JP2000506884A

JP2000506884A - 医薬的に有用な化合物

Info

Publication number: JP2000506884A
Application number: JP9533412A
Authority: JP
Inventors: バンテイツク，ジヨン; ボナート，ロジヤー; ケイジ，ピーター; ドナルド，デイビツド; フアーバー，マーク; ハースト，サイモン; ペリー，マシユー; フイリツプス，アイフイーオン
Original assignee: アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド
Priority date: 1996-03-20
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2000-06-06
Also published as: TR199801861T2; NO984290D0; ID16283A; PL328921A1; EE9800298A; CZ297798A3; NO984290L; AU712141B2; AU2186797A; WO1997034893A1; NZ331614A; KR20000064716A; CN1218472A; BR9708103A; EP0888347A1; IL126271A0; IS4848A; AR006520A1; SK118798A3; CA2247814A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、２−アリールピラゾールイソキノリンおよびシンノリノン誘導体、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】医薬的に有用な化合物本発明は、医薬的に有用な化合物、その製法、医薬としてその使用およびそれを含有する医薬製剤に関するものである。あるピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オンは、Ｊ.Chem．Soc．599(1959) (Hinton等)から既知である。医薬としてのこれらの化合物の使用は、示唆されていない。ベンゾジアゼピン受容体に対する放射リガンド結合を阻害するあるピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オールの合成および能力は、J．Med．Chem．3 5、368(1992)（Allen等）に詳述されている。ある他のピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オールは、Gaodeng XuexiaoHuaxue Xuebao 1991、12．1620-1622(Q ian Jian-hua等)に開示されている。問題の化合物の医薬的使用は、述べられていない。２−アリールピラゾールイソキノリンおよびシソノリノン誘導体は、抗アレルギーおよび抗炎症活性を示すということが見出された。それ故に、第一の見地においては、本発明は、医薬として使用される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体を提供する。上記式において、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、それぞれCH、CAまたはＮを示し（但し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個より多くはCAを示さずそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧの１個より多くはＮを示さない；Ｘは、C=O、C=S、C=NR¹⁵、CR³R⁶またはNR⁴を示し；Ｙは、ＮまたはN⁺R⁷またはCR¹⁸を示し；Ｚは、OR⁸またはO^-を示し； R¹は、OHまたはC_1-6アルキルを示すかまたはR²またはR⁵とともに単一の結合を形成し； R²は、Ｈ、C_1-6アルキル（場合によっては、フェニル、COOR⁹、NR¹⁰R¹¹、OR¹² またはＦによって置換されていてもよい）またはC_3-7シクロアルキルを示すかまたはR¹、R³またはR⁴とともに単一の結合を形成し； R³は、ＨまたはR²とともに単一の結合を示し； R⁴は、C_1-6アルキルまたはR²とともに単一の結合を示し； R⁵は、R¹またはR⁸とともに単一の結合を示し； R⁶は、Ｈ、C_1-6アルキル（場合によってはフェニルによって置換されていてもよい）、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、シアノまたはNR¹³R¹⁴を示し； R⁷は、C_1-6アルキル（場合によってはフェニルによって置換されていてもよい）またはC_3-7シクロアルキル（これらの基の何れかは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、NR¹⁶R¹⁷、COOH、COO（C_1-6アルキル）またはシアノによって置換されていてもよい）を示し；またはR⁶およびR⁷は、一緒になってC_3-5アルキレンを示し、それによってＸおよびＹは５〜７員の環を形成し； R⁸は、Ｈ、C_1-6アルキルまたはR⁵とともに単一の結合を示し； R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸は、独立して、C_1-6アルキルまたはＨを示し； R¹³およびR¹⁴は、独立してC_1-6アルキル、Ｈであるかまたはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに酸素原子または場合によってはC_1-6アルキルにより置換されていてもよい窒素原子を含有していてもよい３〜７員の飽和環を形成し； Ar¹は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、２−または３−キノリルまたは２−キノキサリニル〔これらの基のすべては、場合によっては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、フェニルスルホニル、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、COOH、 COO（C_1-6アルキル）、フェニルにより置換されたC_1-6アルキルまたはフェニル（アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルフィニル基は、場合によっては弗素によって置換されていてもよい）から選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい〕を示し；そしてＡは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6アルコキシを示し； R²、R⁶、R⁷においてまたはAr¹上の置換分として見出されるフェニル基は、場合によってはC_1-6アルキル、ハロゲンまたはC_1-6アルコキシによって置換されていてもよく；但し、（ｉ）ＸがC=O、C=SまたはC=NR¹⁵を示す場合は、ＹはＮを示し；（ii）R⁴がR²とともに単一の結合を示す場合は、ＹはN⁺R⁷を示し；（iii）ＹがN⁺R⁷を示す場合は、ＺはO^-を示し、R²はR³またはR⁴とともに単一の結合を示しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成し；（iv）ＹがＮを示す場合は、ＺはOR⁸を示し；（ｖ）R¹がOHを示す場合は、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示しそしてR⁵はR⁸とともに単一の結合を示し；（vi）R¹がアルキルを示す場合は、R⁵はR⁸とともに単一の結合を示し、ＹはＮを示し、R²は単一の結合を示さずそしてＸはNR⁴を示さず；（vii）R¹がR²とともに単一の結合を示す場合は、R⁵およびR⁸は単一の結合を形成しそしてＸがNR⁴を示す場合は、R⁴はアルキルを示し；（viii）R⁶がアリール、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキルを示す場合は、 R²およびR³は単一の結合を形成し；（ix）ＹがＮまたはN⁺R⁷を示しそしてR²がNR¹⁰R¹¹、OR¹²またはＦの何れかによって置換されている場合は、置換分およびＹの環窒素はR²の同じ炭素原子に結合しておらず；（ｘ）R⁷がNR¹⁶R¹⁷、OR¹²またはハロゲンの何れかによって窒素されている場合は、置換分およびＹの環窒素はR⁷の同じ炭素原子に結合しておらず；（xi）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個がＮを示す場合は、ＸはNR⁴を示さず；（Xii）ＹがCR¹⁸を示す場合は、ＸはCR³R⁶を示すことを条件とし；さらに、但し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸがCHR³を示し、Ｙが窒素を示し、R¹ およびR⁵が単一の結合を形成し、R⁸がＨを示しそしてR²およびR³が一緒になって単一の結合を示す場合は、Ar¹は未置換のフェニル、４−クロロフェニル、４− フルオロフェニルまたは４−メトキシフェニルを示さないことを条件とする。式(I)のある化合物は新規である本発明によれば、さらに式Ｉ｛式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、それぞれCH、CAまたはＮを示し（但し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個より多くはCAを示さずそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧの１個より多くはＮを示さない）；Ｘは、C=O、C=S、C=NR¹⁵、CR³R⁶またはNR⁴を示し；Ｙは、ＮまたはN⁺R⁷またはCR¹⁸を示し；Ｚは、OR⁸またはO^-を示し； R¹は、OHまたはC_1-6アルキルを示すかまたはR²またはR⁵とともに単一の結合を形成し； R²は、Ｈ、C_1-6アルキル（場合によっては、フェニル、COOR⁹、NR¹⁰R¹¹、OR¹² またはＦによって置換されていてもよい）またはC_3-7シクロアルキルを示すかまたはR¹、R³またはR⁴とともに単一の結合を形成し； R³は、Ｈを示すかまたはR²とともに単一の結合を示し； R⁴は、C_1-6アルキルを示すかまたはR²とともに単一の結合を示し； R⁵は、R¹またはR⁸とともに単一の結合を示し； R⁶は、Ｈ、C_1-6アルキル（場合によってはフェニルによって置換されていてもよい）、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、シアノまたはNR¹³R¹⁴を示し； R⁷は、C_1-6アルキル（場合によってはフェニルによって置換されていてもよい）またはC_3-7シクロアルキル（これらの基の何れかは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフェニル、NR¹⁶R¹⁷、COOH、COO（C_1-6アルキル）またはシアノによって置換されていてもよい）を示し；またはR⁶およびR⁷は、一緒になってC_3-5アルキレンを示し、それによってＸおよびＹは５〜７員の環を形成し； R⁸は、Ｈ、C_1-6アルキルまたはR⁵とともに単一の結合を示し； R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸は、独立して、C_1-6アルキルまたはＨを示し； R¹³およびR¹⁴は、独立してC_1-6アルキル、Ｈであるかまたはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに酸素原子または場合によってはC_1-6アルキルにより置換されていてもよい窒素原子を含有していてもよい３〜７員の飽和環を形成し； Ar¹は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、２−または３−キノリルまたは２−キノキサリニル〔これらの基のすべては、場合によっては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、フェニルスルホニル、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、COOH、 COO(C_1-6アルキル)、フェニルにより置換されたC_1-6アルキルまたはフェニル（アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルフィニル基は、場合によっては弗素によって置換されていてもよい）から選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい〕を示し；そしてＡは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6アルコキシを示し； R²、R⁶、R⁷においてまたはAr¹上の置換分として見出されるフェニル基は、場合によってはC_1-6アルキル、ハロゲンまたはC_1-6アルコキシによって置換されていてもよく；但し、（ｉ）ＸがC=O、C=SまたはC=NR¹⁵を示す場合は、ＹはＮを示し；（ii）R⁴がR²とともに単一の結合を示す場合は、ＹはN⁺R⁷を示し；（iii）ＹがN⁺R⁷を示す場合は、ＺはO^-を示し、R²はR³またはR⁴とともに単一の結合を示しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成し；（iv）ＹがＮを示す場合は、ＺはOR⁸を示し；（ｖ）R¹がOHを示す場合は、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示しそしてR⁵はR⁸とともに単一の結合を示し；（vi）R¹がアルキルを示す場合は、R⁵はR⁸とともに単一の結合を示し、ＹはＮを示し、R²は単一の結合を示さずそしてＸはNR⁴を示さず；（vii）R¹がR²とともに単一の結合を示す場合は、R⁵およびR⁸は単一の結合を形成しそしてＸがNR⁴を示す場合は、R⁴はアルキルを示し；（viii）R⁶がアリール、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキルを示す場合は、 R²およびR³は単一の結合を形成し；（ix）ＹがＮまたはN⁺R⁷を示しそしてR²がNR¹⁰R¹¹、OR¹²またはＦの何れかによって置換されている場合は、置換分およびＹの環窒素はR²の同じ炭素原子に結合しておらず；（ｘ）R⁷がNR¹⁶R¹⁷、OR¹²またはハロゲンの何れかによって窒素されている場合は、置換分およびＹの環窒素はR⁷の同じ炭素原子に結合しておらず；（xi）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個がＮを示す場合は、ＸはNR⁴を示さず；（xii）ＹがCR¹⁸を示す場合は、ＸはCR³R⁶を示すことを条件とし；さらに、但し、（ａ）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸがCHR³を示し、ＹがＮを示し、R¹およびR⁵が単一の結合を形成し、R⁸がＨを示しそしてR²およびR³が一緒になって単一の結合を示す場合は、Ar¹は未置換のフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−メトキシフェニルを示さず；（ｂ）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸがCHR³を示し、ＹがN⁺R⁷を示し、R¹およびR⁵が単一の結合を形成し、R²およびR³が単一の結合を示し、R⁸がＨを示しそしてR⁷がメチルを示す場合は、未置換のフェニルを示さず；（ｃ）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸがCH₂を示し、ＹがＮを示し、R¹およびR⁵が単一の結合を形成し、R⁸がＨを示しそしてR²がイソプロピルを示す場合は、Ar¹は未置換のフェニルまたは４−ブロモフェニルを示さず；そして（ｄ）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸおよびＹがCH²を示しそしてR¹ およびR⁵が単一の結合を形成する場合は、Ar¹は未置換のフェニルを示さないということを条件とする｝の化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体が提供される。好ましくは、Ar¹はフェニルまたはピリジル、もっとも好ましくはフェニルを示す。フェニル基Ar¹は、好ましくはパラ位に置換分、より好ましくはパラ位にC l、Br、CF₃、C₂F₅、OCF₃またはSCH₃置換分、特にパラ位にCF₃、C₂F₅、OCF₃またはSCH₃置換分を有している。好ましくは、Ｙは、N⁺R⁷を示しそしてＸはCR³R⁶(式中、R³はR²とともに単一の結合を形成しそしてR⁶はアルキルを示す)を示す。このような場合においては、R⁶ は、好ましくは分枝鎖状のアルキルを示す。あるいはまた、ＸはNR⁴（式中、R⁴はR²とともに単一の結合を示す）を示しそしてＹは、N⁺R⁷を示す。好ましくは、ＢはＣＡを示す。このような場合においては、Ａは好ましくＦを示す。Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個がＮを示す場合においては、好ましくはＮを示すのはＤまたはＧである。好ましくは、R¹は、R²またはR⁵とともに単一の結合を示す。このような場合においては、R¹は、好ましくはR⁵とともに単一の結合を示す。本発明の特に好ましい化合物は、遊離形態およびそのすべての塩および溶媒和物を包含する本明細書に例示した化合物を包含する。医薬的に許容し得る誘導体は、溶媒和物および塩を包含する。特筆すべき塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシレートおよびメタンスルホン酸塩がある。式Ｉの化合物は、互変異性を示すことができる。すべての互変異性形態およびそれらの混合物が、本発明の範囲に包含される。式Ｉの化合物は、また、１個または２個以上の不斉炭素原子を含有することができそしてそれ故に光学および（または）ジアステレオ異性を示す。ジアステレオ異性体は、すべて、普通の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して分離することができる。種々な光学異性体は、普通の、例えば分別結晶化またはHPLC技術を使用した化合物のラセミまたは他の混合物の分離によって、単離することができる。または、このようにする代わりに、望ましい光学異性体は、ラセミ化を起こさない条件下で適当な光学的に活性な出発物質を反応させることによって、または、例えばホモキラル酸による誘導化次いで普通の手段（例えばHPLC、シリカ上のクロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離によって製造することができる。立体異性体は、すべて本発明の範囲に包含される。 R¹、R²、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸が示すまたはAr¹の部分を形成する１個または２個以上の芳香族環上において置換されているアルキル基は、飽和または不飽和そして直鎖状または分枝鎖状である。C_3-7シクロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、COO(C_1-6アルキル)およびC_3-5アルキレンは、それに従って解釈される。本発明によれば、また式Ｉの化合物を製造する方法が提供されそして該方法は、（ａ）例えば、適当な酸化剤（例えば二酸化マンガン）および適当な有機溶剤を使用して室温で式Ｉ（式中、R¹およびR²は、両方Ｈを示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ar¹およびR⁵は前述した通りである）の相当する化合物を酸化することによって、式Ｉ（式中、ＸはCH₂またはC=Oを示し、ＹはＮを示し、Ｚは OR⁸を示し、R⁵およびR⁸は単一の結合を形成しそしてR¹およびR²は単一の結合を形成する）の化合物を製造し；（ｂ）例えば還流エタノール中において鉄粉末および塩化アンモニウムで式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA(式中、Ａはニトロを示す)を示しそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧの残りおよびＸ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は前述した通りである〕の相当する化合物を還元するこによって、式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA（式中、Ａはアミノを示す）を示す〔の化合物を製造し；（ｃ）式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA(式中、Ａはアミノを示す) を示しそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧの残りおよびＸ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵ は前述した通りである〕の相当する化合物をジアゾ化しそしてジアゾニウム塩を、還流下ジクロロベンゼン中においてハライドアニオンまたはテトラフルオロ硼酸ナトリウム（弗素に対して）の存在下で分解することによって、式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA（式中、Ａはハロゲンを示す）を示す〕の化合物を製造し；（ｄ）例えばＮ−メチルピロリドン中の還流下でシアン化銅（Ｉ）と反応させることにより式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA（式中、Ａは臭素を示す）を示しそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧの残りおよびＸ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は前述した通りである〕の相当する化合物の反応によって、式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA（式中、Ａはシアノを示す）を示す〕の化合物を製造し；（e）適当な溶剤、例えばDMF中において塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下において、式Ｉ〔式中、ＸはCR³R⁶(式中、R⁶はメチルチオまたはハロゲンを示す)を示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²、R³およびR⁵は前述した通りである〕の相当する化合物を式II （式中、R^6aはC_1-6アルキルを示す）の化合物を置換反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はアルキルチオを示す）の化合物を製造し；（ｆ）適当な溶剤、例えばDMF中において塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下において、式Ｉ〔式中、ＸはCR³R⁶(式中、R⁶はメチルチオまたはハロゲンを示す)を示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²、R³およびR⁵は前述した通りである〕の相当する化合物を式III （式中、R^6aは前述した通りである）の化合物を置換反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はアルコキシを示す）の化合物を製造し；（ｇ）100℃で適当な溶剤、例えばDMF中において塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下において、式Ｉ〔式中、ＸはCR³R⁶(式中、R⁶はメチルチオまたはハロゲンを示す)を示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²、R³およびR⁵ は前述した通りである〕の相当する化合物を式IV （式中、R¹³およびR¹⁴は前述した通りである）の化合物と置換反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はNR¹³R¹ ⁴ を示す)の化合物を製造し；（ｈ）式Ｉ(式中、ＸはC=Sを示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は前述した通りである)の相当する化合物を例えば還流下でメチル化剤、例えば沃化メチルと反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はメチルチオを示す)の化合物を製造し；（ｉ）例えば、還流下で適当な溶剤、例えばジオキサン中においてLawessonの試薬を使用した加硫により式Ｉ(式中、ＸはC=Oを示しそして、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は前述した通りである)の相当する化合物を反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはC=Sを示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す）の化合物を製造し；（ｊ）例えば100℃で例えばオキシハロゲン化燐によるハロゲン化により式Ｉ（式中、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示し、R⁸はR⁵とともに単一の結合を示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ar¹、R¹およびR²は前述した通りである）の相当する化合物を反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示しそしてR⁶はハロゲンを示す）の化合物を製造し；（ｋ）例えば還流下適当な溶剤、例えばジメトキシエタン中における銅塩、例えば臭化銅(Ｉ)の存在下での求核アルキル化試薬、例えば式Ｖ（式中、R⁶は前述した通りでありそしてHalはハロゲンを示す）の化合物との反応により式Ｉ（式中、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、R¹はR⁵とともに単一の結合を示しＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびAr¹は前述した通りでありそしてR²は前述したようなR⁷に相当する基を示す）の相当する化合物を反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³ およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はアルキルを示す)の化合物を製造し：（ｌ）例えば０℃で適当な溶剤、例えばTHF中において、式Ｉ〔式中、ＸはCR³ R⁶（式中、R⁶はＨを示す）を示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R² およびR⁵は前述した通りである〕の相当する化合物を求核アルキル化試薬、例えば前述したような式Ｖの化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR² は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はアルキルを示す)の化合物を製造し；（ｍ）例えば適当な溶剤、例えばDMF中において塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下において、式Ｉ〔式中、ＺはOR⁸(式中、R⁸はＨを示す)を示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は前述した通りである〕の相当する化合物を、式VI R⁸Hal （VI）（式中、R⁸およびHalは前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示し、R¹はR⁵とともに単一の結合を示しそしてR⁸はアルキルを示す）の化合物を製造し；（ｎ）例えば周囲温度で適当な溶剤、例えばアセトニトリル中において、酸化剤、例えば硝酸第二セリウムアンモニウムで処理することにより式Ｉ（式中、ＺはO^-を示し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、 Ar¹およびR²は前述した通りである）の相当する化合物を反応させることによって、式Ｉ（式中、R¹はOHを示し、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺすOR⁸を示しそしてR⁵はR⁸とともに単一の結合を示す）の化合物を製造し；（ｏ）例えば周囲温度で適当な溶剤、例えばDMF中において、式Ｉ(式中、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、そしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ar¹、R¹、R²、およびR⁵ は前述した通りである)の相当する化合物を式IX R⁷Hal （IX）（式中、R⁷およびHalは前述した通りである）の化合物および塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹ およびR⁵は単一の結合を形成する)の化合物を製造し；（ｐ）例えば周囲温度で適当な溶剤、例えばDMF中において、式Ｉ(式中、R²はＨを示し、そしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹およびR⁵は前述した通りである)の相当する化合物を、塩基、例えば水素化ナトリウムおよび式VII R²Hal （VII）（式中、Ｈを示さないR²およびHalは前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはC=Oを示し、R²はＨを示さず、ＹはＮを示し、ＺはOHを示しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す)の化合物を製造し；（ｑ）例えば周囲温度で適当な溶剤、例えばDMF中において、式VIII （式中、ＡおよびAr¹は前述した通りである）の化合物を塩基、例えば水素化ナトリウムおよび前述したような式IXの化合物と反応させることによって、式Ｉ( 式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧはCHまたはCAを示し、ＸはNR⁴を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R⁴およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成する)の化合物を製造し；（ｒ）例えば周囲温度で適当な溶剤、例えばＤＭＦ中において、前述したような式VIIIの化合物と、塩基、例えば水素化ナトリウムおよび式Ｘ R⁴Hal （Ｘ）（式中、R⁴およびHalは前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧはCHまたはCAを示し、ＸはNR⁴を示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示し、R²およびR¹は単一の結合を形成しそしてR⁵およびR⁸ は単一の結合を形成する)の化合物を製造し；（ｓ）式Ｉ（式中、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO-を示し、R⁷はCH₂C₆H₄Oアルキルを示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は前述した通りである）の相当する化合物を、例えば還流下で酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、R³およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す)の化合物を製造し；（ｔ）式Ｉ（式中、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R⁷はCH²フェニル（場合によってはC_1-6アルキルまたはC_1-6アルコキシによって置換されてもよい）を示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は前述した通りである）の相当する化合物を、触媒、例えばパラジウム付炭素の存在下において水素で処理することによって式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、 R³およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す)の化合物を製造し；（ｕ）式Ｉ（式中、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R⁷はCH₂C₆H₄Oアルキルを示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は前述した通りである）の相当する化合物を、例えば還流下で酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって、式Ｉ(式中、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、R²はＨを示しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す)の化合物を製造し；（ｖ）例えば還流下キシレン中において、式XI （式中、ＸはCH₂を示し、R¹はＨを示し、R²は式Ｉの化合物において前述したようなR⁷に相当する基を示し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは前述した通りでありそしてＲはアルキルである）の化合物を式XII Ar¹NHNH₂ （XII）（式中、Ar¹は前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ( 式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はＨを示す)の化合物を製造し；（ｗ）例えば還流下キシレン中において、前述したような式XI（式中、ＸはC= Oを示し、R¹はＨを示し、R²は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲは前述した通りである）化合物を、前述したような式XII（式中、Ar¹は前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはC=Oを示し、R²はＨを示さず、ＹはＮを示し、ＺはOHを示しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す)の化合物を製造し；（ｘ）例えば還流下キシレン中において、前述したような式XI（式中、ＸはCH₂ を示し、R¹はアルキルを示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、R²およびＲは前述した通りである）の化合物を、前述したような式XII(式中、Ar¹は前述した通りである) の化合物と反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはCH₂を示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示し、R⁸およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR¹はアルキルを示す）の化合物を製造し；（ｙ）例えば還流下キシレン中において、前述したような式XI（式中、ＸはC=Oを示し、R¹はアルキルを示し、R²はＨまたはアルキルを示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲは前述した通りである）の化合物を、前述したような式XII( 式中、Ar¹は前述した通りである)の化合物と反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示し、R⁸およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR¹はアルキルを示す）の化合物を製造し；（ｚ）式Ｉ（式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはCR¹⁸を示し、ＺはOHを示し、R²およびR³はＨを示し、R¹およびR⁵が単一の結合を形成しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ar¹ 、R⁶およびR¹⁸は前述した通りである）の相当する化合物の酸化によって、式Ｉ (式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはCR¹⁸を示し、ＺはOHを示し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成そしてR²およびR³は単一の結合を形成する)の化合物を製造し；または（aa）前述したような式XIIの化合物を式XX （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、R⁶、R¹⁸およびＲは前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはCR¹⁸を示し、Ｚは OHを示し、R²およびR³はＨを示しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成する）の化合物を製造することからなる。ＸがCHR³を示し、R²およびR³が一緒になって単一の結合を示し、R¹およびR⁵が単一の結合を形成しそしてＹがN⁺R⁷を示しそしてＺがO^-を示すか、またはＹがＮを示しそしてＺがOHを示す式Ｉの化合物は、J．Med．Chem．35， 368(1992)に記載されている方法と同様にして製造することができる。式VIIIの化合物は、欧州特許出願NO．EP-A-187551から既知であるかまたはその中に記載されている方法と同様にして製造することができる。式XIの化合物は、式XIII （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、R²およびＸは前述した通りでありそしてR'はアルキルである）の化合物を、例えばアルコールの存在下において60℃でDMSO中で塩基例えば水素化ナトリウムと反応させることによって製造することができる。式XI(式中、ＸはC=Oを示しそしてR²はＨを示す)の化合物は、日本特許出願公告NO．JP-B-82 54,152から既知であるか、または、その中に記載されている方法と同様にして製造することができる。式XIII（式中、ＸはC=Oを示す）の化合物は、例えば50℃でアセトン中で塩基、例えば炭酸カリウムの存在下において例えば式XVII (R'O)₂SO₂ （XVII）（式中、R'は前述した通りである）の化合物でアルキル化することにより、式XVI（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＲおよびR²は前述した通りである）の化合物を反応させることによって製造することができる。式XIII（式中、ＸはCH₂を示す）の化合物は、還流下適当な溶剤、例えばエーテル中において塩基、例えばトリエチルアミンの存在下において、式XIV （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲは前述した通りである）の化合物を、式XV （式中、R¹、R²およびR'は前述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式XIVの化合物は、例えば光分解照射を使用して還流下ジクロロエタン中において、式XVIII （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲは前述した通りである）の化合物を臭素化剤、例えばNBSと反応させることによって製造することができる。式XVIの化合物は、例えば50℃で適当な溶剤、例えばアセトン中において、式X IX （式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは前述した通りである）の化合物を、前述したような式XV（式中、R¹、R²およびR'は前述した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式II、III、IV、Ｖ、VI、VII、IX、Ｘ、XII、XV、XVI、XVII、XVIIIおよびXX の化合物は、商業的に入手することができるか、文献から公知であるか、または既知技術を使用して入手することができる。当業者によって理解されるように、上述した方法工程において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護されることが必要である。官能基の保護は、上述した方法工程前に行うことができる。例えば式XI、XIIIおよびXVIの化合物の窒素原子は、反応前に、適当な保護基、例えばベンジル基または好ましくは、４ −メトキシフェニルメチル基を使用して保護することができる。保護基は、当業者によく知られている技術（例えば酸加水分解）を使用して、反応工程後または反応方法の終了後に除去することができる。本発明の化合物は、有用な薬理学的活性を有しそしてそれ故に治療に有用な医薬として適用される。さらに、本発明によれば、医薬として使用されるただし書き(ｃ)のない前述した式Ｉの化合物が、提供される。特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載した試験において示されるように、抗アレルギーおよび抗炎症活性を有している。すなわち、本発明の化合物は、気道のアレルギーおよび炎症疾患、例えば喘息（例えば気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば遅発型喘息および気道過応答）、気管支炎などの治療に使用するために適用される。さらに、本発明の化合物は、炎症／アレルギーを包含する疾患、例えば鼻粘膜の炎症によって特徴づけられるすべての状態を包含する鼻炎、例えば急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾酪性鼻炎を包含する慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎および乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、クループ性、繊維素性および偽膜性鼻炎を包含する膜性鼻炎、腺病性鼻炎、神経性鼻炎（枯草熱）を包含する季節性鼻炎および血管神経性鼻炎の治療に適用される。本発明の化合物は、また、慢性アレルギー性疾患、アトピー皮膚炎、皮膚好酸球増加症、好酸球筋膜炎、高IgE症候群、春季カタル、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、癩腫癩、セザリー症候群、慢性移植片対宿主疾患、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病などの治療に使用するために適用される。本発明の化合物は、また、後天性免疫不全症候群（AIDS）の予防および治療処置、体液免疫により仲介される同種移植片の慢性拒絶の予防および多発性硬化症およびリウマチ様の関節炎のような自己免疫疾患の処置においても活性を有している。上記の適用の中で特に重要なのは、喘息、特に喘息の予防、および鼻炎、特に神経性鼻炎（枯草熱）を包含するアレルギー性鼻炎および季節性鼻炎における本発明の化合物の使用である。さらに、本発明の他の見地によれば、アレルギー性または炎症性疾患を治療または予防する方法が提供される。この方法はただし書き（ｂ）または（ｃ）のない前述した式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の治療的に有効な量をこのような疾患にかかったまたはこのような疾患に感受性の患者に投与することからなる。本発明の化合物の投与は、局所的（例えば肺に対する吸入によって）に行うことができる。本発明の化合物は、加圧されたまたは加圧されない乾燥粉末として吸入することができる。加圧されない粉末組成物においては、微細な形態の活性成分を、より大きな大きさの医薬的に許容し得る不活性担体との混合物として使用することができる。このようにする代わりに、組成物は加圧しそして圧縮ガス、例えば窒素または液化ガス発射剤を含有することもできる。このような加圧された組成物においては、活性成分は、好ましくは微細化される。加圧された組成物は、また界面活性剤を含有することもできる。加圧された組成物は、普通の方法によって製造することができる。本発明の化合物は、全身的に（例えば、胃腸管に対する経口的投与によって）投与することができる。活性成分は、普通の技術を使用して既知の補助剤、希釈剤または担体と一緒に処方して、胃腸管に対して経口的に投与される錠剤またはカプセルを製造することができる。錠剤、カプセルおよび糖剤の形態で経口的投与される適当な補助剤、希釈剤または担体の例は、微小結晶性セルロース、燐酸カルシウム、珪藻土、糖、例えばラクトース、デキストロースまたはマンテル、タルク、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウムおよび（または）ゼラチンを包含する。さらに、本発明の他の見地によれば、医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合されたただし書き（ｃ）のない前述した式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体からなる医薬組成物が提供される。局所的または経口的投与のための適当な投与量は、0.01〜30mg kg^-1日^-1、例えば0.3mg kg^-1日^-1である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物におけるある官能基は、本発明の化合物の“保護された誘導体”を形成する適当な保護基を使用して保護することができる。また、このような保護された誘導体は、それ自体では薬理学的活性を有していないけれども、このような化合物を投与しそしてその後、体内で代謝して薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることが明らかである。それ故に、このような誘導体は、“プロドラッグ”として記載することができる。式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲に包含される。本発明を、以下の実施例によって説明する。一般的説明：カラムクロマトグラフィーは、ガス圧下、典型的には0.5バール下でシリカ（3 5〜70μM）上で実施した。以下のヒドラジンを、以下の実施例における中間体として使用した。５−ヒドラジノ−２−メチルピリジン温度を５℃以下に維持しながら、水（２ml）中の亜硝酸ナトリウム（0.3ｇ）の溶液を、水（６ml）および濃塩酸(１ml)中の５−アミノ−２−メチルピリジン（J．Chem．Soc.(c).，1971．3257）（3.61ｇ）の冷却溶液に加えた。混合物を０℃で15分間撹拌し、それからさらに−10℃に冷却した。それから濃塩酸（５ml ）中の塩化錫（II）（2.53ｇ）の溶液を、滴加した。−10℃で10分間撹拌した後に、溶液を室温に加温しそして無水の炭酸カリウムを、濃スラリーが形成されるまで加えた。このスラリーを酢酸エチルと一緒に撹拌しそして有機相を傾斜分離しそして蒸発して油を得た。それから、スラリーを、水でうすめそしてジクロロメタンで３回抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発し、それから上記の油と合した。溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（20：１）を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色の固体として標記化合物（0.09ｇ）を得た。融点68−70℃。４−（ペンタフルオロエチル）フェニルヒジラジン５−ヒドラジノ−２−メチルピリジンに使用した方法にしたがって、４−（ペンタフルオロエチル）アニリン(J．Chem．Soc.，Perkin Trans.，1，1990，2293 )を使用して製造した。２−ヒドラジノ−５−メチルピリジン(J．0rg．Chem.，1996，31,251) ２−クロロ−５−ヒドラジノピリジン（Atti R．Accad．dei Lincei，Roma．1 925，2，125）；Chem．Zent．1926，I．672 ２−ヒドラジノピリジンJ．Chem．Soc．1995，3478 実施例１３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ−〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（ａ）２−〔Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ〕メチル安息香酸メチル２−ブロモメチル安息香酸メチル（23.47ｇ；J．Med．Chem.，1992，35，368 においてエチルエステルに対して記載されている方法と同様にして製造した）およびトリエチルアミン（15.7ml）を、窒素雰囲気下で、乾燥ジエチルエーテル(200ml)に溶解した。メチルＮ−(４−メトキシフェニル)メチル〕グリシネート(23.6ｇ；J．Am.Chem．Soc.，1993，115，536)を、滴下した。混合物を、16時間還流下で加熱しそして室温で冷却した。水を加えてそして有機相を分離した。それから、水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を、ブラインで洗滌し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶液の蒸発次いで溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン（１：９）を使用したカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、油として標記化合物(27.85ｇ)を得た。 MS(APCI)358((M+H)⁺) （ｂ）1,2,3,4−テトラヒドロ−２−(４−メトキシフェニル)−メチル− ４−オキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル２−〔Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ〕メチル安息香酸メチル(27.85ｇ；上記工程(ａ)から)を、乾燥トルエン（150ml）に溶解しそして乾燥トルエン（300ml）および２−メチルプロパン−２−オール(2.0ml)中の油を含有していない水素化ナトリウム（60％水素化ナトリウム4.37ｇから）の還流懸濁液に滴加した。加熱を12時間つづけた。混合物を、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液に注加しそして酢酸エチルで３回抽出した。それから合した有機相を、ブラインで洗滌しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過しそして蒸発し次いで溶離剤としてジエチルエーテル：イソヘキサン（１：４）を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、油として標記化合物(20.41ｇ)を得た。（ｃ）３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル)〕−２−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ−〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−(４−メトキシフェニル)メチル−４−オキソ− ３−イソキノリンカルボン酸メチル（1.0ｇ；上記工程(ｂ)から）、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（1.08ｇ）および４−トルエンスルホン酸の触媒量を、150℃で10分融合する。それから、キシレン（20ml）を加えそして加熱をさらに１時間つづける。室温に冷却した後、溶剤を蒸発した。固体の残留物を、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶして、赤色の固体として標記化合物（ 0.5ｇ）を得た。融点220−221℃。 MS(APCI)450((M+H)⁺) 実施例２２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン −３−オール３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.26ｇ；上記工程(ｃ)から）を、窒素雰囲気下トリフルオロ酢酸 (２ml)中で還流下で16時間加熱した。室温に冷却した後、溶剤を蒸発した。トルエンを残留物に加え、蒸発した（２回）。メタノールを加え、蒸発し、赤色の残留物を酢酸エチルと一緒にすりつぶした。エタノールから再結晶して赤色の固体として標記化合物（14mg）を得た。融点＞250℃。 MS(APCI)330((M+H)⁺) 実施例３２−(４−クロロフェニル)−2.5−ジヒドロ−５−メタノール−3H−ピラゾロ〔4 ,3-ｃ〕シンノリン−３−オン２−(４−クロロフェニル)−2.5−ジヒドロ−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕シンノリン −３−オン（0.33ｇ；欧州特許出願EP-A-0187551）を、窒素雰囲気下で乾燥シメチルホルムアミド（５ml）中の油を含有していない水素化ナトリウム(60％分散液49mから)の撹拌懸濁液に少量ずつ加えた。ヨードメタン（0.076ml）を、0.5時間後に滴加しそして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を、ブラインに注加し、ジクロロメタン／メタノールで３回抽出した。有機相を、２Ｍ塩酸およびブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮して赤色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（３：２の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、次いでジメチルホルムアミドから再結晶して、赤色の結晶として標記化合物（55mg）得た。融点＞250℃。 MS(EI)310,312(M+) 実施例４２−（４−クロロフェニル）−2,3a,4,5−テトラヒドロ−3a,4−ジメチルピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オン（ａ）２−〔（（１−メトキシカルボニル）エチル）メチルアミノ〕メチル安息香酸メチル２−ブロモメチル安息香酸メチル（3.51ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（5.86ml）を、窒素雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（30ml）に溶解しそして溶液を、０℃に冷却した。乾燥ジエチルエーテル（10ml）および乾燥ジクロロメタン(５ml)に溶解したＮ−メチルアラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩（ 3.89ｇ）を、滴加しそして混合物を、一夜室温に加温した。それから、水を加え、有機相を分離し、ブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および蒸発次いでカラムクロマトグラフィー(１：９の酢酸エチル：ヘキサン)によって、標記化合物(2.87ｇ)を得た。MS(EI)265(M⁺)。（ｂ）1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジメチル−４−オキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル乾燥トルエン（10ml）中の２−〔（（１−メトキシカルボニル）エチル）メチルアミノ〕メチル安息香酸メチル（２ｇ）を、窒素雰囲気下で乾燥トルエン（30 ml）および２−メチル−２−プロパノール（５滴）中の油を含有していない水素化ナトリウム（60％分散液0.42ｇから）の還流懸濁液に滴加した。45分還流下で加熱した後、溶液を氷中で冷却しそして飽和塩化アンモニウム溶液に注加しそして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、ブラインで洗滌しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および蒸発次いでカラムクロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル：ヘキサン）によって、黄色の油として、標記化合物（0.95ｇ）を得た。MS(EI)234((M)⁺)。（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−2,3a,4,5−テトラヒドロ−3a,4−ジメチルピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オン 1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジメチル−４−オキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル（0.84ｇ）、４−クロロフェニルヒドラジン（1.54ｇ）および４−トルエンスルホン酸(20mg)を、窒素雰囲気下において150℃で10分一緒に融合した。それから、キシレン(10ml)を加え、混合物を150℃でさらに６時間加熱した。室温に冷却した後、溶剤を除去しそして残留物をジクロロメタン／メタノールに溶解した。溶液を、２Ｍ塩酸およびブラインで洗滌し、それから硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および蒸発次いでカラムクロマトグラフィー(１：9 9のメタノール：ジクロロメタン)によって、無色の固体として標記化合物（50mg ）を得た。融点128−129℃。 MS(EI)325，327(M⁺) 実施例５２−（４−クロロフェニル）−3a,4−ジヒドロ−3a,4−ジメチル−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−3,5−ジオン（ａ）1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジメチル−1,4−ジオキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル乾燥ジメチルホルムアミド(５ml)中の1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２− メチル−１−オキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル(JP-B-8254,152；1.5 ｇ)を、窒素雰囲気下において室温で乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中の油を含有していない水素化ナトリウム(60％分散液0.28ｇから)の撹拌懸濁液に滴加下。30分後に、ヨードメタン(0.4ml)を滴加した。溶液を、室温で３時間撹拌し、それから２Ｍ塩酸に注加しそして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、ブラインで洗滌しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および蒸発次いでカラムクロマトグラフィー（１：１のジエチルエーテル：ヘキサン）によって、黄色の油として標記化合物（0.53ｇ）を得た。MS(ESI)248((M+H)^-)。（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−3a,4−ジヒドロ−3a,4−ジメチル− 2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−3,5−ジオン 1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジメチル−1,4−ジオキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル（0.53ｇ）、−４−クロロフェニルヒドラジン（0.92ｇ）および４−トルエンスルホン酸（10mg）を、窒素雰囲気下150℃で10分一緒に融合した。それからキシレン(５ml)を加え、混合物を150℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後に、溶剤を除去しそしてジクロロメタン／メタノールに溶解した残留物を、２Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗滌した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発した。カラムクロマトグラフィー（１：９の酢酸エチル：ヘキサン）次いでプロパン−２−オールからの再結晶によって精製して、ベージュ色の固体として標記化合物（0.13ｇ）を得た。融点192 −193℃。MS(EI)339，341(M⁺) 実施例６２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチルピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−５−オン 1,2−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル（JP 8254，152；0.5ｇ）、４−クロロフェニルヒドラジン( 0.91ｇ)および４−トルエンスルホン酸(10ml)を、窒素雰囲気下において150℃で 10分一緒に融合した。それから、キシレン(５ml)を加えそして混合物を、150℃ で５時間加熱した。室温に冷却した後に、黄色の沈殿を濾過によって集めそしてジエチルエーテルで洗滌した。カラムクロマトグラフィー（１：49のメタノール：ジクロロメタン）次いでエタノールからの再結晶により精製して、ベージュ色の固体として標記化合物（0.1ｇ）を得た。融点＞250℃。MS(EI)325，327(M⁺)。実施例７３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−２−（３−キノリル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩標記化合物は、３−ヒドラジノキノリンを使用して実施例１(ｃ)に記載した方法によって製造した。融点232-233℃。 MS(APCI)433((M+H)⁺) 実施例８２−（３−キノリル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール標記化合物（0.21ｇ）は、３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−２−（３−キノリル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.66ｇ）を使用して、実施例２に記載した方法によって製造した。融点247−248℃。 MS(APCI)313((M+H)⁺) 実施例９２−(3,4−ジクロロフェニル)−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩標記化合物は、3,4−ジクロロフェニルヒドラジンを使用して、実施例１(ｃ) に記載した方法によって製造した。融点239-240℃。 MS(APCI)448，450，452((M+H)⁺) 実施例10 ２−(3,4−ジクロロフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール標記化合物（0.028ｇ）は、２−（3,4−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ −４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.26ｇ）を使用して、実施例２に記載した方法によって製造した。融点＞230℃。 MS(APCI)330，332，334((M+H)⁺) 実施例11 ２−(〔1,1'−ビフェニル〕−４−イル)−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン −３−オール（ａ）２−(〔1,1'−ビフェニル〕−４−イル)−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩標記化合物は、〔1,1'−ビフェニル〕−４−イルヒドラジン（J．Chem．Soc． Perkin Trans．I，（1975）1280）を使用して、実施例１(ｃ)に記載した方法によって製造した。（ｂ）２−（〔1,1'−ビフェニル〕−４−イル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール標記化合物（0.082ｇ）は、２−(〔1,1'−ビフェニル〕−４−イル)−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.29ｇ；上記工程(ａ)から）を使用して、実施例２に記載した方法によって製造した。融点＞220℃（分解）。 MS(APCI)338((M+H)⁺) 実施例12 ３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−２−（４−メチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩標記化合物は、４−メチルフェニルヒドラジンを使用して、実施例１(ｃ)に記載した方法によって製造した。融点〉100℃（分解）。 MS(APCI)396((M+H)⁺)実施例13 ２−（４−メチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール標記化合物（0.043ｇ）は、３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル) メチル〕−２−(４−メチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.20ｇ）を使用して、実施例２に記載した方法によって製造した。融点202−209℃(分解)。 MS(APCI)276((M+H)⁺) 実施例14 ２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩標記化合物は、４−ブロモフェニルヒドラジンを使用して、実施例１(ｃ)に記載した方法によって製造した。融点＞220℃（分解）。 MS(APCI)460，462((M+H)⁺) 実施例15 ２−（４−ブロモフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール標記化合物（0.053ｇ）は、２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ− ４−〔(４−メトキシフェニル)メチル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩(0.164ｇ)を使用して実施例２に記載した方法によって製造した。融点＞250℃。 MS(APCI)340，342((M+H)+) 実施例16 ２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩標記化合物は、３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを使用して実施例１(ｃ)に記載した方法によって製造して油を得、これを、溶離剤として第一回目に酢酸エチルそして第二回目にエーテル：酢酸エチル混合物を使用してクロマトグラフィーにより２度精製して、油として標記化合物を得た。 MS(APCI)450((M+H)⁺) 実施例17 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール標記化合物は、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ− ４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩を使用して、実施例２に記載した方法によって精製した。融点250℃(分解)。 MS(APCI)330((M+H)⁺)実施例18 ２−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール（ａ）３−ヒドロキシ−２−〔４−(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕− ４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩標記化合物は、４−〔(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕ヒドラジンを使用して、実施例１(ｃ)に記載した方法によって製造しそしてさらに精製することなく次の工程に使用した。（ｂ）２−〔４−(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕−2H−ピラゾロ〔4,3- ｃ〕イソキノリン−３−オール標記化合物は、３−ヒドロキシ−２−〔４−(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕−４−（４−メトキシフェニルメチル）〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩を使用して、実施例２に記載した方法によって製造した。融点＞210℃(分解)。 MS(APCI)318((M+H)⁺) 実施例19 ２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール（ａ）２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２ −〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩標記化合物は、４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジンを使用して、実施例１(ｃ)に記載した方法によって製造しそしてさらに精製することなく次の工程に使用した。（ｂ）２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3- ｃ〕イソキノリン−３−オール標記化合物は、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ −２−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3−ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩を使用して、実施例２に記載した方法によって製造した。融点＞230℃。 MS(APCI)346((M+H)⁺) 実施例20 ２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔4, 3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキシ−３−イソキノリンカルボン酸メチル（0.５ｇ）（I．G．HintonおよびF．G．Mann，J．Chem．Soc.，1959, 599）、４−クロロフェニルヒドラジン(0.98ｇ)および４−トルエンスルホン酸( 10mg)を、窒素雰囲気下において、150℃で10分一緒に融合した。それから、キシレン(10ml)を加えそして混合物を、150℃でさらに６時間加熱した。反応混合物を冷却しそして得られた赤色の沈殿を濾去しそしてジエチルエーテルで洗滌した。メタノールから再結晶して、標記化合物（0.27ｇ）を得た。融点247-248℃。 MS(ET)309，311(M⁺) 実施例21 ２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕シンノリニウムヒドロキシド，内部塩２−（４−クロロフェニル）−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕シンノリン−３−オン（0.33ｇ）（欧州特許出願EP-A-0187551）を、窒素雰囲気下において乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の油を含有していない水素化ナトリウム（60％分散液49mgから）の撹拌懸濁液に少量ずつ加えた。ヨードメタン（0.076m l）を、0.5時間後に滴加しそして得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液を、ブラインに注加しそしてジクロロメタン／メタノール混合物をで３回抽出した。有機相を２Ｎ塩酸およびブラインで洗滌し、それから硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮して赤色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（２：３の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し次いでジメチルホルムアミドから再結晶して、紫色の結晶として標記化合物（65mg）を得た。融点249−250℃。 MS(EI)310，312(M⁺) 実施例22 ２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩標記化合物は、1,2,3,4−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）メチル−４−オキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル（この化合物は、I．G．Hi ntonおよびF．G．Mann，J．Chem．Soc.，1959，599に記載されている方法と同様にして製造された）から、実施例20に記載した方法によって製造した。融点227- 228℃。 MS(EI)416，418((M+H)⁺) 以下の実施例23〜56の化合物を、実施例20および22の方法と同様な方法によって製造した。実施例57 ３−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−2H−ピラゾロ〔4, 3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル(0.485ｇ)および４−ヨードフェニルヒドラジン(1.053ｇ)を、エタノール（15ml）中で合しそして20時間還流下で加熱した。固体を冷却によって沈殿させ、これをエタノールそしてプロパン−２−オールから結晶化させて標記化合物（0.0054ｇ）を得た。融点＞260℃。 MS(+ve ESI)402((M+H)⁺) 以下の実施例58−60の化合物を、実施例２で使用した方法と同様な方法によって製造した。実施例69 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−5H −ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−５−オントリフルオロ酢酸(４ml)を、2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−(メトキシフェニルメチル)−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4 ,3-ｃ〕イソキノリン−５−オン（実施例66）(425mg)に加えそして混合物を、還流下で12時間加熱した。室温に冷却した後に、溶剤を除去しそして得られた残留物をメタノール／水から再結晶して黄色の固体を得、これを、さらに、イソヘキサンと一緒にすりつぶして精製して、標記化合物（150mg）を得た。融点＞200℃ 。 MS(APCI)346((M+H)⁺) 以下の実施例の化合物を、実施例69と同様にして製造した。実施例72 ２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−５−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍ溶液(2.0ml)を、乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中の２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（実施例22）（0.5ｇ）および臭化銅(Ｉ)（1 7mg）の氷冷懸濁液に滴加した。混合物を、１時間冷却撹拌し、その後飽和水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルも加えた。この混合物を、室温で16時間撹拌し、それから水性相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、ブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発した。固体の残留物をカラムクロマトグラフィー（99：１のジクロロメタン／メタノール）によって精製して紫色の固体（0.38ｇ）を得た。試料（0.1ｇ）をエタノールから再結晶して標記化合物(31mg)を得た。融点212-216℃。 MS(APCI)430，432((M+H)⁺) 実施例73 ２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン −３−オール２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−５−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.29ｇ）を、トリフルオロ酢酸（10ml）に溶解しそして窒素雰囲気中において２時間還流下で加熱した。室温に冷却し、溶剤を蒸発しそして残留物をトルエンと一緒に３回共蒸発した。カラムクロマトグラフィー（20：１のジクロロメタン：メタノール）により精製し次いでメタノールと一緒にすりつぶしてオレンジ色の固体として標記化合物（0.07ｇ）を得た。融点＞250℃。 MS(APCI)310，312((M+H)⁺) 以下の実施例の化合物を、実施例72の方法によって製造した。実施例76 ２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−4,5−ジメチル−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチルピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−５−オン（0.48ｇ）（実施例６）を、乾燥1,2 −ジメトキシエタン(50ml)に懸濁した。メチルマグネシウムブロマイドの溶液（エーテル中の３Ｍ溶液の３ml）を加え、混合物を還流下で0,75時間加熱した。さらに、メチルマグネシウムブロマイド（１ml）を加えそして加熱を３時間つづけた。反応混合物を、周囲温度に冷却しそして稀塩酸の緩慢な添加によってクエンチした。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、ブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、97:３〜95:５のジクロロメタン：メタノール）によって精製して赤色の固体を得そしてこれを、エーテルと一緒にすりつぶして標記化合物（0.060ｇ）を得た。融点＞250℃。 MS(APCI)324/326((M+H)⁺) 次の実施例の化合物を、実施例76の方法によって製造した。実施例81 ５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3- ｃ〕イソキノリン−３−オールオキシ塩化燐(５ml）を、2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（メトキシフェニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4, 3-ｃ〕イソキノリン−５−オン(実施例66)（350mg）に加えそして１時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてイソヘキサン：酢酸エチル：酢酸（80:20:２）を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し次いでアセトニトリルとともにすりつぶして、標記化合物（25mg）を得た。融点＞250℃。 MS(APCI)364/366((M+H)⁺) 実施例82 3a,4−ジヒドロ−3a−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−3,5−ジオン硝酸第二セリウムアンモニウム（700mg）を、室温でアセトニトリル（４ml）および水(１ml)中の2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（メトキシフェニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−５−オン(実施例66)（200mg）の懸濁液に加えた。２時間後に、混合物を、シリカゲル上に吸収させそして溶離剤としてイソヘキサン：プロパン −２−オール（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてイソヘキサン：酢酸エチル（４：１）を使用しHPLCによって精製して、標記化合物（50mg）を得た。融点175−185℃。 MS(ESI)360(M-H)^- 実施例83 2,4−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−5H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−５−オン乾燥ジメチルホルムアミド(５ml)中の2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４− メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−５−オン（0.2ｇ）（実施例63）を、０℃で、乾燥ジメチルホルムアミド（１ml）中の油を含有していない水素化ナトリウム（60％分散液0.022ｇから）の撹拌懸濁液に滴加した。0.5時間後に、沃化メチル(0.038ml)を加えた。撹拌を16時間つづけた。混合物を、水でうすめ、稀塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、ブラインで７回洗滌し、それから硝酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。クロマトグラフィー（25：75〜50：50 の酢酸エチル：ジクロロメタン、それから30：70の酢酸エチル：イソヘキサンによって精製して、無色の固体として標記化合物（0.015ｇ)を得た。融点163−164℃。 MS(APCI)374((M+H)⁺) 実施例84 ２−(４−クロロフェニル)−４−｛２−N,N-ジメチルアミノ）エチル｝−３−ヒドロキシ−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩２−（４−クロロフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール（0.3ｇ）を、窒素雰囲気下において、乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の油を含有していない水素化ナトリウム（60％分散液81mgから）の撹拌懸濁液に加えた。30分後に、２-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（0.15ｇ）を加えそして混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を、水でうすめそして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、ブラインで洗滌し、それから硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮して紫色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（20：１のジクロロメタン：エタノール）によって精製し次いで４：１のシクロヘキサン：酢酸エチルから再結晶して、赤色の固体として標記化合物（125mg）を得た。融点173−174℃。 MS(APCI)367，369((M+H)⁺)実施例85 ３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−2H− ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩(0.10ｇ)（実施例41）を、ジクロロメタン（15ml）に溶解しそして-78℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸(0.055ｇ)を加えそして混合物を10分間撹拌し、その後、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に注加しそして酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出液を、水性重炭酸ナトリウムと一緒に振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発して残留物を得これを、カラムクロマトグラフィー（３：２の酢酸エチル：メタノール）によって精製して、赤色の粉末として標記化合物（0.012ｇ）を得た。融点＞230℃ 。 MS(APCI)338((M+H)⁺) 実施例86 ２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔２−（メチルスルフィニル）エチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩３−クロロ過安息香酸（0.86ｇ）を、ジクロロメタン（20ml）に溶解した。得られた溶液６m1を-78℃のジクロロメタン（20ml）中の２−(４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔２−(メチルチオ)エチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩(実施例46)（0.43ｇ）の溶液に滴加した。30分後に、水性メタ重亜硫酸ナトリウムを加え、反応混合物を水とジクロロメタとの間に分配した。有機層を水性水酸化ナトリウムで洗滌し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過しそして蒸発した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中のメタノール（２〜６容量％）を使用して、クロマトグラフィー処理して紫色の固体（0.46ｇ）を得た。融点228−230℃。 MS(APCI+)386，388((M+H)⁺) 実施例87 ３−ヒドロキシ−４−〔２−(メトキシスルフィニル)エチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩実施例86の方法によって３−ヒドロキシ−４−〔２−（メチルチオ）エチル〕 −２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（実施例47）から製造して、紫色の固体として標記化合物を得た。融点241−243℃。 MS(APCI+)420((M+H)⁺) 実施例88 ５−〔２−(４−メトキシフェニル)エチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H-ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール，ナトリウム塩メチルマグネシウムブロマイド（エーテル中の３Ｍ、8.6ml）を、1,2−ジメトキシエタン(50ml)中の2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4, 3-ｃ〕イソキノリン−５−オン（実施例66）(500mg)および臭化銅(Ｉ)(15mg)の撹拌懸濁液に徐々に加え、100℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を冷稀塩酸に注加し、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムで塩基性にした。水性相を、酢酸エチルで抽出した。合した有機相をブラインで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液の濾過および蒸発次いで溶離剤として順次にイソヘキサン：酢酸エチル（１：１）、酢酸エチルおよび酢酸エチル：メタノール（９：１）を使用したカラムクロマトグラフィー処理による精製によって、赤色の固体として標記化合物（90mg）を得た。融点＞200℃ （分解）。 MS(APCI)464((M+H)⁺) 実施例89 ９−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−２ −（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H-ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（ａ） 2,6−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル）ベンズアミド乾燥ジクロロメタン（100ml）中の塩化2,6−ジフルオロベンゾイル（20ｇ）の溶液を、温度を５℃以下に維持しながら、窒素の雰囲気下で乾燥ジクロロメタン (150ml)中の２−アミノ２−メチルプロパノール（20.2ｇ）の氷冷溶液に滴加した。添加終了後に、氷浴を除去しそして撹拌を室温でさらに16時間つづける。有機相を水でうすめそして分離した。それから、水性相をシクロロメタンで２回抽出した。合した有機相をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発した。ヘキサンと一緒にすりつぶして、標記化合物（24.65ｇ）を得た。 MS(APCI)230((M+H)⁺)（ｂ）２−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾール塩化チオニル（12.6ml）を、窒素の雰囲気下において、乾燥ジクロロメタン(1 00ml)中の2,6−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル）ベンズアミド(24.65ｇ)の氷冷溶液に滴加した。添加後、氷浴を除去し、撹拌を室温で１時間つづけた。溶剤を蒸発し、残留物とジエチルエーテルと一緒にすりつぶす。得られた固体を、最少量の水（80ml）に溶解し、水酸化ナトリウムペレットで塩基性にする。塩基性相と、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合し、ブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発して油を得、これをカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（20.86ｇ）を得た。MS(EI)211(M⁺) （ｃ） 4,5−ジヒドロ−２−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−4,4 −ジメチルオキサゾールテトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロラドの３Ｍ溶液（86ml）を、窒素雰囲気下において、０℃の乾燥テトラヒドロフラン(60ml)中の２−(2,6−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾール(18.23ｇ)の溶液に滴加シた。この溶液を、０℃で１時間撹拌し、１６時間にわたって室温に加温する。飽和塩化アンモニウム溶液を、注意深く反応混合物に加え、それから、これを酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発して淡黄色の油として標記化合物（18.18ｇ）を得た。 MS(APCI)208((M+H)⁺) （ｄ）２−フルオロ−６−メチル安息香酸 4,5−ジヒドロ−２−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−4,4−ジメチルオキサゾール（18.18ｇ）および過剰のヨードメタン（20ml）を、アセトニトリル（150ml）中で４時間加熱還流しそして、室温に冷却した。溶剤を蒸発し、固体の残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶした。それから得られた固体を、メタノール（80ml）および10％水酸化ナトリウム水溶液（80ml)の混合物に溶解し、４時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを蒸発した。水性残留物を、酢酸エチルで３回洗滌し、稀塩酸でpH1に酸性化する。酸性相を酸性エチルで３回抽出した。有機抽出液をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発して２−フルオロ−６−メチル安息香酸（10.85ｇ）を得た。試料(0.27g)を４：１のヘキサン：酸性エチルから再結晶して標記化合物（0.15ｇ）を得た。融点12 3−124℃。 MS(EI)154(M⁺) （ｅ）２−フルオロ−６−メチル安息香酸メチル炭酸セシウム（16ｇ）およびヨードメタン（4.6ml）を、窒素の雰囲気下において、乾燥ジメチルホルムアミド（25ml）中の２−フルオロ−６−メチル安息香酸（3.78ｇ）の撹拌溶液に加えた。撹拌を、室温で16時間つづけ、反応混合物を水でうすめ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、順次に稀塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗滌し、それから硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発して黄色の油として標記化合物（4.07ｇ）を得た。 MS(EI)168(M⁺) （ｆ）２−（ブロモメチル）−６−フルオロ安息香酸メチル乾燥ジクロロメタン（150ml）中の２−フルオロ−６−メチル安息香酸メチル（35.53ｇ）、Ｎ−ブロモスクシソイミド（37.6ｇ）およびアゾビス（イソブチロニトリル）（２ｇ）の懸濁液を、窒素の雰囲気下において４時間照射（10 0Ｗハロゲンランプ）した。得られた溶液を、10％水酸化ナトリウム溶液に注加しそしてジクロロメタンで３回抽出した。有機相を、ブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発して、黄色の油として標記化合物および出発物質の混合物（52.33ｇ）を得た。 MS(EI)246/248(M⁺) （ｇ）２−フルオロ−６−｛〔（２−メトキシ−２−オキソエチル）−（４ −メトキシフェニルメチル）アミノ〕−メチル｝安息香酸メチルＮ−（４−メトキシフェニルメチル）グリシンメチルエステル（10.2ｇ）を、乾燥ジエチルエーテル(50ml)中の２−(ブロモメチル)-6-フルオロ安息香酸メチル(11ｇ)およびトリエチルアミン（6.8ml）の撹拌溶液に滴加した。混合物を、窒素雰囲気下において16時間還流下で還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、水でうすめそして酢酸エチルで３回抽出した。有機相をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（20：１のヘキサン：酢酸エチル）によって洗滌精製して、無色の油として標記化合物（8.82ｇ）を得た。 MS(APCI)376((M+H)+) （ｈ）５−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−(４−メトキシフェニルメチル)−４−オキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル乾燥トルエン（50ml）中の２−フルオロ−６−｛〔（２−メトキシ−２−オキソエチル）−（４−メトキシフェニルメチル）アミノ〕−メチル｝安息香酸メチル（8.82ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下において還流下で加熱された乾燥トルエン（100ml）中の水素化ナトリウム（60％分散液の1.32ｇ、油を含まない）および第３ブチルアルコール（１ml）の懸濁液に滴加した。加熱をさらに12時間つづけ、それから、反応混合物を室温に冷却した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発して、標記化合物（7. 96ｇ）を得た。 MS(APCI)344((M+H)⁺) （ｉ）９−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩５−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−(４−メトキシフェニルメチル) −４−オキソ−３−イソキノリンカルボン酸メチル(1.0ｇ)、４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（1.03ｇ）およびＰ−トルエンスルホン酸（20mg）を窒素雰囲気下において150℃で15分一緒に融合した。キシレン(20ml)を加え、加熱をさらに２時間つづけた。室温に冷却し、溶剤を蒸発し、固体の残留物を、カラムクロマトグラフィー（99：１のジクロロメタン：メタノール）によって、精製して、紫色の針状物質として標記化合物（0.425ｇ）を得た。 MS(APCI)468((M+H)⁺) 実施例90 ９−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オール９−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕− ２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.43ｇ）を、トリフルオロ酢酸（５ml）に溶解し、窒素雰囲気中において16時間還流下で加熱した。室温に冷却した後ニ、溶剤を蒸発し、残留物を、トルエンと一緒に３回共蒸発した。残留物を順次にメタノール、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶしそして最後に酢酸エチルから再結晶して、赤色の固体として標記化合物（0.08ｇ）を得た。融点＞250℃。 MS(APCI)348((M+H)⁺) 次の実施例の化合物を、実施例90と同様な方法によって製造した。以下の実施例98−100の化合物を、実施例２の方法によって製造した。以下の化合物を、実施例69の方法によって製造した。以下の化合物を、実施例２の方法によって製造した。実施例105 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−5H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−５−チオンジオキサン(20ml)中の2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−５ −オン(実施例63)（0.25ｇ）およびLawesson試薬（0.7ｇ）の溶液を、撹拌しそして18時間還流下で加熱した。得られた混合物を、冷却しそしてシリカゲル上に吸収させた。クロマトグラフィー（１：99〜３：97のメタノール：ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を得そしてこれをエタノールから結晶化させて黄色の固体(0.075ｇ)を得た。融点255− 254℃。 MS(APCI)376((M+H)⁺)実施例106 ３−ヒドロキシ−４−メチル−５−メチルチオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩アセトン(50ml)中の2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−５− チオン(0.46ｇ)（実施例105）およびヨードメタン(0.095ml)の溶液を、撹拌しそして４時間還流下で加熱した。炭酸カリウム（0.170ｇ）を加え、混合物をさらに２時間加熱した。混合物を、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２：98のメタノール：ジクロロメタン）によって精製して紫色の固体として標記化合物(0.375ｇ)を得た。 MS(APCI)390((M+H)⁺) 実施例107 ２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−５−イミノ−４−メチル−5H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリン−３−オールエタノール（７m1）およびアンモニア溶液（比重0.880,15ml）中の３−ヒドロキシ−４−メチル−５−メチルチオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル） −2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.013ｇ）（実施例106）の懸濁液を、20℃で24時間撹拌した。混合物を、水でうすめそして酢酸エチルで抽出する。有機相を、ブラインで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空中で濃縮する。残留物を、クロマトグラフィー（５：95〜10：90のメタノール：ジクロロメタン）により精製して、オレンジ色の固体として標記化合物(0.043ｇ)を得た。融点253−255℃。 MS(APCI)717((2M+H)⁺)，359((M+H)⁺)実施例108 ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔3,4-f〕〔1,7〕ナフチリジニウムヒドロキシド，内部塩（ａ）２−（ブロモメチル）ニコチン酸メチル２−メチルニコチン酸メチル（10.0ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（14 .9ｇ）を、1,2−ジクロロエタン(80ml)中で合した。酢酸（3.8ml）を加え次いで 2,2'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)（1.0ｇ）を加え、混合物を、500 Ｗランプで照射しながら、加熱還流した。２時間後に、反応混合物を冷却し重炭酸ナトリウム溶液に注加した。有機相を分離し、ブラインで２回洗滌し、乾燥し、濾過しそして蒸発して油（18.2ｇ）を得、これを直接に次の工程に使用した。（ｂ）Ｎ−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−〔（３−メトキシカルボニル−２−ピリジル）メチル〕グリシンメチルエステルジエチルエーテル（100ml）中の２−(ブロモメチル)ニコチン酸メチル（9.10 ｇ）、メチルＮ−（４−メトキシフェニル）メチルグリシン（10.2 ｇ）およびトリエチルアミン(5.5ml)を使用して、実施例１工程(ａ)の方法によって製造して、標記化合物（3.20ｇ）を得た。 MS(DESCSI)358(M⁺) （ｃ） 7,8−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(４−メトキシフェニル)メチル〔1,7〕ナフチリジン−６−カルボン酸メチルＮ−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−〔（３−メトキシカルボニル −２−ピリジル）メチル〕グリシンメチルエステル（1.00ｇ）水素化ナトリウム (油中の60％分散液)（160mg）、２−メチルプロパン−２−オール（0.10ml）およびトルエン（15ml）を使用して実施例１工程(ｂ)の方法によって製造して、標記化合物（790mg）を得た。 MS(APCI)327((M+H)⁺) （ｄ）３−ヒドロキシ−４−(４−メトキシフェニル)メチル−２−(４− トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔3,4-f〕〔1,7〕ナフチリジニウムヒドロキシド，内部塩 7,8−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−７−(４−メトキシフェニル)メチル−1,7− ナフチリジン−６−カルボン酸メチル（200mg）、４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（1.00ｇ）およびエタノール（３ml）を使用シて、実施例１工程 (ｃ)の方法によって製造して標記化合物（21mg）を得た。融点201−203℃。 MS(APCI)451((M+H)⁺) 実施例109 ２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔3,4-f〕〔1.7〕ナフチリジン−３−オール３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔3,4-f〔0.7〕ナフチリジニウムヒドロキシド，内部塩(135mg)およびトリフルオロ酢酸（５ml）を使用して、実施例２の方法によって製造して標記化合物（19mg）を得た。融点239−241℃（分解）。 MS(APCI)331((M+H)⁺) ２−（ブロモメチル）ニコチン酸メチル、サルコシンメチルエステルおよび適当なヒドラジンを使用して、実施例109と同様にして次の実施例の化合物を製造した。実施例112 ３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（ジメチルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩アセトン(10ml)および40％ジメチルアミン水溶液（２ml）中の３−ヒドロキシ −４−メチル−５−メチルチオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H −ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.39ｇ）（実施例106）の溶液を、20℃で24時間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(１：99〜2.5：97.5のメタノール：ジクロロメタン) によって精製して赤色の固体として標記化合物（0.129ｇ）を得た。融点256−25 9℃。 MS(APCI)387((M+H)⁺) 実施例113 ３−ヒドロキシ−４−メチル−５−モルホリニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩乾燥テトラヒドロフラン（７ml）およびモルホリン(2.3ml)中の３−ヒドロキシ−４−メチル−５−メチルチオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）− 2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩（0.520ｇ）（実施例106）の溶液を、70℃で12時間95℃で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（５：95のメタノール：ジクロロメタン）によって精製して赤色の固体として標記化合物（0.165ｇ）を得た。融点278 −281℃。 MS(APCI)429((M+H)⁺) 実施例114 ３−ヒドロキシ−４−メチル−５−ピペラジニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩トルエン（20ml）中の３−ヒドロキシ−４−メチル−５−メチルチオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-ｃ〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩(0.29ｇ)（実施例106）の溶液を、110℃に加熱されたトルエン(50ml)中のピペラジン(1.28ｇ)の撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を、11 0℃で６時間、それから室温で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（５：95〜10：90のメタノール：ジクロロメタン）により精製し次いでエタノールから結晶化することによって、赤色の固体として標記化合物(0.107ｇ)を得た。融点260−262℃。 MS(APCI)428((M+H)⁺) 実施例115 4,5−ジヒドロ−２〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−３−オール１−オキソテトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル(Mander L．N．およびSethi S．P.; Tetrahedron Lett．1983，24，5425-8)（2.0ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（3.47ｇ）を、キシレン（15ml）中で８時間還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、生成物を濾過した。固体をジエチルエーテルで洗滌し、乾燥し、トルエンから再結晶して、無色の結晶として標記化合物(1.45ｇ)を得た。融点189−190℃。 MS(APCI)331((M+H)⁺) 実施例116 4,5−ジヒドロ−２−(５−メチル−２−ピリジニル)−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−３−オール１−オキソテトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（2.16ｇ）および２−ヒドラジノ−５−メチルピリジン（2.85ｇ）を、キシレン（15ml）中において６時間還流下で一緒に加熱する。反応混合物を冷却し、生成物を濾過しそして乾燥した。ジエチルエーテル／イソヘキサンから再結晶して、淡褐色の針状物質として標記化合物（0.69ｇ）を得た。融点112℃。 MS(APCI)278((M+H)⁺) 実施例117 ２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール -３−オール 4,5−ジヒドロ−２−〔４−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−３−オール（0.30ｇ）および10％パラジウム付木炭（0.10ｇ）を、ジメチルアセトアミド（５m1）およびシクロヘキセン（５ml）中において１時間還流下で加熱して、標記化合物（0.26ｇ）を得た。融点＞235℃（分解）。 MS(APCI)329((M+H)⁺) 実施例118 ２−（５−メチル−２−ピリジニル）−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−３−オール 4,5−ジヒドロ−２−(５−メチル−２−ピリジニル)−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−３−オール(0.40ｇ)および(10％パラジウム付木炭（0.20ｇ）を、ジメチルアセトアミド（15ml）およびシクロヘキセン（15ml）中において８時間還流下で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を、蒸発(100℃/1 mmHg)しそして残留物を酢酸エチルから再結晶して淡オレンジ色の結晶として標記化合物(0.12ｇ)を得た。融点214℃。 MS(APCI)276((M+H)⁺) 薬理学的データ試験Ａ−慢性移植片対宿主試験本発明の化合物の薬理学的活性は、J．M．Doutrelepont等〔Clin．Exp．Immun ol.，1991，Vol．83，133-6；マウスにおける慢性移植片対宿主(c-GVH)疾患の阻害〕の方法を使用して証明することができる。試験化合物は、21日間毎日Tween- 80を有する生理食塩水中の懸濁液として、マウスに皮下的に投与した。試験Ｂ−好酸球増加症の阻害マウスの肺における炎症性細胞に対する本発明の化合物の作用は、Brusselle等、Clin．Exp．Allergy，1994，24，73-80から採用された以下の方法によって評価した。好酸球数に対するマーカーとしての好酸球パーオキシダーゼの測定は、 Cheng等、J．Pharmaco1．Exp．Ther．1993，264，922−929から採用した。雄のBalb／cマウスを、オバルブミン／Al(OH₃)混合物に対して感作化した。感作化の14日後に、化合物の投与を開始した。化合物は、５％Tween-80中の懸濁液または溶液（投与量および化合物の溶解度によって）として、毎日経口的または皮下的に投与した。感作化の17日後および化合物の第４の投与の１時間後に、マウスをPerspex室に入れ、この中にオバルブミンの溶液（２w/v％）を噴霧導入した。マウスに、3 0〜40分オバルブミンを吸入させた。この挑戦をさらに３または７日間毎日同じ時間において反復した。４日目の挑戦の場合においては、最終の投与日に、オバルブミンによる追加的な挑戦をはじめの４時間後に与えた。翌日に、動物を犠牲にし以下のパラメーターの阻害を、比較対照動物に対する比較によって測定した。（１）気管支肺胞洗浄における炎症性細胞、特に好酸球の数の増加（４日目の投与後）（２）均質化肺組織における好酸球ペルオキシターゼ活性の増加によって測定されるような肺組織内の好酸球の蓄積（８日目の投与後）（３）全血から得られた血清中に存在する抗体価(IgE,IgGlおよびIgG2a)の増加（８日目の投与後）。本発明のある化合物は、0.1〜10mg／kgの範囲におけるEDsoをもって、慢性移植片対宿主試験および好酸球増加症の阻害試験において活性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/44 ６１３ 31/4745 31/47 ６１０ 31/5025 31/50 ６０３Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 471/04 １０５ 471/04 １０５Ａ 471/14 １０２ 471/14 １０２ 487/04 １４１ 487/04 １４１ (31)優先権主張番号９６１０８９４．９ (32)優先日平成８年５月24日(1996．5．24) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７００８６２．７ (32)優先日平成９年１月16日(1997．1．16) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ボナート，ロジヤーイギリス国レスターシヤー州エル・イー12 ５エス・イー．ホウトン．ホリーツリークロウス17 (72)発明者ケイジ，ピーターイギリス国レスターシヤー州エル・イー12 ９ビー・ゼツド．シエプシエド．フオレストストリート47 (72)発明者ドナルド，デイビツドイギリス国レスターシヤー州エル・イー６５エフ・イー．アシユビー―ドウ―ラー ―ズーシユ．アヴエニユーロード50．オーチヤードサイド (72)発明者フアーバー，マークイギリス国ダービーシヤー州デイー・イー 74 ２エフ・エイ．ケグワース．ウインドミルウエイ22 (72)発明者ハースト，サイモンイギリス国ノツテインガムシヤー州エヌ・ジー２５ジエイ・ジエイ．ウエストブリツジフオード．ブレイクロード１ (72)発明者ペリー，マシユーイギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ４エス・エル．ラフバーラ．ケニルワースアヴエニユー11 (72)発明者フイリツプス，アイフイーオンイギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ５エフ・イー．ラフバーラ．フランシスドライブ61

Claims

【特許請求の範囲】１．医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体。上記式において、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、それぞれCH、CAまたはＮを示し（但し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個より多くはCAを示さずそして、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個より多くはＮを示さない；Ｘは、C=O、C=S、C=NR¹⁵、CR³R⁶またはNR⁴を示し；Ｙは、ＮまたはN⁺R⁷またはCR¹⁸を示し；Ｚは、OR⁸またはO^-を示し； R¹は、OHまたはC_1-6アルキルを示すかまたはR²またはR⁵とともに単一の結合を形成し； R²は、Ｈ、C_1-6アルキル（場合によっては、フェニル、COOR⁹、NR¹⁰R¹¹、OR¹² またはＦによって置換されていてもよい）またはC_3-7シクロアルキルを示すかまたはR¹、R³またはR⁴とともに単一の結合を形成し； R³は、ＨまたはR²とともに単一の結合を示し； R⁴は、C_1-6アルキルまたはR²とともに単一の結合を示し； R⁵は、R¹またはR⁸とともに単一の結合を示し； R⁶は、Ｈ、C_1-6アルキル（場合によってはフェニルによって置換されていてもよい）、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、シアノまたはNR¹³R¹⁴ を示し； R⁷は、C_1-6アルキル（場合によってはフェニルによって置換されていてもよい）またはC_3-7シクロアルキル（これらの基の何れかは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、（C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、NR¹⁶R¹⁷、COOH、COO（C_1-6アルキル）またはシアノによって置換されていてもよい）を示し；またはR⁶およびR⁷は、一緒になってC_3-5アルキレンを示し、それによってＸおよびＹは５〜７員の環を形成し； R⁸は、Ｈ、C_1-6アルキルまたはR⁵とともに単一の結合を示し； R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸は、独立して、C_1-6アルキルまたはＨを示し； R¹³およびR¹⁴は、独立してC_1-6アルキル、Ｈであるかまたはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに酸素原子または場合によってはC_1-6アルキルにより置換されていてもよい窒素原子を含有していてもよい３〜７員の飽和環を形成し； Ar¹は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、２−または３−キノリルまたは２−キノキサリニル〔これらの環のすべては、場合によっては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、フェニルスルホニル、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、COOH、 COO（C_1-6アルキル）、フェニルにより置換されたC_1-6アルキルまたはフェニル（アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルフィニル基は、場合によっては弗素によって置換されていてもよい）から選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい〕を示し；そしてＡは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6アルコキシを示し； R²、R⁶、R⁷においてまたはAr¹上の置換分として見出されるフェニル基は、場合によってはC_1-6アルキル、ハロゲンまたはC_1-6アルコキシによって置換されていてもよく；そして但し、（ｉ）ＸがC=O、C=SまたはC=NR¹⁵を示す場合は、ＹはＮを示し；（ii）R⁴がR²とともに単一の結合を示す場合は、ＹはN⁺R⁷を示し；（iii）ＹがN⁺R⁷を示す場合は、ＺはO^-を示し、R²はR³またはR⁴とともに単一の結合を示しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成し；（iv）ＹがＮを示す場合は、ＺはOR⁸を示し；（ｖ）R¹がOHを示す場合は、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示しそしてR⁵はR⁸とともに単一の結合を示し；（vi）R¹がアルキルを示す場合は、R⁵はR⁸とともに単一の結合を示し、ＹはＮを示し、R²は単一の結合を示さずそしてＸはNR⁴を示さず；（vii）R¹がR²とともに単一の結合を示す場合は、R⁵およびR⁸は単一の結合を形成しそしてＸがNR⁴を示す場合は、R⁴はアルキルを示し；（viii）R⁶がアリール、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキルを示す場合は、 R²およびR³は単一の結合を形成し；（ix）ＹがＮまたはN⁺R⁷を示しそしてR²がNR¹⁰R¹¹、OR¹²またはＦの何れかによって置換されている場合は、置換分およびＹの環窒素はR²の同じ炭素原子に結合しておらず；（ｘ）R⁷がNR¹⁶R¹⁷、OR¹²またはハロゲンの何れかによって窒素されている場合は、置換分およびＹの環窒素はR⁷の同じ炭素原子に結合しておらず；（xi）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個がＮを示す場合は、ＸはNR⁴を示さず；（xii）ＹがCR¹⁸を示す場合は、ＸはCR³R⁶を示すことを条件とし；さらに、但し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸがCHR³を示し、Ｙが窒素を示し、 R¹およびR⁵が単一の結合を形成し、R⁸がＨを示しそしてR²およびR³が一緒になって単一の結合を示す場合は、Ar¹は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−メトキシフェニルを示さないことを条件とする。２．式Ｉ｛式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、それぞれCH、CAまたはＮを示し（但し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個より多くはCAを示さずそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧの１個より多くはＮを示さない）；Ｘは、C=O、C=S、C=NR¹⁵、CR³R⁶またはNR⁴を示し；Ｙは、ＮまたはN⁺R⁷またはCR¹⁸を示し；Ｚは、OR⁸またはO^-を示し； R¹は、OHまたはC_1-6アルキルを示すかまたはR²またはR⁵とともに単一の結合を形成し； R²は、Ｈ、C_1-6アルキル（場合によっては、フェニル、COOR⁹、 NR¹⁰R¹¹、OR¹²またはＦによって置換されていてもよい）またはC_3-7シクロアルキルを示すかまたはR¹、R³またはR⁴とともに単一の結合を形成し； R³は、ＨまたはR²とともに単一の結合を示し； R⁴は、C_1-6アルキルまたはR²とともに単一の結合を示し； R⁵は、R¹またはR⁸とともに単一の結合を示し； R⁶は、Ｈ、C_1-6アルキル（場合によってはフェニルによって置換されていてもよい）、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、シアノまたはNR¹³R¹⁴を示し； R⁷は、C_1-6アルキル（場合によってはフェニルによって置換されていてもよい）またはC_3-7シクロアルキル（これらの基の何れかは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、NR¹⁶R¹⁷、COOH、COO（C_1-6アルキル）またはシアノによって置換されていてもよい）を示し；またはR⁶およびR⁷は、一緒になってC_3-5アルキレンを示し、それによってＸおよびＹは５〜７員の環を形成し； R⁸は、Ｈ、C_1-6アルキルまたはR⁵とともに単一の結合を示し； R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸は、独立して、C_1-6アルキルまたはＨを示し； R¹³およびR¹⁴は、独立してC_1-6アルキル、Ｈであるかまたはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに酸素原子または場合によってはC_1-6アルキルにより置換されていてもよい窒素原子を含有していてもよい３〜７員の飽和環を形成し； Ar¹は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、２−または３−キノリルまたは２−キノキサリニル〔これらの環のすべては、場合によっては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、フェニルスルホニル、C₁ _-6 アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルスルフィニル、 COOH、COO（C_1-6アルキル）、フェニルにより置換されたC_1-6アルキルまたはフェニル（アルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルフィニル基は、場合によっては弗素によって置換されていてもよい）から選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい〕を示し；Ａは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、C_1-6アルキルまたはC_1-6アルコキシを示し； R²、R⁶、R⁷においてまたはAr¹上の置換分として見出されるフェニル基は、場合によってはC_1-6アルキル、ハロゲンまたはC_1-6アルコキシによって置換されていてもよく；そして但し、（ｉ）ＸがC=O、C=SまたはC=NR¹⁵を示す場合は、ＹはＮを示し；（ii）R⁴がR²とともに単一の結合を示す場合は、ＹはN⁺R⁷を示し；（iii）ＹがN⁺R⁷を示す場合は、ＺはO^-を示し、R²はR³またはR⁴とともに単一の結合を示しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成し；（iv）ＹがＮを示す場合は、ＺはOR⁸を示し；（ｖ）R¹がOHを示す場合は、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示しそしてR⁵はR⁸とともに単一の結合を示し；（vi）R¹がアルキルを示す場合は、R⁵はR⁸とともに単一の結合を示し、ＹはＮを示し、R²は単一の結合を示さずそしてＸはNR⁴を示さず；（vii）R¹がR²とともに単一の結合を示す場合は、R⁵およびR⁸は単一の結合を形成しそしてＸがNR⁴を示す場合は、R⁴はアルキルを示し； (Viii)R⁶がアリール、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキルを示す場合は、R² およびR³は単一の結合を形成し；（ix）ＹがＮまたはN⁺R⁷を示しそしてR²がNR¹⁰R¹¹、OR¹²またはＦの何れかによって置換されている場合は、置換分およびＹの環窒素はR²の同じ炭素原子に結合しておらず；（ｘ）R⁷がNR¹⁶R¹⁷、OR¹²またはハロゲンの何れかによって窒素されている場合は、置換分およびＹの環窒素はR⁷の同じ炭素原子に結合しておらず；（xi）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個がＮを示す場合は、ＸはNR⁴を示さず；（xii）ＹがCR¹⁸を示す場合は、ＸはCR³R⁶を示すことを条件とし；さらに、但し、（ａ）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸがCHR³を示し、ＹがＮを示し、R¹およびR⁵が単一の結合を形成し、R⁸がＨを示しそしてR²およびR³が一緒になって単一の結合を示す場合は、Ar¹は未置換のフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−メトキシフェニルを示さず；（ｂ）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸがCHR³を示し、ＹがN⁺R⁷を示し、R¹およびR⁵が単一の結合を形成し、R²およびR³が単一の結合を示し、R⁸がＨを示しそしてR⁷がメチルを示す場合は、Ar¹は未置換のフェニルを示さず；（ｃ）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸがCH₂を示し、ＹがＮを示し、R¹およびR⁵が単一の結合を形成し、R⁸がＨを示しそしてR²がイソプロピルを示す場合は、Ar¹は未置換のフェニルまたは４−ブロモフェニルを示さず；そして（ｄ）Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがすべてCHを示し、ＸおよびＹがCH₂を示しそしてR¹ およびR⁵が単一の結合を形成する場合は、Aｒ¹は未置換のフェニルを示さないということを条件とする｝の化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体。３．Ar¹がフェニルまたはピリジルを示す請求項１または２記載の式Ｉの化合物。４．Ar¹がフェニルを示す請求項３記載の式Ｉの化合物。５．Ar¹がパラー位に置換分を有している請求項３または４記載の式Ｉの化合物。６．Ar¹がパラー位にCl、Br、CF₃、C₂F₅、OCF₃またはSCH₃置換分を有している請求項５記載の式Ｉの化合物。７．ＹがN⁺R⁷を示しそしてＸがCR³R⁶（式中、R³はR⁷とともに単一の結合を形成しそしてR⁶はアルキルを示す）を示す上述した何れかの請求項記載の式Ｉの化合物。８．R⁶が分枝鎖のアルキルである請求項７記載の式Ｉの化合物。９．ＸがNR⁴（式中、R⁴はR²とともに単一の結合を示す）を示しそしてＹがN⁺R⁷ を示す請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 10．ＢがCAを示す上述した何れかの請求項記載の式Ｉの化合物。 11．ＡがＦを示す請求項10記載の式Ｉの化合物。 12．ＤまたはＧがＮを示す上述した何れかの請求項記載の式Ｉの化合物。 13．R¹がR²またはR⁵とともに単一の結合を示す上述した何れかの請求項記載の式Ｉの化合物。 14．R¹がR⁵とともに単一の結合を示す請求項13記載の式Ｉの化合物。 15．化合物が３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−２−(４ −トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕−イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、２−(４−クロロフェニル)−2,5−ジヒドロ−５−メチル−3H−ピラゾロ〔4,3 -c〕シンノリン−３−オン、２−（４−クロロフェニル）−2.3a,4,5−テトラヒドロ−3a,4−ジメチルピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オン、２−（４−クロロフェニル）−3a,4−ジヒドロ−3a,4−ジメチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−3.5−ジオン、２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチルピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−２−（３−キノリン）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(３−キノリル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、２−(3,4−ジクロロフェニル)−３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−2H-ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（3,4−ジクロロフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３− オール、２−(〔1,1'−ビフェニル〕−４−イル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−２−(４ −メチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕−イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(４−メチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(４−ブロモフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕−イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、２−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−2H−ピラゾロ〔4,３-c〕イソキノリン−３−オール、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔 4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔 4,3-c〕シンノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H− ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（３−キノリル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c 〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(3,4−ジクロロフェニル)−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔 4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔 4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−2H− ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−〔４−(1,1−ジメチルエチル)フェニル〕−３−ヒドロキシ−４−メチル −2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−４−〔(４−メトキシフェニル)メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（６−メチル−３−ピリジル）−2H-ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（５−メチル−２−ピリジル）−2H-ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−〔４−（１−メチルエチル）フェニル〕− 2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−2H−ピラゾロ〔 4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔 4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−カルボキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４ −メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H− ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩．４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−（６−メチル−３−ピリジル）− 2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、４−〔(1,1−ジメチル−２−ヒドロキシ)エチル〕−３−ヒドロキシ −２−〔（４−トリフルオロメチル）フェニル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチル）−２−〔（４−トリフルオロメチル）フェニル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔２−（メチルチオ）エチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−〔２−（メチルチオ）エチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−シクロプロピル −３−ヒドロキシ−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−(４−メチルチオフェニル)−2H− ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）− 2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、４−エチル−３−ヒドロキシ−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H− ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（１−エトキシカルボニルメチル）−３−ヒドロキシ−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−２−フェニル− 2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−（１−メチルエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−（１−メチルエチル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−2H−ピラゾロ〔 4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（６−クロロ−３−ピリジル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン− ３−オール、２−〔４−（１−メチルエチル）フェニル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、２−(４−ペンタフルオロエチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−(２−ピリミジニル)−5H −ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、２−(〔1,1'−ビフェニル〕−４−イル)−2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ− ４−メチル−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、２−(６−クロロ−３−ピリジル)−2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル −5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−(４−メトキシフェニルメチル)−２− （４−トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン− ５−オン、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（１−メチルエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−〔４−(１−メチルエチル )フェニル〕−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル） −5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−〔４−（１−メチルエチル）フェニル〕−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−(〔1,1'−ビフェニル〕−４−イル)−5 H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−５−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２−〔(４−トリフルオロメチル)フェニル〕−2・-ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(４−クロロフェニル)−３−ヒドロキシ−4,5−ジメチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、５−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、４−メチル−５−（１−メチルエチル）−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−4,5−ジメチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2 H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、５−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3- c〕イソキノリン−３−オール、 3a.4−ジヒドロ−3a−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−3,5−ジオン、 2,4−ジヒドロ−３−メトキシ−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−オン、２−(４−クロロフェニル)−４−｛２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル｝− ３−ヒドロキシ−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−2H− ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−〔２−（メチルスルフィニル）エチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−〔２−（メチルスルフィニル）エチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、５−〔２−(４−メトキシフェニル)エチル〕−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、９−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕− ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル− 2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、７−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−９−フルオロ−３−ヒドロキシ−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、４−シクロプロピル−９−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル− 2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−〔(４− メトキシフェニル)メチル〕−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、９−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、７−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4, 3-c〕イソキノリン−３−オール、２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、９−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕− ５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c 〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−〔(４− メトキシフェニル)メチル〕−５−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、９−フルオロ−５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、２−(４−クロロフェニル)−９−フルオロ−５−メチル−2H−ピラゾロ〔4,3- c〕イソキノリン−３−オール、 2,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−５−チオン、３−ヒドロキシ−４−メチル−５−メチルチオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−５−イミノ−４− メチル−5H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリン−３−オール、３−ヒドロキシ −４−（４−メトキシフェニル）メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔3,4-f〕〔1,7〕ナフチリジニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔3,4-f〕〔1,7〕ナフチリジン−３−オール、３−ヒドロキシ−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−2H− ピラゾロ〔3,4-f〕〔1,7〕ナフチリジニウムヒドロキシド，内部塩、２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−2H−ピラゾロ〔 3,4-f〕〔1,7〕ナフチリジニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（ジメチルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−５−モルホリニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、３−ヒドロキシ−４−メチル−５−ピペラジニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2H−ピラゾロ〔4,3-c〕イソキノリニウムヒドロキシド，内部塩、 4,5−ジヒドロ−２−〔４−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−３−オール、 4,5−ジヒドロ−２−(５−メチル−２−ピリジニル)−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−３−オール、２−〔４−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール −３−オール、２−（５−メチル−２−ピリジニル）−2H−ベンズ〔g〕インダゾール−３− オン、およびその医薬的に許容し得る誘導体である請求項２記載の化合物。 16．（ａ）式Ｉ（式中、R¹およびR²は、両方Ｈを示し、Ｘ、Ｙ、ＺおよびR⁵は前述した通りでありそして、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は請求項１において定義した通りである）の相当する化合物を酸化することによって、式Ｉ（式中、ＸはCH₂ またはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示し、R⁵およびR⁸は単一の結合を形成しそしてR¹およびR²は単一の結合を形成する）の化合物を製造し；（ｂ）式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA（式中、Ａはニトロを示す）を示しそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧの残りおよびＸ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は請求項１において定義した通りである〕の相当する化合物を還元するこによって、式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA（式中、Ａはアミノを示す）を示す〕の化合物を製造し；（ｃ）式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA（式中、Ａはアミノを示す）を示しそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧの残りおよびＸ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵は請求項１において定義した通りである〕の相当する化合物をジアゾ化しそしてジアゾニウム塩を、ハライドアニオンまたはその源の存在下で分解することによって、式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA（式中、Ａはハロゲンを示す）を示す〕の化合物を製造し；（ｄ）式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA(式中、Ａは臭素を示す)を示しそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧの残りおよびＸ、Ｙ、Ｚ、Ar¹、R¹、R²およびR⁵ は請求項１において定義した通りである〕の相当する化合物の反応によって、式Ｉ〔式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１個はCA（式中、Ａはシアノを示す）を示す〕の化合物を製造し；（ｅ）式Ｉ〔式中、ＸはCR³R⁶（式中、R⁶はメチルチオまたはハロゲンを示す）を示し、Ｙ、Ｚ、R¹、R²、R³およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は請求項１において定義した通りである〕の相当する化合物を式I I （式中、R^6aはC_1-6アルキルを示す）の化合物と置換反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、 R³およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はアルキルチオを示す）の化合物を製造し；（ｆ）式Ｉ〔式中、ＸはCR³R⁶（式中、R⁶はメチルチオまたはハロゲンを示す）を示し、Ｙ、Ｚ、R¹、R²、R³およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は請求項１において定義した通りである〕の相当する化合物を式I II （式中、R^6aは前述した通りである）の化合物と置換反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はアルコキシを示す）の化合物を製造し；（ｇ）式Ｉ〔式中、ＸはCR³R⁶（式中、R⁶はメチルチオまたはハロゲンを示す）を示し、Ｙ、Ｚ、R¹、R²、R³およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ar¹は請求項１において定義した通りである〕の相当する化合物を式IV（式中、R¹³およびR¹⁴は請求項１において前述した通りである）の化合物と置換反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、Ｚは O^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はNR¹³R¹⁴を示す)の化合物を製造し；（ｈ）式Ｉ（式中、ＸはC=Sを示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、R¹、 R²および、R⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は請求項１において定義した通りである）の相当する化合物をメチル化剤と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はメチルチオを示す)の化合物を製造し；（ｉ）チオン酸化により式Ｉ(式中、ＸはC=Oを示し、Ｙ、Ｚ、R¹およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ。Ｅ、Ｇ、Ar¹およびR²は請求項１において定義した通りである)の相当する化合物を反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはC=Sを示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す）の化合物を製造し；（ｊ）ハロゲン化により式Ｉ(式中、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸ を示し、R⁸はR⁵とともに単一の結合を示しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ar¹、R¹およびR²は請求項１において定義した通りである)の相当する化合物を反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示しそしてR⁶はハロゲンを示す)の化合物を製造し；（ｋ）式Ｖ（式中、R⁶は前述した通りでありそしてHalはハロゲンを示す）の化合物またはR⁶ に相当するアニオンの他の源からなる求核性アルキル化試薬との反応により式Ｉ（式中、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、R¹はR⁵とともに単一の結合を示しＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびAr¹は請求項１において定義した通りでありそしてR²は請求項１において前述したようなR⁷に相当する基を示す）の相当する化合物を反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はアルキルを示す)の化合物を製造し：（ｌ）式Ｉ〔式中、ＸはCR³R⁶（式中、R⁶はＨを示す）を示し、Ｙ、Ｚ、R¹、R² およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は請求項１において定義した通りである〕の相当する化合物を前述した式Ｖの化合物またはR⁶に相当するアニオンの他の源からなる求核性アルキル化試薬と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³および R²は単一の結合を形成し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶はアルキルを示す)の化合物を製造し；（ｍ）式Ｉ〔式中、ＺはOR⁸（式中、R⁸はＨを示す）を示し、Ｘ、Ｙ、R¹およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ar¹およびR²は請求項１において定義した通りである〕の相当する化合物を、式VI R⁸Hal (VI) （式中、R⁸はアルキルを示しそしてHalは前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示し、R¹はR⁵とともに単一の結合を示しそしてR⁸はアルキルを示す)の化合物を製造し；（ｎ）酸化剤で処理することにより式Ｉ（式中、ＺはO^-を示し、R¹およびR⁵は単一の結合を形成し、Ｘ、ＹおよびR²は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は請求項１において定義した通りである）の相当する化合物を反応させることによって、式Ｉ（式中、R¹はOHを示し、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示しそしてR⁵はR⁸とともに単一の結合を示す）の化合物を製造し；（ｏ）式Ｉ（式中、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、Ｘ、R¹、R²およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は、請求項１において定義した通りである）の相当する化合物を式IX R⁷Hal (IX) （式中、R⁷は請求項１において定義した通りでありそしてHalは前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、Ｙは N⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹およびR⁵ は単一の結合を形成する)の化合物を製造し；（ｐ）式Ｉ(式中、R²はＨを示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R¹およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は請求項１において定義した通りである)の相当する化合物を、式VII R²Hal (VII) （式中、Ｈを示さないR²は請求項１で定義した通りでありHalは前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはC=Oを示し、R²はＨを示さず、ＹはＮを示し、ＺはOHを示しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す )の化合物を製造し；（ｑ）式VIII （式中、ＡおよびAｒ¹は請求項１において定義した通りである）の化合物を前述したような式IXの化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧはCHまたはCAを示し、ＸはNR⁴を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R⁴およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成する)の化合物を製造し；（ｒ）前述したような式VIIIの化合物を、式Ｘ R⁴Hal （Ｘ）（式中、R⁴は請求項１において定義した通りでありそしてHalは前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ（式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは CHまたはCAを示し、ＸはNR⁴を示し、ＹはＮを示し、Ｚは0R⁸を示し、R²およびR¹ は単一の結合を形成しそしてR⁵およびR⁸は単一の結合を形成する）の化合物を製造し；（ｓ）式Ｉ（式中、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R⁷はCH₂C₆H₄Oアルキルを示し、Ｘ、R¹、R²およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹ は請求項１において定義した通りである）の相当する化合物を、酸で処理することによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、R³ およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す)の化合物を製造し；（ｔ）式Ｉ(式中、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R⁷はCH₂フェニル（場合によってはC_1-6アルキルまたはC_1-6アルコキシによって置換されてもよい）を示し、Ｘ、R¹、R²およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は請求項１において定義した通りである)の相当する化合物を、水素で処理することによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはＮを示し、ＺはOHを示し、R³およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す)の化合物を製造し；（ｕ）式Ｉ（式中、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R⁷はCH₂C₆H₄Oアルキルを示し、Ｘ、R¹、R²およびR⁵は前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびAr¹は請求項１において定義した通りである）の相当する化合物を、酸で処理することによって、式Ｉ(式中、ＸはC=Oを示し、ＹはＮを示し、Ｚは OHを示し、R²はＨを示しそしてR¹はR⁵とともに単一の結合を示す)の化合物を製造し；（ｖ）式XI（式中、ＸはCH₂を示し、R¹はＨを示し、R²は式Ｉの化合物において請求項１で定義されたR⁷に相当する基を示し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは請求項１において定義した通りでありそしてＲはアルキルである）の化合物を式XII Ar¹NHNH₂ （XII）（式中、Ar¹は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはN⁺R⁷を示し、ＺはO^-を示し、R³ およびR²は単一の結合を形成しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR⁶ はＨを示す)の化合物を製造し；（ｗ）前述したような式XI（式中、ＸはC=Oを示し、R¹はＨを示し、R²は前述した通りであり、Ｒは前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧは請求項１において定義した通りである）化合物を、前述したような式XII（式中、Ar¹は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ (式中、ＸはC=Oを示し、R²はＨを示さず、ＹはＮを示し、ＺはOHを示しそしてR¹ はR⁵とともに単一の結合を示す)の化合物を製造し；（ｘ）前述したような式XI（式中、ＸはCH₂を示し、R¹はアルキルを示し、Ｒは前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびR²は請求項１において定義した通りである）の化合物を、前述したような式XII（式中、Ar¹は前述した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはCH₂を示し、ＹはN⁺ R⁷を示し、ＺはOR⁸を示し、R⁸およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR¹はアルキルを示す）の化合物を製造し；（ｙ）前述したような式XI(式中、ＸはC=Oを示し、R¹はアルキルを示し、R²はＨまたはアルキルを示し、Ｒは前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、およびＧは請求項１において定義した通りである)の化合物を、前述したような式XII(式中、Ar¹は前述した通りである)の化合物と反応させることによって、式Ｉ（式中、ＸはC=0を示し、ＹはＮを示し、ＺはOR⁸を示し、R⁸およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR¹はアルキルを示す）の化合物を製造し；（ｚ）式Ｉ（式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはCR¹⁸を示し、ＺはOHを示し、R²およびR³はＨを示し、R¹およびR⁵が単一の結合を形成しそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ar¹ 、R⁶およびR¹⁸は請求項１において定義した通りである）の相当する化合物の酸化によって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはCR¹⁸を示し、ＺはOHを示し、R¹ およびR⁵は単一の結合を形成しそしてR²およびR³は単一の結合を形成する)の化合物を製造し；または（aa）前述したような式XIIの化合物を式XX （式中、Ｒは前述した通りでありそしてＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、R⁶およびR¹⁸は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、ＸはCR³R⁶を示し、ＹはCR¹⁸を示し、ＺはOHを示し、R²およびR³はＨを示しそしてR¹およびR⁵は単一の結合を形成する)の化合物を製造することからなる請求項１または２記載の式Ｉの化合物の製法。