CN107915679A - 一种盐酸可乐定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸可乐定的制备方法，包括中间体1的合成、中间体2的合成和盐酸可乐定的合成三个步骤，本发明以2,6‑二氯苯胺为原料，通过甲酰化反应得中间体1，“一锅法”得到可乐定游离碱，最后与氯化氢乙醇溶液成盐得盐酸可乐定。通过对原料合成过程进行处理，游离碱精制中利用先成盐后调碱，以及盐酸可乐定的纯化采用乙酸乙酯打浆等工艺控制，得到一种高纯度盐酸可乐定的制备方法。本方法不仅提高了产品纯度和收率，杂质亦能得到有效控制，而且大大降低成本，简化工艺，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种盐酸可乐定的制备方法。
背景技术
2010年9月，美国FDA批准盐酸可乐定0.1mg和0.2mg缓释片(Kapvay，ShionogiInc)单用或联合兴奋剂用于治疗6岁至17岁的注意力缺陷多动症(ADHD)患儿。该产品是由美国FDA批准用于治疗ADHD的首个可乐定制剂，并且是唯一一个兴奋剂治疗ADHD的辅助治疗药品。
盐酸可乐定亦适用于治疗高血压，它可以单独使用或与其它降血压药合用。目前国内还有可乐定透皮贴片用于治疗儿童发声与多种运动联合抽动障碍，可乐定也可用于手术期麻醉联合用药，以加强麻醉药物的作用强度和时间，并且减轻麻醉药物的不良反应。
就目前公开发表的文献来讲，盐酸可乐定主要有两种合成路线。
路线一：
路线一如上所示，以2,6-二氯苯胺为原料，经甲酰化、氯化反应后和乙二胺环合而得可乐定游离碱，游离碱再以氯化氢乙醇溶液成盐制得盐酸可乐定。
路线二：
路线二如上所示，以2,6-二氯苯胺为原料，与硫氰酸铵缩合，经碘甲烷甲基化后再与乙二胺环合而得可乐定游离碱，游离碱再以氯化氢乙醇溶液成盐制得盐酸可乐定。
路线一和路线二均是以2,6-二氯苯胺为原料，经历不同过程最终得到盐酸可乐定，本专利的制备方法采用的是路线一。
发明内容
本发明提供一种盐酸可乐定的制备方法，目的在于通过优化制备工艺，以解决盐酸可乐定在工业生产中纯度低，收率少的问题。
本发明的这些以及其它目的将通过下列详细描述和说明来进一步的阐述。
本发明的盐酸可乐定的制备方法，包括以下步骤：
A.中间体1的合成
以2,6-二氯苯胺为原料，加甲酸搅拌溶解，温度控制在95℃-100℃，搅拌回流2-7h,体系溶清后冷却至室温，再冷却至0-5℃，搅拌结晶1-4h，抽滤，得到中间体1；
B.中间体2的合成
中间体1加入1/3氯化亚砜溶液中，冰水浴降温至0-5℃，分次缓慢加入剩余氯化亚砜和磺酰氯的混合液中搅拌溶清，加入二氯甲烷，搅拌降温至5℃-10℃，滴加乙二胺得到中间体2，中间体2进行后处理，得到精制中间体2；
C.盐酸可乐定的合成
中间体2经处理后，向其中加入乙醇，氯化氢乙醇溶液，搅拌回流，冷却结晶，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，得到盐酸可乐定粗品，粗品经结晶，乙酸乙酯打浆，得到精制盐酸可乐定。
较好的是，本发明的盐酸可乐定的制备方法，包括以下步骤：
A.中间体1的合成
将150-250ml甲酸、80-150g 2,6-二氯苯胺原料加入反应瓶中，油浴加热搅拌溶清，95℃-100℃搅拌回流2-7h，后冷却至室温，再冷却至0-5℃，搅拌结晶1-4h，抽滤，得到中间体1；
B.中间体2的合成
将步骤1得到的60-130g中间体1加入到50-100ml氯化亚砜溶液中，冰水浴降温至0-5℃，分次缓慢加入100-200ml氯化亚砜和100-200ml磺酰氯的混合液中搅拌溶清，加入200-400ml二氯甲烷，搅拌降温至5℃-10℃，滴加100-150g乙二胺得到中间体2，中间体2进行后处理，得到精制中间体2；
C.盐酸可乐定的合成
向500ml反应瓶中加入200-300ml乙醇、40-80g中间体2，搅拌加热至回流,冷却结晶，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，得到盐酸可乐定粗品，粗品经结晶，乙酸乙酯打浆，得到精制盐酸可乐定。
可以选择的是，本发明的盐酸可乐定的制备方法，包括以下步骤：
A.中间体1的合成
将160-220ml甲酸、80-120g 2,6-二氯苯胺原料加入反应瓶中，油浴加热搅拌溶清，95℃-100℃搅拌回流3-5h，后冷却至室温，再冷却至0-3℃，搅拌结晶2-4h，抽滤，得到中间体1；
B.中间体2的合成
将步骤1得到的80-100g中间体1加入到60-80ml氯化亚砜溶液中，冰水浴降温至0-2℃，分次缓慢加入120-160ml氯化亚砜和120-160ml磺酰氯的混合液中搅拌溶清，加入250-320ml二氯甲烷，搅拌降温至5℃-8℃，滴加110-140g乙二胺得到中间体2，中间体2进行后处理，得到精制中间体2；
C.盐酸可乐定的合成
向500ml反应瓶中加入230-260ml乙醇、50-70g中间体2，搅拌加热至回流,冷却结晶，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，得到盐酸可乐定粗品，粗品经结晶，乙酸乙酯打浆，得到精制盐酸可乐定。
在本发明的盐酸可乐定的制备方法中，所述步骤B的中间体2处理方法是指体系中加入水，静置分层，水相加入二氯甲烷萃取后弃去，有机相分别水洗、10％氢氧化钠洗和饱和食盐水洗，收集二氯甲烷层浓缩得中间体2。
在本发明的盐酸可乐定的制备方法中，在中间体2加入无水乙醇，767针用活性炭，搅拌升温至回流，趁热过滤，滤液滴加氯化氢-乙醇溶液20～30ml，滴毕，保温搅拌30min，自然冷却至室温，再冷却到0℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，干燥即得可乐定盐酸盐，可乐定盐酸盐与水按1:5比例进行溶解，室温搅拌1h，过滤除去不溶物，冰水浴降温至10℃以下，用25％氢氧化钠调pH至10-12，生成白色沉淀，过滤得精制中间体2。
在本发明的盐酸可乐定的制备方法中，所述步骤C的乙酸乙酯打浆是指盐酸可乐定固体湿品加入反应瓶中，加入乙酸乙酯，室温搅拌1h，然后过滤,滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，重复2～3次，干燥，得到盐酸可乐定白色固体。
与现有技术相比，本发明有益之处在于：
本发明采用2,6-二氯苯胺为原料，经甲酰化，氯化反应，再与乙二胺环合而得可乐定，可乐定加氯化氢-乙醇混合液得盐酸可乐定的合成工艺路线，合成盐酸可乐定。通过原料合成过程进行处理，精制中利用先成盐后调碱，氯化反应和成环反应采用“一勺烩”，以及后期纯化用乙酸乙酯打浆等工艺控制，极大程度地提高了纯度和收率、降低了成本，使操作更加简单合理，且反应条件温和，可控性强；在工业化生产中，实现盐酸可乐定的高收率大大降低了成本和能耗污染。
盐酸可乐定粗品精制通过一步析晶，乙酸乙酯打浆而成。乙酸乙酯打浆是通过极性将结晶体中溶于乙酸乙酯杂质去除。同时，也可以改变最终成品的外观质量。
在本发明中，如非特指，所有的份、量均为重量单位，所有的原料均可以从市场购得。
具体实施方法
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
A.中间体1的合成
将188ml甲酸、100.0g 2,6-二氯苯胺原料加入反应瓶中，油浴加热搅拌溶清，95℃-100℃搅拌回流5h，后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶2h，抽滤，干燥得白色固体92.0g收率78.4％。
B.中间体2的合成
向反应瓶中加入70ml氯化亚砜、92g中间体1搅拌，冰水浴降温至0℃，加入141ml氯化亚砜和156ml磺酰氯的混合液。加入完毕后自然升温至室温，后再升温至40℃搅拌反应20h，体系溶清后减压蒸馏至无馏分，加入300ml二氯甲烷，冰水浴降温至5℃，滴加131g乙二胺的二氯甲烷溶液，滴毕，自然升温到室温，反应2小时停止，反应完毕，体系中加入200ml水，搅拌30min，静置分层，水相用二氯甲烷萃取100ml*2，水相弃去，合并有机相，水洗涤3次，10％氢氧化钠洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，收集二氯甲烷层浓缩得中间体2。中间体2加入300ml无水乙醇，767针用活性炭，搅拌升温至回流，趁热过滤，滤液滴加氯化氢-乙醇溶液20ml，滴毕，保温搅拌30min，自然冷却至室温，再冷却到0℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，干燥即得可乐定盐酸盐，可乐定盐酸盐加水300mL溶解，室温搅拌1h，过滤除去不溶物，冰水浴降温至10℃以下，用25％氢氧化钠调pH至10，生成白色沉淀，过滤,滤饼用少量水淋洗，得类白色固体60.3g。
C.盐酸可乐定的合成
向500ml反应瓶中加入250ml乙醇、60.3g中间体2，搅拌加热至回流。趁热除去不溶物，滤液滴加29.2g氯化氢-乙醇溶液，滴毕，回流搅拌30min，然后自然冷却至室温，再冷却到0℃-5℃搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，即得盐酸可乐定粗品。将上步得到的固体湿品加入1升反应瓶中，加入250ml乙酸乙酯，室温搅拌1h。然后过滤,滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，干燥，得到白色固体48.9g，收率90.01％。
实施例2
A.中间体1的合成
将200ml甲酸、120.0g 2,6-二氯苯胺原料加入反应瓶中，油浴加热搅拌溶清，95℃搅拌回流6h，后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶2.5h，抽滤，干燥得白色固体100.0g收率80.2％。
B.中间体2的合成
向反应瓶中加入80ml氯化亚砜、100g中间体1搅拌，冰水浴降温至0℃，加入160ml氯化亚砜和160ml磺酰氯的混合液。加入完毕后自然升温至室温，后再升温至45℃搅拌反应18h，体系溶清后减压蒸馏至无馏分，加入320ml二氯甲烷，冰水浴降温至5℃，滴加150g乙二胺的二氯甲烷溶液，滴毕，自然升温到室温，反应2.5小时停止，反应完毕，体系中加入250ml水，搅拌45min，静置分层，水相用二氯甲烷萃取150ml*2，水相弃去，合并有机相，水洗涤2次，10％氢氧化钠洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，收集二氯甲烷层浓缩得中间体2。中间体2加入250ml无水乙醇，767针用活性炭，搅拌升温至回流，趁热过滤，滤液滴加氯化氢-乙醇溶液25mL，滴毕，保温搅拌45min，自然冷却至室温，再冷却到0℃搅拌析晶3.5h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，干燥即得可乐定盐酸盐，可乐定盐酸盐加水325mL溶解，室温搅拌1.5h，过滤除去不溶物，冰水浴降温至10℃以下，用25％氢氧化钠调pH至11，生成白色沉淀，过滤,滤饼用少量水淋洗，得类白色固体65g。
C.盐酸可乐定的合成
向500ml反应瓶中加入300ml乙醇、65g中间体2，搅拌加热至回流。趁热除去不溶物，滤液滴加30g氯化氢-乙醇溶液，滴毕，回流搅拌45min，然后自然冷却至室温，再冷却到0℃-5℃搅拌析晶2.5h，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，即得盐酸可乐定粗品。将上步得到的固体湿品加入1L反应瓶中，加入250ml乙酸乙酯，室温搅拌1h。然后过滤,滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，干燥，得到白色固体50g，收率90.56％。
实施例3
A.中间体1的合成
将210ml甲酸、130.0g 2,6-二氯苯胺原料加入反应瓶中，油浴加热搅拌溶清，100℃搅拌回流6.5h，后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶3.5h，抽滤，干燥得白色固体110g收率82％。
B.中间体2的合成
向反应瓶中加入85ml氯化亚砜、110g中间体1搅拌，冰水浴降温至0℃，加入150ml氯化亚砜和150ml磺酰氯的混合液。加入完毕后自然升温至室温，后再升温至60℃搅拌反应22h，体系溶清后减压蒸馏至无馏分，加入350ml二氯甲烷，冰水浴降温至5℃，滴加130g乙二胺的二氯甲烷溶液，滴毕，自然升温到室温，反应2小时停止，反应完毕，体系中加入200ml水，搅拌50min，静置分层，水相用二氯甲烷萃取180ml*2，水相弃去，合并有机相，水洗涤3次，10％氢氧化钠洗涤4次，饱和食盐水洗涤3次，收集二氯甲烷层浓缩得中间体2。中间体2加入300ml无水乙醇，767针用活性炭，搅拌升温至回流，趁热过滤，滤液滴加氯化氢-乙醇溶液30mL，滴毕，保温搅拌40min，自然冷却至室温，再冷却到0℃搅拌析晶2.5h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，干燥即得可乐定盐酸盐，可乐定盐酸盐加水330mL溶解，室温搅拌2h，过滤除去不溶物，冰水浴降温至10℃以下，用25％氢氧化钠调pH至11，生成白色沉淀，过滤,滤饼用少量水淋洗，得类白色固体66g。
C.盐酸可乐定的合成
向500ml反应瓶中加入300ml乙醇、66g中间体2，搅拌加热至回流。趁热除去不溶物，滤液滴加35g氯化氢-乙醇溶液，滴毕，回流搅拌50min，然后自然冷却至室温，再冷却到0℃-5℃搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，即得盐酸可乐定粗品。将上步得到的固体湿品加入1L反应瓶中，加入300ml乙酸乙酯，室温搅拌1.5h。然后过滤,滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，干燥，得到白色固体51.2g，收率90.72％。
Claims (7)
1.一种盐酸可乐定的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A.中间体1的合成
以2,6-二氯苯胺为原料，加甲酸搅拌溶解，温度控制在95℃-100℃，搅拌回流2-7h,体系溶清后冷却至室温，再冷却至0-5℃，搅拌结晶1-4h，抽滤，得到中间体1；
B.中间体2的合成
中间体1加入1/3氯化亚砜溶液中，冰水浴降温至0-5℃，分次缓慢加入剩余氯化亚砜和磺酰氯的混合液中搅拌溶清，加入二氯甲烷，搅拌降温至5℃-10℃，滴加乙二胺得到中间体2，中间体2进行后处理，得到精制中间体2；
C.盐酸可乐定的合成
中间体2经处理后，向其中加入乙醇，氯化氢乙醇溶液，搅拌回流，冷却结晶，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，得到盐酸可乐定粗品，粗品经结晶，乙酸乙酯打浆，得到精制盐酸可乐定。
2.根据权利要求1所述的盐酸可乐定的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A.中间体1的合成
将150-250ml甲酸、80-150g 2,6-二氯苯胺原料加入反应瓶中，油浴加热搅拌溶清，95℃-100℃搅拌回流2-7h，后冷却至室温，再冷却至0-5℃，搅拌结晶1-4h，抽滤，得到中间体1；
B.中间体2的合成
将步骤1得到的60-130g中间体1加入到50-100ml氯化亚砜溶液中，冰水浴降温至0-5℃，分次缓慢加入100-200ml氯化亚砜和100-200ml磺酰氯的混合液中搅拌溶清，加入200-400ml二氯甲烷，搅拌降温至5℃-10℃，滴加100-150g乙二胺得到中间体2，中间体2进行后处理，得到精制中间体2；
C.盐酸可乐定的合成
向500ml反应瓶中加入200-300ml乙醇、40-80g中间体2，搅拌加热至回流,冷却结晶，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，得到盐酸可乐定粗品，粗品经结晶，乙酸乙酯打浆，得到精制盐酸可乐定。
3.根据权利要求1所述的盐酸可乐定的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A.中间体1的合成
将160-220ml甲酸、80-120g 2,6-二氯苯胺原料加入反应瓶中，油浴加热搅拌溶清，95℃-100℃搅拌回流3-5h，后冷却至室温，再冷却至0-3℃，搅拌结晶2-4h，抽滤，得到中间体1；
B.中间体2的合成
将步骤1得到的80-100g中间体1加入到60-80ml氯化亚砜溶液中，冰水浴降温至0-2℃，分次缓慢加入120-160ml氯化亚砜和120-160ml磺酰氯的混合液中搅拌溶清，加入250-320ml二氯甲烷，搅拌降温至5℃-8℃，滴加110-140g乙二胺得到中间体2，中间体2进行后处理，得到精制中间体2；
C.盐酸可乐定的合成
向500ml反应瓶中加入230-260ml乙醇、50-70g中间体2，搅拌加热至回流,冷却结晶，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，得到盐酸可乐定粗品，粗品经结晶，乙酸乙酯打浆，得到精制盐酸可乐定。
4.根据权利要求1-3之一所述的盐酸可乐定的制备方法，其特征在于所述步骤B的中间体2处理方法是指体系中加入水，静置分层，水相加入二氯甲烷萃取后弃去，有机相分别水洗、10％氢氧化钠洗和饱和食盐水洗，收集二氯甲烷层浓缩得中间体2。
5.根据权利要求4所述的盐酸可乐定的制备方法，其特征在于中间体2加入无水乙醇，767针用活性炭，搅拌升温至回流，趁热过滤，滤液滴加氯化氢-乙醇溶液，滴毕，保温搅拌30min，自然冷却至室温，再冷却到0℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，干燥即得可乐定盐酸盐，可乐定盐酸盐加水溶解，室温搅拌1h，过滤除去不溶物，冰水浴降温至10℃以下，用25％氢氧化钠调pH至10-12，生成白色沉淀，过滤得精制中间体2。
6.根据权利要求1-3之一所述的盐酸可乐定的制备方法，其特征在于所述步骤C的乙酸乙酯打浆是指盐酸可乐定固体湿品加入反应瓶中，加入乙酸乙酯，室温搅拌1h，然后过滤,滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，重复2～3次，干燥，得到盐酸可乐定白色固体。
7.一种盐酸可乐定的制备方法，其特征在于按以下步骤制备：
A.中间体1的合成
将188ml甲酸、100.0g 2,6-二氯苯胺原料加入反应瓶中，油浴加热搅拌溶清，95℃-100℃搅拌回流5h，后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶2h，抽滤，干燥得白色固体92.0g，收率78.4％；
B.中间体2的合成
向反应瓶中加入70ml氯化亚砜、92g中间体1搅拌，冰水浴降温至0℃，加入141ml氯化亚砜和156ml磺酰氯的混合液；加入完毕后自然升温至室温，后再升温至40℃搅拌反应20h，体系溶清后减压蒸馏至无馏分，加入300ml二氯甲烷，冰水浴降温至5℃，滴加131g乙二胺的二氯甲烷溶液，滴毕，自然升温到室温，反应2小时停止，反应完毕，体系中加入200ml水，搅拌30min，静置分层，水相用二氯甲烷萃取100ml*2，水相弃去，合并有机相，水洗涤3次，10％氢氧化钠洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，收集二氯甲烷层浓缩得中间体2；中间体2加入300ml无水乙醇，767针用活性炭，搅拌升温至回流，趁热过滤，滤液滴加氯化氢-乙醇溶液20-30ml，滴毕，保温搅拌30min，自然冷却至室温，再冷却到0℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，干燥即得可乐定盐酸盐，可乐定盐酸盐与水按1:5比例进行溶解，室温搅拌1h，过滤除去不溶物，冰水浴降温至10℃以下，用25％氢氧化钠调pH至10-12，生成白色沉淀，过滤,滤饼用少量水淋洗，得类白色固体60.3g；
C.盐酸可乐定的合成
向500ml反应瓶中加入250ml乙醇、60.3g中间体2，搅拌加热至回流，趁热除去不溶物，滤液滴加29.2g氯化氢-乙醇溶液，滴毕，回流搅拌30min，然后自然冷却至室温，再冷却到0℃-5℃搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，即得盐酸可乐定粗品；将上步得到的固体湿品加入1升反应瓶中，加入250ml乙酸乙酯，室温搅拌1h，然后过滤,滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，干燥，得到白色固体48.9g，收率90.01％。
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|---|---|---|---|---|
| CN111285848A (zh) * | 2020-04-10 | 2020-06-16 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种5-溴-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶的纯化方法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180417 |
|
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