CN103304439A

CN103304439A - 一种4-氨基-2-氟-n-甲基苯甲酰胺的制备方法

Info

Publication number: CN103304439A
Application number: CN2013102225518A
Authority: CN
Inventors: 徐德锋
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: Taizhou Yunong Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2013-06-04
Filing date: 2013-06-04
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2033-06-04
Also published as: CN103304439B

Abstract

本发明属于制药工程领域，尤其是一种新型抗雄激素药物MDV3100关键中间体4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法。本发明克服现有技术中4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺制备过程中环境污染的问题，提供一种以2-氟-4-硝基甲苯为原料，经高锰酸钾氧化，甲胺化和Pd/C加氢还原反应制备4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的方法，为清洁工艺生产技术，工艺操作简便，适合大量生产。本发明优点如下：Pd/C催化加氢获得4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的工艺收率高98%，产品纯度好98％以上；废水量少，催化剂和有机溶剂均可回收使用；以2-氟-4-硝基甲苯计三步总收率高达到68.2%。

Description

一种4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法

技术领域

本发明属于制药工程领域，尤其是一种新型抗雄激素药物Enzalutamide（MDV3100）关键中间体4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法。

背景技术

前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是中老年男性常见恶性肿瘤之一，近几年来已快速上升为一种全球性肿瘤疾病，在许多欧美国家，前列腺癌发病率占男性恶性肿瘤第一位，死亡率占第二位。前列腺癌在我国发病率相对较低，但随着经济飞速发展、人们饮食结构逐渐欧化，前列腺癌在我国呈上升趋势。雄激素去势治疗(Androgen Deprivation Therapy，ADT)是治疗前列腺癌的首选治疗方法，但几乎所有患者在经历12～18个月后出现耐药现象，肿瘤转移，发展为难以医治且极易导致患者死亡的去雄激素抵抗型前列腺癌（Castration-ResistantProstate Cancer，CRPC）。

Enzalutamide（MDV3100）是美国药物开发商Medivation公司开发的新一代口服抗雄激素药物，主要用于治疗晚期前列腺癌(CRPC)患者（①Menon MP,Higano CS.,Enzalutamide,a second generation androgen receptor antagonist:development and clinical applications in prostate cancer.Curr Oncol Rep.2013,15(2),69-75。②Chris Tran,Samedy Ouk,Nicola J.et.al,Development of aSecond-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer,Science,2009,324,787-790），它显示了与目前临床常用比卡鲁胺等抗雄激素药物治疗前列腺癌作用机理的不同，MDV3100可阻止睾酮(T)或二氢睾酮（DHT）与雄激素受体（AR）的结合；阻碍AR的运动，抑制前列腺癌细胞核和DNA结合。

4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺是新一代抗前列腺癌药物MDV3100的关键中间体之一，有许多文献报道4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，美国专利(Jung,Michael;Yoo,Dongwon;Sawyers,Charles L.;Preparation ofdiarylthiohydantoins as androgen receptor antagonists for the treatment of hormonerefractory prostate cancer,US20070254933 A1)和世界专利(Jung,Michael E.;Sawyers,Charles L.;Ouk,Samedy;.Preparation of hydantoins as androgen receptormodulators for the treatment of prostate cancer and other androgenreceptor-associated diseases,WO 2007126765 A2 )等文献均采用铁粉在酸性条件下进行还原反应制备4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的方法，采用在酸性条件下用铁粉作为催化剂，制备过程中会产生大量废水，且产品产率和纯度都不高，不适合大批量工业生产；采用剧毒的三氧化铬作氧化剂，不符合绿色清洁生产工艺要求；采用N，N-二甲基甲酰胺（DMF）做溶剂，产生难以处理的含DMF废水；使用40%甲胺水溶液，影响反应收率。

发明内容

本发明克服现有技术中4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺制备过程中环境污染的问题，提供一种以2-氟-4-硝基甲苯为原料，经高锰酸钾氧化，二氯亚砜氯化，甲胺胺化和Pd/C加氢还原反应制备4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的方法，为清洁工艺生产技术，工艺操作简便，适合大量制备MDV3100关键中间体4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：一种从以2-氟-4-硝基甲苯为原料制备4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）以2-氟-4-硝基甲苯为原料，加入氢氧化钠水溶液、相转移催化剂，反应液加热至75～95℃下慢慢加入高锰酸钾，在80-95℃下反应8-18小时，TLC跟踪反应，反应完全结束后趁热过滤，滤液加浓盐酸调至pH2～4，有白色沉淀析出，静置，过滤，干燥后得灰白色固体2-氟-4-硝基苯甲酸；

该步骤中加入氢氧化钠水溶液和相转移催化剂可提高反应收率；用浓盐酸调至pH2～4，可获得纯度高的2-氟-4-硝基苯甲酸；

（2）向步骤（1）制得的2-氟-4-硝基苯甲酸中加入有机溶剂、氯化催化剂，然后滴加二氯亚砜，将反应液加热至40～85℃回流3-5小时后，用冰-水冷却至-5～0℃，在0℃以下通入甲胺气体至反应液为碱性，继续反应1-2小时后停止反应，在减压下蒸除有机溶剂，残渣中加水，静置，过滤，干燥，得白色固体2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺；

此处反应液为碱性后继续反应1～2小时可以进一步提高反应收率，反应温度在0℃以下可减少甲胺气体的损失；

（3）向步骤（2）制得的2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺中加入有机溶剂和Pd/C催化剂，在室温下除去氧气，通入氢气，在2-20大气压的环境中反应12-20小时，反应完全结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收有机溶剂，得灰白色固体4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。上述反应方程式如下所示：

作为优选，所述的相转移催化剂包括四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或四丁基氯化铵其中的一种；2-氟-4-硝基甲苯与相转移催化剂质量比为5～10:1。

作为优选，步骤（1）所述的氢氧化钠水溶液浓度为0.20～1.0mol/L；所述的2-氟-4-硝基甲苯与氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠质量比为2.0～10:1。

作为优选，步骤（1）所述高锰酸钾与2-氟-4-硝基甲苯质量比为2～3:1。

作为优选，步骤（2）所述的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷其中一种，2-氟-4-硝基苯甲酸与有机溶剂质量体积比为0.05～0.10g/ml；所述的氯化催化剂为吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二异丙基乙胺其中一种,2-氟-4-硝基苯甲酸与氯化催化剂质量体积比为25～50:1g/ml。

作为优选，步骤（2）所述的二氯亚砜与2-氟-4-硝基苯甲酸摩尔比为1～1.5:1；甲胺气体与2-氟-4-硝基苯甲酸摩尔比为1.2～1.5:1。

作为优选，步骤（3）所述的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙醇其中的一种，2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺与有机溶剂质量体积比为0.05～0.10g/ml。

作为优选，步骤（3）所述的Pd/C催化剂，Pd/C催化剂与2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺与质量比为6.67～20:1。

本发明的有益效果是：

1、采用清洁工艺制备技术，能大量制备新型抗雄激素药物MDV3100的关键中间体4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，适合批量生产，收率高,纯度好；其中Pd/C催化加氢获得4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的工艺收率高（98%），产品纯度好（98％以上），该技术为绿色清洁生产工艺技术，适于大量制备4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；

2、废水量少，催化剂和有机溶剂均可回收使用；

3、反应温和,三步总收率在68%以上（以2-氟-4-硝基甲苯计），现有技术中一般总收率在45%左右（US20070254933A1）。

具体实施方式

实施例1

2-氟-4-硝基苯甲酸的制备

在1L反应瓶中加入2-氟-4-硝基甲苯(31.1g,0.2mol）、水(500ml)、氢氧化钠(10.0g，0.25mol)和四丁基溴化铵(3.2g,0.01mol)，搅拌均匀后加热至95℃，在搅拌下分批加入高锰酸钾(79.0g,0.5mol)，在85℃下反应8小时，TLC跟踪反应，反应完全结束后趁热过滤除去二氧化锰，滤液加浓盐酸调至pH2，有白色沉淀析出，静置，过滤，水洗，干燥后得灰白色固体2-氟-4-硝基苯甲酸（27.3g），收率73.7%（以2-氟-4-硝基甲苯），含量达98%以上，¹H NMR:(400Hz,DMSO-d),δ(ppm),8.23(d,J=10.5Hz,1H),8.06-8.18(m,2H)；

其他条件不变，不加入氢氧化钠和四丁基溴化铵，采用高锰酸钾直接氧化2-氟-4-硝基苯甲酸时，氧化收率只有48%。

其他条件不变，当PH值调节为1时，2-氟-4-硝基苯甲酸的含量只有95%。

2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺的制备

在1L反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(27.3g,0.147mol）、二氯甲烷（545ml）、吡啶(0.55ml），滴加二氯亚砜(17.6g,0.148mol），室温下搅拌30分钟后,在40℃下回流继续反应4小时，停止反应后用冰水浴冷却，冷却至0°C通入甲胺气体（5.5g,0.177mol）至碱性，继续反应1小时，在减压下蒸除二氯甲烷，残渣中加入水（200ml），搅拌，静置，过滤，干燥，得浅灰色固体2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺（27.7g），收率95.1%（以2-氟-4-硝基苯甲酸计），¹H NMR:(400Hz,DMSO-d₆),δ(ppm),2.81(d,J=4.8Hz,3H,CH₃-),7.85(m,1H,C₆H₃-),8.14(m,1H,C₆H₃-),8.22(dd,J=10.5Hz,1H,C₆H₃-),8.56(2,1H,NH-)；

4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备

在1L压力釜中入2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺(27.7g,0.14mol），乙酸乙酯（554ml）、10%Pd/C(上海迅凯化工科技有限公司的催化剂)催化剂（1.4g）,在室温下除去氧气，通入氢气,在反应釜中保持10大气压，在常温下反应12小时，反应结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收乙酸乙酯，得灰白色固体4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（23.1g），收率：98.1%（以2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺计），含量：98.6%，三步总收率为68.7%（以2-氟-4-硝基甲苯计），¹H NMR:(400Hz,acetone-d₆),δ(ppm),2.87(d,J=4.4,3H,CH₃-),5.55(br s,2H,NH₂-),6.39(dd,J=14.7,2.1,1H,C₆H₃-),6.51(dd,J=8.6,2.1,IH,C₆H₃-),7.09(s,1H,C₆H₃-),7.67(dd,J=8.7,8.8,1H,NH-).¹³CΝMR(acetone-d6,100MHz)δ,25.9,99.7,109.2,110.1,132.7,153.7,162.3,164.6。

实施例2

2-氟-4-硝基苯甲酸的制备

在1.5L反应瓶中加入2-氟-4-硝基甲苯(31.1g,0.2mol）、水(1000ml)、氢氧化钠(8.0g，0.2mol)和三乙基苄基氯化铵(4.56g,0.02mol)，搅拌均匀后加热至75℃，在搅拌下分批加入高锰酸钾(94.8g,0.6mol)，在80℃下反应18小时，TLC跟踪反应，反应完全结束后趁热过滤除去二氧化锰，滤液加浓盐酸调至pH4，有白色沉淀析出，静置，过滤，水洗，干燥后得灰白色固体2-氟-4-硝基苯甲酸（27.9g），收率75.3%（以2-氟-4-硝基甲苯计），含量为98%以上，¹H NMR:(400Hz,DMSO-d),δ(ppm),8.23(d,J=10.5Hz,1H),8.06-8.18(m,2H)；

2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺的制备

在1L反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(27.9g,0.15mol）、三氯甲烷（450ml）、三乙胺(1.0ml），滴加二氯亚砜(21.0g,0.176mol），室温下搅拌30分钟后,在60℃回流继续反应3小时，停止反应后用冰水浴冷却，冷却至-5°C通入甲胺气体（6.3g,0.20mol）至碱性，继续反应2小时，在减压下蒸除三氯甲烷，残渣中加入水（250ml），搅拌，静置，过滤，干燥，得浅灰色固体2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺（28.4g），收率95.6%（以2-氟-4-硝基苯甲酸计）。

4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备

在1L压力釜中入2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺(28.4g,0.143mol），乙酸丙酯（450ml）、10%Pd/C催化剂（2.84g）(上海迅凯化工科技有限公司的催化剂),在室温下除去氧气，通入氢气,在反应釜中保持2大气压，在常温下反应24小时，反应结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收乙酸丙酯，得灰白色固体4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（23.6g），收率：98.2%（以2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺），含量：98.9%，三步总收率为70.2%（以2-氟-4-硝基甲苯计）。

实施例3

2-氟-4-硝基苯甲酸的制备

在1L反应瓶中加入2-氟-4-硝基甲苯(31.1g,0.2mol）、水(500ml)、氢氧化钠(20.0g，0.50mol)和四丁基氯化铵(6.22g,0.022mol)，搅拌均匀后加热至80℃，在搅拌下分批加入高锰酸钾(64.8g,0.41mol)，在95℃下反应16小时，TLC跟踪反应，反应完全结束后趁热过滤除去二氧化锰，滤液加浓盐酸调至pH2，有白色沉淀析出，静置，过滤，水洗，干燥后得灰白色固体2-氟-4-硝基苯甲酸（27.5g），收率74.2（以2-氟-4-硝基甲苯计），含量98%以上。

2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺的制备

在1L反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(27.5g,0.148mol）、1，2-二氯乙烷（275ml）、N，N-二甲基甲酰胺(1.38ml），滴加二氯亚砜(26.3g,0.22mol），室温下搅拌30分钟后,在85℃下回流继续反应5小时，停止反应后用冰水浴冷却，冷却至-3°C通入甲胺气体（6.9g,0.22mol）至碱性，继续反应1.5小时，在减压下蒸除1，2-二氯乙烷，残渣中加入水（250ml），搅拌，静置，过滤，干燥，得浅灰色固体2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺（28.0g），收率95.9%（以2-氟-4-硝基苯甲酸计）。

4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备

在1L压力釜中入2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺(28.0g,0.142mol），乙醇（280ml）、10%Pd/C催化剂（4.2g）(上海迅凯化工科技有限公司的催化剂),在室温下除去氧气，通入氢气,在反应釜中保持20大气压，在常温下反应16小时，反应结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收乙醇，得灰白色固体4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（23.5g），收率：98.4%（以2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺计），含量：98.3%，三步总收率达69.9%（以2-氟-4-硝基甲苯计）。

Claims

1.一种4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）以2-氟-4-硝基甲苯为原料，加入氢氧化钠水溶液、相转移催化剂反应液加热至75～95℃下慢慢加入高锰酸钾，在80-95℃下反应6-18小时，TLC跟踪反应，当2-氟-4-硝基甲苯反应完全后停止反应，趁热过滤，滤液加浓盐酸调至pH2～4，有白色沉淀析出，静置，过滤，干燥后得灰白色固体2-氟-4-硝基苯甲酸；

（2）向步骤（1）制得的2-氟-4-硝基苯甲酸中加入有机溶剂、氯化催化剂，然后滴加二氯亚砜，将反应液加热，在40～85℃下回流3-5小时后，用冰-水冷却至-5～0℃，在0℃以下通入甲胺气体至反应液为碱性，继续反应1-2小时后停止反应，在减压下蒸除有机溶剂，残渣中加水，静置，过滤，干燥，得白色固体2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺；

（3）向步骤（2）制得的2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺中加入有机溶剂和Pd/C催化剂，在室温下除去氧气，通入氢气，在2-20大气压的环境中反应12-20小时，反应完全结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收有机溶剂，得灰白色固体4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的相转移催化剂包括四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或四丁基氯化铵其中的一种；2-氟-4-硝基甲苯与相转移催化剂质量比为5～10:1。

3.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的氢氧化钠水溶液浓度为0.2～1.0mol/L；所述的2-氟-4-硝基甲苯与氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠质量比为1.5～4:1。

4.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述高锰酸钾与2-氟-4-硝基甲苯质量比为2～3:1。

5.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷其中一种，2-氟-4-硝基苯甲酸与有机溶剂质量体积比为0.05～0.10g/ml；所述的氯化催化剂为吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二异丙基乙胺其中一种,2-氟-4-硝基苯甲酸与氯化催化剂质量体积比为20～50:1g/ml。

6.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的二氯亚砜与2-氟-4-硝基苯甲酸摩尔比为1～1.5:1；甲胺气体与2-氟-4-硝基苯甲酸摩尔比为1.2～1.5:1。

7.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙醇其中的一种，2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺与有机溶剂质量体积比为0.05～0.10g/ml。

8.根据权利要求1所述的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的2-氟-4-硝基N-甲基苯甲酰胺与与Pd/C催化剂质量比为6.67～20:1。