CN102241663A - 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法 - Google Patents

一种雷奈酸锶八水合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种雷奈酸锶八水合物的合成新方法。本发明的特征在于：用2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-羧酸四酯(b)的细粉，采用单一反应溶剂水，与氢氧化钠在20℃～50℃条件下反应3～6个小时，过滤，滤液继续反应至液相检测(b)反应完毕，加入氯化锶的水溶液，10℃～60℃搅拌反应5小时以上，析晶，过滤，水洗滤饼至中性，烘干，得类白色固体雷奈酸锶八水合物。与报道工艺相比：该方法生成的雷尼酸锶质量稳定，纯度高，总杂质小于0.3％，单个杂质小于0.05％，收率达90～95％，操作简单，反应条件温和，便于工业化生产。

Description

一种雷奈酸锶八水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种雷奈酸锶八水合物的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
雷奈酸锶是一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收的治疗骨质疏松药物，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松，以降低椎骨及髋骨骨折的发生。
雷奈酸锶八水合物(a)的结构式如下：
雷奈酸锶八水合物的化学名：2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-甲酸二锶盐八水合物。
中间体(b)的结构式如下：
Figure GSA00000108050700012
其中R1和R2可以相同或不同，各自代表C1～C6直链或支链的烷基。
中间体(b)的化学名：2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-羧酸四酯。
目前，由中间体(b)水解生成(a)有两种方法：方法1直接水解成盐法，即由(b)和氢氧化锶直接反应生成(a)，多采用醇水或水为溶媒在回流温度下反应。方法2间接水解成盐法，即先把(b)水解成可溶性的钠盐，再与氯化锶水溶液反应生成(a)，多采用醇水为溶媒在回流温度下反应。
1、中国专利CN03134813采取直接反应的方法1，该工艺采用中间体(b)直接与氢氧化锶水溶液长时间回流反应，反应温度较高，生成的雷奈酸锶有关物质较高，总杂质大于0.5％，而且整个反应过程为非均相反应，中间体(b)不能完全反应，即使反应长达8个小时以上，产品中仍含有中间体(b)达1％以上(面积归一法)。
2、中国专利CN200610014798采用间接反应的方法2，此工艺采用醇水为溶媒，在回流下反应生成钠盐，经处理后在醇水溶液中加入氯化锶水溶液，得雷奈酸锶七水合物，纯度有所提高，总杂质小于0.5％，但单杂仍大于0.1％，仍避免不了蒸除乙醇的麻烦。
3.美国专利US5128367采取了方法1和方法2两种方法
两种方法均采用乙醇和水作为混合溶媒回流下反应，制备的产品有关物质较高(总杂大于2％)，给用药安全带来隐患。
发明内容：
本发明的目的在于解决上述现有方法的不足，提供一种反应条件温和，便于生产，产品质量好，收率高的雷奈酸锶八水合物合成新方法。
本发明的技术方案是：取1mol细粉(过30～120目筛)的中间体(b)，加入4～5mol氢氧化钠，加入4～6升水中，20℃～50℃搅拌反应3～6个小时，待(b)溶解后，过滤，滤液继续在20℃～50℃下反应至液相检测(b)反应完毕，加入含有4～5mol氯化锶的水溶液，10℃～60℃搅拌反应5小时以上，析出类白色固体，过滤，水洗滤饼至中性。烘干，得类白色固体(a)，收率90～95％。
本发明的创新点在于：(1)采用粉细的中间体(b)；(2)全反应过程采用单一反应溶媒水。
本发明的有益效果是：反应条件温和，反应时间短，减少了蒸馏乙醇的步骤，产品质量稳定，纯度高，总杂质小于0.3％，单个杂质小于0.05％，收率达90～95％，操作简单，便于工业化生产。
具体实施方式：
将粉细过50目筛的(b)8.6g(0.02mol)，氢氧化钠3.2g，水100ml加入250ml三口反应瓶中搅拌，控温40℃反应3小时，待(b)完全溶解，至无色透明，抽滤，滤液40℃反应两小时后，放置过夜，加入氯化锶水溶液50ml(含0.08mol氯化锶)，30℃搅拌5小时以上，析出白色固体，抽滤，水洗至中性，30℃风干，得类白色粉末(a)12.5g。收率95％。

Claims (5)

1.一种由2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-羧酸四酯(b)制备雷奈酸锶八水合物(a)的新方法：
Figure FSA00000108050600011
其中R1和R2可以相同或不同，各自代表C1～C6直链或支链的烷基。
其特征在于：取1mol细粉(过30～120目筛)的中间体(b)，加入4～5mol氢氧化钠，加入4～6升水中，20℃～50℃搅拌反应3～6个小时，待(b)溶解后，过滤，滤液继续在20℃～50℃下反应至液相检测(b)反应完毕，加入含有4～5mol氯化锶的水溶液，10℃～60℃搅拌反应5小时以上，析出类白色固体，过滤，水洗滤饼至中性。烘干，得类白色固体(a)，收率90～95％。
2.如权利要求1所述的合成雷奈酸锶八水合物的方法，其特征在于：全反应过程中采用单一反应溶媒水。
3.如权利要求1所述的合成雷奈酸锶八水合物的方法，其特征在于：加氢氧化钠水解时，1mol细粉(b)，所用氢氧化钠的量在4～5mol之间、水的量在4～6升之间；反应温度控制在20℃～50℃之间；反应时间为3～6个小时，待(b)溶解过滤后，滤液继续反应至液相检测(b)反应完毕。
4.如权利要求1所述的合成雷奈酸锶八水合物的方法，其特征在于：加入氯化锶成盐时，所用氯化锶水溶液的量在4～5mol之间，反应温度控制在10℃～60℃之间，反应时间控制在5小时以上。
5.如权利要求1或3所述的细粉(b)，其特征在于：细粉系指粉碎并能通过30～120目筛；其中R1优选乙基、R2优选甲基。
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