TW201713628A - 一種雄性激素受體抑制劑的結晶形式及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種雄性激素受體抑制劑的結晶形式及其製備方法。具體地，本發明涉及(S)-4-(3-(4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(式(I)化合物)的I型結晶及其製備方法，所述方法包括：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物加入適量的有機溶劑中，加熱溶清後冷卻析晶，上述有機溶劑選自碳原子數小於等於5的酯類、酮類、腈類、醚類的任意一種或它們的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。本發明所得到式(I)化合物的I型結晶具備良好的化學穩定性和晶型穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。
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Description
本發明涉及(S)-4-(3-(4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈的I型結晶及其製備方法。
前列腺癌(prostate cancer，PCa)是發生於男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細胞異常無序生長的結果。正常前列腺上皮細胞的分化與生長以及前列腺癌的發展依賴於雄性激素，雄性激素主要在睾丸中被合成，大約占80~90%。合成的雄性激素進入細胞後結合雄性激素受體(Androgen receptor，AR)，引起熱休克蛋白(HSP)從AR上解離並使AR進入細胞核，激活多個下游基因，包括前列腺特異抗原(PSA)。早期的前列腺癌對雄性激素敏感，施行睾丸切除術(去勢)能夠明顯抑制前列腺癌的發展。但是去勢手術具有一定的時效性，許多患者經過去勢後一段時間經歷了從雄性激素依賴性到雄性激素非依賴性的轉變，對於抗雄性激素治療不再有效，發展為雄激素非依賴性前列腺癌(androgen independent prostate
cancer，AIPC)，而AlPC的發生仍與PCa細胞內AR信號通路的活化有重要關係。
以抑制AR活性為目的的第一代藥物有比卡魯胺(Bicalutamide或Casodex)和氟他胺(Flutamide)。針對AlPC治療的第二代AR拮抗劑藥物有MDV3100和ARN-509。MDV3100是世界上首個第二代非固醇類AR拮抗劑藥物，已於2012年8月底被美國FDA批准上市。MDV-3100對AR的親和力比比卡魯胺高5~8倍，能夠藉由抑制AR活性從而抑制AlPC小鼠和人腫瘤的生長，並且不具有促進腫瘤細胞生長的作用。
WO2014036897A1公開了一類新的AR拮抗劑，其中包括式(I)所示化合物，該化合物體外活性略優於MDV-3100，hERG抑制率進一步改善(IC50：24.83uM)，對CYP450五個主要亞型的抑制半衰期均大於50uM，同劑量，同溶媒下大鼠藥物代謝體內暴露量與MDV-3100相當，犬藥物代謝體內暴露量達MDV-3100的六倍以上。式(I)化合物僅有一個手性中心，其手性原料簡單易得，合成難度大大降低。另外，式(I)化合物在3uM和10uM均沒有AR激動活性，且在小鼠腦組織中藥物濃度與血藥濃
度比值遠低於MDV-3100化合物，出現癲癇副作用的可能性更小，因此式(I)化合物具有廣闊的臨床前景。
但WO2014036897A1未深入研究該化合物的結晶形式。本領域技術人員公知，藥用的活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述化合物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定性的新晶型。
本發明提供了(S)-4-(3-(4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(如式(I)所示)的新晶型。
式(I)所示化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-繞射及DSC檢測，發現式(I)所示化合物在常規的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I型結晶。本申請中的I型結晶的DSC圖譜顯示在157℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末繞射圖譜如第1圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末繞射圖譜，其中在8.89(9.94)，9.97(8.87)，11.22(7.88)，14.28(6.20)，15.17(5.83)，15.51(5.71)，16.77(5.28)，19.91(4.46)，21.13(4.20)，22.48(3.95)，24.06(3.70)，26.37(3.38)有特徵峰。
本發明還提供了製備(S)-4-(3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-羰基-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈的I型結晶的方法，該方法包括下述步驟：
1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物加入適量的有機溶劑中，加熱溶清後冷卻析晶，該溶劑選自酯類、酮類、腈類、醚類的任意一種或它們的混合溶劑；較佳為該溶劑的碳原子數小於等於5。
2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
在較佳的實施方案中，步驟1)中的溶劑為乙酸乙酯、丙酮、醋酸異丙酯、四氫呋喃、乙腈等單一溶劑以及丙酮/異丙醚、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/異丙醚、乙酸乙酯/甲基第三丁基醚；較佳為乙酸乙酯/異丙醚，兩者的比例沒有特別限制，較佳為1：10至10：1，在本發明的一個實施例中體積比為1：1。
再結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑中加熱溶解後慢慢冷卻析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。需特別說明的是，所濾取的結晶體通常在減壓下，在30~100℃左右，較佳為40~60℃的加熱條件下進行真空乾燥，就能達到去除再結晶溶劑的效果。
藉由差示掃描熱分析(DSC)、X-繞射圖譜測定，對得到的式(I)所示化合物結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的式(I)所示化合物I型結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的I型結晶在光照、高溫、高濕的條件下穩定性良好，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定可重複可
控，能夠適應於工業化生產。
本發明另一方面提供了含有式(I)所示化合物I型結晶的醫藥組成物，該醫藥組成物包含式(I)所示化合物結晶和藥學上可接受的載體。
本發明另一方面涉及本發明的式(I)所示化合物的I型結晶或本發明的醫藥組成物在製備治療與雄性激素受體有關的疾病的藥物中的用途；該疾病較佳為前列腺癌。
第1圖為式(I)所示化合物I型結晶的X-射線粉末繞射圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物I型結晶的DSC圖譜。
第3圖為式(I)所示化合物II型結晶的X-射線粉末繞射圖譜。
第4圖為式(I)所示化合物II型結晶的DSC圖譜。
第5圖為式(I)所示化合物III型結晶的X-射線粉末繞射圖譜。
第6圖為式(I)所示化合物III型結晶的DSC圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：MettlerToledo DSC 1 Staree System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40~250℃
2、X-射線繞射譜
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末繞射儀
射線：單色Cu-Ka射線(l=1.5406)
掃描方式：q/2q，掃描範圍：2~40°
電壓：40KV，電流：40Ma
實施例1
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按WO2014036897A1提供的方法製備)25ml單口瓶中，加入4.0ml乙酸乙酯，加熱回流溶清，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體560mg，收率為56.0%。該結晶樣品的X-射線繞射譜圖見第1圖，該結晶在約8.89(9.94)，9.97(8.87)，11.22(7.88)，14.28(6.20)，15.17(5.83)，15.51(5.71)，16.77(5.28)，19.91(4.46)，21.13(4.20)，22.48(3.95)，24.06(3.70)，26.37(3.38)處有特徵峰；DSC譜圖見第2圖，有尖銳熔融吸熱峰157℃，將此晶型定義為I晶型。
實施例2
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入4.0ml丙酮，加熱回流溶清，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體438mg，收率為43.8%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例3
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入4.0ml乙酸乙酯，加熱回流溶清，然後滴加4.0ml正己烷，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體711mg，收率為71.1%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例4
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入5.0ml乙酸乙酯，加熱回流溶清，然後滴加5.0ml異丙醚，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體678mg，收率為67.8%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例5
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入5.0ml乙酸乙酯，加熱回流溶清，然後滴加5.0ml甲基第三丁基醚，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體682mg，收率為68.2%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例6
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入6.0ml醋酸異丙酯，加熱回流溶清，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體612mg，收率為61.2%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例7
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入5.0ml丙酮，加熱回流溶清，然後滴加5.0ml水，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體476mg，收率為47.6%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例8
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入5.0ml丙酮，加熱回流溶清，然後滴加5ml異丙醚，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體521mg，收率為52.1%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例9
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入2.0ml四氫呋喃，加熱回流溶清，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體327mg，收率為32.7%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例10
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入2.0ml乙腈，加熱回流溶清，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體242mg，收率為24.2%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例11
重複WO2014036897A1實施例44的全部操作，將(R)-4-(3-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-酮-2-硫酮基咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯腈(2.2g，4.20mmol)溶解於100mL乙酸中，加入50mL水，升溫至70℃攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮除去乙酸，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，靜置分層，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠色譜法純化，得到化合物I的結晶(1.1g，55.0%)。該結晶樣品的經X-射線繞射和DSC譜圖經研究比對，證實並非I晶型，此處將其定義為III晶型。
實施例12
取(1.0g，2.09mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)於25ml單口瓶中，加入5.0ml甲醇，加熱回流溶清，繼續回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，乾燥得固體516mg，收率為51.6%。該結晶在約4.63(19.06)，7.37(11.99)，9.25(9.55)，10.91(8.11)，11.48(7.70)，12.40(7.13)，13.05(6.78)，13.73(6.45)，15.03(5.89)，16.04
(5.52)，16.96(5.22)，17.87(4.96)，19.03(4.66)，19.45(4.56)，20.59(4.31)，21.87(4.06)，22.50(3.95)，23.11(3.85)，23.53(3.78)，23.96(3.71)，25.43(3.50)，27.00(3.30)，27.60(3.23)，29.77(3.00)處有特徵峰。DSC譜圖見第2圖，有尖銳熔融吸熱峰119℃，將此晶型定義為II晶型。
實施例13
取(0.5g，1.04mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)和(0.5g，1.04mmol)式(I)所示化合物(按實施例11製備)於25ml單口瓶中，加入4.0ml乙酸乙酯-異丙醚(v：v=1：1)，室溫打漿，抽濾，乾燥得固體872mg，收率為87.2%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。可見，III晶型可以在室溫條件下轉變為I晶型，可以確認I晶型是更為穩定的晶型。
實施例14
取(0.5g，1.04mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)和(0.5g，1.04mmol)式(I)所示化合物(按實施例12製備)於25ml單口瓶中，加入4.0ml乙酸乙酯-異丙醚(v：v=1：1)，室溫打漿，抽濾，乾燥得固體850mg，收率為85.0%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。可見，II晶型可以在室溫條件下轉變為I晶型，可以確認I晶型是更為穩定的晶型。
實施例15
將實施例1所得的I型結晶樣品分別敞口平攤放置，
考察在光照(4500Lux)，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
穩定性考察結果表明式(I)所示化合物I型結晶樣品在敞口放置的條件下，經光照、高溫和高濕條件下的穩定性良好。
實施例16
將按實施例1方法製得的式(I)所示化合物I型結晶進行研磨、加熱及壓片處理，研究結果表明晶型穩定，詳細的實驗數據參見下表2。
實施例17
將按實施例1方法製得的式(I)所示化合物I型結晶產物敞口平攤放置，考察樣品在室溫(25℃，RH60%)長期留樣的穩定性，詳細的實驗數據參見下表3。
本品經25℃、RH60%條件長期放置，定期取樣測定，結果表明樣品晶型穩定，純度未見明顯變化，晶型穩定，表明本品在該條件下放置36個月是穩定的。
Claims (9)
- 一種如式(I)所示化合物的I型結晶，其特徵在於：使用Cu-Ka輻射，得到以2 θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末繞射圖譜，該結晶具有如第1圖所示的X-射線粉末繞射圖譜，其中在約8.89(9.94)，9.97(8.87)，11.22(7.88)，14.28(6.20)，15.17(5.83)，15.51(5.71)，16.77(5.28)，19.91(4.46)，21.13(4.20)，22.48(3.95)，24.06(3.70)，26.37(3.38)有特徵峰
- 一種製備如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示化合物的I型結晶的方法，該方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物加入適量的有機溶劑中，加熱溶清後冷卻析晶，該有機溶劑選自碳原子數小於等於5的酯類、酮類、腈類、醚類的任意一種或它們的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
- 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中在步驟1)中的溶劑為選自乙酸乙酯、丙酮、醋酸異丙酯、四氫呋喃、乙腈的單一溶劑或為選自丙酮/異丙醚、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/異丙醚、乙酸乙酯/甲基第三丁基醚的混合溶劑。
- 如如申請專利範圍第3所述的方法，其中在步驟1)中 的溶劑為乙酸乙酯/異丙醚。
- 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該混合溶劑的體積比為1：10至10：1。
- 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該混合溶劑的體積比為1：1。
- 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示化合物的I型結晶以及藥學上可接受的載體。
- 一種如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示化合物的I型結晶或如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物在製備治療與雄性激素受體有關的疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中該疾病為前列腺癌。
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