CN111087351A - 一种厄洛替尼中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种厄洛替尼中间体的合成方法，该方法包括如下步骤：2‑溴‑4,5‑二甲氧基苄腈与甲脒盐酸盐在碱及催化剂的作用下生成化合物3；后在碱及催化下与1‑溴‑三乙炔基苯反应，生成化合物2；化合物2与48％氢溴酸在催化剂作用下反应得化合物1。本发明条件温和、步骤简单、安全环保，适用于工业化生产。

Description

一种厄洛替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种厄洛替尼中间体的合成方法。
背景技术
厄洛替尼，化学名称为：N-3-(乙炔基-苯基)-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，，化学结构式为：
Figure BDA0002274642630000011
厄洛替尼(Erlotinib)是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，由罗氏(Roche)、奥西(OSI)生物制药公司及基因泰克(Genentech)制药公司共同研发的一种癌症治疗药物，用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。厄洛替尼是一种为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)，它能够选择性地阻断人表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化，从而导致细胞生长停止和凋亡，对EGFR过度表达的肿瘤细胞的磷酸化合物具有明显的抑制剂作用。
N-3-(乙炔基-苯基)-6,7-二羟基-4-喹唑啉胺是厄洛替尼的关键中间体，具有如下结构式，其经过醚化反应即可得到厄洛替尼。
Figure BDA0002274642630000012
目前对于N-3-(乙炔基-苯基)-6,7-二羟基-4-喹唑啉胺的合成主要是喹唑啉环与三乙炔苯胺反应，但在三乙炔苯胺的合成中，其合成使用的原料及其副产物含有潜在的基因毒性杂质。
据CN201610590229描述，基因毒性杂质是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。可能产生基因毒性杂质的环节：新药合成、原料纯化、储存运输(与包装物接触)等，故在新药合成阶段应该指明涉及到的所有具有基因毒性或有致癌性的化学物质，如所用试剂、中间体、副产品等。具有毒性作用的基团一般具有亲电试剂的性质，这些基团在生理条件下同体内核酸、蛋白质或其他重要成分中的亲核中心发生取代反应，使这些成分发生不可逆的损伤，表现为毒性、致突变或致癌等作用。具体基团举例如下：
Figure BDA0002274642630000021
在三乙炔苯胺的合成中，其合成使用的原料及其副产物M2a、M2b、M2d、M2e、M2f、M2g、M2c(三苯基膦)都具有以上警示结构，这些都使最终获得的盐酸厄洛替尼中含有潜在基因毒性杂质，M2a、M2b、M2d、M2e、M2f、M2g、M2c(三苯基膦)结构式如下所示：
Figure BDA0002274642630000022
而现有技术均采用三乙炔苯胺参与反应，三乙炔苯胺中含有以上警示结构，但现有技术并未对此类杂质进行研究，对制药工程而言，应尽可能降低作为反应副产物的杂质含量，提高药物的安全性。因此有必要对现有技术关于N-3-(乙炔基-苯基)-6,7-二羟基-4-喹唑啉胺的合成方法作进一步的改进。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、杂质含量低、安全性高的一种厄洛替尼中间体的合成方法。本发明的技术方案如下：
一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于包括以下操作步骤：
1)2-溴-4,5-二甲氧基苄腈与甲脒盐酸盐在碱及催化剂的作用下，反应生成化合物3；
2)化合物3在碱及催化剂下与1-溴-三乙炔基苯反应，生成化合物2；
3)化合物2与48％氢溴酸在催化剂作用下，反应得化合物1；
Figure BDA0002274642630000031
步骤1)中，反应溶剂为1，4-二氧六环，所述的催化剂为CuI、Cu2O、CuBr中的一种，配体为N,N'-二甲基乙二胺，1,2-环己二胺，N,N'-二甲基-1,2-环己二胺中的一种，所述的碱为K2CO3；2-溴-4,5-二甲氧基苄腈、甲脒盐酸盐、催化剂、配体的物质的量比为1:1.0～1.2:0.02～0.1:0.01～0.2；2-溴-4,5-二甲氧基苄腈、K2CO3的物质的量比为1:1.5～2.5。其中，所述的催化剂为CuI，配体为N,N'-二甲基乙二胺；2-溴-4,5-二甲氧基苄腈、甲脒盐酸盐、催化剂、配体的物质的量比为1:1.1:0.04:0.1；2-溴-4,5-二甲氧基苄腈、K2CO3的物质的量比为1:2.0。
步骤2)中，反应溶剂为N，N-二甲基乙酰胺，所述的催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐，所述的碱为K3PO4，反应温度为80℃；6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、1-溴-三乙炔基苯的物质的量比为1:1.0～1.2；6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:0.005～0.02；6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、K3PO4的物质的量比为1:2.0～3.0。其中，6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、1-溴-三乙炔基苯的物质的量比为1:1.1；6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:0.01；6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、K3PO4的物质的量比为1:2.5。
步骤3)中，所述的催化剂为醋酸，反应温度为115℃。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：
1、本发明以1-溴-三乙炔基苯替代三乙炔苯胺，克服三乙炔苯胺存在基因毒性杂质的难点，有效提高药物安全性。
2、本发明仅需三步即可合成厄洛替尼中间体，反应收率高，纯度高。
3、化合物3与1-溴-三乙炔基苯在催化剂1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐([C4mim][Gly])及碱K3PO4的作用下合成化合物2，该催化剂为以1-丁基-3-甲基咪唑为阳离子，甘氨酸为阴离子的混合体系，合成收率高，纯度高，反应时间短。
4、在步骤3)中采用醋酸作为催化剂，克服醚转化为醇的反应收率不稳定的现象，使反应顺利进行。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中，氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]OH)离子液体的制备如下：称取0.1mol N-甲基咪唑8mL于三颈瓶中，水浴加热到70℃，在300r/min的搅拌下，缓慢滴加0.12mol 1-溴丁烷13mL，在70℃回流反应20h，得淡黄色液体。用乙酸乙酯洗涤2次，振荡，静止分层。将下层液放入单颈瓶中，减压蒸馏除去乙酸乙酯，80℃下干燥20h，得到纯化后的[Bmim]Br。称取13g中间体[Bmim]Br于广口瓶中，缓慢加入20mL KOH甲醇溶液，在恒温搅拌下反应10h。抽滤，期间用甲醇洗涤数次。滤液减压蒸馏，除去甲醇，即得到目标产物氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]OH)。
1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐([Bmim][Gly]的制备如下：对[Bmim][OH]溶液用0.1mol/L的盐酸进行滴定，然后将其加入摩尔比稍过量的氨基乙酸(Gly)水溶液中，室温搅拌24h。将所得产品旋转蒸发除去过量的水(温度70℃，50～60r/min，RE-52AA旋转蒸发仪)，放入真空烘箱中，真空干燥48h(80℃)，冷却至室温后取出。加入无水甲醇(10mL)/乙腈(90mL)，用PARAFILM密封剧烈搅拌12h使未反应的氨基酸析出。过滤后，甲醇/乙腈旋转蒸发(RE-52AA旋转蒸发仪，60℃，50～60r/min)除去，得到的[Bmim][Gly]真空干燥2d，设定温度为80℃。重复3次后，将所得样品放在保干器中备用。
实施例1：化合物3的合成
在N2保护下，将2-溴-4,5-二甲氧基苄腈(50mmol)、甲脒盐酸盐(55mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(5mmol)、K2CO3(100mmol)溶于150mL 1，4-二氧六环中，搅拌10min，再加入CuI(2mmol)，加热回流2.5h，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼洗涤，滤液与洗液合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品用甲醇重结晶，抽滤并干燥后得到9.303g化合物3，收率90.60％，纯度99.92％。
实施例2：化合物3的合成
在N2保护下，将2-溴-4,5-二甲氧基苄腈(50mmol)、甲脒盐酸盐(50mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(0.5mmol)、K2CO3(75mmol)溶于150mL 1,4-二氧六环中，搅拌10min，再加入CuI(1mmol)，加热回流2.5h，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼洗涤，滤液与洗液合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品用甲醇重结晶，抽滤并干燥后得到8.477g化合物3，收率80.49％，纯度97.42％。
实施例3：化合物3的合成
在N2保护下，将2-溴-4,5-二甲氧基苄腈(50mmol)、甲脒盐酸盐(60mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(10mmol)、K2CO3(125mmol)溶于150mL 1,4-二氧六环中，搅拌10min，再加入CuI(5mmol)，加热回流2.5h，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼洗涤，滤液与洗液合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品用甲醇重结晶，抽滤并干燥后得到8.806g化合物3，收率84.34％，纯度98.27％。
实施例4：化合物3的合成
在N2保护下，将2-溴-4,5-二甲氧基苄腈(50mmol)、甲脒盐酸盐(55mmol)、1,2-环己二胺(5mmol)、K2CO3(100mmol)溶于150mL 1,4-二氧六环中，搅拌10min，再加入Cu2O(2mmol)，加热回流2.5h，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼洗涤，滤液与洗液合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品用甲醇重结晶，抽滤并干燥后得到8.495g化合物3，收率82.16％，纯度99.23％。
实施例5：化合物3的合成
在N2保护下，将2-溴-4,5-二甲氧基苄腈(50mmol)、甲脒盐酸盐(55mmol)、N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(5mmol)、K2CO3(100mmol)溶于150mL 1,4-二氧六环中，搅拌10min，再加入CuBr(2mmol)，加热回流2.5h，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼洗涤，滤液与洗液合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品用甲醇重结晶，抽滤并干燥后得到8.820g化合物3，收率85.57％，纯度99.54％。
实施例6：化合物2的合成
将化合物3(30mmol)、K3PO4(75mmol)溶于150mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐(0.3mmol)、1-溴-三乙炔基苯(33mmol)，于80℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得8.484g化合物2，收率92.54％，纯度99.91％。
实施例7：化合物2的合成
将化合物3(30mmol)、K3PO4(60mmol)溶于150mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐(0.15mmol)、1-溴-三乙炔基苯(30mmol)，于80℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得7.895g化合物2，收率85.43％，纯度99.12％。
实施例8：化合物2的合成
将化合物3(30mmol)、K3PO4(90mmol)溶于150mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐(0.6mmol)、1-溴-三乙炔基苯(36mmol)，于80℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得8.093g化合物2，收率87.85％，纯度99.43％。
实施例9：化合物1的合成
将化合物2(5g)、48％(w/w)氢溴酸(50g)及1mL醋酸，缓慢加热至115℃，在此温度下反应1h，后继续加热至回流反应8h，TLC监测反应进程，反应完毕后，冷却至室温，过滤，将滤饼转至水中，搅拌10-15分钟，通过增加氨水溶解，调节pH 7.0-7.5,过滤，水洗涤，干燥，得4.397g化合物1，收率96.74％，纯度99.89％。
对比例1：化合物3的合成
在N2保护下，将2-溴-4,5-二甲氧基苄腈(50mmol)、甲脒盐酸盐(55mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(5mmol)、K2CO3(100mmol)溶于150mL DMF中，搅拌10min，再加入CuI(2mmol)，加热回流2.5h，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼洗涤，滤液与洗液合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品用甲醇重结晶，抽滤并干燥后得到8.113g化合物3，收率75.48％，纯度95.46％。
对比例2：化合物2的合成
将化合物3(30mmol)、K3PO4(75mmol)溶于150mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(0.3mmol)、1-溴-三乙炔基苯(33mmol)，于80℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得7.393g化合物2，收率76.46％，纯度94.73％。
对比例3：化合物2的合成
将化合物3(30mmol)、K3PO4(75mmol)溶于150mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下，依次加入1-正丁基-3-甲基咪唑溴盐(0.3mmol)、1-溴-三乙炔基苯(33mmol)，于80℃下反应2h，反应完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得6.889g化合物2，收率70.43％，纯度93.64％。
对比例4：化合物1的合成
将化合物2(5g)、48％(w/w)氢溴酸(50g)，缓慢加热至115℃，在此温度下反应1h，后继续加热至回流反应8h，TLC监测反应进程，反应完毕后，冷却至室温，过滤，将滤饼转至水中，搅拌10-15分钟，通过增加氨水溶解，调节pH 7.0-7.5,过滤，水洗涤，干燥，得3.893g化合物1，收率83.45％，纯度97.34％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于包括以下操作步骤：
1)2-溴-4,5-二甲氧基苄腈与甲脒盐酸盐在碱及催化剂的作用下，反应生成化合物3；
2)化合物3在碱及催化剂下与1-溴-三乙炔基苯反应，生成化合物2；
3)化合物2与48％氢溴酸在催化剂作用下，反应得化合物1；
Figure FDA0002274642620000011
2.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂为1，4-二氧六环，所述的催化剂为CuI、Cu2O、CuBr中的一种，配体为N,N'-二甲基乙二胺，1,2-环己二胺，N,N'-二甲基-1,2-环己二胺中的一种，所述的碱为K2CO3。
3.根据权利要求2所述的一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中，2-溴-4,5-二甲氧基苄腈、甲脒盐酸盐、催化剂、配体的物质的量比为1:1.0～1.2:0.02～0.1:0.01～0.2；2-溴-4,5-二甲氧基苄腈、K2CO3的物质的量比为1:1.5～2.5。
4.根据权利要求2所述的一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述的催化剂为CuI，配体为N,N'-二甲基乙二胺。
5.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中，反应溶剂为N，N-二甲基乙酰胺，所述的催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐，所述的碱为K3PO4，反应温度为80℃。
6.根据权利要求5所述的一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中，6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、1-溴-三乙炔基苯的物质的量比为1:1.0～1.2；6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:0.005～0.02；6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、K3PO4的物质的量比为1:2.0～3.0。
7.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的催化剂为醋酸，反应温度为115℃。
8.根据权利要求3所述的一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤1)中，2-溴-4,5-二甲氧基苄腈、甲脒盐酸盐、催化剂、配体的物质的量比为1:1.1:0.04:0.1；2-溴-4,5-二甲氧基苄腈、K2CO3的物质的量比为1:2.0。
9.根据权利要求6所述的一种厄洛替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤2)中，6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、1-溴-三乙炔基苯的物质的量比为1:1.1；6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸盐的物质的量比为1:0.01；6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺、K3PO4的物质的量比为1:2.5。
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