CN113929685B - 一种伊布替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种伊布替尼中间体的制备方法，本发明以4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶为原料在有机磷/膦与二碘代烷的混合催化下与(S)‑1‑叔丁基氧基‑3‑羟基哌啶反应后经脱保护得伊布替尼重要中间体(R)‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺；该工艺以有机磷/膦与二碘代烷为催化剂，解决了传统Mitsunobu反应的产品收率不高，对亲核试剂的酸度要求高的问题，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种伊布替尼中间体的制备方法。
背景技术
伊布替尼(ibrutinib)又称依鲁替尼，由美国Pharmacyclics公司和强生公司合作研发的一种口服的重量级的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类抗癌新药，伊布替尼自2013年获得美国FDA批准上市以来，已先后被FDA授予了4个突破性药物认定，分别用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL/SLL)、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的治疗。伊布替尼化学名为：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，化学结构式如下：
伊布替尼因其良好的临床表现，引起了药学和有机合成工作者对其合成方法开发的极大关注，以4-苯氧基苯甲酸1为起始物，与二氯亚砜(SOCl2)反应生成相应的酰氯后再与丙二腈钠盐反应得到化合物2，2与三甲基硅基重氮甲烷(TMSCH2N2)作用生成烯醇甲醚后再与水合肼成环得到化合物4，在高温条件下化合物4与甲酰胺环合生成吡唑并嘧啶杂环化合物II，化合物II与Boc保护的(S)-3-羟基哌啶III发生Mitsunobu反应得到中间体IV，IV在酸性条件下脱去Boc保护得中间体化合物I，再与丙烯酰氯9反应得到依鲁替尼。该合成路线存在以下不足:1)制备过程中使用了TMSCH2N2，存在安全隐患。2)化合物4与甲酰胺的反应温度高达180℃以上，不利于工业生产。3)Mitsunobu反应使用了价格昂贵的负载型三苯基膦。4)最后一步的丙烯酰化反应有大量副产物生成，收率只有50％，这对于原料药的合成和纯化很不利，合成路线如下：
根据伊布替尼本身的化学结构，人们对其进行逆合成分析，其结构由3个片段组成，分别为哌啶环片段、吡唑并嘧啶胺片段和二苯甲醚片段；哌啶环片段与吡唑并嘧啶胺片段的C-N键不对称的形成是整个反应十分重关键的步骤，对于该步的合成现有技术主要报道了两种合成方法。
方法一、通过Mitsunobu反应实现的，如中国专利申请CN105859728、CN103121999、专利WO2017163257都报道了中间体II与化合物II即(S)-2-(羟甲基)哌-1-甲酸叔丁酯在催化剂三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯下发生Mitsunobu反应得化合物7，但由于反应使用了大量偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，导致反应中产生大量副产物，后处理过程需要去除很多杂质，因此不是一个原子经济、绿色环保的工艺路线：
方法二、通过SN2反应实现，中国专利申请CN105820168及国际申请WO2016132383、WO2016151438等相继报道将手性原料III与甲基磺酰氯反应得到含离去性官能团的化合物11，11与卤素取代的吡唑并嘧啶杂环化合物10通过在碱性条件下的取代反应制备中间体12，12经多步反应制得伊布替尼，从而避免了Mitsunobu反应。但是SN2取代反应手性中心的控制较Mitsunobu反应要差，不利于终产物的手性纯度控制。
综上，现已报道的哌啶环与吡唑并嘧啶胺的C-N键不对称的形成方法主要存在以下问题：
1、Mitsunobu反应的产品收率不高(<80％)，虽然操作工艺得到部分优化，但是前期的反应物都需要特殊处理，得到的依鲁替尼存在纯度低的弊端；
2、Mitsunobu反应自身对亲核试剂的酸度有要求，基本上pKa<＝15，小于11是最理想的选择；
3、偶氮类化合物在加热条件下或其它因素影响下有爆炸的危险，反应操作过程中需要慢慢滴加试剂操作复杂。
综上，目前针对化合物I的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中伊布替尼重要中间体I的收率低，纯度低，反应要求高的问题，本发明提供了一种新的制备方法；该方法的反应收率高，周期短，适用条件更广泛，操作生产更安全。
本发明的具体技术方案如下：
一种伊布替尼中间体I的制备方法，具体包括以下步骤：
将中间体II、化合物III即(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶，催化剂加入有机溶剂中，控温搅拌反应，监测中间体II消耗完毕后低温下加酸脱掉保护基，反应结束后反应液经后处理得化合物I。
优选方案，所述的催化剂选有机磷/膦与二碘代烷的混合催化体系，其中所述中的有机磷为磷酸三苯酯、三苯基膦、三丁基膦、二苯基甲苯基膦、三对苯甲基膦中的一种或其组合中的一种或其组合；所述二碘代烷选自1,2-二碘代乙烷，1,3-二碘代丙烷，1,4-二碘代丁烷中的一种或其组合；其中特别优选磷酸三苯酯/1,2-二碘代乙烷催化体系。
优选方案，所述的中间体II、化合物III、有机磷/膦、二碘代烷化合物的投料摩尔比为1：1.2～2.0：1.0～2.0：1.0～2.0，优选1:1.4:1.2:1.2。
优选方案，所述的酸为5mol/L的稀盐酸，所述化合物II与酸的投料摩尔比为1:10～15。
优选方案，所述的反应温度为0～50℃；所述加入酸的温度为0℃～10℃。
优选方案，所述的反应溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或其组合，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选方案，所述的后处理步骤为：反应结束向反应中加入纯化水，加入二氯甲烷，水相调节pH＝8～10，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一种制备伊布替尼中间体(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的新方法，该工艺以有机磷/膦与二碘代烷为催化剂，解决了传统Mitsunobu反应以三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯为催化剂产品收率不高的问题；
2.本发明的的制备工艺，避开了传统Mitsunobu反应自身对亲核试剂的酸度有要求的苛刻条件，操作简便，所得目标产品纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
化合物I的结构表征：
HR-ESI-MS(m/z):304.0856[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.67(s,1H)，8.25(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.03-7.09(m,5H),6.95(s,2H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.3,157.1,156.3,155.9,144.0,130.2,128.48,123.8,119.1,97.0.
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
向200ml单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(2.82g，14mmol)，1,2-二碘乙烷(3.38g，12mmol)，磷酸三苯酯(3.92g，12mmol)和四氢呋喃(30ml)，30℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(24mL，120mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至pH＝9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率98.5％，HPLC纯度99.92％。
实施例2
向200ml单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(2.42g，12mmol)，1,2-二碘乙烷(3.38g，12mmol)，三苯基膦(3.15g，12mmol)和四氢呋喃(30ml)，0℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后0～5℃加入2M稀盐酸(60mL，120mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH＝8，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率94.5％，HPLC纯度99.82％。
实施例2
向200ml单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(4.03g，20mmol)，1,2-二碘乙烷(3.38g，12mmol)，三苯基膦(3.15g，12mmol)和四氢呋喃(30ml)，50℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(24mL，120mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH＝10，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率93.7％，HPLC纯度99.75％。
实施例3
向200mL单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(2.01g，10mmol)，1,2-二碘乙烷(3.38g，12mmol)，三苯基膦(3.15g，12mmol)和1,4-二氧六环(30ml)，55℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后5～10℃加入8M稀盐酸(15mL，120mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH＝9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率87.7％，HPLC纯度99.68％。
实施例4
向200mL单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(4.63g，23mmol)，1,2-二碘乙烷(3.38g，12mmol)，三苯基膦(3.15g，12mmol)和2-甲基四氢呋喃(30ml)，-5℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后5～10℃加入5M稀盐酸(24mL，120mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH＝8，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率85.3％，HPLC纯度99.63％。
实施例5
向200mL单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(2.82g，14mmol)，1,2-二碘乙烷(2.82g，10mmol)，二苯基甲苯基磷(3.32g，12mmol)和四氢呋喃(30ml)，30℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(20mL，100mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH＝9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率93.3％，HPLC纯度99.82％。
实施例6
向200mL单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(2.82g，14mmol)，1,2-二碘乙烷(5.64g，20mmol)，三对苯甲基膦(3.65g，12mmol)和四氢呋喃(30ml)，30℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(30mL，150mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH＝9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率94.3％，HPLC纯度99.73％。
实施例7
向200mL单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(2.82g，14mmol)，1,2-二碘乙烷(6.48g，23mmol)，三苯基膦(3.15g，12mmol)和四氢呋喃(30ml)，30℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(18mL，90mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水，二氯甲烷(20ml×3)萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH＝10，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率84.6％，HPLC纯度99.63％。
实施例8
向200mL单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(2.82g，14mmol)，1,3-二碘代丙烷(3.55g，12mmol)，磷酸三苯酯(3.26g，10mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30ml)，30℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(24mL，120mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至pH＝10，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率94.5％，HPLC纯度99.82％。
实施例9
向200mL单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(2.82g，14mmol)，1,4-二碘代丁烷(3.72g，12mmol)，磷酸三苯酯(6.52g，20mmol)和乙腈(30ml)，30℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(24mL，120mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH＝11，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率93.5％，HPLC纯度99.73％。
实施例10
向200mL单口瓶中，加入中间体II(3.03g，10mmol)，(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶(2.82g，14mmol)，1,4-二碘代丁烷(3.72g，12mmol)，磷酸三苯酯(7.50g，23mmol)和乙腈(30ml)，30℃搅拌反应至中间体II消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(24mL，120mmol)，反应结束向反应中加入30ml纯化水和二氯甲烷(20ml)，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH＝9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体I，收率85.5％，HPLC纯度99.62％。
对比实施例
中间体II约60.67g(0.2mol)与(S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯60.38g(0.3mol)溶于360ml THF中，同时加入78.69g(0.3mol)三苯基膦。体系降温至0～5℃后开始滴加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二异丙酯和300mL四氢呋喃配成的溶液，1h滴毕。体系缓慢升温至30℃保温反应24h，待原料反应完全后蒸除溶剂，同时加入二氯甲烷(DCM)450mL，室温下搅拌10min后过滤，滤液中通入氯化氢气体，同时搅拌4h，反应完全后往体系中加入300mL水，分层，有机层用5％碳酸氢钠溶液洗至中性后再用饱和食盐水洗，有机层干燥过滤旋干后得到中间体I，收率72.35％，HPLC纯度98.32％。
Claims (3)
1.一种伊布替尼中间体I的制备方法，其特征在于，中间体II与(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶在催化剂作用下生成中间体IV；中间体IV脱保护得伊布替尼中间体I，制备方法包括如下步骤：将中间体II、化合物III即(S)-1-叔丁基氧基-3-羟基哌啶，催化剂加入有机溶剂中，控温搅拌反应，监测中间体II消耗完毕后低温下加酸脱掉保护基得化合物I；
所述的催化剂选自有机磷/膦与二碘代烷的混合催化体系，其中所述中的有机磷为磷酸三苯酯、三苯基膦、三丁基膦、二苯基甲苯基膦、三对苯甲基膦中的一种或其组合中的一种或其组合；
所述二碘代烷选自1,2-二碘代乙烷，1,3-二碘代丙烷，1,4-二碘代丁烷中的一种或其组合；
所述的中间体II、化合物III、有机磷/膦、二碘代烷化合物的投料摩尔比为1：1.2～2.0：1.0～2.0：1.0～2.0；
所述的反应温度为0～50℃；所述加入酸的温度为0℃～10℃；
其合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为浓度为2.0mol/L～8.0mol/L的稀盐酸，所述化合物II与酸的投料摩尔比为1:10~15 。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或其组合。
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