PT1659112E - Derivados da arilpiperazina como ligandos selectivos do receptor d3 dopamina - Google Patents

Description

ΡΕ1659112 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DA ARILPIPERAZINA COMO LIGANDOS SELECTIVOS DO RECEPTOR D3 DA DOPAMINA" A presente invenção refere-se a novos derivados da arilpiperazina, o seu modo de preparação e a sua utilização como agentes terapêuticos.

Mais precisamente, os compostos de acordo com a presente invenção apresentam a propriedade de serem ligandos selectivos do receptor D3 da dopamina. São já conhecidos numerosos derivados da arilpiperazina como antagonistas da dopamina ao nível dos seus receptores do tipo D2, tendo alguns entre eles propriedades neurolépticas, ou ainda como antagonistas da serotonina ou da noradrenalina. A patente DE 2 143 730 descreve os derivados da arilpiperazina que apresentam propriedades analgésicas e anti-hipertensoras; Além disso, estes compostos apresentam um ciclo heteroarilo, eventualmente substituído por diversos grupos não aromáticos.

WO

As aplicações WO 99/21848, WO 97/43271, 2 ΡΕ1659112 00/18767, WO 98/56786 e DE 2258561 descrevem igualmente compostos de estruturas semelhantes.

Descobriu-se agora, e de forma totalmente inesperada, que os compostos da invenção constituem uma nova série de derivados da arilpiperazina apresentavam uma forte afinidade para o receptor D3 da dopamina.

Estes ligandos selectivos de D3 são úteis como medicamentos em neuropsiquiatria, nomeadamente nos tratamentos de estados psicóticos ou depressivos, no tratamento de distúrbios motores como sejam as disquinésias ou tremuras essenciais. Por outro lado, são úteis no tratamento de estados de dependência à nicotina, cocaína, álcool, morfínicos, bem como para facilitar a desabituação nos sujeitos fármaco dependentes. A presente invenção refere-se assim a compostos de fórmula (I):

RS

na qual:

Rl representa um heteroarilo de cinco ou seis membros, contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos entre 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-imidazolilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 3- 3 ΡΕ1659112 isotiazolilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1, 3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, eventualmente substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo;

Ar é um arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulf anilo, ciano, carbamoílo, dialquilcarbamoílo, al-quil-C(=0)-, alquil-O-C(=0)-, H0-C(=0)-, (HO)alquil- ou Ar está fundido com um ciclo hidrocarbonado ou heterociclo, saturado, insaturado ou aromático; a = 2,3 ou 4 b e c são idênticos ou diferentes representando 1 ou 2; R2, R3, R4, R5 e R6 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, ou de halogénio ou um grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquil-sulfanilo, poli-fluoroalquilsulfanilo, ciano, -NRR', -C00R, -COR, -CONRR' ou bem dois entre R2, R3, R4, R5 e R6 adjacentes estão ligados entre eles para formar um ciclo hidrocarbonado ou 4 ΡΕ1659112 um heterociclo saturado ou insaturado, fundido no anel fenilo ao quais eles estão ligados; onde R, R' idênticos ou diferentes representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; assim como os seus estereoisómeros ou suas misturas, suas formas tautoméricas, seus hidratos, solvatos, seus sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis.

Preferivelmente, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) na qual:

Rl representa um heteroarilo de cinco ou seis membros, contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos entre 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-imidazolilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, eventualmente substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, mono-fluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro- alco-xi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo;

Ar é um arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, 5 ΡΕ1659112 alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroal-quilsulfanilo, ciano, carbamoilo, dialquilcarbamoílo, al-quil-C(=0)-, alquil-O-C(=0)-, H0-C(=0)-, (HO)alquil- ou Ar está fundido um com ciclo hidrocarbonado ou heterociclo, saturado, insaturado ou aromático; a = 2,3 ou 4 b e c são idênticos ou diferentes representando 1 ou 2; R2, R3, R4, R5 e R6 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, ou de halogénio ou um grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroal-quilo, alcoxi, polifluoroalcoxi, alquil-sulfanilo, poli-fluoroalquil sulfanilo, ciano, -NRR', -C00R, -COR, CONRR' ou bem dois entre R2, R3, R4, R5 e R6 adjacentes estão ligados entre eles para formar um ciclo hidrocarbonado ou um heterociclo saturado ou insaturado, fundido no anel fenilo ao quais eles estão ligados; onde R, R' idênticos ou diferentes representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; assim como os seus estereoisómeros ou suas misturas, suas formas tautoméricas, seus hidratos, solvatos, seus sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis. 6 ΡΕ1659112

Preferivelmente, Rl representa 2-piridilo.

Preferivelmente, Ar é arilo, mais preferivelmente fenilo, eventualmente substituído por um ou mais substi-tuintes idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo alquilo.

Preferivelmente, b e c representam 1.

Preferivelmente, R2, R3, R4, R5 e R6 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, ou de halogénio ou um grupo polifluoroalquilo, como seja um grupo perfluoroalquilo, como seja trifluorometilo.

Os compostos de fórmula (I) podem ser nomeadamente escolhidos entre: 2-{4 - [4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]butil}-amino-5-fenilpiridina 2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]butil}-amino-4-fenilpiridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-5-fenilpiridina

Dicloridrato de 2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina 7 ΡΕ1659112 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]butil}amino-5-fenilpiridina 2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il]butil}-amino-4-fenilpiridina 2—{4—[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il]butil}-amino-5-fenilpiridina 2-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il]butil}-amino-5-(2-metilfenil)piridina 2—{4—[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-5-(4-metilfenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina 2—{4—[4—(2,3-diclorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina 2—{4—[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin 1-il]butil}amino-4-fenilpiridina 2-{4-[4-(3-clorofenil)piperazin-l-il]butil}amino 4-fenilpiridina 8 ΡΕ1659112 dicloridrato de 2-{4-[ 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-l-naftil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridina 2-{4 - [4-(2-ciano-3-isopropoxifenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-fenilpiridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-4-(4-fluorofenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-4-(4-clorofenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(4-metoxifenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(3-tienil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(2-furil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(2-tienil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(2-fluorofenil)piridina 9 ΡΕ1659112 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butiljamino-[4,4']-bipiridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(3-metilfenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il ] butil}amino-4-(3-metoxifenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butiljamino-[4,3']bipiridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(4-trifluorometoxifenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(4-acetilfenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(3-acetilfenil)piridina 2 - { 4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(4-hidroximetilfenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil]amino-4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(4-etoxicarbonilfenil)piridina 10 ΡΕ1659112 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(4-(1-hidroxietil)fenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(3-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil)piridina sal sódico de 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-carboxifenil)piridina 2—{4—[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil} amino-4-feniltiazole 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-5-feniloxazole bem como os seus estereoisómeros ou suas misturas, suas formas tautoméricas, seus hidratos, solvatos, seus sais, formas livres e ésteres farmacologicamente aceitáveis.

Mais preferivelmente, os compostos de fórmula (I) podem ser escolhidos entre: 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-fenilpiridina 11 ΡΕ1659112

Dicloridrato de 2 — {4—[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridina 2—{4—[4—(2,3-difluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-fenilpiridina, bem como os seus estereoisómeros ou suas misturas, suas formas tautoméricas, seus hidratos, solvatos, seus sais, formas livres e ésteres farmacologicamente aceitáveis.

De acordo com a presente invenção, os radicais alquilo representam radicais hidrocarbonados saturados, em cadeia linear ou ramificada, de 1 até 20 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 5 átomos de carbono.

Pode-se nomeadamente referir, uma vez que são lineares, os radicais metilo, etilo, propilo, butilo, pen-tilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.

Pode-se nomeadamente referir, uma vez que são ramificados ou substituídos por um ou mais radicais alquilo, os radicais isopropilo, terc-butilo, 2-etil-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo e 3-metil-heptilo.

Os radicais alcoxi de acordo com a presente invenção são radicais de fórmula -O-alquilo, sendo o alquilo tal como definido anteriormente. 12 ΡΕ1659112

Entre os átomos de halogénio, refere-se particularmente os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, preferivelmente o flúor.

Os radicais alquenilo representam radicais hidro-carbonados, de cadeia direita ou linear e incluem uma ou mais insaturações etilénicas. Entre os radicais alquenilo, pode-se nomeadamente referir os radicais alilo ou vinilo.

Os radicais alquinilo representam radicais hidro-carbonados de cadeia direita ou linear e incluem uma ou mais insaturações acetilénicas. Entre os radicais alquinilo, pode-se nomeadamente referir o acetileno. 0 radical cicloalquilo é um radical hidrocar-bonado mono-, bi- ou tri-ciclico saturado ou parcialmente insaturado, não aromático, de 3 até 10 átomos de carbono, tal que nomeadamente o ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou adamantilo, bem como os ciclos correspondentes contendo uma ou mais insaturações.

Arilo designa um sistema aromático hidrocarbo-nado, mono ou biciclico de 6 até 10 átomos de carbono.

Entre os radicais arilo, pode-se nomeadamente referir o radical fenilo ou naftilo, mais particularmente substituído pelo menos por um átomo de halogénio. 13 ΡΕ1659112

Entre os radicais -alquilarilo, pode-se nomeadamente referir o radical benzilo ou fenetilo.

Os radicais heteroarilos designam os sistemas aromáticos incluindo um ou mais heteroátomos escolhidos entre o azoto, oxigénio ou o enxofre, mono ou biciclico, de 5 até 10 átomos de carbono. Entre os radicais heteroarilos, podem-se referir o pirazinilo, o tienilo, o oxazolilo, o furazanilo, o pirrolilo, o 1,2,4-tiadiazolilo, o naftiri-dinilo, o piridazinilo, o quinoxalinilo, o ftalazinilo, o imidazo[1,2-a]piridina, o imidazo[2,1—b]tiazolilo, o cino-linilo, o triazinilo, o benzofurazanilo, o azaindolilo, o benzimidazolilo, o benzotienilo, o tienopiridilo, o tieno-pirimidinilo, o pirrolopiridilo, o imidazopiridilo, o benzoazaindolo, o 1,2,4-triazinilo, o benzotiazolilo, o furanilo, o imidazolilo, o indolilo, o triazolilo, o tetra-zolilo, o indolizinilo, o isoxazolilo, o isoquinolinilo, o isotiazolilo, o oxadiazolilo, o pirazinilo, o piridazinilo, o pirazolilo, o piridilo, o pirimidinilo, o purinilo, o quinazolinilo, o quinolinilo, o isoquinolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, o tiazolilo, o triazinilo, o isotiazolilo, o carbazolilo, bem como os grupos correspondentes provenientes da sua fusão ou da fusão com o anel fenilo. A expressão "sais farmacologicamente aceitáveis" fazem referência aos sais de adição de ácido relativamente não tóxicos, inorgânicos ou orgânicos e aos sais de adição de base, dos compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a 14 ΡΕ1659112 purificação dos compostos. Particularmente, os sais de adição de ácido podem ser preparados fazendo reagir separadamente o composto purificado sob a sua forma depurada com um ácido orgânico ou inorgânico e isolando o sal assim formado. Entre os exemplos de sais de adição de ácido encontram-se os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptanato, lactobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propio-natos, metilenobis-beta-hidroxinaftoatos, ácido gentisico, isetionatos, di-p-toluiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexil-sulfamatos e quinateslaurilsulfonato e análogos. (Ver por exemplo S. M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sei., 66:p. 1-19 (1977) que está aqui incorporado para referência) . Os sais de adição de ácido podem igualmente ser preparados fazendo reagir separadamente o composto purificado sob a forma ácida com uma base orgânica ou inorgânica e isolando o sal assim formado. Os sais de adição de ácido incluem os sais aminados e metálicos. Os sais metálicos adaptados incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, bário, zinco, magnésio e alumínio. Os sais de sódio e de potássio são preferidos. Os sais de adição inorgânicos de base adaptados são preparados a partir de bases metálicas que incluem o hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, 15 ΡΕ1659112 hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco. Os sais de adição aminados de bases adaptados são preparados a partir de aminas que têm uma alcalinidade suficiente para formar um sal estável e de preferência incluem as aminas que são muitas vezes utilizadas em química medicinal devido à sua fraca toxicidade e a sua aceitabilidade para utilização medicinal: amoníaco, etileno-diamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloropro-caína, dietanolamina, procaína, N-benzil-fenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamónio, trietilamina, dibenzilamina, efenamina, di-hidro-abietilamina, N-etil-piperidina, ben-zilamina, tetrametilamónio, tetraetilamónio, metilamina, dimetilamina, trietilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por exemplo lisina e arginina e diciclo-hexilamina e análogos. A invenção refere-se igualmente aos estere-oisómeros ou suas misturas, as formas tautoméricas, os hidratos, solvatos, sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) .

Os compostos da invenção de fórmula (I) definidos tais como anteriormente, possuem uma função suficientemente ácida ou uma função suficientemente básica ou as duas, podem incluir os sais correspondentes de ácido orgânico ou mineral ou de base orgânica ou mineral farmacologicamente aceitáveis. 16 ΡΕ1659112

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por aplicação ou adaptação de todos os métodos geralmente conhecidos por si e/ou ao alcance do especialista na técnica, nomeadamente aqueles descritos por Larock em Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989 ou pela aplicação ou adaptação dos processos descritos nos exemplos que se seguem.

De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção refere-se assim igualmente ao processo de preparação de compostos de fórmula (I) anteriormente descritos incluindo a etapa de acoplamento dos compostos de fórmula (II) e (III) correspondentes de acordo com o seguinte esquema:

Af'

Hsi

HoV ·$ m

onde, na fórmula (II) e (III), Ar, Rl, R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogénio, preferivelmente o cloro.

Geralmente, a substituição é efectuada com aquecimento à temperatura de 300-350°C ou por aquecimento num forno de microondas. Esta reacção pode igualmente ser catalisada por compostos orgânicos (derivados do fenol, 4-dimetilaminopiridina, trifluoroetanol) ou inorgânicos 17 ΡΕ1659112 (fluoretos alcalinos ou alcalino-terrosos, metais de transição como o paládio ou o níquel).

Os derivados de fórmula (II) nos quais Rl, de fórmula

e A representam independentemente um átomo de carbono ou azoto, representam um grupo azina ou diazina e para os quais Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) podem ser preparados a partir dos seus N-óxidos de fórmula (IV) na qual Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou de azoto, de acordo com o seguinte esquema:

Ap,

VS

O $:V)

Esta reacção pode ser efectuada pela reacção com um agente de halogenação, nomeadamente cloração como o oxicloreto de fósforo, o tricloreto de fósforo, o penta-cloreto de fósforo ou o cloreto de sulfonilo, eventualmente na presença de um cloreto inorgânico (cloreto de sódio) num solvente orgânico como seja o tolueno ou o cloroformato ou sem solvente numa temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. ΡΕ1659112 18

Os N-óxidos de azina ou de diazina de fórmula (IV) na qual Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) e que cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou de azoto, podem ser obtidos pelo acoplamento entre um arilborónico e um N-óxido de halogenoazina ou de halogenodiazina (V) na qual Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto:

Esta reacção pode ser efectuada em presença de uma quantidade catalítica de um metal de transição como seja o paládio.

Os derivados de fórmula (I) nos quais RI representa um grupo azina ou diazina podem igualmente ser preparados por redução dos seus N-óxidos de fórmula (VI) na qual Ar, R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto

RS

19 ΡΕ1659112 A redução da função N-óxido pode ser realizada com a ajuda de tricloreto de fósforo em clorofórmio à temperatura ambiente, com fosfinas como a trifenilfosfina em tolueno, por hidrogenação com a ajuda de di-hidrogénio ou por transferência de um metal de transição (paládio sobre carvão) num solvente orgânico como o tolueno ou um álcool.

Os N-óxidos de fórmula (VI) na qual Ar, R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto podem ser preparados a partir de N-óxidos de halogenoazina ou N-óxidos de halogenodiazina de fórmula (VII), nomeadamente N-óxidos de cloroazina ou N-óxidos de clorodiazina, na qual Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto com aminas de fórmula (III) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) .

A substituição dos derivados de N-óxido de halogenoazina ou N-óxido de halogenodiazina de fórmula (VII) pode ser efectuada em presença de uma base como seja por exemplo o hidrogenocarbonato de sódio em álcool terc-amilico, à temperatura de refluxo durante uma noite. Esta 20 ΡΕ1659112 reacção pode igualmente ser realizada por aquecimento à temperatura de 300-350°C ou por aquecimento em forno de microondas. Esta reacção pode também ser catalisada por compostos orgânicos (derivados do fenol, 4-dimetilamino-piridina, trifluoretanol) ou inorgânicos (fluoretos alcalinos ou alcalino-terrosos, metais de transição como o paládio ou o niquel).

Os N-óxidos de halogenoazina ou N-óxidos de halogenodiazina de fórmula (VII) na qual Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto podem ser obtidos por oxidação de halogeno-heterociclos de fórmula (II) na qual Rl representa um grupo azina ou diazina e para os quais Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto. .......... Jt V Q m (VII)

Esta oxidação pode ser efectuada pelo ácido meta-cloroperbenzóico em clorofórmio à temperatura ambiente ou a quente. Pode também ser efectuada por outros agentes oxi-dantes como sejam a água oxigenada em presença de ácido acético, de ácido fórmico, de ácido trifluoracético, de anidrido acético ou de anidrido trifluoracético; pelo complexo ureia-água oxigenada em diclorometano ou em ácido fórmico por exemplo e eventualmente na presença de sais metálicos como sejam os óxidos de rénio ou de tungsténio. 21 ΡΕ1659112

Os cloro-heterociclos de fórmula (II) na qual Rl representa um grupo azina ou diazina e para os quais Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto podem ser preparados a partir de N-óxidos de fórmula (IV) na qual Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto como descrito anteriormente. Eles podem ser igualmente preparados por acoplamento de um aril-borónico com uma halogenoazina ou uma halogenodiazina de fórmula (VIII) na qual Ar tem o mesmo significado que na fórmula (I) e cada um dos A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto e Hal' representa um bromo, um iodo ou um pseudo-halogénio (paratoluenossulfonato, mesi-lato, triflato):

Ks;

Av .-í-k ÍVItff

Ar~8(ÇHL — Aí

A'N· Has PO

Esta reacção pode ser realizada em presença de uma quantidade catalítica de um metal de transição como seja o paládio, em presença de uma base como seja o carbonato de sódio num solvente como seja o tetra-hidrofurano ou o tolueno à temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.

As aminas de fórmula (111) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) ΡΕ1659112 podem ser preparadas por redução de nitrilos de fórmula (IX) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) rs

as R4 rV* m y m ,. m (m

Esta redução pode ser realizada pelo hidrogénio em presença de um metal de transição (por exemplo níquel Raney ou paládio) ou por um hidreto (por exemplo hidreto de alumínio e lítio).

Os nitrilos de fórmula (IX) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) podem ser preparados a partir das aminas cíclicas (X) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I)

RS m-s. RS I í > d. .1--1 . í ..1 Xv- ..--n. [j JL I + 'í |*“CN T NCx^^: ** * (IX! KJ m. S b (X)

JU

RS onde Hal representa um átomo de halogénio, de preferencia o bromo. 23 ΡΕ1659112

Esta reacção pode ser realizada em presença de uma base inorgânica (carbonato de sódio) na presença ou não de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em acetonitrilo à temperatura de refluxo.

As aminas de fórmula (III) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) podem igualmente ser preparadas a partir dos derivados da ftalimida (XI) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) as Ri ,.,R4 p jV I · XL ;i -f RS R2 [ ftV R2 % i Ja t Jb b Pi A desprotecção da função ftalimida pode ser efectuada com a hidrazina mono-hidratada ou a metil-hidrazina num álcool (metanol ou etanol) à temperatura compreendida entre 0°C e 40°C ou ainda utilizando os métodos descritos ou citados por J. 0. Osby, M. G. Martin e B. Ganem, Tetrahedron Lett. 25(20) 2093-2096 (1984). b e c têm

Os derivados da ftalimida (XI) nos quais R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) podem ser obtidos a partir dos derivados de amina cíclica (X) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, a, o mesmo significado que na fórmula (I) 24 ΡΕ1659112

onde Hal representa um átomo de halogénio, de preferência o bromo.

Esta alquilação pode ser realizada com a N (ω bromoalquil)ftalimida em presença de uma base inorgânica como um carbonato ou um hirogenocarbonato, em presença ou não de iodeto de potássio e num solvente orgânico como o acetonitrilo, a N,N-dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, a N,N-dimetilacetamida ou o tolueno à temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.

As aminas cíclicas de fórmula (X) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) podem ser preparadas por dialquilação de anilinas de fórmula (XII) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I):

onde Hal representa um átomo de halogénio, de preferência o cloro. 25 ΡΕ1659112

Esta reacção pode ser realizada por aquecimento num solvente aromático.

As aminas ciclicas de fórmula (X) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) podem ser igualmente preparadas por substituição de halogenoaromáticos, de preferência fluoro-aromáticos de fórmula (XIII) na qual R2, R3, R4, R5 e R6 têm o mesmo significado que na fórmula (I), desde que este primeiro comporte um grupo electroatractor com uma diamina de fórmula (XIV) na qual b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I):

onde Hal representa um átomo de halogénio, de preferência o flúor.

Esta reacção geralmente é realizada por aquecimento num solvente aromático.

As aminas ciclicas de fórmula (X) podem ser igualmente preparadas por substituição de halogeno-aromá-tico, sendo o halogénio de preferência um iodo, um bromo ou um cloro ou de um pseudo halogenoaromático, sendo o pseudo halogénio um arilsulfonato ou um alquilsulfonato (por exem- 26 ΡΕ1659112 pio paratoluenossulfonato, mesilato, triflato) de fórmula (XIV). m i S5Y\v'Hal , [tfc. NM ji j * MJ·· í , MN. J> ) 'Λ ffc R3 (X!V> PB} as

»3 m rir

RH í»

Esta reacção pode ser eventualmente catalisada por metais de transição.

Os derivados de fórmula (I) podem ser igualmente preparados a partir de aminas de fórmula (III) na qual R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I) por construção da parte heterocíclica. 8$ RS R4

as m m

RS

Estas reacções de construção de heterociclos podem ser realizados de acordo com os métodos descritos em

Buli. Soc. Chim. Fr. 1163 (1956), J. Med. Chem. 1158 (1983) r J. Het. Chem. 1377 (1979), J. Prakt. Chem. 249 (1979) , Zh. Ob. Khim. (Tr. Engl.) 2129 (1979), J. Org. Chem. 3736 (1974) , J. Het. Chem. 873 (1976), Carbohydrate

Res. 307 (1987), J. Amer. Chem. Soc. 2292 (1994), Ber 2110 (1966), Rec. Trav. Chim. Pays Bas 463 (1942), J. Org. Chem. 2069 (1981), Org. Lett. 2091 (2002), Phos. Sulf. Sil. Rei. EI. 81 (1991), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3305 (2002), 27 ΡΕ1659112

Bioorg. Med. Chem. Lett. 1345 (2003), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3557 (2003), Buli. Chem. Soc. Japan 2450 (1984), Heterocycles 149 (1995), J. Med. Chem. 3977 (1994), Hei. Chim. Acta 1981 (1999), Tetrahedron Lett. 7825 (2003),

Pharm. Pharmacol. Commun. 31 (2000), J. Het. Chem. 191 (2003), J. Het. Chem. 121 (2003), Bioorg. Med. Chem. 769 (2003), Farmacobll (2002).

Eventualmente, o referido processo pode igualmente incluir a etapa consistindo em isolar o produto obtido.

Nas reacções aqui descritas, pode ser necessário proteger os grupos funcionais reactivos, por exemplo, os grupos hidroxilo, amina, imino, tio, carboxi, quando eles são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Os grupos de protecção tradicionais podem ser utilizados em conformidade com a prática normalizada, para exemplos ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie em Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. O composto assim preparado pode ser recuperado a partir da mistura reaccional pelos meios tradicionais. Por exemplo, os compostos podem ser recuperados destilando o solvente da mistura reaccional ou se necessário depois da destilação do solvente da mistura da solução, vertendo o resto em água seguido por uma extracção com um solvente 28 ΡΕ1659112 orgânico imiscível com a água e destilando o solvente do extracto. Por outro lado, o produto pode se se desejar, ser ainda purificado por diversas técnicas, como sejam a recristalização, a reprecipitação ou as diversas técnicas cromatográficas, nomeadamente a cromatografia em coluna ou a cromatografia em camada fina preparativa.

Será apreciado que os compostos úteis de acordo com a presente invenção possam conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem ser independentes em configuração R ou S. Será aparente aos especialistas na técnica que certos compostos úteis de acordo com a invenção possam igualmente apresentar uma isomeria geométrica. Deve-se entender que a presente invenção inclui isómeros geométricos individuais e estereoisómeros e misturas destes, incluindo misturas racémicas, dos compostos de fórmula (I) anteriores. Este tipo de isómeros podem ser separados das suas misturas, pela aplicação ou adaptação de processos comuns, por exemplo técnicas de cromatografia ou técnicas de recristalização onde eles são preparados separadamente a partir dos isómeros apropriados dos seus intermediários.

Para os fins deste documento, é entendido que as formas tautoméricas estão incluídas na citação de um dado grupo, por exemplo, tio/mercapto ou oxo/hidroxi.

Os sais de adição de ácido são formados com os compostos úteis de acordo com a invenção nos quais uma função de base tal como um grupo amina, alquilamina ou 29 ΡΕ1659112 dialquilamina está presente. Os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, que quer dizer não tóxicos, são os preferidos. Os sais seleccionados são escolhidos de forma óptima para serem compatíveis com os veículos farmacológicos habituais e adaptados para administração oral ou parentérica. Os sais de adição de ácido dos compostos úteis de acordo com esta invenção podem ser preparados por reacção da base livre com o ácido apropriado, pela aplicação ou adaptação de processos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição ácido dos compostos úteis de acordo com esta invenção podem ser preparados seja dissolvendo a base livre em água ou numa solução aquosa alcoolizada ou em solventes adaptados contendo o ácido apropriado e isolando o sal evaporando a solução, ou fazendo reagir a base livre do ácido num solvente orgânico, em qualquer dos casos o sal separa-se directamente ou pode ser obtido por concentração da solução. Entre os ácidos adaptados para utilização na preparação desses sais encontram-se o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, diversos ácidos carboxílicos e sulfónicos orgânicos, como sejam o ácido acético, ácido cítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido tártrico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácidos gordos, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenos-sulfonato, benzoato, propionato de ciclopentano, digluco-nato, dodecilsulfato, bisulfato, butirato, lactato, laura-to, sulfato de laurilo, malato, hidroiodeto, 2-hidroxi- 30 ΡΕ1659112 etanossulfonato, glicero-fosfato, picrato, pivalato, pamo-ato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, tiocianato, 2-naftalenossulfonato, undecanoato, nicotinato, hemisul-fato, heptonato, hexanoato, canforato, canforossulfonato e outros.

Os sais de adição ácido dos compostos úteis de acordo com esta invenção podem ser regenerados a partir dos sais pela aplicação ou adaptação de processos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais úteis de acordo com a invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de ácido por tratamento com uma base, por exemplo uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ou uma solução aquosa de amoniaco.

Os compostos úteis de acordo com esta invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base pela aplicação ou adaptação de processos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais úteis de acordo com a invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, por exemplo um ácido clorídrico.

Os sais de adição de base podem ser formados desde que o composto útil de acordo com a invenção contenha um grupo carboxilo ou um bioisotérico suficientemente ácido. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais de adição de base incluem preferivelmente aquelas que produzem, quando estão associadas a um ácido livre, sais 31 ΡΕ1659112 farmacologicamente aceitáveis, que quer dizer sais cujos catiões não são tóxicos para o doente nas doses farmacológicas dos sais, de forma que os efeitos inibidores benéficos inerentes à base livre não sejam anulados pelos efeitos secundários imputáveis aos catiões. Os sais farmacologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados dos sais de metais alcalino-terrosos, na forma de realização da invenção incluem aqueles derivados das seguintes bases: hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amoníaco, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloro-procaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametil-amónio e semelhantes.

Os compostos úteis de acordo com a presente invenção podem ser facilmente preparados, ou formados durante o processo da invenção, sobre a forma de solvatos (por exemplo hidratos). Os hidratos dos compostos úteis de acordo com a presente invenção podem ser facilmente preparados por recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos como sejam o dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol.

Os produtos de bases ou os reagentes utilizados estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados por aplicação ou adaptação de processos conhecidos, por 32 ΡΕ1659112 exemplo processos tais como descritos nos Exemplos de referência ou seus evidentes equivalentes quimicos.

De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade de ligando selectivo do receptor D3. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacológicas incluindo um composto de acordo com a invenção com um veiculo ou excipiente farmaco-logicamente aceitável.

Preferivelmente, a referida composição contém uma quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção.

De acordo com outro objecto, a presente invenção refere-se igualmente à utilização de um composto de fórmula geral (I):

AT m R: R3 Gí em que:

Rl representa um heteroarilo de cinco ou seis membros, contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos entre 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-imidazolilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, eventualmente substituído por um ou 33 ΡΕ1659112 mais grupos idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, mono-fluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro- alco-xi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo;

Ar é um arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulf anilo, ciano, carbamoílo, dialquilcarbamoílo, al-quil-C(=0)-, alquil-O-C(=0)-, H0-C(=0)-, (HO)alquil- ou Ar é um ciclo hidrocarbonado ou heterociclo, saturado, insaturado ou aromático; a = 2,3 ou 4 b e c são idênticos ou diferentes representando 1 ou 2; R2, R3, R4, R5 e R6 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, ou de halogénio ou um grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquil-sulfanilo, poli-fluoroalquilsulfanilo, ciano, -NRR', -C00R, -COR, -CONRR' ou bem dois entre R2, R3, R4, R5 e R6 adjacentes estão ligados entre eles para formar um ciclo hidrocarbonado ou um heterociclo saturado ou insaturado, fundido no anel fenilo ao quais eles estão ligados; 34 ΡΕ1659112 onde R, R' idênticos ou diferentes representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; assim como os seus estereoisómeros ou suas misturas, suas formas tautoméricas, seus hidratos, solvatos, seus sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis, para a preparação de composições farmacológicas destinadas a agir como ligando do receptor D3 da dopamina.

Preferivelmente, o referido ligando é um antagonista de D3; ainda mais preferivelmente um antagonista selectivo de D3.

De acordo com um outro objecto, a presente invenção refere-se igualmente à utilização de compostos de fórmula geral (I) para a preparação de composições farmacológicas destinadas a prevenir e/ou tratar uma afecção neurológica ou qualquer afecção terapêutica que faça intervir o receptor D3 da dopamina. As referidas afecções são escolhidas entre a fármaco-dependência, as perturbações da esfera sexual, as perturbações motoras, a doença de Parkinson, a psicose ou estado psicótico, a depressão ou fármaco-dependência.

De acordo com a invenção, subentende-se por fár-maco-dependência todos os estados ligados à desabituação, abstinência e/ou à desintoxicação de um sujeito dependente 35 ΡΕ1659112 de todos os agentes, nomeadamente os agentes activos terapêuticos; tais como as

De acordo com a invenção, subentende-se por fár-maco-dependência todos os estados ligados à desabituação, abstinência e/ou à desintoxicação de um sujeito dependente de todos os agentes, nomeadamente os agentes activos terapêuticos; tais como as morfinas e/ou drogas tais como a cocaina, a heroina ou ainda o álcool e/ou a nicotina.

De acordo com a invenção, subentende-se nomeadamente por perturbações da esfera sexual, a impotência, nomeadamente a impotência masculina.

De acordo com a invenção, a referida prevenção e/ou tratamento da doença de Parkinson é de preferência um tratamento complementar da doença de Parkinson.

De acordo com a invenção, subentende-se nomeadamente por perturbações motoras incluem as disquinésias essenciais ou iatrogénicas e/ou as tremuras essenciais ou iatrogénicas.

De acordo com um outro objecto, a presente invenção refere-se igualmente aos métodos de tratamento terapêuticos citados anteriormente incluindo a administração de um composto de acordo com a invenção a um doente em sua necessidade. 36 ΡΕ1659112

Preferivelmente, a referida composição é administrada a um doente em sua necessidade.

As composições farmacológicas de acordo com a invenção podem ser apresentadas sob formas destinadas à administração por via parentérica, oral, ractal, permucosa ou precutânea.

Elas serão portanto apresentadas sob a forma de solutos ou de suspensões injectáveis ou frascos multi-doses, sob a forma de comprimidos simples ou revestidos, de drageias, cápsulas, cápsulas duras, pílulas, hóstias, pós, supositórios ou cápsulas rectais, soluções ou suspensões, para a utilização percutânea num solvente polar, para utilização permucosa.

Os excipientes que convêm para tais administrações são os derivados da celulose ou da celulose micro-cristalina, os carbonatos alcalino-terrosos, os fosfatos de magnésio, os amidos, os amidos modificados, a lactose para as formas sólidas.

Para a utilização rectal, os excipientes preferidos são a manteiga de cacau ou os estereatos de poli- etilenoglicol.

Para a utilização parentérica, os veículos mais vulgarmente utilizados são a água, os solutos aquosos, o soro fisiológico, os solutos isotónicos. ΡΕ1659112 37 A posologia pode variar nos limites importantes (0,5 mg até 1000 mg) em função da indicação terapêutica e da via de administração, bem como da idade e do peso do sujeito.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sem no entanto a limitar. Os produtos de partida utilizados são produtos conhecidos ou preparados de acordo com modos de operação conhecidos.

As percentagens são expressas em peso, salvo menção em contrário.

EXEMPLOS

Exemplo 1: preparação da 2 {4 [4 (2 fluorofenil) piperazin-l-il] butil}amino-5-fenilpir;'-d:i-na

H

Etapa a: preparação de 4-[4"(2-fluorofenil)piperazin- 1-il]butironitrilo

Adicionou-se sucess de iodeto de potássio, 5,5 g ivamente uma P°nta esPátula ^40 mmole) de carbonato de 38 ΡΕ1659112 potássio e 6,0 g (40 mmole) de 4-bromobutironitrilo para uma solução de 7,2 g (40 mmole) de 1-(2-fluorofenil)-piperazina. Manteve-se a suspensão à temperatura de refluxo durante uma noite.

Concentrou-se sob vácuo o meio reaccional e extraiu-se o resíduo com éter dietílico e água. Depois da separação da fase aquosa, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo.

Obteve-se assim 9,25 g (93 %) de 4— [4— (2 — fluorofenil)piperazin-l-il]butironitrilo sob a forma de um óleo viscoso utilizado sem mais purificação nas sínteses posteriores.

Etapa b: preparação de 4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1—i1]butilamina

O

Adicionou-se cerca de lg de Níquel Raney previa-mente lavado com etanol para uma solução de 9,25 g (37,4 mmole) de 4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il] butironitrilo, obtivo previamente, numa mistura de 50 mL de uma solução aquosa de amoníaco concentrada e 50 mL de uma solução de etanol amoniacal cerca de 8N.

Hidrogenou-se a suspensão sob a pressão de 3 bares de hidrogénio à temperatura de 30°C durante 3 horas. 39 ΡΕ1659112

Filtrou-se a mistura sobre celite, lavou-se com etanol e concentrou-se sob vácuo. Extraiu-se o residuo oleoso com 50 mL de etanol e concentrou-se. Esta operação foi repetida uma vez.

Obteve-se assim 8,8 g (94 %) de 4-[4-(2-fluoro-fenil)piperazin-l-il]butilamina sob a forma de um óleo viscoso utilizado sem mais purificação nas sínteses posteriores.

Etapa c: preparação de 2-cloro-5-fenilpiridina

Adicionou-se uma solução de 0,7 g (5,7 mmole) de ácido fenilborónico em 3 mL de etanol para uma mistura de 0,18 g (0,15 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina) paládio, 1 g (5,15 mmole) de 5-bromo-2-cloropiridina, 5,7 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M e 10 mL de tolueno. Agitou-se vigorosamente a mistura e aqueceu-se à temperatura de 80°C durante 90 minutos.

Depois de voltar à temperatura ambiente, extraiu-se o meio reaccional com 20 mL de acetato de etilo, em seguida lavou-se com 10 mL de água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o óleo castanho obtido por cromatografia sobre sílica gel (eluição com um 40 ΡΕ1659112 gradiente de acetato de etilo/heptano) para se obter 0,7 g (70 %) de 2-cloro-5-fenilpiridina sob a forma de cristais brancos.

Rf = 0,6 heptano/acetato de etilo 2/1 RMN XH (DMSO d6): 8,7 (multipleto, 1 H) ; 8,1 (multipleto, 1 H); 7,8 a 7,65 (multipleto, 2 H); 7,6 ((multipleto, 1 H); 7,55 a 7,35 (multipleto, 3 H).

Etapa d: preparação de 2-{4-[4-(2—fluorofenil) pipe-razin-l-il]butil}amino-5-fenilpiridina

Num tubo de ensaio aqueceram-se 0,189 g (1,0 mmole) de 2-cloro-5-fenilpiridina obtido anteriormente e 0,25 g (1 mmole) de 4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il] butilamina (exemplo 1, etapa b) durante um minuto num forno de microondas. Diluiu-se a mistura com 3 mL de dicloro-metano e cromatografou-se sobre silica gel (eluente diclo-rometano/etanol 98/2) .

Depois da concentração das fracções de eluição, o produto cristalizou. Depois de trituração em éter diisopro-pílico, filtração e secagem, obteve-se 20 mg de 2—{4—[4—(2— fluorofenil) piperazin-l-il]butil}amino-5-fenil-piridina sob a forma de sólido creme. ΡΕ1659112 41

Ponto de fusão: 95°C RMN (CDC13) : 8,35 (singuleto, 1 H) ; 7,65 (du-bleto, 1 H); 7,6 a 7,35 (multipleto, 4 H); 7,3 (multipleto, 1 H); 7,15 a 6,85 (multipleto, 4 H); 6,45 (dubleto, 1 H); 4,95 a 4,7 (multipleto largo, 1 H); 3,35 (tripleto largo, 2 H); 3,2 a 3,0 (multipleto, 4 H); 2,85 a 2,65 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto 2 H); 1,85 a 2,5 (multipleto, 4 H).

Exemplo 2 : preparação da 2 — {4— [4-(2-fluorofenil)-piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridina

H

Preparou-se a 2-{4-[4-(2-fluorofenil) piperazin-l-il] butil}amino-4-fenilpiridina por reacção de 2-cloro-4-fenilpiridina (preparação descrita em EP 036 638) com 4— [4 — (2-fluorofenil)piperazin-l-il] butilamina (exemplo 1, etapa b) de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 1, etapa d.

Rendimento: 10 % (óleo vermelho) RMN (CDCI3) : 8,1 (dubleto, 1 H) ; 7,7 a 7,5 (multipleto, 2 H); 7,5 a 7,3 ((multipleto, 3 H); 7,1 a 6,85 (multipleto, 4 H); 6,8 (multipleto, 1 H); 6,55 (singuleto, 1 H) ; 4,8 (singuleto largo, 1 H); 3,4 (tripleto largo, 2 42 ΡΕ1659112 Η); 3,2 a 3,0 (multipleto, 4 Η); 3,1 a 2,55 (multipleto, 4 H) ; 2,5 (tripleto 2 H); 1,85 a 2,5 (multipleto, 4 H).

Exemplo 3: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-fenilpiridina

Etapa a: preparação de 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]butionitrilo

Manteve-se à temperatura de refluxo durante uma noite uma mistura de 12,02 g (52 mmole) de 1-(3-trifluorometil-f enil) piperazina, 7,9 g (57 mmole) de carbonato de potássio, 8,5 g (57 mmole) de 4-bromobutironitrilo e 120 mL de acetonitrilo.

Concentrou-se o meio reaccional, extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se com água. Depois da separação da fase aquosa, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Obteve-se assim 15 g (97 %) de 4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butironitrilo sob a forma de um óleo viscoso utilizado sem mais purificação nas sínteses posteriores. 43 ΡΕ1659112

Etapa b: preparação de 4-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butilamina

Pode-se obter a 4-[4-(3-trifluorometilfenil)pipe-razin-l-il]butilamina por redução do 4-[4-(3-trifluoro-metilfenil)piperazin-l-il]butironitrilo de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 1, etapa b.

Rendimento: 92 % (óleo viscoso)

Utilizou-se o produto impuro na etapa seguinte

Etapa c: preparação de 2—{4—[4-(3-trifluorometil-fe-nil) piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridina

Num tubo de ensaio aqueceram-se 0,38 g (2,0 mmole) de 2-cloro-4-fenilpiridina, 0,6 g (2 mmole) de 4 —[4— (3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butilamina e uma ponta de espátula de 4-dimetilaminopiridina durante 3 minutos à temperatura de cerca de 300-350°C. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e cromatografou-se sobre silica gel (eluente diclorometano/etanol 90/10). 44 ΡΕ1659112

Depois da concentração das fracções de eluição, o produto cristalizou. Depois de trituração em éter dietíli-co, filtração e secagem, obteve-se 80 mg de 2 — {4— [4— (3 — trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil}amino-5-fenil-piridina sob a forma de sólido branco.

Ponto de fusão: 120°C (tubo) RMN (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H); 7,65 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,5 a 7,25 (multipleto, 4 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,8 (dubleto, 1 H); 6,55 (singuleto, 1 H); 4,8 (tripleto largo, 1 H); 3,35 (multipleto, 2 H); 3,35 a 3,15 (multipleto, 4 H) ; 2,7 a 2,55 (multipleto, 4 H) ; 2,45 (tripleto 2 H); 1,85 a 1,65 (multipleto, 4 H).

Exemplo 4: preparação do cloridrato de 2—{4—[4—(3— trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil}amino-4-fenil-piridina

Adicionou-se à temperatura ambiente 0,5 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter dietílico para uma solução de 0,15 g (0,33 mmole) de 2—(4 — [4— (3— trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butil}amino-5-fenil-piridina (exemplo 3) . A precipitação é imediata. Agitou-se a suspensão durante 15 minutos, filtrou-se e secou-se sob vácuo até peso constante. Obteve-se assim 0,12 g de 45 ΡΕ1659112 cloridrato de 2—{4—[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-1-il]butil}amino-4-fenil-piridina sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão: 217°C RMN 1H (DMSO d6): 13,8 (singuleto largo, 1 H) ; 11,0 (singuleto largo, 1 H) ; 9,1 (singuleto largo, 1 H) ; 7,95 (dubleto, 1 H); 7,9 a 7,7 (multipleto, 2 H); 7,6 a 7,5 (multipleto, 3 H); 7,5 a 7,3 (multipleto, 2 H); 7,3 a 1,05 (multipleto, 4 H); 3,95 (tripleto largo, 2 H); 3,7 a 3,55 (multipleto, 4 H); 3,55 a 2,9 (multipleto, 6 H) ; 2,0 a 1,8 (multipleto, 2 H); 1,8 a 1,5 (multipleto, 2 H).

Exemplo 5 : preparação da 2—{4—[4-(3-trifluorometil-fenil) piperazin-l-il]butil}amino-5-fenil-piridina

A 2 — {4 —[4-(3-trifluorometil-fenil) piperazin-l-il] butil}amino-5-fenil-piridina pode ser obtida por reacção da 2-cloro-5-fenilpiridina (exemplo 1, etapa c) com a 4—[4 — (3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il]butilamina (exemplo 3, etapa b) de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 3, etapa c.

Rendimento: 12 % ΡΕ1659112 46

Ponto de fusão: 115°C (tubo) RMN H (DMSO d6) : 8,25 (singuleto, 1 H) ; 7,65 (dubleto, 1 H) ; 7,55 a 7,4 (multipleto, 2 H) ; 7,45 a 7,3 (multipleto, 3 H) ; 7,3 a 7,15 (multipleto, 2 H) ; 7,1 (singuleto, 1 H); 7,0 (dubleto, 1 H); 6,65 (tripleto, 1 H); 6,5 (dubleto, 1 H); 3,3 (tripleto largo, 2 H); 3,2 a 3,05 (multipleto, 4 H) ; 2,55 a 2,4 (multipleto, 4 H) ; 2,3 (tripleto largo, 2 H); 1,65 a 1,4 (multipleto, 4 H).

Exemplo 6 : preparação da 2—{4— [4-(2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]butil}amino-4-fenil-piridina

Etapa a: preparação de 4-[4-(2, 3-diclorofenil) piperazin-l-il] butionitrilo

O 4-[4-(2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]butionitrilo pode ser obtido por alquilação do cloridrato de 1-(2,3-diclorofenil) piperazina com 4-bromobutironitrilo de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 1, etapa a. 47 ΡΕ1659112

Rendimento: 65 % (óleo viscoso). Utilizou-se o produto impuro na etapa seguinte

Etapa b: preparação de 4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]butilamina í

Pode-se obter a 4-[4-(2,3-diclorofenil) piperazin-l-il] butilamina por redução do 4-[4-(2,3-dicloro-fenil) piperazin-l-il]butionitrilo de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 1, etapa b.

Rendimento: 91 % (óleo viscoso)

Utilizou-se o produto impuro na etapa seguinte.

Etapa c: preparação da 2-{4-[4-(2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]butil}amino-4-fenil-piridina

'Cf h

Num tubo de ensaio aqueceram-se 0,19 g (2,0 mmole) de 2-cloro-4-fenilpiridina, 0,3 g (1 mmole) de 4 —[4 — (2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]butilamina e uma ponta de espátula de 4-dimetilaminopiridina durante 4 minutos num forno de microondas. Diluiu-se a mistura com acetato de 48 ΡΕ1659112 etilo e cromatografou-se sobre sílica gel (eluente acetato de etilo/etanol).

Depois da concentração das fracções de eluição, obteve-se 20 mg (4 %) de 2 — {4 —[4-(2,3-diclorofenil) pipera-zin-l-il]butil}amino-4-fenil-piridina sob a forma de um óleo viscoso amarelado. RMN 1H (CDC13) : 8,15 (dubleto, 1 H) ; 7,65 a 7,5 (multipleto, 2 H); 7,5 a 7,35 (multipleto, 3 H); 7,2 a 7,05 (multipleto, 2 H); 6,9 (multipleto, 1 H); 6,75 (multipleto, 1 H) ; 6,55 (singuleto, 1 H) ; 4,9 (singuleto largo, 1 H) ; 3,4 (tripleto, 2 H); 3,2 a 3,0 (multipleto, 4 H); 2,8 a 2,5 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto 2 H); 1,8 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 7 : preparação da 2—{4—[4-(2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]butil}amino-5-fenil-piridina

N>. J Cf

Cl

Num tubo de ensaio aqueceram-se 0,20 g (1,0 mmole) de 2-cloro-5-fenilpiridina (exemplo 1, etapa c), 0,3 g (1 mmole) de 4-[4-(2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]bu-tilamina (exemplo 6, etapa b) durante 4 minutos à temperatura de 300-350°C. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e cromatografou-se sobre sílica gel (eluente acetato de etilo/metanol). ΡΕ1659112 49

Depois da concentração das fracções de eluição triturou-se o precipitado em éter dietilico, filtrou-se e secou-se sob vácuo. Obteve-se assim 20 mg (4 %) de 2 — {4— [4 — (2, 3-diclorofenil)piperazin-l-il]butil}amino-5-fenil-piri-dina sob a forma de um sólido branco.

Ponto de fusão: 110°C (tubo) RMN H (DMSO de): 8,25 (singuleto, 1 H) ; 7,6 (dubleto, 1 H) ; 7,55 a 7,45 (multipleto, 2 H) ; 7,4 a 7,3 (multipleto, 2 H); 7,3 a 7,15 (multipleto, 2 H); 7,15 a 7,5 (multipleto, 1 H); 6,6 (tripleto, 1 H); 6,5 (dubleto, 1 H); 5,7 (singuleto, 1 H) ; 3,4 a 3,2 (multipleto, 4 H); 3,1 (tripleto largo, 2 H) ; 3,0 a 2,85 (multipleto, 4 H) ; 2,3 (tripleto largo, 2 H); 1,6 a 1,4 (multipleto, 4 H).

Exemplo 8 : preparação da 2-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil) piperazin-l-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)-piridina

H

Etapa a: preparação de 2-cloro-5-(2-metilfenil) piri-dina 50 ΡΕ1659112

Pode-se preparar a 2-cloro-5-(2-metilfenil) piri-dina pela reacção de Suzuki partindo de 5-bromo-2-cloropiridina e de ácido 2-metilfenilborónico de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 1, etapa c.

Rendimento: 47 % (produto cristalizado). RMN 1tt (CDC13) : 8,4 (singuleto, 1 H) ; 7,65 (mul-tipleto, 1 H) ; 7,5 a 7,1 (multipleto, 5 H) ; 2,25 (singuleto, 3 H) .

Etapa b: preparação da 2—{4— [4-(2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]butil}amino-5-(2-metilfenil)-piridina

A 2—{4—[4—(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il]bu-til}amino-5-(2-metilfenil)-piridina pode ser preparada a partir de 2-cloro-5-(2-metilfenil)piridina obtida ante-riormente e de 4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il]bu-tilamina (exemplo 6, etapa b) de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 7.

Rendimento: 7 % (óleo alaranjado) RMN 1H (CDCI3) : 8,05 (singuleto, 1 H) ; 7,4 (du- bleto, 1 H) ; 7,3 a 7,05 (multipleto, 6 H) ; 6,95 (mui- 51 ΡΕ1659112 tipleto, 1 Η); 6,45 (dubleto, 1 Η); 4,85 (singuleto largo, 1 H); 3,35 (tripleto largo, 2 H); 3,2 a 3,0 (multipleto, 4 H); 2,8 a 2,55 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H); 2,3 (singuleto, 3 H); 1,8 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 9 : preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metilfenil) piperazin-l-il]butil}amino-5-(2-metil-fenil) piridina

A 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il] butil}amino-5-(2-metilfenil)-piridina pode ser preparada a partir de 2-cloro-5-(2-metilfenil) piridina (exemplo 8, etapa a) e de 4-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il] butilamina (exemplo 3, etapa b) de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 7.

Rendimento: 7 % (óleo alaranjado) RMN 1H (CDC13) : 8,05 (dubleto, 1 H) ; 7,5 a 7,0 (multipleto, 9 H); 6,45 (dubleto, 1 H); 4,85 (singuleto largo, 1 H) ; 3,35 (tripleto largo, 2 H) ; 3,3 a 3,15 (multipleto, 4 H) ; 2,75 a 2,55 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H); 2,3 (singuleto, 3 H); 1,9 a 1,55 (multipleto, 4 H). - 52 ΡΕ1659112

Exemplo 10: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-5-(4-fluoro-fenil) piridina

Etapa a: ridina preparação de 2-cloro-5-(4-fluorofenil) pi-

Çf

Pode-se preparar a 2-cloro-5-(4-fluorofenil) piridina pela reacção de Suzuki partindo de 5-bromo-2-clo-ropiridina e de ácido 4-fluorofenilborónico de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 1, etapa c.

Rendimento: 74 % (produto cristalizado). RMN *Η (CDCI3) : 8,9 (singuleto, 1 H); 8,55 (du-bleto, 1 H); 8,05 (dubleto, 1 H); 7,8 a 7,5 (multipleto, 2 H); 7,35 a 7,05 (multipleto, 2 H).

Etapa b: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluorometilfe-nil)piperazin-l-il]butil}amino-5-(4-fluoro-fenil) piridina

H ΡΕ1659112 53 A 2—{4—[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-1 il]butil}amino-5-(4-fluoro-fenil)piridina pode ser preparada a partir de 2-cloro-5-(4-fluorofenil) piridina obtida anteriormente e de 4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butilamina (exemplo 3, etapa b) de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 7.

Rendimento: 4 % (óleo viscoso vermelho) RMN H (CDC13) : 8,3 (dubleto, 1 H) ; 7,65 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,5 a 7,2 (multipleto, 3 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 4 H); 6,45 (dubleto, 1 H); 4,9 (singuleto largo, 1 H); 3,35 (tripleto, 2 H); 3,3 a 3,1 (multipleto, 4 H) ; 2,7 a 2,5 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H) ; 1,85 a 1,5 (multipleto, 4 H) .

Exemplo 11: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-metilfenil) piridina

Etapa a: preparação de N-óxido de 4-(2-metilfenil) piridina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 4 54 ΡΕ1659112 horas uma mistura de 10 mL de tolueno, 0,268 g (0,23 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina) paládio, 0,776 g (5,71 mmole) de ácido 2-metilfenilborónico, de 2,85 mL (5,71 mmole) de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M e de 0,737 g (5,19 mmole) de N-óxido de 4-cloropiridina.

Em seguida concentrou-se o meio reaccional sob vácuo, extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre sílica gel (eluição com uma mistura de diclorometano/etanol 95/5). Obteve-se assim 0,6 g (56 %) de N-óxido de 4-(2-metilfenil) piridina que se utilizou sem mais purificação nas sínteses posteriores.

Etapa b: preparação de 2-cloro-4-(2-metilfenil) piridina

Manteve-se em refluxo durante uma noite uma mistura de 0,6 g (3,24 mmole) de N-óxido de 4-(2-metilfenil) piridina obtido anteriormente, de 1,8 g (31 mmole) de cloreto de sódio e de 3,3 mL (35,5 mmole) de oxicloreto de fósforo.

Em seguida concentrou-se o meio reaccional sob vácuo. Diluiu-se o resíduo em tolueno e concentrou-se de novo sob vácuo. Voltou-se a arrefecer o resíduo oleoso à 55 ΡΕ1659112 temperatura aproximada de 5°C e tornou-se alcalina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio normal até pH = 9, em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo oleoso por cromatografia sobre silica gel (eluição com uma mistura de heptano/acetato de etilo 3/1) . Obteve-se assim 0,5 g (74 %) de 2-cloro-4-(2-metilfenil) piridina sob a forma de um óleo colorido que se utilizou sem mais purificação nas sínteses posteriores.

Etapa c: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluorome-til-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-metilfenil)-piridina

A 2—{4—[4—(3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(2-metilfenil) piridina pode ser obtida a partir da 2-cloro-4-(2-metilfenil) piridina preparada ante-riormente e da 4-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-1-il]butilamina (exemplo 3, etapa b) de acordo com o mesmo modo de operação daquele descrito no exemplo 3, etapa c.

Rendimento: 10 % (óleo avermelhado) RMN XH (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H); 7,35 a 7,15 (multipleto, 5 H) ; 7,15 a 6,95 (multipleto, 3 H) ; 6,55 56 ΡΕ1659112 (dubleto, 1 Η) ; 6,35 (singuleto, 1 Η) ; 5,15 (singuleto largo, 1 H); 3,3 a 3,15 (multipleto, 4 H); 3,35 (tripleto, 2 H) ; 2,8 a 2,6 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H) ; 2,3 (singuleto, 3 H); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 12: preparação da 2-{4-[4-(2,3-dicloro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-metil-fenil) piridina

Pode-se preparar a 2-{4-[4-(2,3-diclorometil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-metil-fenil) piridina a partir da 2-cloro-4-(2-metilfenil) piridina (exemplo 11, etapa b) e da 4-[4-(2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]butil-amina (exemplo 6, etapa b) de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 7.

Rendimento: 7 % (óleo alaranjado) RMN XH (CDC13): 8,1 (dubleto, 1 H) ; 7,3 a 7,1 (multipleto, 6 H); 6,95 (multipleto, 1 H); 6,55 (dubleto, 1 H); 6,3 (singuleto, 1 H); 4,8 (singuleto largo, 1 H); 3,3 (tripleto, 2 H) ; 3,15 a 3,0 (multipleto, 4 H) ; 2,7 a 2,5 (multipleto, 4 H); 2,45 (tripleto, 2 H); 2,3 (singuleto, 3 H); 1,85 a 1,55 (multipleto, 4 H). ΡΕ1659112 57

Exemplo 13: preparação da 2-{4-[4-(2-ciano-3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenil-piridina

N

Etapa a: preparação fenil)piperazina da 4-(2-ciano-3-trifluorometil- π

r cf> GN

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 5 horas uma mistura de 3 g (15,8 mmole) de 2-fluoro-6-tri-fluorometilbenzonitrilo, de 7,5 g (87 mmole) de piperazina e de 24 mL de dioxano.

Concentrou-se o meio reaccional sob vácuo e ex-traiu-se o residuo com acetato de etilo. Depois de lavagem com água, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. 0 produto cristalisou à temperatura ambiente. Depois de secagem sob vácuo, obteve-se 3,6 g (82 %) de 4-(2-ciano-3-trifluorometil-fenil)piperazina que se utilizou sem mais purificação nas sínteses posteriores. 58 ΡΕ1659112

Etapa b: preparação da 2-{4-[4-(2-ciano-3-trifluoro-metilfenil)piperazin-l-il]butil}ftalimida

Manteve-se em refluxo durante uma noite uma mistura de 2,55 g (10 mmole) de 4-(2-ciano-3-trifluoro-metil-fenil)piperazina obtida anteriormente, de 1,5 g (10,9 mmole) de carbonato de potássio de N-(4-bromobutil)ftalimida e de 30 mL de acetonitrilo.

Em seguida concentrou-se o meio reaccional sob vácuo, em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Depois de lavagem com água secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Agitou-se o residuo oleoso com éter diisopropilico. Eliminou-se o sobrenadante e secou-se o residuo sob vácuo. Obteve-se assim 3,8 g (100 %) de 2-{4-[4-(2-ciano-3-tri-fluorome-tilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenil-piridina sob a forma de um óleo viscoso que se utilizou sem mais purificação nas sínteses posteriores.

Etapa c: preparação da 4-(4-aminabutil)-1-(2-ciano-3-trifluorometil-fenil)piperazina ΡΕ1659112 59

Agitou se à temperatura ambiente durante uma noite uma solução de 1 g (2,57 mmole) de 2-{4-[4-(2-ciano-3-trifluoro-metilfenil)piperazin-l-il]butil}ftalimida obtida anteriormente e de 1 mL de hidrazina hidratada em 10 mL de etanol.

Concentrou-se a solução sob vácuo. Extraiu-se o residuo com água, acidificou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 N até pH 1 e lavou-se com acetato de etilo. Arrefeceu-se a fase aquosa. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio normal até pH 9. Extraiu-se duas vezes a fase aquosa básica com acetato de etilo. Reuniram-se as fases de extracção, lavaram-se com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Obteve-se assim 0,7 g (83 %) de 4-(4- aminabutil)-1-(2-ciano-3-trifluorometil-fenil)piperazina sob a forma de um óleo que se utilizou sem mais purificação nas sínteses posteriores.

Etapa d: preparação da 2 {4 [4 (2 ciano 3 trifluoro metilfeniljpiperazin-l-illkutiljamino 4 fenilpiridina

H

Pode-se obter a

2-{4 - [4-(2-ciano-3-trifluorome- a 60 ΡΕ1659112 partir de 4-(4-aminabutil)-1-(2-ciano-3-trifluorometil-fe-nil)piperazina obtida anteriormente e de 2-cloro-4-fenil-piridina de acordo com o mesmo modo de operação daquele descrito no exemplo 3, etapa c.

Rendimento: 4 % (sólido creme)

Ponto de fusão: 102°C (tubo) RMN XH (CDCls) : 8,1 (dubleto, 1 H) ; 7,7 a 7, 5 (multipleto, 3 H) ; 7,5 a 7,35 (multipleto, 3 H) ; 7,3 (dubleto, 1 H); 7,2 (multipleto, 1 H); 6,8 (dubleto, 1 H); 6,55 (singuleto, 1 H) ; 4,95 a 4, 7 (singuleto largo, 1 H) ; 3,35 (tripleto largo, 2 H) ; 3,3 a 3,2 (multipleto, 4 H) ; 2,8 a 2,6 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto 2 H); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 14: preparação do dicloridrato da 2-{5 [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]pentil}amino-4-fenilpiridina

Etapa a: preparação do 2-cloro-4-fenilpiridina-l-óxi 61 ΡΕ1659112

Adicionou-se em porções 10,73 g (62,2 mmole) de ácido meta-cloroperbenzóico a uma solução de 3,3 g (17,4 mmole) de 2-cloropiridina em 35 mL de diclorometano arrefecida para a temperatura de 5°C. Agitou-se a suspensão durante uma noite à temperatura ambiente.

Diluiu-se o meio reaccional com 150 mL de acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com água, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e com água.

Em seguida secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se.

Agitou-se o resíduo sólido com uma mistura de acetonitrilo/éter diisopropílico, filtrou-se e secou-se sob vácuo.

Rendimento: 51 %

Ponto de fusão: 152°C RMN XH (CDCls) : 8,4 (dubleto, 1 H, J = 6,7 Hz); 7,7 (d, 1 H, J = 2,5 Hz); 7,65 a 7,35 (multipleto, 6 H)

Etapa b: preparação do 2-{5-[4-(3-trifluorometilfe-nil)piperazin-l-il]pentil}amino-4-fenilpiridina-l-óxido

A \Tv

'CF, ΡΕ1659112 62

Adicionou-se 0,75 g (2,4 mmole) de 3-[5-(3-tri- fluorometilfenil)piperazin-l-il]pentilamina e 0,18 g (2,2 mmole) de hidrogenocarbonato de sódio para uma solução de 0,41 g (2 mmole) de 2-cloro-4-fenilpiridina-l-óxido em 5 mL de álcool terc-amilico. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante uma noite.

Depois de concentração sob vácuo, extraiu-se o resíduo com acetato de etilo duas vezes com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o óleo obtido por cromatografia em silica gel (eluente diclorometano/metanol 98/2).

Rendimento: 66 % (óleo viscoso castanho). RMN :H (CDC13) : 8,15 (d, 1 H, J = 6,7 Hz); 7,7 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,55 a 7,3 (multipleto, 4 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H) ; 6,9 a 6,7 (multipleto, 3 H) ; 3,35 (multipleto, 2 H, J = 6 Hz); 3,25 (multipleto, 4 H) ; 2,4 (tripleto, 2 H, J= 7 Hz); 1,9 a 1,4 (multipleto, 6 H).

Etapa c: preparação do dicloridrato da 2-{5- [4- (3- trifluorometilfenil)piperazin-l-il]pentil}amino-4-fenil- piridina

2HiS 63 ΡΕ1659112

Arrefeceu-se para a temperatura de 5°C uma solução de 0,51 g (1,05 mmole) de 2-{5-[4-(3-trifluorome-til-fenil)piperazin-l-il]pentil}amino-4-fenilpiridina-1-óxido em 5 mL de clorofórmio. Depois de adição de 0,2 mL (2,3 mmole) de tricloreto de fósforo, agitou-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante uma noite.

Concentrou-se a mistura sob vácuo depois hidro-lisou-se com 10 mL de água e 2 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio N. Extraiu-se o produto com acetato de etilo (duas vezes 25 mL) . Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o óleo obtido por cromatografia em sílica gel (eluente diclorometano/metanol 98/2) .

Dissolveu-se o óleo obtido em éter dietílico. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter dietílico até se obter um precipitado. Filtrou-se o sólido, lavou-se com acetato de etilo e secou-se sob vácuo. Sólido branco

Ponto de fusão: 94°C RMN XH (CDC13) : 8,15 (d, 1 H, J = 5 Hz); 7, 7 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,55 a 7,25 (multipleto, 4 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,8 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,6 (singuleto, 1 H) ; 4,6 (tripleto largo, 1 H) ; 3,4 (multipleto, 2 H); 3,2 (multipleto, 4 H); 2,6 (multipleto, 64 ΡΕ1659112 4 Η); 2,4 (tripleto, 2 Η, J = 7 Hz); 1,8 a 1,4 (multipleto, 6 H) .

Prepararam-se os produtos dos exemplos 15 a 20 de acordo com o mesmo esquema reaccional do descrito para o exemplo 14.

[4-

Exemplo 15: preparação do dicloridrato da 2-{4-(1,2-dimetilfenil)piperazin-l-il]pentil}amino-4-fenil-piridina

Dissolveu-se em éter dietílico o óleo castanho que se obteve depois da etapa de redução pelo tricloreto de fósforo (ver exemplo 14, etapa c). Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter dietílico até se obter um precipitado. Filtrou-se o sólido, lavou-se com acetato de etilo e secou-se sob vácuo.

Ponto de fusão: 101°C RMN ΧΗ (DMSO D6) : 8,0 (dubleto, 1 H, J = 6,7 Hz); 7,85 a 7,7 (multipleto, 2 H); 7,65 a 7,5 (multipleto, 3 H); 7,35 (singuleto, 1 H); 7,2 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,05 (tripleto, 1 H, J = 6,7 Hz); 6,95 a 6,8 (multipleto, 2 H); 3,5 (multipleto, 4 H); 3,2 a 3,0 (multipleto, 8 H) ; 2,2 (singuleto, 3 H); 2,15 (singuleto, 3 H); 2,0 a 1,75 (multipleto, 2 H); 1,75 a 1,55 (multipleto, 2 H). ΡΕ1659112 65 2—{4—[4—(2-ciano-3-

Exemplo 16: preparação da _4-fenilpiridina metilfenil)piperazin-l-ii]butillamino

r I

aA

CN Óleo castanho claro RMN XH (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H' J= 5 Hz)'' 7>Ί a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,55 a 7,3 (multipleto, 4 H) ; 6,95 a 6,75 (multipleto, 3 H) ; 6,6 (singuleto, 1 H) ; 5,5 (singuleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H) ; 3,2 (multipleto, 4 H) ; 2,7 (multipleto, 4 H) ; 2,65 a 2,4 (mul tipleto, 5 H); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 17: preparação da 2-{4-[4-(3,5-dicloro-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridina

Sólido branco

Ponto de fusão: 108°C RMN XH (CDCI3) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,75 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,55 a 7,35 (multipleto, 3 H); 6,85 a 6,7 (multipleto, 4 H); 6,5 (singuleto, 1 H) ; 4,9 66 ΡΕ1659112 (singuleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,2 (multi-pleto, 4 H); 2,6 (multipleto, 4 H); 2,45 (tripleto, 2 H, J =6,7 Hz); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 18: preparação da 2-{4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1—i1]butil}amino-4-fenilpiridina

Sólido branco

Ponto de fusão: 104°C RMN XH (CDCI3) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,7 a 7,55 (multipleto, 2 H) ; 7,55 a 7,35 (multipleto, 3 H) ; 7,2 (tripleto, 1 H, J= 7 Hz); 6,9 (singuleto, 1 H) ; 6,9 a 6,75 (multipleto, 3 H); 6,55 (singuleto, 1 H); 4,8 (singuleto largo, 1 H); 3,35 (multipleto, 2 H); 3,2 (multipleto, 4 H); 2,6 (multipleto, 4 H); 2,45 (tripleto, 2 H, j = 6,7 Hz); 1,85 a 1,5 (multipleto, 4 H).

Exemplo 19: preparação do dicloridrato da 2-{4 [4-(5,6,7,8-tetra-hidro-l-naftil)piperazin-l-il]butil}-amino-4-fenilpiridina

67 ΡΕ1659112 Sólido branco

Ponto de fusão: 168°C RMN 1H (CDC13) : 8,0 (dubleto, 1 H, J = 1 Hz); 7,7 a 7,55 (multipleto, 2 H) ; 7,55 a 7,35 (multipleto, 3 H) ; 7,1 (tripleto, 1 H, J = 7 Hz); 6,9 a 7,65 (multipleto, 4 H); 3,55 a 3,2 (multipleto, 6 H); 3,2 a 2,95 (multipleto, 6 H); 2,8 a 2,55 (multipleto, 4 H); 1,85 a 1,45 (multipleto, 8 H) .

Exemplo 20: preparação da 2-{4-[4-(2-ciano-3-isopropoxifenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridina

Sólido amarelo cristalino Ponto de fusão: 148°C RMN XH (CDCI3) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7.65 a 7,55 (multipleto, 2 H) ; 7,5 a 7,35 (multipleto, 3 H); 7,3 (tripleto, 3 H, J = 1 Hz); 6,8 (multipleto, 1 H); 6.65 a 6,45 (multipleto, 3 H); 5,0 (singuleto largo, 1 H) ; 4,6 (septuleto, 1 H, J = 6 Hz); 3,35 (multipleto, 2 H) ; 3,25 (multipleto, 4 H); 2,7 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H) ; 1,4 (dubleto, 1 H, J= 6 Hz). 68 ΡΕ1659112

Exemplo 21: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-fluoro-fenil) piridina

Etapa a: preparação da 4-(4-fluorofenil)piridina

F

Aqueceu-se à temperatura de 80°C sob atmosfera de Argon durante 5 horas uma mistura de 0,34 g (0,3 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina) paládio, 1,94 g (10 mmole) de cloridrato de 4-bromopiridina, 19 mL de tolueno, 15 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio e 1,54 g (11 mmole) de ácido 4-fluoroborónico.

Extraiu-se o meio reaccional com acetato de etilo, lavou-se com 10 mL de água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia sobre sílica gel (eluente heptano/acetato de etilo 2/1).

Rendimento: 70 % (sólido branco) RMN 1h (DMSO dô): 8,75 a 8,6 (multipleto, 2 H) ; 7,7 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,55 a 7,4 (multipleto, 2 H); 7,3 a 7,1 (multipleto, 2 H). 69 ΡΕ1659112

Etapa b: preparação da 4-(4-fluorofenil)piridina-1-óxido

Adicionou-se 3,5 g (10,2 mmole) de ácido metaclorobenzóico para uma solução de 1,18 g (6,81 mmole) de 4-(4-fluorofenil)piridina em 5 mL de clorofórmio arrefecido para a temperatura de 0°C. Agitou-se a suspensão durante 30 minutos.

Purificou-se o produto por cromatografia sobre sílica gel (eluente acetato de etilo depois diclorome-tano/metanol 90/10).

Rendimento: 70 % (sólido branco) RMN ΧΗ (DMSO d6) : 8,3 a 8,15 (multipleto, 2 H) ; 7,7 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,55 a 7,4 (multipleto, 2 H); 7,3 a 7,1 (multipleto, 2 H).

Etapa c: preparação da 4-(4-fluorofenil)-2-cloro-pi-ridina 70 ΡΕ1659112

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante uma noite uma mistura de 0,9 g (4,8 mmole) de 4-(4-fluoro-fenil)piridina-l-óxido e 10 mL de cloreto de fosforilo.

Depois de destilar sob vácuo o excesso de cloreto de fosforilo, extraiu-se o resíduo com 10 mL de tolueno e em seguida concentrou-se de novo. Solubilizou-se o resíduo em 25 mL de tolueno, lavou-se com 10 mL de água e com 10 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Extraiu-se o sólido obtido em heptano e filtrou-se sob vácuo.

Rendimento: 64 % (sólido branco) RMN XH (DMSO d6) : 8,4 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,7 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,5 (singuleto, 1 H); 7,4 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,3 a 7,1 (multipleto, 2 H).

Etapa d: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluorometilfe-nil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-fluoro-fenil)piridina

Em seguida obteve-se a2-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-fluoro-fenil)piridina 71 ΡΕ1659112 a partir da 4-(4—fluorofenil)-2-cloro-piridina utilizando o mesmo esquema reaccional do descrito no exemplo 14, etapa a até c. sólido branco

ponto de fusão: 85°C RMN XH (DMSO d6): 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,7 a 7,55 (multipleto, 2 H) ; 7,35 (tripleto, 1 H, J = 7

Hz); 7,25 (multipleto, 5 H); 6,75 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,55 (singuleto, 1 H) ; 5,2 (singuleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,3 (multipleto, 4 H); 2,6 (multipleto, 4 H) ; 2,55 (tripleto, 1 H, J = 1 Hz); 2,05 a 1,65 (multipleto, 4 H).

Exemplo 22: preparação da 2 — {4— [4-(3-trifluoro-metilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-cloro-fenil)-piridina

Etapa a: preparação da 4-(4-clorofenil)piridina çs

Obteve-se a 4-(4-clorofenil)piridina a partir do cloridrato da 4-bromopiridina e do ácido 4-clorofenil- 72 ΡΕ1659112 borónico utilizando o mesmo modo de operação descrito no exemplo 21, etapa a.

Rendimento: 90 % (sólido branco) RMN (CDCI3) : 8,75 a 8,6 (multipleto, 2 H); 7,6 a 7,5 (multipleto, 2 H); 7,55 a 7,4 (multipleto, 4 H).

Etapa b: preparação da 4-(4-clorofenil)-2-cloro-piridina

Preparou-se a 4-(4-clorofenil)-2-cloro-piridina a partir da 4-(4-clorofenil)piridina de acordo com o mesmo esquema reaccional do descrito para a preparação da 4-(4-fluoro-fenil)-2-cloro-piridina (exemplo 21, etapa b e c). RMN ΧΗ (CDC13) : 8,45 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,65 a 7,35 (multipleto, 6 H).

Etapa c: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-cloro-fenil)piridina ΡΕ1659112

Preparou-se a 2-{4-[4-(3-trifluoro-metilfenil)-piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-cloro-fenil)piridina a partir da 4-(4-clorofenil)-2-cloro-piridina utilizando o mesmo esquema reaccional do descrito no exemplo 14, etapa a até c. sólido branco RMN 1H (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,6 a 7,25 (multipleto, 5 H); 7,15 a 7,0 (multipleto, 3 H) ; 6,75 (multipleto, 1 H); 6,5 (singuleto, 1 H); 5,0 (sinuleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,3 (multipleto, 4 H); 2,6 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 1 H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 23: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(3—fluorofenil)-piridina

Etapa a: preparação da 2-cloro-4-bromopiridina ?r » Cí

Adicionou-se à temperatura de 0°C 81,5 mL de uma solução aquosa de ácido bromidrico a 48 % para 8,9 g (69,2 mmole) de 2-cloro-4-aminopiridina. Em seguida efectuou-se 74 ΡΕ1659112 uma adição de 33,4 g (208,75 mmole) de dibromo durante 10 minutos.

Arrefeceu-se a solução à temperatura de -10°C e verteu-se uma solução de 10,65 g (154 mmole) de nitrito de sódio em 20 mL de água durante um período de 30 minutos. Agitou-se ainda a solução durante 10 minutos à temperatura de -10°C e em seguida durante lh30 à temperatura ambiente.

Arrefeceu-se a solução à temperatura de 5°C e adicionou-se uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio até à descoloração do meio reaccional. Tornou-se básico o meio reaccional com a ajuda de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 35 %. Extraiu-se a fase aquosa básica duas vezes com éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o óleo amarelo obtido (13 g) por cromatografia em sílica gel (eluente 1/9 acetato de etilo/heptano).

Rendimento: 52 % (óleo ligeiramente colorido) RMN XH (CDC13) : 8,25 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,55 (singuleto, 1 H); 7,4 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz).

Etapa b: preparação da 2-cloro-4-bromopiridina-l-óxido 75 ΡΕ1659112

Preparou-se a 2-cloro-4-bromopiridina-l-óxido a partir da 2-cloro-4-bromopiridina de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 14, etapa a.

Rendimento: 46 % (óleo) RMN XH (CDC13) : 8,2 (dubleto, 1 H, J = 7 Hz); 7,65 (singuleto, 1 H); 7,35 (multipleto, 1 H).

Etapa c: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-me-tilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-bromopiridina-l-óxido

Sr <»* fS - ,

Preparou-se a 2—{4—[4-(3-trifluoro-metilfenil) piperazin-l-il]butil}amino-4-bromopiridina-l-óxido a partir da 2-cloro-4-bromopiridina-l-óxido e da 4-[4-(3-trifluo-rometilfenil) piperazin-l-il]butilamina (exemplo 3, etapa b) de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 14, etapa b.

Rendimento: 72 % (produto cristalizado) RMN (CDC13) : 7,95 (dubleto, 1 H, J = 7 Hz); 7,4 (tripleto, 1 H, J = 1 Hz); 7,2 a 7,05 (multipleto, 3 H); 7,0 (tripleto largo, 1 H); 6,75 (singuleto, 1 H); 6,65 76 ΡΕ1659112 (dubleto, 1 H, J = 1 Hz); 3,4 a 3,2 (multipleto, 6 H); 2,7 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H, J = 1 Hz); 1,9 a 1,6 multipleto, 4 H).

Etapa d: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridina-1-óxido

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 8 horas uma mistura de 0,4 g (1 mmole) de 2-{4-[4-(3-tri-fluoro-metilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-bromo-piri-dina-l-óxido, 3 mL de dioxano, 2,08 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M, 36 mg (0,3 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina) paládio e 0,15 g (1,1 mmole) de ácido 3-fluorofenilborónico.

Diluiu-se o meio reaccional com acetato de etilo e lavou-se duas vezes com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo oleoso obtido (0,3 g) por cromato-grafia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol 95/5) .

Rendimento: 38 (óleo viscoso) RMN XH (CDC13) : 8,15 (dubleto, 1 H, J = 7 Hz); 77 ΡΕ1659112 7,5 a 7,2 (multipleto, 4 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 4 H); 6,9 (tripleto largo, 1 H); 6,85 a 6,65 (multipleto, 2 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,25 (multipleto, 4 H); 2,6 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H, J = 1 Hz); 1,9 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Etapa e: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridina

F 'Y'"v

b

Preparou-se a 2 — {4 —[4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-fluorofenil) piridina por redução da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridina-l-óxido pelo cloreto de fósforo de acordo com o mesmo modo de operação descrito no exemplo 14, etapa c. Sólido branco RMN XH (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,55 a 1,2 (multipleto, 4 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 4 H); 6,8 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,6 (singuleto, 1 H) ; 5,25 (singuleto largo, 1 H) ; 3,5 a 3,2 (multipleto, 6 H) ; 2,7 (multipleto, 4 H); 2,6 (tripleto largo, 2 H); 1,85 a 1,65 (multipleto, 4 H). ΡΕ1659112 78

Prepararam-se os produtos dos exemplos 24 a 38 de acordo com o mesmo esquema reaccional do descrito para a preparação do exemplo 23.

Exemplo 24: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-metoxifenil)piridina

óleo muito viscoso RMN XH (CDC13) : 8,1 (singuleto largo); 7,65 a 7,5 (multipleto, 2 H); 7,35 (tripleto, 1 H, J = 1 Hz); 7,15 a 7,0 (multipleto, 3 H) ; 7,0 a 6,9 (multipleto, 2 H) ; 6,8 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,5 (singuleto, 1 H); 4,9 (sin-guleto largo, 1 H); 3,85 (singuleto, 3 H); 3,4 (multipleto, 2 H) ; 3,3 (multipleto, 4 H) ; 2,6 (multipleto, 4 H) ; 2,45 (tripleto, 2 H, J = 1 Hz); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 25: preparação da 2 — {4—[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-tienil) piridina

Sólido branco cristalino 79 ΡΕ1659112

Ponto de fusão : 95°C RMN ΧΗ (CDC13) : 8,05 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,6 (singuleto, 1 H); 7,5 a 7,25 (multipleto, 3 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,8 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,55 (singuleto, 1 H); 4,9 (singuleto largo, 1 H); 3,35 (multipleto, 2 H); 3,25 (multipleto, 4 H); 2,6 (multipleto, 4 H) ; 2,5 (tripleto, 2 H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 26: preparação da 2—{4—[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-furil)piridina

H

Sólido branco cristalino Ponto de fusão : 98°C RMN ΧΗ (CDC13) : 8,05 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7.5 (singuleto, 1 H); 7,35 (tripleto, 1 H, J = 7 Hz); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H) ; 6,9 a 6,7 (multipleto, 2 H) ; 6,65 (singuleto, 1 H); 6,5 (multipleto, 1 H); 4,85 (singuleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,25 (multipleto, 4 H); 2.6 (multipleto, 4 H); 2,45 (tripleto, 2 H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,55 (multipleto, 4 H) . 80 ΡΕ1659112

Exemplo 27: preparação da 2 — {4 —[4-(3-trifluoro-me-tilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-tienil)piridina

Sólido branco cristalino

Ponto de fusão : 95°C RMN XH (CDCls) : 8,05 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,5 a 7,25 (multipleto, 3 H) ; 7,2 (multipleto, 4 H) ; 6,8 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,5 (singuleto, 1 H) ; 5,0 (singuleto largo, 1 H); 3,35 (multipleto, 2 H); 3,25 (multipleto, 4 H); 2,65 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H, J = 1 Hz); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 28: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(2-fluorfenil)piridina

Sólido branco cristalino

Ponto de fusão : 100°C RMN XH (CDC13) : 8,15 (dubleto, 1 H, J = 7 Hz); 81 ΡΕ1659112 7,5 a 7,0 (multipleto, 8 H); 6,8 (dubleto, 1 H, J - 5 Hz); 6,75 (dubleto, 1 H, J= 5,5 Hz); 6,56 (singuleto, 1 H); 4,8 (tripleto largo, 1 H); 3,35 (multipleto, 2 H) ; 3,25 (multipleto, 4 H); 2,6 (multipleto, 4 H); 2,45 (tripleto, 2 H, J = 7 Hz); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 29: preparação da 2 — {4 — [4-(3-trifluoro-metilfenil)-piperazin-l-il]butil}amino-[4,4']-bipiridina

Óleo viscoso RMN XH (CDC13) : 8,65 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz) 8.1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,5 a 7,2 (multipleto, 4 H); 7.2 a 7,0 (multipleto, 3 H) ; 6,8 (multipleto, 1 H) ; 6,55 (singuleto, 1 H); 6,55 (singuleto, 1 H); 5,5 (singuleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,2 (multipleto, 4 H); 2,65 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H, J = 1 Hz); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 30: preparação da 2—{4—[4-(3-trifluoro-metilfenil) piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-metilfenil)piridina

ΡΕ1659112 82 Sólido branco cristalino

Ponto de fusão : 87°C RMN :H (CDC13) : 8,05 (dubleto, 1 H, j = 5 Hz); 7,5 a 7,15 (multipleto, 5 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,8 (multipleto, 1 H); 6,6 (singuleto, 1 H); 4,4 (singuleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,3 (multipleto, 4 H) ; 2,65 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H, J = 1 Hz); 2,4 (singuleto, 3 H); 1,85 a 1,55 (multipleto, 4 H).

Exemplo 31: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-metoxifenil)piridina 'CA, u

Sólido branco Ponto de fusão : 73°C RMN XH (CDCI3) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,45 a 7,25 (multipleto, 2 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 5 H); 6,95 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,8 (multipleto, 1 H) ; 6,55 (singuleto, 1 H); 5,05 (singuleto largo, 1 H); 3,85 (singuleto, 3 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,3 (multipleto, 4 H); 2,65 (multipleto, 4 H); 2,45 (tripleto, 2 H, J= 7 Hz); 1,85 a 1,65 (multipleto, 4 H). 83 ΡΕ1659112

Exemplo 32: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-[4,3']bipiridina

Sólido branco

Ponto de fusão : 73°c RMN H (CDC13) : 8,85 (singuleto, 1 H); 8,65 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 8,15 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,9 (multipleto, 1 H); 7,45 a 7,25 (multipleto, 2 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,8 (multipleto, 1 H); 6,55 (singuleto, 1 H); 6,55 (singuleto, 1 H); 5,0 (singuleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,2 (multipleto, 4 H); 2,65 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H, J= 7 Hz); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 33: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-trifluorometoxife-nil)piridina

Sólido branco cristalizado ΡΕ1659112 84

Ponto de fusão : 72°C RMN 1H (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,65 a 7,5 (multipleto, 2 H); 7,45 a 7,2 (multipleto, 3 H); 7,15 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,75 (multipleto, 1 H); 6,5 (singuleto, 1 H); 5,0 (singuleto largo, 1 H); 3,35 (multipleto, 2 H); 3,2 (multipleto, 4 H); 2,65 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H, J= 7 Hz); 1,85 a 1,55 (multipleto, 4 H) .

Exemplo 34: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-acetilfenil)piridina

Óleo viscoso RMN XH (CDCI3) : 8,15 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 8,1 a 7,95 (multipleto, 2 H); 7,75 a 7,6 (multipleto, 2 H); 7,35 (tripleto, 1 H, J = 7,5 Hz); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,8 (dubleto, 1 H, J= 5 Hz); 6,6 (singuleto, 1 H); 5,0 (singuleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,3 (multipleto, 4 H); 2,7 a 2,55 (multipleto, 7 H); 2,5 (multipleto, 2 H); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H). 85 ΡΕ1659112

Exemplo 35: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-acetilfenil)piridina O fs::> j n 'v^·* rM* jKJ $ Óleo viscoso RMN (CDC13) : 8,25 a 8,05 (multipleto, 2 H) ; 8,0 (dubleto, 1 H, J = 7 Hz); 7,8 (dubleto, 1 H, J = 7 Hz); 7,55 (tripleto, 1 H, J = 7 Hz); 7,35 (tripleto, 1 H, J = 7 Hz); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H) ; 6,8 (singuleto, 1 H) ; 6,65 (singuleto, 1 H) ; 5,2 (tripleto largo, 1 H) ; 3,4 (multipleto, 2 H); 3,3 (multipleto, 4 H); 2,7 (multipleto, 4 H); 2,65 (singuleto, 3 H); 2,55 (multipleto, 2 H); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 36: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-hidroximetilfenil)-piridina ψ ΗίΡ,Α.. Óleo viscoso RMN XH (CDCI3) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,65 a 7,5 (multipleto, 2 H); 7,5 a 7,4 (multipleto, 2 H); 7,35 (tripleto, 1 H, J = 7,5 Hz); 7,15 a 7,0 (multipleto, 3 86 ΡΕ1659112 H); 7,75 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,5 (singuleto, 1 H) ; 5,0 (tripleto largo, 1 H) ; 4,7 (singuleto, 2 H); 3,4 (multipleto, 2 H) ; 3,25 (multipleto, 4 H) ; 2,8 (singuleto largo, 1 H); 2,6 (multipleto, 4 H); 2,45 (multipleto, 2 H); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 37: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-piridina

Sólido branco amorfo RMN ΧΗ (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,35 (tripleto, 1 H, J= 7,5 Hz); 7,2 a 7,0 (multipleto, 5 H); 6,9 (dubleto, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,75 (multipleto, 1 H); 6.5 (singuleto, 1 H); 6,0 (singuleto, 2 H); 4,8 (tripleto largo, 1 H); 3,35 (multipleto, 2 H); 3,3 (multipleto, 4 H); 2.6 (multipleto, 4 H); 2,5 (multipleto, 2 H); 1,85 a 1,55 (multipleto, 4 H).

Exemplo 38: preparação da 2—{4—[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-etoxicarbonilfenil)-piridina

87 ΡΕ1659112

Sólido amarelo Ponto de fusão: 101°C RMN ΧΗ (CDC13) : 8,25 a 8,0 (multipleto, 3 H) ; 7,8 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,35 (tripleto, 1 H, J = 7,5 Hz); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,8 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,6 (singuleto, 1 H); 5,15 (tripleto largo, 1 H); 4,4 (quadrupleto, 2 H, J = 7,5 Hz); 3,4 (multipleto, 2 H) ; 3,3 (multipleto, 4 H); 2,7 (multipleto, 4 H); 2,55 (multipleto, 2 H); 1,9 a 1,65 (multipleto, 4 H); 1,4 (tripleto, 3 H, J = 7,5 Hz).

Exemplo 39: preparação da 2—{4—[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-(1-hidroxietil)fe-nil)piridina

Adicionou-se à temperatura de 5°C, 10 mg (2,6 mmole) de boro-hidreto de sódio para uma solução de 50 mg de 2—{4—[4-(3-trifluoro-metil-fenil) piperazin-l-il]butil}-amino-4-(4-acetilfenil) piridina (exemplo 34) em 5 mL de metanol. Agitou-se a solução durante 2 horas à temperatura ambiente.

Depois de adição de 20 mL de água, extraiu-se o produto duas vezes com 20 mL de acetato de etilo. Lavou-se 88 ΡΕ1659112 a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia sobre silica gel (eluente dicloro-metano/metanol 95/5). Óleo viscoso RMN XH (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,65 a 7,5 (multipleto, 2 H); 7,5 a 7,4 (multipleto, 2 H); 7,3 (tripleto, 1 H, J = 7,5 Hz); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H) ; 6,8 (multipleto, 1 H) ; 6,5 (singuleto, 1 H) ; 5,0 (tripleto largo, 1 H); 4,95 (quadripleto, 1 H, J = 7 Hz); 3,35 (multipleto, 2 H); 3,3 (multipleto, 4 H); 2,6 (multipleto, 4 H); 2,45 (multipleto, 2 H); 2,4 (singuleto largo, 1 H); 1,85 a 1,6 (multipleto, 4 H); 1,5 (dubleto, 3 H, J = 7 Hz).

Exemplo 40: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-(1-hidroxi-l-metil-etil)fenil)piridina

Adicionou-se sob atmosfera de Árgon e à temperatura de 0°C, 2 mL de uma solução de cloreto de metilmagnésio 2,6 M em tetra-hidrofurano para uma solução de 0,1 g (0,2 mmole) de 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil) 89 ΡΕ1659112 piperazin-l-il]butil} amino-4-(4-acetilfenil) piridina (exemplo 34) em 2 mL de tetra-hidrofurano anidro. Manteve-se a temperatura a 0°C durante 30 minutos.

Depois de retorno à temperatura ambiente, diluiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo oleoso por cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano /metanol 96/4). Óleo viscoso RMN (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,55 (singuleto, 1 H); 7,35 (tripleto, 1 H, J = 7,5 Hz); 7,15 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,8 (multipleto, 1 H); 6,55 (singuleto, 1 H) ; 5,1 (tripleto largo, 1 H) ; 3,35 (multipleto, 2 H); 3,25 (multipleto, 4 H); 2,65 (multipleto, 4 H); 2,5 (multipleto, 2 H); 2,0 (singuleto largo, 1 H) ; 1,85 a 1,65 (multipleto, 4 H); 1,6 (singuleto, 6 H).

Exemplo 41: preparação da 2 — {4 —[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-(1-hidroxi-l-metil-etil)fenil)piridina

te ~ HO

Preparou-se a 2 — {4 — [4-(3-trifluoro-metil-fenil)- 90 ΡΕ1659112 piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil) piridina a partir da 2—{4—[4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(3-acetilfenil) piridina (exemplo 35) de acordo com o mesmo modo de operação daquele descrito no exemplo 40. Óleo viscoso RMN (CDC13) : 8,1 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 7,75 (singuleto, 1 H) ; 7,6 a 7,4 (multipleto, 3 H) ; 7,35 (tripleto, 1 H, J = 7,5 Hz); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,8 (dubleto, 1 H, J = 5 Hz); 6,6 (singuleto, 1 H); 5,15 (tripleto largo, 1 H); 3,4 (multipleto, 2 H); 3,3 (multipleto, 4 H); 2,65 (multipleto, 4 H); 2,5 (multipleto, 2 H); 2,0 (singuleto largo, 1 H); 1,85 a 1,7 (multipleto, 4 H); 1,65 (singuleto, 6 H).

Exemplo 42: preparação do sal de sódio da 2—{4—[4—(3— trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-carboxi-fenil) piridina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 4 horas uma mistura de 80 mg (1,5 mmole) de 2 — {4— [4— (3—tri— fluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-etoxi carbonilfenil) piridina (exemplo 38), 10 mL de etanol e de 15 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N. 91 ΡΕ1659112

Concentrou-se a solução sob vácuo. Triturou-se o sólido residual em éter dietilico, filtrou-se e secou-se sob vácuo. Sólido RMN XH (Metanol D4) : 8,1 a 7,55 (multipleto, 3 H); 7,6 a 7,5 (multipleto, 2 H); 7,35 (tripleto, 1 H, J = 7,5 Hz); 7,2 a 6,9 (multipleto, 3 H); 6,9 a 6,65 (multipleto, 2 H); 3,5 a 3,1 (multipleto, 6 H); 2,6 (multipleto, 4 H); 2,5 (multipleto, 2 H); 1,8 a 1,5 (multipleto, 4 H).

Exemplo 43: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-4-feniltiazole ll?

Aqueceu-se à temperatura de 150°C durante 2 minutos uma mistura de 0,19 g (1 mmole) de 2-cloro-4-feniltiazole (Buli. Soc. Chim. Fr., 22498, 1963) e de 0,3 g (1 mmole) de 4-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-l-il] butilamina (exemplo 3, etapa b).

Diluiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 N e depois com água. Em seguida secou-se a fase orgânica sobre 92 ΡΕ1659112 sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol 95/5) . Sólido amarelo cristalino

Rendimento: 7 % RMN XH (CDC13) : 7,8 (multipleto, 2 H); 7,45 a 7,2 (multipleto, 4 H); 7,2 a 7,0 (multipleto, 3 H); 6,7 (sin-guleto, 1 H); 6,4 (tripleto largo); 3,5 a 3,3 (multipleto, 6 H); 2,7 (multipleto, 4 H); 2,5 (tripleto, 2 H, J= 1 Hz); 1,9 a 1,6 (multipleto, 4 H).

Exemplo 44: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-5-feniloxazole

Etapa a: preparação da 2-cloro-5 feniloxazole

de 5-fenil-3H

Adicionou-se 0,29 g (2,8 mmole) de trietilamina para uma mistura de 0,5 g (2,8 mmole) 93 ΡΕ1659112 oxazole-2-tiona (FR 1.450.443) e de 2,3 mL de cloreto de fosforilo arrefecida à temperatura de 0°C. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 120°C durante 3 horas.

Diluiu-se o meio reaccional com acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto por cromatografia sobre silica gel (eluente acetato de etilo/heptano 15/85). Óleo viscoso castanho

Rendimento: 18 % RMN (CDC13) : 7,7 a 7,55 (multipleto, 2 H); 7,5 a 7,3 (multipleto, 3 H); 7,25 (singuleto, 1 H).

Etapa b: preparação da 2-{4-[4-(3-trifluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}amino-5-feniloxazole

VF

f-F

F

Adicionou-se uma solução de 35 mg (0,2 mmole) de 2-cloro-5-feniloxazole em 5 mL de tetra-hidrofurano, à temperatura de 0°C para uma solução de 62 mg (0,2 mmole) de 4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butilamina (exemplo 3, etapa b) e de 20 mg (0,2 mmole) de trietilamina em 94 ΡΕ1659112 0,2 mL de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante uma noite sob atmosfera de Árgon.

Depois de concentração sob vácuo, purificou-se 0 produto por cromatografia sobre silica gel (eluente diclorometano/metanol 97/3) . Sólido branco

Rendimento 12 %

Ponto de fusão: 151°C RMN (CDCI3) : 7,45 a 7,3 (multipleto, 4 H) ; 7,2 a 7,05 (multipleto, 5 H); 7,0 (singuleto, 1 H); 6,25 (sin-guleto largo, 1H); 3,5 a 3,3 (multipleto, 6 H); 2,75 (multipleto, 4 H) ; 2,55 (tripleto largo, 2 H); 1,9 a 1,6 (multipleto, 4 H) .

Exemplo 45: preparação do cloridrato da 2—{4—[4—(3 — tri-fluoro-metil-fenil)piperazin-l-il]butil}aminoquinoleina

H

Manteve-se à temperatura de refluxo durante um minuto uma mistura de 0,2 g (0,66 mmole) de 4-[4-(3-tri- 95 ΡΕ1659112 fluorometilfenil)piperazin-l-il]butilamina (exemplo 3, etapa b) e de 0,5 g (3,06 mmole) de 2-cloroquinoleína comercial. Diluiu-se em seguida o meio reaccional com 15 mL de acetato de etilo, depois lavou-se com 10 mL de água. secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo oleoso por cromato-grafia sobre sílica gel (eluição com acetato de etilo) . Depois de concentração das fracções de eluição obteve-se 0,15 g de 2—{4—[4-(3-tri-fluoro-metil-fenil) piperazin-l-il] butil}aminoquinoleína.

Realizou-se a salificação por dissolução em 10 mL de éter dietílico e adição de 1,5 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. Depois de agitação durante 5 minutos, filtrou-se o precipitado, lavou-se com 5 mL de éter dietílico e secou-se sob vácuo.

Massa obtida: 0,16 g (52 %) sólido branco.

Ponto de fusão: 170°C (tubo) RMN (D20) : 8,25 a 8,0 (multipleto, 1 H) ; 7,85 a 7,6 (multipleto, 3 H) ; 7,55 a 7,35 (multipleto, 2 H) ; 7,35 a 7,15 (multipleto, 3 H); 7,05 a 6,85 (multipleto, 1 H); 3,9 multipleto, 2H); 3,7 (multipleto, 2 H); 3,55 (tripleto, 2 H); 3,35 a 3,05 (multipleto, 6 H); 2,0 a 1,7 (multipleto, 4 H). 96 ΡΕ1659112

Exemplo 46: preparação do cloridrato da 2—{4—[4—(3— tri-fluorometil-fenil)piperazin-l_il]butiljaminoisoquino-leína

Pode-se obter o cloridrato da 2-{4-[4-(3-tri fluorometil-fenil) piperazin-l-il]butil}aminoisoquinolelna a partir de 1-cloroisoquinoleína comercial e da 4—[4— (3 — trifluorometilfenil)piperazin-l-il]butilamina (exemplo 3, etapa b), de acordo com o mesmo modo de operação daquele descrito no exemplo 14.

Rendimento 33 % sólido rosa

Ponto de fusão: 260°C (tubo) RMN (D20) : 8, 25 (dubleto, 1 H); 8,0 a 7,8 (multipleto, 2 H); 7,7 (tripleto, 1 H); 7,55 a 7,3 (multi-pleto, 2 H); 7,3 a 7,2 (multipleto, 3 H); 7,15 (dubleto, 1 H); 3,9 (multipleto, 2H) ; 3,7 (multipleto, 2 H); 3,6 (tripleto, 2 H); 3, 5 a 3,0 (multipleto, 6 H); 2,0 a 1,7 (multipleto, 4 H) .

Exemplo 47: preparação do cloridrato da 2—{4—[4—(2,3— diclorofenil) piperazin-l-il]butil}aminoquinoleína

H 97 ΡΕ1659112

Pode-se obter o cloridrato da 2 — {4 — [4-(2,3-diclo-rofenil) piperazin-l-il]butil}aminoquinoleína a partir de 2-cloroisoquinoleína comercial e da 4-[4-(2,3-diclorofe-nil)piperazin-l-il]butilamina (exemplo 6, etapa b), de acordo com o mesmo modo de operação daquele descrito no exemplo 45.

Rendimento: 38 % sólido branco.

Ponto de fusão: 280°C (tubo) RMN XH (D20) : 8,25 (dubleto, 1 H); 7,75 a 7,6 (multipleto, 2 H); 7,55 (multipleto, 1 H); 7,4 a 7,25 (mul-tipleto, 3 H); 7,15 (dubleto, 1 H); 7,0 (dubleto, 1 H); 3,9 a 2,9 (multipleto, 12H); 2,0 a 1,7 (multipleto, 4 H).

Exemplo 48: preparação do cloridrato da 1—{4— [4— (2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]butil}aminoisoquinoleina

M

Ct

Pode-se obter o cloridrato da 1—{4—[4-(2,3-diclorofenil) piperazin-l-il]butil}aminoisoquinoleina a partir de 1-cloroisoquinoleína comercial e da 4-[4-(2,3-dicloro-fenil)piperazin-l-il]butilamina (exemplo 6, etapa b), de 98 ΡΕ1659112 acordo com o mesmo modo de operação daquele descrito no exemplo 45.

Rendimento: 44 % sólido branco.

Ponto de fusão: 150°C (tubo) RMN ΧΗ (D20) : 8, 25 (dubleto, 1 H) ; 8,0 a 7,8 (multipleto, 2 H) ; 7,0 (tripleto, 1 H) ; 7,55 (dubleto, 1 H); 7,4 a 7,2 (multipleto, 2 H); 7,2 a 7,05 (multipleto, 2 H); 7,0 (dubleto, 1 H); 3,9 a 2,9 (multipleto, 12H); 2,05 a 1,75 (multipleto, 4 H).

Exemplo 49: determinação da afinidade dos compostos para os receptores D3 de humano da dopamina e adregénico alfa 1 de humano.

Ligação de [-H]espiperona

Transfectaram-se células CHO para o gene codi-ficante para o receptor de humano D3 da dopamina (hD3). Realizou-se a ligação de [3H] espiperona (0,5 a 2 nM) na presença de 5 a 10 pg de proteínas membranárias num meio contendo 120 mM de NaCl, 5 mM de KC1 e 50 mM de Tris HC1 pH 7,4; é necessária uma incubação de 60 minutos à temperatura ambiente. Estimou-se a ligação não especifica na presença de 5 μΜ de halopéridol. As células não transfectadas estavam desprovidas de qualquer actividade de ligação. 99 ΡΕ1659112

Ligação de [-H]prasozina

Transf ectaram-se células HEK 293 para o gene codificante para o receptor de humano adrenérgico alfa 1 (hal). Realizou-se a ligação de [3H]prasozina (0,02 a 2 nM) na presença de 5 a 10 μρ de proteínas membranárias num meio contendo 0,5 mM de EDTA e 50 mM de Tris HC1 pH 7,4; é necessária uma incubação de 60 minutos à temperatura ambiente. Estimou-se a ligação não específica na presença de 10 μΜ de fentolamina. As células não transfectadas estavam desprovidas de qualquer actividade de ligação.

Tabela 1: Efeitos antagonistas (Ki, nM) sobre os receptores hD3 e hal medidos por ligação de [3H] espiperona e de [3H]prasozina, respectivamente N° de exemplo hD3 hal Ki (nM) Ki (nM) 4 0, 76 162,5 6 0,55 135, 7

Lisboa, 17 de Setembro de 2007

Claims (23)

1. ΡΕ1659112 1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I)

   em que: Rl representa um heteroarilo de cinco ou seis membros, contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos entre 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-imidazolilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, eventualmente substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, mono-fluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro- alco-xi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo; Ar é um arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, monofluoroalquilo, polifluo-roalquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo, ciano, carbamoilo, dialquilcar-bamoilo, alquil-C(=0)-, alquil-O-C(=0)-, H0-C(=0)-, (HO)al- 2 ΡΕ1659112 quil- ou Ar está fundido com um ciclo hidrocarbonado ou heterociclo, saturado, insaturado ou aromático; a = 2,3 ou 4; b e c são idênticos ou diferentes representando 1 ou 2 ; R2, R3, R4, R5 e R6 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, ou de halogénio ou um grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroal-quilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquil-sulfanilo, poli-fluoroalquilsulfanilo, ciano, -NRR', -COOR, -COR, -CONRR' ou bem dois entre R2, R3, R4, R5 e R6 adjacentes estão ligados entre eles para formar um ciclo hidrocarbonado ou um heterociclo saturado ou insaturado, fundido no anel fenilo ao quais eles estão ligados; onde R, R' idênticos ou diferentes representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; assim como os seus estereoisómeros ou suas misturas, suas formas tautoméricas, seus hidratos, solvatos, seus sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis.
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Rl representa 2-piridilo. 3 ΡΕ1659112
3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ar é um arilo, eventualmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo alquilo.
4. 4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a = 3.
5. 5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que b e c representam 1.
6. 6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2, R3, R4, R5 e R6 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, ou de halogénio ou um grupo polifluoroalquilo.
7. 7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes escolhidos entre: 2-{4 - [4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]butil}-amino-5-fenilpiridina 2-{4 - [4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]butil}-amino-4-fenilpiridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-5-fenilpiridina Dicloridrato de 2-{4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il] butil}amino-5-fenilpiridina 4 ΡΕ1659112 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-5-fenilpiridina 2—{4-[4—(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il]butil }-amino-4-fenilpiridina 2—{4—[4—(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il]butil}-amino-5-fenilpiridina 2—{4—[4—(2,3-diclorofenil)piperazin-l-il]butil} -amino-5-(2-metilfenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-5-(2-metilfenil)piridina 2—{4—[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-5-(4-metilfenil)piridina 2—{4—[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il-butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina 2-{4-[4-(2,3-diclorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(2-metilfenil)piridina 2—{4—[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin 1-il]butil}amino-4-fenilpiridina 2-{4-[4-(3-clorofenil)piperazin-l-il]butil}amino 4-fenilpiridina 5 ΡΕ1659112 dicloridrato de 2-{4-[ 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-l-naftil)piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridina 2-{4 - [4-(2-ciano-3-isopropoxifenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-fenilpiridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-4-(4-fluorofenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-4-(4-clorofenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-4-(3-fluorofenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(4-metoxifenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(3-tienil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(2-furil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(2-tienil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(2-fluorofenil)piridina 6 ΡΕ1659112 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-[4,4']-bipiridina 2 - { 4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(3-metilfenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(3-metoxifenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butiljamino-[4,3']bipiridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(4-trifluorometoxifenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(4-acetilfenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(3-acetilfenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(4-hidroximetilfenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-(4-etoxicarbonilfenil)piridina 7 ΡΕ1659112 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(4-(1-hidroxietil)fenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-4-(4-(lhidroxi-l-metiletil)fenil)piridina 2-{4 - [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-(3-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil)piridina sal sódico de 2—{4—[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}amino-4-(4-carboxifenil)piridina 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-4-feniltiazole 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] -butil}amino-5-feniloxazole bem como os seus estereoisómeros ou suas misturas, suas formas tautoméricas, seus hidratos, solvatos, seus sais, formas livres e ésteres farmacologicamente aceitáveis.
8. 8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes escolhidos entre: 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-l-il] butil}amino-4-fenilpiridina ΡΕ1659112 Dicloridrato de 2-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]butil}amino-4-fenilpiridina 2—{4—[4-(2,3-difluorometilfenil)piperazin-l-il]-butil}amino-4-fenilpiridina, bem como os seus estereoisómeros ou suas misturas, suas formas tautoméricas, seus hidratos, solvatos, seus sais, formas livres e ésteres farmacologicamente aceitáveis.
9. 9. Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes incluindo a etapa caracteristica em que se opera a partir de um composto de fórmula (III) correspondente:

   onde, na fórmula (III), R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I).
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que se opera por acoplamento do referido composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (II) correspondente : m Ar" "Hat onde Ar e Rl são definidos como na fórmula (I). ΡΕ1659112 9
11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a referida reacção de acoplamento é efectuada com aquecimento à temperatura de 300-350°C ou por aquecimento num forno de microondas.
12. 12. Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 8 incluindo a etapa caracteristica em que se opera a partir de um composto de fórmula (VI) correspondente:

    em que Rl tal como definido na fórmula (I) é representado pela fórmula:

    e A representa independentemente um átomo de carbono ou azoto. onde Ar, R2, R3, R4, R5 e R6, a, b e c têm o mesmo significado que na fórmula (I).
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que se opera por redução da função N-óxido. 10 ΡΕ1659112
14. 14. Processo de preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13 incluindo noutra etapa o isolamento do produto de fórmula (I) obtido.
15. 15. Composição farmacológica, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 8, sob a forma de hidrato, solvato, sal, forma livre e éster farmacologicamente aceitável com um veiculo ou excipiente farmacologicamente aceitável.
16. 16. Utilização de um composto de fórmula geral

    em que: Rl representa um heteroarilo de cinco ou seis membros, contendo um ou mais heteroátomos, escolhidos entre 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-imidazolilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, eventualmente substituído por um ou mais grupos idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, mono-fluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroalquilsulfanilo; 11 ΡΕ1659112 Ar é um arilo ou heteroarilo, eventualmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquilsulfanilo, polifluoroal-quilsulfanilo, ciano, carbamoílo, dialquilcarbamoílo, al-quil-C(=0)-, alquil-O-C(=0)-, H0-C(=0)-, (HO)alquil- ou Ar é um ciclo hidrocarbonado ou heterociclo, saturado, insa-turado ou aromático; a = 2,3 ou 4; b e c são idênticos ou diferentes representando 1 ou 2; R2, R3, R4, R5 e R6 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, ou de halogénio ou um grupo hidroxi, alquilo, monofluoroalquilo, polifluoro- alquilo, alcoxi, polifluoro-alcoxi, alquil-sulfanilo, poli-fluoroalquilsulfanilo, ciano, -NRR', -C00R, -COR, -CONRR' ou bem dois entre R2, R3, R4, R5 e R6 adjacentes estão ligados entre eles para formar um ciclo hidrocarbonado ou um heterociclo saturado ou insaturado, fundido no anel fenilo ao quais eles estão ligados; onde R, R' idênticos ou diferentes representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; 12 ΡΕ1659112 assim como os seus estereoisómeros ou suas misturas, suas formas tautoméricas, seus hidratos, solvatos, seus sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis, para a preparação de composições farmacológicas destinadas a agir como ligando do receptor D3 da dopamina.
17. 17. Utilização de um composto de fórmula geral (I) como definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para a preparação de composições farmacológicas destinadas a prevenir e/ou tratar uma afecção neuropsiquiátrica.
18. 18. Utilização de um composto de fórmula geral (I) como definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para a preparação de composições farmacológicas destinadas a prevenir e/ou tratar afecções que fazem intervir o receptor D3 da dopamina.
19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18 tal que a referida afecção é escolhida entre a fármaco-dependência, as perturbações da esfera sexual, as perturbações motoras, a doença de Parkinson, a psicose ou estado psicótico, a depressão ou fármaco-dependência.
20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que a referida fármaco-dependência inclui todos os estados ligados à desabituação, abstinência e/ou à desintoxicação de um sujeito dependente de todos os agentes, nomeadamente os agentes activos terapêuticos; tais como as 13 ΡΕ1659112 morfinas e/ou drogas tais como a cocaína, a heroína ou ainda o álcool e/ou a nicotina.
21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que as referidas perturbações da esfera sexual incluem impotência, nomeadamente a impotência masculina.
22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que a referida prevenção e/ou tratamento da doença de Parkinson é um tratamento complementar da doença de Parkinson.
23. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que as referidas perturbações motoras incluem as dis-quinésias essenciais ou iatrogénicas e/ou as tremuras essenciais ou iatrogénicas. Lisboa, 17 de Setembro de 2007