ES2334433T3 - Amidas sustituidas de acidos benzoicos y su utilizacion para la inhibicion de una angiogenesis. - Google Patents
Amidas sustituidas de acidos benzoicos y su utilizacion para la inhibicion de una angiogenesis. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que A representa el grupo =NR7, W representa oxígeno o dos átomos de hidrógeno, Z representa un enlace, el grupo =NR10, o alquilo de C1-12 ramificado o sin ramificar, R1 representa alquilo de C1-6 ramificado o sin ramificar, o bien cicloalquilo de C3-10 eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C1-6, o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo o benzotiazolilo, sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, o con alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6 sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, R2 y R3 representan hidrógeno, un grupo OH o el grupo XR11, X representa alquilo de C2-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6, R11 representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C1-6 o hidroxi, R4, R5, R6 y R7 representan hidrógeno, R8 y R10 representan hidrógeno o alquilo de C1-6, no representando R2 y R3 al mismo tiempo hidrógeno y, en el caso de que R2 represente un grupo OH, R3 no representa hidrógeno, y en el caso de que R3 represente un grupo OH, R2 no representa hidrógeno, así como sus isómeros y sales.
Description
Amidas sustituidas de ácidos benzoicos y su
utilización para la inhibición de una angiogénesis.
El invento se refiere a amidas sustituidas de
ácidos benzoicos y a su utilización como medicamentos para el
tratamiento de unas enfermedades, que son provocadas por una
angiogénesis persistente, así como a sus productos intermedios para
la preparación de las amidas de ácidos benzoicos.
Una angiogénesis persistente puede ser la causa
original de diferentes enfermedades tales como psoriasis, artritis,
tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas,
enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma
neovascular, enfermedades renales tales como glomerulonefritis,
nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome
microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y
glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis
hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales y
arteriosclerosis, o conducen a un empeoramiento de estas
enfermedades.
Una inhibición directa o indirecta del receptor
de VEGF (VEGF = acrónimo de vascular endothelial
growth factor = factor de crecimiento endotelial
vascular) se puede utilizar para el tratamiento de tales
enfermedades y de otras angiogénesis patológicas inducidas por el
VEGF y de condiciones con permeabilidad vascular, tales como
vascularización de los tumores. Por ejemplo, es conocido que,
mediante receptores solubles del VEGF, y anticuerpos contra él, se
puede inhibir el crecimiento de tumores.
La angiogénesis persistente es inducida por el
factor VEGF a través de su receptor. Para que el VEGF pueda
desarrollar este efecto, es necesario que el VEGF se fije al
receptor y se provoque una fosforilación de tirosina.
Se han descrito solamente unos derivados
alejados de los compuestos aquí reivindicados, tales como
inhibidores de la calpaína (documentos de solicitudes de patentes
internacionales WO 9823581, WO 9825883), inhibidores de la
fosfolipasa A2 (documento WO 9700583), antagonistas de la
prostaglandina D2 (documento WO 9700853), antagonistas de la
neurocinina A (documento WO 9516682), tranquilizantes (documento de
patente de los EE.UU. US 3892752) o agentes anorexígenos (documento
de patente francesa FR 1600541).
Hasta ahora no se describió ningún efecto de
estos compuestos conocidos, en conexión con el VEGF.
Como estado general de la técnica del actual
invento se pueden citar las siguientes publicaciones:
En la solicitud de patente PCT WO 98/23581 se
describen unos derivados de benzamido-aldehídos y
su utilización como inhibidores de cisteína proteasas.
En el documento de patente francesa FR
1.600.541, se describen unos procedimientos para la preparación de
nuevos alcoholes
2-aminometil-bencílicos sustituidos
en posición alfa.
Se ha encontrado ahora que unos compuestos de la
fórmula general I
en la
que
- A
- representa el grupo =NR^{7},
- W
- representa oxígeno, dos átomos de hidrógeno o el grupo =NR^{8},
- Z
- representa un enlace, el grupo =NR^{10}, o
- \quad
- alquilo de C_{1-12} ramificado o sin ramificar,
- R^{1}
- representa alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-12} o alquinilo de C_{3-12}, ramificado o sin ramificar eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6}, o bien cicloalquilo de C_{3-10} o cicloalquenilo de C_{3-10}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
- \quad
- o bien arilo o heteroarilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o con alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6} sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
R^{2} y R^{3} representan
hidrógeno, un grupo OH o el grupo
XR^{11},
- X
- representa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
- R^{11}
- representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o hidroxi,
R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan
hidrógeno,
- R^{7}
- representa hidrógeno,
R^{8} y R^{10} representan
hidrógeno o alquilo de
C_{1-6},
no representando R^{2} y R^{3} al mismo
tiempo hidrógeno y, en el caso de que R^{2} represente un grupo
OH, R^{3} no representa hidrógeno, y en el caso de que R^{3}
represente un grupo OH, R^{2} no representa hidrógeno,
así como sus isómeros y sales,
detienen una angiogénesis y por consiguiente
impiden el crecimiento y una propagación de tumores.
Por el concepto de alquilo ha de entenderse en
cada caso un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, tal
como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo, prefiriéndose
los radicales alquilo de C_{1-4}.
Por el concepto de cicloalquilo ha de entenderse
en cada caso ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo.
Por el concepto de cicloalquenilo ha de
entenderse en cada caso ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o
ciclodecenilo, pudiendo efectuarse la unión tanto al doble enlace
como también a los enlaces simples.
Por el concepto de halógeno ha de entenderse en
cada caso flúor, cloro, bromo o yodo.
Los sustituyentes alquenilo y alquinilo son en
cada caso de cadena lineal o ramificados y contienen 2 - 6, de
manera preferida 2 - 4 átomos de C. Por ejemplo, se han de mencionar
los siguientes radicales: vinilo,
propen-1-ilo,
propen-2-ilo,
but-1-en-1-ilo,
but-1-en-2-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-2-ilo,
2-metil-prop-2-en-1-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
but-1-en-3-ilo,
etinilo,
prop-1-in-1-ilo,
but-1-in-1-ilo,
but-2-in-1-ilo,
but-3-en-1-ilo
y alilo.
El radical arilo tiene en cada caso 6 - 12
átomos de carbono, tal como por ejemplo naftilo, bifenilo y en
particular fenilo.
El radical heteroarilo puede estar en cada caso
condensado con benzo. Por ejemplo, como compuestos heteroaromáticos
con anillos de 5 miembros se han de mencionar: tiofeno, furano,
oxazol, tiazol, imidazol y derivados con benzo de los mismos, y
como compuestos heteroaromáticos con anillos de 6 miembros se han de
mencionar piridina, pirimidina, triazina, quinolina, isoquinolina y
sus derivados con benzo.
El radical arilo y el radical heteroarilo pueden
estar sustituidos en cada caso 1, 2 o 3 veces, de igual o diferente
manera, con halógeno, alcoxi de C_{1-4}, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, SO_{q}R^{5} o alquilo
de C_{1-4}, realizándose que q representa 0 -
2.
Si está contenida una función de carácter ácido,
entonces como sales son apropiadas las sales fisiológicamente
compatibles de bases orgánicas e inorgánicas, tales como por ejemplo
las sales bien solubles de metales alcalinos y
alcalino-térreos, así como las de
N-metil-glucamina,
dimetil-glucamina, etil-glucamina,
lisina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina,
sarcosina, serinol,
tris-hidroxi-metil-amino-metano,
amino-propanodiol, la base de Sovak y
1-amino-2,3,4-butanotriol.
Si está contenida una función de carácter
básico, entonces son apropiadas las sales fisiológicamente
compatibles de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido fumárico, entre otros.
Como especialmente eficaces se han acreditado
los compuestos de la fórmula general I, en la que
- A
- representa el grupo =NR^{7},
- W
- representa oxígeno, azufre o dos átomos de hidrógeno,
- Z
- representa un enlace, el grupo =NR^{10} o alquilo de C_{1-12} ramificado o sin ramificar
- R^{1}
- representa alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
- \quad
- o bien cicloalquilo de C_{3-10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
- \quad
- o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indanilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo o benzotiazolilo, sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o con alquilo de C_{1-6}, o alcoxi de C_{1-6} sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
R^{2} y R^{3} representan
hidrógeno, un grupo OH o el grupo
XR^{11},
- X
- representa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
- R^{11}
- significa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C_{1-6} o hidroxi,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
representan
hidrógeno,
R^{8} y R^{10} representan
hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, realizándose que
R^{2} y R^{3} no representan al mismo tiempo hidrógeno y, en el
caso de que R^{2} represente un grupo OH, R^{3} no representa
hidrógeno, y en el caso de que R^{3} represente un grupo OH,
R^{2} no representa
hidrógeno,
así como sus isómeros y sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han acreditado como muy especialmente
eficaces los compuestos de la fórmula general I, en la que
- A
- representa el grupo =NR^{7},
- W
- representa oxígeno o uno o dos átomos de hidrógeno,
- Z
- representa un enlace, el grupo =NR^{10} o alquilo de C_{1-12} ramificado o sin ramificar
- R^{1}
- representa alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar,
- \quad
- o bien cicloalquilo de C_{3-10}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
- \quad
- o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, indazolilo, benzotiazolilo o tienilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o con alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6} sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
R^{2} y R^{3} representan
hidrógeno, un grupo OH o el grupo
XR^{11},
- X
- representa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
- R^{11}
- significa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C_{1-6} o hidroxi,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
representan
hidrógeno,
R^{8} y R^{10} representan
hidrógeno o alquilo de
C_{1-6},
no representando R^{2} y R^{3} al mismo
tiempo hidrógeno y, en el caso de que R^{2} represente un grupo
OH, R^{3} no representa hidrógeno, y en el caso de que R^{3}
represente un grupo OH, R^{2} no representa hidrógeno, así como
sus isómeros y sales.
\newpage
Los compuestos conformes al invento impiden una
fosforilación, es decir que se pueden inhibir selectivamente
determinadas tirosina cinasas, pudiendo ser detenida la angiogénesis
persistente. Por consiguiente, se reprimen por ejemplo el
crecimiento y la propagación de tumores.
Los compuestos de la fórmula general I,
conformes al invento, comprenden también las posibles formas
tautómeras y abarcan los isómeros E o Z o, en el caso de que esté
presente un centro quiral, también los racematos y enan-
tiómeros.
tiómeros.
Los compuestos de la fórmula I así como sus
sales fisiológicamente compatibles se pueden utilizar como
medicamentos, a causa de su actividad inhibidora en lo que se
refiere a la fosforilación del receptor de VEGF. A causa de su
perfil de efectos, los compuestos conformes al invento son
apropiados para el tratamiento de unas enfermedades, que son
provocadas por una angiogénesis persistente.
Puesto que los compuestos de la fórmula I son
identificados como agentes inhibidores de las tirosina cinasas KDR
y FLT, ellos son apropiados en particular para el tratamiento de las
enfermedades que son provocadas por la angiogénesis persistente
provocada a través del receptor de VEGF, o por una elevación de la
permeabilidad vascular.
Es objeto del presente invento también la
utilización de los compuestos conformes al invento como inhibidores
de las tirosina cinasas KDR y FLT.
Son objeto del presente invento, por
consiguiente, también unos medicamentos para el tratamiento de
tumores, o respectivamente su utilización.
Los compuestos conformes al invento pueden
pasar a emplearse o bien a solas o en una formulación, como
medicamentos para el tratamiento de psoriasis, artritis, tales como
la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades
oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular,
enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía
diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático
trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades
fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por
proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones
del tejido nervioso.
En el caso del tratamiento de lesiones del
tejido nervioso, con los compuestos conformes al invento se puede
impedir una rápida formación de cicatrices junto a los sitios de las
lesiones, es decir se impide que se inicie la formación de
cicatrices, antes de que las axonas acepten de nuevo una unión unas
con otras. Por consiguiente, se facilitaría una reconstitución de
las uniones nerviosas.
Además con los compuestos conformes al invento
se puede reprimir la formación de ascitis en el caso de pacientes.
Asimismo se pueden reprimir los edemas condicionados por el
VEGF.
Tales medicamentos, sus formulaciones y
utilizaciones son asimismo objeto del presente invento.
El invento se refiere además a la utilización de
los compuestos de la fórmula general I para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis,
artritis, tales como artritis reumatoide, hemangiomas,
angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía
diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como
glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna,
síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y
glomerulonefritis, enfermedades fibróticas, tales como la cirrosis
hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales,
arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.
Para la utilización de los compuestos de la
fórmula I como medicamentos, éstos son llevados a la forma de una
formulación farmacéutica, que junto a la sustancia activa contiene
materiales de soporte y vehículo inertes, farmacéuticos, orgánicos
o inorgánicos, que son apropiados para la aplicación por vía enteral
o parenteral, tales como por ejemplo agua, una gelatina, goma
arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, aceites
vegetales, poli(alquilenglicoles), etc. Las formulaciones
farmacéuticas se pueden presentar en una forma sólida, por ejemplo
como tabletas, grageas, supositorios, cápsulas, o en una forma
líquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones.
Eventualmente, ellas contienen, además de esto, sustancias
auxiliares tales como agentes de conservación, estabilización y
humectantes, o agentes emulsionantes, sales para modificar la
presión osmótica o tampones.
Para la administración por vía parenteral son
apropiadas en particular soluciones o suspensiones para inyección,
más en particular soluciones acuosas de los compuestos activos en un
aceite de ricino poli(hidroxi-etoxilado).
Como sistemas de soporte y vehículo se pueden
utilizar también sustancias auxiliares activas interfacialmente,
tales como sales de los ácidos biliares o fosfolípidos animales o
vegetales, pero también mezclas de los mismos, así como liposomas o
sus componentes.
Para la administración por vía oral se adecuan
en particular tabletas, grageas o cápsulas con talco y/o vehículos
o aglutinantes hidrocarbonados, tales como por ejemplo lactosa, o un
almidón de maíz o de patata. La administración puede efectuarse
también en una forma líquida, tal como por ejemplo como un zumo, al
que se le ha añadido eventualmente una sustancia edulcorante.
La dosificación de las sustancias activas puede
variar dependiendo de la vía de administración, de la edad y del
peso del paciente, del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se
ha de tratar, y de factores similares. La dosis diaria es de
0,5-1.000 mg, de manera preferida de
50-200 mg, pudiendo la dosis ser entregada como
dosis individual a administrar de una sola vez o subdividida en 2 o
más dosis diarias.
Las formulaciones y las formas de presentación
arriba descritas son asimismo objeto del presente invento.
La preparación de los compuestos conformes al
invento se efectúa de acuerdo con métodos en sí conocidos. Por
ejemplo, se llega a compuestos de la fórmula I mediante el recurso
de que
- a)
- en un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{4} hasta R^{6} tienen los significados anteriores y A es halógeno o bien OR^{11},
- \quad
- significando R^{11} hidrógeno, alquilo de C_{1-4} o acilo de C_{1-4} y significando R^{2'} o R^{3'} hidrógeno, aldehído, halógeno u OH, O-triflato, O-tosilato o bien O-mesilato,
- \quad
- primeramente se transforma R^{2'} o R^{3'} en un alquenilo o alquinilo, eventualmente se satura para formar el correspondiente alcano y luego se transforma COA en una amida, o
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- un compuesto de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{4} hasta R^{6} tienen los significados anteriores y T significa un grupo protector, se acila, y luego eventualmente el grupo ceto se reduce para dar el alcohol o alcano, se separa el grupo protector, la amina se transforma en un nitrilo, el nitrilo se saponifica y se transforma en una amida.
El orden de sucesión de las etapas se puede
permutar en todos los casos.
La formación de una amida se efectúa de acuerdo
con métodos conocidos en la bibliografía.
\newpage
Para la formación de una amida se puede partir
de un correspondiente éster. El éster es hecho reaccionar, de
acuerdo con J. Org. Chem. 1995, 8414, con
aluminio-trimetilo, y se convierte químicamente a la
correspondiente amina en el seno de disolventes tales como tolueno,
a unas temperaturas de 0ºC hasta del punto de ebullición del
disolvente. Si la molécula contiene dos grupos de éster, ambos son
transformados en la misma amida.
En el caso del empleo de nitrilos, en lugar del
éster se obtienen, en condiciones análogas, amidinas.
Para la formación de amidas están a disposición
sin embargo también todos los procedimientos que se conocen a
partir de la química de los péptidos. Por ejemplo, el
correspondiente ácido puede ser hecho reaccionar con la amina en el
seno de disolventes apróticos polares, tales como por ejemplo
dimetil-formamida, por medio de un derivado de
ácido activado, obtenible por ejemplo con
hidroxi-benzotriazol, y con una carbodiimida, tal
como por ejemplo diiisopropil-carbodiimida o también
con reactivos previamente formados, tales como por ejemplo HATU
(Chem. Comm. 1994, 201), o BTU, a unas temperaturas
comprendidas entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, de
manera preferida a 80ºC. Para la formación de una amida se puede
emplear también el procedimiento que pasa por el anhídrido de ácido
mixto, la imidazolida o la azida.
Se llega a las salicil-amidas,
cuando el correspondiente fenol se hace reaccionar en presencia de
un catalizador de Friedel-Crafts, tal como
tricloruro de boro, con isocianatos o isotiocianatos, en el seno de
disolventes, tales como por ejemplo tolueno, a unas temperaturas de
desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente.
Si se deben de introducir en la molécula
diferentes grupos de amidas, por ejemplo el segundo grupo de éster,
después de la producción del primer grupo de amida, se debe de
introducir en la molécula y luego amidar, o se tiene una molécula
en la que un grupo se presenta en forma de un éster y el otro en
forma de un ácido, y se amidan los dos grupos consecutivamente de
acuerdo con métodos diferentes.
La tioamidas se pueden obtener a partir de las
antranilamidas por reacción con difosfaditianos de acuerdo con Bull
Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978, o por reacción con
pentasulfuro de fósforo en el seno de disolventes, tales como
piridina, o también totalmente sin ningún disolvente a unas
temperaturas de 0ºC a 200ºC.
Los productos pueden ser sometidos también a
unas sustituciones aromáticas electrófilas. La sustitución se
efectúa entonces en presencia de compuestos de la fórmula III en la
posición orto o para, para dar el grupo amino, o uno de los grupos
amino, (en presencia de compuestos de la fórmula II en la posición
meta) con relación al grupo carbonilo. Así, mediante una acilación
de Friedel-Crafts con cloruros de ácidos en
presencia de catalizadores de Friedel-Crafts, tales
como por ejemplo tricloruro de aluminio, se acila en el seno de
disolventes tales como nitrometano, sulfuro de carbono, cloruro de
metileno o nitrobenceno, a unas temperaturas comprendidas entre 0ºC
y el punto de ebullición del disolvente, de manera preferida a la
temperatura ambiente. De acuerdo con procedimientos conocidos en la
bibliografía, por ejemplo mediante un ácido nitrador, ácidos
nítricos concentrados diversamente sin ningún disolvente, o
mediante nitratos metálicos tales como por ejemplo nitrato de
cobre(II) o nitrato de hierro(III), en el seno de
disolventes polares tales como etanol, o bien ácido acético glacial,
o también en anhídrido de ácido acético, se puede(n)
introducir uno o varios grupo(s) nitro.
La introducción de halógenos se efectúa de
acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía, p.ej. por
reacción con bromo, N-bromo- o
N-yodo-succinimida o hidrotribromuro
de urotropina en el seno de disolventes polares, tales como
tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, ácido acético
glacial o dimetil-formamida.
La reducción del grupo nitro se lleva a cabo en
el seno de disolventes polares a la temperatura ambiente o a una
temperatura elevada. Como catalizadores para la reducción son
apropiados unos metales tales como níquel Raney o catalizadores de
metales nobles tales como paladio o platino, o también hidróxido de
paladio eventualmente sobre soportes. En vez de hidrógeno, se
pueden usar también, por ejemplo, formiato de amonio, ciclohexeno o
hidrazina, de un modo conocido. Se pueden utilizar asimismo unos
agentes de reducción tales como cloruro de
estaño-II o cloruro de titanio-(III) así como
hidruros metálicos complejos, eventualmente en presencia de sales
de metales pesados. Como agente de reducción se puede usar también
hierro. La reacción se lleva a cabo entonces en presencia de un
ácido, tal como p.ej. ácido acético o cloruro de amonio,
eventualmente mediando adición de un disolvente, tal como por
ejemplo agua, metanol, hierro/amoníaco, etc. En el caso de un
período de reacción prolongado, en el caso de esta variante puede
establecerse una acilación del grupo amino.
Si se desea una alquilación de un grupo amino,
entonces se puede alquilar de acuerdo con métodos usuales - por
ejemplo con halogenuros de alquilo - o de acuerdo con la variante de
Mitsonubo por reacción con un alcohol, en presencia, por ejemplo,
de trifenil-fosfina o de un éster de ácido
azodicarboxílico. También se puede someter a la amina a una
alquilación reductora con aldehídos o cetonas, haciéndose reaccionar
en presencia de un agente de reducción, tal como por ejemplo
cianoborohidruro de sodio, en el seno de un disolvente inerte
apropiado, tal como por ejemplo etanol, a unas temperaturas de
desde 0ºC hasta la del punto de ebullición del disolvente. Si se
parte de un grupo amino primario, entonces se puede hacer reaccionar
eventualmente de un modo consecutivo con dos diferentes compuestos
carbonílicos, obteniéndose unos derivados mixtos [bibliografía,
p.ej., Verardo y colaboradores Synthesis (1993), 121; Synthesis
(1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic y
colaboradores Synthesis (1991), 1043]. Puede ser ventajoso formar
primeramente la base de Schiff por reacción del aldehído con la
amina, en el seno de disolventes tales como etanol o metanol,
eventualmente mediando una adición de sustancias auxiliares tales
como ácido acético glacial, y tan solo entonces añadir agentes de
reducción tales como p.ej. cianoborohidruro de
sodio.
sodio.
La hidrogenación de grupos alqueno o alquino en
la molécula se efectúa de un modo usual, por ejemplo mediante
hidrógeno excitado catalíticamente. Como catalizadores se pueden
usar metales pesados, tales como paladio o platino, eventualmente
sobre un soporte o níquel Raney. Como disolventes entran en cuestión
alcoholes, tales como p.ej. etanol. Se trabaja a unas temperaturas
de desde 0ºC hasta la del punto de ebullición del disolvente y a
unas presiones hasta de 20 bares, pero preferiblemente a la
temperatura ambiente y a la presión normal. Mediante la utilización
de catalizadores, tales como por ejemplo un catalizador de Lindlar,
se pueden hidrogenar parcialmente enlaces triples para formar
enlaces dobles, resultando preferiblemente la forma Z. De manera
preferida, esta hidrogenación se lleva a cabo en el seno de piridina
como disolvente con paladio sobre carbonato de calcio como
catalizador. De igual manera, se puede producir el doble enlace Z a
partir del enlace triple por reducción con una diimina, de acuerdo
con R. M. Moriatry y colaboradores Synth. Comm. 17, 703,
1987.
La acilación de un grupo amino se efectúa de un
modo usual, por ejemplo con un halogenuro de ácido o anhídrido de
ácido, eventualmente en presencia de una base, tal como
dimetilamino-piridina, en el seno de disolventes,
tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o piridina, de
acuerdo con la variante de Schotten-Baumann en una
solución acuosa a un valor del pH débilmente alcalino, o mediante
reacción con un anhídrido en el seno de ácido acético glacial.
Una reducción de un grupo ceto se efectúa de
acuerdo con procedimientos en sí conocidos. Así, mediante hidruros
metálicos complejos, tales como por ejemplo borohidruro de sodio, en
el seno de disolventes, tales como metanol o isopropanol, el grupo
ceto situado junto al grupo amido o al grupo éster se puede reducir
selectivamente para dar el alcohol. Una reducción de un grupo ceto
para dar el grupo metileno se puede efectuar, de acuerdo con
Clemmensen, con zinc en ácido clorhídrico o sino por ejemplo con
silanos en el seno de ácido trifluoroacético.
La introducción de los halógenos cloro, bromo,
yodo o del grupo azido a través de un grupo amino, se puede
efectuar por ejemplo también de acuerdo con Sandmeyer, haciendo
reaccionar las sales de diazonio, que se han formado de modo
intermedio con nitritos, con cloruro de cobre(I) o bromuro de
cobre(I) en presencia del correspondiente ácido, tal como
ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o con yoduro de potasio.
Cuando se usa un éster de ácido nitroso
orgánico, los halógenos se pueden introducir p.ej. mediante una
adición de yoduro de metileno o tetrabromometano en el seno de un
disolvente tal como por ejemplo dimetil-formamida.
La eliminación del grupo amino se puede realizar o bien por reacción
con un éster de ácido nitroso orgánico en el seno de
tetrahidrofurano, o por diazotación y descomposición térmica en
condiciones reductoras de la sal de diazonio, por ejemplo con ácido
fosforoso, eventualmente mediando adición de óxido de
cobre(I).
La introducción de flúor se consigue por ejemplo
mediante una reacción según Balz-Schiemann del
tetrafluoroborato de diazonio o, de acuerdo con J. Fluor. Chem.
76, 1996, 59-62, por diazotación en
presencia de HFxpiridina y subsiguiente descomposición térmica,
eventualmente en presencia de una fuente de iones de un fluoruro,
tal como ejemplo fluoruro de tetrabutil-amonio.
La introducción del grupo azido se consigue,
después de la diazotación, por reacción con aziduro de sodio a la
temperatura ambiente.
Los desdoblamientos de éteres se llevan a cabo
de acuerdo con métodos usuales en la bibliografía. En tal contexto
se puede conseguir un desdoblamiento selectivo también en el caso de
varios grupos presentes en la molécula. En tal caso, el éter es
tratado por ejemplo con tribromuro de boro en el seno de
disolventes, tales como diclorometano, a unas temperaturas situadas
entre -100ºC hasta llegar al punto de ebullición del disolvente,
de manera preferida a -78ºC. Sin embargo, también es posible
desdoblar el éter mediante tiometilato de sodio en el seno de
disolventes, tales como dimetil-formamida. La
temperatura puede estar situada entre la temperatura ambiente y el
punto de ebullición del disolvente, de manera preferida en
150ºC.
La introducción del grupo alquenilo se efectúa
con los correspondientes compuestos vinílicos, en las condiciones
de la reacción de Heck. Para la introducción de los grupos etinilo
sirve la reacción de Songashira.
Como grupo lábil R^{2'} son apropiados
halógenos tales como flúor, cloro, bromo, yodo, o bien
O-mesilato, O-tosilato,
O-triflato o O-nonaflato. La
sustitución nucleófila, con el fin de introducir radicales etinilo
o respectivamente etenilo, se lleva a cabo mediando catálisis por
compuestos complejos de metales de transición, tales como de
Pd(0), p.ej.
paladio-tetraquis-trifenil-fosfina,
o de Pd(2+), tales como dicloruro de
paladio-bis-tri-o-tolil-fosfina,
de níquel(II) o de níquel(0), de acuerdo con métodos
conocidos a partir de la bibliografía, eventualmente en presencia
de una base y eventualmente mediando catálisis concomitante
(cocatálisis) por una sal, tal como por ejemplo yoduro de
cobre(I) o cloruro de litio.
Como compuestos nucleófilos son apropiados por
ejemplos compuestos vinílicos o etinílicos, compuestos orgánicos de
estaño o compuestos orgánicos de zinc. La reacción se puede llevar a
cabo en el seno de disolventes polares, tales como
dimetil-formamida,
dimetil-acetamida,
N-metil-pirrolidona, acetonitrilo,
en el seno de hidrocarburos tales como tolueno, o en el seno de
éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano o dietil-éter.
Como bases son apropiadas unas bases inorgánicas tales como
hidróxidos o hidrógeno-carbonatos, carbonatos y
fosfatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, o
bien unas bases orgánicas tales como aminas cíclicas, alicíclicas y
aromáticas, tales como piridina, trietil-amina, DBU
y la base de Hünig, pudiendo en algunos casos ser también
simultáneamente disolventes unas bases tales como
dietil-amina o piridina. La utilización de una
presión puede ser también fomentadora de la
reacción.
reacción.
Si se introduce un grupo de
trimetil-silil-etinilo, entonces el
grupo trimetil-sililo se puede introducir mediante
una reacción con fluoruros, tales como por ejemplo fluoruro de
potasio o fluoruro de tetrabutil-amonio, en el seno
de disolventes tales como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o
acetonitrilo, a unas temperaturas de desde 0ºC hasta llegar al
punto de ebullición del disolvente.
Sin embargo, un grupo alquenilo se puede
introducir también mediante reacciones de olefinación, tales como
p.ej. la olefinación de Peterson, y la reacción de Wittig o la de
Wittig-Horner. Para esto, el aldehído se hace
reaccionar con el anión precedentemente producido, p.ej. de una sal
de fosfonio o de un éster de ácido fosfónico, correspondientemente
sustituida/o, en el seno de disolventes, tales como tolueno,
tetrahidrofurano, dietil-éter o dimetoxietano. Como bases se
adecuan p.ej. hidruros de metales alcalinos, amiduros de metales
alcalinos, alcoholatos de metales alcalinos, tales como por ejemplo
butilato terciario de potasio, carbonatos o hidróxidos de metales
alcalinos o alcalinos-térreos, eventualmente en
presencia de catalizadores de transferencia de fases, tales como
p.ej. éteres corona o también unas bases orgánicas, tales como
trietil-amina,
diisopropil-etil-amina o
diaza-bicicloundecano, eventualmente en presencia de
unas sales, tales como bromuro de litio.
Las mezclas de isómeros se pueden separar, de
acuerdo con métodos usuales, tales como ejemplo una cristalización,
una cromatografía o una formación de sales, en los enantiómeros o
respectivamente los isómeros E/Z.
La preparación de las sales se efectúa de un
modo usual, mediante el recurso de que se reúne una solución del
compuesto de la fórmula I con la cantidad equivalente o con un
exceso de una base o de un ácido, que eventualmente está en
solución, y se separa el precipitado, o se trata la solución de un
modo usual.
Siempre y cuando que no se describa la
preparación de los compuestos intermedios, entonces es que éstos son
conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a la de
compuestos conocidos o a la de procedimientos aquí descritos.
Por ejemplo, a partir del estado de la técnica,
se pueden citar las siguientes publicaciones, en las cuales se
describen tales procedimientos:
Kang S.-K. y colaboradores,
"Copper-Catalyzed Coupling of Polymer Bound Iodide
with Organostannanes" [Acoplamiento catalizado por cobre de un
yoduro fijado a un polímero con organoestannanos], Tetrahedron
Letters, 1998, 39(19), páginas
3011-3012;
Srogl, Jiri y colaboradores,
"Bio-organometallic Organosulfur Chemistry.
Transition Metat-Catalysed
Cross-Coupling Using Coenzyme M or Thioglycolic
Acid as the Leaving Group" [La química de los compuestos
orgánicos de azufre bio-organometálicos.
Acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición usando la
coenzima A o el ácido tioglicólico como el grupo lábil], J.
Amer. Chem. Soc., 1999, 121(40), páginas
9449-9450;
Shi, Chongsheng y colaboradores,
"Biradicals from Thermolysis of
N-[2-(1-Alkynyl)phenyl]-N-phenyl-carbodiimides
and their subsequent transformations to
6H-indolo[2,3-b]quinolines"
[Birradicales procedentes de una termólisis de
N-[2-(1-alquinil)fenil]-N-fenil-carbodiimidas
y sus subsiguientes transformaciones en
6H-indolo[2,3-b]quinolinas],
J. Org. Chem., 1999, 64(3), páginas
925-932;
Ohno, Masatomi y colaboradores,
"Phl(OAc)2-Promoted Rearrangement of
the Hydroxyl Group: Ring Expansion of
4-Hydroxy-2-cyclobutenone
to 2(5H)-furanone in Comparison with Ring
Cleavage of the alpha-hydroxycycloalkanone to the
omegaformyl ester" [Transposición promovida por
Phl(OAc)2 del grupo hidroxilo: expansión del anillo
de la
4-hidroxi-2-ciclobutenona
para dar 2(5H)-furanona en comparación con la
rotura del anillo de las
alfa-hidroxi-cicloalcanonas para
dar el éster omega-formílico], J. Org. Chem.,
1999, 64(25), 8995-9000;
Justus Liebigs Ann. Chem., 463;
1928, página 267,
(2-Phenylethyl-benzoic acid methyl
ester) [éster metílico del ácido
feniletil-benzoico];
Can. J. Chem., Tomo 73, Nº 10,
1995, páginas 1660-1665,
(2-Styryl-benzoic acid methyl ester)
[Éster metílico del ácido
2-estiril-benzoico];
y Magn. Reson. Chem., Tomo 27, Nº
6, 1989, páginas 585-591
(3-benzyl-benzoic acid methyl ester)
[Éster metílico del ácido
3-bencil-benzoico].
\newpage
Los compuestos intermedios descritos son
especialmente apropiados para la preparación de las amidas de ácidos
benzoicos conformes al invento.
Son especialmente apropiados aquellos compuestos
intermedios de la fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{2} y R^{3} significan
hidrógeno o el grupo
XR^{11},
- X
- significa alquilo de C_{-1-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
- R^{11}
- significa fenilo o piridilo eventualmente sustituido con alcoxi de C_{1-6}, no representando R^{2} y R^{3} al mismo tiempo hidrógeno, así como sus isómeros y sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos intermedios son activos en parte
por sí mismos, y por consiguiente pueden pasar a emplearse asimismo
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
tumores, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, hemangiomas,
angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía
diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como
glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna,
síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y
glomerulopatía, enfermedades fibróticas tales como la cirrosis
hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales,
arteriosclerosis y lesiones del tejido nervio-
so.
so.
Los siguientes Ejemplos explican la preparación
de los compuestos conformes al invento, sin limitar el alcance de
los compuestos reivindicados a estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1.0
105 mg del éster metílico del ácido
2-(4-piridil-etil)benzoico se
reúnen en 7,5 ml de tolueno con 56 mg de
4-cloro-anilina, se enfrían a 4ºC y
se reúnen bajo argón y mediando exclusión de la humedad con 0,22 ml
de trimetil-aluminio (solución 2 M en hexano). A
continuación, la mezcla se calentó durante 2 h a una temperatura
del baño de 120ºC. Después de haber enfriado, se reúne con 30 ml de
una solución diluida de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces,
cada vez con 25 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con
agua, se seca, se filtra y se concentra por evaporación. El residuo
se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de
acetato de etilo y ciclohexano = 1 : 1 como agente de elución. Se
obtienen 133 mg (89% del rendimiento teórico) de la
N-(4-cloro-fenil)-amida
del ácido
2-(4-piridil-etil)-benzoico
en forma de un aceite.
\newpage
En un modo de procedimiento análogo al del
Ejemplo 1.0 se preparan:
Ejemplo
2.0
179 mg de la
N-(4-cloro-fenil)-amida
del ácido
3-(2-piridil-etinil)benzoico
se reúnen en 7 ml de piridina con 20 mg de paladio sobre carbonato
de calcio (al 5%) y se hidrogenan a la temperatura ambiente bajo una
presión normal de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 1,5
h. Después de haber separado por filtración con succión del
catalizador a través de Kieselgur (tierra de infusorios), el
material filtrado se concentra por evaporación. El residuo se
cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de
etilo y hexano = 1:1 como agente de elución. Se obtienen 123 mg
(68% del rendimiento teórico) de la
(Z)-N-(4-cloro-fenil)-amida
del ácido
3-(2-piridil-etenil)-benzoico
en forma de un aceite.
En un modo de procedimiento análogo al del
Ejemplo 2.0 se preparan también los siguientes compuestos:
Ejemplo
3.0
120 mg de la
(Z)-N-(4-cloro-fenil)-amida
del ácido
3-(2-piridil-etenil)benzoico
se reúnen con yodo en el seno de tolueno y se hierven a reflujo
durante 7 h. Después de haber concentrado por evaporación, el
residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla
de acetato de etilo y hexano = 1:1 como agente de elución. Se
obtienen 60 mg (50% del rendimiento teórico) de la
(E)-N-(4-cloro-fenil)-amida
del ácido
3-(2-piridil-etenil)benzoico
de punto de fusión 212,7ºC.
De una manera análoga se preparan:
Ejemplo
4.0
90 mg de la
N-(4-cloro-fenil)-amida
del ácido
2-(3-[4-metoxi-fenil)propil)]-benzoico
se reúnen gota a gota en 8 ml de cloruro de metileno, a -78ºC, con
1,2 ml de tribromuro de boro y después de haberse terminado la
adición se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A
continuación se reúne con agua, el cloruro de metileno se separa
por destilación en vacío y el agua se extrae por agitación con
acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se concentra por
evaporación y el residuo se cromatografía a través de gel de sílice
con una mezcla de hexano y acetato de etilo = 8:2 como agente de
elución. Se obtienen 24 mg (28% del rendimiento teórico) de la
N-(4-cloro-fenil)-amida
del ácido
2-(3-[4-hidroxi-fenil)-propil)]-benzoico.
De una manera análoga se preparan:
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
5.0
904 mg de
4-metoxi-2'-hidroxi-estireno
se disponen previamente en 40 ml de tolueno y se reúnen a 4ºC con 4
ml de una solución de tricloruro de boro (1 molar en hexano). Luego
se agita a la temperatura ambiente durante 1 h, se reúne con 614 mg
de isocianato de 4-cloro-fenilo y se
calienta a 120ºC durante 1,5 h. A continuación, se reúne con 5 ml
de metanol y se concentra por evaporación. El residuo se
cromatografía dos veces a través de gel de sílice, primeramente con
una mezcla de acetato de etilo y hexano = 1:1 y una segunda vez con
una mezcla de tolueno y acetato de etilo = 100:3,5 como agente de
elución. Se obtienen 150 mg (10% del rendimiento teórico) de la
N-(4-cloro-fenil)-amida
del ácido 3-(4-metoxi-estiril)-
salicílico en forma de un aceite.
En un modo de procedimiento análogo, a partir de
los correspondientes materiales de partida se preparan:
Ejemplo Z -
5.0
2,44 g del aldehído salicílico se reúnen en 200
ml de tolueno primeramente con 12,5 g de cloruro de
4-metoxi-bencil-trifenil-fosfonio.
Mediando enfriamiento con hielo se añaden luego 2,24 g de
terc.-butilato de potasio. Después de esto, se agita primeramente
durante 1 h a esta temperatura y a continuación durante 3,5 h a la
temperatura ambiente. Después de haber reunido con 100 ml de agua y
de haber acidificado con ácido clorhídrico 1 N, se extrae tres veces
con 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica reunida se lava con
una solución saturada de cloruro de sodio, se seca, se filtra y se
concentra por evaporación. El residuo se cromatografía a través de
gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano = 2:8
como agente de elución. Se obtienen 3,1 g (68% del rendimiento
teórico) de
4-metoxi-2'-hidroxi-estireno.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un modo de procedimiento análogo se preparan
también los siguientes compuestos
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.0
813 mg de
4-metoxi-2'-hidroxi-1,2-difenil-etano
se hacen reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo
Z-5.0. El residuo obtenido después del tratamiento
allí descrito, se cromatografía a través de gel de sílice con una
mezcla de acetato de etilo y hexano = 1:1 como agente de elución, y
las correspondientes fracciones se concentran por evaporación y se
agitan en estado cristalino con una mezcla de acetato de etilo y
hexano. Se obtienen 375 mg (27,6% del rendimiento teórico) de la
N-(4-cloro-fenil)-amida
del ácido
3-(4-metoxi-fenetil)salicílico
de punto de fusión 141ºC.
En un modo de procedimiento análogo se preparan
también los siguientes compuestos:
Ejemplo Z
6.0
905 mg de
4-metoxi-2'-hidroxi-estireno
se reúnen en 50 ml de etanol con 1,3 g de paladio sobre carbono (10)
y se hidrogena durante 70 min a la temperatura ambiente bajo una
presión normal de hidrógeno. Después de haber separado por
filtración con succión del catalizador y de haber concentrado por
evaporación, se obtienen 880 mg de
4-metoxi-2'-hidroxi-1,2-difenil-etano.
En un modo de procedimiento análogo se preparan
también los siguientes compuestos:
Ejemplo
7.0
Los siguientes Ejemplos explican la preparación
de los productos intermedios conformes al invento, que son
especialmente apropiados para la preparación de los compuestos de la
fórmula general I conformes al invento, sin limitar el invento a
estos Ejemplos.
Método
A
Bajo argón, una mezcla de 2,10 g del éster
metílico de ácido 2-yodo-benzoico y
de 0,97 g de 4-vinil-piridina en 24
ml de dimetil-formamida se reúne con 1,04 g de
trietil-amina y con 40 mg de acetato de
paladio(II) así como con 24 mg de
tri-o-tolil-fosfina
y se calienta a 100ºC durante 5 h en un recipiente a presión de
vidrio. Después de haber concentrado por evaporación en vacío, el
residuo se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla
de hexano y acetato de etilo = 1:1 como agente de elución.
Se obtienen 1,8 g (94% del rendimiento teórico)
del éster metílico de ácido
2-(4-piridil-etenil)benzoico.
Método
B
2,10 g del éster metílico de ácido
2-yodo-benzoico se reúnen en 25 ml
de dimetil-formamida, bajo argón, con 2,94 g de
trietil-amina, 179 mg de cloruro de
bis(trifenil-fosfina)paladio(II),
111 mg de yoduro de cobre(I) y 900 mg de
4-etinil-piridina, y se calientan en
un recipiente a presión de vidrio durante 3,5 h a una temperatura
del baño de 80ºC. Después de haber concentrado por evaporación en
vacío, el residuo se cromatografía a través de gel de sílice con
una mezcla de hexano y acetona = 1:1 como agente de elución.
Se obtienen 1,08 g (45% del rendimiento teórico)
del éster metílico de ácido
2-(4-piridil-etinil)benzoico.
Método
C
237 mg del éster metílico del ácido
2-(4-piridil-etil)benzoico se
reúnen en 30 ml de etanol con 200 mg de paladio sobre carbono (al
10%) y se hidrogenan durante 20 minutos a la presión normal y a la
temperatura ambiente. A continuación, se separa por filtración con
succión del catalizador a través de tierra de infusorios y el
material filtrado se concentra por evaporación. Se obtienen 220 mg
del éster metílico de ácido
2-(4-piridil-etil)benzoico.
En vez del compuesto etinílico se puede emplear
también el correspondiente compuesto etenílico.
Método
D
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
2.0 se pueden transformar también los correspondientes ésteres en
los compuestos Z.
Método
E
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
3.0 se pueden preparar también los compuestos E, en el caso de
ésteres, a partir del correspondiente compuesto Z.
Método
F
De acuerdo con el método descrito en el método
B, se puede preparar también, a partir del éster etílico de ácido
2-yodo-benzoico, con
etinil-trimetil-silano, con un
rendimiento de 83%, el éster metílico de ácido
2-trimetil-silil-etinil-benzoico.
Método
G
464 mg del éster metílico de ácido
2-trimetil-silil-etinil-benzoico
se reúnen en 15 ml de cloruro de metileno absoluto con 2,75 ml de
fluoruro de tetrabutil-amonio (1 M en
tetrahidrofurano) y se agitan durante 2,5 h a la temperatura
ambiente. Después de haber lavado con amoníaco diluido, la fase
orgánica se seca, se filtra y se concentra por evaporación, y se
emplea en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Método
H
440 mg del éster metílico de ácido
2-etinil-benzoico se hacen
reaccionar con 1,94 g de
3-yodo-anisol de acuerdo con el
método B y proporcionan, después de una cromatografía en columna a
través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y
hexano = 2:8 como agente de elución, 680 mg (55,3% del rendimiento
teórico) de
2-carboetoximetil-3'-metoxi-difenil-acetileno.
En un modo de procedimiento análogo, se preparan
también los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos de aplicación explican
el efecto biológico y la utilización de los compuestos conformes al
invento, sin limitar éstos a los Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
- Solución original A:
- 3 mM de ATP en agua pH 7,0 (-70ºC).
- Solución original B:
- g-33P-ATP 1 mCi/100 \mul.
- Solución original C:
- poli-(Glu4Tyr) 10 mg/ml en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
- Disolvente del substrato:
- 10 mM de DTT, 10 mM de cloruro de manganeso, 100 mM de cloruro de magnesio
- Solución de enzimas:
- 120 mM de Tris/HCl, pH 7,5, 10 \muM de óxido de vanadio y sodio
\newpage
Ejemplo de aplicación
1
En una placa de microtitulación que termina en
punta (sin fijación de las proteínas) se vierten 10 \mul de una
mezcla de substrato (10 \mul de vol de la solución original A de
ATP + 25 \muCi de g-33P-ATP
(aproximadamente 2,5 \mul de la solución original B) + 30 \mul
de poli-(Glu4Tyr) solución original C + 1,21 ml de disolventes del
substrato), 10 \mul de una solución inhibidora (sustancias
correspondientes a las diluciones, como testigo 3% de DMSO en el
disolvente del substrato) y 10 \mul de una solución de enzimas
(11,25 \mug de una solución original de enzimas (cinasas KDR o
FLT-1) se añaden a 4ºC (diluidas en 1,25 ml de una
solución de enzimas). Se mezcla a fondo y se incuba durante 10
minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden 10
\mul de una solución de detención (250 mM de EDTA, pH 7,0) se
mezcla y se transfieren 10 \mul de la solución a un filtro de
fosfo-celulosa P 81. A continuación, se lava
múltiples veces en ácido fosfórico 0,1 M. El papel de filtro se
seca, se reviste con Meltilex y se mide en un
micro-contador de partículas beta.
Los valores de CI50 (concentración inhibidora
del 50%) se determinan a partir de la concentración de agente
inhibidor que es necesaria con el fin de inhibir la incorporación de
fosfato a un 50% de la cantidad incorporada no inhibida, después de
haber restado el valor en vacío (reacción detenida con EDTA).
Los resultados de la inhibición de cinasas CI50
en \muM se representan en la siguiente tabla:
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A
- representa el grupo =NR^{7},
- W
- representa oxígeno o dos átomos de hidrógeno,
- Z
- representa un enlace, el grupo =NR^{10},
- \quad
- o alquilo de C_{1-12} ramificado o sin ramificar,
- R^{1}
- representa alquilo de C_{1-6} ramificado o sin ramificar,
- \quad
- o bien cicloalquilo de C_{3-10} eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno o alquilo de C_{1-6},
- \quad
- o bien fenilo, piridilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, indenilo, tetralinilo, indolilo, tienilo, indazolilo o benzotiazolilo, sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, o con alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6} sustituido una vez o múltiples veces con halógeno,
R^{2} y R^{3} representan
hidrógeno, un grupo OH o el grupo
XR^{11},
- X
- representa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6} o alquinilo de C_{2-6},
- R^{11}
- representa fenilo, pirimidinilo o piridilo sin sustituir o eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con halógeno, alcoxi de C_{1-6} o hidroxi,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
representan
hidrógeno,
R^{8} y R^{10} representan
hidrógeno o alquilo de
C_{1-6},
no representando R^{2} y R^{3} al mismo
tiempo hidrógeno y, en el caso de que R^{2} represente un grupo
OH, R^{3} no representa hidrógeno, y en el caso de que R^{3}
represente un grupo OH, R^{2} no representa hidrógeno,
así como sus isómeros y sales.
2. Utilización de los compuestos de la fórmula
general I, de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis,
artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas,
angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía
diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como
glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna,
síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y
glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis
hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales,
arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.
3. Medicamentos que contienen por lo menos un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
4. Medicamentos de acuerdo con la
reivindicación 3 destinados al tratamiento de tumores, psoriasis,
artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas,
angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía
diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como
glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna,
síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y
glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis
hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales,
arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, con apropiadas sustancias de formulación y de soporte o
vehículo.
6. Utilización de los compuestos de la fórmula
I de acuerdo con la reivindicación 1, como inhibidores de las
tirosina cinasas KDR y FLT.
7. Utilización de los compuestos de la fórmula
general I de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de una
formulación farmacéutica destinada a la aplicación por vía enteral,
parenteral y oral.
8. Utilización de los compuestos de la fórmula
general II
en la
que
R^{2} y R^{3} significan
hidrógeno o el grupo
XR^{11}
- X
- significa alquilo de C_{2-6}, alquenilo de C_{2-6}, o alquinilo de C_{2-6},
- R^{11}
- significa fenilo o piridilo eventualmente sustituido con alcoxi de C_{1-6},
- \quad
- no representando R^{2} y R^{3} al mismo tiempo hidrógeno, así como sus isómeros y sales,
- \quad
- para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de tumores, psoriasis, artritis, tales como la artritis reumatoide, hemangiomas, angiofibromas, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades por proliferación de células mesangiales, arteriosclerosis y lesiones del tejido nervioso.
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