KR20180048939A

KR20180048939A - 안드로겐 수용체 억제제의 결정체 형태 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20180048939A
Application number: KR1020187009184A
Authority: KR
Inventors: 구아일리 우; 창샨 구오; 량 종; 윤 루
Original assignee: 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2015-09-10
Filing date: 2016-08-23
Publication date: 2018-05-10
Also published as: CN107001284A; EP3348546B1; ES2794568T3; HUE050459T2; EP3348546A4; CN107001284B; HRP20200852T1; CA2996674A1; RS60448B1; MX2018002759A; RU2018109121A3; BR112018003258A2; CY1123027T1; JP2018526364A; DK3348546T3; LT3348546T; PT3348546T; SI3348546T1; US10150739B2; WO2017041622A1

Abstract

안드로겐 수용체 억제제의 결정체 형태 및 그의 제조 방법이 제공된다. 특히, (S)-4-(3-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-카보닐-2-티오이미다졸린-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(식 (I)의 화합물)의 결정형 I 및 그의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 1) 식 (I)로 나타낸 화합물의 임의의 결정형 또는 비결정형을 적절한 양의 유기 용매 내로 첨가하고, 상기 용액을 투명해질 때까지 가열 및 용해한 후, 이를 냉각시켜 결정화하는 단계로서, 상기 유기 용매는 5 개 이하의 탄소 원자를 갖는 에스테르, 케톤, 니트릴 및 에테르 또는 이들의 혼합 용매 중 임의의 하나로부터 선택되고; 및 2) 상기 결정을 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함한다. 얻어진 식 (I)의 화합물의 결정형 I은 양호한 화학적 안정성 및 결정형 안정성을 갖고, 사용되는 결정화 용매는 낮은 독성 및 잔사를 가지며, 임상 치료에 보다 잘 사용될 수 있다.

Description

안드로겐 수용체 억제제의 결정체 형태 및 그의 제조 방법

본 발명은 (S)-4-(3-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-카보닐-2-티오이미다졸린-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 결정형(crystal form) I 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

전립선암(PC, prostate cancer)은 인간의 전립선 조직에서 발생하는 악성 종양이며, 전립선 선포 세포(acinar cell)의 비정상적 성장의 결과이다. 정상 전립선 상피 세포의 분화 및 성장뿐만 아니라 전립선암의 발달은 모두 주로(약 80-90%) 고환에서 합성되는 안드로겐에 의존한다. 합성 안드로겐은 세포에 들어간 후 안드로겐 수용체(AR, androgen receptor)에 결합하여 AR로부터 열 충격 단백질(HSP, heat shock protein)의 분리를 초래하고, 이후 상기 AR은 핵에 들어가서 전립선-특이적 항원(PSA, prostate-specific antigen)을 포함하는 다수의 하류 유전자를 활성화한다. 초기 전립선암은 아드로겐에 민감하며, 따라서 고환절제술(거세)은 전립선암의 발달을 현저하게 억제할 수 있다. 그러나, 상기 거세 수술은 일정 기간 동안에만 효과가 있으며, 많은 환자는 거세 후의 기간 동안에 안드로겐-의존성으로부터 안드로겐-비의존성으로의 변환을 겪는다. 이러한 환자의 전립선암은 안드로겐 비의존성 전립선암(AIPC, androgen independent prostate cancer)으로 발달하며, 항-안드로겐 치료법은 이들에게 더 이상 효과적이지 않다. AIPC의 발생은 PC 세포에서 AR 신호전달 경로의 활성화와 중요한 연관성을 갖는다.

AR 활성을 억제하기 위한 목적인 1 세대 약물은 비칼루타마이드(또는 카소덱스) 및 플루타마이드를 포함한다. AIPC 치료법을 위한 2 세대 AR 길항제 약물은 MDV3100 및 ARN-509를 포함한다. MDV3100은 전 세계에서 첫 번째의 2 세대 비-스테로이성 AR 길항제 약물이며, 2012년 8월 말에 FDA에 의해 승인되었다. AR에 대한 MDV-3100의 친화도는 비칼루타마이드의 경우보다 5-8배 더 높다. MDV-3100은 AR 활성을 억제함으로써 마우스 및 인간에서 AIPC의 성장을 억제할 수 있으며, 종양 세포 성장의 촉진 효과는 없다.

WO2014036897A1은 식 (I)의 화합물을 포함하는 신규한 AR 길항제를 개시한다. 상기 화합물의 시험관내 활성은 MDV-3100보다 약간 더 나으며, hERG 억제율은 추가로 개선된다(IC50: 24.83 μM). CYP450의 5 가지 주요 서브타입에 대한 상기 화합물의 억제 반감기는 모두 50 μM 이상이다. 래트에서 상기 화합물의 생체내 노출은 MDV-3100의 경우에 필적하며, 개에서 상기 화합물의 생체내 노출은 동일한 용량 및 동일한 용매에서 MDV-3100의 경우보다 6배 이상이다. 식 (I)의 화합물은 1 개의 키랄 중심(chiral center) 만을 갖는다. 키랄 출발 물질은 입수가 용이하고, 합성 난이도는 크게 감소된다. 또한, 식 (I)의 화합물은 3 μM 및 10 μM에서 AR 작용제 활성이 없고, 마우스에서 혈장에서의 약물 농도에 대한 뇌 조직에서의 약물 농도의 비는 MDV-3100 화합물의 경우보다 훨씬 낮으며, 뇌전증 부작용의 가능성도 더 작다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 넓은 임상적 전망을 갖는다.

그러나, WO2014036897A1은 상기 화합물의 결정형을 추가로 조사하지 않는다. 약학적으로 활성인 성분의 결정 구조가 종종 약물의 화학적 안정성에 영향을 미치는 것이 본 기술분야의 기술자에게 알려져 있다. 상이한 결정화 조건 및 보관 조건은 화합물의 결정 구조에서의 변화를 유도하고, 때때로 다른 결정형의 생산을 동반할 수 있다. 일반적으로, 비결정성 약물 제품은 규칙적인 결정 구조를 갖지 않으며, 종종 불량한 제품 안정성, 더 작은 입자 크기, 여과의 어려움, 응집의 용이함 및 불량한 유동성과 같은 다른 결점을 갖는다. 따라서, 상기 화합물의 다양한 특성들을 개선하는 것이 필요하다. 높은 순도와 양호한 화학적 안정성을 갖는 새로운 결정형을 발견할 필요성이 있다.

WO2014036897A1

본 발명은 (식 (I)에 나타낸 것과 같은) (S)-4-(3-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-카보닐-2-티오이미다졸린-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 새로운 결정형을 제공한다.

식 (I)의 화합물의 일련의 결정 생성물이 다양한 결정화 조건 하에 얻어졌고, 상기 얻어진 결정 생성물에 대해 X-선 회절 및 시차 주사 열량계(DSC, differential scanning calorimetry) 측정이 수행되었다. 결정형 Ⅰ로 나타내는 안정한 결정형은 정상 결정화 조건 하에 얻어질 수 있는 것으로 나타났다. 본 발명의 결정형 Ⅰ의 DSC 스펙트럼은 약 157℃에서 용융 흡열 피크(melting endothermic peak)를 보인다. Cu-Ka 조사선을 이용해 얻어지고 2θ 각 및 면간 거리(interplanar distance, D 값)에 의해 나타내는 상기 X-선 분말 회절 스펙트럼은 도 1에 나타나 있으며, 8.89 (9.94), 9.97 (8.87), 11.22 (7.88), 14.28 (6.20), 15.17 (5.83), 15.51 (5.71), 16.77 (5.28), 19.91 (4.46), 21.13 (4.20), 22.48 (3.95), 24.06 (3.70), 및 26.37 (3.38)에 특징적인 피크가 있다.

본 발명은 또한

1) 식 (I)의 화합물의 임의의 결정형 또는 비결정형을 적절한 양의 유기 용매 내로 첨가하고, 상기 용액을 투명해질 때까지 가열한 후, 이를 냉각시켜 결정을 침전시키는 단계로서, 상기 용매는 에스테르, 케톤, 니트릴 및 에테르 또는 이들의 혼합 용매 중 임의의 하나로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 용매는 5 개 이하의 탄소 원자를 가지며;

2) 상기 결정을 여과한 후, 이를 세척 및 건조하는 단계를 포함하는, (S)-4-(3-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4,4-디메틸-5-카보닐-2-티오이미다졸린-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 결정형 Ⅰ의 제조 방법을 제공한다.

바람직한 구현예에서, 상기 단계 1)에서의 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로부터 선택되는 단일 용매이고, 아세톤/이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트/n-헥산, 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르 또는 에틸 아세테이트/메틸 tert-부틸 에테르이며, 바람직하게는 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르이다. 상기 2 개의 비는 특별히 한정되지 않으며, 본 발명의 구현예에서 바람직하게는 1:10 및 10:1 사이이고, 상기 부피 비는 1:1이다.

재결정화 방법은 특별히 한정되지 않으며, 종래의 재결정화 공정에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 물질, 즉 식 (I)의 화합물은 가열 하에 유기 용매 내에 용해될 수 있으며, 이후 상기 용액은 천천히 냉각되어 결정을 침전시킨다. 결정화가 완료된 후, 원하는 결정이 여과 및 건조를 통해 얻어질 수 있다. 특히, 여과에 의해 얻어진 결정은 보통 약 30 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 가열 조건에서 감압 하에 진공에서 건조되어 재결정 용매를 제거한다.

결과물인 식 (I)의 화합물의 결정형은 시차 주사 열량계(DSC) 및 X-선 회절 스펙트럼에 의해 결정된다. 한편, 얻어진 결정 내의 잔류 용매가 또한 결정된다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ은 잔류 용매를 함유하지 않거나 상대적으로 낮은 함량의 잔류 용매만을 함유하며, 이는 약물 제품의 잔류 용매의 제한에 관한 국가 약전의 요구사항을 충족한다. 따라서, 본 발명의 결정은 약학적 활성 성분으로 사용하기에 적합하다.

상기 연구 결과는 본 발명에 따라 제조된 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ이 조명, 고온 및 고습의 조건 하에 안정함을 보여준다. 결정형 Ⅰ은 또한 마쇄, 가압 및 가열의 조건 하에 안정하고, 이는 약물 제품의 생산, 운반 및 보관 요구사항을 충족한다. 그 제조 공정은 안정하고, 반복가능하며, 조절가능하고, 산업적 생산용으로 적합하다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 식 (I)의 화합물의 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 안드로겐 수용체와 연관된 질환의 치료용 약물의 제조에 있어서의 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ 또는 본 발명의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 상기 질환은 바람직하게는 전립선암이다.

도 1은 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보여준다.
도 2는 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보여준다.
도 4는 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅱ의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅲ의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보여준다.
도 6은 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅲ의 DSC 스펙트럼을 보여준다.

본 발명은 다음의 실시예에 의해 상세히 예시된다. 본 발명의 실시예는 단지 본 발명의 기술적 해결 방안을 설명하기 위한 의도이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.

본 실험에 사용된 테스트 기구

1. DSC 스펙트럼

기구 타입: Mettler Toledo DSC 1 Staree System

퍼징(purging) 가스: 질소

가열 속도: 10.0℃/분

온도 범위: 40-250℃

2. X-선 회절 스펙트럼

기구 타입: Bruker D8 Focus X-선 분말 회절계

광선: 단색 Cu-Kα 선(λ=1.5406)

스캐닝 모드: θ/2θ, 스캐닝 범위: 2-40°

전압: 40 KV, 전류: 40 mA

실시예 1

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(WO2014036897A1에 제공된 방법에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 4.0 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시켰다. 상기 용액을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(560 ㎎, 수율: 56.0%). 상기 결정 샘플의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 도 1에 나타나 있으며, 약 8.89 (9.94), 9.97 (8.87), 11.22 (7.88), 14.28 (6.20), 15.17 (5.83), 15.51 (5.71), 16.77 (5.28), 19.91 (4.46), 21.13 (4.20), 22.48 (3.95), 24.06 (3.70), 및 26.37 (3.38)에 특징적인 피크가 있다. DSC 스펙트럼은 도 2에 나타나 있으며, 157℃에 뚜렷한 용융 흡열 피크를 갖는다. 상기 결정형을 결정형 Ⅰ로서 정의하였다.

실시예 2

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 4.0 ㎖의 아세톤을 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시켰다. 상기 용액을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(438 ㎎, 수율: 43.8%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다.

실시예 3

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 4.0 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시킨 후, 4.0 ㎖의 n-헥산을 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(711 ㎎, 수율: 71.1%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다.

실시예 4

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 5.0 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시킨 후, 5.0 ㎖의 이소프로필 에테르를 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(678 ㎎, 수율: 67.8%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다.

실시예 5

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 5.0 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시킨 후, 5.0 ㎖의 메틸 tert-부틸 에테르를 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(682 ㎎, 수율: 68.2%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다.

실시예 6

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 6.0 ㎖의 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시켰다. 상기 용액을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(612 ㎎, 수율: 61.2%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다.

실시예 7

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 5.0 ㎖의 아세톤을 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시킨 후, 5.0 ㎖의 물을 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(476 ㎎, 수율: 47.6%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다.

실시예 8

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 5.0 ㎖의 아세톤을 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시킨 후, 5.0 ㎖의 이소프로필 에테르를 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(521 ㎎, 수율: 52.1%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다.

실시예 9

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 2.0 ㎖의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시켰다. 상기 용액을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(327 ㎎, 수율: 32.7%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다.

실시예 10

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 2.0 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시켰다. 상기 용액을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(242 ㎎, 수율: 24.2%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다.

실시예 11

WO2014036897A1의 실시예 44의 전체 절차를 반복하였다. (R)-4-(3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2.2 g, 4.20 m㏖)을 100 ㎖의 아세트산에 용해시킨 후, 50 ㎖의 물을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 70℃까지 데우고, 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 용액을 감압 하에 농축하여 아세트산을 제거하였으며, 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 세워서 분리되게 두었다. 유기 상(phase)을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 상기 여과물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 Ⅰ의 결정을 얻었다(1.1 g, 55.5%). 상기 결정 샘플은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ이 아닌 것으로 확인되었으며, 이후 본 명세서에서 결정형 Ⅲ으로 정의하였다.

실시예 12

식 (I)의 화합물(1.0 g, 2.09 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 5.0 ㎖의 메탄올을 첨가하였다. 상기 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 가열해 환류시켰다. 상기 용액을 10 분 동안 계속 환류시킨 후, 교반 하에 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(516 ㎎, 수율: 51.6%). 상기 결정은 약 4.63 (19.06), 7.37 (11.99), 9.25 (9.55), 10.91 (8.11), 11.48 (7.70), 12.40 (7.13), 13.05 (6.78), 13.73 (6.45), 15.03 (5.89), 16.04 (5.52), 16.96 (5.22), 17.87 (4.96), 19.03 (4.66), 19.45 (4.56), 20.59 (4.31), 21.87 (4.06), 22.50 (3.95), 23.11 (3.85), 23.53 (3.78), 23.96 (3.71), 25.43 (3.50), 27.00 (3.30), 27.60 (3.23), 및 29.77 (3.00)에 특징적인 피크를 갖는다. DSC 스펙트럼은 도 2에 나타나 있으며, 119℃에 뚜렷한 용융 흡열 피크를 갖는다. 상기 결정형을 결정형 Ⅱ로서 정의하였다.

실시예 13

식 (I)의 화합물(0.5 g, 1.04 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨) 및 식 (I)의 화합물(0.5 g, 1.04 m㏖)(실시예 11에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 4.0 ㎖의 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르(v:v = 1:1)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 펄프화한 후, 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(872 ㎎, 수율: 87.2%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다. 결정형 Ⅲ은 실온에서 결정형 Ⅰ로 변환될 수 있는 것으로 볼 수 있고, 이는 결정형 Ⅰ이 보다 안정함을 확인한다.

실시예 14

식 (I)의 화합물(0.5 g, 1.04 m㏖)(실시예 1에 따라 제조됨) 및 식 (I)의 화합물(0.5 g, 1.04 m㏖)(실시예 12에 따라 제조됨)을 25 ㎖의 1 구 플라스크에 넣은 후, 4.0 ㎖의 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르(v:v = 1:1)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 펄프화한 후, 여과 및 건조하여 고체를 얻었다(850 ㎎, 수율: 85.0%). 상기 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후 결정형 Ⅰ로 확인되었다. 결정형 Ⅱ는 실온에서 결정형 Ⅰ로 변환될 수 있는 것으로 볼 수 있고, 이는 결정형 Ⅰ이 보다 안정함을 확인한다.

실시예 15

실시예 1에서 제조된 결정형 Ⅰ의 샘플을 공기 중에 평평하게 펼쳐서 조명(4,500 Lux), 가열(40℃, 60℃) 및 고습(RH 75%, RH 90%)의 조건 하에 그 안정성을 테스트하였다. 5 일 및 10 일에 샘플링을 수행하였다. HPLC에 의해 검출된 순도가 표 1에 나타나 있다.

식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 샘플의 안정성 비교

배치 번호	시간(일)	조명	40℃	60℃	RH 75%	RH 90%
결정형 Ⅰ	0	99.93%	99.93%	99.93%	99.93%	99.93%
	5	99.91%	99.91%	99.92%	99.89%	99.92%
	10	99.91%	99.91%	99.90%	99.91%	99.92%

상기 안정성 연구의 결과는 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 샘플이 조명, 고온 및 고습의 조건 하에 공기 중에 평평하게 펼쳐졌을 때 양호한 안정성을 갖고 있음을 보여주었다.

실시예 16

실시예 1의 방법에 따라 제조된 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ을 마쇄, 가열 및 가압하였다. 그 결과는 상기 결정형이 안정함을 보여주었다. 상세한 실험 데이터는 아래의 표 2에 나타나 있다.

식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 특유의 안정성 연구

배치 번호	처리 공정	실험 절차	결정형	DSC 피크
S011204130515G	10 분 동안 마쇄 처리	식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 샘플 1 g을 질소 분위기 하에 모르타르 내에서 10 분 동안 마쇄하였다.	결정형 Ⅰ	158.26℃
S011204130515H	80℃에서 3 시간 동안 가열 처리	식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 샘플 1 g을 평평하게 펼치고 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다.	결정형 Ⅰ	158.17℃
S011204130515P	가압 처리	식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 샘플을 슬라이스로 가압하였다.	결정형 Ⅰ	158.33℃

실시예 17

실시예 1에 따라 제조된 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 샘플을 공기 중에 평평하게 펼쳐서 실온(25℃, RH 60%)에서 장기간 보관하는 동안의 그 안정성을 테스트하였다. 상세한 실험 데이터는 아래의 표 3에 나타나 있다.

실온에서 보관하는 조건 하에 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 샘플의 안정성 테스트

배치 번호	시간(개월)	결정형	순도(%)
S011204130515	0	결정형 Ⅰ	99.93
	6	결정형 Ⅰ	99.93
	12	ND	99.93
	24	ND	99.93
	36	결정형 Ⅰ	99.94

상기 샘플을 25℃, RH 60%의 조건 하에 장기간 동안 두었고, 정기적인 샘플링을 수행하여 순도를 결정하였다. 그 결과는 상기 샘플의 결정형이 안정하고, 순도에 현저한 변화가 없음을 보여주었으며, 상기 샘플이 이러한 조건 하에 36 개월 동안 둔 후에도 안정함을 나타내었다.

Claims

식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ로서, 상기 결정은 Cu-Ka 조사선을 이용해 얻어지고 도 1에 나타낸 것과 같은 2θ 각 및 면간 거리에 의해 나타내는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖고, 약 8.89 (9.94), 9.97 (8.87), 11.22 (7.88), 14.28 (6.20), 15.17 (5.83), 15.51 (5.71), 16.77 (5.28), 19.91 (4.46), 21.13 (4.20), 22.48 (3.95), 24.06 (3.70), 및 26.37 (3.38)에 특징적인 피크가 있는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ.
1) 식 (I)의 화합물의 임의의 결정형 또는 비결정형을 적절한 양의 유기 용매 내로 첨가하고, 상기 용액을 투명해질 때까지 가열한 후, 이를 냉각시켜 결정을 침전시키는 단계로서, 상기 유기 용매는 5 개 이하의 탄소 원자를 갖는 에스테르, 케톤, 니트릴 및 에테르 또는 이들의 혼합 용매 중 임의의 하나로부터 선택되고; 및
2) 상기 결정을 여과한 후, 이를 세척 및 건조하는 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ의 제조 방법.
청구항 2에 있어서,
상기 단계 1)에서의 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로부터 선택되는 단일 용매, 및 아세톤/이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트/n-헥산, 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트/메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 혼합 용매이며, 바람직하게는 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르인 방법.
청구항 3에 있어서,
상기 혼합된 용매의 부피 비는 1:10 및 10:1 사이이고, 바람직하게는 1:1인 방법.
청구항 1에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
안드로겐 수용체와 연관된 질환의 치료용 약물의 제조에 있어서의 청구항 1에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 Ⅰ 또는 청구항 4에 따른 약학적 조성물의 용도로서, 상기 질환은 바람직하게는 전립선암인 용도.