ES2289671T3 - Derivados de arilpiperacina como ligandos selectivos del receptor d3 de la dopamina. - Google Patents
Derivados de arilpiperacina como ligandos selectivos del receptor d3 de la dopamina. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) en la cual: R1 representa un heteroarilo con cinco o seis enlaces o ramales, que contienen uno o varios heteroátomos, seleccionado entre 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-imidazolilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 1, 2, 4-triazol-2-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, eventualmente substituido por uno o varios agrupamientos idénticos o diferentes escogidos entre un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoralquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquil-sulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo; Ar es un arilo o heteroarilo, eventualmente substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, ciano, carbomoilo, dialquilcarbomoilo, Alquil-C(=O)-, Al-quil-O-C(=O)-, HO-C(=O)-, (HO)Alquil-, o Ar está fusionado con un ciclo hidrocarbonado o heterociclo, saturado, no saturado o aromático; a = 2, 3 ó 4 ; b y c idénticos o diferentes representan 1 ó 2; R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un agrupamiento hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -NRR¿, -COOR, -COR, -CONRR¿ o bien dos de los R2, R3, R4, R5 y R6 adyacentes se unen entre sí para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o no saturado, fusionado al núcleo fenilo, al cual se incorporaran; donde R, R¿ idénticos o diferentes representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo; así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de arilpiperacina como ligandos
selectivos del receptor D3 de la dopamina.
\global\parskip0.970000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de arilpiperacina, su procedimiento de preparación y su
utilización en calidad de agentes terapéuticos.
Más precisamente, los compuestos según la
presente invención presentan la propiedad de ser unos ligandos
selectivos del receptor D3 de la dopamina.
Ya se conocen numerosos derivados de
arilpiperacina como antagonistas de la dopamina a nivel de sus
receptores de tipo D2, gozando algunos de entre ellos de
propiedades neurolépticas, o incluso como antagonistas de la
serotonina o la noradrenalina.
La patente DE 2 143 730 describe unos derivados
de arilpiperacina, que presentan unas propiedades analgésicas y
antihipertensores; sin embargo, estos compuestos presentan un ciclo
heteroarilo, eventualmente substituido por diversos grupos no
aromáticos.
Las solicitudes WO 99/21848, WO 97/43271, WO
00/18767, WO 98/56786 y DE 2258561 describen igualmente unos
compuestos de estructuras próximas.
Ahora se ha descubierto, y esto de manera
totalmente inesperada, que los compuestos según la invención, que
constituyen una nueva serie de derivados de arilpiperacina,
presentaban una fuerte afinidad para el receptor D3 de la
dopamina.
Estos ligandos selectivos de D3 son útiles como
medicamentos en neuro-psiquiatría, especialmente en
el tratamiento de los estados psicóticos o depresivos, en el
tratamiento de los desórdenes motores tales como las discinesias o
temblores esenciales. Además, son útiles en el tratamiento de los
estados de dependencia a la nicotina, la cocaína, el alcohol, los
morfínicos así como para facilitar la deshabituación entre los
sujetos farmacodependientes.
La presente invención se refiere, por
consiguiente, a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
R1 representa un heteroarilo con cinco o seis
enlaces o ramales, que contienen uno o varios heteroátomos,
seleccionado entre 2-piridilo,
2-pirimidinilo, 2-piridazinilo,
2-pirazinilo, 2-imidazolilo,
2-oxazolilo, 2-tiazolilo,
3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
eventualmente substituido por uno o varios agrupamientos idénticos
o diferentes escogidos entre un átomo de halógeno o un grupo
hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoralquilo, alcoxi,
polifluoro-alcoxi, aiquil-sulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo;
Ar es un arilo o heteroarilo, eventualmente
substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo hidroxi,
alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo,
ciano, carbomoilo, dialquilcarbomoilo,
Alquil-C(=O)-,
Alquil-O-C(=O)-,
HO-C(=O)-, (HO)Alquil-, o Ar está fusionado
con un ciclo hidrocarbonado o heterociclo, saturado, no saturado o
aromático;
a = 2, 3 ó 4;
b y c idénticos o diferentes representan 1 ó
2;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un
agrupamiento hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo,
polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -NRR', -COOR, -COR, -CONRR' o
bien dos de los R2, R3, R4, R5 y R6 adyacentes se unen entre sí
para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o no
saturado, fusionado al núcleo fenilo, al cual se incorporaran;
donde R, R' idénticos o diferentes representan
independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo;
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I) en la cual:
R1 representa un heteroarilo con cinco o seis
enlaces o ramales, que contienen uno o varios heteroátomos,
escogido entre 2-piridilo,
2-pirimidinilo, 2-piridazinilo,
2-pirazinilo, 2-imidazolilo,
2-oxazolilo, 2-tiazolilo,
3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
eventualmente substituido por uno o varios agrupamientos idénticos
o diferentes escogidos entre un átomo de halógeno o un grupo
hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi,
polifluoro-alcoxi, aiquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo;
Ar es un arilo o heteroarilo, eventualmente
substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes
escogidos entre un átomo de halógeno ó un grupo hidroxi, alquilo,
monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi,
alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, ciano, carbamoilo,
dialquilcarbamoilo, Alquil-C(=O)-,
Alquil-O-C(=O)-,
HO-C(=O)-, (HO)Alquil-, o Ar se fusiona con
un ciclo hidrocarbonado o heterociclo, saturado, no saturado o
aromático;
a = 2, 3 ó 4;
b y c idénticos o diferentes representan 1 ó
2;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un
agrupamiento hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo,
polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, aiquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -NNR', -COOR, -COR, -CONRR' o
bien dos de los R2, R3, R4, R5 o R6 adyacentes se unen entre sí
para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o no
saturado, fusionado al núcleo fenilo, al cual se incorporan;
donde R, R' idénticos o diferentes representan
independientemente un átomo de hidrogeno, o un grupo alquilo;
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables.
Con preferencia, R1 representa
2-piridilo.
Con preferencia, Ar es un arilo, más
preferencialmente fenilo, eventualmente substituido por uno o
varios substituyentes idénticos o diferentes escogidos entre un
átomo de halógeno, o un grupo alquilo.
Con preferencia, -a = 3.
Con preferencia, b y c representan 1.
Con preferencia, R2, R3, R4, R5 y R6 representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o
un agrupamiento polifluoroalquilo, tal como un grupo
perfluoroalquilo, tal como trifluorometilo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden escoger
especialmente entre:
-
2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butil)amino-5-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
- Diclorhidrato de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-(4-fluorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(3-clorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
- diclorhidrato de
2-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2-ciano-3-isopropoxifenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-fluorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-clorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-metoxifenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-tienil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-furil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-tienil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-fluorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-[4,4']bipiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-metoxifenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino[4,3']bipiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-trifluorometoxifenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-acetilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-acetilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-hidroximetilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-etoxicarbonilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-(1-hidroxietil)fenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)piridina
- sal de sodio de la
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-carboxifenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-feniloxazol
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-feniloxazol
así como sus estereoisómeros o sus
mezclas, sus formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales,
formas libres y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferencialmente, los
compuestos-de fórmula (I) se pueden escoger
entre:
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
- Diclorhidrato de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina,
así como sus estereoisómeros. o sus
mezclas, sus formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales,
formas libres y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Según la presente invención, los radicales
alquilo representan unos radicales hidrocarbonados saturados, en
cadena recta o ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono, con
preferencia de 1 a 5 átomos de carbono.
Se pueden citar especialmente,
cuando-son lineales, los radicales metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo,
hexadecilo y octadecilo.
Se pueden citar especialmente, cuando están
ramificados o substituidos por uno o varios radicales alquilo, los
radicales isopropilo, tert-butilo,
2-etilhexilo, 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo y
3-metilheptilo.
Los radicales alcoxi según la presente invención
son unos radicales de fórmula -O-Alquilo, siendo el
alquilo tal como queda definido anteriormente.
Entre los átomos de halógeno, se citan más
particularmente los átomos de flúor, de cloro, de bromo y de yodo,
con preferencia el flúor.
Los radicales alquenilo representan unos
radicales hidrocarbonados, en cadena recta o lineal, y comprenden
una o varias insaturaciones etilénicas. Entre los radicales
alquenilo, se pueden citar especialmente los radicales alilo o
vinilo.
Los radicales alquinilo representan unos
radicales hidrocarbonados, en cadena recta o lineal, y comprenden
una o varias insaturaciones acetilénicas. Entre los radicales
alquinilo, se puede citar especialmente el acetileno.
El radical cicloalquilo es un radical
hidrocarbonado mono-, bi- o tricíclico saturado o parcialmente no
saturado, no aromático, de 3 a 10 átomos de carbono, tal como
especialmente el ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
adamantilo, así como los ciclos correspondientes, que contienen una
o varias insaturaciones.
Arilo designa un sistema aromático
hidrocarbonado, mono o bicíclico, de 6 a 10 átomos de carbono.
Entre los radicales arilo, se pueden citar
especialmente el radical fenilo o naftilo, más particularmente
substituido por, al menos, un átomo de halógeno.
Entre los radicales alquiloarilo se pueden citar
especialmente el radical bencilo o fenetilo.
Los radicales heteroarilos designan los sistemas
aromáticos, que comprenden uno o varios heteroátomos escogidos
entre el nitrógeno, el oxigeno o el azufre, mono o bicíclico, de 5
a 10 átomos de carbono. Entre los radicales heteroarilos, se podrán
citar el pirazinilo, el tienilo, el oxazolilo, el furazanilo, el
pirrolilo, el 1,2,4-tiadiazolilo, el naftiridinilo,
el pirazinilo, el quinoxalinilo, el ftalazinilo, la
imidazo[1,2-a]piridina, el
imidazo[2,1-b]tiazolilo, el
cinnolinilo, el triazinilo, el benzofurazanilo, el azaindolilo, el
benzimidazolilo, el benzotienilo, el tienopiridilo, el
tienopirimidinilo, el pirrolopiridilo, el imidazopiridilo, el
benzoazaindolo, el 1,2,4-triazinilo, el
benzotiazolilo, el furanilo, el imidazolilo, el indolilo, el
triazolilo, el tetrazolilo, el indolizinilo, el isoxazolilo, el
isoquinolinilo, el isotiazolilo, el oxadiazolilo, el pirazinilo, el
piridazinilo, el pirazolilo, el piridilo, el pirimidinilo, el
purinilo, el quinazolinilo, el quinolinilo, el isoquinolilo, el
1,3,4-tiadiazolilo, el tiazolilo, el triazinilo, el
isotiazolilo, el carbazolilo, así como los grupos correspondientes,
que resultan de su fusión o de la fusión con el núcleo fenilo.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" hace referencia a las sales de adición ácida
relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas, y las sales de
adición de base, unos compuestos de la presente invención. Estas
sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento
final y la purificación de los compuestos. En particular, las sales
de adición ácida se pueden preparar haciendo reaccionar
separadamente el compuesto purificado bajo la forma depurada con un
ácido orgánico o inorgánico y aislando la sal así formada. Entre los
ejemplos de sales de adición ácida se encuentran las sales
bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato,
acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato,
borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato,
fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptanato,
lactobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos,
metilenobis-beta-hidroxinaftoatos,
ácido gentísico, isetionatos,
di-p-toluoiltartratos,
metanesulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluenosulfonatos, ciclohexil sulfamatos y
quinatoslaurilsulfonato y análogos. (Véase, por ejemplo, S.M. Berge
et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:p.
1-19 (1977), que se incorpora aquí en referencia).
Las sales de adición ácida se pueden preparar igualmente haciendo
reaccionar separadamente el compuesto purificado bajo su forma
ácida con una base orgánica o inorgánica y aislando la sal así
formada. Las sales de adición ácida comprenden las sales aminadas y
metálicas. Las sales metálicas adaptadas comprenden las sales de
sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Las sales
de sodio y de potasio son preferidas. Las sales de adición
inorgánicas de base adaptadas se preparan a partir de bases
metálicas, que comprenden hidruro de sodio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio,
hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc. Las
sales de adición aminadas de base adaptadas se preparan a partir de
aminas, que tienen una alcalinidad suficiente para formar una sal
estable, y con preferencia comprenden las aminas, que
frecuentemente se utilizan en química medicinal en razón a su baja
toxicidad y de su aceptabilidad para el uso médico: amoníaco,
etilenodiamina, N-metil-glucamina,
lisina, arginina, ornitina, colina,
N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína,
dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina,
dietilamina, piperacina,
tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de
tetrametiamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina,
dehidroabietilamina,
N-etil-piperidina, bencilamina,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, etilamina, ácidos aminados básicos, por ejemplo,
lisina y arginina, y diclorohexilamina, y análogos.
La invención se refiere igualmente a los
estereoisómeros o sus mezclas, las formas tautómeras, los hidratos,
solvatos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la invención de fórmula (I)
definidos tales como anteriormente, que poseen una función
suficientemente ácida o una función suficientemente básica o las
dos, pueden incluir las sales correspondientes de ácido orgánico o
mineral o de base orgánica o mineral farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar mediante aplicación o adaptación de cualquier método
conocido en sí de y/o al alcance del especialista, especialmente
los descritos por Larock en Comprehensive Organic
Transformations, VCH Pub., 1989, o mediante aplicación o
adaptación de los procedimientos descritos en los ejemplos que
siguen.
Según otro objeto, la presente invención se
refiere, por consiguiente, igualmente al procedimiento de
preparación de los compuestos de fórmula (I) anteriormente
descritos, que comprende la etapa de acoplamiento de los compuestos
de fórmula (II) y (III) correspondientes según el esquema
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
donde, en el caso de la fórmula
(II) y (III), Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, b y c tienen el mismo
significado que en el caso de la fórmula (I) y Hal representa un
átomo de halógeno, con preferencia, el
cloro.
Generalmente la substitución se efectúa
calentando a 300-350ºC o calentando en un horno de
microondas. Esta reacción puede catalizarse igualmente por unos
compuestos orgánicos (derivados del fenol,
4-dimetilaminopiridina, trifluoroetanol) o
inorgánicos (fluoruros alcalinos o alcalinotérreos, metales de
transición como el paladio o el níquel).
Los derivados de fórmula (II), en la cual R1, de
fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
y A representa independientemente
un átomo de carbono o de nitrógeno, representan un motivo azina o
diazina y para los cuales Ar tiene la misma significación que en el
caso de la fórmula (I), pueden ser preparados a partir de sus
N-óxidos de fórmula (IV), en la cual Ar tiene la misma
significación que en la fórmula (I) y cada una de las A representa
independientemente un átomo de carbono o de nitrógeno, según el
esquema
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se puede efectuar mediante
reacción sobre un agente de halogenación, especialmente cloración
como el oxicloruro de fósforo, el tricloruro de fósforo, el
pentacloruro de fósforo o el cloruro de sulfonilo, eventualmente en
presencia de un cloruro inorgánico (cloruro de sodio) en un
disolvente orgánico tal como el tolueno o el cloroformo o sin
disolvente a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura
de ebullición del medio de reacción.
Los N-óxidos de azina o de diazina de fórmula
(IV), en la cual Ar tiene el mismo significado que en. el caso de la
formula (I), y cada una de las A representa independientemente un
átomo de carbono o de nitrógeno, se pueden obtener mediante
acoplamiento entre un arilborónico y un N-óxido de halogenoazina o
de halogenodiazina (V) en la cual Ar tiene la misma significación
que en la fórmula (I) y cada una de las A representa
independientemente un átomo de carbono o de nitrógeno:
Esta reacción se puede efectuar en presencia de
una cantidad catalítica de un metal de transición, tal como el
paladio.
Los derivados de fórmula (I), en la cual R1
representa un motivo azina o diazina, pueden ser igualmente
preparados mediante reducción de sus N-óxidos de fórmula (VI), en
la cual Ar, R2, R3, R4, R5, R6, a, b y c tienen la misma
significación que en la fórmula (I) y cada una de las A representa
independientemente un átomo de carbono o de nitrógeno.
La reducción de la función N-óxido se puede
realizar con la ayuda de tricloruro de fósforo dentro del
cloroformo a temperatura ambiente, mediante unas fosfinas como la
trifenilfosfina en el tolueno, mediante hidrogenación con la ayuda
de dihidrógeno o mediante transferencia (ácido fórmico, formiato,
ciclohexeno, ciclohexadieno) en presencia de un metal de transición
(paladio sobre carbón) en un disolvente orgánico como el tolueno o
un alcohol.
Los N-óxidos de fórmula (VI), en la cual Ar, R2,
R3, R4, R5, R6, a, b y c tienen el mismo significado que en la
fórmula (I) y cada una de las A representa independientemente un
átomo de carbono o de nitrógeno, pueden ser preparados a partir de
los N-óxidos de halogenoazina o N-óxidos de halogenodiazina de
fórmula (VII), en especial N-óxidos de cloroazina o N-óxidos de
clorodiazina, en la cual Ar tiene la misma significación que en la
fórmula (I) y cada una de las A representa independientemente un
átomo de carbono o de nitrógeno y unas aminas de fórmula (III), en
la cual R2, R3, R4, R5, R6, a, b y c tienen el mismo significado
que en la fórmula (I).
La substitución de los derivados de N-óxido de
halogenoazina o N-óxido de halogenodiazina de fórmula (VII) se
puede efectuar en presencia de una base tal como el
hidrogenocarbonato de sodio, por ejemplo, dentro del alcohol
tert-amílico al reflujo durante una noche. Esta
reacción se puede realizar igualmente calentando a
300-350ºC o calentando en un horno de microondas.
Esta reacción también puede ser catalizada por unos compuestos
orgánicos (derivados del fenol,
4-dimetilaminopiridina, trifluoroetanol) o
inorgánicos (fluoruros alcalinos o alcalinotérreos, metales de
transición como el paladio o el níquel). Los N-óxidos de
halogenoazina o N-óxidos de halogenodiazina de fórmula (VII), en la
cual Ar tiene la misma significación que en la fórmula (I) y cada
una de las A representa independientemente un átomo de carbono o de
nitrógeno, se pueden obtener mediante oxidación de los
halogenoheterociclos de fórmula (II), en la cual R1 representa un
motivo azina o diazina y para los cuales Ar tiene el mismo
significado que en la fórmula (I) y cada una de las A representa
independientemente un átomo de carbono o de nitrógeno.
\newpage
Esta oxidación se puede efectuar por el ácido
meta-cloroperbenzoico dentro del cloroformo a
temperatura ambiente o en caliente. También se puede efectuar
mediante otros agentes oxidantes tales como el agua oxigenada en
presencia de ácido acético, de ácido fórmico, de ácido
trifluoroacético, de anhídrido acético o de anhídrido
trifluoroacético; mediante el complejo urea-agua
oxigenada en el diclorometano o en el ácido fórmico, por ejemplo, y
eventualmente en presencia de sales metálicas tales como unos
óxidos de renio o de tungsteno.
Los cloroheterociclos de fórmula (II), en la
cual R1 representa un motivo azina o diazina, y para los cuales Ar
tiene el mismo significado que en la fórmula (I) y cada una de las
A representa independientemente un átomo de carbono o de nitrógeno,
pueden ser preparados a partir de los N-óxidos de fórmula (IV), en
la cual Ar tiene la misma significación que en la fórmula (I) y
cada una de las. A representa independientemente un átomo de
carbono o de nitrógeno como queda descrito más arriba. Pueden
prepararse igualmente mediante acopladura de un arilborónico con
una halogenoazina o una halogenodiazina de fórmula (VIII), en la
cual Ar tiene la misma significación que en la fórmula (I), cada
una de las A representada independientemente un átomo de carbono o
de nitrógeno y Hal representa un bromo, un yodo o un pseudohalógeno
(paratoluenosulfonato, mesilato, triflato):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se puede efectuar en presencia de
una cantidad catalítica de un metal de transición tal como el
paladio, en presencia de una base tal como el carbonato de sodio en
un disolvente tal como el tetrahidrofurano o el tolueno a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición
del medio de reacción.
Las aminas de fórmula (III), en la cual R2, R3,
R4, R5, R6, ,a, b y c tienen la misma significación que en la
fórmula (I), pueden ser preparadas mediante reducción de los
nitrilos de fórmula (IX), en la cual R2, R3, R4, R5, R6, a, b y c
tienen la misma significación que en la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reducción se puede realizar por el
dihidrógeno en presencia de un metal de transición (níquel de Raney
o paladio, por ejemplo) o por un hidruro (hidruro doble de litio y
de aluminio, por ejemplo).
Los nitrilos de fórmula (IX), en la cual R2, R3,
R4, R5, R6, a, b y c tienen la misma significación que en la
fórmula (I), se pueden preparar a partir de las aminas cíclicas
(X), en la cual R2, R3, R4, R5, R6, a, b y c tienen la misma
significación que en la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Hal representa un átomo de
halógeno, con preferencia el
bromo.
\newpage
Esta reacción se puede realizar en presencia de
una base inorgánica (carbonato de potasio) y en presencia o no de
una cantidad catalítica de yoduro de potasio en el acetonitrilo al
reflujo.
Las aminas de fórmula (III), en la cual R2, R3,
R4, R5, R6, a, b y c tienen la misma significación que en la
fórmula (I), se pueden preparar igualmente partir de los derivados
de la ftalimida (XI), en la cual R2, R3, R4, R5, R6, a, b y c
tienen la misma significación que en la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La deprotección de la función ftalimida se puede
efectuar con la hidrazina monohidratada o la metilhidrazina dentro
de un alcohol (metanol o etanol) a una temperatura comprendida
entre 0ºC y 40ºC o incluso utilizando los métodos descritos o
citados por J. O. Osby, M. G. Martin, y B. Ganem, Tetrahedron
Lett. 25(20) 2093-2096 (1984). Los
derivados de la ftalimida (XI), en la cual R2, R3, R4, R5, R6, a, b
y c tienen la misma significación que en la fórmula (I), se pueden
obtener a partir de los derivados de amina cíclica (X), en la cual
R2, R3, R4, R5, R6, b y c tienen la misma significación que en la
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Hal representa un átomo de
halógeno, con preferencia el
bromo.
Esta alquilación se puede realizar con la
N-(\omega-bromoalquil)ftalimida en
presencia de una base inorgánica como un carbonato o un
hidrogenocarbonato, en presencia o no de yoduro de potasio y dentro
de un disolvente orgánico como el acetonitrilo, la
N,N-dimetilformamida, el dimetilsulfóxido, la
N,N-dimetilacetamida o el tolueno a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción.
Las aminas cíclicas de fórmula (X), en la cual
R2, R3, R4, R5, R6, b y c tienen la misma significación que en la
fórmula (I), se pueden preparar mediante dialquilación de anilinas
de fórmula (XII), en la cual R2, R3, R4, R5, R6, b y c tienen la
misma significación que en la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Hal representa un átomo de
halógeno, con preferencia el
cloro.
Esta reacción se puede realizar mediante
calentamiento dentro de un disolvente aromático.
Las aminas cíclicas de fórmula (X), en la cual
R2, R3, R4, R5, R6, b y c tienen la misma significación que en la
fórmula (I), se pueden preparar igualmente mediante substitución de
halogenoaromáticos, con preferencia fluoroaromáticos de fórmula
(XIII), en la cual R2, R3, R4, R5 y R6 tienen la misma
significación que en la fórmula (I) cuando éste último lleva un
agrupamiento electroatractor con una diamina de fórmula (XIV) en la
cual b y c tienen la misma significación que en la fórmula (I)
donde Hal representa un átomo de
halógeno, con preferencia el
flúor.
Generalmente esta reacción se realiza mediante
calentamiento en un disolvente orgánico.
Las aminas cíclicas de fórmula (X) se pueden
preparar igualmente mediante substitución de halogenoaromático,
siendo el halógeno, con preferencia, un yodo, un bromo o un cloro o
un pseudohalogenoaromático, siendo el pseudohalógeno un
arilsulfonato o un alquilsulfonato (paratoluenosulfonato, mesilato,
triflato, por ejemplo de fórmula (XIV).
Esta reacción se puede catalizar eventualmente
por metales de transición.
Los derivados de fórmula (I) se pueden preparar
igualmente a partir de las aminas de fórmula (III), en la cual R2,
R3, R4, R5, R6, a, b y c tienen la misma significación que en la.
fórmula (I), mediante construcción de la parte heterocíclica.
Estas reacciones de construcción de heterociclos
se pueden realizar según los métodos descritos en Bull. Soc.
Chim. Fr. 1163 (1956), J. Med. Chem. 1158 (1983), J.
Het. Chem. 1377 (1979), J. Prakt. Chem. 249 (1979),
Zh. Ob. Khim. (Engl. Tr.) 2129 (1979), J. Org. Chem.
3736 (1974), J. Het. Chem. 873 (1976), Carbohydrate
Res. 307 (1987), J. Amer. Chem. Soc. 2292 (1994),
Ber. 2110 (1966), Rec. Tray. Chim. Pays Bas 463
(1942), J. Org. Chem. 2069 (1981), Org. Lett. 2091
(2002), Phos. Suff. Sil. Rel. El. 81 (1991), Bioorg. Med.
Chem. Lett. 3305 (2002), Bioorg. Med. Chem. Lett. 1345
(2003), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3557 (2003), Bull. Chem.
Soc. Japan 2450 (1984), Heterocycles 149 (1995), J.
Med. Chem. 3977 (1994), Hely. Chim. Acta 1981 (1999),
Tetrahedon Lett. 7825 (2003), Pharm. Pharmacol.
Commun. 31 (2000), J. Het. Chem. 191 (2003), J. Het.
Chem. 121 (2003), Bioorg. Med. Chem. 769 (2003),
Farmaco 577 (2002).
Eventualmente, dicho procedimiento puede
comprender asimismo la etapa que consiste en aislar el producto
obtenido.
En el caso de las reacciones descritas aquí,
puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por
ejemplo. los grupos hidroxi, amino, imino, tio, carboxi, cuando se
desean en el producto final, para evitar su participación
indeseable en las reacciones. Los grupos de protección
tradicionales se pueden utilizar de conformidad con la práctica
estándar, para unos ejemplos véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en
Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons,
1991; J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic
Chemistry, Plenum Press, 1973.
El compuesto así preparado se puede recuperar a
partir de la mezcla de la reacción por los medios tradicionales.
Por ejemplo, los compuestos pueden recuperarse destilando el
disolvente de la mezcla de la reacción o, si fuera necesario,
después de la destilación del disolvente de la mezcla de la
solución, vertiendo el resto en el agua seguido de una extracción
con un disolvente orgánico mezclable en el agua, y destilando el
disolvente del extracto. Además, si se desea, el producto puede ser
aún purificado mediante diversas técnicas, tales como la
recristalización, la reprecipitación o las diversas técnicas de
cromatografía, especialmente la cromatografía sobre columna o la
cromatografía en capa delgada preparativa.
Se apreciará que los compuestos útiles según la
presente invención pueden contener unos centros asimétricos. Estos
centros asimétricos pueden ser independientemente en configuración
R o S. Se pondrá de manifiesto al especialista que algunos
compuestos útiles según la invención pueden presentar igualmente
una isomería geométrica. Se debe comprender que la presente
invención comprende unos isómeros geométricos individuales y unos
estereoisómeros y unas mezclas de éstos, incluyendo unas mezclas
racémicas, de compuestos de fórmula (I) más arriba. Este tipo de
isómeros pueden ser separados de sus mezclas mediante la aplicación
o la adaptación de procedimientos conocidos, por ejemplo, técnicas
de cromatografía o de técnicas de recristalización, o se preparan
separadamente a partir de los isómeros apropiados de sus
intermediarios.
A los fines de este texto, se entiende que las
formas tautoméricas están comprendidas dentro de la citación de un
grupo dado, por ejemplo, tio/mercapto u oxo/hidroxi.
Las sales de adiciones ácidas se forman con los
compuestos útiles según la invención, en los cuales está presente
una función de base tal como un grupo amino, alquilamino o
dialquilamino. Se prefieren las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables, es decir, no tóxicas. Las sales
seleccionadas se escogen de forma óptima para ser compatibles con
los vehículos farmacéuticos habituales y adaptadas para la
administración oral o parenteral. Las sales de adición ácida de los
compuestos útiles según esta invención se pueden preparar mediante
reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la
aplicación o la adaptación de procedimientos conocidos. Por
ejemplo, las sales de adición ácido de los compuestos útiles según
esta invención se pueden preparar sea disolviendo la base libre en
el agua o en una solución acuosa alcoholizada o unos disolventes
adaptados, que contienen el ácido apropiado, y aislando la sal al
evaporar la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el
ácido en un disolvente orgánico, en el cual caso la sal se separe
directamente, o se pueden obtenerse mediante concentración de la
solución. Entre los ácidos adaptados para el uso en la preparación
de estas sales se hallan el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico, el ácido succínico, el ácido benzoico, el ácido
tártrico, el ácido fumárico, el ácido mandélico, el ácido
ascórbico, el ácido málico, el ácido metanosulfónico, el ácido
tolueno-sulfónico, los ácidos grasos, adipato,
alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato,
propionato de ciclopentano, digluconato, dodecilsulfato, bisulfato,
butirato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, hidroiodido,
2-hidroxietaosulfonato, glicerofosfato, picrato,
pivalato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, tiocianato,
2-naftalenosulfonato, undecanoato, nicotinato,
hemisulfato, heptonato, hexanoato, alcanforato, alcanforsulfonato y
otros.
Las sales de adición ácido de los compuestos
útiles según esta invención se pueden regenerar a partir de las
sales mediante la aplicación o la adaptación de procedimientos
conocidos. Por ejemplo, los compuestos parientes útiles según la
invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición
ácida mediante tratamiento con un álcali, por ejemplo, una solución
de bicarbonato de sodio acuosa o una solución de amoníaco
acuosa.
Los compuestos útiles según esta invención se
pueden regenerar a partir de sus sales de adición de base mediante
la aplicación o la adaptación de procedimientos conocidos. Por
ejemplo, los compuestos parientes o padres útiles según la
invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de
base mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido
clorhídrico.
Las sales de adición de base se pueden formar
cuando el compuesto útil según la invención contiene un grupo
carboxilo o un bioisóstero suficientemente ácido. Las bases, que
pueden ser utilizadas para preparar las sales de adición de base,
comprenden preferentemente la que producen, cuando están asociadas
a un ácido libre, unas sales farmacéuticamente aceptables, es
decir, unas sales, cuyos cationes no son tóxicos para el paciente
dentro de las dosis farmacéuticas de las sales, de suerte que los
efectos inhibidores benéficos inherentes a la base libre no se
anulen por los efectos secundarios imputables a los cationes. Las
sales farmacéuticamente aceptables, que comprenden estos derivados
de las sales de metal alcalino-térreo, en el ámbito
de la invención comprenden estos derivados de las bases siguientes:
hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio,
hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilenodiamina,
N-metil-glucamina, lisina,
arginina, ornitina, colina,
N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína,
dietanolamina, procaína, N-bencilfenotialamina,
dietilamina, piperacina,
tris(hidroxi-metil)aminometano,
hidróxido de tetrametilamonio y análogos.
Los compuestos útiles según la presente
invención pueden ser preparados fácilmente o formados durante el
proceso de la invención, bajo la forma de solvatos (por ejemplo,
hidratos). Los hidratos de los compuestos útiles según la presente
invención se pueden preparar fácilmente mediante la
recristalización de una mezcla de disolvente acuoso/orgánico,
utilizando solventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano
o metanol.
Los productos de bases o los reactivos
utilizados son disponibles comercialmente y/o se pueden preparar
mediante la aplicación o la adaptación de procedimientos conocidos,
por ejemplo, unos procedimientos tales como quedan descritos en los
Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos evidentes.
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) presentan una actividad ligando selectivo del receptor
D3.
La presente invención tiene igualmente por
objeto las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
según la invención con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Con preferencia, dicha composición contiene una
cantidad eficaz del compuesto según la invención.
Según otro objeto, la presente invención se
refiere igualmente a la utilización de un compuesto de fórmula
general (I):
en la
cual:
R1 representa un heteroarilo con cinco o seis
enlaces o ramales, que contienen uno o varios heteroátomos,
seleccionado entre 2-piridilo,
2-pirimidinilo, 2-piridazinilo,
2-pirazinilo, 2-imidazolilo,
2-oxazolilo, 2-tiazolilo,
3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
eventualmente substituido por uno o varios agrupamientos idénticos
o diferentes escogidos entre un átomo de halógeno o un grupo
hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoralquilo, alcoxi,
polifluoro-alcoxi, alquil-sulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo;
Ar es un arilo o heteroarilo, eventualmente
substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo hidroxi,
alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo,
ciano, carbomoilo, dialquilcarbomoilo,
Alquil-C(=O)-,
Alquil-O-C(=O)-,
HO-C(=O)-, (HO)Alquil-, o Ar está fusionado
con un ciclo hidrocarbonado o heterociclo, saturado, no saturado o
aromático;
a = 2, 3 ó 4;
b y c idénticos o diferentes representan 1 ó
2;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un
agrupamiento hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo,
polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -NRR', -COOR, -COR, -CONRR' o
bien dos de los R2, R3, R4, R5 y R6 adyacentes se unen entre sí
para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o no
saturado, fusionado al núcleo fenilo, al cual se incorporaran;
donde R, R' idénticos o diferentes representan
independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo;
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de composiciones
farmacéuticas destinadas a actuar como ligando o ligadura del
receptor D3 de la dopamina.
Con preferencia, dicho ligando es un antagonista
de D3; todavía más preferencialmente un antagonista selectivo de
D3.
Según otro objeto, la presente invención se
refiere igualmente a la utilización de compuestos de fórmula
general (I) para la preparación de composiciones farmacéuticas
destinadas a prevenir y/o tratar una afección neuropsiquiátrica o
cualquier afección terapéutica, que hace intervenir el receptor D3
de la dopamina. Dichas afecciones se escogen con preferencia entre
la farmacodependencia, los trastornos de la esfera sexual, los
trastornos motores, la enfermedad de Parkinson, la psicosis o
estado psicótico, la depresión o farmacodependencia.
Según la invención, se entiende por
farmacodependencia todo estado vinculado a la deshabituación, la
abstinencia y/o a la desintoxicación de un sujeto dependiente de
todo agente, en especial los agentes activos terapéuticos, tales
como los morfínicos, y/o drogas tales como la cocaína, la heroína o
incluso el alcohol y/o la nicotina.
Según la invención, se entiende especialmente
por trastornos de la esfera o ámbito sexual, la impotencia, en
especial la impotencia masculina.
Según la invención dicha prevención y/o
tratamiento de la enfermedad de Parkinson es, con preferencia, un
tratamiento complementario de la enfermedad de Parkinson.
Según la invención, se entiende especialmente
por trastornos motores las discinesias esenciales o iatrógenos, y/o
los temblores esenciales o iatrógenos.
Según otro objeto, la presente invención se
refiere igualmente a los métodos de tratamiento terapéuticos
citados más arriba, que comprenden la administración de un
compuesto según la invención a un paciente, que tiene necesidad de
él.
Con preferencia, dicha composición se administra
a un paciente que lo necesita.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se pueden presentar bajo unas formas destinadas a la
administración por vía parenteral, oral, rectal, permucosa o
percutánea.
Así pues, serán presentadas bajo forma de
disoluciones o de suspensiones inyectables o frascos
multi-dosis, bajo forma de comprimidos descubiertos
o recubiertos, de grageas, de cápsulas, de píldoras, de tabletas o
sellos, de polvos, de supositorios o de cápsulas rectales, de
soluciones o de suspensiones, para el uso percutáneo en un
disolvente polar, para el uso permucoso.
Los excipientes, que convienen para tales
administraciones, son los derivados de la celulosa o de la celulosa
microcristalina, los carbonatos alcalinotérreos, el fosfato de
magnesio, los almidones, los almidones modificados, la lactosa para
las formas sólidas.
Para el uso rectal la manteca de cacao o los
estearatos de polietilenoglicol son los excipientes preferidos.
Para el uso parenteral, el agua, las
disoluciones acuosas, el suero fisiológico, las disoluciones
isotónicas son los vehículos más cómodamente utilizados.
La posología puede variar dentro de los límites
importantes (0,5 mg a 1000 mg) en función de la indicación
terapéutica y de la vía de administración, así como de la edad y
del peso del sujeto.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención,
pero sin limitarla. Los productos de partida utilizados son unos
productos conocidos o preparados según unos modos operatorios
conocidos.
Los porcentajes se expresan en peso, salvo
mención en contra.
Etapa
a
A una solución de 7,2 g (40 mmol) de
1-(2-fluorofenil)piperacina en 100 mL de
acetonitrilo se añade sucesivamente una punta de espátula de yoduro
de potasio, 5,5 g (40 mmol) de carbonato de potasio y de 6,0 g (40
mmol) de 4-bromobutironitrilo. La suspensión se
lleva al reflujo durante una noche.
El medio de reacción se concentra al vacío, y el
residuo se vuelve a tomar con el óxido de dietilo y del agua.
Después de la separación de la fase acuosa, la fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra al vacío.
Se obtiene-así 9,25 g (93%) de
4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butironitrilo
bajo la forma de aceite viscoso, utilizado tal cual en las síntesis
ulteriores.
Etapa
b
A una solución de 9,25 g (37,4 mmol) de
4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butironitrilo
obtenido anteriormente, en una mezcla de 50 mL de una solución
acuosa de amoniaco concentrado y 50 mL de una solución de etanol
amoniacal alrededor de 8N, se añade cerca de 1 g de níquel de Raney
previamente lavado con etanol.
La suspensión se pone a hidrogenar bajo 3 bars
de hidrógeno a 30ºC durante 3 horas.
La mezcla se filtra sobre zellita, se aclara con
el etanol y se concentra al vacío. Se vuelve a tomar el residuo
aceitoso con 50 mL de etanol y se concentra. Esta operación se
repite una vez.
Así se obtienen 8,8 g (94%) de
4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butilamina
bajo la forma de aceite viscoso, utilizado tal cual en las
síntesis ulteriores.
Etapa
c
Una solución de 0,7 g (5,7 mmol) de ácido
fenilborónico en 3 mL de etanol se añade a una mezcla de 0,18 g
(0,15 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, de
1 g (5,15 mmol) de
5-bromo-2-cloropiridina,
de 5,7 mL de una solución acuosa de carbonato de sodio 2M y de 10
mL de tolueno. La mezcla se agita vigorosamente y se calienta a 80ºC
durante 90 minutos.
Después del retorno a temperatura ambiente, se
extrae el medio de reacción con 20 mL de acetato de etilo, y
después se lava con 10 mL de agua. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y concentra al vacío. El aceite
marrón obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice (elución con un gradiente de acetato de etilo/heptano) para
conducir o llevar a 0,7 g (70%) de
2-cloro-5-fenilpiridina
bajo la forma de cristales blancos.
Rf = 0,6 heptano/acetato de etilo 2/1.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 8,7 (multiplete,
1H); 8,1 (multiplete, 1H); de 7,8 a 7,65 (masivo o macizo, 2H); 7,6
(multiplete, 1H); de 7,55 a 7,35 (masivo, 3H).
Etapa
d
En un tubo de ensayo, 0,189 g (1,0 mmol) de
2-cloro-5-fenilpiridina
obtenida anteriormente y 0,25 g (1,0 mmol) de
4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 1 etapa b) se calientan durante un minuto en un horno de
microondas. La mezcla se diluye con 3 mL de diclorometano y se
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/etanol
98/2).
\newpage
Después de la concentración de las fracciones de
elución el producto cristaliza. Después de la trituración en el
óxido de diisopropilo, filtración y secado se obtienen 20 mg de
2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina
bajo la forma de sólido crema.
Punto de fusión: 95ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,35 (singulete, 1H);
7,65 (doblete, 1H); 7,6 a 7,35 (masivo o macizo, 4H); 7,3
(multiplete, 1H); 7,15 a 6,85 (masivo, 4H); 6,45 (doblete, 1H);
4,95 a 4,7 (masivo ancho, 1H); 3,35 (triplete ancho, 2H); 3,2 a.
3,0 (masivo, 4H); 2,85 a 2,65 (masivo, 4H); 2,5 (triplete, 2H);
1,85 a 2,5 (masivo, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
{2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
se prepara mediante reacción de la
2-cloro-4-fenilpiridina
(preparación descrita en EP 036 638) y de la
4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 1 etapa b) según el mismo modo operatorio que el descrito
en el ejemplo 1, etapa d.
Rendimiento: 10% (aceite rojo).
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H);
7,7 a 7,5 (masivo o macizo, 2H); 7,5 a 7,3 (masivo, 3H); 7,1 a 6,85
(masivo, 4H); 6,8 (multiplete, 1H); 6,55 (singulete, 1H); 4,8
(singulete ancho, 1H); 3,4 (triplete ancho, 2H); 3,25 a 3,0
(masivo, 4H); 3,1 a 2,55 (masivo, 4H); 2,5 (triplete, 2H); 1,8 a
2,55 (masivo, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 12,02 g (52 mmol) de
1-(3-trifluorometilfenil)piperacina, de 7,9
g (57 mmol) de carbonato de potasio, de 8,5 g (57 mmol) de
4-bromobutironitrilo y de 120 mL de acetonitrilo se
lleva al reflujo durante una noche.
El medio de reacción se concentra, se vuelve a
tomar con acetato de etilo y se lava con el agua. Después de la
separación de la fase acuosa, la fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y concentra al vacío. Así se
obtienen 15 g (97%) de
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butironitrilo
bajo la forma de un aceite viscoso utilizado tal cual en las
síntesis ulteriores.
\newpage
Etapa
b
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
se puede obtener mediante reducción del
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butironitrilo
según el mismo modo operatorio que el utilizado en el ejemplo 1,
etapa b.
Rendimiento: 92% (aceite viscoso).
El producto se introduce bruto en la etapa
siguiente.
Etapa
c
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de ensayo, 0,38 g (2,0 mmol) de
2-cloro-4-fenilpiridina,
0,6 g (2,0 mmol) de
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
y una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina
se calientan durante 3 minutos a unos 300-350ºC. La
mezcla se diluye con el acetato de etilo y se cromatografía sobre
hielo de sílice (eluyente diclorometano/etanol 90/10).
Después de la concentración de las fracciones de
elución, el producto cristaliza. Después de la trituración en el
óxido de dietilo, filtración y secado, se obtienen 80 mg de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
bajo la forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 120ºC (tubo).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H);
7,65 a 7,55 (masivo o macizo, 2H); 7,5 a 7,25 (masivo, 4H); 7,2 a
7,0 (masivo, 3H); 6,8 (doblete, 1H); 6,55 (singulete, 1H); 4,8
(triplete ancho, 1H); 3,35 (multiplete, 2H); 3,35 a 3,15 (masivo,
4H); 2,7 a 2,55 (masivo, 4H); 2,45 (triplete, 2H); 1,85 a 1,65
(masivo, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,15 g (0,33 mmol) de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
(ejemplo 3) en 5 mL de acetona se añade, a temperatura ambiente,
0,5 mL de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en el óxido
de dietilo. La precipitación es inmediata. La suspensión se agita
durante 15 minutos, se filtra y seca al vacío hasta masa constante.
Así se obtiene 0,12 g de diclorhidrato de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
bajo la forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 217ºC.
RHN ^{1}H (DMSO d_{6}): 13,8 (singulete
ancho, 1H); 11,0 (singulete ancho, lis); 9,1 (singulete ancho, 1H);
7,95 (doblete, 1H); 7,9 a 7,7 (masivo o macizo, 2H); 7,6 a 7,5
(masivo, 3H); 7,5 a 7,3 (masivo, 2H); 7,3 a 1,05 (masivo, 4H); 3,95
(triplete ancho, 2H); 3,7 a 3,55 (masivo, 4H); 3,55 a 2,9 (masivo,
6H); 2,0 a 1,8 (masivo, 2H); 1,8 a 1,5 (masivo, 2H).
La
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina
se puede obtener mediante reacción de la
2-cloro-5-fenilpiridina
(ejemplo 1, etapa c) con la
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 3, etapa b) según el mismo modo operatorio que el descrito
en el ejemplo 3, etapa c.
Rendimiento: 12%.
Punto de fusión: 115ºC (tubo).
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 8,25 (singulete,
1H); 7,65 (doblete, 1H); 7,55 a 7,4 (masivo o macizo, 2H); 7,45 a
7,3 (masivo, 3H); 7,3 a 7,15 (masivo, 2H); 7,1 (singulete, 1H); 7,0
(doblete, 1H); 6,65 (triplete, 1H); 6,5 (doblete, 1H); 3,3
(triplete ancho, 2H); 3,2 a 3,05 (masivo, 4H); 2,55 a 2,4 (masivo,
4H), 2,3 (triplete ancho, 2H); 1,65 a 1,4 (masivo, 4H).
Etapa
a
El
4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butironitrilo
se puede obtener mediante alquilación del clorhidrato de la
1-(2,3-diclorofenil)piperacina por el
4-bromobutironitrilo según el mismo modo operatorio
que el del ejemplo 1,
etapa a.
etapa a.
Rendimiento: 65% (aceite viscoso). El producto
se introduce bruto en la etapa siguiente.
Etapa
b
La
4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butilamina
se puede obtener mediante reducción del
4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butironitrilo
según el mismo modo operatorio que el utilizado en el ejemplo 1,
etapa b.
Rendimiento: 91% (aceite viscoso).
El producto se introduce bruto en la etapa
siguiente.
Etapa
c
En un tubo de ensayo, 0,19 g (2,0 mmol) de
2-cloro-4-fenilpiridina,
0,3 g (1,0 mmol) de
4-[4-(2,3-clorofenil)piperacin-1-il]butilamina
y una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina
se calientan durante 4 minutos dentro de un horno de microondas. La
mezcla se diluye con el acetato de etilo y se cromatografía sobre
hielo de sílice (eluyente acetato de etilo/etanol).
Después de la concentración de las fracciones de
elución, se obtienen 20 mg (4%) de
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
bajo la forma de aceite viscoso amarillento.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,15 (doblete, 1H);
7,65 a 7,5 (masivo o macizo, 2H); 7,5 a 7,35 (masivo, 3H); 7,2 a
7,05 (masivo, 2H); 6,9 (multiplete, 1H); 6,75 (multiplete, 1H);
6,55 (singulete, 1H); 4,9 (singulete ancho, 1H); 3,4 (triplete,
2H); 3,2 a 3,0 (masivo, 4H); 2,8 a 2,5 (masivo, 4H); 2,5 (triplete,
2H); 1,8 a 1,6 (masivo, 4H).
En un tubo de ensayo, 0,2 g. (1,0 mmol) de
2-cloro-5-fenilpiridina
(ejemplo 1, etapa c), 0,3 g (1,0 mmol) de
4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 6, etapa b) se calientan durante cuatro minutos a
300-350ºC. La mezcla se diluye con el acetato de
etilo y se cromatografía sobre hielo de sílice (eluyente acetato de
etilo/metanol).
Después de la concentración de las fracciones de
elución, el precipitado se tritura en el óxido de dietilo, se
filtra y seca al vacío. Así se obtienen 20 mg (4% ) de
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina
bajo la forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 110ºC (tubo).
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 8,25 (singulete,
1H); 7,6 (doblete, 1H); 7,55 a 7,45 (multiplete, 2H); 7,4 a 7,3
(multiplete, 2H); 7,3 a 7,15 (multiplete, 2H); 7,15 a 7,5
(multiplete, 1H); 6,6 (triplete, 1H); 6,5 (doblete, 1H); 5,7
(singulete, 1H); 3,4 a 3,2 (masivo o macizo, 4H); 3,1 (triplete
ancho, 2H); 3,0 a 2,85 (masivo, 4H); 2,3 (triplete ancho, 2H); 1,6
a 1,4 (masivo, 4H).
Etapa
a
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La
2-cloro-5-(2-metilfenil)piridina
se puede preparar mediante reacción de Suzuki a partir de la
2-cloro-5-bromopiridina
y del ácido 2-metilfenilborónico según el mismo
modo operatorio que el descrito en el ejemplo 1,
etapa c.
etapa c.
Rendimiento: 47% (producto cristalizado).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,4 (singulete, 1H);
7,6 (multiplete, 1H); 7,5 a 7,1 (masivo o macizo, 5H); 2,25
(singulete, 3H).
Etapa
b
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\vskip1.000000\baselineskip
La
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina
se puede preparar a partir de la
2-cloro-5-(2-metilfenil)piridina
obtenida anteriormente y de
4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 6, etapa b) según el mismo procedimiento que el descrito
en el ejemplo 7.
Rendimiento: 7% (aceite anaranjado).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,05 (singulete, 1H);
7,4 (doblete, 1H); 7,3 a 7,05 (masivo o macizo, 6H); 6,95
(multiplete, 1H); 6,45 (doblete, 1H); 4,85 (singulete ancho, 1H);
3,35 (triplete ancho, 2H); 3,2 a 3,0 (masivo, 4H);2,8 a 2,55
(masivo, 4H): 2,5 (triplete,2H); 2,3 (singulete, 3H); 1,8 a 1,6
(masivo, 4H).
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Esta
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina
se puede preparar a partir de la
2-cloro-5-(2-metilfenil)piridina
(ejemplo 8, etapa a) y de la
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 3, etapa b) según el mismo procedimiento que el descrito
en el ejemplo 7.
Rendimiento: 7% (aceite anaranjado).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,05 (doblete, 1H);
7,5 a 7,0 (masivo o macizo, 9H); 6,45 (doblete, 1H); 4,85
(singulete ancho, 1H); 3,35 (triplete ancho, 2H); 3,3 a 3,15
(masivo, 4H); 2,75 a 2,55 (masivo, 4H); 2,5 (triplete, 2H); 2,3
(singulete, 3H); 1,9 a 1,55 (masivo, 4H).
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Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-cloro-5-(4-fluorofenil)piridina
se puede preparar mediante reacción de Suzuki a partir de la
2-cloro-5-bromopiridina
y del ácido 4-fluorofenilborónico según el mismo
modo operatorio que el descrito en el ejemplo 1,
etapa c.
etapa c.
Rendimiento: 74% (producto cristalizado).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,9 (singulete, 1H);
8,55 (doblete, 1H); 8,05 (doblete, 1H); 7,8 a 7,5 (multiplete, 2H);
7,35 a 7,05 (multiplete, 2H).
Etapa
b
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]amino-5-(4-fluorofenil)piridina
se puede preparar a partir de la
2-cloro-5-(4-fluorofenil)piridina
obtenida anteriormente y de la
4[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 3, etapa b) según el mismo modo operatorio que el descrito
en el ejemplo 7.
Rendimiento: 4% (aceite viscoso rojo).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,3 (doblete, 1H);
7,65 a 7,55 (masivo o macizo, 2H); 7,5 a 7,2 (masivo, 3H); 7,2 a
7,0 (masivo, 4H); 6,45 (doblete, 1H); 4,9 (singulete ancho, 1H);
3,35 (triplete, 2H); 3,3 a 3,1 (masivo, 4H); 2,7 a 2,5 (masivo,
4H); 2,5 (triplete, 2H); 1,85 a 1,5 (masivo, 4H).
Etapa
a
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 10 mL de tolueno, 0,268 g (0.23
mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 0,776 g
(5,71 mmol) de ácido
2-metil-fenilborónico, de 2,85 mL
(5,71 mmol) de una solución acuosa de carbonato de sodio 2M y de
0,737 g (5,19 mmol) de N-óxido de 4-cloropiridina
se calienta al reflujo durante 4 horas.
A continuación se concentra al vacío el medio de
reacción, se vuelve a tomar con el acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con el agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y concentra al vacío. Se cromatografía el residuo sobre
hielo de sílice (elución con una mezcla diclorometano/etanol 95/5).
Así se obtiene 0,6 g (56%) de N-óxido de
4-(2-metilfenil)piridina utilizada tal cual
en las síntesis ulteriores.
Etapa
b
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,6 g (3,24 mmol) de N-óxido de
4-(2-metilfenil)piridina obtenido
anteriormente, de 1,8 g (31 mmol) de cloruro de sodio y de 3,3 mL
(35,5 mmol) de oxicloruro de fósforo se lleva al reflujo durante
una noche.
A continuación se concentra al vacío el medio de
reacción. El residuo se diluye en tolueno y se concentra de nuevo al
vacío. Se enfría el residuo aceitoso a unos 5ºC y se alcaliza con
una solución acuosa de sosa normal hasta pH = 9 y luego se extrae
con el acetato de etilo. La fase orgánica se lava con el agua, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra al vacío. Se
cromatografía el residuo aceitoso sobre hielo de sílice (elución
con una mezcla heptano/acetato de etilo 3/1). Así se obtiene 0,5 g
(74%) de 2-cloro-4-
(2-metilfenil)piridina bajo la forma un
aceite colorado utilizado tal cual en las síntesis ulteriores.
Etapa
c
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4(2-metilfenil)piridina
se puede obtener a partir de la
2-cloro-4-(2-metilfenil)piridina
preparada anteriormente y de la
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 3, etapa b) según el mismo modo operatorio que el descrito
en el ejemplo 3, etapa c.
Rendimiento: 10% (aceite rojizo).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H);
7,35 a 7,15 (masivo o macizo, 5H); 7,15 a 6,95 (masivo, 3H); 6,55
(doblete, 1H); 6,35 (singulete, 1H); 5,15 (singulete ancho, 1H);
3,3 a 3,15 (masivo, 4H); 3,35 (triplete ancho, 2H); 2,8 a 2,6
(masivo, 4H); 2,5 (triplete, 2H); 2,3 (singulete, 3H); 1,85 a 1,6
(masivo, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-{4-[4-(2,3-diclorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina
se puede preparar a partir de la
2-cloro-4-(2-metilfenil)piridina
(ejemplo 11, etapa b) y la
4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 6, etapa b) según el mismo procedimiento que el descrito
en el ejemplo 7.
Rendimiento: 7% (aceite anaranjado).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H); 7,3
a 7,1 (masivo o macizo, 6H); 6,95 (multiplete, 1H); 6,55 (doblete,
1H); 6,3 (singulete, 1H); 4,8 (singulete ancho, 1H); 3,3 (triplete,
2H); 3,15 a 3,0 (masivo, 4H); 2,7 a 2,5 (masivo, 4H); 2,45
(triplete, 2H); 2,3 (singulete, 3H); 1,8 a 1,55 (masivo, 4H).
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Etapa
a
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Una mezcla de 3 g (15,8 mmol) de
2-fluoro-6-trifluorometilbenzonitrilo,
7,5 g (87 mmol) de piperacina. y de 24 mL de dioxano se calienta
al reflujo durante 5 horas.
El medio de reacción se concentra al vacío y el
residuo se vuelve a tomar con el acetato de etilo. Después del
lavado con el agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y concentra. El producto cristaliza a
temperatura ambiente. Después del secado al vacío, se obtienen 3,6
g (82%) de
4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperacina
utilizada tal cual en las síntesis ulteriores.
Etapa
b
Una mezcla de 2,55 g (10 mmol) de
4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperacina
preparada anteriormente, de 1,5 g (10,9 mmol) de carbonato de
potasio, de 3,1 g (10,9 mmol) de
N-(4-bromobutil)ftalamida y de 30 mL de
acetonitrilo se lleva al reflujo durante una noche.
A continuación se concentra el medio de reacción
al vacío y luego se vuelve a tomar con el acetato de etilo. Después
de un lavado en el agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y concentra al vacío. El residuo aceitoso se
agita con el óxido de diisopropilo. Se elimina el sobrenadante y el
residuo se seca al vacío.
Así se obtienen 3,8 g (100%) de
2-{4-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}ftalamida
bajo la forma de un aceite viscoso utilizado tal cual en las
síntesis ulteriores.
Etapa
c
Una solución de 1 g (2,57 mmol) de
2-{4-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}ftalamida
prepara precedentemente y de 1 mL de hidracina hidratada en 10 mL
de etanol se agita durante una noche a temperatura ambiente.
La solución se concentra al vacío. El residuo se
vuelve a tomar con el agua, se concentra de nuevo al vacío, se
acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5 N hasta
pH 1 y se lava con el acetato de etilo. La fase acuosa se enfría.
Se añade hasta pH 9 una solución acuosa de sosa normal. Las fases
de extracción se reúnen, se lavan con el agua, se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y concentran. De este modo se
obtiene 0,7 g (83%) de
4-(4-aminobutil)-1-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperacina
bajo la forma de un aceite utilizado tal cual en las síntesis
ulteriores.
Etapa
d
La
2-{4-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
se puede obtener a partir de la
4-(4-aminobutil)-1-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperacina
preparada anteriormente y de
2-cloro-4-fenilpiridina
según el mismo modo operatorio que el descrito en el ejemplo 3,
etapa c.
Rendimiento: 4% (sólido crema).
Punto de fusión: 102ºC (tubo).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H); 7,7
a 7,5 (masivo o macizo, 3H); 7,5 a 7,35 (masivo, 3H); 7,3 (doblete,
1H); 7,2 (multiplete, 1H); 6,8 (doblete, 1H); 6,55 (singulete, 1H);
4,95 a 4,7 (singulete ancho, 1H); 3,35 (triplete ancho, 2H); 3,3 a
3,2 (masivo, 4H); 2,8 a 2,6 (masivo, 4H), 2,5 (triplete, 2H); 1,85
a 1,6 (masivo, 4H).
Etapa
a
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A una solución de 3,3 g (17,4 mmol) de
2-cloro-4fenilpiridina en 35 mL de
diclorometano enfriado a 5ºC se añaden por porción 10,73 g (62,2
mmol ) de ácido meta-cloroperbenzoico. La suspensión
se agita durante una noche a temperatura ambiente.
El medio de reacción se diluye con 150 mL de
acetato de etilo y se lava sucesivamente con el agua, con una
solución acuosa saturada de metabisulfito de sodio, con una
solución acuosa saturada de carbonato de sodio y con el agua.
A continuación se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y concentra.
El residuo sólido se agita con una mezcla
acetonitrilo/óxido de diisopropilo, se filtra y seca al vacío.
Rendimiento: 51%.
Punto de fusión: 152ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,4 (doblete, 1H, J =
6,7 Hz); 7,7 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,65 a 7,35 (masivo o macizo,
6H).
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Etapa
b
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A una solución de 0,41 g (2 mmol) de
2-cloro-4-fenilpiridina-1-óxido
en 5 mL de alcohol tertio-amílico se añaden 0,75 g
(2,4 mmol) de
3-[5-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]pentilamina
y 0,18 g (2,2 mmol) de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se
calienta al reflujo durante una noche.
Después de la concentración al vacío, el residuo
se vuelve a tomar con. el acetato de etilo y se lava dos veces con
el agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y concentra. El aceite obtenido se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol
98/2).
Rendimiento: 66% (aceite viscoso marrón).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,15 (d, 1H, J = 6,7
Hz); 7,65 a 7,55 (masivo o macizo, 2H); 7,55 a 7,3 (masivo, 4H); 7,2
a 7,0 (masivo, 3H); 6,9 a 6,7 (masivo, 3H); 3,35 (multiplete, 2H, J
= 6 Hz); 3,25 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,4
(triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,9 a 1,4 (masivo, 6H).
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Etapa
c
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A una solución de 0,51 g (1,05 mmol) de
2-{5-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]pentil}amino-4-fenilpiridina-1-óxido
en 5 mL de cloroformo se enfría a 5ºC. Después de la adición de 0,2
mL (2,3 mmol) detricloruro de fósforo, se agita el medio de
reacción a temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla se concentra al vacío y después se
hidroliza con 10 mL de agua y 2 mL de una solución acuosa de sosa
N. El producto se extrae con el acetato; de etilo (dos veces 25
mL). Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de
magnesio, se filtran y concentran. El aceite obtenido se purifica
mediante cromatografía sobre hielo de sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2).
El aceite obtenido se disuelve en el óxido de
dietilo. Una solución saturada de cloruro de hidrógeno en el óxido
de dietilo se añade hasta la obtención de un precipitado. El sólido
se filtra, se lava con el acetato de etilo y se seca al vacío.
Sólido blanco.
Punto de fusión: 94ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,15 (d, 1H, J = 5
Hz); 7,7 a 7,55 (masivo o macizo, 2H); 7,55 a 7,25 (masivo, 4H);
7,2 a 7,0 (masivo, 3H); 6,8 (doblete, 1H, J = 5 Hz); 6,6
(singulete, 1H); 4,6 (triplete ancho, 1H); 3,4 (multiplete, 2H);
3,2 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,4 (triplete, 2H, J =
7 Hz); 1,8 a 1,4 (masivo, 6H).
Los productos de los ejemplos 15 a 20 se
preparan según la misma serie o secuencia de reacción que la
descrita en el ejemplo 14.
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El aceite marrón obtenido después de la etapa de
reducción mediante el tricloruro de fósforo (véase ejemplo 14,
etapa c) se disuelve en el óxido de dietilo. Una solución saturada
de cloruro de hidrógeno en el óxido de dietilo se añade hasta la
obtención de un precipitado. El sólido se filtra, se lava con el
acetato de etilo y se seca al vacío.
Sólido blanco.
Punto de fusión: 101ºC.
RMN ^{1}H(DMSO D_{6}): 8,0 (doblete,
1H, J = 6,7 Hz); 7,85 a 7,7 (masivo o macizo, 2H); 7,65 a 7,5
(masivo, 3H); 7,35 (singulete, 1H); 7,2 (doblete, 1H, J = 5 Hz);
7,05 (triplete, 1H, J = 6,7 Hz); 6,95 a 6,8 (masivo, 2H); 3,5
(multiplete, 4H); 3,2 a 3,0 (masivo, 8H); 2,2 (singulete, 3H); 2,15
(singulete, 3H); 2,0 a 1,75 (masivo, 2H); 1,75 a 1,55 (masivo,
2H).
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Aceite marrón claro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,7 a 7,55 (masivo o macizo, 2H); 7,55 a 7,3 (masivo, 4H);
6,95 a 6,75 (masivo, 3H); 6,6 (singulete, 1H); 5,5 (singulete
ancho, 1H); 3,4 (multiplete, 2H); 3,2 (multiplete, 4H); 2,7
(multiplete, 4H); 2,65 a 2,4 (masivo, 5H); 1,85 a 1,6 (masivo,
4H).
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Sólido blanco.
Punto de fusión: 108ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,75 a 7,55 (masivo o macizo,2H); 7,55 a 7,35 (masivo, 3H);
6,85 a 6,7 (masivo, 4H); 6,5 (singulete, 1H); 4,9 (singulete ancho,
1H); 3,4 (multiplete, 2H); 3,2 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete,
4H); 2,45 (triplete, 2H, J = 6,7 Hz); 1,85 a 1,6 (masivo, 4H).
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Sólido blanco.
Punto de fusión: 104ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,7 a 7,55 (masivo o macizo, 2H); 7,55 a 7,35 (masivo, 3H);
7,2 (triplete, 1H, J = 7 Hz); 6,9 (singulete, 1H); 6,9 a 6,75
(masivo, 3H); 6,55 (singulete, 1H); 4,8 (singulete ancho, 1H); 3,35
(multiplete, 2H); 3,2 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete; 4H); 2,45
(triplete, 2H, J = 6,7 Hz); 1,85 a 1,5 (masivo, 4H).
Sólido blanco.
Punto de fusión: 168ºC.
RMN ^{1}H (DMSO D_{6}): 8,0 (doblete, 1H, J
= 7 Hz); 7,7 a 7,55 (masivo o macizo, 2H); 7,55 a 7,35 (masivo, 3H)
7,1 (triplete, 1H, J = 7 Hz); 6,9 a 7,65 (masivo, 4H); 3,55 a 3,2
(masivo, 6H); 3,2 a 2,95 (masivo, 6H); 2,8 a 2,55 (masivo, 4H);
1,85 a 1,45 (masivo , 8H).
Sólido cristalizado amarillo.
Punto de fusión: 148ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,65 a 7,55 (masivo o macizo, 2H); 7,5 a 7,35 (masivo, 3H);
7,3 (triplete, 1H, J = 7 Hz); 6,8 (multiplete, 1H); 6,65 a 6,45
(masivo, 3H); 5,0 (singulete ancho, 1H); 4,6 (septuplete, 1H, J = 6
Hz); 3,35 (multiplete 2H); 3,25 (multiplete, 4H); 2,7 (multiplete,
4H); 2,5 (triplete, 1H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6 (masivo, 4H); 1,4
(doblete, 6H, J = 6 Hz).
Etapa
a
Una mezcla de 0,34 g (0,3 mmol) de tetraquis
(trifenilfosfina)paladio, de 1,94 g (10 mmol) de clorhidrato
de la 4-bromopiridina, de 19 mL de tolueno, de 15
mL, de una solución acuosa de carbonato de sodio y de 1,54 g (11
mmol) de ácido 4-fluoroborónico se calienta a 80ºC
bajo argón durante 5 horas.
El medio se vuelve a tomar con el acetato de
etilo, se lava en el agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y concentra. El residuo obtenido se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente heptano/acetato de
etilo 2/1).
Rendimiento: 70% (sólido blanco).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,75 a 8,6 (masivo o
macizo, 2H); 7,7 a 7,55 (masivo, 2H); 7,55 a 7,4 (masivo, 2H); 7,3
a 7,1 (masivo,2H).
Etapa
b
A una solución de 1,18 g (6,81 mmol) de
4-(4-fluorofenil)piridina en 5 mL de
cloroformo enfriada a 0ºC se añaden 3,5 g (10,2 mmol) de ácido
metacloroperbenzoíco. La suspensión se agita durante 30
minutos.
El producto se purifica mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente acetato de etilo, después
diclorometano/
metanol 90/10).
metanol 90/10).
Rendimiento: 70% (sólido blanco).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,3 a 8,15 (masivo o
macizo, 2H); 7,7 a 7,55 (masivo, 2H); 7,55 a 7,4 (masivo, 2H); 7,3
a 7,1 (masivo, 2H).
Etapa
c
Una mezcla de 0,9 g (4,8 mmol) de
4-(4-fluorofenil)piridina-1-óxido
y de 10 mL de cloruro de fosfonilo se calienta al reflujo
durante-una noche.
Después de la destilación al vacío del exceso de
cloruro de fosfonilo, el residuo se vuelve a tomar con 10 mL de
tolueno y luego se concentra de nuevo. El residuo se solubiliza en
25 mL de tolueno, se lava con 10 mL de agua y con 10 mL de una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra.
El sólido obtenido se vuelve a tomar en el heptano y se filtra al
vacío.
Rendimiento: 64% (sólido blanco).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,4 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,7 a 7,55 (masivo o macizo, 2H); 7,5 (singulete, 1H); 7,4
(doblete, 1H, J = 5 Hz); 7,3 a 7,1 (masivo, 2H).
Etapa
d
A continuación se obtiene la
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-fluorofenil)piridina
a partir de la
4-(4-fluorofenil)-2-cloropiridina
utilizando la misma serie o secuencia de reacción que la descrita
en el ejemplo 14,etapa a a c.
Sólido blanco.
Punto de fusión: 85ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,7 a 7,5 (masivo o macizo, 2H); 7,35 (triplete, 1H, J = 7
Hz); 7,25 (masivo, 5H); 6,75 (doblete, 1H, J = 5 Hz); 6,55
(singulete, 1H); 5,2 (singulete ancho, 1H); 3,4 (multiplete, 2H);
3,3 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,55 (triplete, 2H, J
=7 Hz); 2,05 a 1,65 (masivo, 4H).
Etapa
a
La
4-(4-clorofenil)piridina se obtiene a partir
del clorhidrato de la 4-bromopiridina y del ácido
4-clorofenilborónico utilizando el mismo modo
operatorio que el descrito en el ejemplo 21, etapa a.
Rendimiento: 90% (sólido blanco).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,75 a 8,6 (masivo o
macizo, 2H); 7,6 a 7,5 (masivo, 2H); 7,55 a 7,4 (masivo,4H).
Etapa
b
La
4-(4-clorofenil)-2-cloropiridina
se prepara a partir de la
4-(4-clorofenil)piridina según la misma
secuencia de reacción que la descrita para la preparación de
4-(4-fluorofenil)-2-cloropiridina
(ejemplo 21, etapa b y c).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,45 (doblete, 1H, J =
5 Hz): 7,65 a 7,35 (masivo o macizo, 6H).
Etapa
c
La
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-clorofenil)piridina
se prepara a partir de la
4-(4-clorofenil)-2-cloropiridina
utilizando la misma serie o secuencia de reacción que la descrita
para el ejemplo 14, etapa a a c.
Sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,6 a 7,25 (masivo o macizo, 5H); 7,15 a 7,0 (masivo, 3H);
6,75 (multiplete, 1H); 6,5 (singulete, 1H); 5,0 (singulete ancho,
1H); 3,4 (multiplete, 2H); 3,3 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete,
4h); 2,5 (triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6 (masivo, 4H).
Etapa
a
A 81,5 mL de una solución acuosa de ácido
bromhídrico al 48% se añade, a 0ºC, 8,9 g (69,2 mmol) de
2-cloro-4-aminopiridina.
A continuación se efectúa, una adición de 33,4 g (208,75 mmol) de
dibromo durante 10 minutos.
La solución se enfría a -10ºC y una solución de
10,65 g (154 mmol).de nitrilo de sodio en 20 mL de agua se cuela
durante un período de 30 minutos. La solución se agita todavía
durante 10 minutos a -10ºC, después durante 1 h 30 a temperatura
ambiente.
La solución se enfría a 5ºC y una solución
acuosa saturada de sulfito de sodio se añade hasta la decoloración
del medio de reacción. El medio de reacción se basifica con la
ayuda de uno solución acuosa de sosa al 35%. La fase acuosa básica
se extrae dos veces con el óxido de dietilo. Las fases orgánicas se
reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
concentran. El aceite amarillo obtenido (13 g) se cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente 1/9 acetato de etilo/heptano).
Rendimiento: 52% (aceite ligeramente
coloreado).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,25 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,55 (singulete, 1H); 7,4 (doblete, 1H, J = 5 Hz).
Etapa
b
La
2-cloro-4-bromopiridina-1-óxido
se prepara a partir de la
2-cloro-4-bromopiridina
según el mismo modo operatorio que el descrito en el ejemplo 14,
etapa a.
Rendimiento: 46% (aceite).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,2 (doblete, 1H, J = 7
Hz); 7,65 (singulete, 1H); 7,35 (multiplete, 1H).
Etapa
c
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La
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-bromopiridina-1-óxido
se prepara a partir de la
2-cloro-4-bromopiridina-1-óxido
y de la
4-[4-(3-trifluorometil)fenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 3, etapa b) según el mismo modo operatorio que el
descrito en el ejemplo 14, etapa b.
Rendimiento: 72% (producto cristalizado).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,95 (doblete, 1H, J =
7 Hz); 7,4 (triplete, 1H, J = 7 Hz); 7,2 a 7,05 (masivo o macizo,
3H); 7,0 (triplete ancho, 1H); 6,75 (singulete, 1H); 6,65 (doblete,
1H, J = 7 Hz); 3,4 a 3,2 (masivo, 6H); 2,7 (masivo, 4H); 2,5
(triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,9 a 1,6 (masivo, 4H).
Etapa
d
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,4 g (1 mmol) de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-bromopiridina-1-óxido,
de 3 mL de dioxano, de 2,08 mL de una solución acuosa 2M de
carbonato de sodio, de 36 mg (0,3 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio y de 0,15 g (1,1
mmol) de ácido 3-fluorofenilborónico se calienta al
reflujo durante 8 horas.
El medio de reacción se diluye con el acetato de
etilo y se lava dos veces con el agua. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra. El residuo
aceitoso obtenido (0,3 g) se cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente diclorometano/metanol 95/5).
Rendimiento: 38% (aceite viscoso).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,15 (doblete, 1H, J =
7 Hz); 7,5 a 7,2 (masivo o macizo, 4H); 7,2 a 7,0 (masivo, 4H); 6,9
(triplete ancho, 1H); 6,85 a 6,65 (masivo, 2H); 3,4 (multiplete,
2H); 3,25 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,5 (triplete,
2H, J = 7 Hz); 1,9 a 1,6 (masivo, 4H).
Etapa
e
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La
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridina
se obtiene mediante reducción de la
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridina-1-óxido
por el tricloruro de fósforo según el mismo modo operatorio que el
descrito en el ejemplo 14, etapa c.
Sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,55 a 7,2 (masivo o macizo, 4H); 7,2 a 7,0 (masivo, 4H);
6,8 (doblete, 1H, J = 5 Hz); 6,6 (singulete, 1H); 5,25 (singulete
ancho, 1H); 3,5 a 3,2 (masivo, 6H); 2,7 (multiplete, 4H); 2,6
(triplete ancho, 2H); 1,85 a 1,65 (masivo, 4H).
Los productos de los ejemplos 24 a 28 se
preparan según la misma serie o secuencia de reacción que la
descrita para la preparación del ejemplo 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite muy viscoso.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (singulete ancho,
l H); 7,65 a 7,5 (masivo o macizo, 2H); 7,35 (triplete, 1H, J = 7
Hz); 7,15 a 7,0 (masivo, 3H); 7,0 a 6,9 (masivo, 2H); 6,8 (doblete,
1H, J = 5 Hz); 6,5 (singulete, 1H); 4,9 (singulete ancho, 1H); 3,85
(singulete, 3H); 3,4 (multiplete, 2H); 3,3 (multiplete, 4H); 2,6
(multiplete, 4H); 2,45 (triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6
(masivo, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco cristalizado.
Punto de fusión: 95ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,05 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,6 (singulete, 1H); 7,5 a 7,25 (masivo o macizo, 3H); 7,2 a
7,0 (masivo, 3H); 6,8 (doblete, 1H, J = 5 Hz); 6,55 (singulete,
1H); 4,9 (singulete ancho, 1H); 3,35 (multiplete, 2H); 3,25
(multiplete, 4H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,5 (triplete, 2H, J = 7
Hz); 1,85 a 1,6 (masivo, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco cristalizado.
Punto de fusión: 98ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,05 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,5 (singulete, 1H); 7,35 (triplete, 1H, J = 7 Hz); 7,2 a
7,0 (masivo o macizo, 3H); 6,9 a 6,7 (masivo, 2H); 6,65 (singulete,
1H); 6,5 (multiplete, 1H); 4,85 (singulete ancho, 1H); 3,4
(multiplete, 2H); 3,25 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,45
(triplete, 2H, J = 7 Hz): 1,85 a 1,55 (masivo, 4H).
Sólido blanco cristalizado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,05 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,5 a 7,25 (masivo o macizo, 3H); 7,2 (masivo, 4H); 6,8
(doblete, 1H, J = 5 Hz); 6,5 (singulete, 1H); 5,0 (singulete ancho,
1H); 3,35 (multiplete, 2H); 3,25 (multiplete, 4H); 2,65
(multiplete, 4H) 2,5 (triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6 (masivo,
4H).
Sólido blanco cristalizado.
Punto de fusión: 100ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,15 (doblete, 1H, J =
7 Hz); 7,5 a 7,0 (masivo o macizo, 8H); 6,75 (doblete, 1H, J = 5,5
Hz); 6,56 (singulete, 1H); 4,8 (triplete ancho, 1H); 3,35
(multiplete, 2H); 3,25 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,45
(triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6 (masivo, 4H).
Aceite viscoso.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,65 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 8,1 (doblete, 1H, J = 5 Hz); 7,5 a 7,2 (masivo o macizo,
4H); 7,2 a 7,0 (masivo, 3H); 6,8 (multiplete, 1H); 6,55 (singulete,
1H); 5,5 (singulete ancho, 1H); 3,4 (multiplete, 2H); 3,2 (masivo,
4H); 2,65 (multiplete, 4H); 2,5 (triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,85 a
1,5 (masivo, 4H).
Sólido blanco cristalizado.
Punto de fusión: 87ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,05 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,5 a 7,15 (masivo o macizo, 5H); 7,2 a 7,0 (masivo, 3H);
6,8 (multiplete, 1H); 6,6 (singulete, 1H); 4,4 (singulete ancho,
1H); 3,4 (multiplete, 2H); 3,3 (multiplete, 4H); 2,65 (multiplete,
4H); 2,5 (triplete, 2H, J = 7 Hz); 2,4 (singulete, 3H); 1,85 a 1,55
(masivo, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco.
Punto de fusión: 73ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,45 a 7,25 (masivo o macizo, 2H); 7,2 a 7,0 (masivo, 5H);
6,95 (doblete, 1H, J = 5 Hz); 6,8 (multiplete, 1H); 6,55
(singulete, 1H); 5,05 (singulete ancho, 1H); 3,85 (singulete, 3H);
3,4 (multiplete, 2H); 3,3 (multiplete, 4H); 2,65 (multiplete, 4H);
2,45 (triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,65 (masivo, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido cristalizado blanco.
Punto de fusión: 112ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,85 (singulete, 1H);
8,65 (doblete, 1H, J = 5 Hz); 8,15 (doblete, 1H, J = 5 Hz); 7,9
(multiplete, 1H); 7,45 a 7,25 (masivo o macizo, 2H); 7,2 a 7,0
(masivo, 3H); 6,8 (multiplete, 1H); 6,55 (singulete, 1H); 5,0
(singulete ancho, 1H); 3,4 (multiplete, 2H); 3,3 (multiplete, 4H);
2,65 (multiplete, 4H); 2,5 (triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6
(masivo, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido cristalizado blanco.
Punto de fusión: 72ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,65 a 7,5 (masivo o macizo, 2H); 7,45 a 7,2 (masivo, 3H);
7,15 a 7,0 (masivo, 3H); 6,75 (multiplete, 1H); 6,5 (singulete,
1H); 5,0 (singulete ancho, 1H); 3,35 (multiplete, 2H); 3,2
(multiplete 4H); 2,65 (multiplete, 4H); 2,5 (triplete, 2H, J = 7
Hz); 1,85 a 1,55 (masivo, 4H).
Aceite viscoso.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,15 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 8,1 a 7,95 (masivo o macizo, 2H); 7,75 a 7,6 (masivo, 2H);
7,35 (triplete, 1H, J = 7,5 Hz); 7,2 a 7,0 (masivo, 3H); 6,8
(doblete, 1H, J = 5 Hz); 6,6 (singulete, 1H); 5,0 (triplete ancho,
1H); 3,4 (multiplete, 2H); 3,3 (multiplete, 4H); 2,7 a 2,55
(masivo, 7H); 2,5 (multiplete, 2H); 1,85 a 1,6 (masivo, 4H).
Aceite viscoso.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,25 a 8,05 (masivo o
macizo, 2H); 8,0 (doblete, 1H, J = 7 Hz); 7,8 (doblete, 1H, J = 7
Hz); 7,55 (triplete, 1H, J = 7 Hz); 7,35 (triplete, 1H, J = 7 Hz);
7,2 a 7,0 (masivo, 3H); 6,8 (singulete, 1H); 6,65 (singulete, 1H);
5,2 (triplete, ancho, 1H); 3,4 (multiplete, 2H);
3,3(multiplete, 4H); 2,7 (multiplete, 4H); 2,65 (singulete,
3H) 2,55 (multiplete, 2H); 1,85 a 1,6 (masivo, 4H).
Aceite viscoso.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,65 a 7,5 (masivo o macizo, 2H); 7,5 a 7,4 (masivo, 2H);
7,35 (triplete, 1H, J = 7,5 Hz); 7,15 a 7,0 (masivo, 3H); 7,75
(doblete, 1H, J = 5 Hz); 6,5 (singulete, 1H); 5,0 (triplete, ancho,
1H); 4,7 (singulete, 2H); 3,4 (multiplete, 2H); 3,25 (multiplete,
4H); 2,8 (singulete ancho, 1H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,45
(multiplete, 2H); 1,85 a 1,55 (masivo, 4H).
Sólido blanco amorfo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,35 (triplete, 1H, J = 7,5 Hz);7,2 a 7,0 (masivo o macizo,
5H); 6,9 (doblete, 1H, J = 7,5 Hz); 6,75 (multiplete, 1H); 6,5
(singulete, 1H); 6,0 (singulete, 2H); 4,8 (triplete, ancho, 1H);
3,35 (multiplete, 2H); 3,3 (multiplete, 4H); 2,6 (multiplete, 4H);
2,5 (multiplete, 2H); 1,8 a 1,55 (masivo, 4H).
Sólido amarillo.
Punto de fusión: 101ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,25 a 8,0 (masivo o
macizo, 3H); 7,8 a 7,55 (masivo, 2H); 7,35 (triplete, 1H, J = 7,5
Hz); 7,2 a 7,0 (masivo, 3H); 6,8 (doblete, 1H, J = 5 Hz); 6,6
(singulete, 1H); 5,15 (triplete, ancho, 1H); 4,4 (cuadruplete, 2H,
J = 7,5 Hz); 3,4 (multiplete, 2H); 3,3 (multiplete, 4H); 2,7
(multiplete, 4H); 2,55 (multiplete, 2H); 1,9 a 1,65 (masivo, 4H);
1,4 (triplete, 3H, J = 7,5 Hz).
A una solución de 50 mg (0,1 mmol) de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-acetilfenil)piridina
(ejemplo 34) en 5 mL de metanol, se añaden, a 5ºC, 10 mg (2,6
mmol) de borohidruro de sodio. La solución se agita durante 2 horas
a temperatura ambiente.
Después de una adición de 20 mL de agua, se
extrae el producto 2 veces con 20 mL de acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con el agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y concentra. El residuo aceitoso se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente 95/5
diclorometano/metanol).
Aceite viscoso.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,65 a 7,5 (masivo o macizo, 2H); 7,5 a 7,4 (masivo, 2H);
7,3 (triplete, 1H, J = 7,5 Hz); 7,2 a 7,0 (masivo, 3H); 6,8
(multiplete, 1H); 6,5 (singulete, 1H); 5,0 (triplete, ancho, 1H);
4,95 (cuadruplete, 1H, J = 7 Hz); 3,35 (multiplete, 2H); 3,3
(multiplete, 4H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,45 (multiplete, 2H); 2,4
(singulete ancho, 1H); 1,85 a 1,6 (masivo, 4H); 1,5 (doblete, 3H, J
= 7 Hz).
A una solución de 0,1 g (0,2 mmol) de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-acetilfenil)piridina
(ejemplo 34) en 2 mL de tetrahidrofurano anhidro, se añaden, bajo
argón y a 0ºC, 2 mL de una solución de cloruro de metilmagnesio 2,6M
en el tetrahidrofurano. La temperatura se mantiene a 0ºC durante 30
minutos.
Después del retorno a la temperatura ambiente,
la solución se diluye con el acetato de etilo, se lava con el agua,
se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra. El aceite
residual se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente diclorometano/metanol 96/4).
Aceite viscoso.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,55 (singulete, 4H); 7,35 (triplete, 1H, J = 7,5 Hz): 7,15
a 7,0 (masivo o macizo, 3H); 6,8 (multiplete, 1H); 6,55 (singulete,
1H); 5,1 (triplete ancho, 1H); 3,35 (multiplete, 2H); 3,25
(multiplete, 4H); 2,65 (multiplete, 4H); 2,5 (multiplete, 2H); 2,0
(singulete, ancho, 1H); 1,85 a 1,65 (masivo, 4H); 1,6 (singulete,
6H).
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La
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)piridina
se prepara a partir de la
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-acetilfenil)piridina
(ejemplo 35) según el mismo modo operatorio que el utilizado en el
ejemplo 40.
Aceite viscoso.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (doblete, 1H, J =
5 Hz); 7,75 (singulete, 1H); 7,6 a 7,4 (masivo o macizo, 3H); 7,35
(triplete, 1H, J = 7,5 Hz); 7,2 a 7,0 (masivo, 3H); 6,8 (doblete,
1H, J = 5 Hz); 6,6 (singulete, 1H); 5,15 (triplete ancho, 1H); 3,4
(múltiplete, 2H); 3,3 (multiplete, 4H); 2,65 (multiplete, 4H); 2,5
(multiplete, 2H); 2,2 (singulete ancho, 1H); 1,85 a 1,7 (masivo,
4H); 1,65 (singulete, 6H).
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Una mezcla de 80 mg (1,5 mmol) de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-etoxicarbonilfenil)piridina
(ejemplo 38), de 10 mL de etanol y de 1,5 mL de una solución
acuosa de sosa 0,1N se calienta al reflujo durante 4 horas.
La solución se concentra al vacío. El sólido
residual se tritura dentro del óxido dietilo, se filtra y seca al
vacío.
Sólido.
RMN ^{1}H (Metanol D_{4}): 8,1 a 7,85
(masivo o macizo, 3H); 7,6 a 7,5 (masivo, 2H); 7,35 (triplete, 1H,
J = 7,5 Hz); 7,2 a 6,9 (masivo, 3H); 6,9 a 6,65 (masivo, 2H); 3,5 a
3,1 (masivo, 6H); 2,6 (multiplete, 4H); 2,5 (multiplete, 2H); 1,8 a
1,5 (masivo, 4H).
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Una mezcla de 0,19 g (1 mmol) de
2-cloro-4-feniltiazol
(Bull. Soc Chim. Fr., 2498, 1963) y de 0,3 g (1 mmol) de
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 3, etapa b) se calienta a 150ºC durante 2 minutos.
La mezcla se diluye con el acetato de etilo, se
lava con una solución acuosa de sosa 0,5N y luego con el agua. La
fase orgánica. se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y
concentra. El residuo aceitoso obtenido se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol
95/5).
Sólido amarillo cristalizado: 155ºC.
Rendimiento: 7%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,8 (multiplete, 2H);
7,45 a 7,2 (masivo o macizo, 4H); 7,2 a 7,0 (masivo, 3H); 6,7
(singulete, 1H); 6,4 (triplete ancho, 1H); 3,45 a 3,3 (masivo, 6H);
2,7 (multiplete, 4H); 2,5 (triplete, 2H, J = 7 Hz); 1,9 a 1,6
(masivo, 4H).
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Etapa
a
A una mezcla de 0,5 g (2,8 mmol) de
5-fenil-3H-oxazol-2-tiono
(FR 1.450.443) y de 2,3 mL de cloruro de fosfonilo enfriado a 0ºC
se añade 0,29 g (2,8 mmol) de trietilamina. La mezcla se calienta a
120ºC durante 3 horas.
El medio se diluye con el acetato de etilo y se
lava con el agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y concentra. El producto se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente 15/85 acetato de
etilo/heptano).
Aceite viscoso marrón.
Rendimiento: 18%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}); 7,7 a 7,55 (masivo o
macizo, 2H); 7,5 a 7,3 (masivo, 3H); 7,25 (singulete, 1H).
\newpage
Etapa
b
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Una solución de 35 mg (0,2 mmol) de
2-cloro-5-feniloxazol
en 0,5 mL de tetrahidrofurano se añade, a 0ºC, a una solución de 62
mg (0,2 mmol) de
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 3, etapa b) y de 20 mg (0,2 mmol) de trietilamina en 0,2
mL de tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante una noche bajo
argón.
Después de la concentración al vacío, el
producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente diclorometano/metanol 97/3).
Sólido blanco.
Rendimiento: 12%.
Punto de fusión: 151ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,45 a 7,3 (masivo o
macizo, 4H); 7,2 a 7,05 (masivo, 5H); 7,0 (sjngulete, 1H); 6,25
(singulete ancho, 1H); 3,5 a 3,3 (masivo, 6H); 2,75 (multiplete,
4H); 2,55 (triplete ancho, 2H); 1,9 a 1,7 (masivo, 4H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,2 g (0,66 mmol) de
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 3, etapa b) y de 0,5 g (3,06 mmol) de
2-cloroquinoleína comercial se lleva al reflujo
durante un minuto. A continuación el medio de reacción se diluye con
15 mL de acetato de etilo y después se lava con 10 mL de agua. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y
concentra. El residuo aceitoso se cromatografía sobre gel de sílice
(elución con el acetato de etilo). Después de la concentración de
las fracciones de eluciones, se obtiene 0,15 g de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}aminoquinoléina.
La salificación se efectúa mediante disolución
en 10 mL de óxido de dietilo y adición de 1,5 mL de una solución
saturada de cloruro de hidrógeno en el óxido de dietilo. Después de
agitación durante 5 minutos, el precipitado se filtra, se lava con
5 mL de óxido de dietilo y se seca al vacío.
Masa obtenida: 0,16 g (52%), sólido blanco.
Punto de fusión: 170ºC (tubo).
RMN ^{1}H (D_{2}O): 8,25 a 8,0 (masivo o
macizo, 1H); 7,85 a 7,6 (masivo, 3H); 7,55 a 7,35 (masivo, 2H);
7,35 a 7,15 (masivo, 3H); 7,05 a 6.85 (masivo, 1H); 3,9
(multiplete, 2H); 3,7 (multiplete, 2H); 3,55 (triplete, 2H); 3,35 a
3,05 (masivo, 6H); 2,0 a 1,7 (masivo, 4H).
El clorhidrato de
1-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}aminoisoquinoleína
se puede obtener a partir de la 1-cloroisoquinoleína
comercial y de la
4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 3, etapa b) según el mismo modo operatorio que el
descrito en el ejemplo 14.
Rendimiento: 33%, sólido rosado.
Punto de fusión: 260ºC (tubo).
RMN ^{1}H (D_{2}O): 8,25 (doblete, 1H); 8,0
a 7,8 (masivo o macizo, 2H); 7,7 (triplete, 1H); 7,55 a 7,3
(masivo, 2H); 7,3 a 7,2 (masivo, 3H); 7,15 (doblete, 1H); 3,9
(multiplete, 2H); 3,7 (multiplete, 2H); 3,6 (triplete, 2H); 3,35 a
3,0 (masivo, 6H); 2,0 a 1,7 (masivo, 4H).
El clorhidrato de
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}aminoquinoleína
se puede obtener a partir de la 2-cloroquinoleína
y de la
4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 6, etapa b) según el mismo modo operatorio que el descrito
en el ejemplo 45.
Rendimiento: 38%, sólido blanco.
Punto de fusión: 280ºC (tubo).
RMN ^{1}H (D_{2}O): 8,2 (doblete, 1H); 7,75
a 7,6 (masivo o macizo, 2H); 7,55 (multiplete, 1H); 7,4 a 7,25
(masivo, 3H); 7,15 (doblete, 1H); 7,0 (doblete, 1H); 3,9 a 2,9
(multiplete, 12H); 2,0 a 1,7 (masivo, 4H).
El clorhidrato de
1-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}aminoisoquinoleína
se puede obtener a partir de la
1-cloroisoquinoleína y de la
4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butilamina
(ejemplo 6, etapa b) según el mismo modo operatorio que el
descrito en el ejemplo 45.
Rendimiento: 44%, sólido blanco.
Punto de fusión: 150ºC (tubo).
RMN ^{1}H (D_{2}O): 8,25 (doblete, 1H); 8 a
7,8 (masivo o macizo, 2H); 7,7 (triplete, 1H); 7,55 (doblete, 1H);
7,4 a 7,2 (masivo, 2H); 7,2 a 7,05 (masivo, 2H); 3,9 a 2,9
(multiplete, 12H); 2,05 a 1,75 (masivo, 4H).
Unas células CHO han sido transfectadas por el
gen codificante para el receptor humano D3 a la dopamina (hD3). La
unión o enlace de [^{3}H] espiperona (0,5 a 2 nM) se efectúa en
presencia de 5 a 10 \mug de proteínas membranarias en un medio
que contiene 120 mM NaCl, 5 mM KCl y 50 mM Tris HCL pH 7,4; es
necesaria una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente. La
unión no específica se estima en presencia de 5 pM de haloperidol.
Las células no transfectadas se desproveen de toda actividad de
unión.
Unas células HEK 293 han sido transfectadas por
el gen codificante para el receptor adrenérgico alfa 1 humano
(h\alpha1). La unión o enlace de [^{3}H] prazosina (0,02 a 2
nM) se efectúa en presencia de 5 a 10 \mug de proteínas
membranarias en un medio que contiene 0,5 mM EDTA y 50 mM Tris HCL
pH 7,4; es necesaria una incubación de 60 minutos a temperatura
ambiente. La unión no específica se estima en presencia de 10
\muM de fentolamina. Las células no transfectadas se desproveen
de toda actividad de unión.
Claims (23)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
R1 representa un heteroarilo con cinco o seis
enlaces o ramales, que contienen uno o varios heteroátomos,
seleccionado entre 2-piridilo,
2-pirimidinilo, 2-piridazinilo,
2-pirazinilo, 2-imidazolilo,
2-oxazolilo, 2-tiazolilo,
3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
eventualmente substituido por uno o varios agrupamientos idénticos
o diferentes escogidos entre un átomo de halógeno o un grupo
hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoralquilo, alcoxi,
polifluoro-alcoxi, alquil-sulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo;
Ar es un arilo o heteroarilo, eventualmente
substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo hidroxi,
alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo,
ciano, carbomoilo, dialquilcarbomoilo,
Alquil-C(=O)-,
Alquil-O-C(=O)-,
HO-C(=O)-, (HO)Alquil-, o Ar está fusionado
con un ciclo hidrocarbonado o heterociclo, saturado, no saturado o
aromático;
a = 2, 3 ó 4 ;
b y c idénticos o diferentes representan 1 ó
2;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un
agrupamiento hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo,
polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -NRR', -COOR, -COR, -CONRR' o
bien dos de los R2, R3, R4, R5 y R6 adyacentes se unen entre sí
para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o no
saturado, fusionado al núcleo fenilo, al cual se incorporaran;
donde R, R' idénticos o diferentes representan
independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo;
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, tales
que R1 representa 2-piridilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
tales que Ar es un arilo, eventualmente substituido por uno o
varios substituyentes idénticos o diferentes escogidos entre un
átomo de halógeno o un grupo alquilo.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, tales que a = 3.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, tales que b y c representan 1.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, tales que R2, R3, R4, R5 y R6
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un agrupamiento polifluoroalquilo.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes escogidos entre:
-
2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butil)amino-5-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
- Diclorhidrato de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-(4-fluorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(3-clorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
- diclorhidrato de
2-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2-ciano-3-isopropoxifenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-fluorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-clorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-metoxifenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-tienil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-furil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-tienil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(2-fluorofenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-[4,4']bipiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-metilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-metoxifenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino[4,3']bipiridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-trifluorometoxifenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-acetilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-acetilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-hidroximetilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-etoxicarbonilfenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-(1-hidroxietil)fenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)piridina
- sal de sodio de la
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-(4-carboxifenil)piridina
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-feniloxazol
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-5-feniloxazol
así como sus estereoisómeros o sus
mezclas, sus formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales,
formas libres y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes escogidos entre:
-
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
- Diclorhidrato de
2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina
-
2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperacin-1-il]butil}amino-4-fenilpiridina,
así como sus estereoisómeros o sus
mezclas, sus formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales,
formas libres y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que
comprende la etapa caracterizada por el hecho de que se obra a
partir de un compuesto de fórmula (III) correspondiente:
donde, en la fórmula (III), R2, R3,
R4, R5, R6, a, b y c tienen la misma significación que en la
fórmula
(I).
10. Procedimiento según la reivindicación 9, tal
que se obra mediante acopladura de dicho compuesto de fórmula (III)
con un compuesto de fórmula (II) correspondiente:
donde Ar y R1 se definen como en la
fórmula
(I).
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
tal que dicha reacción de acopladura se efectúa calentando a
300-350ºC o calentando en un horno de
microondas.
12. Procedimiento de preparación de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende
la etapa caracterizada por el hecho de que se obra a partir de un
compuesto de fórmula (VI) correspondiente:
tal que R1, tal como definido en la
fórmula (I) se representa por la
formula:
y A representa independientemente
un átomo de carbono o de
nitrógeno,
dónde Ar, R2, R3, R4, R5, R6, a b y c se definen
como en la fórmula (I).
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
tal que se obra mediante reducción de la función N-óxido.
14. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, que comprende, además, la etapa de
aislamiento del producto de formula (I) obtenido.
15. Composición farmacéutica, caracterizada por
el hecho de que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de,
al menos, un derivado según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8, bajo la forma de hidrato, solvato, sal, forma libre o éster
farmacéuticamente aceptable con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
16. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I):
en la
cual:
R1 representa un heteroarilo con cinco o seis
enlaces o ramales, que contienen uno o varios heteroátomos,
seleccionado entre 2-piridilo,
2-pirimidinilo, 2-piridazinilo,
2-pirazinilo, 2-imidazolilo,
2-oxazolilo, 2-tiazolilo,
3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
eventualmente substituido por uno o varios agrupamientos idénticos
o diferentes escogidos entre un átomo de halógeno o un grupo
hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoraiquilo, alcoxi,
polifluoro-alcoxi, alquil-sulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo;
Ar es un arilo o heteroarilo, eventualmente
substituido por uno o varios substituyentes idénticos o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo hidroxi,
alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi,
polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo,
ciano, carbomoilo, dialquilcarbomoilo,
Alquil-C(=O)-,
Alquil-O-C(=O)-,
HO-C(=O)-, (HO)Alquil-, o Ar está fusionado
con un ciclo hidrocarbonado o heterociclo, saturado, no saturado o
aromático;
a = 2, 3 ó 4;
b y c idénticos o diferentes representan 1 ó
2;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un
agrupamiento hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo,
polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquilsulfanilo,
polifluoroalquilsulfanilo, ciano, -NRR', -LOOR, -COR, -CONRR' o
bien dos de los R2, R3, R4, R5 y R6 adyacentes se unen entre sí
para formar un ciclo hidrocarbonado o un heterociclo saturado o no
saturado, fusionado al núcleo fenilo, al cual se incorporaran;
donde R, R' idénticos o diferentes representan
independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo;
así como sus estereoisómeros o sus mezclas, sus
formas tautómeras, sus hidratos, solvatos, sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de composiciones
farmacéuticas destinadas a actuar como ligando o ligadura del
receptor D3 de la dopamina.
17. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I), tal como definido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de composiciones
farmacéuticas, destinadas a prevenir y/o tratar una afección
neuropsiquiátrica.
18. Utilización de un compuesto de fórmula
general (I), tal como definido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de composiciones
farmacéuticas, destinadas a prevenir y/o tratar las afecciones, que
hacen intervenir el receptor D3 de la dopamina.
19. Utilización según la reivindicación 18, tal
que dicha afección se escoge entre la farmacodependencia, los
trastornos del ámbito o esfera sexual, los trastornos motores, la
enfermedad de Parkinson, la psicosis o estado psicótico, la
depresión o farmacodependencia.
20. Utilización según la reivindicación 18, tal
que dicha farmacodependencia comprende todo estado vinculado a la
deshabituación, la abstinencia y/o la desintoxicación de un sujeto
dependiente de todo agente, en especial los agentes activos
terapéuticos; tales como los morfínicos, y/o drogas, tales como la
cocaína, la heroína o, incluso, el alcohol y/o la nicotina.
21. Utilización según la reivindicación 18, tal
que dichos trastornos de la esfera o ámbito sexual comprenden la
impotencia, en especial la impotencia masculina.
22. Utilización según la reivindicación 18, tal
que dicha prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson
es un tratamiento complementario de la enfermedad de Parkinson.
23. Utilización según la reivindicación 18, tal
que dichos trastornos motores compren las disquinesias esenciales o
iatrógenos, y/o los temblores esenciles o iatrógenos.
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