JPH04312580A - アリールトリアジン構造を有する新規化合物、その製造方法並びにこれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アリールトリアジン構
造を有する新規化合物、その製造方法及びその化合物を
含む医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】アリールトリアジン構造を有する化合物
は、文献によって知られており、特に、除草剤として記
載されている１，２，４−アリールトリアジン−６−オ
ン類、そして、その薬理活性が研究されていないアリー
ルトリアゾロ〔３，４−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン
類がある。本出願人は、新規なアリールトリアジン化合
物を発見した。これは、極めて興味深いことに、鎮痛特
性及びアセチルコリンエステラーゼ−阻害特性、並びに
中枢受容体に対する有意の親和性を有しており、これに
よって、ヒト用の医薬品に有用に使用しうる。本発明の
化合物に最も近い先行技術は、次の文献に示されている
。 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（１９８９），２９（１２
），２２７９−２２８５； ＵＳ　　４３６２５５０； Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　　１０５：１７２４１
０； ＥＰ　　１６９　　１３９

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、より詳しくは
、一般式Ｉ：

【０００４】

【化２９】

【０００５】〔式中、Ａｒは、任意に置換されたアリー
ル又はヘテロアリール基を表わし、Ｒ５　は、水素原子
、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ル基、又はその各々が芳香族又はヘテロ−芳香族環中で
任意に置換されたアリール、アラールキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロアラールキル基を表わし、そして、

【
０００６】（イ）Ｒ６　とＲ６　′は、それらを乗せて
いる炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表わし、そし
てＲ１　は、鎖

【０００７】

【化３０】

【０００８】（式中、ｎは、２，３又は４を表わし、Ｒ
２　及びＲ３　は、同じか異なっていてもよく、それぞ
れ水素原子又はアルキル基又は、それらを乗せている窒
素原子と一緒になって、他の窒素原子でアルキル鎖又は
任意に置換されたフェニル基によって任意に置換された
モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼ
ピン及びピペリジンから選ばれたヘテロサイクルを表わ
す）を表わすか、

【０００９】（ロ）又はＲ１　及びＲ６　は、一緒にな
って結合を形成し、そして、Ｒ６　′は式：

【００１０
】

【化３１】

【００１１】（式中、Ｒ７　は、水素原子又はアルキル
基を表わし、そしてＲ８　は、式：

【００１２】

【化３２】

【００１３】（式中、 ・ｑは１から３までの整数を表わし、 ・ｑ′は、０か１を表わし、 ・Ｒ９　，Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、
水素原子、又はアルキル基を表わし、 ・又は、Ｒ９　とＲ１０は、それを乗せている窒素原子
と一緒になって、２重結合を含むか又は飽和され、そし
てその骨格中に、窒素、酸素及び硫黄から選ばれた追加
のヘテロ原子を含む５から１０の項を有するモノ−又は
ビ−サイクリックヘテロサイクルを形成し、この際Ｒ９
　とＲ１０が一緒になって第２の窒素原子を含むヘテロ
サイクルを形成する時、この窒素原子は、それ自体任意
に置換されたアルキル、アリール、又はヘテロアリール
基によって又は式

【００１４】

【化３３】

【００１５】（式中、ｐは１、２、又は３を表わし、ｐ
′は０又は１を表わし、そしてＲ１２は任意に置換され
たアリール又はヘテロアリール基を表わす）の鎖によっ
て置換されていても良く、 ・又は、Ｒ９　とＲ１１は、それらを乗せている窒素原
子及び炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄か
ら選ばれた追加のヘテロ原子をその骨格中に任意に含む
５から７の項を有するヘテロサイクルを形成する）を表
わし、又はＲ７　とＲ８　は、それらを乗せている窒素
原子と一緒になって、他の窒素原子でアルキル基によっ
て、任意に置換されたフェニル基によって、又は、式

【
００１６】

【化３４】

【００１７】（式中、ｐ及びＲ１２は、上記した通りで
ある）の鎖によって置換されたピペラジンを形成する）
を表すか、又は （ハ）Ｒ１　，Ｒ６　及びＲ６　′はそれらを乗せてい
るトリアジン核と一緒になって〔１，２，４−トリアゾ
ロ〕〔３，４−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアジン系を形
成し、このトリアゾール核は３位でアルキル基及びその
各々が芳香族又はヘテロ芳香族環中で任意に置換される
アリール、ヘテロアリール、アラールキル及びヘテロア
ラールキル基から選ばれた基Ｒ１３によって置換されて
いる〕に対応するアリールトリアジン構造を有する化合
物、単離され又は混合物の形でのその光学異性体、並び
に適当ならば、医薬的に許容しうる酸との付加塩に関す
る。

【００１８】ただし、用語「置換された」は、それが支
配する基は、１以上の同一又は異なる、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、アルキ
ル及びアルコキシから選ばれた基によって置換されてい
ても良く、そして／又は、２つの近接した炭素原子で、
−Ｏ−（ＣＨ２　）ｒ　−Ｏ−基（式中、ｒは、１から
３までの整数を表わす）を有していても良いということ
を示し、特に示さない限り、用語「アルキル」及び「ア
ルコキシ」は、直鎖又は分枝鎖中で１から６炭素原子を
含む基を表わし、用語「シクロアルキル」は、３から７
炭素原子を含む飽和サイクリック基を示し、用語「アリ
ール」は、フェニル又はナフチル基を示し、そして用語
「ヘテロアリール」は、その炭素骨格中に、窒素、酸素
及び硫黄から選ばれた１から３のヘテロ原子を含む５か
ら１０の項を有するモノ−又はビーサイクリック芳香族
基を示す。

【００１９】本発明は、式Ｉの化合物の製造方法に関す
るものである。該方法において、式ＩＩ：

【００２０】

【化３５】

【００２１】（式中、Ｒ５　は、式Ｉ中と同じ意義であ
る）のα−アミノ酸は、アルカリ性媒体中で式Ａｒ−Ｃ
ＯＸ、（式中Ａｒは式Ｉ中と同じ意義であり、Ｘは、ハ
ロゲン原子を表わす）の酸ハライドと縮合して、式ＩＩ
Ｉ

【００２２】

【化３６】

【００２３】（式中、Ａｒ及びＲ５　は、上記したとお
りである）の化合物を得て、これを、その後、イ）酸性
媒体中で式Ｒ′−ＯＨ（式中Ｒ′は低級アルキル基を示
す）の低級アルコールでエステル化して、式ＩＶａ

【００２４】

【化３７】

【００２５】（式中、Ａｒ、Ｒ５　及びＲ′は、上記し
たとおりである）の化合物を得て、これを、−無水媒体
中でチオネート化剤、例えばホスホラスペンタスルフィ
ド又は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、を作用させ、その後酸
性化又は酸−塩基抽出を行なって、式Ｖａ

【００２６】

【化３８】

【００２７】（式中、Ａｒ、Ｒ５　及びＲ′は、上記し
たとおりである）の化合物を得るか、 −又は、無水溶媒中で、トリアルキルオキソニウムテト
ラフルオロボレートを作用させて、式Ｖｂ

【００２８】

【化３９】

【００２９】（式中、Ａｒ、Ｒ５　及びＲ′は、上記し
た通りであり、そしてＲ″は、アルキル基を表わす）の
化合物を得て、式Ｖａ又はＶｂの化合物をその後、非プ
ロトン性溶媒中で昇温下、ヒドラジンの作用によって環
化して式ＶＩ

【００３０】

【化４０】

【００３１】（式中、Ａｒ及びＲ５　は上記したとおり
である）の化合物を形成し、これをその後、脱ハロゲン
化水素によるか、又は、例えば過マンガン酸カリウム、
二酸化マンガン、メタ−ニトロベンゼンスルホン酸ナト
リウム又はナトリウムパークロレートのような酸化剤の
作用によって脱水素化して式ＶＩＩ

【００３２】

【化４１】

【００３３】（式中、Ａｒ及びＲ５　は上記したとおり
である）の化合物を形成し、これをその後、＊連続して
アルカリ金属アルコネートそしてその後式ＶＩＩＩ

【００３４】

【化４２】

【００３５】（式中、ｎ、Ｒ２　及びＲ３　は式Ｉ中の
とおりであり、Ｘはハロゲン原子を表わす）のアミノア
ルキルハライドで処理して、式Ｉａ

【００３６】

【化４３】

【００３７】の化合物（式Ｉの特別の場合）を得るか、
＊又は、ポリハロゲン化リン化合物を作用させて、式Ｉ
Ｘ

【００３８】

【化４４】

【００３９】（式中、Ａｒ、Ｒ５　及びＸは上記したと
おりである）の化合物を得、これを、 −式Ｘ

【００４０】

【化４５】

【００４１】（式中、Ｒ７　及びＲ８　は、式Ｉ中のと
おりである）のアミンと縮合して、式Ｉｂ

【００４２】

【化４６】

【００４３】の化合物（式Ｉの化合物の特別な場合）を
得るか、 −又は、式ＸＩ Ｒ１３−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２　　　　　　　　　　　　
　（ＸＩ）（式中、Ｒ１３は式Ｉ中に同じ）のヒドラジ
ドと縮合して式Ｉｃ

【００４４】

【化４７】

【００４５】の化合物（式Ｉの化合物の特別の場合）を
得て、もし希望すれば、式Ｉの化合物の全体を形成する
化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃは、医薬的に許容しうる酸を
付加して塩に変換し、及び、適当ならば、光学異性体に
分離することが可能であり、 ロ）又は、任意に、Ｒ５　が水素原子を表わす時、無水
酢酸中で、アルカリ金属アセテートの存在下、式Ａｒ１
　−ＣＨＯの芳香族アルデヒドと縮合して、ここでＡｒ
１　は任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基
を表わし、式Ｖｃ

【００４６】

【化４８】

【００４７】（式中、Ａｒ及びＡｒ１　は上記のとおり
）の化合物を得、これにヒドラジンを作用させて式Ｖｄ

【００４８】

【化４９】

【００４９】（式中、Ａｒ及びＡｒ１　は上記のとおり
である）の化合物を得て、これをアルカリ性媒体中で加
熱して式ＶＩＩａ

【００５０】

【化５０】

【００５１】の化合物（式ＶＩＩの化合物の特別の場合
であり、ここでＲ５は任意に置換されたアリールメチル
又はヘテロアリールメチル基を表わす）を得、これを一
般式ＶＩＩの化合物と同様の操作を行なって、式Ｉａ′
、Ｉｂ′、及びＩｃ′

【００５２】

【化５１】

【００５３】の化合物（式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物
の特別の場合）を得て、これを、希望するならば、医薬
的に許容しうる酸の付加によって塩に変換し、適用しう
るならばその光学的異性体に分離する。

【００５４】式Ｉの化合物は、重要な薬理的特性を有す
る。インビトロ結合テストは、本化合物がＡ１　、Ａ２
　、Ｍ１　、及びシグマ受容体に対する良好な親和性を
有していることを示す。更に、それらは顕著なアセチル
コリンエステラーゼ阻害活性を示す。インビボで行なっ
たテストは、テストした投与量で、この物質が無毒性で
あり、鎮痛活性をも有していることを示す。本発明の化
合物は、それ故、痛みの処置、加齢、鬱病、不安及び精
神病、睡眠障害、てんかん、動脈性高血圧、心不全、又
は心不整脈、心又は脳虚血、血液高凝固性及びトロンボ
ース、ぜん息、腎不全に関連するか又は関連しない認知
障害の処置、及び一般的に、Ａ１　、Ａ２　又はシグマ
受容体機能障害又はコリン作動性系の機能障害に関連す
る障害の処置に使用しうる。

【００５５】本発明は更に活性物質として少くともひと
つの一般式Ｉの化合物、又は医薬的に許容しうる酸との
付加塩を単独で又は１以上の賦形剤又はビヒクルと一緒
に含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物のうち
で、経口、非経口、又は経鼻投与に適当なもの、錠剤、
糖衣錠、舌下錠、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、パーケ（
ｐａｑｕｅｔ）、カプセル、グロセット（ｇｌｏｓｓｅ
ｔｔｅｓ）、舐剤、座剤、クリーム、軟こう、皮膚ゲル
（ｄｅｒｍａｌ　　ｇｅｌｓ）、注射溶液等を挙げるこ
とができる。使用する投与量は、患者の年齢、体重、障
害の性質及び程度及び経口、経鼻、直腸、筋肉内、又は
非経口のような投与ルートにより変動する。一般的に単
位投与量は、２４時間当り１から３回の１処置当り１か
ら５００ｍｇの範囲である。以下の実施例は、本発明を
より詳細に説明するが、いかなる場合にも本発明を限定
するものではない。出発物質は、文献に記載されており
、又は同一の方法で製造しうる。

【００５６】

【実施例】例１：１−モルホリノエチル−５−イソプロ
ピル−３−フェニル−１，２，４−トリアジン−６−オ
ン 工程Ａ：Ｎ−ベンゾイルバリン ５０ｍｌの水に、０．１モル（１１．７ｇ）のバリンを
溶解し、水性溶液中の０．２５モルの水酸化ナトリウム
を添加し、３０℃に加熱し、その後、０．１５モル（１
７．５ｍｌ）のベンゾイルクロリドを滴下により添加し
た。この水性溶液をエーテルで洗浄し、酸性化し、Ｎ−
ベンゾイルバリン結晶を吸引して取り出した。 ｍ．ｐ．：１２５℃ 収率　　　　：　　９５％ 工程Ｂ：エチル−ベンゾイルバリネート前工程で得たＮ
−ベンゾイルバリン０．０４５モル（１０ｇ）を１００
ｍｌのエタノール中に溶解し、５ｍｌの濃硫酸を添加し
、その後環流で２４時間加熱した。蒸発させて乾燥し、
エーテル中に入れ、水によりその後、１０％重炭酸カリ
ウム溶液により洗浄し、乾燥、濾過、そして蒸発乾固し
た。エチルＮ−ベンゾイルバリネートを得た。 収率　　　　：７１％ ｍ．ｐ．：７４℃ 工程Ｃ：エチル　　Ｎ−チオベンゾイルバリネート工程
Ｂで得たエチル　　Ｎ−ベンゾイルバリネート０．０２
５モル（６．３ｇ）と１２０ｍｌピリジン中の５．６ｇ
のホスホラスペンタスルフィドの溶液を環流下、６時間
加熱し、蒸発乾固した。残渣を水及びエチルアセテート
に入れた。有機層を２Ｎ塩酸溶液で洗浄し、乾燥し、濾
過し、蒸発乾固した。得られたエチルＮ−チオベンゾイ
ルバリネートをシリカのカラム上でクロマトグラフィー
により精製した（溶出液：エチルアセテート／ヘキサン
：２５／７５）。 収率：４５％（黄色油状）

【００５７】工程Ｄ：４，５−ジヒドロ−３−フェニル
−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン−６−オ
ン 工程Ｃで得たエチル　　Ｎ−チオベンゾイルバリネート
０．０１モル（２．８５ｇ）を２５ｍｌのキシレン中に
溶解した。０．０２モルのヒドラジンヒドラートを添加
した。１２時間環流した。得られた沈殿を吸引し、それ
をアセトンで洗浄した。４，５−ジヒドロ−３−フェニ
ル−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン−６−
オンを得た。 収率　　　　：　　６１％ ｍ．ｐ．：１６４℃ 工程Ｅ：３−フェニル−５−イソプロピル−１，２，４
−トリアジン−６−オン前工程で得た化合物０．０１モ
ル（２．１５ｇ）を４００ｍｌのアセトン中に溶解した
。４００ｍｌの水に溶解した８ｇの過マンガン酸カリウ
ムを添加し、４時間環流した。濾過し、蒸発乾固し、メ
タノールで３−フェニル−５−イソプロピル−１，２，
４−トリアジン−６−オンを再結晶化した。 収率　　　　：　　５０％ ｍ．ｐ．：１８８℃ 工程Ｆ：１−モルホリノエチル−５−イソプロピル−３
−フェニル−１，２，４−トリアジン−６−オン（酸オ
キザレート） 前工程で得た化合物４．６ミリモル（１ｇ）のエタノー
ル溶液に、５ミリモルのナトリウムエトキシド、それか
ら４．６ミリモルのＮ−（２−クロロエチル）モルホリ
ン塩酸塩及びナトリウムエトキシド５ミリモルのエタノ
ール溶液を添加した。環流で６時間加熱し、そして形成
した塩化ナトリウムを濾過除去した。濾液を蒸発させて
乾燥し、水に入れエチルアセテートで抽出した。濃縮し
て乾燥し、残渣をイソプロパノールに上昇温度で溶解し
た。蓚酸１当量を添加した。１−モルホリノエチル−５
−イソプロピル−３−フェニル−１，２，４−トリアジ
ン−６−オンの酸オキザレートが沈殿した。 収率　　　　：　　６８％ ｍ．ｐ．：２１０℃ パーセント分析：

【００５８】例２：１−モルホリノエチル−５−イソプ
ロピル−３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−ト
リアジン−６−オン 例１の工程Ａのベンゾイルクロリドを２−クロロ安息香
酸クロリドと置き換えて、連続して、同じように以下の
ものを得た。 工程Ａ：Ｎ−（２−クロロベンゾイル）バリン収率　　
　　：７８％ ｍ．ｐ．：８９℃ 工程Ｂ：エチル　　Ｎ−（２−クロロベンゾイル）バリ
ネート 収率　　　　：７６％（油状） 工程Ｃ：エチル　　Ｎ−（２−クロロチオベンゾイル）
バリネート 収率　　　　：５０％（黄色油状） 工程Ｄ：４，５−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル
）−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン−６−
オン 収率　　　　：６６％ ｍ．ｐ．：９８℃ 工程Ｅ：３−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピ
ル−１，２，４−トリアジン−６−オン収率　　　　：
　　５６％ ｍ．ｐ．：１１８．５℃ 工程Ｆ：１−モルホリノエチル−３−（２−クロロフェ
ニル）−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン−
６−オン　　酸オキザレート型 収率　　　　：　　５０％ ｍ．ｐ．：１８８℃

【００５９】例３：１−（３−モルホリノプロピル）−
３−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１，
２，４−トリアジン−６−オン 例２の工程Ｆの２−クロロエチルモルホリンをＮ−（３
−クロロプロピル）モルホリンで置き換えることによっ
て、本例の生成物が、オキザレートの形で得られた。 ｍ．ｐ．：１７２℃

【００６０】例４：１−ピロリジノエチル−３−（２−
クロロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−ト
リアジン−６−オン 例３のＮ−（３−クロロプロピル）モルホリンをＮ−（
２−クロロエチル）ピロリジンで置き換えることによっ
て、本例の化合物が、酸オキザレートの形で得られた。 ｍ．ｐ．：１７９℃

【００６１】例５から８ 上記の例のように進めることによって、しかし、適当な
ハロアルキルアミンを用いて、次の化合物を同様な方法
でオキザレートの形で得られた。 例５：１−（４−モルホリノブチル）−３−（２−クロ
ロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−トリア
ジン−６−オン 例６：１−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル
−３−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１
，２，４−トリアジン−６−オン 例７：１−〔〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル
）−１−ピペラジニル〕エチル〕−３−（２−クロロフ
ェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン
−６−オン 例８：１−ジエチルアミノエチル−３−（２−クロロフ
ェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン
−６−オン

【００６２】例９：１−モルホリノエチル−３−（３−
メトキシフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−
トリアジン−６−オン 例１の工程Ａのベンゾイルクロリドを３−メトキシ安息
香酸クロリドで置き換え、同様に進めることによって、
本例の化合物が、オキザレートの形で得られた。 ｍ．ｐ．：１１７℃

【００６３】例１０：１−モルホリノエチル−３−（４
−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−
トリアジン−６−オン 例９の工程の３−メトキシ安息香酸クロリドを４−クロ
ロ安息香酸クロリドで置き換えることによって、本例の
化合物が、酸オキザレートの形で得られた。 ｍ．ｐ．：２１３℃

【００６４】例１１：１−モルホリノエチル−３−（３
−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−
トリアジン−６−オン 例１０の４−クロロ安息香酸クロリドを３−クロロ安息
香酸クロリドで置き換えることによって、本例の化合物
が、酸オキザレートの形で得られた。 ｍ．ｐ．：２１１℃

【００６５】例１２：１−モルホリノエチル−３−フェ
ニル−５−メチル−１，２，４−トリアジン−６−オン
例１の工程Ａのバリンをアラニンで置き換えることによ
って、以下のものが得られた。 Ｎ−ベンゾイルアラニン（ｍ．ｐ．：９８．５℃）エチ
ルＮ−ベンゾイルアラニネート（ｍ．ｐ．：７０℃） エチルＮ−チオベンゾイルアラニネート（ｍ．ｐ．：１
１９℃） ４，５−ジヒドロ−３−フェニル−５−メチル−１，２
，４−トリアジン−６−オン（ｍ．ｐ．：１７７℃）３
−フェニル−５−メチル−１，２，４−トリアジン−６
−オン（ｍ．ｐ．：２３０℃） １−モルホリノエチル−３−フェニル−５−メチル−１
，２，４−トリアジン−６−オン（ｍ．ｐ．：７５−７
６℃塩基の形で）

【００６６】例１３：１−モルホリノエチル−３−（３
−クロロフェニル）−５−メチル−１，２，４−トリア
ジン−６−オン 例１２のベンゾイルクロリドを３−クロロベンゾイルク
ロリドで置き換えることによって、本例の生成物が酸オ
キザレートの形で同様に得られた。 ｍ．ｐ．：１４４℃

【００６７】例１４：１−モルホリノエチル−３−（４
−クロロフェニル）−５−メチル−１，２，４−トリア
ジン−６−オン 例１でベンゾイルクロリドを４−クロロベンゾイルクロ
リドで、バリンをアラニンで置き換えることによって、
以下のものが得られた。 工程Ａ：Ｎ−（４−クロロベンゾイル）アラニンｍ．ｐ
．：１７８℃ 工程Ｂ：エチルＮ−（４−クロロベンゾイル）アラニネ
ート ｍ．ｐ．：８８℃ 工程Ｃ：エチルＮ−〔（４−クロロベンゾイル）エトキ
シメチリデン〕アラニネート ジクロロメタン中のトリエチルオキソニウム　　テトラ
フルオロボレート　　０．１モル（１８．９ｇ）の溶液
を前工程で得られたＮ−（４−クロロベンゾイル）アラ
ニネート　　０．０５モル（１３ｇ）ジクロロメタン溶
液に添加した。不活性雰囲気下で、１２時間攪拌した。 有機溶液を炭酸カリウムの溶液で洗浄した。乾燥し、有
機相を蒸発させた。黄色油状物質を得、これをそのまま
次の工程で使用した。 工程Ｄ：４，５−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル
）−５−メチル−１，２，４−トリアジン−６−オン０
．０１２モルのヒドラジン　　ヒドラートを前工程で得
られた生成物０．０１モルのエタノール性溶液に添加し
た。環流で６時間加熱し、蒸留し乾燥した。水に入れ、
吸引し、乾燥し、メタノールで再結晶化した。 ｍ．ｐ．：１４４℃ 工程ＥおよびＦ：例１の工程ＥおよびＦと同様に操作し
て、前工程で得られた生成物を出発物質として用いて、
以下のものが同様に得られた。３−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−１，２，４−トリアジン−６−オン
１−モルホリノエチル−３−（４−クロロフェニル）−
５−メチル−１，２，４−トリアジン−６−オンｍ．ｐ
．：１０９．５℃（塩基）

【００６８】例１５：３−（２−クロロフェニル）−５
−イソブチル−１−モルホリノエチル−１，２，４−ト
リアジン−６−オン 前例の工程Ａで４−クロロベンゾイルクロリドを２−ク
ロロベンゾイルクロリドで、アラニンをロイシンで置き
換えることによって、以下のものが得られた。 Ｎ−（２−クロロベンゾイル）ロイシン（ｍ．ｐ．：７
３℃） エチルＮ−（２−クロロベンゾイル）ロイシン（油状）
エチルＮ−〔（２−クロロフェニル）−エトキシメチリ
デン〕ロイシネート ４，５−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−５−
イソブチル−１，２，４−トリアジン−６−オン（ｍ．
ｐ．：１１３℃） ３−（２−クロロフェニル）−５−イソブチル−１，２
，４−トリアジン−６−オン（油状）１−モルホリノエ
チル−３−（２−クロロフェニル）−５−イソブチル−
１，２，４−トリアジン−６−オン（酸オキザレートの
形で）（ｍ．ｐ．：１７５℃）

【００６９】例１６から
２１ 例１４の工程Ａのアラニンを適当なアミノ酸で置き換え
ることによって、次の化合物が同様な方法で得られた。 例１６：１−モルホリノエチル−３−（２−クロロフェ
ニル）−５−エチル−１，２，４−トリアジン−６−オ
ン 例１７：１−モルホリノエチル−３−（２−クロロフェ
ニル）−５−アリル−１，２，４−トリアジン−６−オ
ン 例１８：１−モルホリノエチル−３−（２−クロロフェ
ニル）−５−（２−チエニル）−１，２，４−トリアジ
ン−６−オン 例１９：１−モルホリノエチル−３−（２−クロロフェ
ニル）−５−ヘキシル−１，２，４−トリアジン−６−
オン 例２０：１−モルホリノエチル−３−（２−クロロフェ
ニル）−５−（２−フェニルエチル）−１，２，４−ト
リアジン−６−オン 例２１：１−モルホリノエチル−３−（２−クロロフェ
ニル）−１，２，４−トリアジン−６−オン

【００７０
】例２２から２７ 例１の工程Ａのベンゾイルクロリドを適当な酸クロリド
で置き換えることによって、次の化合物が同様な方法で
得られた。 例２２：１−モルホリノエチル−３−（１−ナフチル）
−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン−６−オ
ン 例２３：１−モルホリノエチル−３−（３−ピリジル）
−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン−６−オ
ン 例２４：１−モルホリノエチル−３−（２−チエニル）
−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン−６−オ
ン 例２５：１−モルホリノエチル−３−（２−フリル）−
５−イソプロピル−１，２，４−トリアジン−６−オン
例２６：１−モルホリノエチル−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４
−トリアジン−６−オン 例２７：１−モルホリノエチル−３−（３，４−エチレ
ンジオキシフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４
−トリアジン−６−オン

【００７１】例２８：１−モルホリノエチル−３−フェ
ニル−５−ベンジル−１，２，４−トリアジン−６−オ
ン 工程Ａ：２−フェニル−４−ベンジリデン−５−オキサ
ゾリノン １００ｍｌの無水酢酸中に０．４６モル（３８ｇ）のナ
トリウムアセテート及び０．２６モル（２６．４ｍｌ）
のベンズアルデヒドを懸濁し、６５℃に加熱し、０．３
２モル（５９ｇ）の馬尿酸を添加し、その後９０℃で３
０分間加熱した。１０分間以上かけて熱水（８０℃）２
００ｍｌを添加した。１０分間攪拌を継続し、濾過し、
得られた沈殿を熱水で洗浄し、乾燥した。０．１８モル
（４５ｇ）の２−フェニル−４−ベンジリデン−５−オ
キサゾリノンを得た。 ｍ．ｐ．：１５８℃ 工程Ｂ：２−フェニルカルボキサミド−３−フェニルア
クリル酸ヒドラジド １２５ｍｌのメタノール中に０．０８モル（２０ｇ）の
２−フェニル−４−ベンジリデン−５−オキサゾリノン
を懸濁した。０．０９モル（５．８ｇ）のヒドラジンヒ
ドラートを添加した。３０分間攪拌し、得られた沈殿物
を濾過し、それをエーテルでリンスした。０．０４８モ
ル（１３．５ｇ）の２−フェニルカルボキサミド−３−
フェニルアクリル酸ヒドラジドを得た。 ｍ．ｐ．：１３６℃ 工程Ｃ：３−フェニル−５−ベンジル−１，２，４−ト
リアジン−６−オン １５０ｍｌの１モル水酸化ナトリウム溶液に溶解した前
工程で得られた化合物０．０８モル（２２．５ｇ）を１
０分間環流した。熱濾過した。得られた沈殿を酸性化し
、エタノールで再結晶化した。 ０．０４８モル（１２．６ｇ）の３−フェニル−５−ベ
ンジル−１，２，４−トリアジン−６−オンを得た。 ｍ．ｐ．：１８３℃ 工程Ｄ：１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−ベ
ンジル−１，２，４−トリアジン−６−オンこの例の化
合物は、例１の工程Ｆと同様に操作して得られるが、３
−フェニル−５−イソプロピル−１，２，４−トリアジ
ン−６−オンを前工程で得られた３−フェニル−５−ベ
ンジル−１，２，４−トリアジン−６−オンで置き換え
て、得られた。 ｍ．ｐ．：９２℃（塩基） この例の化合物は、例１の方法を用いても又得られるが
、バリンの代わりにフェニルアラニンを用いて、得られ
る。

【００７２】例２９：１−モルホリノエチル−３−（３
−クロロフェニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリ
アジン−６−オン 例２８の工程Ａの馬尿酸をＮ−（３−クロロベンゾイル
）グリシンで置き換えることによって、次の化合物が連
続して得られた。 工程Ａ：２−（３−クロロフェニル）−４−ベンジリデ
ン−５−オキサゾリノンｍ．ｐ．：１３４℃工程Ｂ：２
−〔（３−クロロフェニル）カルボキサミド〕−３−フ
ェニルアクリル酸ヒドラジド工程Ｃ：３−（３−クロロ
フェニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリアジン−
６−オン 工程Ｄ：１−モルホリノエチル−３−（３−クロロフェ
ニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリアジン−６−
オン ｍ．ｐ．：１８３℃（遊離塩基ヘミヒドラート）

【００
７３】例３０から３５ 適当に置換されたＮ−アロイルグリシンを用いることに
よって、例２９と同様に進めて、次の例の化合物を得た
。 例３０：１−モルホリノエチル−３−（４−クロロフェ
ニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリアジン−６−
オン ｍ．ｐ．：１８９℃（酸オキザレート）例３１：１−モ
ルホリノエチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリアジン−６−
オン ｍ．ｐ．：１６９℃（酸オキザレート）例３２：１−モ
ルホリノエチル−３−（４−メトキシフェニル）−５−
ベンジル−１，２，４−トリアジン−６−オン ｍ．ｐ．：１０７℃（塩基） 例３３：１−モルホリノエチル−３−（４−メチルフェ
ニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリアジン−６−
オン ｍ．ｐ．：２００℃（酸オキザレート）例３４：１−モ
ルホリノエチル−３−（１−ナフチル）−５−ベンジル
−１，２，４−トリアジン−６−オン例３５：１−モル
ホリノエチル−３−（２−ピリミジニル）−５−ベンジ
ル−１，２，４−トリアジン−６−オン

【００７４】例３６：１−モルホリノエチル−３−フェ
ニル−５−（３−クロロベンジル）−１，２，４−トリ
アジン−６−オン 例２８の工程Ａでベンズアルデヒドを３−クロロベンズ
アルデヒドで置き換えることによって、次の化合物が同
様に得られた。 工程Ａ：２−フェニル−４−（３−クロロベンジリデン
）−５−オキサゾリノン ｍ．ｐ．：１６６℃ 工程Ｂ：２−フェニルカルボキサミド−３−（３−クロ
ロフェニル）アクリル酸ヒドラジド ｍ．ｐ．：１４７℃ 工程Ｃ：３−フェニル−５−（３−クロロベンジル）−
１，２，４−トリアジン−６−オン ｍ．ｐ．：１５０℃ 工程Ｄ：１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−（
３−クロロベンジル）−１，２，４−トリアジン−６−
オン ｍ．ｐ．：１８７℃（酸オキザレート）

【００７５】例
３７から４７ 適当に選択したアルデヒドを用いることによって、例３
６と同様に進めて、次の例の化合物を得た。 例３７：１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−（
２−クロロベンジル）−１，２，４−トリアジン−６−
オン ｍ．ｐ．：１９７℃（酸オキザレート）例３８：１−モ
ルホリノエチル−３−フェニル−５−（４−クロロベン
ジル）−１，２，４−トリアジン−６−オン ｍ．ｐ．：２１６℃（酸オキザレート）例３９：１−モ
ルホリノエチル−３−フェニル−５−（４−メトキシベ
ンジル）−１，２，４−トリアジン−６−オン ｍ．ｐ．：２００℃（酸オキザレート）例４０：１−モ
ルホリノエチル−３−フェニル−５−（３−ブロモベン
ジル）−１，２，４−トリアジン−６−オン ｍ．ｐ．：１８７℃（酸オキザレート）例４１：１−モ
ルホリノエチル−３−フェニル−５−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−６−
オン ｍ．ｐ．：１５１℃（塩基） 例４２：１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−〔
（３−インドリル）−メチル〕−１，２，４−トリアジ
ン−６−オン 例４３：１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−〔
（３−ピリジニル）メチル〕−１，２，４−トリアジン
−６−オン 例４４：１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−〔
（２−フリル）メチル〕−１，２，４−トリアジン−６
−オン 例４５：１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−（
３−ニトロベンジル）−１，２，４−トリアジン−６−
オン 例４６：１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−（
３−ヒドロキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−
６−オン 例４７：１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−（
４−メチルベンジル）−１，２，４−トリアジン−６−
オン

【００７６】例４８：１−（３−モルホリノプロピル）
−３−フェニル−５−（３−クロロベンジル）−１，２
，４−トリアジン−６−オン 例３６の工程ＤでＮ−（２−クロロエチル）モルホリン
塩酸塩をＮ−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩
で置き換えることによって、例の化合物を得る。 ｍ．ｐ．：１６４℃（酸オキザレート）

【００７７】例
４９：１−ピロリジノエチル−３−フェニル−５−（３
−クロロベンジル）−１，２，４−トリアジン−６−オ
ン 例３６の工程ＤでＮ−（２−クロロエチル）モルホリン
塩酸塩をＮ−（２−クロロエチル）ピロリドン塩酸塩で
置き換えることによって、例の化合物を得た。 ｍ．ｐ．：１７４℃（酸オキザレート、一水和塩）

【０
０７８】例５０：１−ピロリジノエチル−３−（３−ク
ロロフェニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリアジ
ン−６−オン 例２９の工程ＤでＮ−（２−クロロエチル）モルホリン
塩酸塩をＮ−（２−クロロエチル）ピロリドン塩酸塩で
置き換えることによって、例の化合物を得た。 ｍ．ｐ．：１８８℃（酸オキザレート）

【００７９】例
５１から５６ 適当に選択したアミノアルキルクロリドヒドロクロリド
を用いることによって、前例と同様に進めて、次の例の
化合物を得た。 例５１：１−（４−モルホリノブチル）−３−（３−ク
ロロフェニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリアジ
ン−６−オン 例５２：１−ジメチルアミノエチル−３−（３−クロロ
フェニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリアジン−
６−オン 例５３：１−（Ｎ−メチルピペラジノエチル）−３−（
３−クロロフェニル）−５−ベンジル−１，２，４−ト
リアジン−６−オン 例５４：１−（Ｎ−フェニルピペラジノエチル）−３−
（３−クロロフェニル）−５−ベンジル−１，２，４−
トリアジン−６−オン 例５５：１−〔（１−ペルヒドロアゼピニル）エチル〕
−３−（３−クロロフェニル）−５−ベンジル−１，２
，４−トリアジン−６−オン 例５６：１−ピペラジノエチル−３−（３−クロロフェ
ニル）−５−ベンジル−１，２，４−トリアジン−６−
オン

【００８０】例５７：３，８−ジベンジル−６−フェニ
ル−〔１，２，４−トリアゾロ〕〔３，４−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアジン 工程Ａ：６−クロロ−５−ベンジル−１，２，４−トリ
アジン ３０ｍｌのホスホラスオキシクロリド中の例２８の工程
Ｃで得られた３−フェニル−５−ベンジル−１，２，４
−トリアジン−６−オン１５ミリモル（４ｇ）を、８０
℃に加熱し、冷却後、氷水中に注ぎ、アルカリ性にして
、エチルアセテートで抽出した。有機相を乾燥し、濾過
し、蒸発乾固し、シリカ上のクロマトグラフィーにより
精製した（溶出液アセテート／ヘキサン：２７／７５）
。 工程Ｂ：３，８−ジベンジル−６−フェニル−〔１，２
，４−トリアゾロ〕−〔３，４−ｆ〕〔１，２，４〕ト
リアジン １０ｍｌのブタノール中で前工程で得られた化合物１．
７７ミリモル及び１．５等量（０．４ｇ）のフェニル酢
酸を１２時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、それ
をエタノールで再結晶化した。 ｍ．ｐ．：１６５℃

【００８１】例５８から６０ 例５７と同様に進めて、工程Ｂでフェニル酢酸を適当な
酸ヒドラジドで置換して次の例の化合物を得た。 例５８：３，６−ジフェニル−８−ベンジル−〔１，２
，４−トリアゾロ〕〔３，４−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
アジン ｍ．ｐ．：１９０℃ 例５９：３−メチル−６−フェニル−８−ベンジル−〔
１，２，４−トリアゾロ〕〔３，４−ｆ〕〔１，２，４
〕トリアジン ｍ．ｐ．：１８１℃ 例６０：６−フェニル−８−ベンジル−〔１，２，４−
トリアゾロ〕〔３，４−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン

【００８２】例６１：３−フェニル−５−ベンジル−６
−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕
−１，２，４−トリアジン ４０ｍｌのブタノール中に例５７の工程Ａで得られた６
−クロロ−５−ベンジル−３−フェニル−１，２，４−
トリアジン　　２ミリモル（５７０ｍｇ）を懸濁し、４
等量の１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを添加し
た。１２０℃で１２時間加熱し、溶液を濃縮しエーテル
中に入れ、得られた沈殿を濾過し、それをエタノールで
再結晶化した。 ｍ．ｐ．：１７８℃

【００８３】例６２：３−フェニル−５−ベンジル−６
−（４−メチルピペラジニル）−１，２，４−トリアジ
ン 本例の化合物は、Ｎ−メチルピペラジンを用いて、例６
１と同様にして得られた。

【００８４】例６３：３−フェニル−５−ベンジル−６
−ジエチルアミノエチルアミノ−１，２，４−トリアジ
ン 例６１の１−（３−クロロフェニル）ピペラジンをジエ
チルアミノエチルアミンで置換することによって、本例
の化合物が同様にして得られ、１等量のシュウ酸によっ
て塩に変換され、イソプロパノールで再結晶化された。 ｍ．ｐ．：１６８℃（酸オキザレート）

【００８５】例
６４から７２ 適当に置換された６−クロロ−１，２，４−トリアジン
（上記例の製造中間体）を用いて、例６３と同様に進め
て、同様に次の例の化合物を得た。これらは適当なアミ
ンで縮合した。 例６４：６−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）−メ
チルアミノ〕−５−ベンジル−３−フェニル−１，２，
４−トリアジン ｍ．ｐ．：１１１℃ 例６５：６−ピペリジノエチルアミノ−５−ベンジル−
３−フェニル−１，２，４−トリアジンｍ．ｐ．：１３
２℃ 例６６：６−ピペリジノエチルアミノ−５−ベンジル−
３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン
ｍ．ｐ．：１９６℃（酸オキザレート）例６７：６−ピ
ペリジノエチルアミノ−５−メチル−３−フェニル−１
，２，４−トリアジン ｍ．ｐ．：１２４℃ 例６８：６−ピペリジノエチルアミノ−５−イソプロピ
ル−３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリア
ジン ｍ．ｐ．：２２１℃（酸オキザレート）例６９：６−ピ
ペリジノエチルアミノ−５−メチル−３−（４−クロロ
フェニル）−１，２，４−トリアジンｍ．ｐ．：２１５
℃（酸オキザレート）例７０：６−ピペリジノエチルア
ミノ−３−フェニル−１，２，４−トリアジンｍ．ｐ．
：１０５℃（一水和塩） 例７１：６−ピペリジノエチルアミノ−３−フェニル−
５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン
ｍ．ｐ．：１９２℃（酸オキザレート）例７２：１−（
３−フェニル−１，２，４−トリアジン−６−イル）−
４−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル〕−ピ
ペラジン ｍ．ｐ．：１５５℃（ヘミヒドラート）

【００８６】例
７３：６−〔（３−ピペリジノプロピル）アミノ〕−３
−（４−クロロフェニル）−５−ベンジル−−１，２，
４−トリアジン 例７４：６−〔（４−ピペリジノブチル）アミノ〕−３
−（４−クロロフェニル）−５−ベンジル−−１，２，
４−トリアジン 例７５：６−モルホリノエチルアミノ−５−ベンジル−
３−フェニル−１，２，４−トリアジン例７６：６−〔
（１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エ
チルアミノ〕−５−メチル−３−フェニル−１，２，４
−トリアジン 例７７：６−〔（３−アザビシクロ（３．３．０）オク
ト−３−イル）エチルアミノ〕−５−ベンジル−３−フ
ェニル−１，２，４−トリアジン 例７８：６−〔（ペルヒドロアゼピン−１−イル）エチ
ルアミノ〕−５−ベンジル−３−フェニル−１，２，４
−トリアジン 例７９：６−｛〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル
）プロピル〕アミノ｝−５−ベンジル−３−フェニル−
１，２，４−トリアジン 例８０：６−｛〔４−（３−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕エチルアミノ｝−５−ベンジル−３−フ
ェニル−１，２，４−トリアジン

【００８７】本発明化合物の薬理研究 例８１　　鎮痛活性研究 痛みに対する活性を、ＫＯＳＴＥＲ（ＧＡＩＲＩＮ等Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９８８
），２４５，９５５）に記述された手法から由来したプ
ロトコールに従って、マウス（２０−２５ｇ）で研究し
た。マウスを、ランダムに１０匹づつの群に分けて、１
％酢酸溶液の腹腔内注射の３０分前、腹腔内ルートによ
り（コントロールとしては賦形剤）処置した。注射後５
分目と２０分目の間にマウスが身もだえする回数を計測
した。得られたパーセント活性を各投与について評価し
た（コントロールに対して、処置マウスが身もだえした
回数の％減少）。本発明の化合物が、有意義な鎮痛活性
（２５ｍｇ／ｋｇ　　ｉ．ｐ．で本発明化合物に対する
約５０％活性）を有していることが明らかであった。更
に、テストした投与量で、本生成物は完全に無毒であっ
た。

【００８８】例８２：中枢神経の受容体に対する親和性
のインビトロ研究 ミュー、デルタ、カッパ、シグマ、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ
２　、Ｍ１　、ＧＡＢＡＡ　、Ａ１　、及びＡ２　受容
体に対するインビトロ親和性テストを、従来の受容体−
結合テクニックに従って実施した。これらの研究の結果
は、本発明の化合物がシグマ、Ｍ１　、Ａ１　及びＡ２
　受容体に関して１０−６ＭのオーダーのＫ０．５　値
を有することを示す。

【００８９】例８３：アセチルコリンエステラーゼ−阻
害活性 アセチルコリンエステラーゼの投与量は、エルマン等（
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９６１），
７，８８−９５）のカロリメーター法に従って決定した
。このテストでは、本発明の化合物は、非常に高い阻害
活性を示した。 （ＩＣ５０　　１×１０−７Ｍ）

【００９０】例８４：医薬組成物 １０ｍｇの１−モルホリノエチル−３−フェニル−５−
イソプロピル−１，２，４−トリアジン−６−オンを含
む錠剤。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ａｒは、任意に置換されたアリール又はヘテロ
   アリール基を表わし、Ｒ５　は、水素原子、アルキル、
   シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基、又は
   その各々が芳香族又はヘテロ芳香族環上で、任意に置換
   されているアリール、アラールキル、ヘテロアリール又
   はヘテロアラールキル基を表わし、そして（イ）Ｒ６　
   及びＲ６　′は、それらを乗せている炭素原子と一緒に
   なってＣ＝Ｏ基を表わし、そしてＲ１　は、鎖【化２】 （式中、ｎは、２，３又は４を表わし、Ｒ２　及びＲ３
   　は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子
   又はアルキル基又は、それらを乗せている窒素原子と一
   緒になって、他の窒素原子でアルキル鎖又は任意に置換
   されたフェニル基によって任意に置換されたモルホリン
   、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、及び
   ピペラジンから選ばれたヘテロサイクルを表わす）を表
   わすか、又は （ロ）Ｒ１　及びＲ６　は、一緒に結合を形成し、そし
   てＲ６　′は、式： 【化３】 （式中、Ｒ７　は、水素原子又はアルキル基を表わし、
   そして、Ｒ８　は式： 【化４】 （式中、 ・ｑは、１から３までの整数を表わし、・ｑ′は、０又
   は１を表わし、 ・Ｒ９　、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、独立して、
   水素原子、又はアルキル基を表わし、 ・又は、Ｒ９　及びＲ１０は、それらを乗せている窒素
   原子と一緒になって、飽和しているか又は２重結合を有
   しており、そしてその骨格中に窒素、酸素及び硫黄から
   選ばれた追加のヘテロ原子を含む５から１０の項を有す
   るモノー又はビーサイクリックヘテロサイクルを形成し
   、この際、Ｒ９　及びＲ１０がいっしょになって第２の
   窒素原子を含むヘテロサイクルを形成するとき、窒素原
   子は、それ自体、任意に置換されたアルキル、アリール
   、又はヘテロアリール基又は式 【化５】 （式中、ｐは１，２，又は３を、ｐ′は０又は１を、そ
   してＲ１２は任意に置換されたアリール又はヘテロアリ
   ール基を表わす）の鎖によって置換されていても良く、
   ・又は、Ｒ９　及びＲ１１は、それらを乗せている窒素
   原子及び炭素原子と一緒になって、その骨格中に、窒素
   、酸素、及び硫黄から選ばれた追加のヘテロ原子を任意
   に含む５から７の項を有するヘテロサイクルを形成する
   ）を表わし、 ・又は、Ｒ７　及びＲ８　は、それらを乗せている窒素
   原子と一緒になって、他の窒素原子でアルキル基によっ
   て、任意に置換されたフェニル基によって、又は式【化
   ６】 （式中、ｐ及びＲ１２は、上記のとおりである）の鎖に
   よって、置換されたピペラジンを形成する）を表わすか
   、又は （ハ）Ｒ１　、Ｒ６　及びＲ６　′は、それらを乗せて
   いるトリアジン核と一緒になって、〔１，２，４−トリ
   アゾロ〕〔３，４−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン系を
   形成し、このトリアゾル核は３位で、アルキル基、及び
   その各々が芳香族又はヘテロ芳香族環中で任意に置換さ
   れるアリール、ヘテロアリール、アラールキル、及びヘ
   テロアラールキル基から選ばれた基Ｒ１３により置換さ
   れている、〕の化合物、単離された又は混合物の形での
   その光学異性体並びに、適当ならば医薬的に許容しうる
   酸との付加塩（ただし、用語「置換された」は、それが
   支配する基は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ト
   リフルオロメチル、アルキル、及びアルコキシから選ば
   れた１以上の同一又は異なる基によって置換されていて
   も良く、そして／又は、２つの近接した炭素原子で、−
   Ｏ−（ＣＨ２）ｒ　−Ｏ−基（式中、ｒは１から３まで
   の整数を表わす）を有していても良いということを示し
   、特に断らない限り、用語「アルキル」及び「アルコキ
   シ」は、直鎖又は分枝鎖中で１から６炭素原子を含む基
   を示し、そして用語「シクロアルキル」は、３から７炭
   素原子を含む飽和サイクリック基を示し、用語「アリー
   ル」はフェニル又はナフチル基を示し、そして用語「ヘ
   テロアリール」は、その炭素骨格中に窒素、酸素、硫黄
   から選ばれた１から３ヘテロ原子を含む５から１０の項
   を有するモノー又はビーサイクリック芳香族基を示す）
   。
2. 【請求項２】　　式： 【化７】 （式中、Ａｒ、Ｒ５　、Ｒ７　及びＲ８　は、請求項１
   中の意味のとおりである）に対応する請求項１の式Ｉの
   化合物、単離された又は混合物の形でのその光学異性体
   及び適当ならば、医薬的に許容しうる酸との付加塩。
3. 【請求項３】　　式： 【化８】 （式中、Ａｒ、Ｒ５　、Ｒ９　及びＲ１０は、請求項１
   中の意味と同じ）に対応する請求項１の式Ｉの化合物、
   単離された又は混合物の形での、その光学異性体、並び
   に医薬的に許容しうる酸との付加塩。
4. 【請求項４】　　式： 【化９】 （式中、Ａ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ５　及びｎは、請
   求項１中の意味と同じ）に対応する請求項１の式Ｉの化
   合物、単離された又は混合物の形でのその光学異性体、
   並びに医薬的に許容しうる酸との付加塩。
5. 【請求項５】　　式： 【化１０】 （式中、Ａｒ、Ｒ５　、及びＲ１３は請求項１中の意味
   と同じ）に対応する請求項１の式Ｉの化合物、単離され
   た又は混合物の形でのその光学異性体、並びに適当なら
   ば医薬的に許容しうる酸との付加塩。
6. 【請求項６】　　Ｒ５　がアルキル、アラールキル、又
   はヘテロアラールキル基、又は水素原子を示す請求項１
   から５までのいずれか１項の式Ｉの化合物、単離された
   又は混合物の形でのその光学異性体、並びに適当ならば
   医薬的に許容しうる酸との付加塩。
7. 【請求項７】　　６−ピペリジノエチルアミノ−５−ベ
   ンジル−３−フェニル−１，２，４−トリアジンである
   請求項１の化合物、及び医薬的に許容しうる酸とのその
   付加塩。
8. 【請求項８】　　６−ピペリジノエチルアミノ−５−（
   ４−クロロベンジル）−３−フェニル−１，２，４−ト
   リアジンである請求項１の化合物、及び医薬的に許容し
   うる酸とのその付加塩。
9. 【請求項９】　　６−ピペリジノエチルアミノ−５−イ
   ソプロピル−３−（４−クロロフェニル）−１，２，４
   −トリアジンである請求項１の化合物、及び医薬的に許
   容しうる酸とのその付加塩。
10. 【請求項１０】　　３−メチル−６−フェニル−８−ベ
    ンジル−〔１，２，４−トリアゾロ〕〔３，４−ｆ〕〔
    １，２，４〕トリアジンである請求項１の化合物。
11. 【請求項１１】　　請求項１の式Ｉの化合物の製造方法
    であって、ここで、式ＩＩ 【化１１】 （式中、Ｒ５　は、式Ｉ中の意味と同じ）のα−アミノ
    酸を、アルカリ性媒体中で、式Ａｒ−ＣＯＸ（式中、Ａ
    ｒは、式Ｉ中の意味と同じ、そしてＸはハロゲン原子を
    表わす）の酸ハライドと縮合して、式ＩＩＩ【化１２】 （式中、Ａｒ、及びＲ５　は、上述のとおり）の化合物
    を得て、これをその後イ）酸性媒体中で、式Ｒ′−ＯＨ
    （式中、Ｒ′は低級アルキル基を示す）の低級アルコー
    ルでエステル化して式ＩＶａ 【化１３】 （式中、Ａｒ、Ｒ５　及びＲ′は上記したとおり）の化
    合物を得て、これを−無水媒体中でチオネート化剤を作
    用させ、その後酸性化又は酸−塩基抽出を行なって、式
    Ｖａ 【化１４】 （式中、Ａｒ、Ｒ５　及びＲ′は上記したとおり）の化
    合物を得るか、−又は、無水溶媒中で、トリアルキルオ
    キソニウム　　テトラフルオロボレートを作用させて、
    式Ｖｂ 【化１５】 （式中、Ａｒ、Ｒ５　、及びＲ′は上記のとおり、そし
    てＲ″はアルキル基）の化合物を得て、式Ｖａ又はＶｂ
    の化合物をその後、非プロトン性溶媒中で昇温下、ヒド
    ラジンを作用させて環化し、式ＶＩ 【化１６】 （式中、Ａｒ及びＲ５　は上記したとおり）の化合物を
    形成し、これをその後、脱ハロゲン化水素によるか又は
    酸化剤の作用により脱水素化して、式ＶＩＩ【化１７】 （式中、Ａｒ及びＲは、上記したとおり）の化合物を形
    成し、これをその後、＊連続してアルカリ金属アルコラ
    ート、その後、式ＶＩＩＩ 【化１８】 （式中、ｎ、Ｒ２　及びＲ３　は式Ｉ中での意味と同じ
    、そしてＸはハロゲン原子を示す）　のアミノアルキル
    ハライドで処理して、式Ｉａ 【化１９】 の化合物（式Ｉの化合物の特別の場合）を得るか、＊又
    は、ポリハロゲン化リン化合物を作用させて、式ＩＸ【
    化２０】 （式中、Ａｒ、Ｒ５　及びＸは、上記のとおり）の化合
    物を得、これを−式Ｘ 【化２１】 （式中、Ｒ７　及びＲ８　は式Ｉ中の意味と同じ）のア
    ミンと縮合して、式Ｉｂ 【化２２】 の化合物（式Ｉの特別の場合）を得るか−又は、式ＸＩ
    【化２３】 （式中、Ｒ１３は式Ｉ中と同じ意味）のヒドラジドと縮
    合して、式Ｉｃ 【化２４】 の化合物（式Ｉの化合物の特別の場合）を得て、もし希
    望すれば、式Ｉの化合物の全体を形成する化合物Ｉａ、
    Ｉｂ及びＩｃは、医薬的に許容しうる酸を付加して塩に
    変換し、並びに適当ならば、その様々な光学異性体に分
    離することが可能であり、 ロ）又は、任意に、Ｒ５　が水素原子を示す時、アルカ
    リ金属アセテートの存在下、無水酢酸中で、式Ａｒ１　
    −ＣＨＯ（式中、Ａｒ１　は任意に置換されたアリール
    又はヘテロアリール基を示す）の芳香族アルデヒドと縮
    合して、式Ｖｃ 【化２５】 （式中、Ａｒ及びＡｒ１　は上記したとおり）の化合物
    を得て、これにヒドラジンを作用させて式Ｖｄ【化２６
    】 （式中、Ａｒ及びＡｒ１　は、上記のとおり）の化合物
    を得て、これをアルカリ性媒体中で加熱して式ＶＩＩａ
    【化２７】 の化合物（式ＶＩＩの化合物の特別の場合であり、式中
    、Ｒ５　は任意に置換されたアリールメチル又はヘテロ
    アリールメチル基を示す）を得て、これを一般式ＶＩＩ
    の化合物の場合と同じ操作を行なって、それぞれ式Ｉａ
    ′、Ｉｂ′及びＩｃ′ 【化２８】 の化合物（式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物の特別の場合
    ）を得て、これを、希望すれば、医薬的に許容しうる酸
    の付加により塩に変換し、そして適当ならばその光学異
    性体に分離することを特徴とする上記方法。
12. 【請求項１２】　　活性成分として少くともひとつの請
    求項１の化合物、並びに１以上の医薬的に許容しうる賦
    形剤又はビヒクルを含む、シグマ、Ａ１　、若しくはＡ
    ２　受容体、又はコリン作動性系の機能障害に関連した
    障害に使用する医薬組成物。