CN108383831B - 一种贝托斯汀重要中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种贝托斯汀重要中间体的制备方法，以2‑吡啶甲醛、对氯溴苯的格式试剂和4‑溴‑1‑哌啶丁酸乙酯为主要原料，采用“一锅煮”法制备4‑[4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶‑1‑基]丁酸乙酯（贝托斯汀重要中间体）。该方法克服了目前方法需要多步反应才能制备该中间体的弊端，操作简便，反应周期短，工业化时设备投入少，产物分离易，收率高，有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种贝托斯汀重要中间体的制备方法。
背景技术
苯磺贝托斯汀（Bepotastine Besilate，结构如式I所示）是日本田边（TanabeSeiyaku）公司和日本宇部（Ube Industries）公司联合开发的组胺H-1受体拮抗剂，具血小板活化因子拮抗剂作用，人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关。苯磺贝托斯汀可快速、有效地抑制过敏性鼻炎的3个主要症状：打喷嚏，流鼻涕和鼻塞，临床应用前景广阔。苯磺酸贝托斯汀的中文化学名称：4-[4-[(S)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单苯磺酸盐，分子式C21H25ClN2O3·C6H6O3S，结构式如式I所示。
通常，式II是合成贝托斯汀的关键中间体，它经拆分、水解、酸化后即可得贝托斯汀，因而能简便、高收率地制备它就显得很重要。
目前，EP0335586报道将4-((4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基)哌啶与4-溴正丁酸乙酯反应得到此中间体，如下述方程式所示。此方法的原料4-((4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基)哌啶一般需经多步反应得到，收率较低，使成本提高，因此需要开发一种合成贝托斯汀中间体的新方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一种贝托斯汀重要中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种贝托斯汀重要中间体的制备方法，在同一反应容器中，以镁条、2-吡啶甲醛、对氯溴苯和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯为主要原料，加入反应溶剂，连续不断地完成格式加成反应、亲核取代反应，最后分离得到4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯，即制得所述贝托斯汀重要中间体。反应式如下所示：
步骤中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃与2-甲基四氢呋喃。
步骤中所述原料2-吡啶甲醛、对氯溴苯、镁条和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯的摩尔比为1.0:(1.0~1.4):(1.2~2.0):(1.0~1.5)，优选为1.0:1.2:1.4:1.1。
上述制备方法具体包括以下步骤：
a. 氮气保护下制备对氯溴苯的格式试剂：氮气保护下在同一反应容器中加入反应溶剂、镁条，再加入碘粒，接着在室温下滴加用反应溶剂配制好的对氯溴苯溶液，加热引发反应；
b. 格式加成反应：氮气保护下，将2-吡啶甲醛溶液滴加到步骤a的反应溶液中，反应2~6小时；
c. 亲核取代反应：继续向步骤b的反应溶液中滴加4-溴-1-哌啶丁酸乙酯溶液，反应4~12小时；
d. 反应结束后倒入饱和氯化铵溶液中淬灭，经后处理得到4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯，即制得所述贝托斯汀重要中间体。
步骤b中，格式加成反应的反应温度为0~30℃，优选为25℃，反应时间2～6小时，优选3小时。
步骤c中，亲核取代反应的反应温度为25℃~90℃，优选为65℃，反应时间4~12时，优选6小时。
步骤d中，淬灭反应后，后处理工艺为过滤、浓缩除去溶剂、酸提取、碱化、有机溶剂萃取、干燥浓缩后得到产品。
本发明的优点在于：
本发明公开了以2-吡啶甲醛、对氯溴苯的格式试剂和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯为原料，“一锅煮”法制备贝托斯汀重要中间体，克服了目前方法需要多步反应才能制备该中间体的弊端，操作简便，反应周期短，产物分离容易，能够更好的应用于工业化生产。
具体实施方式：
以下通过实施例对本发明做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1
氮气保护下，三颈瓶中加入80ml无水四氢呋喃，剪碎的镁条（2.80g，117mmol，1.4eq），再加入3颗碘粒，接着室温（25℃）下滴加20ml预先配制好的对氯溴苯的四氢呋喃溶液（19.1g，100mmol，1.2eq，180ml无水四氢呋喃稀释），加热引发反应，接着继续滴加剩余的对氯溴苯溶液（保持溶液微沸），加完后继续微沸反应1h。接着冰水浴下滴入2-吡啶甲醛的四氢呋喃溶液（8.92g，83.3mmol，1.0eq，15ml无水四氢呋喃稀释），加完后室温（25℃）搅拌3h。
然后冰水浴下往上述反应液中滴加4-溴-1-哌啶丁酸乙酯的四氢呋喃溶液（25.5g，91.6mmol，1.1eq，60ml无水四氢呋喃稀释），滴完后70℃加热回流反应6h，冷至室温，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液（150ml）中，过滤除去不溶物，分液，氯化铵水溶液再用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩除去绝大部分溶剂，残余物加150ml乙酸乙酯溶解，加1N盐酸（92ml，1.1eq）萃取，盐酸溶液再加50ml乙酸乙酯洗涤，接着用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，有较多白色混浊析出，依次用120ml乙酸乙酯、60ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，100ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色油状物25.0g，收率72%。
实施例2
氮气保护下，三颈瓶中加入150ml无水2-甲基四氢呋喃，剪碎的镁条（8.26g，340mmol，2.0eq），再加入4颗碘粒，接着室温下滴加40ml预先配制好的对氯溴苯的2-甲基四氢呋喃溶液（51.3g，238mmol，1.4eq，350ml无水2-甲基四氢呋喃稀释），加热引发反应，接着继续滴加剩余的对氯溴苯溶液（保持溶液微沸），加完后继续微沸反应2h。接着冰水浴下滴入2-吡啶甲醛的2-甲基四氢呋喃溶液（18.2g，170mmol，1.0eq，30ml 2-甲基无水四氢呋喃稀释），加完后室温搅拌3h。
然后冰水浴下往上述反应液中滴加4-溴-1-哌啶丁酸乙酯的2-甲基四氢呋喃溶液（52.0g，187mmol，1.1eq，100ml无水2-甲基四氢呋喃稀释），滴完后65℃加热回流反应6h，冷至室温，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液（300ml）中，过滤除去不溶物，分液，氯化铵水溶液再用60ml二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩除去绝大部分溶剂，残余物加300ml二氯甲烷溶解，加1N盐酸（187ml，1.1eq）萃取，盐酸溶液再加50ml二氯甲烷洗涤，接着用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，有较多白色混浊析出，依次用200ml二氯甲烷、80ml二氯甲烷萃取，合并有机相，150ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色油状物53.1g，收率75%。
实施例3
氮气保护下，三颈瓶中加入300ml无水四氢呋喃，剪碎的镁条（12.4g，510mmol，1.5eq），再加入5颗碘粒，接着室温下滴加50ml预先配制好的对氯溴苯的四氢呋喃溶液（102.7g，476mmol，1.4eq，700ml无水四氢呋喃稀释），加热引发反应，接着继续滴加剩余的对氯溴苯溶液（保持溶液微沸），加完后继续微沸反应1h。接着冰水浴下滴入2-吡啶甲醛的四氢呋喃溶液（36.4g，340mmol，1.0eq，60ml无水四氢呋喃稀释），加完后10℃下搅拌6h。
然后冰水浴下往上述反应液中滴加4-溴-1-哌啶丁酸乙酯的四氢呋喃溶液（113.5g，408mmol，1.2eq，220ml无水四氢呋喃稀释），滴完后90℃加热回流反应4h，冷至室温，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液（450ml）中，过滤除去不溶物，分液，氯化铵水溶液再用100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩除去绝大部分溶剂，残余物加600ml乙酸乙酯溶解，加1N盐酸（375ml，1.1eq）萃取，盐酸溶液再加150ml乙酸乙酯洗涤，接着用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，有较多白色混浊析出，依次用400ml乙酸乙酯、150ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，300ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色油状物97.8g，收率69%。
实施例4
氮气保护下，三颈瓶中加入100ml无水1,4-二氧六环，剪碎的镁条（3.64g，150mmol，1.5eq），再加入2颗碘粒，接着室温下滴加30ml预先配制好的对氯溴苯的1,4-二氧六环溶液（25.9g，120mmol，1.2eq，220ml无水1,4-二氧六环稀释），加热引发反应，接着继续滴加剩余的对氯溴苯溶液（保持溶液50～60℃），加完后继续反应3h（保持溶液50～60℃）。接着冰水浴下滴入2-吡啶甲醛的1,4-二氧六环溶液（10.7g，100mmol，1.0eq，20ml无水1,4-二氧六环稀释），加完后室温搅拌3h。
然后冰水浴下往上述反应液中滴加4-溴-1-哌啶丁酸乙酯的1,4-二氧六环溶液（33.4g，120mmol，1.2eq，80ml无水1,4-二氧六环稀释），滴完后70℃加热回流反应6h，冷至室温，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液（150ml）中，过滤除去不溶物，分液，氯化铵水溶液再用40ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩除去绝大部分溶剂，残余物加180ml乙酸乙酯溶解，加1N盐酸（110ml，1.1eq）萃取，盐酸溶液再加60ml乙酸乙酯洗涤，接着用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，有较多白色混浊析出，依次用140ml乙酸乙酯、50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，100ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色油状物27.1g，收率65%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (4)
1.一种贝托斯汀重要中间体的制备方法，其特征在于：在同一反应容器中，以镁条、2-吡啶甲醛、对氯溴苯和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯为主要原料，加入反应溶剂，连续不断地完成格氏加成反应、亲核取代反应，最后分离得到4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯，即制得所述贝托斯汀重要中间体；
所述制备方法具体包括以下步骤：
a. 氮气保护下制备对氯溴苯的格氏试剂：氮气保护下在同一反应容器中加入反应溶剂、镁条，再加入碘粒，接着在室温下滴加用反应溶剂配制好的对氯溴苯溶液，加热引发反应；所述反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的任一种；
b.格氏加成反应：氮气保护下，将2-吡啶甲醛溶液滴加到步骤a的反应溶液中，反应2~6小时；
c.亲核取代反应：继续向步骤b的反应溶液中滴加4-溴-1-哌啶丁酸乙酯溶液，反应4~12小时；
d.反应结束后倒入饱和氯化铵溶液中淬灭，经后处理得到4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯，即制得所述贝托斯汀重要中间体。
2.根据权利要求1所述的贝托斯汀重要中间体的制备方法，其特征在于：原料2-吡啶甲醛、对氯溴苯、镁条和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯的摩尔比为1.0:(1.0~1.4):(1.2~2.0):(1.0~1.5)。
3.根据权利要求2所述的贝托斯汀重要中间体的制备方法，其特征在于：步骤b中的格氏加成反应的反应温度为0~30℃。
4.根据权利要求2所述的贝托斯汀重要中间体的制备方法，其特征在于：步骤c中的亲核取代反应的反应温度为25℃~90℃。
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