CN101265183A - 2,3,4-三甲氧基苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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张宗和
徐浩
黄嘉玲
秦清
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Abstract

本发明涉及一种2，3，4－三甲氧基苯甲酸的制备方法，原料2，3，4－三甲氧基苯甲醛与碱溶液搅拌形成两相溶液，加入相转移催化剂四丁基氯化铵或四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵，加高锰酸钾搅拌反应2－4小时，真空抽滤，滤液用盐酸或硫酸调节pH值7－9，加活性炭搅拌，80－95℃下脱色10－30分钟，过滤，过滤除活性炭，滤液加酸至白色2，3，4－三甲氧基苯甲酸完全沉淀泄出；真空过滤，滤饼在－0.08～0.09MPa和40－80℃下减压真空干燥，得2，3，4－三甲氧基苯甲酸产品。本方法采用相转移催化技术，提高氧化速度和效果并控制氧化反应的深度，以防止2，3，4－三甲氧基苯甲酸的进一步氧化成醌，从而得到高纯度的2，3，4－三甲氧基苯甲酸。产品收率和纯度高，可满足医药中间体的要求。

Description

2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制备方法。
背景技术
2，3，4-三甲氧基苯甲酸作为一种医药中间体，对其纯度及异构体含量有较高的要求，特别是不应有3，4，5-三甲氧基苯甲酸杂质，纯度要求一般达99.5％以上。
国外有报道采用2，3，4-三羟基苯甲酸为原料，用硫酸二甲酯经过甲基化得到2，3，4-三甲氧基苯甲酸，此法收率只有70％-80％，且硫酸二甲酯是剧毒化学品，污染大。
发明内容
本发明的目的是提供一种能提高收率和产品纯度的2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制备方法，并满足其作为医药中间体的纯度要求，并避免使用剧毒的硫酸二甲酯。
本发明方法以2，3，4-三甲氧基苯甲醛为原料，经过数步精加工合成得2，3，4-三甲氧基苯甲酸的医药中间体。
本方法包含如下反应方程式：
具体步骤如下：
2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征是40-80℃下，将原料2，3，4-三甲氧基苯甲醛与碱溶液搅拌形成两相溶液，加入相转移催化剂四丁基氯化铵或四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵，加高锰酸钾搅拌反应2-4小时，真空抽滤，滤液用盐酸或硫酸调节pH值7-9，加活性炭搅拌，80-95℃下脱色10-30分钟，过滤，过滤除活性炭，滤液加酸至pH值1～2，白色沉淀泄出；真空过滤，滤饼在-0.08～0.09mpa和40-80℃下减压真空干燥，得2，3，4-三甲氧基苯甲酸产品。
所说的碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾溶液，碱的加入量为原料2，3，4-三甲氧基苯甲醛摩尔量的1～2倍。
所说的高锰酸钾加入量为原料2，3，4-三甲氧基苯甲醛摩尔量的0.5～1.5倍。
所说的相转移催化剂的加入量为原料重量的2-10％；
所说的活性炭的加入量为原料重量的3-7％。
本方法是在碱性条件下，采用高锰酸钾将原料醛氧化成酸的反应而制备得2，3，4-三甲氧基苯甲酸。由于高锰酸钾溶于碱性水溶液而不溶于有机相2，3，4-三甲氧基苯甲醛中，但氧化产物2，3，4-三甲氧基苯甲酸却溶于碱性水溶液中。如果加入水中的高锰酸钾不能及时的被移入有机相中与2，3，4-三甲氧基苯甲醛反应，则过量的高锰酸钾留在水层中会进一步氧化2，3，4-三甲氧基苯甲酸，导致产品过度氧化而分解，致使产品收率、纯度降低。本方法采用相转移催化技术，及时将高锰酸钾移入到有机相中和2，3，4-三甲氧基苯甲酸起反应，以提高氧化速度和效率，并控制氧化反应的深度，防止2，3，4-三甲氧基苯甲酸进一步氧化成醌，从而得到高纯度高收率的2，3，4-三甲氧基苯甲酸。
综上所述，本方法采用碱性水溶液体系，相转移催化氧化，操作简化，避免采用毒性原材料，安全性好，制得的2，3，4-三甲氧基苯甲酸收率可达90％，纯度99.5％以上，可以满足医药中间体的要求。原料2，3，4-三甲氧基苯甲醛由国内植物五倍子为初始原料制得，成本低，经济效益显著。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本方法的工艺过程，实施例仅为本发明方法中的一个示例，本专利不限于实施例所表示的范围。
实施例1
①将16.5g氢氧化钠溶于700g水中，搅拌溶解；
②将65g2，3，4-三甲氧基苯甲醛加入到上述碱性溶液中，升温至50℃，搅拌，使形成油水两相溶液体系；
③加入2g四丁基溴化铵于上述溶液中；
④搅拌下，将39g高锰酸钾加入其中，控制温度45-45℃。反应2小时后，升温至55-60℃，反应1小时。
⑤真空抽滤，并用50×3毫升水洗滤饼，合并滤液和洗液。
⑥用3-5g35％盐酸调节pH值7-8。加入活性炭2g，亚硫酸氢钠2g，升温至80-85℃，脱色15分钟，真空过滤；
⑦取滤液，加入70g 35％的盐酸，调节pH值1-2，此时生成大量的白色沉淀，搅拌冷却至5-10℃，真空过滤，50×3毫升水洗沉淀；
⑧80℃下，-0.09～0.095mpa下，真空烘箱干燥得产品64g，收率91％，含量99.82％，熔点99.8-100℃。
实施例2
①将38g碳酸钾溶于700g水中，搅拌溶解；
②将65g2，3，4-三甲氧基苯甲醛加入到上述碱性溶液中，升温至50℃，搅拌，使形成油水两相溶液体系；
③加入2g四丁基氯化铵于上述溶液中；
④搅拌下，将39g高锰酸钾加入其中，控制温度45-45℃。反应2小时后，升温至55-60℃，反应1小时；
⑤真空抽滤，并用50×3毫升水洗滤饼，合并滤液和洗液；
⑥用3-5g35％盐酸调节pH值7-8。加入活性炭2g，亚硫酸氢钠2g，升温至80-85℃，脱色15分钟，真空过滤，50×3毫升水洗沉淀；
⑦取滤液，加入70g35％的盐酸，调节pH值1-2。此时生成大量的白色沉淀，搅拌冷却至5-10℃，真空过滤，水沉淀桶；
⑧80℃下，-0.09～0.095mpa下，真空烘箱干燥得产品60g，收率85％，含量99.94％，熔点99.8-100℃。
实施例3
①29g碳酸钠溶于700g水中，搅拌溶解；
②将65g2，3，4-三甲氧基苯甲醛加入到上述碱性溶液中，升温至50℃，搅拌，使形成油水两相溶液体系；
③加入2g苄基三乙基氯化铵于上述溶液中；
④搅拌下，将39g高锰酸钾加入其中，控制温度45-45℃。反应2小时后，升温至55-60℃，反应1小时；
⑤真空抽滤，并用50×3毫升水洗滤饼，合并滤液和洗液；
⑥用3-5g35％盐酸调节pH值7-8。加入活性炭2g，亚硫酸氢钠2g，升温至80-85℃，脱色15分钟，真空过滤；
⑦取滤液，加入70g35％的盐酸，调节pH值1-2。此时生成大量的白色沉淀，搅拌冷却至5-10℃，真空过滤，50×3毫升水洗沉淀；
⑧80℃下，-0.09～0.095mpa下，真空烘箱干燥得产品61g，收率87％，含量99.80％，熔点99.8-100℃。

Claims (5)

1.2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征是40-80℃下，将原料2，3，4-三甲氧基苯甲醛与碱溶液搅拌形成两相溶液，加入相转移催化剂四丁基氯化铵或四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵，加高锰酸钾搅拌反应2-4小时，真空抽滤，滤液用盐酸或硫酸调节pH值7-9，加活性炭搅拌，80-95℃下脱色10-30分钟，过滤，过滤除活性炭，滤液加酸至pH值1～2，白色沉淀泄出；真空过滤，滤饼在-0.08～0.09mpa和40-80℃下减压真空干燥，得2，3，4-三甲氧基苯甲酸产品。
2.根据权利要求1所述的2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征是所说的碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾溶液，碱的加入量为原料2，3，4-三甲氧基苯甲醛摩尔量的1～2倍。
3.根据权利要求1所述的2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征是所说的高锰酸钾加入量为原料2，3，4-三甲氧基苯甲醛摩尔量的0.5～1.5倍。
4.根据权利要求1所述的2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征是相转移催化剂的加入量为原料重量的2-10％；
5.根据权利要求1或2或3或4所述的2，3，4-三甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征是活性炭的加入量为原料重量的3-7％。
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