JP5552424B2 - 新規なベンゾチオフェンオキシド誘導体またはその塩 - Google Patents
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Description
さらに、ベンゾチオフェンオキシド誘導体またはその塩を投与することによって、ベンゾチオフェン誘導体またはその塩の血中濃度が急激に上昇せず、かつ、ベンゾチオフェン誘導体またはその塩の血中濃度が長期間にわたって高濃度で維持されることを見出し、本発明を完成した。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
化合物Aとは、「1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール」を意味する。
化合物Aオキシドとは、「1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール S−オキシド」を意味する。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
R1が、水素原子である化合物が好ましい。
R2が、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がさらに好ましい。
R3が、ヒドロキシル基である化合物が好ましい。
mが、2である化合物が好ましい。
nが、2または3である化合物が好ましく、3である化合物がさらに好ましい。
さらに、R1およびR2が、水素原子;R3が、ヒドロキシル基;mが、2;nが、3である化合物が最も好ましい。
一般式[2]のベンゾチオフェン誘導体は、たとえば、特許文献1に記載の方法で製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;ならびにピリジンなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、過酸化水素;過酢酸、過安息香酸およびm−クロロ過安息香酸などの過酸類;tert−ブチルペルオキシドなどのペルオキシド類;ならびにメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、ベンゾチオフェン誘導体に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜100℃、好ましくは、−20〜20℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
上記の各種製剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
これらの経口用固形製剤は、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法により調製し、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態およびその他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜1000mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
実施例において略号は、以下の意味を有する。
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール・マレイン酸塩7.00gの水35mLおよび酢酸エチル35mL混液に氷冷下、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH11.7に調整した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に塩化メチレン25mLを加え、6〜7℃でトリフルオロ酢酸6.62mLを滴下した。ついで、4〜7℃でm−クロロ過安息香酸3.65gを分割添加し、同温度で2時間攪拌した。不溶物を濾去後、残渣を水で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、水層を分取した。有機層を水で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで洗浄後、酢酸エチルを加え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した。水層を分取し、クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で16.1gまで濃縮した。
得られた溶液に氷冷下、マレイン酸1.20gのメタノール4.5mL溶液を滴下し、ついで酢酸エチル13.5mLを滴下し、同温度で1時間攪拌した。固形物を濾取し、1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール S−オキシド・マレイン酸塩3.36gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.74-1.63(m,2H),2.91(t,2H,J=6.5Hz),3.11(t,2H,J=7.6Hz),3.42(t,2H,J=5.9Hz),3.63(t,2H,J=6.5Hz),3.82-3.73(m,2H),4.28-4.15(m,2H),4.51-4.41(m,1H),6.03(s,2H),6.14-6.09(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.43(d,1H,J=6.1Hz),7.46(d,1H,J=6.1Hz),7.57-7.53(m,1H),7.90(d,1H,J=7.6Hz)
化合物A投与液は、化合物A・マレイン酸塩を生理食塩液に溶解し、化合物A・マレイン酸塩濃度を14mg/mLに調整した。化合物Aオキシド投与液は、化合物Aオキシド・マレイン酸塩を生理食塩液に溶解し、化合物Aオキシド・マレイン酸塩濃度を14.54mg/mLに調整した。
各々の投与液を非絶食下、ラット(Crl:CD系雄性ラット、8週齢)に経口投与した。投与量は、化合物A投与群で56mg/kg、化合物Aオキシド投与群で58mg/kgとした。
投与から0.25、0.5、1、2、5、8、10および12時間後、各群についてエーテル軽麻酔下で腹部大動脈より全血をヘパリン加採血した後、放血致死させ、脳を摘出した。
採取した血液を約1600×g、4℃、10分間遠心分離して血漿を得た。得られた血漿100μLに内標準物質25ng/mLを含む蒸留水900μLおよびリン酸25μLを加えて攪拌した後、メタノールおよび蒸留水でコンディショニングした固相抽出プレート(Oasis HLB 10mgまたは30mg、Waters社製)に添加した。蒸留水2mLで固相抽出プレートを洗浄した後、アセトニトリル2mLで溶出した。溶出液を濃縮乾固した後、移動相A液に溶解し、約1600×g、4℃、10分間遠心分離した。得られた上清を液体クロマトグラフ−タンデム質量分析計に付し、各群の血漿中の化合物A濃度を求めた。
摘出した脳を25%アンモニア水/メタノール(1:49)(脳湿重量の10倍容量)でホモジナイズした後、ホモジネート2mLを約1600×g、4℃、10分間遠心分離して上清を分取した。沈渣に25%アンモニア水/メタノール(1:49)2mLを加え、約1600×g、4℃、10分間遠心分離して上清を分取した。これら上清を合わせて濃縮乾固した後、内標準物質25ng/mLを含む蒸留水1mLに溶解した。得られた溶液にリン酸25μLを加えて攪拌した後、上記の血漿と同様の固相抽出操作を行った。得られた溶出液を濃縮乾固した後、移動相A液または50%メタノールに溶解し、約1600×g、4℃、10分間遠心分離操作した。得られた上清を液体クロマトグラフ−タンデム質量分析計に付し、各群の脳内の化合物A濃度を求めた。
結果を図1および図2に示す。
化合物A・マレイン酸塩および化合物Aオキシド・マレイン酸塩投与後の化合物Aの消失半減期(T1/2)および平均滞留時間(MRT)を表1に示す。
化合物A濃度の測定には、以下の機器および条件を使用した。
液体クロマトグラフ−タンデム質量分析計
液体クロマトグラフ装置:ACQUITY UPLCシステム(Waters)
質量分析計:API5000(Applied Biosystems/MDS SCIEX)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm、内径2.1mm×長さ100mm(Waters)
カラム温度:40℃
移動相
移動相A液:アセトニトリル/0.2mol/Lギ酸緩衝液(pH5.5)/蒸留水(10:5:85(v/v/v))
移動相B液:アセトニトリル/0.2mol/Lギ酸緩衝液(pH5.5)/蒸留水(90:5:5(v/v/v))
ステップグラジエント条件
0-3分:移動相A液95%、移動相B液5%
3-6分:移動相A液90%、移動相B液10%
6-9分:移動相A液85%、移動相B液15%
9-10分:移動相A液80%、移動相B液20%
10-11分:移動相A液25%、移動相B液75%
流速:0.4mL/分
内標準物質:2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−1−(1−ナフチル)エタノール塩酸塩
Claims (2)
- 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール S−オキシドまたはその塩。
- 1−(3−(2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル)アゼチジン−3−オール S−オキシドまたはその塩を含有する医薬組成物。
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