KR20120007059A

KR20120007059A - 4―（3―클로로―2―플루오로―아닐리노）―7―메톡시―6―［［1―（ｎ―메틸카르바모일메틸）―피페리딘―4―일］옥시］퀴나졸린의 제조 방법

Info

Publication number: KR20120007059A
Application number: KR1020117027878A
Authority: KR
Inventors: 카이 알리슨 보드만; 올리버 로버트 쿠닝햄; 윌리엄 군드라이; 데이비드 더모트 패트릭 라판
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2009-04-23
Filing date: 2010-04-22
Publication date: 2012-01-19
Also published as: IL215388A0; WO2010122340A8; JP2012524769A; WO2010122340A2; AR076407A1; WO2010122340A3; MX2011011177A; US8450482B2; BRPI1013854A2; SG174893A1; CN102459174A; CA2758610A1; EP2421827A2; AU2010240717A1; US20120108814A1; TW201041871A

Abstract

본 발명은 4-(3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸))-피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린, 이의 염, 및 그 제조 방법에 사용된 중간체에 대하여 기술되어 있다.

Description

4―（3―클로로―2―플루오로―아닐리노）―7―메톡시―6―［［1―（Ｎ―메틸카르바모일메틸）―피페리딘―4―일］옥시］퀴나졸린의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-（3-CHLORO-2-FLUORO-ANILINO）-7-METHOXY-6-［［1-（N-METHYLCARBAMOYLMETHYL）-PIPERIDIN-4-YL］OXY］QUINAZOLINE}

본 발명은 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[l-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 또는 이의 염(이후에는 "화합물 (I)"이라고 칭함)의 제조 공정(방법)에, 그리고 화합물 (I)의 제조에 사용된 중간체에 관한 것이다.

화합물 (I)은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2005/028469에 실시예 1로서 개시되어 있으며, 그리고 하기 구조식을 갖는다.

화합물 (I)은 erbB 수용체 키나제 억제제이고, 특히 화합물 (I)은 EGFR 및 erbB2 수용체 티로신 키나제의 강력한 억제제이다. 또한, 화합물 (I)은 리간드 자극된 EGFR/erbB3 및/또는 erbB2/erbB3 헤테로다이머화(heterodimerisation) 이후에 erbB3의 인산화의 억제를 통해 erbB3 매개 신호전달을 억제한다. 화합물 (I)은 암과 같은 과증식성 장애의 치료에서 유용할 것으로 예상된다.

WO 03/082831에는 다양한 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)퀴나졸린의 제법이 개시되어 있다. 그러나, 거기에는 화합물 (I)이 개시되어 있지 않다.

WO 2005/028469에는 다음과 같은 화합물 (I)의 제법이 실시예 1로서 개시되어 있다:

2-클로로-N-메틸아세트아미드 (32 mg, 0.3 mmol)를, 아세토니트릴 (5 ml) 중의 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린 (120 mg, 0.3 mmol), 요오드화칼륨 (16 mg, 0.1 mmol), 및 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 진공 하에 용매의 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시켰다. 유기 용액을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공 하에 용매의 증발 후, 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄 중의 7N 메탄올성 암모니아 1% 내지 2%)로 정제하여 화합물 (I)을 생성시켰다.

발명의 개요

본 발명자들은 화합물 (I)에 감소된 공정 단계 수, 고수율 및 최소 불순물을 제공하는 화합물 (I)의 대안적인 제조 공정(방법)을 발견하게 되었다. 그러므로, 그 공정은 화합물 (I)의 대규모 제조에 사용하기에 적합하다.

하나의 실시양태는 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 또는 이의 염의 제조 공정을 제공하며, 이 공정은

(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 적당한 산의 존재 하에 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시키는 단계; 또는

(b) 하기 화학식 (III)의 화합물을 적당한 산의 존재 하에 하기 화학식 (XI) 또는 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 단계

를 포함한다.

발명의 상세한 설명

하나의 실시양태는 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[l-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 또는 이의 염을 제조하는 공정을 제공하고, 이 공정은

(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 적당한 산의 존재 하에 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시키는 단계

를 포함한다.

상기 반응은 적당한 산, 예컨대 아세트산, 부탄디산(butanedioic acid), 프로판산, 숙신산, 푸마르산 및 시트르산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 산의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 그 산은 아세트산이다.

상기 반응은 비활성 용매, 예를 들면 시클로헥산, 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 메톡시벤젠 또는 크실렌, 니트릴 용매, 예컨대 아세토니트릴, 에테르, 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 에스테르, 예컨대 이소프로필 아세테이트의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다. 하나의 실시양태에서, 용매는 톨루엔, 시클로헥산, 메톡시벤젠, 크실렌, 아세토니트릴, 2-메틸테트라히드로푸란 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 용매는 톨루엔, 시클로헥산, 메톡시벤젠 및 크실렌으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 용매는 메톡시벤젠이다.

상기 반응은 상승된 온도에서, 예를 들면 약 80 내지 약 120℃, 예를 들면 약 90 내지 120℃, 적합하게는 약 90℃에서 수행하는 것이 적합하다.

화학식 (II)의 화합물과 비교하여, 동몰량 또는 과몰량의 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것이 적합하다. 예를 들면, 3-클로로-2-플루오로아닐린 대 화학식 (II)의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:2, 적합하게는 약 1:1이다.

임의의 실시양태에서, 화합물 (I)은 통상적인 방법을 이용하여 단리할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (I)은, 실시예에 기술되어 있는 바와 같이, 물 내로 추출될 수 있고 용액으로부터 결정화될 수 있다. 필요한 경우, 용액으로부터 화합물 (I)의 결정화는 그 용액에 화합물 (I)의 결정을 시딩함으로써 개시할 수 있다. 이어서, 결과로 생성된 고체는 통상적인 방법을 이용하여, 예를 들면 화합물 (I)을 여과 및 건조함으로써, 수집할 수 있다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 공정을 제공하며, 이 공정은 하기 화학식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시키는 단계를 포함한다:

상기 반응은 산성 조건 하에 수행하는 것이 적합하다. 예를 들면, 상기 반응은 아세트산의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다.

상기 반응은 적당한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들면 2-메틸테트라히드로푸란 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 상기 반응은 상승된 온도에서, 예를 들면 약 70 내지 105℃, 적합하게는 약 76℃에서 수행하는 것이 적합하다.

다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 화학식 (III)의 화합물을 N,N'-비스(3-클로로-2-플루오로페닐)이미도포름아미드(화합물 (XI))과 반응시킴으로써 화학식 (III)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 이 반응은 산성 조건 하에 수행하는 것이 적합하다. 이 반응은 적당한 산, 예컨대 아세트산, 부탄디산, 프로판산, 숙신산, 푸마르산 및 시트르산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 산의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 산은 푸마르산이다.

상기 반응은 적당한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들면 2-메틸테트라히드로푸란의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 상기 반응은 상승된 온도에서, 예를 들면 약 70 내지 105℃, 적당하게는 약 90℃에서 수행하는 것이 적합하다.

다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 화학식 (III)의 화합물을 N'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸포름아미드 (화합물 (XII))와 반응시킴으로써 화학식 (III)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 이 반응은 산성 조건 하에 수행하는 것이 적합하다. 이 반응은 적당한 산, 예컨대 아세트산, 부탄디산, 프로판산, 숙신산, 푸마르산 및 시트르산 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 산의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 산은 푸마르산이다.

화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 환원 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다:

니트로 기를 아민으로 환원시키는데 적합한 환원 반응은 잘 알려져 있다. 예를 들면, 화학식 (IV)의 화합물은 적당한 환원제, 예컨대 나트륨 디티오나이트의 존재 하에 환원 반응에 의해 환원될 수 있다. 이 반응은 수성 용매, 예를 들면 수성 메탄올의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다. 이 반응은 상승된 온도에서, 예를 들면 40 내지 60℃에서 수행하는 것이 용이하다.

대안으로, 화학식 (IV)의 화합물의 환원 반응은 수소화에 의해, 예를 들면 카본 촉매 상의 팔라듐, 예컨대 카본 촉매 상의 10% 팔라듐 또는 팔라듐/바나듐 촉매, 예컨대 카본 상의 1% 백금 + 2% 바나듐 촉매를 사용하는 접촉 수소화에 의해 수행할 수 있다. 이 수소화는 적당한 용매, 예컨대 메탄올 또는 아세토니트릴 중에서 수행하는 것이 용이하다. 다른 실시양태에서, 또한 대안적인 용매, 예컨대 메탄올, 이소프로판올 또는 1:1 비율의 메탄올:이소프로판올의 혼합물이 사용될 수 있다.

화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물을 니트로화 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다:

상기 화학식 (V)의 화합물의 니트로화 반응은 방향족 고리의 니트로화 반응에 대한 잘 알려진 방법을 이용하여, 예를 들면 본원의 실시예에 예시되어 있는 바와 같이 그러한 반응에 대하여 잘 알려진 조건을 이용하여 황산의 존재 하에 화학식 (V)의 화합물을 질산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.

화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다.

식 중, Lg¹은 적당한 이탈 기이다.

상기 Lg¹에 의해 표시된 적당한 이탈 기는, 예를 들면 할로겐, 예컨대 클로로를 포함한다.

상기 반응은 탄산염, 유기 아민 도는 알콕사이드와 같은 적당한 염기의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다. 구체적인 염기는 예를 들면 탄산칼륨 또는 트리에탄올아민을 포함한다.

상기 반응은 비활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 알콜, 예컨대 에탄올의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 상기 반응은 상승된 온도에서, 용이하게는 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 적합하다.

화학식 (VI)의 화합물은 예를 들면 하기 반응식 (1)에서 예시된 바와 같이 제조할 수 있다:

[반응식 1]

반응식 1에 대한 비고:

단계 (i): Lg²는 적당한 이탈 기, 예를 들면 할로게노, 알칸설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시, 4-니트로벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 적당한 Lg²는 메탄설포닐옥시, 4-니트로벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이고, 예를 들면 Lg²은 메탄설포닐옥시이다.

Pg¹은 적당한 아민 보호 기이다. 그러한 기는, 예를 들면 해당 주제에 대한 수 많은 일반적인 텍스트 중 하나의 텍스트, 예컨대 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', Theodora Green, Publisher: John Wiley & Sons]에 기술되어 있는 바와 같이 잘 알려져 있다. 아미노 보호 기의 예는 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐 기, 아릴 메톡시카르보닐 기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 또는 아릴 기, 예를 들면 벤조일을 포함한다. Pg¹의 구체적인 예는 tert-부톡시카르보닐이다.

상기 반응은 염기, 예를 들면 탄산염, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다. 상기 반응은 적당한 비활성 용매, 예를 들면 알콜, 예컨대 이소프로판올의 존재 하에서 수행하는 것이 용이하다. 상기 반응은 상승된 온도에서, 용이하게는 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 적합하다.

단계 (ii): 보호기 Pg¹은 통상적인 방법을 이용하여 제거한다. 예를 들면, Pg¹이 tert-부톡시카르보닐일 때, 이것은 적당한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.

다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (III)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다.

상기 화학식 (XI)의 화합물은 또한 N,N'-비스(3-클로로-2-플루오로페닐)이미도포름아미드이라고 칭하기도 한다. 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (III)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다.

상기 화학식 (XII)의 화합물은 N'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N,N-디메틸-포름아미딘이라고도 칭한다. 이들 반응 중 어느 반응이든 산성 조건 하에 수행하는 것이 적합하다. 예를 들면, 반응은 아세트산, 부탄디산, 푸마르산 또는 프로판산의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다.

상기 반응은 적당한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들면 2-메틸테트라히드로푸란 또는 알콜, 예를 들면 에탄올 또는 tert-부틸 알콜의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 상기 반응은 상승된 온도에서, 예를 들면 약 70 내지 105℃에서 수행하는 것이 적합하다. 일부 실시양태에서, 상기 반응은 약 80℃ 또는 90℃에서 수행할 수 있다.

상기 화학식 (XI)의 화합물은 3-클로로-2-플루오로아닐린을 에틸 오로토포르메이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 산성 조건 하에 수행하는 것이 용이하다. 예를 들면, 그 반응은 아세트산의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다.

상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 시클로헥산의 존재 하에 수행하는 것이 용이하다. 상기 반응은 상승된 온도에서, 예를 들면 약 40 내지 60℃, 적당하게는 약 50℃에서 수행하는 것이 적합하다.

따라서, 화합물 (I)은 상기 설명된 경로들 중 어느 것이든 그 경로를 통해 화학식 (III)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 제공하며, 이 공정은 하기 단계:

(2a) 화학식 (II)의 화합물을 적당한 산의 존재 하에 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시키는 단계, 및

(1) 화합물 (I)을 단리하는 단계

를 포함한다.

단계 (1) 내지 단계 (2)에 적합한 조건은 이후에 정의된 바와 같다.

추가의 양태에서, 상기 설명된 공정은 하기 단계:

(3a) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴으로써 이후에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 생성시키는 단계

를 추가로 포함할 수 있다.

(2b) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 단계, 및

(1) 화합물 (I)을 단리하는 단계

를 포함한다.

추가의 양태에서, 상기 설명된 공정은 하기 단계:

(3b) 3-클로로-2-플루오로아닐린을 에틸 오르토포르메이트와 반응시켜서 화학식 (XI)의 화합물을 생성시키는 단계

를 추가로 포함할 수 있다.

대안으로, 본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정을 제공하며, 이 공정은 하기 단계:

(2c) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 단계, 및

(1) 화합물 (I)을 단리하는 단계

를 포함한다.

상기 설명된 공정은 하기 단계:

(3c) 3-클로로-2-플루오로아닐린을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜서 화학식 (XII)의 화합물을 생성시키는 단계

를 추가로 포함할 수 있다.

추가의 양태에서, 상기 설명된 공정들 중 어느 것이든 그 공정은 하기 단계:

(4) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 환원 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 생성시키는 단계

를 추가로 포함할 수 있다.

추가의 양태에서, 상기 설명된 공정 어느 것이든지 그 공정은 하기 단계:

(5) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 니트로화 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 생성시키는 단계

를 추가로 포함할 수 있다.

추가의 양태에서, 상기 설명된 공정 중 어느 것이든 그 공정은 하기 단계:

(6) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계

를 추가로 포함할 수 있다.

(7) 화학식 (VIII)의 화합물을 탈보호 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계

를 추가로 포함할 수 있다.

(8) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물을 생성하는 단계

를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정을 제공하며, 이 공정은 하기 단계:

(3a) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 단계,

(2a) 화학식 (II)의 화합물을 적당한 산의 존재 하에 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시키는 단계,

(1) 화합물 (I)을 단리하는 단계

를 포함한다.

단계 (1) 내지 (3)에 적합한 조건은 이전에 정의된 바와 같다.

(4) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 환원 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계,

(3a) 화학식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 단계,

(1) 화합물 (I)을 단리하는 단계

를 포함한다.

단계 (1) 내지 (4)에 적합한 조건은 이전에 정의된 바와 같다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 이 공정은 하기 단계:

(5) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 니트로화 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계,

(4) 화학식 (IV)의 화합물을 환원 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계,

(2a) 화학식 (II)의 화합물을 적합한 산의 존재 하에 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시키는 단계, 및

(1) 화합물 (1)을 단리하는 단계

를 포함한다.

단계 (1) 내지 (5)에 적합한 조건은 이전에 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화합물 (I), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 공정을 제공하며, 이 공정은 하기 단계:

(6) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계,

(5) 화학식 (V)의 화합물을 니트로화 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계,

(1) 화합물 (1)을 단리하는 단계

를 포함한다.

단계 (1) 내지 (6)에 적합한 조건은 이전에 정의된 바와 같다.

(8) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물을 생성하는 단계,

(7) 화학식 (VIII)의 화합물을 탈보호 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계,

(6) 화학식 (VI)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계,

(3a) 화학식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 반응시켜서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 단계,

(1) 화합물 (I)을 단리하는 단계

를 포함한다.

단계 (1) 내지 (8)에 적합한 조건은 이전에 정의된 바와 같다.

상기 공정 중 어느 공정이든, 단계 (2a) 및 (3a)는 하기 단계 (2b) 및 (3b):

(2b) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (XI) 또는 (XII)의 화합물과 반응시키는 단계, 및/또는

(3b) 3-클로로-2-플루오로아닐린을 에틸 오르토포르메이트와 반응시켜서 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계

로 대체될 수 있다.

상기 공정 중 어느 공정이든, 단계 (2a) 및 (3a)는 또한 하기 단계 (2c) 및 (3c):

(2c) 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 단계, 및/또는

(3c) 3-클로로-2-플루오로아닐린을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜서 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계

도 대체될 수 있다.

필요한 경우, 화합물 (I)은 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. WO 2005/028469에는 화합물 (I)의 염의 예, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기 또는 유기 산에 의한 화합물 (I)의 산-부가 염이 기술되어 있다. 구체적인 염은 실시예에 기술되어 있는 바와 같이 화합물 (I)의 디푸마레이트 염이다.

본 발명에 따른 공정에서 사용된 특정 중간체는 신규하고, 본 발명의 추가 양태를 형성한다. 본원에서 제공된 중간체 또는 이의 염은 하기 구조식을 가질 수 있다:

상기 식 중에서,

Rl은 H, -NH₂, -NO₂, 또는

이고,

R2는 H, N-메틸카르바모일메틸, 또는 Pg¹이며,

Pg¹은 아미노 보호 기이고,

단 R2가 H 또는 아미노 보호 기일 때, R1은 H이어야 한다.

따라서, 본 발명의 다른 양태는 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), 및 (VIII)의 화합물 중 임의 하나의 화합물, 또는 이의 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다. 본 발명의 다른 양태는 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 본 발명의 다른 양태는 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 Pg¹이 tert-부톡시카르보닐인 화합물, 예를 들면 화학식 (VIII)의 화합물을 제공한다.

화학식 (II), (XI) 및 (XII)의 화합물을 비롯한 본원에서 설명된 화합물은, 기하 이성질체 중심을 가질 수 있고, E- 및 Z-이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 E-이성질체로서 실질적으로 존재한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Z-이성질체로서 실질적으로 존재한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물은 E-이성질체로서 실질적으로 존재한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물은 Z-이성질체로서 실질적으로 존재한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (XII)의 화합물은 E-이성질체로서 실질적으로 존재한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 (XII)의 화합물은 Z-이성질체로서 실질적으로 존재한다.

상기 중간체는 유리 염기로서 또는 적합한 염 형태로 사용될 수 있다. 그러한 염은 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능하지 않는 염을 모두 포함한다. 이 약학적으로 허용가능하지 않는 염의 형태로 존재하는 중간체의 사용은 본 발명에 따른 공정에서 유리할 수 있다. 예를 들면, 그러한 염은 중간체의 단리 또는 정제에 유용할 수 있다. 필요한 경우, 중간체는 용이한 기법에 의해 변형될 수 있어서 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 생성한다. 그러한 기법은 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 카운터 이온의 존재 하에 화합물의 이온 교환 기법 또는 재침전을 포함한다. 그러므로, 본 발명은 중간체 및 이의 염을 포함하는 것으로 이해해야 한다.

화합물 (I) 및 이의 염, 예컨대 디푸마레이트 염은 적당한 약학 조성물의 형태로, 예를 들면 정제, 캅셀제 또는 과립제 제형으로 환자에게 경구 투여하는 것이 적합하다.

예를 들면, 화합물 (I) 디푸마레이트는 하기 부형제를 사용하여 정제로서 제형되는 것이 적합하다:

정제 코어:

화합물 (I) 디푸마레이트(예를 들면, 형태 A),

락토즈,

마이크로결정 셀룰로즈,

크로스포비돈,

폴리비돈(PVP), 및

스테아르산 마그네슘.

정제 코어는 필름-코팅, 예컨대 HPMC계 필름 코팅에 의해 코팅될 수 있으며, 그 코팅은 하나 이상의 착색제 및/또는 광 보호제를 임의로 함유한다.

정제는 통상적인 방법을 이용하여 실시예에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.

하나 이상의 부형제와 조합되어 단일 용량 형태를 생성하는 활성 성분의 양은 기본적으로 치료 중 호스트 및 특정한 투여 경로에 따라 달라진다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기로 의도된 제형은 일반적으로 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 달라질 수 있는 적절한 통상적인 부형제의 양과 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 0.5 g(보다 적합하게는 0.5 mg 내지 200 mg, 예를 들면 1 내지 100 mg)을 함유한다.

화합물 (I) 또는 이의 염, 예컨대 디푸마레이트 염의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 잘 알려진 의약 원리에 따라 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 그리고 투여 경로에 의해 자연스럽게 좌우된다. 하나의 실시양태에서, 유방 암과 같은 암의 치료에서 사용하기 위한 화합물 (I)의 적당한 용량은 1일 2회 40, 80, 100, 160, 200 또는 240 mg이다.

화합물 (I)은 erbB 부류 수용체 티로신 키나제 억제 활성, 구체적으로 혼합된 erB2/EGF 및/또는 erbB/EGF 프로파일로부터 야기되는 것으로 간주되는 항암 특성과 같은 항증식성 특성을 지니고 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나제 단독으로 또는 일부로 매개된 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항증식성 효과를 제공함으로써 건선, 양성 전립선 비대증(BPH), 죽상동맥경화증, 및 재발협착증 및/또는 암을 치료하는 것에, 구체적으로 erbB 수용체 티로신 키나제 민감성 암을 치료하는 것에 유용할 것으로 예상된다. 그러한 양성 또는 악성 종양은 임의의 조직에 영향을 미칠 수 있고, 비고형 종양, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종 및 또한 고형 종양, 예를 들면 담즙관, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 뉴런, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음 암을 포함한다. 구체적으로, 화합물 (1)은 유방 암의 치료에 유용할 것으로 예상된다.

화합물 (I) 및 이의 염, 예컨대 디푸마레이트는 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸의 유효량과 조합한 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 양성 유방 암의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 조합은, 예를 들면 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질, 예컨대 타목시펜, 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸 또는 에스트로겐 수용체 하향-조절물질과 같은 내분비 요법에 의해 종래 치료되지 않는 환자의 치료에서 특히 유리할 수 있다.

화합물 (I) 및 이의 염, 예컨대 디푸마레이트 염은 또한 탁산, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 조합으로 사용될 수 있다. 이 조합은 유방 암의 치료에서, 예를 들면 erbB2의 저 과다발현을 갖는 유방 암의 치료에서 유용할 수 있다. 용어 "erbB2의 저 과다발현"은 Her2 형광성 인시투(in-situ) 하이브리드화(FSH) 음성인 종양을 의미한다. "erbB2의 저 과다발현"인 구체적인 종양으로는

(i) 면역조직화학(IHC)의한 Her2 +인 것, 및/또는

(ii) IHC 및 Her2 형광성 인-시투 하이브리드화(FISH) 음성에 의한 Her2 ++

인 것

이 있다.

도면의 간단한 설명

도 1은 화합물 (I) 디푸마레이트 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한 것이다. x축은 2-세타 값을 나타내고, y축은 계수를 나타낸다.

도 2는 2-메틸테트라히드로푸란 용매화물로서 화합물 (I)에 대한 X선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한 것이다. x 축은 2-세타 값을 나타내고, y축은 계수를 나타낸다.

도 3은 수화물로서 화합물 (I)에 대한 X선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한 것이다. x축은 2-세타 값을 나타내고, y축은 계수를 나타낸다.

도 4는 이소프로판올 용매화물로서 화합물 (I)에 대한 X선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한 것이다. x축은 2-세타 값을 나타내고, y축은 계수를 나타낸다.

실시예

본 발명은 후술하는 실시예에 의해 보다 상세히 예시되며, 그 실시예는 본 발명의 여러 실시양태를 상세히 설명하기 위한 것이다. 그 실시예는 본 발명의 영역을 한정하기 위한 것도 아니고 또한 그 영역을 한정하는 것으로 해석하기 위한 것도 아니다. 본 발명은 본원에 구체적으로 설명된 바와 달리 실시될 수 있는 것으로 명백히 이해할 수 있다. 본 발명의 다수의 변경예 및 변형예는 본원의 교시내용을 고려하면 가능하고, 그러므로 본 발명의 영역 내에 속한다.

실시예에서는 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한 다음과 같이 수행하였다.

(i) 수율은 단지 예시적으로 제시된 것이고, 기본적으로 얻을 수 있는 최대치가 아니다.

(ii) 융점은 메틀러(Mettler) DSC820e 장치를 사용하여 DSC 분석으로 측정하였다. 1-2 mg 샘플을 정확히 평량하고, 통기 처리된(vented) 샘플 팬에서 분석하였다. 가열을 10℃/분 하에 25℃에서 325℃로 수행하였다. 본원에서 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한, 융점은 DSC을 사용하여 측정한 용융 흡열의 개시 온도를 의미한다.

(iii) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학적 이온화(CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행하였다. 여기서, 지시된 이온화는 전자 충격(EI), 급속 원자 충돌(FAB) 또는 전자분무(ESP)로 수행하였다. m/z에 대한 값은 제시되어 있으며, 일반적으로 모체 질량을 나타내는 이온만을 기록하였고, 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양성자화 질량 이온을 의미하는 (M + H)⁺이며, M⁺은 전자 손실에 의해 발생된 질량 이온을 의미하고, (M-H)^_은 양성자의 손실에 의해 발생된 질량 이온을 의미한다.

(iv) 제시되어 있을 때, NMR 데이타는 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태로 존재하고, 그 델타 값은 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)과 비교하여 ppm(part per million)으로 제시되어 있으며, 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한, 용매로서 중수소 디메틸 설폭사이드(DMSO-d₆)를 사용하여 500 MHz에서 측정하였다. 후술하는 약어는 다음과 같이 사용하였다: s, 단일항, d, 이중항, t, 삼중항, q, 삼중항, q, 사중항, m, 다중항, br(broad).

(v) 화학 기호는 일반적인 의미를 갖는다: SI 유닛 및 기호를 사용하였다.

(vi) 용매 비율은 부피-부피(v/v) 용어로 제시되어 있다.

실시예 1: 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[l-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 (화합물 (I))의 제조.

화합물 (I)은 하기 도시된 반응식에 따라 제조하였다:

단계 1. tert-부틸 4-(5-시아노-2-메톡시페녹시)피페리딘-l-카르복실레이트 (중간체 2)의 제조.

3-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (화합물 (X), 6.00 g, 39.62 mmole), tert-부틸 (4-메탄설포닐옥시)피페리딘-l-카르복실레이트 (16.6 g, 59.44 mmoles) (Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829); 및 탄산칼륨 (6.71 g, 47.55 mmoles)을 이소프로판올 (78.98 g) 중에 현탁시키고, 이 혼합물을 교반하면서 환류로 가열하였다. 추가의 tert-부틸 (4-메탄설포닐옥시)피페리딘-l-카르복실레이트 (2.08 g, 7.43 mmoles)를 첨가하여 반응을 추진하여 완료시켰다. 이어서, 이 혼합물을 냉각하고, 물 (100.47 g)을 첨가하여 켄칭하였다. 중간체 2로 시딩하고, 이어서 0℃로 냉각하여 결정질 생성물을 결과로 생성하였고, 이것을 여과에 의해 단리하였다. 필터 케이크상을 물 (8.86 g)과 이소프로판올 (6.97 g)의 혼합물로 세정하고, 물 (23.64 g)로 세정한 후, 건조시켜서 중간체 2(10.75 g, 80% 수율)를 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.48 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 질량 스펙트럼: m/z (M + H)⁺ 333.1.

단계 2. 4-메톡시-3-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (화합물 (VI))의 제조.

중간체 2 (39.31 g, 118.26 mmoles)를 에탄올 (155.53 g) 중에 현탁시키고, 40℃로 가열하였다. 이 슬러리에 서서히 HCl (46.61 g, 573.04 mmoles)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃로 가열하고, 3 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 시드를 넣어 결절화를 개시하였다. 결과로 생성된 고체를 0℃에서 여과에 의해 단리하고, 에탄올 (62.21 g)로 2회 세척한 후, 건조시켜서 화합물 (VI)을 염산염 (29.84 g, 77% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.84 (m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 3.02 (ddd, J=12.7, 8.9, 3.4 Hz, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.63 (tt, J=7.7, 3.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 9.16 (br. s, 2 H); 질량 스펙트럼: m/z (M + H)⁺ 233.2.

단계 3. 2-[4-(5-시아노-2-메톡시페녹시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (V))의 제조.

화합물 (VI) (28.36 g, 95.82 mmoles), 2-클로로-N-메틸아세트아미드 (12.37 g, 114.98 mmoles) 및 탄산칼륨 (33.11 g, 239.55 mmoles)을 아세토니트릴 (161.36 g) 중에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 물 (386.26 g)을 넣었다. 반응을 75℃로 가열하고, 부피를 증류에 의해 감소시켰다. 냉각 결정화가 발생했을 때, 결과로 생성된 고체를 여과로 단리하고, 물 (77.25 g 및 128.75 g)로 2회 세척한 후, 건조시켜서 화합물 (V) (27.95 g, 94% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.68 (m, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 2.29 (m, 2 H), 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3 H), 2.67 (m, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.41 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=I.9 Hz, 1 H), 7.68 (q, J=4.7 Hz, 1 H); 질량 스펙트럼: m/z (M + H)⁺ 304.2.

단계 4. 2-[4-(5-시아노-2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (IV))의 제조.

화합물 (V) (8.78 g, 26.11 mmoles)을 아세트산 (22.82 g, 364.87 mmoles) 중에 현탁시키고, 이 결과로 생성된 반응 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 여기에 반응 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 황산 (23.64 g, 234.95 mmoles)을 첨가하였다. 이어서, 이 결과로 생성된 용액에 질산 (2.40 g, 26.63 mmoles)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, 3 시간 동안 유지하였다. 추가의 질산 (117 mg, 1.31 mmoles) 및 황산 (1.31 g 13.1 mmoles)을 넣고, 이 반응 혼합물을 35℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용액을 20℃로 냉각하고, 수성 암모니아 (92.45 g 1.36 moles)로 켄칭하며, 그 결과로 온도가 50℃로 상승하였다. 결과로 생성된 슬러리에 프로피오니트릴 (61.58 g, 1.12 moles) 및 물 (19 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 그 결과로 투명 용액이 생성되었고, 이 용액은 침전시 2개의 층을 생성하였다. 바닥부 층을 제거하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 그 결과로 점증성 슬러리가 생성되었다. 고체를 여과로 단리하고, 프로피오니트릴 (6.16 g 112.0 mmoles)로 세척하고, 건조시켜서 화합물 (IV) (7.44 g, 82% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.72 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3 H), 2.66 (m, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.73 (tt, J=8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.71 (q, J=4.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H); 질량 스펙트럼: m/z (M + H)⁺ 349.2.

단계 5. 2-[4-(4-아미노-5-시아노-2-메톡시페녹시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (III))의 제조.

화합물 (IV) (7.42 g, 19.38 mmoles)을 물 (44.52 g) 및 메탄올 (5.35 g) 중에 현탁시켰다. 여기에 나트륨 디티오나이트 (11.91 g, 58.15 mmoles)를 첨가하고, 결과로 생성된 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물에 염산 (46.98 g, 463.89 mmoles))을 첨가하고, 그 결과로 용액이 생성되었고, 이 용액은 60℃에서 3 시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 수성 수산화나트륨 (15.51 g 182.2 mmoles)을 넣고, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (58.0 g)을 넣었다. 이 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이것은 침전시 2개의 층을 생성하였고, 하부 수성 층을 버렸다. 반응 혼합물의 부피를 진공 증류로 감소시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (18.54 g)를 첨가하여 슬러리를 생성시키고, 이 슬러리를 10℃로 냉각하고, 이어서 고체를 여과로 수집하였다. 그 고체를 2-메틸테트라히드로푸란 (5.8 g)으로 세척하고, 건조시켜서 화합물 (III) (5.4 g, 78% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.62 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H), 2.65 (m, 2 H), 2.86 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 5.66 (br. s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1 H); 질량 스펙트럼: m/z (M + H)⁺ 319.2.

단계 6. 2-[4-(5-시아노-4-{[(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-2-메톡시페녹시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (H))의 제조.

화합물 (III) (18.21 g, 52.05 mmoles)을 2-메틸테트라히드푸란 (99.62 g) 중에 현탁시켰다. 여기에 아세트산 (162.79 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMA) (8.63 g, 70.27 mmoles)을 첨가하고, 결과로 생성된 반응 혼합물을 76℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (639.41 mg, 5.20 mmoles)을 첨가하여 반응이 완료하도록 하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각하고, 이 시간 동안 결정화가 발생하였다. 반응 혼합물을 여과로 여과하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (14.23 g)으로 세척하며, 건조시켜서 화합물 (II) (19.53 g, 97% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.65 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 2.24 (m, 2 H), 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H), 2.66 (m, 2 H), 2.87 (s, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.19 (tt, J=8.2, 3.8 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.67 (q, J=4.7 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H); 질량 스펙트럼: m/z (M + H)⁺ 374.2.

단계 7. 화합물 (I)의 제조.

2-[4-(5-시아노-4-{[(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (II), 7.00 g, 17.71 mmoles)을 메톡시벤젠 (35.8 g) 중에 현탁시켰다. 아세트산 (16.6 g)을 넣고, 이 결과로 생성된 용액에 3-클로로-2-플루오로아닐린 (2.71 g, 18.07 mmoles)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 20℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물 (37.04 g)을 넣고, 유기 층을 버렸다. 결과로 생성된 수성 혼합물에 이소프로판올 (39.00 g)을 넣고, 이어서 수성 암모니아 (20.79 g, 25%)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30℃로 가열하고, 화합물 (I)로 시딩하며, 이로써 결정화를 유도하였다. 이어서, 반응을 0℃로 냉각하고, 생성물을 여과로 단리하였다. 필터 케이크상을 물 (7.28 g)과 이소프로판올 (4.68 g)의 혼합물로 2회 세척한 후, 건조시켜서 화합물 (I) (5.65 g, 55% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.79 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 2.38 (m, 2 H), 2.62 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.73 (q, J=4.5 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.56 (br.s, 1 H); 질량 스펙트럼: m/z (M + H)+ 474.2, 476.2.

실시예 2: 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[l-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 (화합물 (I))의 제조.

화합물 (I)은 하기 반응식에 따라 제조하였다:

단계 1, 2, 3 및 4는 실시예 1에 기술되어 있다.

단계 5, 대안 1. 화합물 (III)의 제조.

2-[4-(5-시아노-2-메톡시-4-니트로페녹시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (IV), 15.00 g, 42.50 mmoles)를 물 (90.00 g) 및 메탄올 (59.38 g)에 현탁시켰다. 여기에 나트륨 디티오나이트 (30.47 g, 148.75 mmoles) 및 물 (90.00 g)을 첨가하고, 이 결과로 생성된 반응 혼합물을 30℃로 가열하여 2 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물에 염산 (27.98 g, 276.25 mmoles))을 첨가하고, 그 결과로 용액이 생성되었고, 이 용액은 60℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 수성 수산화나트륨 (30.60 g 382.49 mmoles)을 첨가하고, 물 (30.00 g)의 라인 세척액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하여 슬러리를 생성하였고, 슬러리를 여과로 수집하였다. 고체를 물 (30.00 g)로 세척하고, 건조시켜서 화합물 (III) (13.50 g, 82% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.62 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H), 2.65 (m, 2 H), 2.86 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 5.66 (br. s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1 H); 질량 스펙트럼: m/z (M+H)⁺ 319.2.

단계 5, 대안 2. 화합물 (III)의 제조.

화합물 (IV) (8.00 g, 22.67 mmoles) 및 카본상의 1% 백금 + 2% 바나듐 촉매 (1.23 g, 0.023 mmoles)을 아세토니트릴 (94.00 g) 중에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 3 Bar G의 압력 및 35℃의 온도에서 3 시간 동안 수소화하였다. 일단 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 그 촉매를 아세토니트릴 (31.33 g)로 세척하였다. 반응 혼합물의 부피를 진공 증류에 의해 감소시켜서 슬러리를 생성시키고, 이 슬러리를 0℃로 냉각한 후, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 아세토니트릴 (12.53 g)로 세척하고, 건조시켜서 화합물 (III)(5.88 g, 78% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.62 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H), 2.65 (m, 2 H), 2.86 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 5.66 (br. s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1 H); 질량 스펙트럼: m/z (M+H)⁺ 319.2.

단계 6. N, N'-비스(3-클로로-2-플루오로페닐)이미도포름아미드 (화합물 (XI))의 제조.

3-클로로-2-플루오로아닐린 (51.21 g, 341.22 mmoles)을 시클로로헥산 (87.07 g) 중에 현탁시켰다. 여기에 에틸 오르토포르메이트 (22.28 g, 150.32 mmoles) 및 아세트산 (0.94 g, 15.03 mmoles)을 첨가하였다. 결과로 생성된 반응 혼합물을 교반하면서 48℃로 12 시간 동안 가열하였다. 이를 수행한 후, 반응 혼합물을 20℃로 12 시간에 걸쳐 냉각하고, 고체 생성물을 여과로 단리하였다. 필터 케이크상을 시클로헥산 (26.12 g)으로 처리하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜서 화합물 (XI)을 백색 결정 생성물 (33.95 g, 93% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.14 (t, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H); 질량 스펙트럼 (GC-MS EI): m/z (M⁺) 300.0.

단계 7, 대안 1: 화합물 (I)의 제조.

2-[4-(4-아미노-5-시아노-2-메톡시페녹시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (III)) (10 g, 29.84 mmol) 및 N,N'-비스(3-클로로-2-플루오로페닐)이미도포름아미드 (화합물 (XI)) (11.46 g, 37.3 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란 (30.4 ml) 중에 현탁시키고, 80℃로 가열하였다. 이 황색 현탁액에 아세트산 (7.6 ml, 127.33 mmol)을 첨가하고, 결과로 생성된 용액을 92℃로 6 시간 동안 가열하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (66.5 ml) 및 물 (28.5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 55℃로 냉각한 후 50% w/w 수산화나트륨 (7 ml, 131.29 mmol)을 첨가하고, 그 결과로 온도가 63℃로 상승하였다. 온도를 69℃로 더 상승시키고, 침전 후 수성 상을 버렸다. 유기 상을 물 (3 x 20 ml)로 세척하고, 각 수성 상을 침전후 버렸다. 2-메틸테트라히드로푸란 (100 ml, 997 mmol)을 첨가하고, 그 부피를 증류로 감소시켰다. 시드를 첨가하여 결정화를 유도하고, 결과로 생성된 혼합물을 15℃로 냉각하였다. 결정 형태는 설명된 바와 같이 실험으로부터 자발적 결정화를 수행하여 초기에 얻었다. 결과로 생성된 고체를 여과로 단리하고, 2-메틸테트라히드푸란 (19 ml)으로 2회 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜서 화합물 (I)을 백색 고체 (12.14 g, 95%)로서 생성하였다: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.12 (d, J= 6Hz, 1.3H), 1.26 -1.36 (m, 0.4H), 1.75-1.97 (m, 3.3H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.64 (d, J= 4.7Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.52-3.59 (m, 0.4H), 3.72-3.87 (m, 0.86H), 3.95 (s, 3H), 4.53-4.63 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (dt J= 1Hz J= 8Hz, 1H), 7.51 (dt J= 7.4Hz, J= 18Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/z (M+H)⁺ 474.0. 상기 NMR 데이터는 0.43 몰 당량으로 존재하는 2-메틸테트라히드로푸란 용매에 대한 신호를 포함하였다. 그 용매에 속하는 신호는 1.12, 1.26-1.36, 3.52-3.59 및 3.72-3.87의 δ ppm 이동에서 존재하였다. 1.75-1.93에서의 클러스터는 용매에 대한 신호 및 모체 화합물에 대한 신호를 함유하였다. 이 화합물에 대한 XRPD는 도 2에 도시하였다.

단계 7. 대안 2. 화합물 (I)의 제조.

화합물 (III) (15 g, 44.76 mmol) 및 화합물 (XI) (17.19 g, 55.95 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란 (45.6 ml) 중에 현탁시키고, 83℃로 가열하였다. 이 황색 현탁액에 아세트산 (11.4 ml, 190.99 mmol)을 첨가하고, 이 결과로 생성된 용액을 3 1/2 시간 동안 92℃로 가열하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (105 ml) 및 물 (50 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 49℃로 냉각한 후, 50% w/w 수산화나트륨 (10.74 ml, 201.4 mmol)을 첨가하고, 이 결과로 온도가 61℃로 상승하였다. 온도를 62℃에서 유지하고, 침전 후 수성 상을 버렸다. 유기 상을 물 (3 x 30 ml)로 세척하고, 각각의 수성 상을 침전 후 버렸다. 혼합물을 15℃로 냉각하고, 시드를 첨가하여 결정화를 유도하였다. 결정 형태는 설명된 바와 같은 실험으로부터 자발적 결정화를 수행한 후 초기 얻었다. 결과로 생성된 고체를 여과로 단리하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (21 ml)으로 2회 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜서 화합물 (I)을 백색 고체 (20.12 g, 95%)로서 산출하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.75-1.86 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.64 (d, J= 4.7Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53-4.63 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (dt J= 1Hz J= 8Hz, 1H), 7.51 (dt J= 7.4Hz, J= 18Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+ 474.0. 이 화합물에 대한 XRPD는 도 3에 도시하였다.

단계 7, 대안 3. 화합물 (I)의 제조.

화합물 (III) (15.1 g, 45.06 mmol) 및 화합물 (XI) (17.31 g, 56.32 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란 (46 ml) 중에 현탁시키고, 80℃로 가열하였다. 이 황색 현탁액에 아세트산 (12 ml, 458 mmol)을 첨가하고, 결과로 생성된 용액을 7 시간 동안 92℃로 가열하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (100 ml) 및 물 (43 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 59℃로 냉각한 후, 50% w/w 수산화나트륨 (11 ml, 207 mmol)을 첨가하고, 이 결과로 온도가 71.5℃로 상승하였다. 그 온도를 69℃로 조정하고, 수성 상을 침전 후 버렸다. 유기 상을 물 (2 x 43 ml)로 세척하고, 각 수성 상을 침전 후 버렸다. 2-메틸테트라히드로푸란 (72 ml)을 대기압에서 증류로 제거하고, 이소프로필 알콜 (72 ml)을 첨가하여 대체하였다. 추가 용매 72 ml를 대기압에서 증류로 제거하고, 이소프로필 알콜 (72 ml)로 대체하였다. 시드를 첨가하여 결정화를 유도하고, 결과로 생성된 혼합물을 15℃로 냉각하였다. 고체를 여과로 단리하고, 이소프로필알콜 (32 ml)로 2회 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜서 화합물 (I)을 백색 고체 (20.86 g, 87%)로서 산출하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.04 (d, J= 6Hz, 6H),1.75-1.88 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.64 (d, J= 4.7Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (d, J = 4.2Hz, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (dt J= 1Hz J= 8Hz, 1H), 7.51 (dt J= 7Hz, J= 18Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/z (M+H)+ 474.0. NMR 데이터는 존재하는 1 mole 당량 이소프로판올에 대한 신호를 포함한다. 이 화합물에 대한 XRPD는 도 4에 도시하였다.

실시예 3. 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[l-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 디-[(2E)-부트-2-엔디오에이트 (화합물 (I) 디푸마레이트 염)의 제조.

화합물 (I) 디푸마레이트 염은 하기 도시된 반응식에 따라 제조하였다:

단계 1, 2, 3, 4, 5 및 6은 실시예 2에 설명된 바와 같이 수행하였다.

단계 7. 화합물 (I) 디푸마레이트 염의 제조.

화합물 (III) (17.90 mmoles) 및 N,N'-비스(3-클로로-2-플루오로페닐)이미도포름아미드 (화합물 (XI)) (7.04 g, 23.27 mmoles)를 tert-부틸 알콜 (88.95 g) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 푸마르산 (10.39 g, 89.52 mmoles)을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하면서 2.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 물 (11.40 g, 632.80 mmoles)을 넣고, 반응을 추가의 21.5 시간 동안 지속하였다. 반응을 12 시간에 걸쳐 20℃로 냉각하였고, 이 시간 동안 결정화가 발생하였다. 결과로 생성된 고체를 여과로 단리하고, 물 (1.00)과 tert-부틸 알콜 (7.80 g)의 혼합물로 세척하고, 이어서 물 (0.50 g)과 tert-부틸 알콜 (7.30 g)의 혼합물로 세척하였다. 고체를 40℃에서 진공 하에 건조시켜서 화합물 (I) 디푸마레이트 염 (8.17 g, 61.40%)을 머스타드 황색 분말로서 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.83 (m, 2 H, br), 2.07 (m, 2 H, br), 2.64 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 2.80 (m, 2 H, br), 3.03 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.58 (m, 1 H), 6.63 (s, 4 H), 7.22 (s, 1 H), 7.29 (td, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.82 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H); 질량 스펙트럼: m/z (M+H)⁺ 474.0.

실시예 4. 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[l-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 (화합물 (I))의 제조.

화합물 (I)은 하기 도시된 반응식에 따라 제조하였다:

단계 1, 2, 3, 4 및 5는 실시예 2에 설명되어 있는 바와 같이 수행하였다.

단계 6. N'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-포름아미드 (화합물 (XII))의 제조.

3-클로로-2-플루오아닐린 (5.30 g, 35.29 mmoles)을 2-메틸테트라히드로푸란 (52.94 g) 중에 용해시켰다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (6.07 g, 49.41 mmoles) 및 아세트산 (0.11 g, 1.76 mmoles)을 첨가하였다. 결과로 생성된 반응 혼합물을 교반하면서 76℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이를 수행한 후, 용매를 진공 중에 40℃에서 제거하여 화합물 (XII)을 황색 오일 (6.60 g, 93% 수율)로서 생성하였다; ¹H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 2.74 (s, 0.29H), 2.89 (s, 0.31H), 2.94 (s, 2.75H), 3.03 (s, 2.66H), 3.34 (br s, 0.70H), 5.48 (s, 0.06H) 6.91-7.10 (m, 3H), 7.79 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). 상기 NMR 데이터는 0.06 mol 당량으로 존재하는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 대한 신호를 포함하였다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 속하는 신호는 3.75, 및 6.90-6.95의 δ ppm 이동치로 존재하였다. δ ppm 3.35에서의 신호는 잔류 물로 기인하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS EI): m/z (M+H)⁺ 201.2.

단계 7: 화합물 (I)의 제조.

2-[4-(4-아미노-5-시아노-2-메톡시페녹시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (III)) (0.50 g, 1.45 mmol) 및 N'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-N,N-디메틸-포름아미딘 (화합물 (XII)) (0.32 g, 1.52 mmol)을 메톡시벤젠 (3.1 ml) 중에 현탁시켰다. 이 황색 현탁액에 아세트산 (1.52 ml, 25.51 mmol)을 첨가하고, 이 결과로 생성된 용액을 14 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 물 (2.58 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 메톡시벤젠 (1.4 mL)으로 세척하였다. 수성 층에 에탄올 (2.45 mL) 및 암모니아 (1.94 ml, 25.55 mmoles)를 첨가하였다. 이 용액을 90℃로 가열하고, 그 결과로 일부 에탄올이 증발에 의해 손실되었다. 용액을 40℃로 냉각하였다. 시드를 첨가하여 결정화를 유도하고, 결과로 생성된 혼합물을 20℃로 냉각하였다. 고체를 여과로 단리하여 화합물 (I)을 백색 고체 (0.61 g, 73% 수율)로서 산출하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.75-1.87 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.64 (d, J= 4.8Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.35 (s, 5.4H), 3.75 (s, 1.3H), 3.95 (s, 3H), 4.58 (hept., J=4.0Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1.3H), 7.23 (s, 1.8H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.45-7.58 (m 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.58 (s, 1H). NMR 데이터는 0.40 mol 당량으로 존재하는 메톡시벤젠 용매에 대한 신호를 포함하였다. 용매에 속하는 신호는 3.75, 및 6.90-6.95의 δ ppm 이동치로 존재하였다. 7.26-7.34에서의 클러스터는 용매와 모체 화합물에 대한 신호를 보유하였다. δ ppm 3.35에서의 신호는 잔류 물에 기인하였다. 질량 스펙트럼: m/z (M + H)⁺ 474.0, 476.0.

실시예 5. 화합물 (I) 디푸마레이트 형태 A - 2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 디-[(2E)-부트-2-엔디오에이트] 형태 A의 제조.

온도 ＞ 65℃를 유지하면서 메탄올 (95 ml) 중의 푸마르산 (2.7 g, 23.22 mmol)의 용액을 이소프로판올 (100 ml) 중의 2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (I)) (5.62 g, 89% w/w, 10.55 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류로 가열한 후 정화하였다. 반응 혼합물을 90 분에 걸쳐 30℃로 냉각하고, 30 분 동안 유지하여 결정화를 달성하였다. 반응을 2 시간에 걸쳐 0℃로 냉각하고, 1 시간 동안 유지한 후 여과로 단리하였다. 필터 케이크상을 저온 이소프로판올 (2 x 10 ml)로 2회 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체 (5.84 g, 78%)로서 생성하였다; ¹H NMR 스펙트럼: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (br q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).

실시예 6. 화합물 (I) 디푸마레이트 형태 A: 2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 디-[(2E)-부트-2-엔디오에이트] 형태 A의 제조.

온도 ＞ 65℃를 유지하면서 메탄올 (26.6 kg) 중의 푸마르산 (1.4 kg, 12.1 mol)을 이소프로판올 (39 kg) 중의 2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (2.93 kg, 84.8% w/w, 5.24 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 메탄올 (3.6 kg)의 라인 세척액을 넣었다. 이 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열한 후 정화하고, 메탄올 (7 kg)의 라인 세척액을 넣었다. 반응 혼합물을 대기압에서 증류하여 증류물 47 kg을 제거하였다. 이소프로판올 (15.8 kg)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 증류하여 증류물 15.6 kg을 제거하였다. 증류 동안 결정화가 발생하였다. 이소프로판올 (21 kg)을 첨가하고, 반응을 8 시간에 걸쳐 0℃로 냉각하고, 1 시간 동안 유지한 후 증류로 단리하였다. 필터 케이크상을 저온 50:50 이소프로판올:MeOH(4 kg)로 세척하고, 이어서 저온 이소프로판올(4 kg)으로 세척하며, 진공 하에 50℃에서 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체(3.64 kg, 98%)를 생성하였다; ¹H NMR 스펙트럼: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (br q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).

실시예 7. 화합물 (I) 디푸마레이트 형태 A: 2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 디-[(2E)-부트-2-엔디오에이트] 형태 A의 제조.

2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (I)) (60.19 g, 88% w/w, 111.8 mmol)을 에틸 아세테이트 (1550 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 여과로 정화하고, 필터를 에틸 아세테이트 (53 ml)로 세척하였다. 용액을 40℃로 냉각하였다. 이어서, 이소프로판올 (408 ml) 중의 푸마르산 (26.60 g, 257.0 mmol)의 정화된 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 그 푸마르산 용액을 정화하는데 사용된 필터를 이소프로판올 (37 ml)을 세척하였다. 40℃에서 1 시간 동안 유지한 후, 반응을 1 시간에 걸쳐 20℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 13.5 시간 동안 유지한 후, 생성물을 여과로 단리하였다. 필터 케이크상을 에틸 아세테이트 (82 ml): 이소프로판올 (24 ml)로 2회 세척한 후, 진공 하에 40℃에서 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체 (72.32 g, 90%)로서 생성하였다; ¹H NMR 스펙트럼: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (br q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).

실시예 8. 화합물 (I) 디푸마레이트 형태 A: 2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 디-[(2E)-부트-2-엔디오레이트] 형태 A의 제조.

2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (I)) (2.75 g, 가정된 100% w/w, 5.80 mmol)를 에틸 아세테이트 (94 ml) 및 이소프로판올 (14 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액은 증류물 25.2 ml가 수집되도록 증류하였다. 용액을 40℃로 냉각하였다. 이소프로판올 (21 ml) 중의 푸마르산 (1.38 g, 11.90 mmol) 의 정화된 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 화합물 (I) 디푸마레이트 형태 A 시드 (3.7 mg, 5.3 μmol)를 첨가하였다. 그 푸마르산을 정화하는데 사용된 필터를 이소프로판올 (2 ml)로 세척하였다. 40℃에서 1 시간 동안 유지한 후, 반응을 2 시간에 걸쳐 20℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 유지한 후, 생성물을 여과로 단리하였다. 필터 케이크상을 에틸 아세테이트 (4.3 ml): 이소프로판올 (1.2 ml)로 2회 세척한 후, 진공 하에 40℃에서 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체 (72.32 g, 90%)로서 생성하였다; ¹H NMR 스펙트럼: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (br q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).

실시예 9. 화합물 (I) 디푸마레이트 형태 A: 2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 디-[(2E)-부트-2-엔디오에이트] 형태 A의 제조.

2-[4-({4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-l-일]-N-메틸아세트아미드 (화합물 (I)) (1 g, 1.86 mmoles) 및 푸마르산 (0.44 g, 3.81 mmoles)을 수 (4.4 g) 중에 현탁시키고, 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1℃/분 하에 60℃로 냉각하고, (I) 형태 A 시드는 온도가 77℃이었을 때 첨가하였다. 결과로 생성된 고체를 여과로 단리하고, 아세톤 (세척 당 0.7O g)으로 2회 세척하고, 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물 (0.89 g, 68% 수율)을 생성하였다; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 1.84 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 2.63 (d, J=4.7 Hz, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.59 (tt, J=7.8, 3.7 Hz, 1 H), 6.62 (s, 4 H), 7.21 (s, 1 H), 7.27 (td, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.86 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 9.63 (br. s, 1 H).

화합물 (I) 디푸마레이트 형태 A는 자유 유동성 분말이다. 화합물 (I) 디푸마레이트 의 X-선 분말 회절(도 1)은 그 물질이 결정질임을 나타내 보여준다. X-선 분말 회절 분석은 신틸레이션 검출기를 구비한 지멘스(Siemens) D5000 분말 X-선 회절계를 사용하여 수행하였다. X-선 공급원은 Cu Kα이었고, 이는 1.54Å의 파장을 생성하였다. 데이터는 증분 당 1초로 하여 2세타 0.02°의 증분으로 2세타 2-40°의 범위에 걸쳐 수집하였고, 하기 표에서 확인된 카테고리로 분류하였다.

^*상대 세기는 고정 슬릿으로 측정된 디프랙토그램으로부터 유도된 것이다.

X-선 분말 회절의 해당 기술 분야의 당업자라면, 피크의 상대 세기는 예를 들면 크기가 30 마이크론 이상인 입자 및 비단일성 종횡비에 의해 영향을 받을 수 있고, 이는 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 당업자라면, 또한 반사 위치는 샘플에 회절계 내에 위치하는 정밀한 높이 및 그 회절계의 제로 보정에 의해 영향을 받을 수 있다. 샘플의 표면 평활성은 작은 효과를 가질 수도 있다. 이로써, 제공된 회절 패턴 데이터는 절대치로서 간주되어서는 안된다[추가 정보에 관해서는 문헌(Jenkins, R & Synder, R.I. "Introduction to X-ray Powder Diffractrometry", John Wiley & Sons, 1996)을 참조할 수 있다].

실시예 10. 화합물 (I)의 디푸마레이트의 정제 제형화

분말상 성분들을 혼합기에 넣고, 혼합하여 약물 물질의 균일 분포를 생성하였다. 결합제 용액을 제조하여 그 분말에 첨가하여 적당한 습윤 매스가 얻어 질 때까지 추가 혼합하였다. 그 습윤 매스를 스크린에 통과시켜서 결과로 생성된 과립을 적당한 수분 함량을 갖도록 건조시켰다. 건조된 과립을 적당한 크기의 스크린에 통과시키고, 스테아르산마그네슘과 배합하고 통상적인 타정 장비를 사용하여 정제 코어로 압축하였다. 이 압축된 코어를 필름 코팅 성분의 수성 현탁액으로 통상적인 천공형 드럼 코팅기를 사용하여 코팅하였다.

상기 설명된 바와 같이 제조된 화합물 (I) 2.5, 10, 40 및 100 mg에 상당하는 디푸마레이트 형태 A를 함유하는 필름 코팅된 정제는 하기 표 1로 예시하였다.

[표 1]

¹정제 농도는 정제 내에 존재하는 화합물 (I) 유리 염기의 당량을 의미하였다.

²화합물 (I) 디푸마레이트는 제형화되기 전에 미분쇄되어 약 5 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 생성하였다.

³Colorcon에 의해 공급된, 히프로멜로즈, 매크로골 300 및 이산화티탄은 오파드라이 화이트(0B28460)으로서 함유되었다.

⁴정제수는 필름 코팅 동안 용매/담체 유체로서 사용되고, 코팅 과정 중에 제거되었다.

정제의 제조에 적합한 제조 공정은 하기와 같이 요약하였다.

해당 기술 분야의 당업자라면, 본원에 설명된 화합물은 유리(free) 비염 형태로 발생할 수 있거나, 염으로서 발생할 수 있으며, 용어 "화합물"의 사용은 화합물의 유리 형태 뿐만 아니라 화합물의 염을 포함한다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

해당 기술 분야의 당업자에 의해 이해되고 있는 바와 같이, 임의의 목적상 또는 모든 목적상, 특히 기술된 설명을 제공하는 측면에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의 및 모든 가능한 하위범위 및 이 하위범위들의 조합 뿐만 아니라 그 범위를 구성하는 개별 값, 특히 정수 값을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일 범위를 충분히 기술하여 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분할 가능하도록 한 것으로 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 비제한적인 예로서, 본원에서 논의된 각 범위는 하급 1/3, 중급 1/3 및 고급 1/3 등으로 분할할 수 있다. 또한, 해당 기술 분야의 당업자에 의해서도 이해될 수 있는 바와 같이, 모든 언어 "이하(까지)", "적어도(이상)", "미만(보다 더 작은)", "초과(보다 더 큰)", "이상" 등은 인용된 수치를 포함하고, 상기 논의된 바와 같이 결과적으로 하위 범위로 후속 분할될 수 있는 범위를 의미한다. 동일한 방식으로, 본원에서 언급된 모든 비율은 또한 가장 넓은 비율에 속하는 모든 하위 비율을 포함한다.

해당 기술 분야의 당업자라면, 또한 구성원이 공통의 방식으로, 예컨대 마쿠쉬 군으로 그룹화되는 경우, 본 발명은 전체로서 열거된 전체 군을 포함할 뿐만 아니라, 개별적인 군의 각 구성원 및 주요 군의 모든 가능한 하위 군을 포함한다. 추가적으로, 모든 목적상, 본 발명은 주요 군 뿐만 아니라 군 구성원 중 하나 이상이 부재하는 주요 군을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 특허청구된 본 발명에서 군 구성원 중 임의 것의 하나 이상의 명백한 배제를 고려한 것이다.

해당 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 모든 성분들의 분량, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 나타내는 것들을 비롯한 모든 수치는 근사치이고, 용어 "약"에 의해 모든 물질에서 변경될 수 있는 것으로 이해된다. 이들 값은 본 발명의 현 기술을 이용하여 해당 기술 분야의 당업자가 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있다. 또한, 그러한 값들은 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로부터 반드시 결과로 생성되는 가변성을 고유하게 함유하는 것으로 이해해야 한다.

본원에 개시된 모든 참고문헌은 본원에 구체적으로 참고 인용되어 있다.

출원에서 "단계"에 대한 언급 또는 "단계"에 대한 넘버링은 단지 편의 목적상으로만 사용되고, 본원에 설명된 바와 같은 발명을 분류, 한정 또는 제한하기 위한 것이 아니다.

특정 실시양태가 예시되어 설명되어 있지만, 이들 실시양태는 본 발명의 영역을 한정하지 않는 것으로 이해해야 하고, 변경예 및 변형예는 첨부된 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 보다 넓은 양태에서 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 해당 기술 분야의 일반적인 기술에 따라 이루어질 수 있는 것으로 이해해야 한다.

Claims

4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[l-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 적당한 산의 존재 하에 3-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시키는 단계, 또는

(b) 하기 화학식 (III)의 화합물을 적당한 산의 존재 하에 하기 화학식 (XI) 또는 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 단계

를 포함하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 산이 아세트산, 부탄디산(butanedioic acid), 푸마르산 또는 프로판산인 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인 제조 방법:
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 환원 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인 제조 방법:
제4항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물을 니트로화 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인 제조 방법:
제5항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인 방법:

식 중, Lg¹은 적당한 이탈기이다.
제6항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 탈보호 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인 제조 방법:

상기 식 중, Pg¹은 적당한 아미노 보호 기이다.
제7항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것인 제조 방법:

상기 식 중, Lg²는 적당한 이탈 기이고, Pg¹은 적당한 아미노 보호 기이다.
하기 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 염:

식 중, R1은 H, -NH₂, -NO₂ 또는
이고,
R2는 H, N-메틸카르바모일메틸 또는 Pg¹이며,
Pg¹은 아미노 보호 기이고,
단 R2가 H 이거나 아미노 보호 기일 때, R1은 H이어야 한다.
제9항에 있어서, 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), 및 (VIII)의 화합물 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물:
제9항에 있어서, 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VIII)의 화합물 중 임의의 하나의 염으로부터 선택된 화합물:
하기 화학식 (XI)의 화합물, 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 염: