CN108503596A - 一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法 - Google Patents

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孙雅泉
陈志远
顾慧雯
张立洁
杨康
纵朝阳
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
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Abstract

本发明公开了一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法，属于药物合成领域，包括以下步骤：三乙炔基苯胺在适当的溶剂中，与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物B；化合物B与化合物C在合适催化剂下关环得到厄洛替尼或其中间体。本发明提供的方法合成路线短，实现两步合成目的产物厄洛替尼，避免了高污染原料的使用，产率高，产品纯度高，适合工业化生产。

Description

一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)，商品名特罗凯，是由罗氏、奥西生物制药公司及基因泰克制药公司共同开发的一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。该药由美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年11月批准上述，用于治疗化疗失败的局部进展性或转移性非小细胞肺癌患者。中国食品药品监督管理局也于2006年4月批准该药上市。
其化学名称为4-(3-乙炔基苯基氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐，化学结构式为：
美国辉瑞公司专利US5747498A首次报道了盐酸厄洛替尼的合成方法：
该路线的优点是用侧链烷氧基化将羟基保护，避免了保护和去保护的过程，使用氧化铂还原硝基收率高、反应路线短。但该路线也有缺点，如使用了高污染的卤化试剂和昂贵的铂催化剂，要求反应温度高，并且还需要柱色谱纯化，这些缺点都不利于工业化。
VittalMallry科学研究基金会在WO2007138613A2中报道了一种喹唑啉成环同时与3-氨基苯乙炔一步缩合的制备方法，路线如下：
该方法避免使用昂贵的氧化铂和环化的高温条件，同时也避免使用氢气和柱色谱纯化，然而使用的铁粉还原效率低，使用了较强的路易斯酸，使后续处理繁琐，污染严重，尤其是多步反应的合并，对药品生产中的过程控制和产品质量保证均增加了难度。类似的方案还有WO2007138612、CN102584719A、CN102887862A等专利。
CN106957274A中报道了由廉价的香兰素作为起始原料，经历八步制备厄洛替尼盐酸盐的新方案，路线如下：
该盐酸厄洛替尼的合成方法设计合理，原料易得，生产成本较低，操作简便易行，适合工业化生产。但中间步骤较多，对药品生产中的过程控制和产品质量保证均提出了较高要求。
目前厄洛替尼的合成方法尽管很多，但合成路线大同小异，基本都是通过侧链烷氧基化、关环和芳胺亲核取代三个反应过程，只是这些反应的先后顺序有差别。但都存在合成路线繁琐或生产成本高的问题，且喹唑啉母核的缩合是通过其氯代物来实现的，由于氯代反应必须用到三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，对环境污染大。因此有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收率的新的盐酸厄洛替尼的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种厄洛替尼及其中间体的新合成方法，以解决现有方法中合成步骤繁琐、成本高、污染大等问题。该制备方法相对简单、原料易得、收率较高且对环境友好，适合工艺化生产。
本发明的技术路线如下：
步骤(1)：3-乙炔基苯胺在适当的溶剂A中，在存在催化剂A的条件下，与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物B；
步骤(2)：在溶剂B中，化合物B与化合物C在合适的催化B剂下关环得到化合物D。
反应路线如下：
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的原甲酸三乙酯还可以是原甲酸三甲酯。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的溶剂A为甲苯。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的催化剂A为甲酸、乙酸、苯甲酸、三氟乙酸或磷酸。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中的催化剂A为乙酸。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)的反应温度是50～150℃。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)的反应是先加热到60～85℃反应1～2h，提取乙醇后，在升高到90～120℃反应1～3h。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的R1为氢、羟基、2-甲氧基乙氧基、酯、卤素、NHBoc、苯基、巯基、羧基、醛基、甲氧基或苄基，R2为氢、羟基、2-甲氧基乙氧基、酯、卤素、NHBoc、苯基、巯基、羧基、醛基、甲氧基或苄基。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的R1和R2都是2-甲氧基乙氧基。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的溶剂B为非极性溶剂。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的溶剂B为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或氯化苯。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的催化剂B为酸催化剂。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的溶剂B和催化剂B同时为醋酸。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中的化合物B与化合物C按照摩尔比2:1～4。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中反应温度为100-120℃，反应时间为4-6h。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)为，化合物B与化合物C按照摩尔比2:1～4混合，在有机溶剂中于100-120℃反应4-6h，反应结束后冷却、浓缩、搅拌，得到的固体物质干燥，重结晶得纯品。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中，所述酸催化剂为Keggin型杂多酸或负载型Keggin型杂多酸盐。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中酸催化剂的摩尔用量为化合物B的摩尔用量的0.05％～1％。
本发明的优点和效果：
本发明制备方法有这样几个优点：(1)合成路线短，实现两步合成目的产物厄洛替尼，缩短工艺流程，有利于工业化生产；(2)避免了高污染原料的使用，三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂；(3)产率高，厄洛替尼的产率可达88.2％；(4)成本低；(5)产品纯度高，厄洛替尼的纯度在99％以上；(6)“三废”少。
附图说明
图1：厄洛替尼的HPLC谱图
具体实施方式
下面是对本发明进行具体描述。
实施例1：(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚(化合物B)的制备
3-乙炔基苯胺(化合物A，5.85g，50mmol)加入到100mL甲苯中，搅拌均匀后加入0.4g乙酸(作催化剂)，接着在室温下用加料漏斗滴加原甲酸三乙酯(3.8g，25mmol)，滴加结束后装上Dean-Stark装置后将反应混合物置于油浴中加热至80℃反应1h，通过Dean-Stark装置收集乙醇；接着升温至110℃反应2h，反应结束后冷至室温，置于冰浴中析出固体，过滤，滤饼用少许甲苯洗涤得到(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚5.64g，产率92.5％。
实施例2：(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚(化合物B)的制备
3-乙炔基苯胺(化合物A，2.34g，20mmol)加入到50mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后加入0.2g乙酸(作催化剂)，接着在室温下用加料漏斗滴加原甲酸三乙酯(1.5g，10mmol)，滴加结束后装上Dean-Stark装置后将反应混合物置于油浴中加热至60℃反应2h，通过Dean-Stark装置收集乙醇；接着升温至85℃反应2h，反应结束后冷至室温，置于冰浴中析出固体，过滤，滤饼用少许甲苯洗涤得到(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚2.18g，产率89.3％。
实施例3：(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚(化合物B)的制备
3-乙炔基苯胺(化合物A，5.85g，50mmol)加入到100mL甲苯中，搅拌均匀后加入0.4g乙酸(作催化剂)，接着在室温下用加料漏斗滴加原甲酸三甲酯(2.6g，25mmol)，滴加结束后装上Dean-Stark装置后将反应混合物置于油浴中加热至80℃反应1h，通过Dean-Stark装置收集乙醇；接着升温至110℃反应2h，反应结束后冷至室温，置于冰浴中析出固体，过滤，滤饼用少许甲苯洗涤得到(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚5.56g，产率91.2％。
实施例4：化合物D1的制备
(3.95g，16.2mmol)(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚(化合物B)和(2.28g，15.23mmol)2-氨基-4,5-二羟基苯甲腈(化合物C1)、0.2g对甲苯磺酸加入到50mL甲苯中，置于油浴中加热至110℃反应5h，TLC监控反应结束后，冷至室温后，浓缩，加入冰水搅拌1h后得到棕色固体产物3.55g，产率84.2％。
实施例5：化合物D2的制备
(4.88g，20mmol)(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚(化合物B)和(4.11g，15mmol)2-氨基-4,5-二溴苯甲腈(化合物C2)、0.2g对甲苯磺酸加入到50mL 1,2-二氯乙烷中，置于油浴中加热至85℃反应5h，TLC监控反应结束后，冷至室温后，浓缩，加入冰水搅拌1h后得到棕色固体产物4.72g，产率78.5％。
实施例6：化合物D3的制备
(4.88g，20mmol)(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚(化合物B)和(3.12g，15mmol)2-氨基-5-羟基-4(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物C3)、0.2g对甲苯磺酸加入到50mL甲苯中，置于油浴中加热至110℃反应5h，TLC监控反应结束后，冷至室温后，浓缩，加入冰水搅拌1h后得到棕色固体产物4.07g，产率80.9％。
实施例7：化合物D4的制备
(12.2g，50mmol)(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚(化合物B)和(1.51g，50mmol)2-氨基-4,5-二苯氧基苯甲腈(化合物C4)、0.5g对甲苯磺酸加入到50mL甲苯中，置于油浴中加热至110℃反应5h，TLC监控反应结束后，冷至室温后，浓缩，加入冰水搅拌1h后得到棕色固体产物19.33g，产率90.1％。
实施例8：厄洛替尼的制备
(4.88g，20mmol)(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚(化合物B)和(3.99g，15mmol)2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物C3)、0.2g对甲苯磺酸加入到50mL 1,2-二氯乙烷中，置于油浴中加热至85℃反应5h，TLC监控反应结束后，冷至室温后，浓缩，加入冰水搅拌1h后得到棕色固体产物厄洛替尼5.05g，产率85.7％，HPLC：99.07％。
实施例9：厄洛替尼的制备
(12.2g，50mmol)(E)-N,N'-二(3-乙炔苯基)甲醚(化合物B)和(13.3g，50mmol)2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物C3)、0.5g对甲苯磺酸加入到50mL甲苯中，置于油浴中加热至110℃反应5h，TLC监控反应结束后，冷至室温后，浓缩，加入冰水搅拌1h后得到棕色固体产物厄洛替尼17.34g，产率88.2％，HPLC：99.24％。
液相条件：ULTIMATE 3000高效液相仪(美国Thermo-Fisher公司)，色谱柱(C18250*4.6*4um)，λ＝247nm；ν＝1.0ml/min；V＝8μl；T＝25℃；溶剂为甲醇；流动相为0.05mol/L磷酸二氢钾(用10mol/L氢氧化钾调pH值为7)：乙腈(45:55，V/V)。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种新的厄洛替尼及其中间体的制备方法，其特征在于，所述方法的具体步骤如下：
步骤(1)：3-乙炔基苯胺在适当的溶剂A中，在催化剂A存在的条件下，与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物B；
步骤(2)：在溶剂B中，化合物B与化合物C在合适的催化B剂下关环得到化合物D；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的原甲酸三乙酯还可以是原甲酸三甲酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，所述步骤(1)的反应温度是50～150℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的R1为氢、羟基、2-甲氧基乙氧基、酯、卤素、NHBoc、苯基、巯基、羧基、醛基、甲氧基或苄基，R2为氢、羟基、2-甲氧基乙氧基、酯、卤素、NHBoc、苯基、巯基、羧基、醛基、甲氧基或苄基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂B为非极性溶剂，所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或氯化苯；所述催化剂B为酸催化剂，所述催化剂B为酸催化剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂B和催化剂B同时为醋酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的化合物B与化合物C按照摩尔比2:1～4，所述步骤(2)的反应温度为100-120℃，反应时间为4-6h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的化合物B与化合物C按照摩尔比2:1～4混合，在有机溶剂中于100-120℃反应4-6h，反应结束后冷却、浓缩、搅拌，得到的固体物质干燥，重结晶得纯品。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述酸催化剂为Keggin型杂多酸或负载型Keggin型杂多酸盐，所述酸催化剂的摩尔用量为化合物B的摩尔用量的0.05％～1％。
10.权利要求1～9任一所述的法在制备用于治疗肺癌的药物中的应用。
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