CN102241663A - 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法 - Google Patents

一种雷奈酸锶八水合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102241663A
CN102241663A CN2010101770405A CN201010177040A CN102241663A CN 102241663 A CN102241663 A CN 102241663A CN 2010101770405 A CN2010101770405 A CN 2010101770405A CN 201010177040 A CN201010177040 A CN 201010177040A CN 102241663 A CN102241663 A CN 102241663A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
hours
strontium ranelate
strontium
hydrates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010101770405A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102241663B (zh
Inventor
王飞龙
范兴山
穆子齐
赵海桥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN 201010177040 priority Critical patent/CN102241663B/zh
Publication of CN102241663A publication Critical patent/CN102241663A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102241663B publication Critical patent/CN102241663B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种雷奈酸锶八水合物的合成新方法。本发明的特征在于：用2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-羧酸四酯(b)的细粉，采用单一反应溶剂水，与氢氧化钠在20℃～50℃条件下反应3～6个小时，过滤，滤液继续反应至液相检测(b)反应完毕，加入氯化锶的水溶液，10℃～60℃搅拌反应5小时以上，析晶，过滤，水洗滤饼至中性，烘干，得类白色固体雷奈酸锶八水合物。与报道工艺相比：该方法生成的雷尼酸锶质量稳定，纯度高，总杂质小于0.3％，单个杂质小于0.05％，收率达90～95％，操作简单，反应条件温和，便于工业化生产。

Description

一种雷奈酸锶八水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种雷奈酸锶八水合物的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
雷奈酸锶是一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收的治疗骨质疏松药物，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松，以降低椎骨及髋骨骨折的发生。
雷奈酸锶八水合物(a)的结构式如下：
雷奈酸锶八水合物的化学名：2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-甲酸二锶盐八水合物。
中间体(b)的结构式如下：
Figure GSA00000108050700012
其中R1和R2可以相同或不同，各自代表C1～C6直链或支链的烷基。
中间体(b)的化学名：2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-羧酸四酯。
目前，由中间体(b)水解生成(a)有两种方法：方法1直接水解成盐法，即由(b)和氢氧化锶直接反应生成(a)，多采用醇水或水为溶媒在回流温度下反应。方法2间接水解成盐法，即先把(b)水解成可溶性的钠盐，再与氯化锶水溶液反应生成(a)，多采用醇水为溶媒在回流温度下反应。
1、中国专利CN03134813采取直接反应的方法1，该工艺采用中间体(b)直接与氢氧化锶水溶液长时间回流反应，反应温度较高，生成的雷奈酸锶有关物质较高，总杂质大于0.5％，而且整个反应过程为非均相反应，中间体(b)不能完全反应，即使反应长达8个小时以上，产品中仍含有中间体(b)达1％以上(面积归一法)。
2、中国专利CN200610014798采用间接反应的方法2，此工艺采用醇水为溶媒，在回流下反应生成钠盐，经处理后在醇水溶液中加入氯化锶水溶液，得雷奈酸锶七水合物，纯度有所提高，总杂质小于0.5％，但单杂仍大于0.1％，仍避免不了蒸除乙醇的麻烦。
3.美国专利US5128367采取了方法1和方法2两种方法
两种方法均采用乙醇和水作为混合溶媒回流下反应，制备的产品有关物质较高(总杂大于2％)，给用药安全带来隐患。
发明内容：
本发明的目的在于解决上述现有方法的不足，提供一种反应条件温和，便于生产，产品质量好，收率高的雷奈酸锶八水合物合成新方法。
本发明的技术方案是：取1mol细粉(过30～120目筛)的中间体(b)，加入4～5mol氢氧化钠，加入4～6升水中，20℃～50℃搅拌反应3～6个小时，待(b)溶解后，过滤，滤液继续在20℃～50℃下反应至液相检测(b)反应完毕，加入含有4～5mol氯化锶的水溶液，10℃～60℃搅拌反应5小时以上，析出类白色固体，过滤，水洗滤饼至中性。烘干，得类白色固体(a)，收率90～95％。
本发明的创新点在于：(1)采用粉细的中间体(b)；(2)全反应过程采用单一反应溶媒水。
本发明的有益效果是：反应条件温和，反应时间短，减少了蒸馏乙醇的步骤，产品质量稳定，纯度高，总杂质小于0.3％，单个杂质小于0.05％，收率达90～95％，操作简单，便于工业化生产。
具体实施方式：
将粉细过50目筛的(b)8.6g(0.02mol)，氢氧化钠3.2g，水100ml加入250ml三口反应瓶中搅拌，控温40℃反应3小时，待(b)完全溶解，至无色透明，抽滤，滤液40℃反应两小时后，放置过夜，加入氯化锶水溶液50ml(含0.08mol氯化锶)，30℃搅拌5小时以上，析出白色固体，抽滤，水洗至中性，30℃风干，得类白色粉末(a)12.5g。收率95％。

Claims (5)

1.一种由2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-羧酸四酯(b)制备雷奈酸锶八水合物(a)的新方法：
Figure FSA00000108050600011
其中R1和R2可以相同或不同，各自代表C1～C6直链或支链的烷基。
其特征在于：取1mol细粉(过30～120目筛)的中间体(b)，加入4～5mol氢氧化钠，加入4～6升水中，20℃～50℃搅拌反应3～6个小时，待(b)溶解后，过滤，滤液继续在20℃～50℃下反应至液相检测(b)反应完毕，加入含有4～5mol氯化锶的水溶液，10℃～60℃搅拌反应5小时以上，析出类白色固体，过滤，水洗滤饼至中性。烘干，得类白色固体(a)，收率90～95％。
2.如权利要求1所述的合成雷奈酸锶八水合物的方法，其特征在于：全反应过程中采用单一反应溶媒水。
3.如权利要求1所述的合成雷奈酸锶八水合物的方法，其特征在于：加氢氧化钠水解时，1mol细粉(b)，所用氢氧化钠的量在4～5mol之间、水的量在4～6升之间；反应温度控制在20℃～50℃之间；反应时间为3～6个小时，待(b)溶解过滤后，滤液继续反应至液相检测(b)反应完毕。
4.如权利要求1所述的合成雷奈酸锶八水合物的方法，其特征在于：加入氯化锶成盐时，所用氯化锶水溶液的量在4～5mol之间，反应温度控制在10℃～60℃之间，反应时间控制在5小时以上。
5.如权利要求1或3所述的细粉(b)，其特征在于：细粉系指粉碎并能通过30～120目筛；其中R1优选乙基、R2优选甲基。
CN 201010177040 2010-05-10 2010-05-10 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法 Active CN102241663B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010177040 CN102241663B (zh) 2010-05-10 2010-05-10 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010177040 CN102241663B (zh) 2010-05-10 2010-05-10 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102241663A true CN102241663A (zh) 2011-11-16
CN102241663B CN102241663B (zh) 2013-02-13

Family

ID=44959941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201010177040 Active CN102241663B (zh) 2010-05-10 2010-05-10 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102241663B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603708A (zh) * 2012-02-15 2012-07-25 吉林修正药业新药开发有限公司 一种雷奈酸锶的制备方法
CN103804345A (zh) * 2013-09-06 2014-05-21 精华制药集团股份有限公司 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法
CN104628700A (zh) * 2015-02-03 2015-05-20 吉林修正药业新药开发有限公司 一种雷奈酸锶的精制方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128367A (en) * 1989-09-01 1992-07-07 Adir Et Compagnie Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid
CN1754878A (zh) * 2004-09-30 2006-04-05 瑟维尔实验室 α晶形的雷奈酸锶、其制备方法和含有它的药物组合物
CN101108845A (zh) * 2006-07-19 2008-01-23 天津药物研究院 雷奈酸锶七水合物的新制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128367A (en) * 1989-09-01 1992-07-07 Adir Et Compagnie Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid
CN1754878A (zh) * 2004-09-30 2006-04-05 瑟维尔实验室 α晶形的雷奈酸锶、其制备方法和含有它的药物组合物
CN101108845A (zh) * 2006-07-19 2008-01-23 天津药物研究院 雷奈酸锶七水合物的新制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603708A (zh) * 2012-02-15 2012-07-25 吉林修正药业新药开发有限公司 一种雷奈酸锶的制备方法
CN103804345A (zh) * 2013-09-06 2014-05-21 精华制药集团股份有限公司 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法
CN103804345B (zh) * 2013-09-06 2017-03-15 精华制药集团股份有限公司 一种用hplc法中控制备高纯度雷尼酸锶的方法
CN104628700A (zh) * 2015-02-03 2015-05-20 吉林修正药业新药开发有限公司 一种雷奈酸锶的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102241663B (zh) 2013-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103420881B (zh) 一种新的药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法
CN102241663B (zh) 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法
CN102382034B (zh) 一种n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成方法
CN102442972B (zh) 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法
CN103396318B (zh) 一种2,4-二硝基苯甲醚的合成工艺
CN102584693B (zh) 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法
CN107721849A (zh) 一种制备薄荷酰胺中间体薄荷酸的方法
CN100540556C (zh) 一种制造奥沙利铂的方法
CN108358900A (zh) 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法
CN116425729A (zh) 一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用
CN106187787B (zh) 一种2-氨基-4-氯二苯醚的制备方法
CN101709050B (zh) 合成2,5-二氯吡啶的方法
CN102180864A (zh) 一种雷尼酸锶的制备方法
CN103319455B (zh) 一种高纯度雷尼酸锶的制备方法
CN104447290B (zh) 一种制备2,4-二氯苯氧乙酸的方法
CN103319454B (zh) 一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法
CN106632032B (zh) 地喹氯铵及其制备方法
CN101265183A (zh) 2,3,4-三甲氧基苯甲酸的制备方法
CN105481842A (zh) 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN101676276B (zh) N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法
CN103755727B (zh) 布林佐胺中间体制备方法
CN110590683A (zh) 一种靶向药物azd3759中间体的制备方法
CN111196807A (zh) 一种阿维巴坦钠的回收制备方法
CN103910695B (zh) 一种非布索坦的合成方法
CN109499618A (zh) 一种用于制备苯甲酰甲酸及其酯类化合物的催化剂及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 274500 the Yellow River Road, Shandong County, Dongming

Applicant after: Shandong Fangming Pharmaceutical Group Co., Ltd.

Address before: 274500 the Yellow River Road, Shandong County, Dongming

Applicant before: Shandong Fangming Pharmaceutical Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant