KR20110095400A - 아자비사이클로－트리플루오로메틸 벤즈아미드 유도체의 신규한 다형태 - Google Patents

아자비사이클로－트리플루오로메틸 벤즈아미드 유도체의 신규한 다형태 Download PDF

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KR20110095400A
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샤오-둥 우
하비 리버만
고르도노브 보리스 (사망), 고르도노브 나탈리아, 고르도노브 보리스의 유산에 대한 유언 집행인
티모시 도네건
다이아나 샤디드
위선 궈
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 고체 형태, 이러한 형태를 포함하는 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 형태의 투여를 통한 신경계 장애의 치료방법에 관한 것이다.
화학식 I

Description

아자비사이클로－트리플루오로메틸 벤즈아미드 유도체의 신규한 다형태{Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative}
본 발명은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드 하이드로클로라이드의 신규한 형태 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 형태 및 약제학적 조성물의 제조방법, 및 GLYT-1에 관련된 장애의 치료를 위한 이의 사용방법에 관한 것이다.
현재의 항정신병 약제(drug)는 정신분열증 치료에 부분적으로만 효과적이고, 이의 치료학적 처치를 위한 보다 우수한 약제를 개발하는 것이 명백하게 요구된다. 정신분열증의 전통적인 모델은 주로 도파민 조절장애(dopaminergic dysregulation)를 중심적으로 다루었다. 대조적으로, 보다 최근의 모델은 특히 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체를 통하여 작용하는, 글루타메이트성 시스템(glutamatergic system)의 기능장애를 중심적으로 다룬다. 보다 구체적으로, 글리신 부위 효능제를 사용한 NMDA 수용체의 자극은 치료학적 효과를 가질 수 있고, 표준 항정신병 약제와 함께 글리신의 다수의 임상적 시도가 최근 수행된 바 있다. 음성 증상의 적당한 개선이 몇 몇의 연구에서 보고되었지만, 잠재적으로 보다 효과적인 치료는 글리신 수송체의 GLYT-1 아형의 억제제를 사용하는 것이다. 뇌 내의 GLYT-1의 발현은 NMDA 수용체 발현 패턴과 서로 관련되고, GLYT-1이 시냅스 글리신 농도를 조절할 수 있다고 제안되었다. GLYT-1의 선택적이고 강력한 비수송된 억제제의 개발로, 시냅스 글리신 농도를 보다 효과적으로 상승시키고, 이로써 NMDA 수용체 활성을 증가시키는 것이 가능해야 한다. 최근의 시험관내 연구를 통해 글리신 수송 억제제인 N-[3-(4-플루오로페닐)-3-(4'-페닐페녹시)] 프로필사르코신이 NMDA 수용체 활성을 강화시키고, 임상적 연구에서의 이러한 부류의 화합물의 사용이 간절하게 기대된다는 것이 입증되었다.
뇌의 NMDA 수용체는 스트리크닌 무감각 조절 부위를 통하여 작용하는, 글리신, 및 NMDA 수용체 복합체의 인접 부근에서 낮은 글리신 수준을 유지하는 GLYT-1에 의하여 조절된다. NMDA 수용체는 시험관내 선조체 도파민 방출의 조절을 수반하고, 정신분열증에서 잠재적 정신치료제로서 글리신 수송 억제제(GTI)와 상호작용할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 선조체에서, NMDA 수용체는 국소 GABA성 피드백 조절의 억제 반사 활성으로, 이중 여기/억제 효과를 발휘한다.
생체내 및 시험관내 둘 다에서의 [3H]DA 방출을 조절하는 데 있어서의 글리신의 효과는 이의 유리한 임상적 효과와 일관된다. 유사한 효과가 고친화도 GTI (+)N-[3-(4'-플루오로페닐)-3-(4'-페닐페녹시)-프로필]사르코신(NFPS) 및 효능의 적절한 등급 순위를 갖는 고친화도 GTI의 범위에 대하여 보여주고 있다. 공지된 강력하고 선택적인 GLYT-1 억제제(N-[3-(4'-플루오로페닐)-3-(4'-페닐페녹시)프로필]사르코신[NFPS])는 GLYT-1의 억제가 시냅스 글리신을 증가시키고, 이로써 생체내 NMDA 수용체 기능을 강화시킬 수 있음을 제안하는 수단을 제공한다. 또한, (+)-NFPS는 NMDA-유도된 [3H]GABA 방출을 현저히 자극시켰다. (+)-NFPS는 라세미 화합물에 대하여 시험관내 기능적 글리신 재흡수 검정에서 10배 이상의 활성을 나타내는 것을 보여주고 있다. 생체내에서, (+/-)-NFPS는 구심 관통 경로의 고주파수 전기 자극에 의하여 유도된 해마 치아 이랑에서의 장기간 강화를 현저히 향상시켰다. 추가로, (+)-NFPS는 비정형 항정신병성 클로자핀에 필적하는 c-Fos 면역반응성 패턴을 유도하였고 선행 자극(pre-pulse) 억제의 낮은 기저 수준을 갖는 세포주의 DBA/2J 마우스들의 청각 놀람 반응의 선행 자극 억제를 향상시켰다. 이는 GLYT의 선택적 억제가 생체내 NMDAR-민감성 활성을 향상시킬 수 있고, 또한 GLYT-1이 NMDA 수용체 기능저하와 관련된 장애를 치료하는 치료제를 개발하기 위한 신규한 목표를 나타낼 수 있다는 의견을 뒷받침할 수 있음을 제안한다. 상기 효과는 글리신 부위 길항제 L689,560 및 HA-966, 및 GABAB 길항제 파클로펜 및 CGP 52432에 의하여 차단되며, 시험관내 선조체 D-아스파르테이트 방출의 NMDA 수용체 매개된 조절에서의 NMDA 관련된 글리신 부위 및 시냅스전 GABAB 수용체 둘 다의 역할을 확인시켰다.
내인성 D-아스파르테이트 과활성은 정신분열증 및 글리신-부위 효능제의 현저한 양성 증상과 연관되고, GTI는 정신분열증에서 지속적인 양성, 뿐만 아니라 음성 증상의 감소에 있어서 효과적인 것으로 나타났다. 글리신은 NR1 아단위 상의 스트리크닌 무감각 글리신-B 결합 부위에 결합시킴으로써 N-메틸-D-아스파르테이트 NMDA 수용체(NMDA) 복합체에서 글루타메이트에 대한 필수 공효능제로서 작용한다. 글리신이 뇌 및 척수에서 이러한 부위를 포화시키기에 필요한 농도를 초과하는 농도로 통상적으로 발견된다는 사실은 글리신이 통상적으로 생체내 NMDA 수용체 함유 시냅스를 포화시킨다는 추론을 유도하였다. 그러나, 추가의 증거 경향은 시냅스 글리신이 글리신 수송체 1형(GLYT-1)에 의하여 시냅스 영역에서 효율적으로 조절될 수 있음을 제안한다.
N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체의 기능저하는 정신분열증의 병리생리학에 관련되었다. D-세린 또는 글리신, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체의 글리신 부위의 내인성 완전 효능제, 또는 부분 효능제인 D-사이클로세린을 사용한 치료가 정신분열증의 증상을 개선시키는 것으로 나타났다. N-메틸글리신(사르코신)은 N-메틸-D-아스파르테이트 글리신 부위에 대한 글리신 작용을 증강시키는, 글리신 수송체-1의 내인성 길항제이고, 정신분열증 및 이의 증상에 대해 유리한 효과를 갖는 것으로 나타나기도 하였다.
화학식 I의 N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드는 글리신 수송체 GLYT-1의 특정 억제제이다. N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조, 물리적 특성 및 유리한 약리학적 특성은 예를 들면, 미국 특허 제7,288,656호(또한 제WO 2005/037783호)에 기재되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00001
약제학적 조성물의 대규모 제조는 화학자 및 화공학자에게 다수의 과제를 부여한다. 이러한 과제중 다수는 대량의 시약의 취급 및 대규모 반응의 조절에 관한 것인 반면, 최종 생성물의 취급은 최종 활성 생성물 자체의 특성에 관련된 특수한 과제를 부여한다. 생성물은 고수율로, 안정적으로, 실질적으로 불순물이 부재하게 제조되어, 신속하게 분리할 수 있을 뿐만 아니라, 궁극적으로 사용될 약제학적 제제의 유형에 적합한 특성을 가져야 한다. 약제학적 제제의 활성 성분의 안정성은 합성, 분리, 벌크 저장, 약제학적 제형화 및 장기간 제형화를 포함하는 제조 공정의 각 단계 동안 고려되어야 한다. 이들 단계 각각은 다양한 환경적 온도 및 습도 조건에 의하여 영향받을 수 있다.
약제학적 조성물을 제조하는 데 사용되는 약제학적 활성 물질은 가능한 한 순수하여야 하고 다양한 환경 조건하에 장기간 안정성을 가져야 한다. 이는 약제학적 조성물 중의 의도되지 않은 분해 생성물의 발생을 방지하는 데 중요한데, 이 분해 생성물은 잠재적으로 독성이거나 단순히 조성물의 효능 감소를 발생시킬 수 있다.
선택된 유기 용매로부터의 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드, 형태 A의 안정성 다형태의 제조 및 분리는 허용되지 않는 수준의 잔류 용매를 포함한 약제 물질(drug substance)의 생성을 발생시켰다. 결정에 의하여 포획된 용매를 제거하기 위하여, 상기 물질은 약 220℃ 이하로 가열하여 건조시킬 필요가 있다. 그러나, 220℃를 초과하는 온도에서의 잔류 용매의 방출이 또한 화합물의 열 분해를 동반된다.
그러므로, 실질적으로 순수한 형태의 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드, 형태 A의 매우 안정성 다형태의 제조방법이 명백히 요구된다.
따라서, 본 발명은 실질적으로 순수한 형태의 형태 A의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 신규한 다형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 형태 B로 지정된 N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 신규한 다형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은 N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 신규한 에탄올 용매화물 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은 N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 신규한 2-프로판올 용매화물 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 형태 A로 지정된 N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 다형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은 N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 무정형 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 제제, 벌킹제, 용매, 희석제 및 기타 부형제와 제형화시킴을 포함하는, N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드의 약제학적 조성물의 제조방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 GLYT-1의 억제제가 치료 이점을 제공하는 병리의 치료방법이다.
본 발명을 다음의 도면 및 아래의 상세한 설명의 도움으로 보다 충분히 논의한다.
도 1은 실질적으로 순수한 형태의 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 실질적으로 순수한 형태의 형태 A의 시차 주사 열량계 추적이다.
도 3은 실질적으로 순수한 형태의 형태 A의 푸리에 변환 적외선 스펙트럼이다.
도 4는 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 형태 B의 시차 주사 열량계 추적이다.
도 6은 형태 B의 적외선 스펙트럼이다.
도 7은 에탄올 용매화물의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 2-프로판올 용매화물의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 9는 무정형 약제 물질의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 10은 에탄올 용매화물의 푸리에 변환 적외선 스펙트럼이다.
도 11은 2-프로판올 용매화물의 푸리에 변환 적외선 스펙트럼이다.
도 12는 에탄올 용매화물의 열중량 분석 추적이다.
도 13은 2-프로판올 용매화물의 열중량 분석 추적이다.
발명의 상세한 설명
상기 사용된 바와 같이, 본 발명의 설명 전체에서, 본원 명세서에 사용된 다양한 용어는 상기 기술 분야에서 일반적으로 허용되는 의미를 가질 것이다. 보다 특히, 다음의 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 일반적으로 다음의 의미를 갖는다고 이해될 것이다.
"무정형"은 비결정성 상태인 고체를 의미한다. 무정형 고체는 일반적으로 결정과 같은 단거리(short range) 분자 배열을 갖지만, 결정성 고체에서 발견되는 분자 패킹의 장거리 질서(long range order)는 아니다. 고체의 고체 상태 형태, 예를 들면, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 무정형 형태는 편광 현미경법, X-선 분말 회절(XPRD), 시차 주사 열량계(DSC) 또는 당업자에게 공지된 기타 표준 기술에 의하여 측정될 수 있다.
본 발명에 따르는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 무정형 형태는 바람직하게는 약제 물질의 임의의 결정 형태를 약 50중량% 미만, 바람직하게는 25중량% 미만, 보다 바람직하게는 10중량% 미만 함유한다.
본원 명세서에서 사용된, "본 발명의 화합물"은 실질적으로 순수한 형태의 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 2-프로판올 용매화물 및 무정형 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 나타냄을 의미한다.
본원 명세서에서 사용된, 용어 "약제 물질"은 임의 형태의 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 말한다.
본원 명세서에서 사용된, "형태 A"는 본원 명세서에서 설명된 식별 데이터를 사용하여 확인될 수 있는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정 형태를 나타냄을 의미한다. 형태 A는 또한 동의어로 "다형태 A"라고도 한다.
본원 명세서에서 사용된, "실질적으로 순수한 형태의 형태 A"는 잔류 유기 용매 오염물 또는 불순물이 실질적으로 부재한, 상기 정의한 형태 A를 나타냄을 의미한다. 실질적으로 부재한이란, 형태 A가 잔류 용매 또는 불순물 각각을 0.5% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만 함유함을 의미한다. 예시적인 데이터는 도 1, 2 및/또는 3에서 나타난다.
본원 명세서에서 사용된, "형태 B"는 본원 명세서에 기재된 식별 데이터를 사용하여 확인될 수 있는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정 형태를 나타냄을 의미한다. 예시적인 데이터는 도 4, 5 및/또는 6에서 나타난다. 형태 B는 또한 동의어로 "다형태 B"라고 한다.
본원 명세서에서 사용된, "에탄올 용매화물"은 본원 명세서에 기재된 식별 데이터를 사용하여 확인될 수 있는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정성 에탄올 용매화물 형태를 나타냄을 의미한다. 예시적인 데이터는 도 7, 10 및/또는 12에서 나타난다. 에탄올 용매화물은 또한 동의어로 "N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물"이라고도 한다.
본원 명세서에서 사용된, "2-프로판올 용매화물"은 본원 명세서에 기재된 식별 데이터를 사용하여 확인될 수 있는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정성 2-프로판올 용매화물 형태를 나타냄을 의미한다. 예시적인 데이터는 도 8, 11 및/또는 13에서 나타난다. 2-프로판올 용매화물은 또한 동의어로 "N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 2-프로판올 용매화물"이라고도 한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 증상을 경감 또는 부분적으로 경감시키거나 증상의 원인을 임시적 또는 영구적으로 제거하거나 명명된 장애 또는 상태의 증상의 발현을 늦춤을 의미한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 억제제 GLYT-1이 치료학적 이점을 제공하는 병리를 치료하는 데 유용하다. 예를 들면, 정신분열증의 치료는 인지 결손을 개선시키고 양성 증상을 감소시킴을 포함할 수 있다.
"환자"는 사람 및 기타 포유동물 둘 다를 포함한다.
"약제학적 유효량"은 목적하는 치료학적 효과를 생성하는 데 효과적인 화합물, 조성물, 약물(medicament) 또는 기타 활성 성분의 양을 나타냄을 의미한다.
놀랍게도, 그리고 예기치 않게도, N'-(S)-(2S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기가 에탄올 또는 2-프로판올에 염산과 함께 용해되는 경우, 각각 신규한 에탄올 용매화물 및 2-프로판올 용매화물 화합물이 형성된다는 것이 밝혀졌다. 에탄올 용매화물이 건조되는 경우, 이는 신규한 다형태인 "형태 B"를 형성한다. 2-프로판올 용매화물이 건조되는 경우, 이는 주로 신규한 무정형 형태를 형성한다. 본 발명에 따르는 형태 B 또는 무정형 형태로부터 제조된 형태 A는 바람직하지 않은 잔류 유기 용매의 보유를 제한한다. 형태 B는 실질적으로 순수한 형태의 형태 A를 수득하기 위하여 완전히 건조될 필요가 없음을 주목하여야 한다. 예를 들면, 건조 후의 형태 B는 에탄올을 약 5% 이하로 함유할 수 있다.
형태 B는 형태 A보다 낮은 안정성을 갖지만, 또한 물에 잘 용해되고(> 200㎎/㎖) 매우 고농도로 용해될 것이다. 이러한 형태는 매우 안정한 수성 시스템에서 목적하는 다형태 A로 용이하게 전환된다.
N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 어떠한 형태라도, 예를 들면, 형태 A를 에탄올에 용해시키면 에탄올 용매화물의 형성이 유도된다. 예를 들면, 건조시켜 이러한 형태를 탈용매화시키면 형태 B로 언급되는 신규한 물질의 형성을 유도한다. 형태 A, 특히 실질적으로 순수한 형태의 형태 A는 적합한 용매, 예를 들면, 물로부터 결정화시켜 형태 B로부터 수득될 수 있다.
N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 어떠한 형태라도, 예를 들면, 형태 A를 2-프로판올에 용해시키면 2-프로판올 용매화물의 형성이 유도된다. 예를 들면, 건조시켜 이러한 형태를 탈용매화시키면 낮은 결정화도를 갖는 매우 무정형 샘플이 유도된다. 형태 A, 특히 실질적으로 순수한 형태의 형태 A는 적합한 용매, 예를 들면, 물로부터 결정화시켜 탈용매화된 2-프로판올 용매화물로부터 수득될 수 있다.
실질적으로 순수한 형태의 형태 A는 본 발명의 신규한 공정에 의하여 제조될 수 있다.
한 측면에서, 실질적으로 순수한 형태의 형태 A의 제조방법은 2단계를 포함한다. 단계 1에서, 형태 B 또는 무정형 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 유리 염기로부터 형성되고, 그 이후 형태 B 또는 무정형 형태를 씨딩 및 냉각의 두 방법 중의 하나에 의하여 물의 존재하에 형태 A로 전환시키는 단계 2가 후속되고, 이로부터 불량한 유동 특성을 갖는 진한 슬러리가 유도되거나, 다형 전환이 발생하는 승온에서 씨딩 및 보유하여 보다 자유-유동성인 슬러리가 유도된다. 이러한 상승된 보유 온도를 주의깊게 선택함으로써 수득된 다형태 A의 입자 크기 분포를 조절할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 알코올, 예를 들면, 에탄올 또는 2-프로판올에 용해시켜 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 알코올 용매화물, 예를 들면, 에탄올 또는 2-프로판올 용매화물을 형성하고; 알코올 용매화물을 탈용매화시켜 탈용매화 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드, 예를 들면, 형태 B 또는 무정형 형태를 형성하고; 탈용매화 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 물과 상호작용시켜 형태 A, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태의 형태 A를 형성함을 포함하는, 형태 A의 제조방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 형태 A는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 알코올, 예를 들면, 에탄올 또는 2-프로판올에 용해시켜 용액을 형성하고; 상기 용액을 형태 B로 씨딩하여 약제 물질을 형태 B로 전환시키고; 형태 B를 물에 현탁시켜 형태 A, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태의 형태 A를 형성함으로써 제조된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유기 용매, 예를 들면, 에탄올에 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기 형태를 혼합하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기를 염산과 상호작용시키고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 용매화물 형태, 예를 들면, 에탄올 용매화물을 형성하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 용매화물을 탈용매화시켜 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B를 형성하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B를 물과 혼합하여 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A를 형성함을 포함하는, 형태 A의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면에서, 형태 B는 중량 기준으로 물에 1:4 이하의 비로 용해되고, 특히 형태 B는 물에 1:1 내지 1:2 범위의 비로 용해된다. 본 발명의 한 측면은 형태 A의 건조 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B를 물에 용해시키고, 형태 A를 결정화시켜, 수성 슬러리를 형성함을 포함한다. N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A는 이어서 수성 슬러리를 여과시켜 분리할 수 있다. 특정 측면에서, 형태 A의 수성 슬러리는 형태 A를 분리하기 전에 물로 희석하여(예를 들면, 중량 기준으로 물과 약 1:3 내지 1:6의 비로) 분리용 슬러리의 유동성을 증가시킨다. 또 다른 측면에서, 형태 A는 실질적으로 순수한 형태의 형태 A이다.
본 발명의 또 다른 측면은 유기 용매, 예를 들면, 2-프로판올에 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기 형태를 혼합하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기를 염산과 상호작용시키고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 용매화물 형태, 예를 들면, 2-프로판올 용매화물을 형성하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 용매화물 형태를 탈용매화시켜 무정형 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 형성하고; 무정형 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 적합한 용매, 예를 들면, 물과 혼합하여 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A를 형성함을 포함하는, 형태 A의 제조방법이다. 본 발명의 한 측면은 형태 A의 건조 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 무정형 형태를 물에 용해시키고, 형태 A를 결정화시키고, 수성 슬러리를 형성함을 포함한다. 이어서, 수성 슬러리를 여과시켜 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A를 분리할 수 있다. 한 측면에서, 형태 A는 실질적으로 순수한 형태의 형태 A이다. 특정 측면에서, 수성 슬러리는 여과 전에 희석하여 슬러리의 유동성을 증가시킨다.
또한, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물을 탈용매화시켜 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B를 형성함을 포함하는, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B의 제조방법이 제공된다.
N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B의 또 다른 제조방법은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 알코올, 예를 들면, 에탄올에 용해시키고, 형태 B의 씨드 결정을 상기 용액에 가함을 포함한다.
형태 B의 특정 제조방법은 유기 용매, 예를 들면, 에탄올과 같은 알코올에 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기 형태를 혼합하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기를 염산과 상호작용시키고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 용매화물 형태, 예를 들면, 에탄올 용매화물을 형성하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 용매화물 형태를 탈용매화시켜 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B를 형성하고를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 처음에 용매화물 형태를 분리하지 않고 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 유리 염기와 염산으로부터 직접 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 형태 B를 제조하는 방법이다. 상기 방법은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 에탄올에 용해시키고; 염산을 가하고; 용액을 형태 B 결정으로 씨딩하고; 형태 B를 분리시킴을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기 형태를 에탄올 중에서 염산과 상호작용시키고, 에탄올 용매화물 고체를 수득함을 포함하는, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물의 제조방법이다.
특정 방법에서, 에탄올 용매화물은 에탄올 중에서 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 결정화시켜 제조된다.
본 발명의 한 측면은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 염기 형태를 2-프로판올 중에서 염산과 상호작용시키고, 2-프로판올 용매화물 고체를 수득함을 포함하는, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 2-프로판올 용매화물의 제조방법이다.
특정 방법에서, 2-프로판올 용매화물은 2-프로판올 중에서 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 결정화시켜 제조한다.
본 발명의 또 다른 측면은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 2-프로판올 용매화물을 탈용매화시켜 무정형 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 형성함을 포함하는, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 무정형 형태의 제조방법이다.
본 발명의 특정 측면은 유기 용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 2-프로판올에 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기 형태를 혼합하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 유리 염기를 염산과 상호작용시키고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 용매화물 형태, 예를 들면, 2-프로판올 용매화물을 형성하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 용매화물 형태를 탈용매화시켜 무정형 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 형성함을 포함하는, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 무정형 형태의 제조방법이다.
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 제제, 벌킹제, 용매, 희석제 및 기타 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 약제학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태의 형태 A를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 예를 들면, 실질적으로 순수한 형태의 형태 A를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 제제, 벌킹제, 용매, 희석제 및 기타 부형제와 제형화시켜 제조한 약제학적 조성물이다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 제제, 벌킹제, 용매, 희석제 및 기타 부형제와 제형화시킴을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 한 측면은 실질적으로 순수한 형태의 형태 A를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 제제, 벌킹제, 용매, 희석제 및 기타 부형제와 제형화시킴을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 GLYT-1의 억제제가 예를 들면, 정신분열증과 같은 신경계 장애에 대한 치료학적 이점을 제공하는 병리의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 측면은 GLYT-1의 억제제가 치료학적 이점을 제공하는 병리의 치료방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치매, 정신병, 예를 들면, 정신분열증(결핍형 및 증식형), 신경퇴행성 장애, 신경이완제에 의하여 유도되는 급성 또는 만성 추체외로 증상, 불안, 공황 발작, 공포증, 강박 장애, 정신병적 우울증을 포함한 우울증 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 병리의 치료방법으로서, 상기 방법은 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 정신분열증(결핍형 및 증식형), 신경 퇴행성 장애, 신경이완제에 의하여 유도되는 급성 또는 만성 추체외로 증상, 불안, 공황 발작, 공포증, 강박 장애, 정신병적 우울증을 포함한 우울증 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
아래에 상술한 다음 실시예는 청구된 발명을 제조하고 실시하는 방법을 보다 구체적으로 설명하고 보다 잘 교시하기 위하여 제공된다. 실시예는 예증적인 목적으로만 제공된다. 그러므로, 실시예는 후속하는 특허청구범위에 의하여 이후에 인용된 본 발명의 의도 및 범위를 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다. 본원 명세서에서 기재된 공정에 적합한 N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 출발 물질은 미국 특허 제7,288,656호에 기재된 공정에 따라 제조된 N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 일부 예에서, 예를 들면, 상업적 규모의 합성에 대하여, 이러한 형태의 제조 동안 목적하는 결정 형태로 씨딩하는 것이 유리할 수 있다.
실시예 1
에탄올 용매화물 및 형태 B의 제조
N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드(7.01g)를 55℃에서 에탄올(등급 3C 200prf) 35㎖에 용해시켰다. 수득한 용액을 실온으로(20℃) 냉각되도록 2시간에 걸쳐 방치시켜, 진한 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과시킨 후, 습윤 케이크는 에탄올 용매화물에 상당하였다. 밤새 진공 오븐에서 건조시(60℃, -25mmHg) 형태 B에 상응하는 건조된 고체 총 5.68g을 수득하였다(전체 수율 = 81%).
실시예 2
유리 염기로부터의 형태 B의 제조
N-[(S)-2(S)-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드(21.9 g)를 실온(RT)에서 에탄올(67㎖, EtOH; 등급 3C 200 prf)에 용해시키고, 투명 용액이 형성될 때까지 혼합하였으며, 이는 35분 소요되었고, 용액 약 83㎖를 포함하였다. 수득한 용액을 폴리시-여과시키고(polish-filtered), 반응기를 에탄올 추가량(16㎖)으로 헹구고 이를 총 용적이 99㎖가 되도록 여액과 배합하였다. 여과된 용액 33㎖를 멀티맥스 50㎖ 반응기 셀로 옮겼다. 용액은 유리 염기 화합물 자체를 7.3g 함유하였다.
이어서, 용액을 교반시키고 55℃로 가열하고, 여기에 농축 수성 HCl(2.18㎖ 12.1N)을 신속하게 가하여, 20분 교반 후 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 온도를 50℃로 1℃/분의 속도로 저하시켰다. 일단 이 온도 한계에 이르면, 용액을 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B의 약 0.1% 결정으로 씨딩하였다. 온도를 30분 동안 일정하게 유지시키고, 이 때 슬러리를 0.5℃/분으로 -5℃까지 냉각시킨 다음, 진공하에 여과시켰다. 여과를 신속하게 실시하고, 9.62g의 습윤 케이크 순 중량을 수득하고, 이어서 이를 진공하에(100mbar) 60℃에서 2시간 동안 건조시켰다. 7.03g 중량의 수득한 케이크를 이어서 50℃(70mbar)에서 추가로 5일 동안 건조시켜 목적하는 고체 7.0Og(87%)을 수득하였다.
실시예 3
2-프로판올 용매화물, 무정형 형태 및 실질적으로 순수한 형태의 형태 A의 제조
N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A 2.53g을 2-프로판올(27.9㎖)과 함께 플라스크에 가하였다. 내용물을 70℃로 가열하고, 교반하여 용해를 용이하게 하였다. 이어서, 내용물을 실온으로 냉각시키고, 약 30℃에서 침전이 주목되었다. 내용물을 여과하고, 고체는 2-프로판올 용매화물인 것으로 결정되었다. 고체를 진공 오븐에서 85℃, 400mmHg에서 밤새 건조시킨 후, 고체는 본질적으로 무정형인 것으로 결정되었다. 상기 무정형 물질 1.97g을 취하고 55℃에서 유지시킨 물 5.13㎖로 부하하여 용해시킨 후 혼탁이 후속되었다. 실온으로 냉각시, 불량하게 유동성인 고체가 회수되고 이는 추가량의 물(0.92㎖)을 가한 후 보다 잘 유동되었다. 여과 및 진공 오븐에서 85℃, 400mmHg에서 밤새 건조시시키면, 최종 고체는 형태 A인 것으로 확인되었다.
실시예 4
형태 B에서 형태 A로의 제조
다형태 B의 HCl 염 2g을 반응 용기에 넣었다. 제2 반응 용기에서, 탈이온수를 55℃로 가열하였다. 가열된 물 4㎖를 다형태 B 고체를 함유하는 용기에 가하였다. 이는 250rpm의 속도에서 교반시켰다. 슬러리를 55℃에서 10분 동안 교반시켜 투명한 용액을 수득하였다. N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 다형태 A(씨드 결정의 8.3㎎)를 물 250㎕로 분산시키고, 용액에 가하였다. 씨드는 용해되지 않았다. 용액의 혼탁도가 현저히 증가되어 진한 백색 슬러리가 유도되었다. 슬러리를 0.5℃/분의 속도로 1.0℃까지 냉각시켰다. 48℃의 온도에서, 슬러리는 진하고 비유동성이 되었다. 냉각을 반응 용기의 온도가 18.6℃에 이를 때까지 0.5℃/분의 속도로 지속하였다.
18.6℃에서, 여전히 매우 진하고 비유동성인 슬러리를 여과시켰다. 슬러리를 바이알로부터 투입할 수 없었기 때문에, 스파튤라를 사용하여 고체를 제거하여야 했다. 바이알을 물 3㎖로 세척하고, 세척액을 여과하였다. 필터 케이크, 뷰흐너 깔때기 및 바이알을 60℃, < 100mbar 압력에서 오븐에 넣고, 밤새 건조시켰다. 수율: 85.8%
실시예 5
형태 B에서 형태 A로의 전환을 위한 개질 공정
100㎖ 반응기에 탈염수 60g을 부하하였다. 물을 500rpm에서 교반시키고, 45℃로 가열하고, 이 때 형태 B 분말 10g을 가하였다. 형태 B는 물에 매우 가용성이고, 즉시 용해된다. 온도를 45℃에서 3시간 동안 유지시키고, 수득한 자유유동성 슬러리를 0.2℃/분으로 1℃까지 냉각시키고, 여기서 이를 8.5시간 동안 유지시켰다. 수득한 자유유동성 유백색 현탁액을 빼내고, 여과하고, 70℃에서 200mmHg 진공하에 약한 질소 유동으로 12시간 동안 건조시켰다. 생성물은 최종 수율 88%로 형태 A로 확인된다.
비교예
비교예 로트 A 내지 E를 냉각 또는 반용매 결정화에 의하여 제조하였다.
아래의 표 1은 상기 방법에 의하여 제조된 약제 물질에서 발견된 용매량을 열거한 것이다. 잔류 용매는 결정으로 포획되어 통상적인 건조 기술에 의한 이의 제거를 불가능하게 만든다.
실시예 로트 F 내지 I를 본 발명의 공정에 따라 제조하였다. 아래의 표 1에 나타낸 바와 같이, 이들 신규한 다형태 중의 잔류 용매의 양(로트 F 내지 I)은 이들 신규한 다형태를 형성시키지 않은 비교 절차의 공정의 최종 생성물에서 발견된 것보다 현저히 적다.
로트 총 잔류 유기 용매
ppm		 설명
A 13,000(EtOH), 7,000(MTBE) 비교용 처리
B 500(MTBE), 400(2-Me-THF) 비교용 처리
C 12,000(EtOH), 7,000(MTBE) 비교용 처리
D 9,000(EtOH), 36,000(EtOAc) 비교용 처리
E 5,100(1-부탄올) 비교용 처리
F < 100(EtOH) 본 발명의 공정(형태 A)
G < 100(EtOH) 본 발명의 공정(형태 B)
H < 100(EtOH) 본 발명의 공정(형태 A)
I 14(EtOH) 본 발명의 공정(형태 A)
본 발명의 화합물은 다음 분석 방법에 의하여 분석한다.
실험법
X-선 분말 회절분석법(XRPD)
X-선 분말 회절분석은 파라포커싱 브래그-브렌타노 (세타-투-세타)형 기하학{parafocusing Bragg-Brentano (theta-two-theta)-type geometry}을 사용한 브루커 D8 어드밴스 회절계(Bruker D8 Advance diffractometer)에서 수행한다. 본 발명의 화합물은 분말로서 (510) 결정학적 배향에 따라 절단된, 단일-결정 실리콘 웨이퍼 위에 부착된다. 구리 애노드 튜브로부터 방출된(45kV/40mA), 구리 K-알파 방사선(1.54056Å)을 0.5mm의 발산 슬릿을 갖는 X-선 공급원으로서 사용한다. 회절 빔을 수집하는 데 LynxEye 검출기를 사용한다. 회절 패턴은 다음의 조건을 사용하여 수득한다: 압력, 온도 및 상대 습도의 주위 조건하에, 각 2-θ에서 3.0 이상 내지 30.0° 주사, 단계당 0.5초 카운트 시간, 0.02° 단계 크기.
도 1은 실질적으로 순수한 형태의 형태 A의 XRPD 패턴이다. 표 2는 형태 A에 대한 특징적인 피크 위치, d-간격(d-spacing) 및 상대 강도를 나타낸다.
Figure pct00002
특히, 2θ에 있어서 9.7 ± 0.2 및 10.7 ± 0.2에서의 피크는 형태 A의 특징이다.
도 4는 형태 B의 XRPD 패턴이다. 표 3은 형태 B의 특징적인 피크 위치, d-간격 및 상대 강도를 나타낸다.
Figure pct00003
특히, 2θ에 있어서 14.7 ± 0.2 및 18.2 ± 0.2에서의 피크는 형태 B의 특징이다.
도 7은 에탄올 용매화물의 XRPD 패턴이다. 표 4는 에탄올 용매화물의 특징적인 피크 위치, d-간격 및 상대 강도를 나타낸다.
Figure pct00004
특히, 2θ에 있어서 8.9, 11.5 및 13.8에서의 피크는 에탄올 용매화물의 특징이다.
도 8은 2-프로판올 용매화물의 XRPD 패턴이다. 표 5는 2-프로판올 용매화물의 특징적인 피크 위치, d-간격 및 상대 강도를 나타낸다.
Figure pct00005
특히, 2θ에 있어서 8.7, 11.3 및 13.6에서의 피크는 2-프로판올 용매화물의 특징이다.
도 9는 2-프로판올 용매화물을 탈용매화시켜 제조한 무정형 약제 물질의 X-선 분말 회절 패턴이다. X-선 분말 회절 패턴에서의 잘 한정된 피크의 결핍은 물질의 무정형 특성을 나타낸다.
당업자는 피크 위치가 샘플 높이 차이에 의하여 약간 영향을 받을 수 있었다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본원 명세서에 기재된 피크 위치는 ±0.2° 2-θ의 변동폭이 적용된다. 상대 강도는 결정자(crystallite) 크기 및 형태학에 따라 변화할 수 있다.
시차 주사 열량계
시차 주사 열량계는 TA 인스트루먼츠 Q200 기기를 사용하여 수행되었다. 샘플을 밀봉 팬 속에서 10℃/분으로 30℃로부터 300℃까지 가열하였다.
도 2에 나타낸 형태 A의 시차 주사 열량계 추적은 약 265℃의 청정한 용융물을 나타낸다.
도 5에 나타낸 형태 B의 시차 주사 열량계 추적은 약 155℃에서의 용융 개시 이후에 재결정화 및 후속적 용융 거동이 뒤따르는 것을 나타낸다.
푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR)
푸리에 변환 IR 스펙트럼을 uATR 부속품을 갖는 퍼킨 엘머 스펙트럼 원 분광계(Perkin Elmer Spectrum One Spectrometer)를 사용하여 수득하였다. 샘플을 4000 내지 650cm-1에서 4회 주사하고, 4cm-1의 스펙트럼 분해능을 사용하였다.
본질적으로 실시예 2(도 6) 및 실시예 4(도 3)에 따라 제조된 화합물의 FTIR 스펙트럼은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 화학 구조와 일치한다.
도 3은 형태 A의 FTIR이다. N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A의 특징적인 파수는 1547, 1158 및 1130cm-1을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
도 6은 형태 B의 FTIR이다. N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B에 대한 특징적인 파수는 1136 및 837cm-1을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
도 10은 에탄올 용매화물의 FTIR이다. N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 에탄올 용매화물에 대한 특징적인 파수는 1047 및 958cm-1을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
도 11은 2-프로판올 용매화물의 FTIR이다. N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 2-프로판올 용매화물에 대한 특징적인 파수는 1053, 1037 및 953cm-1을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
열중량 분석법(TGA)
열중량 분석을 TA 인스트루먼츠 Q500 기기를 사용하여 수행하였다. 샘플을 개방 팬에서 주위 온도로부터 300℃까지 20℃/분의 속도로 가열하였다.
도 12는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물의 TGA이다. 용융 전 중량 손실은 탈용매화를 나타내는 것이다. 측정된 중량 손실은 이용매화물(disolvate)에 근사한다.
도 13은 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드 2-프로판올 용매화물의 TGA이다. 용융 전 중량 손실은 탈용매화를 나타내는 것이다. 측정된 중량 손실은 이용매화물에 근사한다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물의 결정 형태 또는 무정형 형태.
    화학식 I
    Figure pct00006
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태의 형태 A로 지정된 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정 형태.
  3. 제2항에 있어서, 융점이 약 262 내지 266℃인, 결정 형태.
  4. 제2항에 있어서, 2θ에 있어서 약 9.7 ± 0.2 및 10.7 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  5. 제4항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 2θ에 있어서 약 18.5 ± 0.2, 20.7 ± 0.2 및 24.0 ± 0.2°에서의 피크를 추가로 포함하는, 결정 형태.
  6. 제2항에 있어서, 약 1130cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 갖는, 결정 형태.
  7. 제1항에 있어서, 형태 B로 지정된 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정 형태.
  8. 제7항에 있어서, 융점이 약 150 내지 170℃이고 이후에 재결정화 및 후속적인 약 260 내지 265℃에서의 용융이 뒤따르는, 결정 형태.
  9. 제7항에 있어서, °2θ에 있어서 약 14.7 ± 0.2 및 18.2 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  10. 제9항에 있어서, °2θ에 있어서 약 19.6 ± 0.2 및 22.4 ± 0.2에서의 피크를 추가로 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  11. 제7항에 있어서, 약 837cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 갖는, 결정 형태.
  12. 제1항에 있어서, 알코올 용매화물인 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정 형태.
  13. 제1항에 있어서, 에탄올 용매화물인 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정 형태.
  14. 제13항에 있어서, °2θ에 있어서 약 8.9 ± 0.2, 11.5 ± 0.2 및 13.8 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  15. 제13항에 있어서, 약 1047cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 갖는, 결정 형태.
  16. 제1항에 있어서, 2-프로판올 용매화물인 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 결정 형태.
  17. 제16항에 있어서, °2θ에 있어서 약 8.7 ± 0.2, 11.3 ± 0.2 및 13.6 ± 0.2에서의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는, 결정 형태.
  18. 제16항에 있어서, 약 953cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 갖는, 결정 형태.
  19. 제1항에 있어서, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 무정형 형태.
  20. 유기 용매에 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 혼합하고; N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 염산과 상호작용시켜 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 염산염의 용매화물을 형성하고; 상기 용매화물을 탈용매화시켜 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B 또는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 무정형 형태를 형성하고; 상기 형태 B 또는 무정형 형태를 물과 혼합하여 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A를 형성함을 포함하는, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A를 건조시킴을 추가로 포함하는, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 유기 용매가 에탄올 및 2-프로판올로부터 선택되는, 방법.
  23. 유기 용매에 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 혼합하여 용매화물을 형성하고; 상기 용매화물을 탈용매화시켜 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 B 또는 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 무정형 형태를 형성하고; 상기 형태 B 또는 무정형 형태를 물과 혼합하여 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A를 형성함을 포함하는, N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조방법.
  24. 정신분열증, 신경 퇴행성 장애, 신경 이완제에 의하여 유도되는 급성 또는 만성 추체외로 증상, 불안, 공황 발작, 공포증, 강박 장애 및 우울증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경계 장애의 치료방법으로서,
    상기 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 순수한 형태의 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A인, 방법.
  26. 제1항에 따르는 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 제제, 벌킹제, 용매, 희석제 및 기타 부형제와 배합하여 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 순수한 형태의 N-[(S)-2(S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-2-일(페닐)메틸]-2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형태 A인, 약제학적 조성물.
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