JP2012524769A - 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンの製造方法 - Google Patents
4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1
Description
下の構造である。
。
(a)式(II)の化合物:
(b)式(III)の化合物:
を含む方法を提供する。
(a)式(II)の化合物:
工程(i):Lg2は適切な脱離基、たとえばハロゲノ、アルカンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、4−ニトロベンゼンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。適切にはLg2はメタンスルホニルオキシ、4−ニトロベンゼンスルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基であり、たとえばLg2はメタンスルホニルオキシである。
Groups in Organic Synthesis’, Theodora Green著 (出版社: John Wiley & Sons)。アミノ保護基の例には、アシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはtert−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルが含まれる。Pg1の格別な例はtert−ブトキシカルボニルである。
トキシカルボニルである場合、それは塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸など適切な酸で処理することにより除去できる。
(2a)式(II)の化合物を適切な酸の存在下で3−クロロ−2−フルオロアニリンと反応させる工程;および
(1)化合物(I)を単離する工程。
(3a)前記に定めた式(III)の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式(II)の化合物にする工程。
(2b)前記に定めた式(III)の化合物を前記に定めた式(XI)の化合物と反応させる工程;および
(1)化合物(I)を単離する工程。
(3b)3−クロロ−2−フルオロアニリンをオルトギ酸エチルと反応させて、式(XI)の化合物にする工程。
(2c)前記に定めた式(III)の化合物を前記に定めた式(XII)の化合物と反応させる工程;および
(1)化合物(I)を単離する工程。
(3c)3−クロロ−2−フルオロアニリンをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、式(XII)の化合物にする工程。
(4)前記に定めた式(IV)の化合物を還元して、前記に定めた式(III)の化合物にする工程。
(5)前記に定めた式(V)の化合物をニトロ化して、前記に定めた式(IV)の化合物にする工程。
(6)前記に定めた式(VI)の化合物を前記に定めた式(VII)の化合物と反応させて、前記に定めた式(V)の化合物にする工程。
(7)式(VIII)の化合物を脱保護して、前記に定めた式(VI)の化合物にする工程。
(8)前記に定めた式(X)の化合物を前記に定めた式(IX)の化合物と反応させて、前記に定めた式(VIII)の化合物にする工程。
(3a)前記に定めた式(III)の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式(II)の化合物にする工程;
(2a)式(II)の化合物を適切な酸の存在下で3−クロロ−2−フルオロアニリンと反応させる工程;および
(1)化合物(I)を単離する工程。
(4)前記に定めた式(IV)の化合物を還元して、前記に定めた式(III)の化合物にする工程;
(3a)式(III)の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式(II)の化合物にする工程;
(2a)式(II)の化合物を適切な酸の存在下で3−クロロ−2−フルオロアニリンと反応させる工程;および
(1)化合物(I)を単離する工程。
(5)前記に定めた式(V)の化合物をニトロ化して、前記に定めた式(IV)の化合物にする工程;
(4)式(IV)の化合物を還元して、前記に定めた式(III)の化合物にする工程;(3a)式(III)の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式(II)の化合物にする工程;
(2a)式(II)の化合物を適切な酸の存在下で3−クロロ−2−フルオロアニリンと反応させる工程;そして
(1)化合物(I)を単離する工程。
(6)前記に定めた式(VI)の化合物を前記に定めた式(VII)の化合物と反応させて、前記に定めた式(V)の化合物にする工程;
(5)式(V)の化合物をニトロ化して、前記に定めた式(IV)の化合物にする工程;(4)式(IV)の化合物を還元して、前記に定めた式(III)の化合物にする工程;(3a)式(III)の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式(II)の化合物にする工程;
(2a)式(II)の化合物を適切な酸の存在下で3−クロロ−2−フルオロアニリンと反応させる工程;および
(1)化合物(I)を単離する工程。
(8)前記に定めた式(X)の化合物を前記に定めた式(IX)の化合物と反応させて、
前記に定めた式(VIII)の化合物にする工程;
(7)式(VIII)の化合物を脱保護して、前記に定めた式(VI)の化合物にする工程;
(6)式(VI)の化合物を前記に定めた式(VII)の化合物と反応させて、前記に定めた式(V)の化合物にする工程;
(5)式(V)の化合物をニトロ化して、前記に定めた式(IV)の化合物にする工程;(4)式(IV)の化合物を還元して、前記に定めた式(III)の化合物にする工程;(3a)式(III)の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式(II)の化合物にする工程;
(2a)式(II)の化合物を適切な酸の存在下で3−クロロ−2−フルオロアニリンと反応させる工程;および
(1)化合物(I)を単離する工程。
(2b)前記に定めた式(III)の化合物を前記に定めた式(XI)もしくは(XII)の化合物と反応させる工程;および/または
(3b)3−クロロ−2−フルオロアニリンをオルトギ酸エチルと反応させて、式(XI)の化合物にする工程。
(2c)前記に定めた式(III)の化合物を前記に定めた式(XII)の化合物と反応させる工程;および/または
(3c)3−クロロ−2−フルオロアニリンをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、式(XII)の化合物にする工程。
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩が記載されている。格別な塩は実施例に記載するように化合物(I)のジフマレート塩(二フマル酸塩)である。
R1は、H、−NH2、−NO2、または
R2は、H、N−メチルカルバモイルメチル、またはPg1であり;
Pg1は、アミノ保護基であり;
ただし、R2がHまたはアミノ保護基である場合はR1はHである。
錠剤コア:
化合物(I)のジフマレート(たとえば形態A);
乳糖;
微結晶性セルロース;
クロスポビドン;
ポリビドン(PVP);および
ステアリン酸マグネシウム。
療法、たとえば選択的エストロゲン受容体調節薬、たとえばタモキシフェン(tamoxifen
)、アロマターゼ阻害薬、たとえばアナストロゾール、またはエストロゲンダウンレギュレーターで処置されていない患者の処置に特に有益な可能性がある。
る。この組合わせは乳癌の処置に有用な可能性がある。たとえば、erbB2の過剰発現が低い乳癌の処置に際して。用語「erbB2の過剰発現が低い(low over-expression of erbB2)」は、Her2の蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(fluorescent in-situ hybridization, FISH)が陰性である腫瘍を表わす。「erbB2の過剰発現
が低い」腫瘍である具体的な腫瘍は下記のものである:
(i)免疫組織学化学(immunohistochemistry, IHC)によりHer2 +;および/または
(ii)IHCによりHer2 ++、かつHer2蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)陰性。
1〜2mgの試料を精確に秤量し、ベント付き試料皿内で分析した(加熱を10℃/分で25℃から325℃まで行なった)。別途記載しない限り、本明細書中の融点はDSCを用いて測定した融解吸熱の開始温度を表わす。
化合物(I)を以下に示すスキームに従って製造した。
)をイソプロパノール(78.98g)に懸濁し、混合物を撹拌しながら加熱還流した。
さらに(4−メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.08g,7.43mmoles)を添加して反応を促進し、完了させた。次いで混合物を水(100.47g)の添加により冷却し、停止させた。中間体2の種晶を添加し、続いて0℃に冷却すると結晶質生成物が生成し、これを濾過により単離した。フィルターケークを水(8.86g)とイソプロパノール(6.97g)の混合物、続いて水(23.64g)で洗浄し、次いで乾燥させて、中間体2を得た(10.75g,80%の収率); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 1.48 (m, 2 H) 1.88 (m, 2 H) 3.13 (m, 2 H) 3.67 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 質量分析 m/z (M + H)+ 333.1。
H)+ 233.2。
4.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.68 (q, J=4.7 Hz, 1 H); 質量分析 m/z (M + H)+ 304.2。
36moles)で停止させると、温度が50℃に上昇した。得られたスラリーに、プロピオニトリル(61.58g,1.12moles)および水(19g)を添加した。反応混合物を80℃に加熱すると透明な溶液が得られ、これは沈降すると2層になった。下層を分離した。反応混合物を20℃に冷却すると濃厚なスラリーが得られた。固体を濾過により単離し、プロピオニトリル(6.16g,112.0mmoles)で洗浄し、乾燥させて化合物(IV)を得た(7.44g,82%の収率); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 2.35 (m, 2 H) 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 2.66 (m, 2 H) 2.90 (s, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.73 (tt, J=8.4, 4.0 Hz, 1 H) 7.71 (q, J=4.7 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H). 質量分析 m/z (M + H)+ 349.2。
7.00g,17.71mmoles)をメトキシベンゼン(35.8g)に懸濁した。酢酸(16.6g)を装入し、得られた溶液に3−クロロ−2−フルオロアニリン(2.71g,18.07mmoles)を添加した。反応混合物を90℃で20時間加熱し、次いで20℃に冷却した。水(37.04g)を反応混合物に装入し、有機層を廃棄した。得られた水性混合物にイソプロパノール(39.00g)、続いてアンモニア水(20.79g,25%)を装入した。反応混合物を30℃に加熱し、化合物(I)の種晶を添加すると、これにより結晶化が誘発された。次いで反応物を0℃に冷却し、生成物を濾過により単離した。フィルターケークを水(7.28g)とイソプロパノール(4.68g)の混合物で2回洗浄し、次いで乾燥させて化合物(I)を得た(5.65g,55%の収率); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (m, 2 H) 2.04 (m, 2 H) 2.38 (m, 2 H) 2.62 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.74 (m, 2 H) 2.94 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.50 (m, 2 H) 7.73 (q, J=4.5 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.56 (br.s, 1 H); 質量分析 m/z (M + H)+ 474.2, 476.2。
化合物(I)を以下に示すスキームに従って製造した。
5℃に冷却するとスラリーが得られ、これを濾過により採集した。固体を水(30.00g)で洗浄し、乾燥させて化合物(III)を得た(13.50g,82%の収率); 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.20 (m, 2 H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 2.65 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H) 5.66 (br. s, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1 H). 質量分析 m/z (M+H)+ 319.2。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.20 (m, 2 H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 2.65 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H) 5.66 (br. s, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1 H). 質量分析 m/z (M+H)+ 319.2。
質量分析(by GC-MS EI): m/z (M+) 300.0。
ドロフラン(66.5ml)および水(28.5ml)を添加し、混合物を55℃に冷却した後、50% w/w水酸化ナトリウム(7ml,131.29mmol)を添加すると温度が63℃に上昇した。温度をさらに69℃に高め、沈降後に水層を廃棄した。有機層を水で洗浄し(3×20ml)、それぞれ水層を沈降後に廃棄した。2−メチルテトラヒドロフラン(100ml,997mmol)を添加し、蒸留により体積を減らした。種晶を添加して結晶化を誘発し、得られた混合物を15℃に冷却した。上記実験から自然結晶化に伴って結晶質形態が最初に得られた。生成した固体を濾過により単離し、2−メチルテトラヒドロフラン(19ml)で2回洗浄し、40℃で真空乾燥して、化合物(I)を白色固体として得た(12.14g,95%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J= 6Hz,1.3H), 1.26 -1.36 (m, 0.4H), 1.75-1.97 (m, 3.3H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.64 (d, J= 4.7Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H),
3.52-3.59 (m, 0.4H), 3.72-3.87 (m, 0.86H), 3.95 (s, 3H), 4.53-4.63 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (dt J= 1Hz J= 8Hz, 1H), 7.51 (dt J= 7.4Hz, J= 18Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H). 質量分析 m/z (M+H)+ 474.0
。上記のNMRデータは0.43モル当量で存在する2−メチルテトラヒドロフラン溶媒に関する信号をも含む。溶媒に関係する信号はδ ppmシフト1.12, 1.26-1.36, 3.52-3.59および3.72-3.87にあるものである。1.75-1.93にあるクラスターは溶媒と親化合物に関する信号を含む。この化合物のXRPDを図2に示す。
7.4Hz, J= 18Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H). 質量分析 m/z (M+H)+ 474.0。この化合物のXRPDを図3に示す。
た。種晶を添加して結晶化を誘発し、得られた混合物を15℃に冷却した。固体を濾過により単離し、イソプロピルアルコール(32ml)で2回洗浄し、40℃で真空乾燥して、化合物(I)を白色固体として得た(20.86g,87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.04 (d, J= 6Hz, 6H),1.75-1.88 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44
(m, 2H), 2.64 (d, J= 4.7Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.73-3.84 (m,
1H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (d, J = 4.2Hz, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (dt J= 1Hz J= 8Hz, 1H), 7.51 (dt J= 7Hz, J= 18Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H). 質量分析 m/z (M+H)+ 474.0。NMRデータは存在する1モル当量のイソプロパノールに関する信号を含む。この化合物のXRPDを図4に示す。
化合物(I)ジフマレート塩を以下に示すスキームに従って製造した。
(m, 1 H) 6.63 (s, 4 H) 7.22 (s, 1 H) 7.29 (td, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H) 7.51 (m, 2 H) 7.82 (m, 2 H) 8.37 (s, 1 H); 質量分析 m/z (M+H)+ 474.0。
化合物(I)を以下に示すスキームに従って製造した。
ppm 2.74 (s, 0.29H), 2.89 (s, 0.31H), 2.94 (s, 2.75H), 3.03 (s, 2.66H), 3.34 (br s, 0.70H), 5.48 (s, 0.06H) 6.91-7.10 (m, 3H), 7.79 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H)。上記のNMRデータは0.06モル当量で存在するN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに関する信号を含む。N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに関係する信号はδ ppmシフト3.75、および6.90-6.95にあるものである。δ ppm 3.35にある信号は残留水によるものである。質量分析(LCMS EIによる): m/z (M+H)+ 201.2。
(m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.64 (d, J= 4.8Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.35 (s, 5.4H), 3.75 (s, 1.3H), 3.95 (s, 3H), 4.58 (hept., J=4.0Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1.3H), 7.23 (s, 1.8H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.45-7.58 (m 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)。上記の
NMRデータは0.40モル当量で存在するメトキシベンゼン溶媒に関する信号を含む。この溶媒に関係する信号はδ ppmシフト3.75、および6.90-6.95にあるものである。7.26-7.34にあるクラスターは溶媒と親化合物に関する信号を含む。δ ppm 3.35にある信号は
残留水によるものである。質量分析 m/z (M + H)+ 474.0, 476.0。
フマル酸(2.7g,23.22mmol)のメタノール(95ml)中における溶液を、2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(化合物(I))(5.62g,89% w/wのもの,10.55mmol)のイソプロパノール(100ml)中における混合物に、温度を>65℃に維持しながら添加した。混合物を澄明になるまで1時間、加熱還流した。反応混合物を90分間かけて30℃にまで冷却し、30分間保持して結晶化を確立した。反応物を2時間かけて0℃にまで冷却し、1時間保持した後、濾過により単離した。フィルターケークを冷イソプロパノールで2
回洗浄し(2×10ml)、50℃で真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(5.84g,78%); 1H NMRスペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (broad q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
フマル酸(1.4kg,12.1mol)のメタノール(26.6kg)中における溶液を、2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(2.93kg,84.8% w/w,5.24mol)のイソプロパノール(39kg)中における混合物に、温度を>65℃に維持しながら添加した。ライン洗浄メタノール(3.6kg)を装入した。混合物を澄明になるまで1時間、加熱還流し、続いてライン洗浄メタノール(7kg)を添加した。反応混合物を大気圧蒸留して47kgの留出物を除去した。イソプロパノール(15.8kgを添加し、反応混合物を蒸留して15.6kgの留出物を除去した。蒸留中に結晶化が起きた。イソプロパノール(21kg)を添加し、反応物を8時間かけて0℃に冷却し、1時間保持した後、濾過により単離した。フィルターケークを、冷却した50:50イソプロパノール:MeOH(4kg)、続いて冷イソプロパノール(4kg)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(3.64kg,98%); 1H NMRスペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (broad q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(化合物(I))(60.19g,88% w/wのもの,111.8mmol)を酢酸エチル(1550ml)に溶解した。この溶液を濾過により澄明化し、フィルターを酢酸エチル(53ml)で洗浄した。この溶液を40℃に冷却した。次いで、フマル酸(26.60g,257.0mmol)のイソプロパノール(408ml)中における澄明化した溶液を1時間かけて添加した。フマル酸溶液を澄明化するために用いたフィルターを、次いでイソプロパノール(37ml)で洗浄した。40℃に1時間保持した後、反応物を1時間かけて20℃にまで冷却した。反応混合物を13.5時間保持した後、生成物を濾過により単離した。フィルターケークを酢酸エチル(82ml):イソプロパノール(24ml)で2回洗浄し、次いで40℃で真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(72.32g,90%); 1H NMRスペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (broad q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
ート]形態Aの製造
2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(化合物(I))(2.75g,推定100% w/wのもの,5.80mmol)を、酢酸エチル(94ml)およびイソプロパノール(14ml)に溶解した。溶液を蒸留し、これにより25.2mlの留出物を採集した。溶液を40℃に冷却した。フマル酸(1.38g,11.90mmol)のイソプロパノール(21ml)中における澄明化した溶液を、次いで1時間かけて添加した。化合物(I)ジフマレート形態Aの種晶(3.7mg,5.3μmol)を添加した。フマル酸溶液を澄明化するために用いたフィルターを、次いでイソプロパノール(2ml)で洗浄した。40℃に1時間保持した後、反応物を2時間かけて20℃にまで冷却した。反応混合物を15時間保持した後、生成物を濾過により単離した。フィルターケークを酢酸エチル(4.3ml):イソプロパノール(1.2ml)で2回洗浄し、次いで40℃で真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(72.32g,90%); 1H NMRスペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H),
6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (broad q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
2−[4−({4−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]−7−メトキシキナゾリン−6−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド(化合物(I))(1g,1.86mmoles)およびフマル酸(0.44g,3.81mmoles)を水(4.4g)に懸濁し、85℃に加熱した。反応混合物を1℃/分で60℃にまで冷却し、温度が77℃になった時点で化合物(I)形態Aの種晶を添加した。生成した固体を濾過により単離し、アセトンで2回洗浄し(1回の洗浄当たり0.70g)、40℃で真空乾燥して、表題化合物を得た(0.89g,68%の収率); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.84 (m, 2 H) 2.08 (m, 2 H) 2.55 (m, 2 H) 2.63 (d, J=4.7
Hz, 3 H) 2.86 (m, 2 H) 3.12 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.59 (tt, J=7.8, 3.7 Hz, 1 H) 6.62 (s, 4 H) 7.21 (s, 1 H) 7.27 (td, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H) 7.49 (m, 2 H) 7.86 (m, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.63 (br. s., 1 H)。
線源は、波長1.54Åを生じるCu Kαであった;データを2−θ範囲2〜40°にわたって2−θ 0.02°の増分で、増分当たり1秒を用いて収集し、次表に同定するカテゴリーに分類した:
粉末成分をミキサーに装入し、混合して薬物の均一な分散物を得る。結合剤溶液を調製し、粉末に添加し、適切な湿潤素材が形成されるまでさらに混合する。湿潤素材をスクリーンに通し、得られた顆粒を乾燥させて適宜な含水率にする。乾燥顆粒を適宜なサイズのスクリーンに通し、そしてステアリン酸マグネシウムとブレンドした後、一般的な錠剤製造装置により圧縮して錠剤コアにする。圧縮したコアを、一般的な有孔ドラムコーターによりフィルムコーティング成分の水性懸濁液でコートする。
きい(greater than)」、「より少ない(less than)」、「より多い(more than)」、「またはそれより多い(or more)」などの語はすべて、引用した数値を含み、さらに前
記に述べたように下位範囲に分割できる範囲を表わす。同様に、本明細書に開示するすべての比率は、その広い比率内に含まれるすべての下位比率をも含む。
、本発明はまとめて挙げたグループ全体だけでなくそのグループの各メンバー個々および
その主グループの可能なすべての下位グループをも包含することも、当業者には容易に認識されるであろう。さらに、すべての目的に関して、本発明は主グループだけでなく1以上のグループメンバーが存在しない主グループをも包含する。本発明は本発明内のいずれか1以上のグループメンバーの明らかな除外をも考慮する。
Claims (12)
- 酸が酢酸、ブタン二酸、フマル酸またはプロパン酸である、請求項1に記載の方法。
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