BRPI0912266B1

BRPI0912266B1 - Composto derivado de óxido de benzotiofeno, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0912266B1
Application number: BRPI0912266-4A
Authority: BR
Inventors: Tetsuro Nakamura; Hiroshi Kato
Original assignee: Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date: 2008-05-28
Filing date: 2009-05-26
Publication date: 2019-07-09
Also published as: PT2287160E; SI2287160T1; AU2009252368B2; EP2287160A4; BRPI0912266B8; IL209443A0; CN102046620A; CY1115355T1; DK2287160T3; KR20110010741A; ZA201008354B; US8026232B2; MX2010012787A; HRP20140495T1; CA2725307C; EP2287160A1; US20110077413A1; AU2009252368A1; PL2287160T3; JPWO2009145171A1

Abstract

derivado de óxido de benzotiofeno ou um sal do mesmo, coniposto, e, coniposição farmacêutica é divulgado um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral (em que r 1 e r2 são os mesmos ou diferentes e cada um representa um ou mais grupos selecionados entre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo arila, um grupo aralquila, um grupo alcóxi, um grupo arilóxi, um grupo alquenila, um grupo amino, um grupo heterocíclico, um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo oxo e similares; r3 representa um grupo alquilamino, um grupo amino, um grupo hidroxila ou similares e m e n são os mesmos ou diferentes e cada um representa um número inteiro de 1-6) ou um sal do mesmo, que é útil como um pró fármaco de um derivado de benzotiofeno ou um sal do mesmo.

Description

“COMPOSTO DERIVADO DE ÓXIDO DE BENZOTIOFENO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção refere-se a um derivado de óxido de benzotiofeno ou a um sal do mesmo que é útil como um pró fármaco de um agente terapêutico para doenças do sistema central e periférico.

TÉCNICA FUNDAMENTAL [0002] No estudo de um agente terapêutico, foram descobertos muitos fármacos por um processo que usa um modelo in vitro. No entanto, alguns fármacos possuem uma baixa biodisponibilidade e têm uma utilidade terapêutica limitada. Para evitar estes problemas, forem encontrados meios para modificar quimicamente um composto para formar um pró fármaco.

[0003] Um derivado de benzotiofeno, que é representado por 1-(3-(2-(1benzotiofen-5-il)etóxi)propil)-3-azetidinol, tem uma atividade neuroprotetora, uma atividade promotora de regeneração do nervo e uma atividade promotora de crescimento de neurite e é um composto útil como um agente terapêutico para doenças do sistema nervoso central e periférico (Documento de Patente 1). No entanto, o derivado de óxido de benzotiofeno descrito no presente pedido de patente não era conhecido anteriormente.

REFERÊNCIA DAS TÉCNICAS ANTERIORES [0004] DOCUMENTO DE PATENTE [0005] DOCUMENTO DE PATENTE 1: Publicação Internacional folheto N°. WO 03/035647

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO [0006] Tem sido bastante desejado um composto que possua uma atividade neuroprotetora, uma atividade promotora de regeneração do nervo e uma atividade promotora de crescimento de neurite e que seja um como um agente terapêutico para doenças do sistema nervoso central e periférico.

MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

Petição 870190021363, de 01/03/2019, pág. 9/29 [0007] Sob estas circunstâncias, os presentes inventores descobriram que um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral a seguir [1] ou um sal do mesmo é convertido em um derivado de benzotiofeno representado pela fórmula geral a seguir [2] ou um sal do mesmo no corpo vivo e é útil como um pró fármaco de um derivado de benzotiofeno correspondente ou um sal do mesmo:

[Fórmula 1]

2/17

O em que R¹ e R² são os mesmos ou diferentes e representam um ou mais grupos selecionados entre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquenila, alquenilóxi, amino, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbanoíla ou heterocíclico que possam ser substituídos, um grupo amino, hidroxila ou carboxila que podem ser protegidos, um grupo nitro e um grupo oxo; R³ representa um grupo alquilamino que pode ser substituído, um grupo amino ou hidroxila que pode ser protegido e m e n são os mesmos ou diferentes e cada um representa um número inteiro de 1 a 6;

[Fórmula 2]

n

em que, R¹, R², R³, m e n têm o mesmo significado como descrito acima. [0008] Além disso, os presentes inventores descobriram que por administração de um derivado de óxido de benzotiofeno ou de um sal do mesmo, a concentração de um derivado de benzotiofeno correspondente ou de um sal do mesmo no sangue não é rapidamente aumentada e é mantida a uma alta concentração durante um longo período de tempo e completaram a presente invenção.

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VANTAGENS DA INVENÇÃO [0009] Um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo é útil como um pró fármaco de um derivado de benzotiofeno correspondente ou um sal do mesmo. Além disso, um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo é útil como uma substância fármaco de uma preparação de longa ação de um derivado de benzotiofeno correspondente ou um sal do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0010] A Fig. 1 é um gráfico que apresenta a concentração de um composto A no plasma depois da administração de um maleato do composto A e de um maleato de óxido de composto A; e [0011] A Fig. 2 é um gráfico que apresenta a concentração de um composto A no cérebro depois da administração de um maleato do composto A e de um maleato de óxido de composto A.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES [0012] A presente invenção será descrita em detalhe a seguir.

[0013] Neste relatório descritivo, a não ser se for especificado de outra maneira, cada termo tem o seguinte significado.

[0014] O termo um composto A significa 1 -(3-(2-(1 -benzotiofen-5-il) etóxi) propil) azetidin-3-ol.

[0015] O termo um óxido de composto A significa S-óxido de 1-(3-(2-(1benzotiofen-5-il) etóxi) propil) azetidin-3-ol.

[0016] O termo um átomo de halogênio significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; o termo um grupo alquila significa um grupo C1-12 alquila linear ou ramificado tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, tert-butila, pentila, hexila, heptila e octila; o termo um grupo alquila inferior significa um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, tert-butila, pentila e hexila; o termo um grupo alquenila significa um grupo C2-12 alquenila tais como vinila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila e octenila; o termo um grupo alquenila

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4/17 inferior significa um grupo C2-6 alquenila tais como vinila, propenila, butenila, pentenila e hexenila; o termo “um grupo acilalquila” significa, por exemplo, um grupo tais como acetilmetila, benzoilmetila, p-nitrobenzoilmetila, p-bromobenzoilmetila, pmetoxibenzoilmetila e 1-benzoiletila; o termo “um grupo aciloxialquila” significa, por exemplo, um grupo tais como acetoximetila, propioniloximetila e pivaloiloximetila; o termo “um grupo ariltioalquila” significa, por exemplo, um grupo tais como fenilsulfenilmetila e 2-(p-nitrofenilsulfenil) etila; o termo “um grupo arilsulfonilalquila” significa, por exemplo, um grupo tal como p-toluenossulfoniletila; o termo um grupo alquila heterocíclico que contém nitrogênio significa, por exemplo, um grupo tal como ftalimidometila e succinimidometila; o termo um grupo cicloalquila significa, por exemplo, um grupo C3-8 cicloalquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila; o termo um grupo alquiltioalquila significa, por exemplo, um grupo a C1-6 alquiltio C1-6 alquila tais como metiltiometila, etiltiometila e propiltiometila; o termo um grupo alcoxialquila significa, por exemplo, um grupo C1-6 alquilóxi C1-6 alquila tais como metoximetila e 1-etoxietila e o termo um grupo aralquiloxialquila significa, por exemplo, um grupo C1-6 aralquilóxi C1-6 alquila tais como benziloximetila e fenetiloximetila.

[0017] O termo grupo alcóxi significa um grupo C1-12 alquilóxi linear ou ramificado tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, tert-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi e octilóxi; o termo grupo alcóxi inferior significa um grupo C1-6 alquilóxi linear ou ramificado tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, tert-butóxi, pentilóxi e hexilóxi; e o termo grupo alquenilóxi significa um grupo C2-12 alquenilóxi tais como vinilóxi, propenilóxi, butenilóxi, pentenilóxi, hexenilóxi, heptenilóxi e octenilóxi.

[0018] O termo grupo alquiltio significa um grupo C1-12 alquiltio tais como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, tert-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio e octiltio e o termo grupo alquiltio inferior significa um grupo C1-6 alquiltio tais como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, tert-butiltio, pentiltio e hexiltio.

[0019] O termo grupo arila significa um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo

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5/17 indanila e um grupo indenila; o termo grupo arilóxi significa um grupo fenilóxi, um grupo naftilóxi, um grupo indanilóxi e um grupo indenilóxi; o termo grupo aralquila significa um grupo C1-6 alquila tais como benzila, difenilmetila, tritila e fenetila e o termo grupo ariltio significa um grupo feniltio, um grupo naftiltio, um grupo indaniltio e um grupo feniltio indeniltio.

[0020] O termo grupo acila significa um grupo C2-12 alcanoíla tais como um grupo formila, acetila, isovalerila, propionila e pivaloíla, um grupo aralquilcarbonila tal como benzilcarbonila e um grupo aroíla tais como benzoila e naftoila; o termo grupo alquiloxicarbonila significa, por exemplo, um grupo C1-12 alquiloxicarbonila linear ou ramificado tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 1, 1-dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila, 2-etlhexiloxicarbonila, tert-butoxicarbonila e tertpentiloxicarbonla; o termo grupo aralquiloxicarbonila significa, por exemplo, um grupo C1-6 aralquiloxicarbonila tais como um grupo benziloxicarbonila e um grupo fenetiloxicarbonila; o termo grupo ariloxicarbonila significa, por exemplo, um grupo tal como feniloxicarbonila e o termo grupo heterocíclico oxicarbonila significa, por exemplo, um grupo tais como 2-furfuriloxicarbonila e 8-quinoliloxicarbonila.

[0021] O termo grupo alquilsulfonila significa um grupo C1-12 alquilsulfonila tais como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, tert-butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, heptilsulfonila e octilsulfonila; o termo grupo alquilsulfonila inferior significa, por exemplo, um grupo C1-6 alquilsulfonila tais como metilsulfonila, etilsulfonila e propilsulfonila e o termo arilsulfonila significa um grupo tais como fenilsulfonila, ptoluenossulfonila e naftilsulfonila.

[0022] O termo grupo alquilamino significa um grupo tais como mono- ou di-Ci-6 alquilamino tais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino e dibutilamino.

[0023] O termo grupo heterocíclico significa um grupo heterocíclico de um anel de 5 ou de 6 elementos, de um anel condensado ou de um anel reticulado que contenha pelo menos um ou mais heteroátomos selecionados entre um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre tais como pirrolidinila,

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6/17 piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, homopiperidinila, morfolila, tiomorfolila, tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolila, quinuclidinila, imidazolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, quinolila, quinolizinila, tiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, pirrolinila, pirazolinila, pirazolidinila, purinila, furila, tienila, benzotienila, piranila, isobenzofuranila, oxazolila, isoxazolila, benzofuranila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, quinoxalila, dihidroquinoxalila, 2, 3-dihidrobenzotienila, 2, 3-dihidrobenzopirrolila, 2, 3-4H-1tianaftila, 2, 3-dihidrobenzofuranila, benzo [b] dioxanila, imidazo [2, 3-a] piridila, benzo [b] piperazinila, cromenila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridazinila, isoindolila, isoquinolila, 1, 3-benzodioxonila e 1, 4-benzodioxanila.

[0024] O termo grupo heterocíclico que contém oxigênio significa, por exemplo, um grupo tais como 2-tetrahidropiranila e 2-tetrahidrofuranila; o termo grupo heterocíclico que contém enxofre significa, por exemplo, um grupo tal como tetrahidrotiopiranila; o termo grupo silila substituído significa, por exemplo, um grupo tais como trimetilsilila, trietilsilila e tributilsilila e o termo grupo alquilsililalquila significa, por exemplo, um grupo tal como 2-(trimetiIsilil) etila.

[0025] Os grupos amino protetores incluem todos os grupos que possam ser utilizados como um grupo amino protetor habitual e os exemplos incluem os grupos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis por W. Greene e outros, pp. 494-615, 3^a. edição, 1999, John Wiley & Sons, INC. Exemplos específicos incluem um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo aralquila, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo ariltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonila e um grupo silil substituído.

[0026] Os grupos hidroxila protetores incluem todos os grupos que possam ser utilizados como um grupo hidroxila protetor habitual e os exemplos incluem os grupos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis por W. Greene e outros, pp. 17-245, 3^a. edição, 1999, John Wiley & Sons, INC. Exemplos específicos incluem um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo heterocíclico oxicarbonila, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo

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7/17 aralquila, um grupo heterocíclico que contenha oxigênio, um grupo heterocíclico que contenha enxofre, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo alquilsulfonila, um grupo arilsulfonila e um grupo silil substituído.

[0027] Os grupos carboxila protetores incluem todos os grupos que possam ser utilizados como um grupo carboxila protetor habitual e os exemplos incluem os grupos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis por W. Greene e outros, pp. 369-453, 3^a. edição, 1999, John Wiley & Sons, INC. Exemplos específicos incluem um grupo um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo aralquila, um grupo acilalquila grupo, um grupo ariltioalquila, um grupo arilsulfonilalquila, um grupo heterocíclico que contenha oxigênio, um grupo alquilsililalquila, um grupo aciloxialquila, um grupo alquila heterocíclico que contenha nitrogênio, um grupo cicioalquila, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo alquiltioalquila e um grupo silila substituído.

[0028] Exemplos de um substituinte para o grupo alquila, o grupo arila, o grupo aralquila, o grupo alcóxi, o grupo arilóxi, o grupo alquiltio, o grupo ariltio, o grupo alquenila, o grupo alquenilóxi, o grupo amino, o grupo alquilsulfonila, o grupo arilsulfonila, o grupo carbamoíla e o grupo heterocíclico em R¹ e R²e um substituinte para o grupo alquilamino em R³ incluem um grupo selecionado entre um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicioalquila, um grupo arila, o grupo alcóxi inferior, o grupo arilóxi, um grupo alquiltio inferior, um grupo ariltio, o grupo alquenila inferior, o grupo alquilsulfonila inferior, um grupo arilsulfonila inferior, um grupo alquilamino, um grupo amino que possa ser protegido, um grupo hidroxila que possa ser protegido, um grupo carboxila que possa ser protegido, um grupo acila e um grupo heterocíclico.

[0029] Exemplos de um sal de um composto representado pela fórmula geral [1] podem incluir um sal a um grupo geralmente reconhecido como básico, tal como um grupo amino ou um sal em um grupo ácido tal como um grupo hidroxila ou carboxila. [0030] Exemplos do sal em um grupo básico incluem um sal com um ácido mineral tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico e ácido sulfúrico; um sal com um ácido carboxílico orgânico tais como ácido fórmico, ácido acético,

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8/17 ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético e um sal com um ácido sulfônico tais como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, mesitilenossulfônico e ácido naftalenossulfônico.

[0031] Exemplos do sal com um grupo ácido incluem um sal com um metal alcalino tais como sódio e potássio. Sais com um metal alcalino-terroso tais como cálcio e magnésio; um sal de amônio e um sal com uma base orgânica que contém nitrogênio tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N, Ndimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-3-fenetilamina, 1-efenamina e N, N'dibenziletilenodiamina.

[0032] Entre os sais mencionados acima, um sal preferido inclui um sal farmacologicamente aceitável.

[0033] Quando um isômero (por exemplo, um isômero óptico, um isômero geométrico e um tautômero) estiver presente em um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral [1] ou por um sal do mesmo, a presente invenção inclui todos aqueles isômeros e inclui um hidrato, um solvato e todas as formas cristalinas.

[0034] Exemplos preferidos de um derivado de óxido de benzotiofeno representados pela fórmula geral [1] e o sal do mesmo incluem os seguintes compostos.

[0035] É preferido um composto em que R¹ é um átomo de hidrogênio.

[0036] É preferido um composto em que R² é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi e é mais preferido um composto em que R² é um átomo de hidrogênio.

[0037] É preferido um composto em que R³ é um grupo hidroxila.

[0038] É preferido um composto em que m é 2.

[0039] É preferido um composto em que n é 2 ou 3 e é mais preferido um composto em que n é 3.

[0040] Além disso, mais preferido ainda é um composto em que R¹ e R² são um

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9/17 átomo de hidrogênio, R³ é um grupo hidroxila, m é 2 e n é 3.

[0041] A seguir, será descrito um processo de produção de um derivado de óxido de benzotiofeno da presente invenção. Um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral [1] pode ser produzido, por exemplo, pelo processo de produção a seguir.

[0042] Um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral [1] pode ser produzido pela oxidação de um derivado de benzotiofeno representado pela fórmula geral [2], [0043] Um derivado de benzotiofeno representado pela fórmula geral [2] pode ser produzido, por exemplo, pelo processo de produção descrito no Documento de Patente 1.

[0044] O solvente usado na reação não é particularmente limitado desde que ele não afete adversamente a reação, porém exemplos do solvente incluem água; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano e ciclohexano e piridina, que podem ser usados por mistura de duas ou mais espécies.

[0045] Exemplos do agente oxidante usado na reação incluem peróxido de hidrogênio; peróxidos tais como ácido peracético, ácido perbenzóico e ácido mcloroperbenzóico; peróxidos tal como peróxido de tert-butila e metaperiodato de sódio. A quantidade usada do agente oxidante é 1 a 50 vezes por mol e de preferência 1 a 10 vezes por mol em relação ao derivado de benzotiofeno.

[0046] A reação pode ser realizada usualmente a -50 até 100 °C e de preferência a -20 até 20 °C durante 30 minutos até 48 horas.

[0047] Um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo é convertido em um derivado de benzotiofeno ou em um sal do mesmo correspondentes no corpo vivo e é portanto útil como um pró fármaco do derivado de benzotiofeno ou de um sal do mesmo. Além disso, como a concentração do derivado de benzotiofeno ou de um sal do mesmo no sangue não é rapidamente aumentada e é mantida a uma alta concentração durante um longo período de tempo por administração a um derivado de óxido de benzotiofeno da presente

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10/17 invenção representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo, o derivado de óxido de benzotiofeno ou um sal do mesmo é útil como uma substância fármaco de uma preparação de longa ação de um derivado de benzotiofeno ou de um sal do mesmo correspondentes.

[0048] Um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo pode ser formulado em preparações farmacêuticas tais como agentes orais (tais como um tablete, uma cápsula, um pó, um grânulo, um pó fino, uma pílula, uma suspensão, uma emulsão, uma solução e um xarope) e injeções, por incorporação de vários tipos de aditivos farmacêuticos tais como um excipiente, um aglutinante, um agente de desintegração, um inibidor de desintegração, um agente de antiaglomeração / antiadesão, um lubrificante, um veículo de absorção /adsorção, um solvente, um diluente, um agente de tonicidade, um agente de solubilização, um agente emulsificante, um agente de suspensão, um agente de espessamento, um agente de revestimento, um promotor de absorção, um promotor de gelificação / de coagulação, um estabilizador à luz, um conservante, um agente de dessecamento, um estabilizador de emulsão / suspensão / dispersão, um agente de prevenção de descoloração, um desoxidante / antioxidante, um agente de correção, um agente de coloração, um agente espumante, um agente antiespumante, um agente tranquilizante, um agente antiestático e um agente de tamponamento / ajuste do pH.

[0049] As preparações mencionadas acima são formuladas da maneira usual.

[0050] As preparações sólidas orais tais como um tablete, um pó ou um grânulo podem ser preparadas da maneira usual que usa aditivos farmacêuticos para formulações sólidas, inclusive: um excipiente tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido de milho e ácido algínico; um aglutinante tais como um xarope simples, uma solução de glicose, uma solução de amido, uma solução de gelatina, álcool polivinílico, éter polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, shellac, metilcelulose, etilcelulose, alginato de sódio, goma arábica, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcellulose, água e

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11/17 etanol; um agente de desintegração tais como amido seco, ácido algínico, pós de ágar, amido polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose de sódio reticulada, carboximetilcelulose de cálcio e glicolato de amido de sódio; um inibidor de desintegração tais como álcool estearílico, ácido esteárico, manteiga de cacau e óleo hidrogenado; um agente antiaglomeração / antiadesão tais como silicato de alumínio, bifosfato de cálcio, óxido de magnésio, talco e ácido silícico anidro; um lubrificante tais como cera de carnaúba, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio, silicato de magnésio, óleo hidrogenado, derivados de óleo vegetal hidrogenado, óleo de gergelim, cera de abelha alvejada, óxido de titânio, um gel de hidróxido de alumínio seco, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, talco, bifosfato de cálcio, lauril sulfato de sódio e polietileno glicol; um promotor de absorção tais como sal de amônio quaternário, lauril sulfato de sódio, uréia e uma enzima e um veículo de absorção / adsorção tais como amido, lactose, caulim, bentonita, ácido silícico anidro, dióxido de silício hidratado, aluminometassilicato de magnésio e ácido silícico coloidal.

[0051] Um tablete pode ser processado em um tablete revestido com um agente comum para revestimento, por exemplo, um tablete revestido com açúcar, um tablete revestido com gelatina, um tablete revestido com protetor gástrico, um tablete revestido entérico e um tablete revestido com filme solúvel em água, quando necessário.

[0052] Uma cápsula é preparada por mistura com os vários tipos de produtos medicinais exemplificados acima e enchendo a cápsula de gelatina dura e a cápsula de gelatina mole com a mistura resultante.

[0053] Estas preparações sólidas orais também podem ser formuladas em uma suspensão aquosa ou oleosa, em uma solução, em um xarope e em um elixir por um método comum que usa os vários tipos de aditivos mencionados acima para formulações líquidas tais como um solvente, um diluente, um agente de tonicidade, um agente de solubilização, um agente emulsificante, um agente de suspensão ou um agente espessante.

[0054] Uma injeção pode ser preparada por um processo comum que usa

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12/17 aditivos farmacêuticos para formulações líquidas, incluindo: um diluente tais como água, álcool etílico, macrogol, propileno glicol, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, lactato de sódio, ácido sulfúrico e hidróxido de sódio, um agente de ajuste e um agente tamponador de pH e um agente tamponador tais como citrato de sódio, acetato de sódio e fosfato de sódio; um estabilizador tais como pirossulfito de sódio, ácido etilenodiaminatetraacético, ácido tioglicólico e ácido tioláctico; um agente de tonicidade tais como cloreto de sódio, glicose, manitol ou glicerina; um agente solubilizador tais como carboximetilcelulose de sódio, propileno glicol, benzoato de sódio, benzoato de benzila, uretana, etanolamina e glicerina; um agente suavizador tais como gluconato de cálcio, clorobutanol, glicose e álcool benzílico e um anestésico local.

[0055] Um processo de administração das preparações mencionadas acima não é particularmente limitado, porém é arbitrariamente determinado dependendo da forma de uma preparação, da idade ou do sexo de um paciente, de outras condições e do grau dos sintomas de um paciente.

[0056] A dosagem do ingrediente ativo da preparação da presente invenção é arbitrariamente selecionado dependendo do uso, da idade ou do sexo de um paciente, da forma da doença e de outras condições. No entanto, em geral, a preparação da presente invenção pode ser administrada a uma dosagem de 0,1 até 1000 mg para um adulto uma ou diversas vezes por dia.

EXEMPLOS [0057] Subsequentemente, a presente invenção será descrita por Exemplos e Exemplos do Teste, porém a presente invenção não é limitada aos mesmos.

[0058] A abreviação nos Exemplos tem o seguinte significado:

[0059] DMSO-d6: Sulfóxido de Dimetila Deuterado Exemplo 1 [0060] Produção de Composto A Óxido Maleato [Fórmula]

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Οχχ^Ν^ΟΗ

co₂h co₂h

Ο co₂h co₂h [0061] Foi preparada uma mistura por adição de 5 moles/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a uma solução mista de 7,00 g de maleato de 1-(3-(2(1-benzotiofen-5-il) etóxi) propil) azetidin-3-ol, 35 mL de água e 35 mL de acetato de etila sob resfriamento com gelo e o pH da mistura resultante foi ajustado a 11,7. Uma camada orgânica foi fracionada e sequencialmente lavada com água e solução salina saturada. Depois disso, a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 25 mL de cloreto de metileno e 6,62 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados gota a gota a 6 até 7 °C. Subsequentemente, à mistura resultante foram adicionados, de forma dividida, 3,65 g de ácido mcloroperbenzóico a 4 até 7 °C, seguindo por agitação à mesma temperatura durante duas horas. Um material insolúvel foi separado por filtração e o resíduo foi lavado com água. O filtrado e a água de lavagem foram combinados e uma camada aquosa foi fracionada. A camada orgânica foi extraída com água e a camada aquosa combinada foi lavada com acetato de etila, seguido por adição de acetato de etila para ajustar o pH até 10,5 com carbonato de potássio. A camada aquosa foi fracionada e extraída com clorofórmio e então o extrato foi seco com sulfato de magnésio anidro, seguido por concentração até 16,1 g sob pressão reduzida.

[0062] À solução resultante foram adicionados gota a gota 4,5 mL de uma solução em metanol de 1,20 g de ácido maléico sob resfriamento com gelo e então

13,5 mL de acetato de etila foram adicionados gota a gota, seguidos por agitação à mesma temperatura durante uma hora. Uma matéria sólida foi separada por filtração para obter 3,36 g de S-óxido maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il) etóxi) propil) azetidin-3-ol.

¹H-RMN (DMSO-de) valor de δ: 1,74-1,63 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,11 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,42 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,63 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,82-3,73 (m,

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2Η), 4,28-4,15 (m, 2H), 4,51-4,41 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,14-6,09 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J=6,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J=6,1 Hz), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J=7,6 Hz)

Exemplo de Teste 1 [0063] Na administração da solução de composto A, a concentração do composto A maleato foi ajustada para ser de 14 mg/mL por dissolução do composto A maleato em uma solução de soro fisiológico. Na administração da solução de composto A óxido, a concentração do composto A óxido maleato foi ajustada para ser de 14,54 mg/mL por dissolução do composto A óxido maleato em uma solução de soro fisiológico.

[0064] Cada uma das soluções para administração foi administrada oralmente a ratos (Cri: rato macho da cepa CD: com 8 semanas de idade) sem estar em jejum. A dosagem foi ajustada a 56 mg/kg para a administração do grupo do composto A e 58 mg/kg para a administração do grupo do composto A óxido.

[0065] A 0,25, 0,5, 1, 2, 5, 8, 10 e 12 horas depois da administração, para cada grupo, foi coletado sangue integral heparinizado da aorta abdominal sob anestesia com éter e então os ratos foram mortos por hemorragia até a morte e os cérebros foram extirpados.

[0066] O sangue coletado foi centrifugado a 4 °C durante 10 minutos em tomo de 1600 x g para obter o plasma. A 100 μι do plasma resultante foram adicionados 900 μΙ_ de água destilada contendo 25 ng/mL da substância interna padromizada e 25 μί de ácido fosfórico e a mistura resultante foi agitada, seguida por adição de uma placa de extração em fase sólida (Oásis HLB 10 mg ou 30 mg, fabricado por Waters) que foi condicionada com metanol e água destilada. A placa de extração em fase sólida foi lavada com 2 mL de água destilada, seguida por eluição com 2 mL de acetonitrila. O eluato foi concentrado e seco e então dissolvido em uma solução de fase móvel A, seguida por centrifugação a 4 °C durante 10 minutos em torno de 1600 x g. O sobrenadante resultante foi sujeito a um espectrômetro de cromatografia líquida- de massa em múltiplas etapas (LS-MS) para determinar a concentração do composto A no plasma de cada grupo.

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15/17 [0067] Os cérebros extirpados foram homogeneizados com 25 % de amônia em água / metanol (1:49) (10 vezes o volume do peso do cérebro úmido) e então 2 mL da massa homogeneizada foi centrifugada a 4 °C durante 10 minutos em tomo de 1600 x g para separar o sobrenadante. Ao sedimento foram adicionados 2 mL de 25 % de amônia em água / metanol (1:49), seguidos por centrifugação a 4 °C durante 10 minutos em tomo de 1600 x g. Estes sobrenadantes foram combinados e concentrados e secos e então dissolvidos em 1 mL de água destilada contendo 25 ng/mL da substância interna padronizada. À solução resultante foram adicionados 25 pL de ácido fosfórico e a mistura resultante foi agitada, seguida por sujeição a uma operação de extração em fase sólida similar àquela para o plasma acima. O eluato resultante foi concentrado e seco e então dissolvido na solução de fase móvel A ou em metanol a 50 %, seguido por centrifugação a 4 °C durante 10 minutos em tomo de 1600 x g. O sobrenadante resultante foi sujeito a um espectrômetro de cromatografia líquida- de massa em múltiplas etapas (LS-MS) para determinar a concentração do composto A no cérebro de cada grupo.

[0068] Os resultados são apresentados nas Figs. 1 e 2.

[0069] A Tabela 1 apresenta a meia-vida de eliminação (T1/2) e o tempo médio de residência (MRT) do composto A depois da administração do composto A maleato e do composto A óxido maleato.

[0070] Os instrumentos e as condições a seguir foram usados para a medida da concentração do composto A.

[0071] Espectrômetro de cromatografia líquida- de massa em múltiplas etapas (LS-MS) [0072] Equipamento para cromatografia líquida: ACQUITY UPLC System (Waters) [0073] Espetrômetro de massa: API 5000 (Applied Biosystems/MDS SCIEX) [0074] Column: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 pm, Inside diameter 2.1 mm x Length 100 mm (Waters) [0075] Temperatura da coluna: 40 °C [0076] Fase Móvel

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16/17 [0077] Solução da Fase Móvel A: Acetonitrila / 0,2 mol/L de tampão de ácido fórmico (pH: 5,5) / água destilada (10:5:85 (v/v/v)) [0078] Solução da Fase Móvel B: Acetonitrila / 0,2 mol/L de tampão de ácido fórmico (pH: 5,5) / água destilada (90:5:5 (v/v/v)) [0079] Condições de Gradiente de Etapa [0080] 0 a 3 minutos: 95 % da Solução da Fase Móvel A, 5 % da Solução da

Fase Móvel B [0081] 3 a 6 minutos: 90 % da Solução da Fase Móvel A, 10 % da Solução da

Fase Móvel B [0082] 6 a 9 minutos: 85 % da Solução da Fase Móvel A, 15 % da Solução da

Fase Móvel B [0083] 9 a 10 minutos: 80 % da Solução da Fase Móvel A,, 20 % da Solução da

Fase Móvel B, [0084] 10 a 11 minutos: 25 % da Solução da Fase Móvel A, 75 % da Solução da

Fase Móvel B [0085] Vazão: 0,4 mL/minuto [0086] Substância Padrão Interna: Cloridrato de 2-[2-(dietilamino) etóxi]-1-(1naftil) etanol [0087] [Tabelai]

	Administração Grupo de Compc Maleato	do >sto A	Administração do Grupo de Composto A Óxido Maleato
T1/2 (Horas)	1,56		2,69
Plasma
MRT (Horas)	2,86		5,41
T1/2 (Horas)	1,53		2,28
Brain
MRT (Horas)	3,01		5,72
[0088] O tempo de	residência do composto A	no corpo foi prolongado pela

administração do composto A óxido e a concentração do composto A no plasma e no cérebro foi mantida a uma alta concentração.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

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17/17 [0089] Um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo é útil como um pró fármaco de um derivado de benzotiofeno ou um sal do mesmo correspondente. Além disso, um derivado de óxido de benzotiofeno representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo é útil como uma substância fármaco de uma preparação de longa ação de um derivado de benzotiofeno ou um sal do mesmo correspondente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser S-óxido de 1-(3-(2-(1benzotiofen-5-il) etóxi) propil) azetidin-3-ol ou um sal do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um derivado de óxido de benzotiofeno ou um sal do mesmo como definido na reivindicação 1.