CN102453068B - 氧宝龙戊丙酯的改进制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧宝龙戊丙酯改进的制备方法，以19-去甲基-睾酮为起始原料，包括环氧化、环戊丙酸化、酸解，所述的酸解反应采用干氢催化树脂作为催化剂；该制备方法副产物少，精制过程简洁，产品纯度达到98％以上。并且制备方法反应条件温和，利于进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体地说是一种氧宝龙戊丙酯(19-去甲基-4-雄甾烯-3-酮-4β，17β-二醇-17-环戊丙酸酯)的改进制备方法。
背景技术
氧宝龙戊丙酯(19-去甲基-4-雄甾烯-3-酮-4β，17β-二醇-17-环戊丙酸酯，CAS：1254-35-9)的结构式为：
氧宝龙戊丙酯为雄性激素类化合物和重要的中间体。
美国发明专利US3020295中，公开了一种氧宝龙戊丙酯的合成方法，该方法以19-去甲基-睾酮为起始原料，包括环氧化、环戊丙酸化、酸解三步，在环戊丙酸化反应过程中采用大量吡啶作为溶剂兼作催化剂，在酸解反应中直接用浓硫酸参与反应。但该方法中采用大量吡啶作为溶剂和催化剂的环戊丙酸化反应过程产品收率偏低，环境污染严重，并且因为使用大量的吡啶不可避免地造成中间产物的溶解损失，以及产物中残留吡啶不易洗净给产物外观和下一步酸解反应带来很大影响；直接采用浓硫酸参加反应的酸解过程致使反应过程过于剧烈，同时由于浓硫酸的强氧化性致使副产物较多，粗产品纯度仅有65％以上，不易提纯，最终产品的纯度不高，要得到高纯度的产品必须采用多次重结晶或上柱分离方式。该方法报道的环氧化、环戊丙酸化、酸解三步总收率也只有60％。
发明内容
本发明目的是针对现有技术的缺陷，提供一种氧宝龙戊丙酯的改进制备方法，本发明方法具有总收率较高、生产成本低、反应条件温和、产品纯度高、适合工业化的优点。
为达上述目的，本发明的技术方案是：一种氧宝龙戊丙酯的改进制备方法，其化学结构如式(1)所示。
本发明的制备方法，其具体步骤如下：
步骤(a)：是19-去甲基-4-雄甾烯-3-酮-17-醇(II)在甲醇作溶剂，与碱性水溶液、双氧水的作用下发生环氧化。其中所用的环氧剂为双氧水，双氧水的浓度为15％～40％，优选25％～30％；所用的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾，强碱水溶液的浓度为10％～20％，优选15％的氢氧化钠水溶液；反应温度为-5℃～15℃，优选0℃～5℃。
步骤(b)是19-去甲基-4，5环氧-雄甾-3-酮-17-醇(III)在纯苯、甲苯、氯仿或干燥二氯甲烷作溶剂，优选纯苯作为溶剂，在催化剂量的吡啶或二甲氨基吡啶存在下优选吡啶作为催化剂，与酰卤如：环戊丙酰氯或环戊丙酰溴，优选环戊丙酰氯的作用下，在-10℃～10℃发生反应，优选1℃～5℃度。
步骤(c)是19-去甲基-4，5-环氧-雄甾-3-酮-17β-醇环戊丙酸酯(IV)以冰醋酸作溶剂，在树脂的作用下发生酸解反应。所用的树脂为干氢催化树脂，氢型、干态、球状大空强酸性阳离子交换树脂。
本发明的有益效果是，本发明的有益效果为酸解反应采用干氢催化树脂作为催化剂具有反应条件温和、副产物少、精制过程简洁等特点，反应收率也有明显提高。获得的氧宝龙戊丙酯产品纯度高(达到98％以上)，并且制备方法操作简单、易于进行工业化生产。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例一
1、制备化合物19-去甲基-4，5环氧-雄甾-3-酮-17β-醇(III)
依次向反应瓶内加入300ml甲醇，50g19-去甲基-4-雄甾烯-3-酮-17-醇(II)室温搅拌溶清。然后降温至0℃，滴加5g氢氧化钠溶于28ml水的溶液，滴毕，降温至0℃再滴加130ml浓度为25％的双氧水。加毕于0℃～5℃搅拌反应2小时，然后再静置反应16小时。降温至-5℃，滴加70g大苏打溶于350ml水的溶液。加毕再向其中加入2200ml水，搅拌降温至5℃以内。用1000ml×2乙酸乙酯提取，水洗中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至小体积，加入纯苯继续减压浓缩至小体积得含少量纯苯的化合物的油状液体(III)。所得到的油状液体不需冷冻结晶直接用于下步反应。
2、制备化合物19-去甲基-4，5-环氧-雄甾-3-酮-17β-醇环戊丙酸酯(IV)
向上步反应所得到的油状液体状化合物(III)全量中加入1000ml纯苯，回流分水至清。降温至20℃以下，加入60ml吡啶，继续降温至3℃，开始滴加50ml环戊丙酰氯。加毕，继续于1℃～5℃反应2小时。依次用水洗、2％硫酸洗、5％碳酸氢钠洗，水洗至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至合适体积后再用乙酸乙酯夹带，冷冻析晶。粗品再于乙酸乙酯和石油醚混合溶剂结晶得到58.2g化合物(IV)。
3、制备氧宝龙戊丙酯
依次向反应瓶中加入150ml冰醋酸、50g化合物(IV)，搅拌溶清。然后降温至15℃，加入12.5g干氢催化树脂。于15℃～20℃搅拌反应2小时。将反应液慢慢加入预先冷至0℃～5℃的冰水中，加毕，继续于0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，得到粗品。再以乙酸乙酯和甲醇混合溶剂溶清趁热滤除干氢催化树脂，滤液浓缩结晶得到32.5g氧宝龙戊丙酯，纯度98.6％。
实施例二
1、制备化合物19-去甲基-4，5环氧-雄甾-3-酮-17β-醇(III)
依次向反应瓶内加入900ml甲醇，150g19-去甲基-4-雄甾烯-3-酮-17-醇(II)室温搅拌溶清。然后降温至0℃，滴加15g氢氧化钠溶于85ml水的溶液，滴毕，降温至0℃再滴加345ml浓度为25％的双氧水。加毕于0℃～5℃搅拌反应2小时，然后再静置反应19小时。降温至-5℃，滴加200g大苏打溶于1100ml水的溶液。加毕再向其中加入6500ml水，搅拌降温至5℃以内。用2400ml×2二氯甲烷提取，水洗中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至小体积，加入纯苯继续减压浓缩至小体积得含少量纯苯的化合物的油状液体(III)。所得到的油状液体不需冷冻结晶直接用于下步反应。
2、制备化合物19-去甲基-4，5-环氧-雄甾-3-酮-17β-醇环戊丙酸酯(IV)向上步反应所得到的化合物(III)全量中加入3000ml纯苯，回流分水至清。降温至15℃，加入180ml吡啶，继续降温至2℃，开始滴加150ml环戊丙酰氯。加毕，继续于1℃～5℃反应2小时。依次加入500ml水洗、500ml2％硫酸洗、500ml5％碳酸氢钠洗，最后用500ml水洗至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至合适体积后再用乙酸乙酯夹带，冷冻析晶。粗品再于乙酸乙酯和石油醚混合溶剂结晶得到176.3g化合物(IV)。
3、制备氧宝龙戊丙酯
依次向反应瓶中加入400ml冰醋酸、150g化合物(IV)，搅拌溶清。然后降温至13℃，加入36g干氢催化树脂。于15℃～17℃搅拌反应2小时。将反应液慢慢加入预先冷至0℃～5℃的冰水中，加毕，继续于0℃～5℃搅拌0.5小时，静置2小时以上，得到粗品。再以乙酸乙酯和甲醇混合溶剂溶清后过滤除去干氢催化树脂，滤液浓缩冷冻结晶得到97.7g氧宝龙戊丙酯，纯度98.3％。
Claims (1)
1.一种氧宝龙戊丙酯的改进制备方法，其工艺步骤为：
（a）：以19-去甲基-4-雄甾烯-3-酮-17-醇为原料，通过一步环氧化的方法制备化合物19-去甲基-4，5环氧-雄甾-3-酮-17β-醇；
（b）：将化合物19-去甲基-4，5环氧-雄甾-3-酮-17-醇通过一步酰化的方法制备化合物19-去甲基-4，5-环氧-雄甾-3-酮-17β-醇环戊丙酸酯；
（c）：将化合物19-去甲基-4，5-环氧-雄甾-3-酮-17β-醇环戊丙酸酯通过一步酸解的方法制备化合物氧宝龙戊丙酯；
其特征在于：其中步骤（c）是在冰醋酸，干氢催化树脂的作用下得到氧宝龙环戊丙酸酯。
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