DK159969B - Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem - Google Patents

Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK159969B
DK159969B DK025984A DK25984A DK159969B DK 159969 B DK159969 B DK 159969B DK 025984 A DK025984 A DK 025984A DK 25984 A DK25984 A DK 25984A DK 159969 B DK159969 B DK 159969B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mgag
ketone
products
group
compound
Prior art date
Application number
DK025984A
Other languages
English (en)
Other versions
DK25984D0 (da
DK159969C (da
DK25984A (da
Inventor
Kathleen Biziere
Jean-Paul Kan
Camille-Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8301366A external-priority patent/FR2540115B1/fr
Priority claimed from FR8318433A external-priority patent/FR2555178B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK25984D0 publication Critical patent/DK25984D0/da
Publication of DK25984A publication Critical patent/DK25984A/da
Publication of DK159969B publication Critical patent/DK159969B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159969C publication Critical patent/DK159969C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 159969 B
Pyridazinderivater har i mange år været foreslået som lægemidler. I mange tilfælde drejer det sig om stoffer, der er aktive over for det kardiovaskulære system, og som især har en hypotensiv virkning eller karudvidende virkning.
5 Sjældnere har der hos pyridazinderivaterne været nævnt en anti-inflammatorisk og analgetisk virkning. Endelig beskriver fransk patent nr. 2.141.697 en familie af produkter med den almene formel 10 /~^1
Ar —Λ \\— NH-R2 'N=N ' 15 hvor ^ er hydrogen eller en lavere alkylgruppe.
Ar er en aromatisk rest, 1*2 er en gruppe 20 hvor n er lig med 2 eller 3, og Y og Z er lavere alkylgrupper, eller
- Y
25 “N
^ Z
er et heterocyklisk radikal.
Disse forbindelser er karakteristiske ved en psykotropisk 30 virkning af psykostimulerende type.
Det har nu vist sig, at indføring af cyanogruppen i 4-stillingen i pyridazinen betydeligt forbedrer de terapeutiske egenskaber af disse produkter sammenlignet med produkterne 35 beskrevet for den samme familie af pyridaziner, som er usub- stitueret i 4-stillingen eller substitueret i samme stilling med en methylgruppe, og hvoraf det mest kendte eksempel er 2
DK 159969 B
minaprin (DCI) (Ar = C6H5, = CH3, R2 = Ø-morpholinoethyl).
Den foreliggende opfindelse angår derfor 3-aminoalkylamino-4-cyanopyridaziner med den almene formel I 5
r2 CN
10 r^ y—nh-ch2-ch2-V \> (i) \N=N / '— hvor R2 er hydrogen, R^ er en C3-C7-cykloalkylgruppe, en phe-15 nylgruppe, en phenylgruppe monosubstitueret med et halogenatom, en tri fluormethyl gruppe, en Ci-Cg-alkoxygruppe, en
Ci-Cg-alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en phenylgruppe disubstitueret med et chloratom, en 1-naphthylgruppe, en 2-naphthylgruppe eller en 3-thienylgruppe eller deres far-20 maceutisk anvendelige salte.
Sammenligning af produkterne ifølge opfindelsen med minaprin ved flere farmakologiske prøver, som viser deres psykotropi-ske virkning, har vist, at produkterne ifølge opfindelsen 25 har en effektiv middeldosis, som er sammenlignelig med eller er lavere end af minaprin, samtidig med at deres toksicitet er betydeligt lavere. Forbindelserne ifølge opfindelsen har således en terapeutisk koefficient, der er meget bedre end den terapeutiske koefficient af minaprin.
30
En fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne af formlen I, hvor og R2 er som ovenfor defineret, repræsenteres ved følgende skema:
DK 159969 B
3 R2v /COOEt R2N /CONH2
,-H« ^ A
Tj-NH ft-NH
5 (11) (III)
R2\_PN r2\ /CN
POCl3 /—\ H,N // \\ --/ Rl\\ // C1 y-NH-
N-N ^ N=N
10 (IV) (I) a) Man behandler en passende substitueret 4-ethoxycarbonyl- . pyridazon (il) med ammoniak til dannelse af den tilsvarende 4-carboxamidpyridazon (III).
b) Man behandler 4-carboxamidpyridazonen med phosphoroxo= chlorid til dannelse af 3-chlor-4-cyanopyridazin (IV).
c) Ved indvirkning af aminen I^N substitueres pyridazinen i 3-stilling, således at der fås forbindelsen (I).
20 I første trin anvendes en vandig koncentreret ammoniakopløsning i overskud, og reaktionen udføres ved omgivelsernes temperatur i 10 - 15 timer.
25
Det andet trin udføres med et overskud af phosphoroxychlorid ved en temperatur på ca. 80°C i flere timer.
Endelig udføres sidste trin ved opvarmning af de to reagenser i et passende opløsningsmiddel såsom n-butanol.
30
Udgangsprodukterne er generelt kendt. De, der ikke er kendt, kan let fremstilles, f.eks. ud fra en α-halogenketon med formlen R, -C-CH-Hal 35 o r2 (a) hvor Hal er et chlor- eller bromatom, med ethylmalonat til dannelse af det substituerede malonat: 4
DK 159969 B
^COOC^Hc- R,-C—CH-CH S (B) o R2 ^cooo2h5 5
Dette fører ved behandling med hydrazin til produktet med formlen R2 \ /COOC2H5 10 Ri—\\ (c)
' N-N
!
H
som ved dehydrogenering, f.eks. ved hjælp af brom i eddike-15 syre, giver det ønskede produkt II.
Mellemprodukterne ved fremgangsmåden med formlerne III og IV ovenfor er hidtil ukendte produkter, når mindst én af substi-tuenterne Ri og R2 er andet end hydrogen eller methylgruppen.
20 Endelig angår opfindelsen, i en anden af sine udførelsesformer, farmaceutiske midler, der som aktive produkter indeholder forbindelserne af formlen I ovenfor, eller deres farmaceutisk anvendelige salte.
25 I de farmaceutiske midler ifølge opfindelsen til oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermisk eller rektal administration kan de aktive bestanddele af formlen I ovenfor administreres i enhedsform i blanding med traditionelle farmaceutiske bærere til pattedyr, herunder 30 mennesket, til behandling af forskellige neurologiske og psykiatriske lidelser: Sindslidelser og adfærdsvanskelig heder, neurologiske og endogene depressioner, hukommelsesvanskeligheder, infantil hyperkinese, antisme samt sexuel insufficiens af psykogen oprindelse.
Blandt de egnede enhedsdosisformer kan nævnes formerne til oral indgift såsom tabletter, kapsler, pulvere, granulater 35
DK 159969 B
5 og orale opløsninger eller suspensioner, og sublinguale administrationsformer samt parenterale administrationsformer, der er nyttige til subkutan administration, intramuskulær eller intravenøs administration.
5
For at få den ønskede terapeutiske virkning kan dosen af det aktive princip variere mellem 0,1 og 50 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.
10 Hver enhedsdosis kan indeholde fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel i kombination med en passende farmaceutisk bærer.
Den kan administreres 1-4 gange om dagen.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
15 FREMSTILLING 1.
a) Ethylphenacylmalonat.
20
Man opvarmer under tilbagesvaling gennem en nat 240,25 g ethylmalonat, 138 g kaliumcarbonat, 5 g kaliumjodid og 154 g phenacylchlorid i 2 liter vandfri acetone. 1 2 3 4 5 6
Efter at have filtreret mineralsaltene inddamper man filtra 2 tet til tørhed, og derefter destillerer man under reduceret 3 tryk det overskydende ethylmalonat (tryk 0,5 mbar, temperatur 4 ca. 60°C). Destillationsresten kromatograferes på en søjle 5 af silicagel under anvendelse af en blanding af cyklohexan 6 og ethylacetat som eluant (9/1). Den forventede ketoester fremkommer som en rød olie. Udbytte 80,3%.
b) 4-ethoxycarbonyl-6-phenyl-4,5-dihydro-2H-3-pyridazinon.
35 Man opløser 40,5 g af det ovenfor fremstillede produkt i 70 ml absolut ethanol, og til reaktionsmediet sættes dråbevis under omrøring ved en temperatur på ca. 0°C 7,25 g hydrazin- 6
DK 159969 B
*2 i.
hydrat. Når reaktionsmediet har nået omgivelsernes temperatur, omrøres i 24 timer, og derefter filtreres det fremkomne beige filtrat, svarende til den forventede pyridazinon.
5 Filtratet behandles med 3,62 g hydrazinhydrat. Efter 24 timers omrøring kan en supplerende mængde pyridazinon filtreres. Samme operation gentages endnu en gang på filtratet.
10 Efter rensning ved passage gennem en søjle af silicagel under anvendelse som eluant af en blanding af cyklohexan og ethylacetat (rumfang/rumfang?1/1) får man den forventede forbindelse i et udbytte på 37%.
15 c) 4-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2H-3-pyridazinon.
(II) = C6H5, R2 = H.
Man opløser 9 g af den under b) fremstillede forbindelse i 20 200 ml eddikesyre og tilsætter derefter 11,18 g brom til opløsningen under omrøring. Der sker en affarvning af mediet efter 5 minutter. Efter 2 timer ved omgivelsernes temperatur og under omrøring hælder man i 200 ml vand, og derefter ekstraherer man i methylenchlorid og inddamper den 25 organiske fase til tørhed.
Remanensen genoptages 3 gange i cyklohexan. Det fremkomne beige pulver kromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse som eluant af en blanding af cyklohexan og ethyl= 30 acetat (rumfang/rumfang: 1/1). Den forventede pyridazinon fås i et udbytte på 51%. Smeltepunkt 150°C.
FREMSTILLINGER 2-8.
Ved at gå frem som beskrevet i fremstilling 1 og ved at gå ud fra 35 7
DK 159969 B
parachlorphenylchlormethylketon, parafluorphenylchlormethylketon, a-naphthylbrommethylketon, cyklohexylchlormethylketon, 5 2,4-dichlorphenylchlormethylketon, 3-indolylchlormethylketon eller 3-thienylchlormethylketon ved reaktion med ethylmalonat, kondensation med hydratiseret 10 hydrazin og dehydrogenering med brom i eddikesyre fås de produkter (II), der er beskrevet i tabel 1.
TABEL 1.
I5 Forbindelse II
Frem- -------------------------- stilling R2
2 CIhQ. H
20 ~
3 f~0~ H
25 4 H
O
30 Cl
6 H
35 7
H
O'
DK 159969 B
8 FREMSTILLINGER 9-18.
Ved at gå frem som beskrevet i fremstilling 1 og ved at gå 5 ud fra 4-methoxyphenylchlormethylketon, 4-hydroxyphenylchlormethylketon, 3,4-dimethoxyphenylchlormethylketon, 10 4-nitrophenylchlormethylketon, 3-methylphenylchlormethylketon, cyklopentylchlormethylketon, 3-trifluormethylphenylchlormethylketon, 1-phenylchlorethylketon, 15 a-methylchlorbenzylketon eller α-chlorphenylacetaldehyd ved indvirkning af ethylmalonat, kondensation med hydrazinhydrat og dehydrogenering med brom i eddikesyre fås de pro-20 dukter, der er beskrevet i tabel 2.
TABEL 2.
Forbindelse II
25 Frem- -------------------------- stilling R2
9 H3CO H
30 )—s,
10 °H \L/— H
H3CO
11 H3C0--^~V· H
35 W
TABEL 2 (forts.) 9
DK 159969 B
12 02N^^ H
5
13 H
CH3
14 V— H
I "' * 9l I < 10 15 CF3 15 16 O' CH3 17 CH3 i 20 18 H Q- FREMSTILLINGER 19-36.
25 På samme måde, men ved at gå ud fra 2 q 4-methylthiophenylchlormethylketon, 4-methylsulfinylphenylchlormethylketon, 4-methylsulfonylphenylchlormethylketon, 2-naphthylchlormethylketon, 2-thienylchlormethylketon, 2 5 2-chlorphenylchlormethylketon,
DK 159969B
10 3- chlorphenylchlormethylketon, 3.4- dichlorphenylchlormethylketon-, cyklopropylchlormethylketon, 4- methylphenylchlorinethylketon, 2-methylphenylchlormethylketon, 5 4-trifluormethylphenylchlonnethylketon, cyklooctylchlormethylketon, 4-cyanophenylchlormethylketon, 4-sulfamoylphenylchlormethylketon, 3.4- dihydroxyphenylchlormethylketon, 1^ 4-acetoxyphenylchlormethylketon eller a-bromdesoxybenzoin fås de produkter, der er nævnt i tabel 3.
15 TABEL 3.
Forbindelse II
Frem- -------------------------- stilling R2 20
19 H
25 20 CH3S0^V H
CH3S02^~\
21 \-Jr H
30 22 H
23 cy-
24 \=/ H
35
DK 159969B
11 TABEL 3 (forts.)
25 \—/ H
C1X
5 26 Cl^~^— H
27 H
10 H3C~/~\—
28 \ —/ H
<T“v\.
29 W/ H
15 ^~^CK3 30 F3C0“
” =. O
32 NC_^\y_ h 25
33 H2NS02/J-. H
34 H0—fj)— H
30 H0^~* CH3C00-/~\-
35 W/ H
» O O
DK 159969 B
12 EKSEMPEL 1.
6-phenyl-3-oxo-2H-4-carboxamid-pyridazin.
5 (III) Rx = C6H5, R2 = H.
Til 40 ml af en koncentreret ammoniakopløsning sættes 2 g af det i fremstilling 1 fremkomne produkt, og man henstiller under omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur.
10 Man lufttørrer det faste stof og tørrer til dannelse af det forventede produkt. Udbytte 86%, smeltepunkt højere end 300°C.
EKSEMPLER 2-17.
15 -----------------
Ved at gå frem som i eksempel 1, men ved at gå ud fra de tilsvarende ethoxycarbonylderivater fås de i tabel 4 beskrevne forbindelser III.
20 TABEL 4. 1
Forbindelse III
Eksempel R1 r2
2 C1.-h^>~ H
30
3 f-A- H
TABEL 4 (forts.) 13
DK 1 59969 B
/-V-
4 V==\ H
5 O
• o
10 r~/X
6 cl-0~ 15 7 <5- U”
20 9 H3C0-V—V*- H
Cl 25 11 h \) 30 12 02N O- 13 H3C^Q_ h
DK 159969 B
TABEL 4 (forts.) 14
14 P3C-CV H
5 o- * CF3 10 16 O- ~C3 17 h 15 EKSEMPEL 18.
20 3-chlor-4-cyano-6-phenylpyridaz in.
(IV) Rx = C6H5, R2 = H.
Man opløser 1,5 g af det i eksempel 1 fremstillede produkt 25 i 20 ml phosphoroxychlorid og opvarmer derefter til 80°C i 5 timer. Man hælder blandingen i 50 ml vand. Der fremkommer et bundfald, som lufttørres og tørres. Udbytte 58,3%, smeltepunkt 206°C.
30 EKSEMPLER 19 - 34.
Ved at gå frem som i eksempel 18, men ved at gå ud fra de 35 tilsvarende amider af formlen III, fås de i tabel 5 beskrev ne 3-chlor-4-cyanopyridaziner af formlen IV.
DK 159969 B
15 TABEL 5.
Forbindelse IV
5 Eksempel R-^ R2 Smeltepunkt eller Rf
ci^TV
19 \_/ H Kromatografi
1Q 20 — H Smp. 170°C
21 ^ Kromatografi 15 22 / \— H Rf 0,9 (hexan-ethylacetat) 20 23 C1 H Smp' 152“154°c ^C1 Rf °'4 9. J/ \y^_ w (hexan-ethylacetat
Zq W/ “ 2/1) 25 --
25 \^SJ H Smp. 152°C
26 H3C0^^)-~ H smp. 196-198°C
30
Cl 1
Cl^3— H Smp. 204-206°C
TABEL 5 (forts.) 16
DK 159969 B
28 W H Slap. 231-232°C
5 Q
29 02NH Rf 0,8 (hexan-ethylacetat 2/1)
10 30 H3C H Smp. 191°C
31 F3CwT\ Rf°'7 \ - H (hexan-ethylacetat W 1/1) 15 32 y-r^— H Rf °'8 CF3 (hexan-ethylacetat ·- 1/1) “0-0
Rc 0/9 34 NC Λ . . tj ^ \__/ (hexan-ethylacetat 1/1) 25 EKSEMPEL 35.
(2-(morpholino-3-ethylamin)4-cyano-6-phenylpyridazin, di= 30 hydrochlorid (SR 95 191) .
(I) R = CgH5/ R2 = H, Alk = (CH2)2.
17
DK1S9969 B
Man opløser 7,3 g af den chlorerede forbindelse fra eksempel 18 i 60 ml normal butanol og tilsætter 8 g N-(2-aminoethyl)-morpholin. Man opvarmer under tilbagesvaling i 3 timer, og derefter hældes blandingen i 1000 ml vand. Man ekstraherer den organiske fase med ether, og derefter ekstraherer man 5 etheropløsningen med en opløsning af IN svovlsyre. Man fraskiller den vandige fase, gør alkalisk med natriumhydroxid og ekstraherer med ether. Man tørrer etherfasen på magniumsulfat og afdamper derefter opløsningsmidlet til tørhed under vakuum. Man får et gult fast stof. Udbytte 81,3%, 10 smeltepunkt 138°C.
Man opløser 6,8 g af det således fremkomne produkt i 100 ml tør methanol og gennembobler en strøm af hydrochloridgas.
Man afdamper opløsningsmidlet til tørhed i vakuum og genopta-15 ger remanensen i vandfri ether.
Der dannes et bundfald af dihydrochloridet af 3-(2-morpholino= ethylamino)-4-cyano-6-phenylpyridazin, som omkrystalliseres 2 gange af isopropanol. Smeltepunkt 144°c (under dekompone-20 ring) .
Ud fra basen kan man ligeledes fremstille følgende salte af samme forbindelse: 25 Monocitrat smp. 181°C (vandig ethanol),
Diglutamat smp. over 260°C (vandig ethanol),,
Monohydrochlorid smp. 230°C,
Monofumarat smp. 204°C (acetone),
Monomaleat smp. 168°C (acetone).
30 EKSEMPLER 36 - 51.
Ved at gå frem som ovenfor beskrevet får man ved reaktion af
DK 159969 B
18 det tilsvarende chlorerede derivat af formlen IV med N-(2-aminoethyl)morpholin de forbindelser (I) som er beskrevet i tabel 6.
TABEL 6.
5
Rn CN
)=\_ A~\ 10 Rl-\\ N 0 N-N '--
Kode- Salt eller base,
Eksem- nummer o pel SR R, R0 ®mp* , λ 15 _________________________1__________2____ 36 95276 A C1~f\ H 135-140¾1°11^ (dekomponering)
37 95306 Ρ~Λ°Λ“ H Base, 208°C
20 N—1 /ΤΛ Dihydrochlorid,
38 95294 A <0>~ h 130-140°C
/~T\ (dekomponering, \Q / isopropanol)
Dihydrochlorid,
25 39 95331 A \ )— H ^8°C
V^/ (dekomponering
Fumarat (2/3), 40 42632 A Clil. H fåÆ’.ed 0,5 W H,0) 30 cl
Dihydrochlorid,
41 95324 A \ S H 228°C
\=f=/ (isopropanol) (forts.) TABEL 6 (forts.) 19
DK 159969 B
J if r' Dihydrochlorid,
5 42 95274 A t Η H 170°C
(methanol) /T\ Fumarat (1/1) ,
43 42595 A H3C0^q^>-* h 240-242°C
(acetone) 10 C1 π αΖΛ Maleat (1/1)
44 42638 A \£!/* H 240-242°C
(acetone) gBase,
H 184-186°C
(isopropanol) . Dihydrochlorid,
46 95323 A 02N_/q \- H 260°C
V-_/· (dekomponering
20 47 42639 Η3°*-^θ\- H 150-151°C
(isopropanol) . Dihydrochlorid, 48 95330 A F3C~\C>)~ H 2^®°C/
__ 159°C
25 49 95328 H 129°C
_ Monohydrochlorid,
50 95071 A <0V— <oV 210°C
\_/ \ / (dekomponering) 1 /—\ Base,
51 95329 NC—(0)— H 205°C
(methanol
DK 159969 B
20 EKSEMPEL 52.
Galenisk præparat.
5 Som eksempel på et galenisk præparat kan vises følgende kapsel indeholdende:
Aktivt princip 50 mg
Aerosil 0,5 mg 10 Magniumstearat 1,5 mg
Stivelse STA EX 1500 48 mg 100 mg 15
Den psykotropiske virkning af en forbindelse, der repræsenterer opfindelsen, nemlig forbindelsen SR 95191 (eksempel 37), er blevet målt ved 3 farmakologiske prøver sammenlignet med minaprin og imipramin, som er meget anvendte antidepres-sorer. Ligeledes er toksiciteten af produktet sammenlignet 20 med toksiciteten af sammenligningsprodukterne. Desperations-adfærd.
Denne prøve er udført med hunmus CDI (Charles River) med en 25 vægt på 18 - 23 g ved den af Porsolt beskrevne fremgangsmåde (Archives Internationales de Pharmacodynamie 1977, 327-336).
Princippet i denne prøve er følgende: Når en mus anbringes i en snæver beholder med vand, kæmper den imod, men efter 30 2-4 minutter bliver den ubevægelig og flyder på bugen med krummet ryg og bagpoterne trukket ind under kroppen, og den gør kun nogle nødvendige bevægelser for at holde hovedet over vandet. Det er denne reaktion, der kaldes desperation.
DK 159969 B
21
Visse psykotroper, især antidepressorerne, forlænger den tid, hvori musen kæmper.
Der blev valgt følgende fremgangsmåde: 5 Produkterne, der skulle undersøges, blev administreret i.p.
1 time før prøven. Til prøven anbringes dyrene i en snæver beholder (10 x 10 x 10 cm) fyldt med vand til en højde af 6 cm og med en temperatur på 24 - 2°C. Dyrene overlades i 6 minutter i vandet, og man måler den tid, hvor dyret for-10 bliver ubevægeligt mellem det 2. og det 6.minut. Jo kortere denne tid er, des mere aktivt er stoffet.
Hvert stof er blevet undersøgt på grupper på 10 mus. Resultaterne er gennemsnit af mindst 2 forsøg.
15
Antagonisme mod ptosis induceret med reserpin.
Denne prøve, der er beskrevet af Gouret (Journal de Pharma-cologie, Paris 1973, 4 (1), 105-128) er blevet udført på hun-20 mus CDI (Charles River) med en vægt på 20 - 1 g. Reserpinen medfører en ptosis 1 time efter den intravenøse administration. Visse antidepressorer modvirker denne ptosis.
Der blev valgt følgende fremgangsmåde: 25
Stofferne, der skulle undersøges, blev administreret i.p. Reserpinen administreres samtidig ad intravenøs vej i en dosis på 2 mg/kg. 1 time efter administrationen af reserpin noteres det antal dyr, der ikke udviser ptosis. 1
Denne prøve er udført på grupper på 10 mus, og resultaterne er udtrykt i procent dyr, der ikke udviser ptosis, og er gennemsnittet af mindst 2 forsøg.
DK 159969 B
22
Drejnings-adfærd.
Denne prøve er beskrevet af Protais og kolleger i Journal de Pharmacologie 1976, 7,251-255.
^ Hunmus, Charles River CDI, med en vægt på 20 - 24 g får først påført en ensidig læsion af striatum ved stereotaksisk injektion af 6-hydroxydopamin i en mængde af 8 yug pr. dyr.
1 uge efter denne operation administreres produktet i.p. til grupper på 7 mus. Antallet af drejninger bedømmes i 10 2 minutter en time efter administrationen af produktet.
Ipsilaterale drejninger i forhold til læsionen betragtes som positivt, og kontralaterale betragtes som negativt. Den algebraiske siam af drejninger for en gruppe behandlede dyr sammenlignes med antal drejninger for en gruppe kontroldyr, der 15 kun har fået bæreren (fysiologisk serum).
Akut toksicitet.
Produkterne, der skulle undersøges, blev administreret ad 20 intraperitoneal vej i voksende doser til grupper på 10 mus.
Den af de undersøgte produkter fremkaldte dødelighed noteredes i 24 timer efter administrationen af produktet.
Ud fra de opnåede resultater bestemmer man for hvert af de 25 undersøgte produkter den dødelige dosis 50, d.v.s. den dosis, som fremkalder død for 50% af de undersøgte dyr.
De fremkomne resultater er vist i tabel 8.
TABEL 8.
23
DK 159969 B
Ptosis Toksi- med citet, reserpin, Desperations-
Forbin- i.p., i.p., adfærd, Drejnings-adfærd, 5 delse LD^Q DE50 i.p. i.p.
SR 95191 250 mgAg 3,9 mgAg 5 mg/kg: 26%++ 0,1 mg/kg: 60%++ 2 mg/kg: 107%++
Minaprin 63 mg/kg 5 mgAg 5 mgAg: 31%++ 0,125 mgAg: 53%++ 2 mgAg: 82%+f
Lmipramin 89 mgAg 2,4 mgAg 10 mgAg: 38%++ 3 mgAg: 6 n.s.
++: p < 0,1, Student's prøve.
n.s.: ikke signifikant.
15 På samme måde har man bestemt den psykotrope aktivitet af 2 andre forbindelser ifølge opfindelsen, nemlig forbindelserne SR 95274 A (eksempel 42) og SR 95294 A (eksempel 38) ved 20 2 af de ovenfor beskrevne farmakologiske prøver: Drejnings adfærd og antagonisme mod ptosis induceret med reserpin. De fremkomne resultater er vist i nedenstående tabel 9 sammen med toksiciteten af disse produkter administreret ad intra-peritoneal vej under de ovenfor viste betingelser.
25 TABEL 9.
Antagonisme
Toksicitet, mod ptosis af Drejnings-adfærd Produkt i.p. reserpin, i.p. hos mus, i.p.
30 ------------------------------------------------------------ SR 95274 A DL™ > 300 mgAg DE™ = 2,6 mgAg 0,5 mgAg: 60% x 2 mgAg: 82% x SR 95294 A DE™ = 10 mg/kg 0,5 mgAg: 74% x 2 mgAg: 92% x
Minaprin DL5Q = 63 mgAg DE50 = 5 mgAg 2 mgAg: 82% x 3 5 ————————————-----------------------——————————— x: p < 0,1, Student's prøve.

Claims (2)

  1. 2. Lægemidler, der især har en psykotropisk virkning, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder en 4-cyanopyridazin ifølge krav 1.
  2. 3. Lægemidler ifølge krav 2, kendetegnet ved, 15 at de er tilberedt i enhedsdosisform til oral administration indeholdende 1-500 mg aktiv bestanddel i kombination med en passende farmaceutisk bærer.
DK025984A 1983-01-28 1984-01-20 Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem DK159969C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301366 1983-01-28
FR8301366A FR2540115B1 (fr) 1983-01-28 1983-01-28 Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant
FR8318433 1983-11-18
FR8318433A FR2555178B1 (fr) 1983-11-18 1983-11-18 Derives cyanes de la pyridazine ayant une action psychotrope, leur mode de preparation et les medicaments en contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK25984D0 DK25984D0 (da) 1984-01-20
DK25984A DK25984A (da) 1984-07-29
DK159969B true DK159969B (da) 1991-01-07
DK159969C DK159969C (da) 1991-05-27

Family

ID=26223263

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK025984A DK159969C (da) 1983-01-28 1984-01-20 Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem
DK621589A DK162218C (da) 1983-01-28 1989-12-08 3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner
DK621689A DK162219C (da) 1983-01-28 1989-12-08 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK621589A DK162218C (da) 1983-01-28 1989-12-08 3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner
DK621689A DK162219C (da) 1983-01-28 1989-12-08 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4565814A (da)
EP (1) EP0116494B1 (da)
KR (1) KR910000639B1 (da)
AU (1) AU566352B2 (da)
CA (1) CA1218655A (da)
CS (1) CS274405B2 (da)
DD (1) DD215542A5 (da)
DE (1) DE3469026D1 (da)
DK (3) DK159969C (da)
ES (1) ES529108A0 (da)
FI (1) FI77453C (da)
GR (1) GR81682B (da)
HU (1) HU192975B (da)
IE (1) IE56750B1 (da)
IL (1) IL70755A (da)
MA (1) MA20019A1 (da)
NO (1) NO840329L (da)
NZ (1) NZ206957A (da)
OA (1) OA07645A (da)
PH (1) PH21476A (da)
PL (1) PL143994B1 (da)
PT (1) PT77994B (da)
SG (1) SG9389G (da)
SU (1) SU1274623A3 (da)
YU (1) YU14184A (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2540113A1 (fr) * 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
DE3672536D1 (de) * 1985-06-14 1990-08-16 Lilly Co Eli Fungizide pyridazine.
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
TR200100574T2 (tr) * 1998-08-20 2001-07-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Nitrojenöz heteroksiklik karboksamid türevlerini içeren antiviral ajanlar
IL143929A0 (en) 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
US8338591B2 (en) * 2004-05-08 2012-12-25 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
ZA200803016B (en) 2005-09-29 2009-10-28 Elan Pharmaceuticals Inc Wyeth Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2007041270A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20080100271A (ko) 2006-02-27 2008-11-14 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 피리미디닐 술폰아미드 화합물
MX2011011326A (es) 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2510997A1 (fr) * 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
FR2539739B1 (fr) * 1983-01-24 1985-11-22 Sanofi Sa Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
PH21476A (en) 1987-10-28
NZ206957A (en) 1987-06-30
PT77994B (fr) 1986-04-10
DK621589D0 (da) 1989-12-08
PL143994B1 (en) 1988-04-30
ES8500253A1 (es) 1984-10-01
KR910000639B1 (ko) 1991-01-31
GR81682B (da) 1984-12-12
DD215542A5 (de) 1984-11-14
DK162218B (da) 1991-09-30
US4565814A (en) 1986-01-21
CA1218655A (en) 1987-03-03
YU14184A (en) 1986-10-31
PT77994A (fr) 1984-02-01
IL70755A0 (en) 1984-04-30
NO840329L (no) 1984-07-30
MA20019A1 (fr) 1984-10-01
IL70755A (en) 1987-03-31
CS61484A2 (en) 1990-09-12
KR840007587A (ko) 1984-12-08
DK162218C (da) 1992-03-02
SU1274623A3 (ru) 1986-11-30
HU192975B (en) 1987-08-28
OA07645A (fr) 1985-05-23
DK25984D0 (da) 1984-01-20
EP0116494A1 (fr) 1984-08-22
SG9389G (en) 1989-07-07
DK162219B (da) 1991-09-30
FI840349A0 (fi) 1984-01-27
DE3469026D1 (en) 1988-03-03
DK159969C (da) 1991-05-27
FI840349L (fi) 1984-07-29
US4631280A (en) 1986-12-23
AU2372884A (en) 1984-08-02
DK621689A (da) 1989-12-08
PL245932A1 (en) 1985-05-21
IE840148L (en) 1984-07-28
DK621689D0 (da) 1989-12-08
DK621589A (da) 1989-12-08
FI77453B (fi) 1988-11-30
DK162219C (da) 1992-03-02
FI77453C (fi) 1989-03-10
DK25984A (da) 1984-07-29
CS274405B2 (en) 1991-04-11
IE56750B1 (en) 1991-12-04
ES529108A0 (es) 1984-10-01
EP0116494B1 (fr) 1988-01-27
AU566352B2 (en) 1987-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159969B (da) Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem
BG60428B2 (bg) Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат
HU196788B (en) Process for producing substituted dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0040639A1 (en) Isoxazole derivatives
NO823767L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
PT754682E (pt) Derivado de aminostilbazol e medicamento
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
CN109111438B (zh) 用于ido抑制剂的脒类化合物
AU2014318178A1 (en) Substituted 2, 3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
US3169966A (en) Aminopyrazoles
JPS61148164A (ja) ５−アルキル−１−フエニル−２−ピペラジノアルキルピラゾリン−３−オン−化合物、その製法およびこれを含有する抗アレルギ−作用を有する薬剤
JPH04312580A (ja) アリールトリアジン構造を有する新規化合物、その製造方法並びにこれを含む医薬組成物
JPH04282374A (ja) 新規５ｈ−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有してなる製剤組成物、およびそれらの製造方法
US3888983A (en) Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia
JPS6024794B2 (ja) オキサジアゾロピリミジン誘導体
JPH04244083A (ja) 三環状ピリドン誘導体
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
US4101660A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US3931207A (en) Tetramic acid analogs of pulvinic acid
US4123541A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPH04308589A (ja) チアジアジノン誘導体
JPS59141565A (ja) 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤
PT1659112E (pt) Derivados da arilpiperazina como ligandos selectivos do receptor d3 dopamina
JPS6035344B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed