CN102046620B

CN102046620B - 新的苯并噻吩氧化物衍生物及其盐

Info

Publication number: CN102046620B
Application number: CN200980119501.9A
Authority: CN
Inventors: 中村哲朗; 加藤宽
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2008-05-28
Filing date: 2009-05-26
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2029-05-26
Also published as: EP2287160A1; CN102046620A; WO2009145171A1; IL209443A; MX2010012787A; BRPI0912266A2; JPWO2009145171A1; PT2287160E; ZA201008354B; BRPI0912266B1; CA2725307A1; EP2287160B1; JP5552424B2; NZ589448A; US8026232B2; CY1115355T1; KR20110010741A; AU2009252368A1; US20110077413A1; AU2009252368B2

Abstract

本发明公开了由下述通式表示的苯并噻吩氧化物衍生物(其中，R¹和R²相同或不同，各自表示一个或多个选自氢原子，卤原子，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，烯基，氨基，杂环基，氨基，羟基，羧基和氧代基等中的基团；R³表示烷基氨基，氨基，羟基等基团；m和n相同或不同，各自表示1-6的整数。)或其盐，其可用作苯并噻吩衍生物或其盐的前药。

Description

新的苯并噻吩氧化物衍生物及其盐

技术领域

本发明涉及用作中枢和周围神经的疾病的治疗药的前药的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐。

背景技术

在治疗药的研究中，已经通过使用体外模型的方法发现了许多药物。然而，一些药物具有低的生物利用度并具有有限的治疗有用性。为了避免这些问题，已知有化学修饰化合物而形成前药的方法。

以1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-氮杂环丁烷醇为代表的苯并噻吩衍生物具有神经保护作用、神经再生促进作用和神经突生长促进作用，是用作中枢和周围神经疾病治疗药的化合物(专利文献1)。然而，本申请中所述的苯并噻吩氧化物衍生物是前所未知的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开WO03/035647小册子

发明内容

发明要解决的课题

强烈需要一种化合物，其具有神经保护作用、神经再生促进作用和神经突生长促进作用，用作中枢和周围神经疾病的治疗药。

解决课题的手段

在这种情况下，本发明人发现了由以下通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐在生物体内转化成由以下通式[2]表示的苯并噻吩衍生物或其盐，并且由以下通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐用作相应的苯并噻吩衍生物或其盐的前药：

[通式1]

其中，R¹和R²相同或不同，表示一个或多个选自氢原子，卤原子，可被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烯基、烯氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲酰或杂环基，可被保护的氨基、羟基或羧基，硝基和氧代基中的基团；R³表示可被取代的烷基氨基，可被保护的氨基或羟基；m和n相同或不同，各自表示1-6的整数。

[通式2]

其中，R¹、R²、R³、m和n具有与上述相同的含义。

进而，本发明人发现，通过给药苯并噻吩氧化物衍生物或其盐，相应苯并噻吩衍生物或其盐的血中浓度没有急剧上升，并在长时间内维持在高浓度，至此完成了本发明。

发明效果

由通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐可用作相应的苯并噻吩衍生物或其盐的前药。此外，由通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐可用作相应的苯并噻吩衍生物或其盐的长效制剂的原料药。

附图说明

图1是显示给药化合物A马来酸盐和化合物A氧化物马来酸盐后的血浆中化合物A的浓度的图；

图2是显示给药化合物A马来酸盐和化合物A氧化物马来酸盐后的脑中化合物A的浓度的图。

具体实施方式

以下将详细地描述本发明。

在本发明中，除非另有说明，各术语具有以下含义。

术语“化合物A”是指“1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇”。

术语“化合物A氧化物”是指“1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇S-氧化物”。

术语“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；术语“烷基”是指直链或支链C_1-12烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基；术语“低级烷基”是指直链或支链C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基；术语“烯基”是指C_2-12烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基；术语“低级烯基”是指C_2-6烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基；术语“酰基烷基”是指例如乙酰基甲基、苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基和1-苯甲酰乙基等基团；术语“酰氧基烷基”是指例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基等基团；术语“芳硫基烷基”是指例如苯基硫基甲基和2-(对硝基苯基硫基)乙基等基团；术语“芳基磺酰基烷基”是指例如对甲苯磺酰基乙基等基团；术语“含氮杂环烷基”是指例如邻苯二甲酰亚氨基甲基和琥珀酰亚氨基甲基等基团；术语“环烷基”是指例如C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；术语“烷硫基烷基”是指例如C_1-6烷硫基C_1-6烷基，如甲基硫甲基、乙基硫甲基和丙基硫甲基；术语“烷氧基烷基”是指例如C_1-6烷氧基C_1-6烷基，如甲氧基甲基和1-乙氧基乙基；术语“芳烷氧基烷基”是指例如芳基-C_1-6烷氧基C_1-6烷基，如苄氧基甲基和苯乙氧基甲基。

术语“烷氧基”是指直链或支链C_1-12烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基；术语“低级烷氧基”是指直链或支链C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基；术语“烯氧基”是指C_2-12烯氧基，如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基和辛烯氧基。

术语“烷硫基”是指C_1-12烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基和辛硫基；术语“低级烷硫基”是指C_1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。

术语“芳基”是指苯基、萘基、茚满基和茚基；术语“芳氧基”是指苯氧基、萘氧基、茚满基氧基和茚基氧基；术语“芳烷基”是指芳基-C_1-6烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基和苯乙基；术语“芳硫基”是指苯硫基、萘硫基、茚满基硫基和茚基硫基。

术语“酰基”是指C_2-12烷酰基，如甲酰基、乙酰基、异戊酰基、丙酰基和新戊酰基，芳烷基羰基，如苄基羰基，芳酰基，如苯甲酰基和萘甲酰基；术语“烷氧基羰基”是指例如直链或支链C_1-12烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、叔丁氧基羰基和叔戊氧基羰基；术语“芳烷氧基羰基”是指例如芳基-C_1-6烷氧基羰基，如苄氧基羰基和苯乙氧基羰基；术语“芳氧基羰基”是指例如苯氧基羰基等基团；术语“杂环氧基羰基”是指例如2-糠基氧基羰基和8-喹啉氧基羰基等基团。

术语“烷基磺酰基”是指C_1-12烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基和辛基磺酰基；术语“低级烷基磺酰基”是指例如C_1-6烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基；术语“芳基磺酰基”是指例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基和萘磺酰基等基团。

术语“烷基氨基”是指单-或二-C_1-6烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基和二丁氨基。

术语“杂环基”是指5-或6-元环、稠合环或交联环的杂环基，其含有至少一个或多个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、咪唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹嗪基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、

唑基、异

唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并异

唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并吡咯基、2，3-4H-1-硫杂萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]二烷基、咪唑并[2，3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、色烯基、异噻唑基、异

唑基、

二唑基、哒嗪基、异吲哚基、异喹啉基、1，3-苯并二氧戊环基(1，3-benzodioxonyl)和1，4-苯并二

烷基。

术语“含氧杂环基”是指例如2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基等基团；术语“含硫杂环基”是指例如四氢噻喃基等基团；术语“取代的甲硅烷基”是指例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三丁基甲硅烷基等基团；术语“烷基甲硅烷基烷基”是指例如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等基团。

氨基保护基包括可用作通常的氨基保护基的所有基团，其实例包括在W.Greene等人，“Protective Groups in Organic Synthesis”，pp.494-615，第3版，1999，John Wiley&Sons，INC.中所述的基团。具体的实例包括酰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和取代的甲硅烷基。

羟基保护基包括可用作通常的羟基保护基的所有基团，其实例包括在W.Greene等人，“Protective Groups in Organic Synthesis”，pp.17-245，第3版，1999，John Wiley&Sons，INC.中所述的基团。具体的实例包括酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂环氧基羰基、烷基、烯基、芳烷基、含氧杂环基、含硫杂环基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和取代的甲硅烷基。

羧基保护基包括可用作通常的羧基保护基的所有基团，其实例包括在W.Greene等人，“Protective Groups in Organic Synthesis”，pp.369-453，第3版，1999，John Wiley&Sons，INC.中所述的基团。具体的实例包括烷基、烯基、芳基、芳烷基、酰基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、含氧杂环基、烷基甲硅烷基烷基、酰氧基烷基、含氮杂环式烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基和取代的甲硅烷基。

R¹和R²中的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烯基、烯氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨甲酰基和杂环基的取代基和R³中的烷基氨基的取代基的实例包括：选自卤原子、低级烷基、环烷基、芳基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷硫基、芳硫基、低级烯基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被保护的羧基、酰基和杂环基的基团。

通式[1]表示的化合物的盐的实例可以包括在通常已知的碱性基团如氨基上的盐，或在酸性基团如羟基或羧基上的盐。

在碱性基团上的盐的实例包括：与无机酸形成的盐，无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸；与有机羧酸形成的盐，有机羧酸例如为甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸和三氟乙酸；以及与磺酸形成的盐，磺酸例如为甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸和萘磺酸。

在酸性基团上的盐的实例包括：与碱金属形成的盐，碱金属例如为钠和钾；与碱土金属形成的盐，碱土金属例如为钙和镁；铵盐；以及与含氮有机碱形成的盐，含氮有机碱例如为三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N，N’-二苄基乙二胺。

在上述盐中，优选的盐包括药理学上可接受的盐。

当通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐存在异构体(例如，光学异构体、几何异构体和互变异构体)时，本发明包括所有这些异构体，并包括水合物、溶剂化物和所有的晶形。

通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐的优选实例包括以下的化合物。

优选的是其中R¹是氢原子的化合物。

优选的是其中R²是氢原子、卤原子或烷氧基的化合物，更优选其中R²是氢原子的化合物。

优选的是其中R³是羟基的化合物。

优选的是其中m是2的化合物。

优选的是其中n是2或3的化合物，更优选其中n是3的化合物。

此外，最优选的是其中R¹和R²是氢原子，R³是羟基，m是2并且n是3的化合物。

以下，说明本发明的苯并噻吩氧化物衍生物的制备方法。例如，可通过以下的制备方法来制备通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物。

可以通过氧化通式[2]表示的苯并噻吩衍生物来制备通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物。

例如，可以通过专利文献1中所述的制备方法来制备通式[2]表示的苯并噻吩衍生物。

该反应中所用的溶剂只要不对反应产生不良影响，就没有特殊限定，但溶剂的实例包括水；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；脂族烃，如己烷和环己烷；以及吡啶，可以通过混合两种或多种溶剂来使用。

该反应中所用的氧化剂的实例包括过氧化氢；过氧化物，如过乙酸、过苯甲酸和间氯过苯甲酸；过氧化物，如叔丁基过氧化物；和偏高碘酸钠。氧化剂的使用量相对于苯并噻吩衍生物为1-50倍摩尔，优选1-10倍摩尔。

反应通常可以在-50～100℃下，优选在-20～20℃下，进行30分钟～48小时。

由通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐在生物体内转化成相应的苯并噻吩衍生物或其盐，由此可以用作苯并噻吩衍生物或其盐的前药。此外，由于通过给药本发明的通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐，苯并噻吩衍生物或其盐的血中浓度没有急剧上升，并且在长时间内维持在高浓度，因而苯并噻吩氧化物衍生物或其盐可以用作相应的苯并噻吩衍生物或其盐的长效制剂的原料药。

通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐，通过掺入各种类型的药物添加剂，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、抗结剂/抗粘剂、润滑剂、吸收/吸附载体、溶剂、增量剂、等张剂、助溶剂、乳化剂、助悬剂、增稠剂、包衣剂、吸收促进剂、胶凝/凝结促进剂、光稳定剂、防腐剂、干燥剂、乳化/混悬/分散稳定剂、着色防止剂、脱氧剂/抗氧化剂、矫味剂/除臭剂、着色剂、起泡剂、消泡剂、无痛化剂、抗静电剂和缓冲/pH调节剂，可以配制成药物制剂，例如口服剂(如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、混悬液、乳剂、液体制剂或糖浆)和注射剂。

上述各种制剂可以通过常规方法来配制。

口服固体制剂，如片剂、散剂或颗粒剂，可以使用用于固体剂型的药物添加剂以常规方法来制备，所述用于固体制剂的药物添加剂包括：赋形剂，如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、部分预胶化淀粉、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，如单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、水和乙醇；崩解剂，如干淀粉、海藻酸、琼脂粉、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和羟乙酸淀粉钠；崩解抑制剂，如硬脂醇、硬脂酸、可可脂和氢化油；抗结剂/抗粘剂，如硅酸铝、磷酸氢钙、氧化镁、滑石粉和无水硅酸；润滑剂，如巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸镁、氢化油、氢化植物油衍生物、芝麻油、白蜂蜡、氧化钛、干氢氧化铝凝胶、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、磷酸氢钙、月桂基硫酸钠和聚乙二醇；吸收促进剂，如季铵盐、月桂基硫酸钠、脲和酶；吸收/吸附载体，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、无水硅酸、含水二氧化硅、硅酸铝镁和胶体硅酸。

根据需要，片剂可以加工成包有常见包衣剂的片剂，例如，糖衣片、凝胶-包衣片、胃溶包衣片、肠溶包衣片和水溶性薄膜包衣片。

胶囊剂可以通过与以上举例说明的各种类型的医药产品相混合并将所得到的混合物填充入硬明胶胶囊和软胶囊中来制备。

这些口服固体制剂还可以使用上述各种类型的用于液体制剂的添加剂，例如，溶剂、增量剂、等张剂、助溶剂、乳化剂、助悬剂或增稠剂，通过常规方法配制成含水或含油混悬液、溶液、糖浆和酏剂。

注射剂可以使用用于液体制剂的药物添加剂，通过常规方法来制备，所述用于液体制剂的药物添加剂包括：稀释剂，如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、硫酸和氢氧化钠；pH调节剂和缓冲剂，如柠檬酸钠、醋酸钠和磷酸钠；稳定剂，如焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、巯基乙酸和硫代乳酸；等张剂，如氯化钠、葡萄糖、甘露醇或甘油；助溶剂，如羧甲基纤维素钠、丙二醇、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、氨基甲酸乙酯、乙醇胺和甘油；无痛化剂，如葡萄糖酸钙、氯代丁醇、葡萄糖和苄醇；和局部麻醉剂。

上述制剂的施用方法没有特殊限定，但根据制剂的形式、患者的年龄或性别、其他条件和患者的症状程度来适宜确定。

本发明制剂的有效成分的给药量根据用法、患者的年龄或性别、疾病形式和其他条件来适宜选择。然而，通常对于成人来说，本发明的制剂可以以0.1-1000mg/日的剂量，一日一次或数次给药。

实施例

下面，通过实施例和试验例来说明本发明，但本发明并不限定于此。

实施例中的缩写具有以下含义：

DMSO-d₆：氘化二甲亚砜

实施例1化合物A氧化物·马来酸盐的制备

[式]

在冰冷却下，将5mol/L氢氧化钠水溶液加入到7.00g的1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇·马来酸盐、35mL水和35mL乙酸乙酯的混合液中，并将所得混合液的pH调节至11.7。将有机层分馏，并依次用水和饱和盐水洗涤。然后，用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸馏除去溶剂。向所得残余物中加入25mL二氯甲烷，并在6～7℃下滴入6.62mL三氟乙酸。随后，在4～7℃下，向所得混合物中分批加入3.65g间氯代过苯甲酸，接着在相同温度下搅拌2小时。滤出不溶物，然后用水洗涤残余物。合并滤液和洗涤液，并将水层分馏。用水萃取有机层，并用乙酸乙酯洗涤合并的水层，接着加入乙酸乙酯，用碳酸钾将pH调节至10.5。将水层分馏并用氯仿萃取，然后用无水硫酸镁将萃取物干燥，接着减压浓缩至16.1g。

在冰冷却下，向所得溶液中滴入1.20g马来酸的4.5mL甲醇溶液，然后滴入13.5mL乙酸乙酯，接着在相同温度下搅拌1小时。滤出固体物质，以获得3.36g的1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇S-氧化物·马来酸盐。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ值：1.74-1.63(m，2H)，2.91(t，2H，J＝6.5Hz)，3.11(t，2H，J＝7.6Hz)，3.42(t，2H，J＝5.9Hz)，3.63(t，2H，J＝6.5Hz)，3.82-3.73(m，2H)，4.28-4.15(m，2H)，4.51-4.41(m，1H)，6.03(s，2H)，6.14-6.09(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.43(d，1H，J＝6.1Hz)，7.46(d，1H，J＝6.1Hz)，7.57-7.53(m，1H)，7.90(d，1H，J＝7.6Hz)

试验例1

在化合物A给药液中，通过将化合物A马来酸盐溶解于生理盐水溶液中，将化合物A马来酸盐的浓度调节至14mg/mL。在化合物A氧化物给药液中，通过将化合物A氧化物马来酸盐溶解于生理盐水溶液中，将化合物A氧化物马来酸盐的浓度调节至14.54mg/mL。

将各给药液在没有禁食的情况下口服给药于大鼠(Crl：CD系雄性大鼠：8周龄)。对于化合物A给药组，将给药量设定为56mg/kg。对于化合物A氧化物给药组，将给药量设定为58mg/kg。

在给药后0.25、0.5、1、2、5、8、10和12小时时，对于每组，在轻度乙醚麻醉下从腹部主动脉采集肝素化全血，然后通过放血法将大鼠杀死，并摘除大脑。

将采集的血液在4℃和大约1600×g下离心分离10分钟，以获得血浆。向100μL所得血浆中，加入900μL含有25ng/mL内标物的蒸馏水和25μL磷酸，搅拌所得混合液，接着加入到用甲醇和蒸馏水调节了的固相萃取板(Oasis HLB 10mg或30mg，由Waters公司制造)中。用2mL蒸馏水洗涤固相萃取板，接着用2mL乙腈洗脱。将洗脱液浓缩干固，然后溶解于流动相A溶液中，接着在4℃和大约1600×g下离心分离10分钟。将所得到的上清液用于液相色谱-串联质谱仪，以测定各组的血浆中化合物A的浓度。

用25％氨水/甲醇(1∶49)(大脑湿重量的10倍体积)将摘除的大脑均质化，然后将2mL匀浆在4℃和大约1600×g下离心分离10分钟，以分离上清液。向沉淀物中加入2mL的25％氨水/甲醇(1∶49)，接着在4℃和大约1600×g下离心分离10分钟。将这些上清液合并，浓缩干固，然后溶解于1mL含有25ng/mL内标物的蒸馏水中。向所得溶液中加入25μL磷酸，搅拌所得混合液，接着进行与上述血浆同样的固相萃取操作。将所得洗脱液浓缩干固，然后溶解于流动相A溶液或50％甲醇中，接着在4℃和大约1600×g下离心分离10分钟。将所得上清液用于液相色谱-串联质谱仪，以测定各组的大脑中化合物A的浓度。

结果显示于图1和2中。

表1显示了化合物A马来酸盐和化合物A氧化物马来酸盐给药后，化合物A的消除半衰期(T_1/2)和平均滞留时间(MRT)。

使用以下的仪器和条件来测量化合物A的浓度。

液相色谱-串联质谱仪

液相色谱装置：ACQUITY UPLC System(Waters)

质谱分析仪：API 5000(Applied Biosystems/MDS SCIEX)

柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm，内径2.1mm×长100mm(Waters)

柱温：40℃

流动相

流动相A溶液：乙腈/0.2mol/L甲酸缓冲液(pH：5.5)/蒸馏水(10∶5∶85(v/v/v))

流动相B溶液：乙腈/0.2mol/L甲酸缓冲液(pH：5.5)/蒸馏水(90∶5∶5(v/v/v))

分级梯度条件

0-3分钟：95％流动相A溶液，5％流动相B溶液

3-6分钟：90％流动相A溶液，10％流动相B溶液

6-9分钟：85％流动相A溶液，15％流动相B溶液

9-10分钟：80％流动相A溶液，20％流动相B溶液

10-11分钟：25％流动相A溶液，75％流动相B溶液

流速：0.4mL/分钟

内标物：2-[2-(二乙氨基)乙氧基]-1-(1-萘基)乙醇盐酸盐

[表1]

通过给药化合物A氧化物，延长了化合物A在体内的滞留时间，并且血浆和大脑中的化合物A的浓度维持在高浓度。

产业实用性

通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐可以用作相应的苯并噻吩衍生物或其盐的前药。此外，通式[1]表示的苯并噻吩氧化物衍生物或其盐可以用作相应的苯并噻吩衍生物或其盐的长效制剂的原料药。

Claims

1.1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇S-氧化物或其盐。

2.药物组合物，含有权利要求1的1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇S-氧化物或其盐。