用、神经再生促进作用及神经突伸展作用，是作为中枢及末梢神经的疾病的治疗用药而言有用的化合物(专利文献1)。
化合物A或其盐被经口施用，作为用于经口施用的医药组合物，已知有含有化合物A或其盐以及选自甘露醇、山梨醇及异麦芽糖中的1种或2种以上的固体医药组合物(专利文献2)。
另一方面，作为抑制药物的苦味的方法，已知有配合L－精氨酸(专利文献3)、柠檬酸、酒石酸(专利文献4)、或乳酸(专利文献5)的方案。此外作为抑制苦味的物质，已知有角叉菜胶及硫酸软骨素(专利文献6)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2003/035647号小册子
专利文献2：国际公开WO2013/125617号小册子
专利文献3：日本特开2013－177418号公报
专利文献4：日本特开2009－263298号公报
专利文献5：日本特开2012－107060号公报
专利文献6：日本特开2009－51855号公报
发明内容
发明所要解决的问题
必须需要化合物A或其盐的患者主要为老年人，希望有服用性更高的制剂。作为服用性高的制剂已知有口腔内崩解片剂及颗粒剂，然而存在有化合物A具有特有的苦味这样的问题。另外，化合物A或其盐存在有保存时易于分解这样的另一个问题。
就专利文献3至5中记载的技术而言，存在有无法抑制化合物A或其盐的苦味、或作为另一个问题的保存时的稳定性恶化的问题。另外，在将专利文献6的技术应用于化合物A的马来酸盐的情况下，无法抑制之后残留的苦味(后苦味)。
本发明的课题在于，提供抑制化合物A或其盐的特有的苦味、并且化合物A或其盐的保存稳定性良好的固体医药组合物。
用于解决问题的方法
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过在包含化合物A或其盐的固体医药组合物中配合特定的有机酸，可以制造减轻了化合物A中特有的之后残留的苦味(后苦味)的医药组合物。此外，本发明人等发现，在化合物A或其盐与上述的特定的有机酸的组合中，保存中的化合物A或其盐的分解得到减少。本发明是基于这些见解完成的发明。
即，本发明提供下述内容。
(1)一种固体医药组合物，是包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐、和在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下的羧酸的固体医药组合物，以使1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐为1mg/mL或8.96mg/mL的方式溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的溶液的pH为4.8以下。
(2)根据(1)中记载的固体医药组合物，其中，上述羧酸为选自酸性氨基酸或酸性高分子中的1种以上。
(3)根据(1)或(2)中记载的固体医药组合物，其中，上述羧酸为选自L－天冬氨酸或L－谷氨酸中的1种以上。
(4)根据(1)或(2)中记载的固体医药组合物，其中，上述羧酸为甲基丙烯酸类共聚物。
(5)根据(1)至(4)中任一项记载的固体医药组合物，其中，上述pH为3.0以上且4.8以下。
(6)根据(1)至(5)中任一项记载的固体医药组合物，其为含有细颗粒的组合物，上述细颗粒包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐、和在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下的羧酸。
(7)根据(6)中记载的固体医药组合物，其中，上述细颗粒是具有芯料和聚合物层的细颗粒，上述芯料至少包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂，上述聚合物层涂布于上述芯料的表面。
(8)根据(6)或(7)中记载的固体医药组合物，其中，细颗粒中的羧酸的含量相对于1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的质量为10～100质量％。
(9)根据(1)至(8)中任一项记载的固体医药组合物，其为细颗粒剂或片剂。
(10)根据(1)至(8)中任一项记载的固体医药组合物，其为口腔内崩解片剂。
发明效果
根据本发明，可以提供抑制化合物A或其盐的特有的苦味、并且化合物A或其盐的保存稳定性良好的固体医药组合物。
附图说明
图1表示本发明的细颗粒的一例的示意图。
具体实施方式
本说明书中使用“～”表示的数值范围是指将“～”的前后记载的数值分别作为最小值及最大值包含的范围。
本说明书中，对于组合物中的各成分的量，在组合物中存在多种相当于各成分的物质的情况下，只要没有特别指出，就是指存在于组合物中的多种物质的合计量。
本说明书中所谓“平均粒径”，是指体积平均粒径(Mv)，是使用激光衍射散射式粒度分布测定装置(产品名：LS 13 320、贝克曼库尔特公司)测定的值，平均粒径的测定方法没有特别限定。
对于本说明书中称作“层”的词语，在本用语中不仅包含将包覆对象物的整体包覆的构成，还包含将包覆对象物的一部分包覆的构成。
[固体医药组合物]
本发明的固体医药组合物是包含化合物A或其盐、和在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下的羧酸的固体医药组合物，并且是以使化合物A或其盐为1mg/mL或8.96mg/mL的方式溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的溶液的pH为4.8以下的固体医药组合物。
本发明人等发现，化合物A或其盐的苦味包含在含于口腔内时感受到的苦味(前苦味)和之后残留的苦味(后苦味)。本发明中发现了如下的预料不到的效果，即，通过将化合物A或其盐、和在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下的羧酸如下所示地配合而制成固体医药组合物，可以选择性地抑制后苦味，即，以使化合物A或其盐为1mg/mL或8.96mg/mL的方式溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的溶液的pH为4.8以下。此外还发现了如下的预料不到的效果，即，上述的特定的羧酸维持化合物A或其盐的保存时的稳定性。
＜化合物A＞
本发明中，使用化合物A(即1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇)或其盐作为有效成分。
化合物A的盐具有环状的氨基，因此作为其盐可以举出通常所知的碱性基团的盐。
作为碱性基团的盐，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
在上述的盐当中，作为优选的盐，可以举出药理学上容许的盐，作为更优选的盐，可以举出与马来酸的盐。
在化合物A或其盐中，在存在异构体(例如光学异构体、几何异构体及互变异构体等)的情况下，可以是全部这些的异构体的任意种，另外，可以是水合物、溶剂合物及全部的晶型的任意种。
化合物A或其盐可以利用本身公知的方法或通过将它们适当地组合来制造，另外，可以利用专利文献1中记载的方法来制造。
固体医药组合物中的化合物A或其盐的含量为30～90质量％，优选为40～90质量％，更优选为50～90质量％。
＜羧酸＞
本发明中使用的羧酸只要是在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下，其种类就没有特别限定。作为可以使用的羧酸，可以举出马来酸、L－谷氨酸盐酸盐、富马酸、抗坏血酸、L－天冬氨酸、琥珀酸、己二酸、山梨酸、L－谷氨酸、羧基乙烯基聚合物、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸类共聚物、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸类共聚物、L－盐酸精氨酸等，然而没有特别限定。
作为羧酸，优选为选自酸性氨基酸(L－天冬氨酸、L－谷氨酸等)或酸性高分子(羧基乙烯基聚合物、甲基丙烯酸类共聚物、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸类共聚物等)中的1种以上。在上述当中，更优选L－天冬氨酸、L－谷氨酸、或甲基丙烯酸类共聚物。
羧酸的使用量被设定为满足如下的条件，即，“以使化合物A或其盐为1mg/mL或8.96mg/mL的方式将固体医药组合物溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的溶液的pH为4.8以下”。
＜pH＞
本发明中，以使化合物A或其盐为1mg/mL或8.96mg/mL的方式将固体医药组合物溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的溶液的pH为4.8以下。通过满足该条件，来抑制化合物A或其盐的特有的苦味，并且化合物A或其盐的保存稳定性变得良好。需要说明的是，上述的pH可以利用所使用的羧酸的种类和使用量来调整。
上述的pH优选为3.0以上且4.8以下，更优选为3.5以上且4.5以下，进一步优选为3.8以上且4.2以下。
＜细颗粒＞
本发明的固体医药组合物优选为含有细颗粒的组合物，上述细颗粒包含化合物A或其盐、和在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下的羧酸。
细颗粒优选为具有芯料和聚合物层的细颗粒，上述芯料包含化合物A或其盐、羧酸和粘合剂，上述聚合物层涂布于上述芯料的表面。
将上述的细颗粒的一例的示意图表示于图1中。图1所示的细颗粒中，在包含化合物A即原药的芯料5的表面涂布有聚合物层6，此外在聚合物层6的表面涂布有外涂层7。聚合物层6是作为苦味遮盖层发挥作用的层。根据图1所示的细颗粒，可以提高一个细颗粒中所含的原药的含量。
芯料优选至少包含化合物A或其盐和粘合剂。芯料优选仅由包含化合物A或其盐和粘合剂的核粒子构成，优选不含有不包含化合物A或其盐的核粒子。芯料的制备方法没有特别限定，然而优选湿式搅拌法等。对于芯料的制备方法在后面叙述。
在芯料的表面，涂布有聚合物层。聚合物层的涂布方法没有特别限定，然而优选对芯料喷雾涂布包含聚合物的涂布液的方法等。对于聚合物层的形成方法在后面叙述。
细颗粒的圆形度为0.8以上，优选为0.82以上，更优选为0.83以上，进一步优选为0.84以上，更进一步优选为0.86以上，特别优选为0.87以上。需要说明的是，细颗粒的圆形度的上限没有特别限定，然而最大为1.0。
圆形度是如下得到的值，即，对5～15个粒子进行显微镜观察，使用软件(ImageJ、美国国立卫生研究所)对芯料计算4π×(面积)/(周长的平方)后求出，以其平均值表示。在正圆的情况下，圆形度为1.0。
＜粘合剂＞
形成芯料时所使用的粘合剂只要是可以与化合物A或其盐混合而形成芯料的物质，其种类就没有特别限定。作为粘合剂，例如可以使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、Alpha化淀粉、聚乙烯醇(PVA)、以及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物等。粘合剂可以使用一种，也可以组合使用两种以上。在上述当中，作为粘合剂，优选羟丙基纤维素、阿拉伯胶、Alpha化淀粉、PVA，特别优选羟丙基纤维素。
粘合剂的使用量没有特别限定，然而相对于化合物A或其盐的质量，优选为2～30质量％，更优选为3～30质量％，进一步优选为3～20质量％，更进一步优选为5～20质量％，特别优选为5～15质量％。
＜芯料中的添加物＞
芯料可以仅由化合物A或其盐和粘合剂构成，也可以在化合物A或其盐和粘合剂以外还添加赋形剂等添加物。作为添加物，可以举出选自结晶纤维素、乳糖一水合物、白糖及葡萄糖等中的糖类；选自甘露醇、山梨醇、赤藓醇、麦芽糖醇、海藻糖、木糖醇及异麦芽糖(イソマル)等中的糖醇；乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠及低取代度羟丙基纤维素等纤维素衍生物；羧甲基淀粉钠及Alpha化淀粉等淀粉衍生物；交联聚维酮等聚吡咯烷酮衍生物；
α－环糊精、β－环糊精、γ－环糊精、羟丙基β－环糊精及磺丁基醚β－环糊精钠等环糊精类；玉米淀粉、马铃薯淀粉及部分Alpha化淀粉等淀粉类；磷酸氢钙及无水磷酸氢钙等磷酸盐类；以及沉降碳酸钙等碳酸盐类等，然而特别优选乳糖一水合物。
芯料中的赋形剂等添加物的含量没有特别限定，然而相对于化合物A或其盐的质量，一般为10～100质量％。
＜聚合物层＞
在芯料的表面可以涂布聚合物层。构成聚合物层的聚合物的种类只要是医药组合物中可以使用的聚合物、即药学上可以容许的聚合物，就没有特别限定，例如可以使用甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物(作为pH非依赖型缓释性包衣材料的商品名EUDRAGIT(注册商标)RS100等)、甲基丙烯酸类共聚物、乙基纤维素及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。作为聚合物，可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上的聚合物。
聚合物的使用量没有特别限定，然而相对于化合物A或其盐的质量，优选为5～100质量％，更优选为10～90质量％，进一步优选为20～80质量％。
聚合物层可以仅由上述聚合物构成，也可以包含上述聚合物以外的添加物。
作为聚合物层中的添加物，可以举出上述的具有给定的溶解度的羧酸、增塑剂(例如三醋精、柠檬酸三乙酯等)、表面活性剂(单硬脂酸甘油酯、Polysolvate 80(ポリソルベート80)等)等，然而没有特别限定。
上述添加物的使用量没有特别限定，然而各个添加物的含量相对于聚合物的质量一般为2～30质量％。
＜外涂层＞
细颗粒可以还具有涂布于聚合物层的表面的外涂层。通过使细颗粒具有外涂层，可以进一步抑制细颗粒之间的附着或凝聚。
构成外涂层的成分的种类只要是医药组合物中可以使用的物质、即药学上可以容许的物质，就没有特别限定，例如可以使用甘露醇、无水硅酸(轻质无水硅酸等)等赋形剂。
外涂层的含量相对于芯料与聚合物层与外涂层的合计的质量一般为0.5质量％～20质量％。
＜细颗粒中的羧酸的含量＞
在本发明的固体医药组合物包含细颗粒的情况下，细颗粒中的羧酸的含量相对于化合物A或其盐的质量优选为1～100质量％，更优选为1～50质量％，进一步优选为1～10质量％，特别优选为1～5质量％。
＜细颗粒的平均粒径＞
本发明的细颗粒的平均粒径例如优选为100μm～1000μm，更优选为100μm～750μm，进一步优选为100μm～500μm。通过将细颗粒的平均粒径设为上述的范围内，可以在口腔内医药组合物崩解时，进一步减少口腔内的粗涩，因此可以避免不舒服的服用感。
[固体医药组合物的制造方法]
在本发明的固体医药组合物为含有包含化合物A或其盐、和在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下的羧酸的细颗粒的组合物的情况下，本发明的固体医药组合物可以使用化合物A或其盐、和上述给定的羧酸利用一般的造粒法(例如湿式搅拌造粒法等)制造。
在上述细颗粒为具有至少包含化合物A或其盐和粘合剂的芯料、以及涂布于上述芯料的表面的聚合物层的细颗粒的情况下，本发明的固体医药组合物可以利用如下的制造方法来制造，该制造方法包括：使用化合物A或其盐和粘合剂利用湿式搅拌造粒法制造包含化合物A或其盐和粘合剂的芯料的工序；在上述芯料的表面形成聚合物层的工序。
＜包含化合物A或其盐和粘合剂的芯料的制造＞
芯料可以使用化合物A或其盐、粘合剂、和根据所需使用的羧酸利用湿式搅拌造粒法制造。所谓湿式搅拌造粒法，是在向微细的粉体中添加适当的液体粘合剂的同时进行搅拌、制造粉体的凝聚粒的方法。
湿式搅拌造粒法可以使用搅拌造粒机进行。作为搅拌造粒机，可以举出Pawrex(パウレック)制立式造粒机FM－VG－01型等，然而没有特别限定。
可以在搅拌造粒机内一边搅拌化合物A或其盐和粘合剂和根据所需使用的羧酸一边喷洒粘合剂的水溶液。其后，进一步进行搅拌，可以得到造粒物。
喷洒粘合剂的水溶液时的搅拌速度没有特别限定，然而叶片转速可以优选设为200rpm～400rpm，更优选设为250rpm～300rpm，交叉螺杆(クロススクリュー)转速可以优选设为1000rpm～4000rpm，更优选设为2000rpm～3000rpm。
喷洒粘合剂的水溶液后的搅拌的搅拌速度没有特别限定，然而叶片转速可以优选设为600rpm～1000rpm，更优选设为700rpm～900rpm，交叉螺杆转速可以优选设为1000rpm～4000rpm，更优选设为2000rpm～3000rpm。
通过将利用上述操作得到的造粒物干燥，可以制造包含化合物A或其盐和粘合剂和根据所需使用的羧酸的芯料。干燥可以使用流化床造粒机(例如Pawrex制、FD－MP－01型等)进行。
＜在芯料的表面形成聚合物层的工序＞
在芯料的表面形成聚合物层的工序可以利用一般的涂布方法来进行。例如，制备将构成聚合物层的成分溶解于溶剂中的聚合物层用涂布液、向芯料喷雾即可。需要说明的是，在聚合物层中，可以包含上述的具有给定的溶解度的羧酸，也可以不包含。需要说明的是，羧酸优选包含于芯料、聚合物层及最外层的至少一方中。聚合物层用涂布液的喷雾速度、喷雾时间、液温度、干燥条件等没有特别限制，可以根据聚合物层用涂布液的组成、粘度、粒子尺寸等适当地设定。
＜在聚合物层的表面形成外涂层的工序＞
通过在聚合物层的表面形成外涂层，可以制造具有涂布于聚合物层的表面的外涂层的细颗粒。但是，可以设置外涂层，也可以不设置。
形成外涂层的工序可以利用一般的涂布方法及粉末添加法进行。例如，制备将构成外涂层的成分溶解于溶剂中的外涂层用涂布液、向聚合物层的表面喷雾即可。外涂层用涂布液的喷雾速度、喷雾时间、液温度、干燥条件等没有特别限制，可以根据外涂层用涂布液的组成、粘度、粒子尺寸等适当地设定。粉末添加法只要将构成外涂层的成分直接以粉末状态添加并混合即可。
[固体医药组合物的形态]
本发明的固体医药组合物的形态没有特别限定，然而优选为细颗粒剂、片剂、颗粒剂等经口用固体制剂，更优选为细颗粒剂或片剂。片剂优选为口腔内崩解片剂。
片剂可以根据需要设为施加了通常的包衣的片剂，例如可以设为糖衣片、明胶包被片、胃溶性包覆片、肠溶性包覆片及水溶性膜涂布片。
片剂可以优选设为口腔内崩解片剂。
口腔内崩解片剂可以是相对于细颗粒在外侧还包含赋形成分的片剂。此处所说的赋形成分是能够有助于包含细颗粒的片剂的成形性及服用性的提高的成分。赋形成分可以作为药理学上能够容许的制剂用添加物在不妨碍本发明的效果的范围中包含苦味抑制剂、臭味吸附剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、流动化剂、甜味料、香料、着色料等。制剂用添加物也可以是一种成分担负两种以上的功能的物质。作为赋形成分的具体例，可以举日本特开2016－141630号公报的段落编号0085～0095中记载的物质。
作为制剂用添加物，可以单独使用一种，也可以并用两种以上。
对于相对于细颗粒在外侧所含的赋形成分中的制剂用添加物的含量，可以考虑口腔内崩解片剂中的细颗粒的含有比率、细颗粒的平均粒径等适当地设定。
[固体医药组合物的性状]
在本发明的固体医药组合物为片剂的情况下，优选每1片片剂中包含40～1000mg的化合物A或其盐。
本发明的固体医药组合物的形状只要是医药上容许的形状，就没有特别限制。
在本发明的固体医药组合物为片剂的情况下，片剂的形状例如可以是圆形片，也可以是异形片，可以考虑服药依从性(服薬コンプライアンス)适当地设定。
在本发明的固体医药组合物为片剂的情况下，片剂的大小只要是医药上容许的大小，就没有特别限制。鉴于片剂经常由吞咽困难的患者使用，本发明的片剂的大小优选在考虑了药效的基础上尽可能小。
从药物的有效性的观点考虑，本发明的固体医药组合物优选在预想了胃中的药物的溶出的日本药典溶出试验(桨(paddle)法：桨转速50rpm、溶出试验液：0.1mol/L盐酸)中的60分钟后的溶出率为40％以上，更优选为45％以上，进一步优选为50％以上，更进一步优选为60％以上，更进一步优选为70％以上，特别优选为80％以上。
[片剂的制造方法]
在本发明的固体医药组合物为片剂的情况下，片剂的制造方法没有特别限定，可以使用公知的方法。本发明的片剂例如可以通过将细颗粒和根据所需使用的赋形成分混合、将所得的混合粉末压片、干燥而得到。
将细颗粒与赋形成分混合的方法没有特别限制。作为将细颗粒与赋形成分混合的方法，例如可以举出使用V型混合器(筒井理化学器械(株))、流化床造粒机(Pawrex(株))等公知的混合器进行混合的方法。
混合中所需的时间等条件可以根据细颗粒及赋形成分的种类来适当地调整。
将细颗粒与赋形成分的混合粉末压片的方法没有特别限制。压片时的温度没有特别限制，可以适当地设定。
作为将细颗粒与赋形成分的混合粉末压片的方法，例如可以举出使用旋转压片机(产品名：HT－AP－SS、畑铁工所(株))、高速旋转式压片机(产品名：AQUARIUS G、菊水制作所(株))等压片机进行压片的方法。
对将混合粉末压片而得的压片物进行干燥的方法没有特别限制。作为对将混合粉末压片而得的压片物进行干燥的方法，可以举出利用真空干燥、流化床干燥等进行干燥的方法。
[固体医药组合物的施用]
本发明的固体医药组合物的施用方法、施用量及施用次数可以根据患者的年龄、体重及症状来适当地选择，通常将能够发挥药效的量在1天分割为1次到几次施用即可，通常对于成人作为化合物A或其盐在1天例如将40～1000mg分割为1次到几次施用即可。
利用以下的实施例对本发明进一步详细说明，然而本发明不受这些实施例限制。
[实施例]
实施例1～19及比较例1～14
测定出将化合物A的马来酸盐和添加剂分别以达到表2～表6中记载的数值的方式溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的pH。
对于表2～表6所示的添加剂，测定出在25℃的水中的溶解度。表2～表6中的溶解度一栏的数值的单位为g/100gH2O。
对于依照表2～表6所示的组成将化合物A的马来酸盐与添加剂混合而得的固体医药组合物，进行了以下的评价。
将上述的测定及评价的结果表示于表2～表6中。
＜苦味(后苦味)的评价＞
化合物A或其盐的苦味不仅具有含于口腔内时感受到的苦味(前苦味)，而且具有咽下后还持续的苦味(后苦味)。即，化合物A或其盐是具有前苦味和后苦味双方的化合物。
使用味辨识装置((株)INCENT：SA402B)进行评价。该味辨识装置是能够将人工脂质膜的膜电位的变化作为信号提取的装置，得到相当于后味的CPA值。需要说明的是，CPA值被如下所示地定义。
CPA值：Vr’－Vr。由吸附引起的膜电位的变化。
Vr(mV)：测定对照溶液或样品溶液前的基准液的测定值
Vr’(mV)：在测定对照溶液或样品溶液后再次测定的基准液的测定值
进行3次测定，对于对照溶液和各样品溶液的各CPA值算出平均值。
味辨识装置中，在以基准液(30mmol/L的KCl和0.3mmol/L的酒石酸)进行稳定化后，测定出对照溶液、各样品溶液的CPA值。测定中使用的传感器使用了对于碱性的苦味呈特异性的AC0。
另外进行感官试验，根据感官的苦味评分与CPA值的相关性，制成标准曲线。对于CPA值根据标准曲线进行内插，算出苦味评分。
感官的苦味评分：
1 可以勉强感知的苦味
2 感觉到苦味
3 可以轻松地感知的苦味
4 强烈的苦味
5 无法忍受的苦味
试验方法如下所示。
以使化合物A的马来酸盐的浓度为1mg/mL的方式将固体医药组合物加入10mmol/L的KCl溶液中，用搅拌器搅拌30分钟，制成样品溶液。另外，使用了10mmol/L的KCl溶液作为对照溶液。
苦味(后苦味)的评价基准如下所示。
A：1.5以下
B：大于1.5且为2.5以下
C：大于2.5
＜分解物的评价＞
对所制备的固体医药组合物进行在70℃的恒温槽中保管7天的苛刻试验。然后，利用下述的方法进行由化合物A的分解量观察到的保存稳定性的评价。
将上述的保管后的固体医药组合物以使化合物A的马来酸盐为333μg/mL的方式用水/乙腈/pH3.0磷酸缓冲液(450：50：1)调整，用膜滤器过滤而得到料液。利用高效液相色谱(HPLC)，进行化合物A的分解物的定量。作为化合物A的分解物，在下述的测定条件下，对相对于化合物A而言的相对保持时间为0.94时检测到的分解物的量进行定量。将分解物的量(相对于化合物A的量而言的百分率)表示于表2～表6中。
(HPLC测定条件)
检测器：UV检测器(检测波长：230nm)
色谱柱：Waters Sunfire 3.0mm×150mm(3.5μm)
柱温：40℃
展开溶剂：
A；水/乙腈/pH3.0磷酸缓冲液＝38∶7∶5
B；水/乙腈/pH3.0磷酸缓冲液＝11∶7∶2
流速：0.45mL/min
样品冷却器温度：5℃
注入量：10μL
[表1]
时间(分钟) 展开溶剂A的浓度(质量％) 展开溶剂B的浓度(质量％)
0 100 0
3 100 0
23 0 100
35 0 100
40 100 0
50 100 0
分解物的评价基准如下所示。
A：小于0.25％
B：0.25％以上且小于0.75％
C：0.75％以上
<综合评价>
综合评价的评价基准如下所示。
A 苦味的评价为A且分解物的评价为A的情况
B 苦味的评价为A且分解物的评价为B的情况、苦味的评价为B且分解物的评价为A的情况、或苦味的评价为B且分解物的评价为B的情况
C 苦味的评价或分解物的评价的至少一方为C的情况
[表2]
表2：表中的各成分的数值的单位为mg/mL或质量份。
[表3]
表3：表中的各成分的数值的单位为mg/mL或质量份。
[表4]
表4：表中的各成分的数值的单位为mg/mL或质量份。
[表5]
表5：表中的各成分的数值的单位为mg/mL或质量份。
[表6]
表6：表中的各成分的数值的单位为mg/mL或质量份。
实施例20(湿式搅拌)
(芯料的形成)
向搅拌造粒机(Pawrex制、立式造粒机FM－VG－01型)中，投入化合物A的马来酸盐150.0g、羟丙基纤维素(HPC－L：商品名、日本曹达(株))17.3g、乳糖一水合物27.8g、以及L－天冬氨酸99.0g，一边以叶片转速270rpm、交叉螺杆转速2500rpm搅拌一边喷洒10质量％羟丙基纤维素(HPC－L：商品名、日本曹达(株))水溶液60.0g。其后，以叶片转速800rpm、交叉螺杆转速2500rpm搅拌9分钟。将所得的造粒物的全部量使用流化床造粒机(Pawrex制、FD－MP－01型)在供气温度60℃干燥，得到芯料。
(聚合物层的形成)
将所得的芯料当中的粒径为100μm～355μm的芯料使用筛子回收，向作为流化床造粒机的微流体装置(日文原文：微少量流動装置)(DALTON制)中投入10g，使供气温度为室温(30～40℃)，将含有乙基纤维素(AquacoatECD：商品名、FMC)、以及三醋精及纯化水的涂布液以0.2～0.3g/分钟的速度向微流体装置(日文原文：微少流動装置)内供给，进行喷雾涂布，形成聚合物层。
(外涂层的形成)
在形成聚合物层后，将含有甘露醇和纯化水的溶液(甘露醇的含量为14％)以0.3g/分钟的速度向微流体装置内供给，得到在聚合物层的表面包含外涂层的粒子。将所得的粒子当中的粒径为100μm～425μm的粒子使用筛子回收，用于各种评价。
实施例21(湿式搅拌)
(芯料的形成)
与实施例1相同地进行。
(聚合物层的形成)
除了将涂布液的组成变更为下述表中所示的组成以外，与实施例20相同地形成聚合物层。
实施例22(湿式搅拌)
(芯料的形成)
除了将乳糖一水合物的使用量设为126.8g、未使用L－天冬氨酸以外，与实施例20相同地得到芯料。
(聚合物层的形成)
除了作为涂布液使用包含甲基丙烯酸类共聚物LD、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯及Polysolvate 80的化合物A的马来酸盐以外，与实施例20相同地形成聚合物层。
(外涂层的形成)
与实施例20相同地形成外涂层。
比较例15(湿式搅拌)
(芯料的形成)
除了将乳糖一水合物的使用量设为126.8g、未使用L－天冬氨酸以外，与实施例20相同地得到芯料。
(聚合物层的形成)
与实施例20相同地形成聚合物层。
(外涂层的形成)
与实施例20相同地形成外涂层。
实施例23(湿式搅拌)
(芯料的形成)
与实施例20相同地进行。
(聚合物层的形成)
与实施例20相同地进行。
(外涂层的形成)
与实施例20相同地形成外涂层后，将包含十二烷基硫酸钠和纯化水的溶液(十二烷基硫酸钠的含量为5％)以0.3g/分钟的速度向微流体装置内供给，将所得的粒子当中粒径为100μm～425μm的粒子使用筛子回收。向所得的粒子中再以粉末添加L－天冬氨酸后，混合5分钟，将所得的粒子用于各种评价。
实施例24(湿式搅拌)
(芯料的形成)
与实施例20相同地进行。
(聚合物层的形成)
与实施例20相同地进行。
(外涂层的形成)
与实施例20相同地形成外涂层后，以粉末添加L－天冬氨酸，然后混合5分钟，将所得的粒子用于各种评价。
[评价]
对于实施例20～24及比较例15中制造的医药组合物，评价了以下的项目。将评价的结果表示于表7中。
＜pH＞
测定出以使化合物A的马来酸盐为8.96mg/mL的方式溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的pH。
＜苦味(后苦味)的评价＞
与实施例1～19及比较例1～14中记载的方法相同地评价。
但是，测定方法如下所示。以使化合物A的马来酸盐的浓度为9mg/mL的方式将医药组合物加入日本药典纯化水中，颠倒混合30秒。立即用聚硅酸盐玻璃纤维过滤，以使滤液中的KCl浓度为10mmol/L的方式加入KCl，将所得的溶液作为样品溶液。另外，使用了10mmol/L的KCl溶液作为对照溶液。
评价的基准如下所示。
A：小于0.6
B：0.6以上且小于1.0
C：1.0以上
＜分解物的评价＞
与实施例1～19及比较例1～14中记载的方法相同地评价。
＜综合评价＞
综合的评价基准与实施例1～19及比较例1～14中的综合评价相同。
[表7]
表7：表中的各成分的数值表示质量份。
实施例25
(芯料的形成)
除了未使用L-天冬氨酸以外，与实施例23相同地得到芯料。
(聚合物层的形成)
与实施例23相同地形成聚合物层。
(外涂层的形成)
与实施例24相同地形成外涂层。
以成为表8所示的组成的方式将利用上述操作得到的细颗粒和赋形成分混合，得到压片粉末(混合粉末)。量取以在3片中含有448mg的化合物A的马来酸盐的方式得到的压片粉末(混合粉末)，使用旋转压片机(产品名：HT－AP－SS、畑铁工所(株))，使用12mmφ、单R面的杵，以转速为20rpm、硬度为50N的方式进行压缩成型，得到口腔内崩解片(片剂)。
[表8]
[口腔内崩解片的评价]
＜苦味遮蔽的评价＞
将1片口腔内崩解片投入被测者的口腔内。对于投入60分钟后是否残留有来自于化合物A的苦味，依照下述评价基准进行了评价。
评价基准：
B 投入60分钟后轻微地感觉到苦味。
A 投入60分钟后没有感觉到苦味。
对所得的实施例25的口腔内崩解片，进行了苦味遮蔽的感官评价。其结果是，对于实施例25的口腔内崩解片未感觉到苦味，来自于化合物A的苦味得到充分的遮蔽。
＜口腔内崩解时间＞
向1名成人男性的口腔内投入1片口腔内崩解片，测定出直至感觉不到片剂的芯为止的时间。
对于实施例25的口腔内崩解片，测定出口腔内崩解时间。其结果是，口腔内崩解时间为25秒。
＜口腔内崩解片的pH＞
以使化合物A的马来酸盐的浓度为9mg/mL的方式将口腔内崩解片加入日本药典纯化水中，颠倒混合30秒。立即用聚硅酸盐玻璃纤维过滤，以使滤液中的KCl浓度为10mmol/L的方式加入KCl，将所得的溶液作为样品溶液。另外，使用了10mmol/L的KCl溶液作为对照溶液。
对于实施例25的口腔内崩解片测定出pH。其结果是，pH为3.7。
符号的说明
5芯料，6聚合物层，7外涂层。

Claims (10)

1.一种固体医药组合物，其包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐、和在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下的羧酸，
以使1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐为1mg/mL或8.96mg/mL的方式溶解或悬浮于10mmol/L的KCl溶液中时的溶液的pH为4.8以下。
2.根据权利要求1所述的固体医药组合物，其中，
所述羧酸为选自酸性氨基酸或酸性高分子中的1种以上。
3.根据权利要求1或2所述的固体医药组合物，其中，
所述羧酸为选自L－天冬氨酸或L－谷氨酸中的1种以上。
4.根据权利要求1或2所述的固体医药组合物，其中，
所述羧酸为甲基丙烯酸类共聚物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体医药组合物，其中，
所述pH为3.0以上且4.8以下。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体医药组合物，其为含有细颗粒的组合物，所述细颗粒包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐、和在25℃的水中的溶解度为50g/100gH2O以下的羧酸。
7.根据权利要求6所述的固体医药组合物，其中，
所述细颗粒是具有芯料和聚合物层的细颗粒，所述芯料至少包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂，所述聚合物层涂布于所述芯料的表面。
8.根据权利要求6或7所述的固体医药组合物，其中，
细颗粒中的羧酸的含量相对于1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的质量为10质量％～100质量％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体医药组合物，其为细颗粒剂或片剂。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的固体医药组合物，其为口腔内崩解片剂。
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