CN106749027B - 一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，该工艺是在四氯化钛的存在下，1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲基苯与N‑三甲基硅基咪唑在非质子性溶剂中发生反应，制得美托咪定，所述1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲基苯与所述N‑三甲基硅基咪唑、所述四氯化钛的摩尔比为(0.8～1.0):2:(1.005～1.05)。本发明所述的工艺首创性地对原料的投料比进行了调整，在加大N‑三甲基硅基咪唑用量的同时减少了四氯化钛的用量，由此可显著提高目标产品的收率，使得本发明在最佳原料配比时收率为72.4％，远高于现有技术中的39.3％。

Description

一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺。

技术背景

盐酸右美托咪定是美托咪定的活性右旋体的盐酸盐，是Orion Pharma/Abott公司合作研制开发的α-2肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国上市(商品名Precedex)。盐酸右美托咪定的化学名称为(R)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H咪唑单盐酸盐，其结构式如下：

盐酸右美托咪定对肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，其半衰期短、有效剂量小，适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。此外盐酸右美托咪定还可用于改善手术中血流动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。

盐酸右美托咪定多是通过对美托咪定消旋体进行拆分再成盐而得，因此美托咪定消旋体的制备是获得盐酸右美托咪定的关键步骤。关于美托咪定的合成方法文献报道有多种，其中以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为原料，在Lewis酸的催化作用下直接反应制得美托咪定的方法最受推崇，例如中国专利文献CN103694175A公开了一种制备美托咪定消旋体的方法，该方法是将含0.1mo1N-三甲基硅咪唑的二氯甲烷溶液于冰浴下滴加至含0.2molTiCl₄的二氯甲烷溶液中，继续搅拌30min后，缓慢滴加含0.1mol的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯的二氯甲烷溶液，控制温度继续搅拌1h，随后于室温继续搅拌15h；冰浴下向上述反应体系中滴加水，充分搅拌使其完全水解，反应液转移至分液漏斗中静置分层，水相用质量分数30％NaOH调节pH至8～9，在分液漏斗中用溶剂萃取，合并有机相后，水洗3次，有机相用Na₂SO₄干燥后，蒸去溶剂，得到淡黄色黏稠状物，用2mol/L HCl水溶液溶解，滴加5mol/L NaOH水溶液产生絮状白色沉淀，过滤后干燥即得美托咪定消旋体。

上述技术具有反应路线步骤少、原料便宜易得的优点，但由于该技术中的反应是在室温下进行的，较低的反应温度导致反应时间过长，另外上述技术还使用了大量的Lewis酸，从而导致反应结束后Lewis酸水解产物量大，继而产生了大量的强酸性废液，最不能接受的是上述技术的产品收率只39.3％，严重影响了盐酸右美托咪定的产率。

鉴于此，如何对现有的盐酸右美托咪定的中间体美托咪定的合成工艺进行改进以缩短反应时间、减少强酸性废液的产生并提高反应收率，这对于本领域技术人员而言是一个亟待解决的技术难题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有的盐酸右美托咪定的中间体美托咪定的合成工艺所存在的反应时间长、产生的强酸性废液量大，反应收率低等缺陷，进而提供一种反应时间短、强酸性废液产量低且收率较高的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺。

本发明解决上述技术问题采用的技术方案为：

一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，包括如下步骤：

在四氯化钛的存在下，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-三甲基硅基咪唑在非质子性溶剂中发生反应，制得美托咪定；反应方程式如下：

所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与所述N-三甲基硅基咪唑、所述四氯化钛的摩尔比为(0.8～1.0):2:(1.005～1.05)。

所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与所述N-三甲基硅基咪唑、所述四氯化钛的摩尔比为1:2:(1.008～1.02)。

所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与所述N-三甲基硅基咪唑、所述四氯化钛的摩尔比为1:2:1.01。

所述反应的温度介于室温与所述非质子性溶剂的回流温度之间。

所述反应的温度等于所述非质子性溶剂的回流温度。

以所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯、所述N-三甲基硅基咪唑及所述四氯化钛的总质量计，每100g所需的所述非质子性溶剂的体积为80～120mL。

以所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯、所述N-三甲基硅基咪唑及所述四氯化钛的总质量计，每100g所需的所述非质子性溶剂的体积为100mL。

所述非质子性溶剂为CHCl₃、CH₂Cl₂或CCl₄中的一种或多种。

还包括待所述反应结束后对反应体系进行纯化处理的步骤，其包括：

(1)向所述反应体系中缓慢滴加水以终止反应，静置后分为三层，收集中间层，上层用水萃取保留水层；

(2)将步骤(1)的所述水层补加水后与所述中间层合并，静置，弃去水层；

(3)向步骤(2)的残留物中再加入水萃取，收集水相，水相先用非质子性溶剂洗涤后再加非质子性溶剂，用碱调节pH值≥10，静置弃去水相，有机相用水洗至中性，而后浓缩得粗品；

(4)将所述粗品溶解于丙酮与水的体积比为(1～3)：(1～2)的混合溶剂中，冷却析晶，过滤得美托咪啶；

所述非质子性溶剂和所述有机溶剂均为CHCl₃、CH₂Cl₂或CCl₄中的一种或多种。

步骤(4)中所述丙酮与水的体积比为2：(1.5～2)。

本发明的上述技术方案具有如下优点：

1、本发明所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，首创性地对原料的投料比进行了调整，在加大N-三甲基硅基咪唑用量的同时减少了四氯化钛的用量，使得1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-三甲基硅基咪唑、四氯化钛的摩尔比维持在(0.8～1.0):2:(1.005～1.05)的范围内，由此在反应过程中四氯化钛可首先与N-三甲基硅基咪唑生成单配体，而后大部分单配体逐渐转变为双配体，这时反应体系中仅存的微量单配体作为催化剂不断地促使1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯中的氯离去得到苄基正离子中间体，该中间体再进一步与双配体中的三甲基硅基咪唑反应，使得双配体不断地转化为单配体，直到所有的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯与三甲基硅基咪唑完全反应，因此本发明的合成方法可显著提高目标产品的收率，经计算，本发明所述合成方法在最佳原料配比时的收率为72.4％，远高于现有技术中的39.3％。

并且本发明的工艺减少了四氯化钛用量，一方面可节约成本，减少强酸性废液的产生，从而使得生产过程更环保；另一方面还可简化纯化操作，避免产品损失，从而也有利于提高产品收率。

2、本发明所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，优选1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-三甲基硅基咪唑、四氯化钛的摩尔比为1:2:(1.008～1.02)，更优选为1:2:1.01，这样可保证在双配体最大量的情况下仍有单配体的存在，且单配体保持在1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯的质量的千分之一左右时最利于反应的进行，N-三甲基硅基咪唑与四氯化钛的摩尔比对美托咪定粗品收率的影响关系请见下表：

N-三甲基硅基咪唑：TICl<sub>4</sub>	粗品收率
		2:1.1	43.2％
2:1.05	60.7％
		2:1.02	62.0％
2:1.005	75.4％
		2:1.01	85.4％
2:0.95	0.0％
		2:1	0.0％

3、本发明所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，其反应的温度介于室温与非质子性溶剂的回流温度之间，优选为非质子性溶剂的回流温度。较高的反应温度有利于提高反应速率，从而大幅缩短了反应时间，使得本发明的合成工艺只需3小时即可完成反应，远小于现有技术所需要的15个小时。

4、本发明所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，原料1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯、N-三甲基硅基咪唑及四氯化钛三者总质量(g)与非质子性溶剂的体积(mL)之比为1：(0.8～2.5)，优选为1：1，而现有技术中的该比例为1:14，可见，本发明的合成工艺还可减少溶剂的用量，这样在加水淬灭反应之后体系将分为三层，产品层独立为一层(即中间层)，由此可避免四氯化钛对纯化处理的影响，有利于降低纯化处理的操作量、简化纯化操作，进而有利于提高产品收率。

5、本发明所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，待反应结束后向反应体系中缓慢滴加水以终止反应，静置后分为三层，弃去下层(即四氯化钛水解后的强酸性水层)，中间层为产品层，而上层有机层中因含有一定量的产品，再加之产品的水溶性较好，因此本发明采用水来萃取上层有机层并收集水层；又因为该水层中还含有一定量的四氯化钛水解产物，因此向上述水层中补加适量水后与产品层合并，静置后弃去含有四氯化钛水解产物的水相，收集有机层；继而用水萃取有机相层，收集水相，再用非质子性溶剂洗涤水相以除去极性较小的有机杂质；而后向水相中补加适量有机溶剂并调节pH值≥10，此时产品由水相转入有机相，静置分层后弃去水相，有机相用水洗至中性，而后浓缩得粗品；最后采用丙酮与水的体积比为(1～5)：(1～2)的混合溶剂对上述粗品进行重结晶，过滤即得美托咪定。本发明所述的合成工艺通过严格控制各原料和溶剂的用量，使得其纯化方法巧妙，可最大限度地避免产品损失，以确保产品收率最大化。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式中的技术方案，下面将对具体实施方式描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例3制备的美托咪定的质谱图谱；

图2为本发明实施例3制备的美托咪定的氢谱图谱；

图3为图2的局部放大图。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。

实施例1

本实施例提供的美托咪定的制备方法包括如下步骤：

将9.58g(0.0505mol)四氯化钛投入盛有16ml二氯甲烷的反应瓶中，冰浴下滴加溶于16mL二氯甲烷的N-三甲基硅基咪唑14.03g，滴加过程控制内温低于10℃，滴加完毕后保温搅拌30min，然后滴加8.4g的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯，滴毕，升温至回流反应3h，缓慢滴加16mL水终止反应，滴加过程控制内温低于20℃，静置15分钟，溶液分三层。弃去底层水层，分出美托咪定中间层，将上层有机层用15mL的水萃取，收集水层并向水层补加10mL水，然后与美托咪定中间层合并，搅拌10分钟，分液，弃去上层强酸性水层；物料层用15mL水提取物料，收集水相并用2×10mL二氯甲烷洗涤水层中残留的有机杂质两次，向水相中加二氯甲烷10mL，用30％的NaOH溶液将有机相调至强碱性(pH≥10)，分去水层，有机层用15mL水洗两次、15mL饱和氯化钠溶液洗涤至溶液清亮后，浓缩，得油状物8.5g，粗品收率为85％。

精制：向油状物中加入其重量2倍的丙酮和1倍的水，加热到回流状态，而后降温至10℃以下，搅拌析晶，等有大量固体析出后再补加1倍水，继续低温搅拌4小时左右，过滤，滤饼干燥得美托咪定，精制收率为80％。

经HPLC检测，本实施例制得的美托咪定的纯度为98％。

实施例2

4.10Kg(21.6mol)四氯化钛投入盛有约10L二氯甲烷的50L反应釜中，-5℃以下开始滴加用2L二氯甲烷稀释的6.00Kg(42.8mol)N-三甲基硅基咪唑，滴定过程保持10℃以内，10℃以下搅拌30分钟。将3.60Kg(21.3mol)的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯滴加至反应釜中，升温至回流，保温反应3小时，控制内温在30℃以下缓慢滴加水7L终止反应，滴加完毕，搅拌30分钟，静置分三层。

放掉下层钛盐酸水层，分出中间物料层，上层中加入2L水洗涤，分液，保留水层，再补加2L水，加入物料层，搅拌10分钟，分液，弃去上层强酸性水层；物料层分别用7L和3L水分两次提取物料，合并水层用2×2.5L二氯甲烷洗涤水层中残留的有机杂质两次。含料水层中加二氯甲烷8L，用20％的NaOH溶液调至强碱性(pH≥10)，静置分液，盐酸美托咪定转成美托咪定进入有机层，弃去上层水层，下层用3×6L水洗至中性。将有机相减压浓缩至干，得美托咪定粗品约3.3kg，粗品收率为77％。

精制：将美托咪定粗品加热溶解于体积比为2：1.5的丙酮与水的混合溶剂中，而后冷却析晶，晶体经减压干燥，即得到美托咪定，精制收率为84.8％。

经HPLC检测，本实施例制得的美托咪定的纯度为99％。

实施例3

本实施例提供的美托咪定的制备方法包括如下步骤：

将9.58g(0.0505mol)四氯化钛投入盛有16ml二氯甲烷的反应瓶中，冰浴下滴加溶于16mL二氯甲烷的N-三甲基硅基咪唑14.026g，滴加过程控制内温低于10℃，滴加完毕后保温搅拌30min，然后滴加8.433g的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯，滴毕，升温至回流反应3h，缓慢滴加16mL水终止反应，滴加过程控制内温低于20℃，静置15分钟，溶液分三层。弃去底层水层，分出美托咪定中间层，将上层有机层用15mL的水萃取，收集水层并向水层补加10mL水，然后与美托咪定中间层合并，搅拌10分钟，分液，弃去上层强酸性水层；物料层用15mL水提取物料，收集水相并用2×10mL二氯甲烷洗涤水层中残留的有机杂质两次，向水层中加二氯甲烷10mL，用30％的NaOH溶液将有机相调至强碱性(pH≥10)，分去水层，有机层用15mL水洗两次、15mL饱和氯化钠溶液洗涤至溶液清亮后，浓缩，得油状物8.55g，粗品收率为85.4％。

精制：向油状物中加入其重量2倍的丙酮和1倍的水，加热到回流状态，而后降温至10℃以下，搅拌析晶，等有大量固体析出后再补加1倍水，继续低温搅拌4小时左右，过滤，滤饼干燥得美托咪定，精制收率约84.8％。

经HPLC检测，本实施例制得的美托咪定的纯度为99.2％，其质谱和氢谱图谱见图1-3。

实施例4

将9.58g(0.0505mol)四氯化钛投入盛有16ml三氯甲烷的反应瓶中，冰浴下滴加溶于10mL三氯甲烷的N-三甲基硅基咪唑14.096g，滴加过程控制内温低于10℃，滴加完毕后保温搅拌30min，然后滴加8.475g的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯，滴毕，升温至回流反应3h，缓慢滴加16mL水终止反应，滴加过程控制内温低于20℃，静置15分钟，溶液分三层。弃去底层水层，分出美托咪定中间层，将上层有机层用15mL的水萃取，收集水层并向水层补加10mL水，然后与美托咪定中间层合并，搅拌10分钟，分液，弃去上层强酸性水层；物料层用15mL水提取物料，收集水相并用2×10mL二氯甲烷洗涤水层中残留的有机杂质两次，向水相中加二氯甲烷10mL，用30％的NaOH溶液将有机相调至强碱性(pH≥10)，分去水层，有机层用15mL水洗两次、15mL饱和氯化钠溶液洗涤至溶液清亮后，浓缩，得油状物7.59g，粗品收率约75.4％。

精制：向油状物中加入其重量2倍的丙酮和1倍的水，加热到回流状态，而后降温至10℃以下，搅拌析晶，等有大量固体析出后再补加1倍水，继续低温搅拌4小时左右，过滤，滤饼干燥得美托咪定，精制收率约82％。

经HPLC检测，本实施例制得的美托咪定的纯度为99.2％。

实施例5

本实施例提供的美托咪定的制备方法包括如下步骤：

将9.58g(0.0505mol)四氯化钛投入盛有20ml四氯化碳的反应瓶中，冰浴下滴加溶于15mL四氯化碳的N-三甲基硅基咪唑13.49g，滴加过程控制内温低于10℃，滴加完毕后保温搅拌30min，然后滴加6.489g的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯，滴毕，升温至回流反应3h，缓慢滴加16mL水终止反应，滴加过程控制内温低于20℃，静置15分钟，溶液分三层。弃去底层水层，分出美托咪定中间层，将上层有机层用15mL的水萃取，收集水层并向水层补加10mL水，然后与美托咪定中间层合并，搅拌10分钟，分液，弃去上层强酸性水层；物料层用15mL水提取物料，收集水相并用2×10mL二氯甲烷洗涤水层中残留的有机杂质两次，向含有物料的水层中加二氯甲烷10mL，用30％的NaOH溶液将有机相调至强碱性(pH≥10)，分去水层，有机层用15mL水洗两次、15mL饱和氯化钠溶液洗涤至溶液清亮后，浓缩，得油状物4.68g，粗品收率约60.7％。

精制：向油状物中加入其重量2倍的丙酮和1倍的水，加热到回流状态，而后降温至10℃以下，搅拌析晶，等有大量固体析出后再补加1倍水，继续低温搅拌4小时左右，过滤，滤饼干燥得美托咪定，精制收率约83％。

经HPLC检测，本实施例制得的美托咪定的纯度为99.5％。

实施例6

本实施例提供的美托咪定的制备方法包括如下步骤：

将9.58g(0.0505mol)四氯化钛投入盛有16ml二氯甲烷的反应瓶中，冰浴下滴加溶于16mL二氯甲烷的N-三甲基硅基咪唑14.054g，滴加过程控制内温低于10℃，滴加完毕后保温搅拌30min，然后滴加8.45g的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯，滴毕，升温至回流反应3h，缓慢滴加16mL水终止反应，滴加过程控制内温低于20℃，静置15分钟，溶液分三层。弃去底层水层，分出美托咪定中间层，将上层有机层用15mL的水萃取，收集水层并向水层补加10mL水，然后与美托咪定中间层合并，搅拌10分钟，分液，弃去上层强酸性水层；物料层用15mL水提取物料，收集水相并用2×10mL二氯甲烷洗涤水层中残留的有机杂质两次，向含有物料的水层中加二氯甲烷10mL，用30％的NaOH溶液将有机相调至强碱性(pH≥10)，分去水层，有机层用15mL水洗两次、15mL饱和氯化钠溶液洗涤至溶液清亮后，浓缩，得油状物8.13g，粗品收率约81％。

精制：向油状物中加入其重量2倍的丙酮和1倍的水，加热到回流状态，而后降温至10℃以下，搅拌析晶，等有大量固体析出后再补加1倍水，继续低温搅拌4小时左右，过滤，滤饼干燥得美托咪定，精制收率约80％。

经HPLC检测，本实施例制得的美托咪定的纯度为99.3％。

实施例7

本实施例提供的美托咪定的制备方法包括如下步骤：

将9.58g(0.0505mol)四氯化钛投入盛有18ml二氯甲烷的反应瓶中，冰浴下滴加溶于16mL二氯甲烷的N-三甲基硅基咪唑13.89g，滴加过程控制内温低于10℃，滴加完毕后保温搅拌30min，然后滴加8.35g的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯，滴毕，升温至回流反应3h，缓慢滴加16mL水终止反应，滴加过程控制内温低于20℃，静置15分钟，溶液分三层。弃去底层水层，分出美托咪定中间层，将上层有机层用15mL的水萃取，收集水层并向水层补加10mL水，然后与美托咪定中间层合并，搅拌10分钟，分液，弃去上层强酸性水层；物料层用15mL水提取物料，收集水相并用2×10mL二氯甲烷洗涤水层中残留的有机杂质两次，向含有物料的水层中加二氯甲烷10mL，用30％的NaOH溶液将有机相调至强碱性(pH≥10)，分去水层，有机层用15mL水洗两次、15mL饱和氯化钠溶液洗涤至溶液清亮后，浓缩，得油状物6.15g，粗品收率约62％。

精制：向油状物中加入其重量2倍的丙酮和1倍的水，加热到回流状态，而后降温至10℃以下，搅拌析晶，等有大量固体析出后再补加1倍水，继续低温搅拌4小时左右，过滤，滤饼干燥得美托咪定，精制收率约82％。

经HPLC检测，本实施例制得的美托咪定的纯度为99.2％。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，包括如下步骤：

在四氯化钛的存在下，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-三甲基硅基咪唑在非质子性溶剂中发生反应，制得美托咪定；反应方程式如下：

其特征在于，所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与所述N-三甲基硅基咪唑、所述四氯化钛的摩尔比为(0.8～1.0):2:(1.005～1.01)。

2.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，其特征在于，所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与所述N-三甲基硅基咪唑、所述四氯化钛的摩尔比为1:2:1.01。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，其特征在于，所述反应的温度介于室温与所述非质子性溶剂的回流温度之间。

4.根据权利要求3所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，其特征在于，所述反应的温度等于所述非质子性溶剂的回流温度。

5.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，其特征在于，以所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯、所述N-三甲基硅基咪唑及所述四氯化钛的总质量计，每100g所需的所述非质子性溶剂的体积为80～120mL。

6.根据权利要求5所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，其特征在于，以所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯、所述N-三甲基硅基咪唑及所述四氯化钛的总质量计，每100g所需的所述非质子性溶剂的体积为100mL。

7.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，其特征在于，所述非质子性溶剂为CHCl₃ 、CH₂ Cl₂ 或CCl₄ 中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，其特征在于，还包括待所述反应结束后对反应体系进行纯化处理的步骤，其包括：

(1)向所述反应体系中缓慢滴加水以终止反应，静置后分为三层，收集中间层，上层用水萃取保留水层；

(2)将步骤(1)的所述水层补加水后与所述中间层合并，静置，弃去水层；

(3)向步骤(2)的残留物中再加入水萃取，收集水相，水相先用非质子性溶剂洗涤后再加非质子性溶剂，用碱调节pH值≥10，静置弃去水相，有机相用水洗至中性，而后浓缩得粗品；

(4)将所述粗品溶解于丙酮与水的体积比为(1～3)：(1～2)的混合溶剂中，冷却析晶，过滤得美托咪啶；

所述非质子性溶剂和所述有机溶剂均为CHCl₃ 、CH₂ Cl₂ 或CCl₄ 中的一种或多种。

9.根据权利要求8所述的盐酸右美托咪定中间体的合成工艺，其特征在于，步骤(4)中所述丙酮与水的体积比为2：(1.5～2)。