CN102256975A - 氮杂二环-三氟甲基苯甲酰胺衍生物的新的多晶型形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及固体形式的式(I)化合物，涉及含有这些形式的组合物，和涉及它们的制备方法。本发明还涉及通过给予这些形式治疗神经障碍的方法。

Description

氮杂二环-三氟甲基苯甲酰胺衍生物的新的多晶型形式
技术领域
本发明涉及N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐新的形式及其药物组合物。本发明还涉及制备所述形式的方法和药物组合物，以及涉及用其治疗与GLYT-1相关的障碍的方法。
背景技术
目前的抗精神病药物在治疗精神分裂症中仅是部分有效的，明确需要开发更好的用于对所述疾病进行治疗性处置的药物。传统的精神分裂症模型主要将注意力集中在多巴胺能失调。相比之下，较近的模型将注意力集中在谷氨酸能系统的功能障碍，特别是通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体发挥作用谷氨酸能系统的功能障碍。更具体地，用甘氨酸位点激动剂刺激NMDA受体可能具有治疗作用，并且目前已经用甘氨酸与标准抗精神病药物一起进行了多个临床试验。一些研究报道了阴性症状的适度改善，但潜在更有效的治疗是使用甘氨酸转运蛋白GLYT-1亚型的抑制剂。GLYT-1在脑中的表达与NMDA受体表达模式有关，并且已经证明，GLYT-1可调节突触甘氨酸浓度(synaptic glycine concentration)。随着选择性的和有效的GLYT-1非转运抑制剂的开发，可能的是更有效提高突触甘氨酸浓度并因此增强NMDA受体活性。最近的体外研究证明，甘氨酸转运抑制剂N-[3-(4-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)]丙基肌氨酸提高NMDA受体活性，非常期待这类化合物在临床研究中的使用。
脑中的NMDA受体由甘氨酸(经由马钱子碱-不敏感调节位点(strychnine-insensitive regulatory site)发挥作用)和GLYT-1(维持紧邻NMDA受体络合物处的低甘氨酸水平)调节。已知的是，NMDA受体牵涉纹状体多巴胺释放的体外调节，并且在精神分裂症中作为潜在精神治疗药物可与甘氨酸转运抑制剂(GTIs)相互作用。在纹状体中，NMDA受体发挥双重兴奋/抑制作用，具有局部γ-氨基丁酸能(GABAergic)反馈调节的抑制反射活性(inhibition reflecting activity).
甘氨酸在体内和体外调节[3H]DA释放中的有效性与其有益的临床作用一致。高亲合力GTI(+)N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)-丙基]肌氨酸(NFPS)和具有适当等级次序效力的一系列高亲合力GTI显示出类似的作用。有效且选择性的已知GLYT-1抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基]肌氨酸[NFPS])提供了这样一个工具，该工具证明抑制GLYT-1可增加突触甘氨酸并因此增强体内NMDA受体功能。此外，(+)-NFPS显著刺激NMDA-诱导的[3H]GABA释放。已经证明，相对于外消旋化合物，(+)-NFPS在体外功能性甘氨酸再摄取测定中表现大于10-倍的活性。在体内，(+/-)-NFPS显著增强海马齿状回中由高频电刺激传入性穿质通路(afferent perforant pathway)所诱导的长时程增强作用。此外，(+)-NFPS诱导与非典型抗精神病药氯氮平相当的c-Fos免疫反应性模式并在DBA/2J小鼠(具有低基础水平前脉冲抑制的品系)中增强对听觉惊吓应答的前脉冲抑制。这证明，选择性抑制GLYT可增强体内NMDAR-敏感性活性，并且也支持了以下观点，即GLYT-1可能代表了一类新的用于开发治疗药物的靶点，所述治疗药物治疗与NMDA受体功能减退有关的障碍。所述作用被甘氨酸位点拮抗剂L689，560和HA-966和GABAB拮抗剂法克罗芬(phaclofen)及CGP 52432阻断，这证实了NMDA-相关甘氨酸位点和突触前GABAB受体在体外纹状体D-天冬氨酸释放的NMDA受体介导的调节中的作用。
内源性D-天冬氨酸活动过度与精神分裂症中突出的阳性症状相关，并且甘氨酸位点激动剂和GTI已被证明在减少精神分裂症的持续阳性和阴性症状中是有效的。甘氨酸通过与NR1亚单元上的马钱子碱-不敏感甘氨酸-B结合位点结合而用作N-甲基-D-天冬氨酸NMDA受体(NMDA)络合物处的谷氨酸的必要共激动剂。通常在脑和脊髓中发现浓度超过使该位点饱和所需浓度的甘氨酸这一事实使人们推测甘氨酸通常在体内使含NMDA受体的突触饱和。然而，其它数条证据证明，突触甘氨酸可在突触区域由甘氨酸转运蛋白类型1(GLYT-1)进行有效调节。
N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体的机能减退已被牵涉在精神分裂症的病理生理学中。已证明，用D-丝氨酸或甘氨酸(N-甲基-D-天冬氨酸受体的甘氨酸位点的内源性完全激动剂)或D-环丝氨酸(部分激动剂)治疗改善了精神分裂症的症状。N-甲基甘氨酸(肌氨酸)是甘氨酸转运蛋白-1的内源性拮抗剂，其使甘氨酸在N-甲基-D-天冬氨酸甘氨酸位点发挥作用成为可能并且其已被证明对精神分裂症及其症状也具有有益作用。
N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐为甘氨酸转运蛋白GLYT-1的具体抑制剂，其具有式(I)结构：
Figure BDA0000066546380000031
N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的制备、物理性质和有益药理学性质描述在例如美国专利7,288,656(即WO2005/037783)中。
大规模制造药物组合物给化学师和化学工程师带来多种挑战。尽管这些挑战中的多种与处理大量试剂和控制大规模反应有关，但处理最终产物带来与最终活性产物本身性质相关联的特殊挑战。不但必须以高收率、稳定、基本不含杂质并且能够容易分离来制备所述产物，而且所述产物必须具有适于所述产物可能被最终用于其中的各类型药物制剂的性质。在制造过程的每一个步骤(包括合成、分离、大量储藏、药物制剂和长效制剂)中必须考虑药物制剂活性成分的稳定性。这些步骤的每一步可受温度和湿度不同环境条件的影响。
用于制备药物组合物的药物活性物质应当尽可能纯并且应在在各种环境条件下具有长期稳定性。这对于防止药物组合物中出现不期望的降解产物是重要的，其中所述降解产物可为潜在毒性的或只简单地导致所述组合物效力降低。
用所选择的有机溶剂制备和分离N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的稳定多晶型形式(形式A)导致产生含有不可接受水平残余溶剂的药品。为了除去被晶体包埋的溶剂，需要通过加热高至约220℃来干燥所述药品。然而，在高于220℃的温度释放残余溶剂也伴随着所述化合物的热分解。
因此，明确需要制备高度稳定的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型形式A的方法，所述形式A为基本纯形式。
发明内容
因此，本发明涉及制备基本纯形式的形式A的方法。
本发明还涉及N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐新的多晶型形式。
本发明一个方面为N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐新的多晶型形式，将其称为形式B。
本发明另一个方面为N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐新的乙醇溶剂化物形式。
本发明另一个方面为N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐新的2-丙醇溶剂化物形式。
本发明另一个方面为N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型形式，将其称为形式A，其为基本纯的。
本发明另一个方面为N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的无定形形式。
本发明另一个方面为制备N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的药物组合物的方法，包括将本发明的一种或多种化合物与一种或多种可药用载体、填充剂、溶剂、稀释剂和其它赋形剂一起配制。
本发明另一个方面为治疗其中GLYT-1抑制剂提供治疗益处的病理的方法。
借助下面的附图和详细描述更充分地讨论本发明。
附图说明
图1为基本纯形式的形式A的X射线粉末衍射图。
图2为基本纯形式的形式A的差示扫描量热迹线。
图3为基本纯形式的形式A的傅里叶变换红外光谱。
图4为形式B的X射线粉末衍射图。
图5为形式B的差示扫描量热迹线。
图6为形式B的红外光谱。
图7为乙醇溶剂化物的X射线粉末衍射图。
图8为2-丙醇溶剂化物的X射线粉末衍射图。
图9为无定形药品的X射线粉末衍射图。
图10为乙醇溶剂化物的傅里叶变换红外光谱。
图11为2-丙醇溶剂化物的傅里叶变换红外光谱。
图12为乙醇溶剂化物的热重量分析迹线。
图13为2-丙醇溶剂化物的热重量分析迹线。
具体实施方式
如上所使用的并且在本发明的整个说明书中，本申请所使用的各种术语应具有本领域一般接受的含义。更具体地，除非另有说明，下面的术语应被通常理解为具有以下含义。
“无定形”是指为非结晶状态的固体。无定形固体通常具有晶体样短程分子排列(crystal-like short range molecular arrangement)，但无如结晶固体中发现的长程分子填充顺序(long range order of molecular packing)。固体的固态形式例如N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的无定形形式可通过偏光显微术、X射线粉末衍射(XPRD)、差示扫描量热法(DSC)或本领域技术人员已知的其它标准技术来确定。
本发明的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的无定形形式优选含有小于约50wt％，优选小于25wt％，以及更优选小于约10wt％的所述药品的任意结晶形式。
本申请使用的“本发明化合物”意欲描述N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A，其为基本纯形式、N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B、N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐乙醇溶剂化物、N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的2-丙醇溶剂化物和无定形N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐。
本申请使用的术语“药品(drug substance)”是指任意形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐。
本申请使用的“形式A”意欲描述结晶形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，可使用如本申请描述的区别数据对其进行表征。形式A也被同义称为“多晶型物形式A”。
本申请使用的“基本纯形式的形式A”意欲描述如上所定义的形式A，其基本不含残余的有机溶剂污染物或杂质。基本不含是指形式A含有小于0.5％，优选小于0.1％的每种残余溶剂或杂质。示例性数据在图1、2和/或3中找到。
本申请使用的“形式B”意欲描述结晶形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，可使用如本申请所描述的区别数据对其进行表征。示例性数据在图4、5和/或6中找到。形式B也被同义称为“多晶型物形式B”。
本申请使用的“乙醇溶剂化物”意欲描述N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐结晶的乙醇溶剂化物形式，可使用如本申请所描述的区别数据对其进行表征。示例性数据在图7、10和/或12中找到。所述乙醇溶剂化物也被同义称为“N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐乙醇溶剂化物”。
本申请使用的“2-丙醇溶剂化物”意欲描述N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶的2-丙醇溶剂化物形式，可使用如本申请所描述的区别数据对其进行表征。示例性数据在图8、11和/或13中找到。2-丙醇溶剂化物也被同义称为“N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐2-丙醇溶剂化物”。
“治疗(treating)”或“处置(treatment)”是指缓解或部分缓解所述的障碍或病症的症状、暂时或永久消除所述症状的成因或减慢症状的出现。本发明化合物和组合物用于其中治疗GLYT-1抑制剂提供治疗益处的病理。例如，精神分裂症的治疗可包括改善认知缺陷和减少阳性症状。
“患者”包括人和其它哺乳动物。
“药物有效量”意欲描述有效产生所期望治疗作用的化合物、组合物、药物或其它活性成分的量。
使人惊奇并出人意料地发现，当将N-(S)-(2S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺游离碱溶解在含有盐酸的乙醇或2-丙醇中时，结果是分别形成新的乙醇溶剂化物和2-丙醇溶剂化物化合物。当将乙醇溶剂化物干燥时，其形成了新的多晶型物“形式B.″。当将2-丙醇溶剂化物干燥时，其形成新的基本无定形形式。由根据本发明的形式B或无定形形式制备的形式A限制了不期望的残余有机溶剂的存留。应当注意到的是，为了得到基本纯形式的形式A，不需要完全干燥形式B。例如，干燥后的形式B可含有约5％或更少的乙醇。
形式B具有比形式A低的稳定性，但在水中也是高度可溶的(＞200mg/ml)并且以非常高的浓度溶解。于含水系统中可容易地将这种形式转化成于含水系统中高度稳定的所需多晶型物A。
将任意形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐例如形式A溶解在乙醇中导致乙醇溶剂化物的形成。通过例如干燥使该形式去溶剂化导致形成新的被称为形式B的物质。形式A，特别是基本纯形式的形式A可通过用合适的溶剂例如水结晶形式B来获得。
将任意形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐例如形式A溶解在2-丙醇中导致2-丙醇溶剂化物的形成。通过例如干燥使该形式去溶剂化导致具有低水平结晶度的高度无定形样品。形式A，特别是基本纯形式的形式A可通过用合适的溶剂例如水结晶由经去溶剂化的2-丙醇溶剂化物来获得。
基本纯形式的形式A可通过本发明的新方法制备。
一个方面，制备基本纯形式的形式A包括两个步骤。在步骤1中，由N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺游离碱形成形式B或无定形N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，接着进行步骤2，其中在水存在下通过以下两种方法中的一种将形式B或无定形形式转化成形式A，所述两种方法为：引晶和冷却，该方法导致具有差流动性的浓稠浆状物；或者引晶并保持在多晶型物发生转化的高温，这导致更自由流动的浆状物。通过小心选择该所保持的高温，可控制所获得的多晶型物形式A的粒度分布。
在一个方面，本发明涉及制备形式A的方法，所述方法包括将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐溶解在醇例如乙醇或2-丙醇中，形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的醇溶剂化物，例如乙醇溶剂化物或2-丙醇溶剂化物；使所述醇溶剂化物去溶剂化，形成去溶剂化的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，例如形式B或无定形形式；和使所述去溶剂化的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐与水相互作用形成形式A，并且优选为基本纯形式的形式A。
在另一个方面，形式A是通过将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐溶解在醇例如乙醇或2-丙醇中形成溶液来制备的；用形式B向所述溶液引晶，从而将所述药品转化成形式B；和将形式B悬浮在水中形成形式A，优选基本纯形式的形式A。
在另一个方面，本发明涉及制备形式A的方法，所述方法包括将游离碱形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺在有机溶剂例如乙醇中混合；使所述游离碱形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与盐酸相互作用；形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的溶剂化物形式，例如乙醇溶剂化物；使N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的溶剂化物形式去溶剂化，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B；和将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B与水混合，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A。在本发明的一个方面，将形式B以重量比不大于1∶4溶解在水中，特别地，将形式B以比例范围1∶1至1∶2溶解在水中。本发明一个方面还包括干燥形式A的步骤。在另一个方面，所述方法包括将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B溶解在水中，并使形式A结晶，形成含水浆状物。然后可通过过滤含水浆状物分离N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A。在一个具体的方面，在分离形式A之前将形式A的含水浆状物用水稀释(例如，用约1∶3至1∶6重量比的水)，从而增加用于分离的浆状物的流动性。在另一个方面，所述形式A为基本纯形式的形式A。
本发明另一个方面为制备形式A的方法，所述方法包括将游离碱形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺在有机溶剂例如2-丙醇中混合；使所述N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺游离碱与盐酸相互作用；形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的溶剂化物形式，例如2-丙醇溶剂化物；使N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的溶剂化物形式去溶剂化，从而形成无定形N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐；和将无定形N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐与合适的溶剂例如水混合，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A。本发明一个方面还包括干燥形式A的步骤。在另一个方面，所述方法包括将无定形形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐溶解在水中，使形式A结晶，形成含水浆状物。然后通过过滤所述含水浆状物分离N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A。在一个方面，形式A为基本纯形式的形式A。在一个具体方面，过滤前稀释所述含水浆状物，从而增加所述浆状物的流动性。
本发明还提供制备N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B的方法，包括使N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐乙醇溶剂化物去溶剂化，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B。
制备N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B的另一种方法包括将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐溶解在醇例如乙醇中，并向溶液中加入形式B的晶种。
制备形式B的具体方法包括将游离碱形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺溶解在有机溶剂例如醇如乙醇中混合；使所述N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺游离碱与盐酸相互作用；形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的溶剂化物形式，例如乙醇溶剂化物；和使N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的溶剂化物形式去溶剂化，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B。
本发明另一个方面为由N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺游离碱和盐酸直接制备N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐形式B的方法，而不用首先分离所述溶剂化形式。该方法包括将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺溶解在乙醇中；加入盐酸；用形式B晶体向所述溶液引晶；和分离形式B。
本发明另一个方面为制备N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐乙醇溶剂化物的方法，包括在乙醇中使游离碱形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与盐酸相互作用，并得到所述乙醇溶剂化物固体。
在一个具体的方法中，通过在乙醇中结晶N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐来制备所述乙醇溶剂化物。
本发明一个方面为制备N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐2-丙醇溶剂化物的方法，包括在2-丙醇中使游离碱形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与盐酸相互作用，得到2-丙醇溶剂化物固体。
在一个具体的方法中，通过在2-丙醇中结晶N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐来制备2-丙醇溶剂化物。
本发明另一个方面为制备N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的无定形形式的方法，包括使N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐2-丙醇溶剂化物去溶剂化，从而形成无定形N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐。
本发明一个具体方面为制备N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的无定形形式的方法，包括将游离碱形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺在有机溶剂例如醇如2-丙醇中混合；使N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺游离碱与盐酸相互作用；形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的溶剂化物形式，例如2-丙醇溶剂化物；和使N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的溶剂化物形式去溶剂化，从而形成无定形N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐。
本发明提供药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种可药用载体、填充剂、溶剂、稀释剂和其它赋形剂。在一个方面，所述药物组合物包含基本纯形式的形式A。
本发明另一个方面为通过以下方法制备的药物组合物，所述方法为将一种或多种本发明化合物例如基本纯形式的形式A与一种或多种可药用载体、填充剂、溶剂、稀释剂和其它赋形剂一起配制。
本发明还提供制备药物组合物的方法，包括将一种或多种本发明化合物与一种或多种可药用载体、填充剂、溶剂、稀释剂和其它赋形剂一起配制。本发明一个方面为制备药物组合物的方法，所述方法包括将基本纯形式的形式A与一种或多种可药用载体、填充剂、溶剂、稀释剂和其它赋形剂一起配制。
本发明的化合物和组合物用于治疗其中GLYT-1抑制剂提供治疗益处的病理，例如神经障碍如精神分裂症。
因此，本发明一个方面为治疗其中GLYT-1抑制剂提供治疗益处的病理。
本发明另一个方面为治疗病理的方法，所述病理选自痴呆、精神病(psychose)例如精神分裂症(缺乏型(deficient form)和产出型(productiveform))、神经变性障碍(neuro-degenerative disorder)、由神经安定药诱导的急性或慢性锥体外系症状(acute or chronic extra-pyramidal symptoms induced byneuroleptics)、焦虑症(anxiety)、惊恐发作(panic attack)、恐怖症(phobias)、强迫症(obsessive-compulsive disorder)、抑郁症(depression)包括精神性抑郁(psychotic depression)，等等；所述方法包括向有此需要的患者给予药物有效量的本发明化合物。
本发明另一个方面为本发明化合物用于治疗疾病的用途，所述疾病选自精神分裂症(缺乏型和产出型)、神经变性障碍、由神经安定药诱导的急性或慢性锥体外系症状、焦虑症、惊恐发作、恐怖症、强迫症、抑郁症包括精神性抑郁，等等。
提供以下详细描述的实施例，从而更具体地描述和更好地教导如何制备和实施所要求保护的发明。提供所述实施例仅用于说明目的。因此，所述实施例不应被理解为是对本发明精神和随后权利要求所记载的范围进行限制。用于本申请描述的操作的合适N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺起始物质包括但不限于根据美国专利7,288,656中描述的操作制备的N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在一些情况下，例如对于商业规模合成，有利的是在所述形式的制备过程中用所期望的结晶形式进行引晶。
实施例1
乙醇溶剂化物和形式B的制备
在55℃，将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(7.01g)溶解在35mL乙醇(等级3C 200prf)中。使所得溶液历时2小时的时间冷却下来至室温，随后很快获得稠厚的浆状物。过滤所述浆状物后，湿饼对应于乙醇溶剂化物。一旦在真空烘箱(60℃，-25mm Hg)中干燥过夜，获得总共5.68g干燥固体，对应于形式B(总收率＝81％)。
实施例2
由游离碱制备形式B
在室温(RT)，将N-[(S)-2(S)-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(21.9g)溶解在乙醇(67mL，EtOH；等级3C 200prf)中，进行混合直到形成透明溶液，这花费35分钟并且形成约83mL溶液。将所得溶液精密过滤(polish-filter)，反应器用额外量的乙醇(16mL)冲洗，将该乙醇与滤液合并，使总体积为99mL。将33mL经过滤的溶液转移到Multimax50mL反应池中。所述溶液含有7.3g游离碱化合物本身。
然后将所述溶液搅拌并加热至55℃，向该溶液中快速加入浓HCl水溶液(2.18mL 12.1N)，搅拌20分钟后得到透明溶液。然后将温度以1℃/min的速率降至50℃。一旦达到该温度界限，将所述溶液用约0.1％N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐形式B晶体引晶。将温度保持恒定30分钟，此时将所述浆状物以0.5℃/min冷却至-5℃，然后真空过滤。过滤过程很快并且得到净重为9.62g的湿饼，然后将所述湿饼在60℃真空(100毫巴)干燥2小时。然后将所得重7.03g的饼在50℃(70毫巴)再干燥5天，得到7.00g(87％)所需固体。
实施例3
2-丙醇溶剂化物、无定形形式和基本纯形式的形式A的制备
将2.53g N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A与2-丙醇(27.9mL)一起加入到烧瓶中。将内容物加热至70℃并搅拌以利于溶解。然后使内容物冷却至室温并在约30℃注意到发生沉淀。过滤内容物，确定固体为2-丙醇溶剂化物。将所述固体在真空烘箱(85℃，400mm Hg)中干燥过夜后，确定固体基本为无定形的。取出1.97g该无定形物质并负载在5.13mL保持在55℃的水中，开始导致溶解，随后混浊。一旦冷却至室温，回收流动性差的固体，加入额外量的水(0.92mL)后，所述固体流动性变好。一经过滤并在真空烘箱(85℃，400mm Hg)中干燥过夜后，确认最终固体为形式A。
实施例4
形式B至形式A的制备
将2g多晶型物形式B的盐酸盐放置在反应容器中。在第二个反应容器中，将去离子水加热至55℃。向含有多晶型物形式B固体的容器中加入4mL经加热的水。将其以250rpm的速度搅拌。将浆状物在55℃搅拌10分钟，这形成透明溶液。将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐多晶型物形式A(8.3mg晶种)分散在250μl水中并加入到所述溶液中。所述晶种没有溶解。所述溶液的混浊度明显增加导致稠厚白色浆状物。将所述浆状物以0.5℃/min的速率冷却至1.0℃。在温度48℃，所述浆状物变得稠厚并且不流动。继续以0.5℃/min的速度冷却直到反应容器的温度达到18.6℃。
在18.6℃，过滤仍非常稠厚且不流动的所述浆状物。由于不能将所述浆状物从小瓶中倒出，不得不使用刮铲移出固体。所述小瓶用3mL水洗涤，过滤洗液。将滤饼、布氏漏斗和小瓶放置在60℃和＜100mbar压力的烘箱中，干燥过夜。收率：85.8％。
实施例5
形式B转变为形式A的改进操作
在100mL反应器装入60g去离子水。将水以500rpm搅拌并加热至45℃，此时加入10g形式B粉末。形式B在水中为高度可溶的并且很轻易地溶解。将温度在45℃保持3小时，将所得自由流动浆状物以0.2℃/min冷却至1℃，将其在该温度保持8.5小时。取出所得自由流动的乳状悬浮液，过滤并在轻微氮气流中在70℃和在200mm Hg真空干燥12小时。产物被证实为形式A，最终产率为88％。
对比实施例
通过冷却或抗溶剂结晶作用制备对比实施例批次A至E。
下面的表I列出了在通过该方法制备的药品中存在的溶剂的量。残余物溶剂被包埋在晶体中，这导致不可能使用常规干燥技术将它们除去。
根据本发明的方法制备实施例批次F-I。如下面的表1所示，这些新的多晶型物形式(批次F-I)中的残余溶剂的量明显比在没有导致形成这些新的多晶型形式的“对比操作”方法的最终产物中存在的那些残余溶剂的量低。
表1
Figure BDA0000066546380000151
通过以下分析方法分析本发明化合物。
实验
X射线粉末衍射(XRPD)
在Bruker D8 Advance衍射仪上利用仲聚焦Bragg-Brentano(θ-二-θ)-型几何学(Bragg-Brentano(theta-two-theta)-type geometry)进行X射线粉末衍射。使粉末状的本发明化合物在单晶硅晶片上沉积，根据(510)晶体取向切割。将从铜阳极管(45kV/40mA)发射的铜K-α辐射(1.54056埃)用作X射线源，其具有0.5mm发散狭缝。使用LynxEye检测器收集衍射光束。使用以下条件获得衍射图：至少3.0至30.0°2θ扫描，0.5秒计数时间/步，0.02°步长，压力、温度和相对湿度在环境条件下。
图1为基本纯形式的形式A的XRPD图。表2列出了形式A的特征峰位置、d-间距和相对强度。
表2：形式A的特征性XRPD峰位置和相对强度
Figure BDA0000066546380000152
具体地，在9.7±0.2和10.7±0.2°2θ的峰为形式A的特征峰。
图4为形式B的XRPD图。表3列出了形式B的特征峰位置、d-间距和相对强度。
表3：形式B的特征性XRPD峰位置和相对强度
Figure BDA0000066546380000161
具体地，在14.7±0.2和18.2±0.2°2θ的峰为形式B的特征峰。
图7为乙醇溶剂化物的XRPD图。表4列出了乙醇溶剂化物的特征峰位置、d-间距和相对强度。
表4：乙醇溶剂化物的特征性XRPD峰位置和相对强度。
Figure BDA0000066546380000162
具体地，在8.9、11.5和13.8°2θ的峰为乙醇溶剂化物的特征峰。
图8为2-丙醇溶剂化物的XRPD图。表5列出了2-丙醇溶剂化物的特征峰位置、d-间距和相对强度。
表5：2-丙醇溶剂化物的特征性XRPD峰位置和相对强度
Figure BDA0000066546380000163
具体地，在8.7、11.3和13.6°2θ的峰为2-丙醇溶剂化物的特征峰。
图9为通过使2-丙醇溶剂化物去溶剂化制备的无定形药品的X射线粉末衍射图。在X射线粉末衍射图中缺少良好定义的峰说明所述物质的无定形性质。
本领域技术人员会认识到，所述峰位置会受样品高度差(differences insample height)的轻微影响。本申请所描述的峰位置因此经受加或减(+/-)0.2°2θ的偏差。相对强度可能根据微晶尺寸和形态学而变化。
差示扫描量热法
使用TA Instruments Q200设备进行差示扫描量热法。将样品在密闭盘中加热，以10℃/分钟从30℃升至300℃。
如图2所示的形式A的差示扫描量热迹线说明在约265℃的净熔化(clean melt)。
图5描绘的形式B的差示扫描量热迹线说明所述熔化在约155℃开始，然后再次结晶，接着发生熔化行为。
傅里叶变换红外光谱(FTIR)
使用具有uATR附件的Perkin Elmer Spectrum One光谱仪获得傅里叶变换IR光谱。将样品从4000cm-1扫描至650cm-1，进行4次，并使用4cm-1光谱分辨率。
基本按实施例实施例2(图6)和实施例4(图3)制备的化合物的FTIR光谱与N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的化学结构一致。
图3为形式A的FTIR。N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A的特征性波数包括但不限于1547、1158和1130cm-1。
图6为形式B的FTIR。N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B的特征性波数包括但不限于1136和837cm-1。
图10为乙醇溶剂化物的FTIR。N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的乙醇溶剂化物的特征性波数包括但不限于1047和958cm-1。
图11为2-丙醇溶剂化物的FTIR。N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的2-丙醇溶剂化物的特征性波数包括但不限于1053、1037和953cm-1。
热重量分析(TGA)
使用TA Instruments Q500设备进行热重量分析。将样品在开口盘中加热，以20℃/分钟的速率从环境温度加热至300℃。
图12为N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐乙醇溶剂化物的TGA。熔化前的重量损失指示了去溶剂化。测量的重量损失接近二溶剂化物。
图13为N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐2-丙醇溶剂化物的TGA。熔化前的重量损失指示了去溶剂化。测量的重量损失接近二溶剂化物。

Claims (27)

1.式I化合物的结晶或无定形形式，
2.权利要求1的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶形式，将其称为基本纯形式的形式A。
3.权利要求2的结晶形式，其具有约262-266℃的熔点。
4.权利要求2的结晶形式，其具有的X射线粉末衍射图包含以°2θ表示的在如下位置的峰：约9.7±0.2和10.7±0.2。
5.权利要求4的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图还包含以°2θ表示的在如下位置的峰：约18.5±0.2、20.7±0.2和24.0±0.2。
6.权利要求2的结晶形式，其具有的FT-IR光谱包含在如下位置的峰：约1130cm-1。
7.权利要求1的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶形式，将其称为形式B。
8.权利要求7的结晶形式，其具有约150-170℃的熔点，随后再次结晶，接着在约260-265℃熔化。
9.权利要求7的结晶形式，其具有的X射线粉末衍射图包含以°2θ表示的在如下位置的峰：约14.7±0.2、18.2±0.2。
10.权利要求9的结晶形式，其具有的X射线粉末衍射图还包含以°2θ表示的在如下位置的峰：约19.6±0.2和22.4±0.2。
11.权利要求7的结晶形式，其具有的FT-IR光谱包含在如下位置的峰：约837cm-1。
12.权利要求1的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶形式，其为醇溶剂化物。
13.权利要求1的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的结晶形式，其为乙醇溶剂化物。
14.权利要求13的结晶形式，其具有的X射线粉末衍射图包含以°2θ表示的在如下位置的峰：约8.9±0.2、11.5±0.2和13.8±0.2。
15.权利要求13的结晶形式，其具有的FT-IR光谱包含在如下位置的峰：约1047cm-1。
16.权利要求1的结晶形式的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，其为2-丙醇溶剂化物。
17.权利要求16的结晶形式，其具有的X射线粉末衍射图包含以°2θ表示的在如下位置的峰：约8.7±0.2、11.3±0.2和13.6±0.2。
18.权利要求16的结晶形式，其具有的FT-IR光谱包含在如下位置的峰：约953cm-1。
19.权利要求1的N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的无定形形式。
20.制备N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的方法，包括将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺在有机溶剂中混合；使N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与盐酸相互作用，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的溶剂化物；使所述溶剂化物去溶剂化，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B或N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的无定形形式；将所述形式B或无定形形式与水混合，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A。
21.权利要求20的方法，还包括干燥N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A。
22.权利要求20的方法，其中所述有机溶剂选自乙醇和2-丙醇。
23.制备N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的方法，包括将N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐在有机溶剂中混合，从而形成溶剂化物；使所述溶剂化物去溶剂化，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式B或N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的无定形形式；将所述形式B或无定形形式与水混合，从而形成N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A。
24.治疗神经障碍的方法，所述神经障碍选自精神分裂症、神经变性障碍、由神经安定药诱导的急性或慢性锥体外系症状、焦虑症、惊恐发作、恐怖症、强迫症和抑郁症，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述化合物为N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A，其为基本纯形式。
26.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和一种或多种可药用载体、填充剂、溶剂、稀释剂和其它赋形剂。
27.权利要求26的药物组合物，其中所述化合物为N-[(S)-2(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐的形式A，其为基本纯形式。
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