JP2006513137A - Nfカッパb誘導キナーゼ(nik)を阻害するためのピラゾロイソキノリン誘導体 - Google Patents
Nfカッパb誘導キナーゼ(nik)を阻害するためのピラゾロイソキノリン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
Aは
1.−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
1.1 −O−R1または、
1.2 −C(O)−OR1、ここでR1は、
a)水素原子、または、
b)−(C1−C6)−アルキル、
であるもの、
により1回または2回置換されているもの、
2.−O−R1、
3.−C(O)−OR1、または、
4.環員5〜14個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、
であり、
1.共有結合、または、
2.−(C1−C4)−アルキレン、ここでアルキレンは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立してR1により1回または2回置換されており、そしてR1は上記のとおり定義されるもの、
であり、
Dは
1.環員5〜14個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、
ここでR2は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、
c)−OH、
d)−O(C1−C4)−アルキル、
e)ハロゲン、または、
f)−N(R3)−R4、ここでR3およびR4は相互に独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであるもの、
であるもの、
2.環員5〜12個を有する複素環、ここで複素環は未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、
3.−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、
4.−(C3−C6)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に
独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、
であり、
XおよびYは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、
c)−OH、
d)−O−(C1−C4)−アルキル、または、
e)ハロゲン、、
である]
の化合物および/または式Iの化合物の立体異性体形態および/または式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩に関する。
Aは
1.−(C1−C3)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
1.1 −O−R1または、
1.2 −C(O)−OR1、ここでR1は、
a)水素原子、または、
b)−(C1−C3)−アルキル、
であるもの、
により1回または2回置換されているもの、または、
2.−C(O)−OR1、
であり、
Bは共有結合であり、
Dは
1.フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、
ここでR2は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、または
c)−N(R3)−R4、ここでR3およびR4は相互に独立して水素原子または−(C1−C3)−アルキルであるもの、
であり、
2.ピリジル、ここでピリジルは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、または、
3.−(C4−C6)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、
であり、
XおよびYは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、水素原子またはハロゲンである、上記化合物に関する。
3,5−ジフェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−5−イル)フェノー
ル、
5−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,3−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2−エトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(4−ジエチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−フェネチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7−メトキシ−3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7,8−ジメトキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−5−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−カルボン酸、
メチル5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−カルボキシレート、
(5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル)メタノール、
2−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−5−イル)フェノー
ル、
4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−5−イル)ベンゼン−2,4−ジオールまたは、
4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−5−イル)ベンゼン−1,2−ジオール、
から選択される式Iの化合物に関する。
リル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリン、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、2−イソキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルのような基である。
a)下記式IV:
c)方法a)またはb)に従って製造されている式Iの化合物を遊離の形態で単離するか、または、酸性または塩基性の基が存在する場合は、これを生理学的に耐容性のある塩に変換すること、
を含む、式Iの化合物および/または式Iの化合物の立体異性体および/または式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩の製造方法に関する。
Aは
1.−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
1.1 −O−R1または、
1.2 −C(O)−OR1、ここでR1は、
a)水素原子、または、
b)−(C1−C6)−アルキル、
であるもの、
により1回または2回置換されているもの、
2.−O−R1、
3.−C(O)−OR1、または、
4.環員5〜14個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または置換されているもの、
5.−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であるもの、または、
6.−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているものであり、
1.共有結合、または、
2.−(C1−C4)−アルキレン、ここでアルキレンは直鎖または分枝鎖であり、そして
相互に独立してR1により1回または2回置換されており、そしてR1は上記のとおり定義されるもの、
であり、
Dは
1.環員5〜14個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、
ここでR2は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、
c)−OH、
d)−O(C1−C4)−アルキル、
e)ハロゲン、または、
f)−N(R3)−R4、ここでR3およびR4は相互に独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルであるもの、
であるもの、
2.環員5〜12個を有する複素環、ここで複素環は未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、
3.−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、
4.−(C3−C6)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、
であり、
XおよびYは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル、
3)−OH、
4)−O−(C1−C4)−アルキル、または、
5)ハロゲン、、
である]
の化合物および/または式IIの化合物の立体異性体形態および/または式IIの化合物の生理学的に耐容性のある塩の使用に関する。
Aは
1.−(C1−C3)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして、未置換であるか、または、相互に独立して、
1.1 −O−R1または、
1.2 −C(O)−OR1、
ここでR1は、
a)水素原子、または、
b)−(C1−C3)−アルキル、
であるもの、
により1回または2回置換されているもの、
2.フェニル、または、
3.−C(O)−OR1、
であり、
Bは共有結合であり、
Dは
1.フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、
ここでR2は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、
c)−N(R3)−R4、ここでR3およびR4は相互に独立して水素原子または−(C1−C3)−アルキルであるもの、
であるもの、
2.ピリジル、ここでピリジルは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、または、
3.−(C4−C6)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されているもの、ここでR2は上記のとおり定義されるもの、
であり、
XおよびYは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、水素原子またはハロゲンであるもの、
の使用に関する。
実施例1 3,4−ジフェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(1)
a)N−(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジルアミン(2)
ヒドロキシベンゾトリアゾール574mgおよびジイソプロピルカルボジイミド822μlを塩化メチレン10ml中の安息香酸260mgの溶液に添加し、その後、アセトニトリル2ml中の3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−イルアミン500mgを0℃で滴加し;次に混合物を12時間室温で攪拌し、その後水を添加し、そして全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮した。残存物は標題化合物を含有しており、更に精製することなく次の反応に使用した。
五酸化リン201mgをキシレン10ml中のN−(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジルアミン(2)240mgの溶液に添加し、その後、オキシ塩化リン195μlを150℃で滴加した。反応溶液を4時間150℃で攪拌し、次に12時間室温で攪拌し;次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、全体を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、HPLC(Merk−Hibar−Lichrospher(R)100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20→10/90)により精製した。以下のものが得られた:1.C22H15N3(321.38)MS(ESI)322(M+H)
a)3−メトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(4)
ヒドロキシベンゾトリアゾール311mgおよびジイソプロピルカルボジイミド445μlをジメチルホルムアミド10ml中の3−メトキシ安息香酸160mgの溶液に添加し、その後、3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルアミン200mgを添加し;次に混合物を12時間室温で攪拌し、その後、水を添加し、全体を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてHPLC(Merk−Hibar−Lichrospher(R)100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20→10/90)により精製した。以下のものが得られた:4.C17H15N3O2(293.33)
MS(ESI)294(M+H)
ノリン(3)
3−メトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(4)128mgをキシレン5mlに懸濁し、懸濁液を160℃で煮沸し;次に五酸化リン119mgを添加し、その後混合物を15分間160℃で攪拌した。オキシ塩化リン27μlを懸濁液に滴加し、次にこれを12時間160℃で攪拌し;次に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてHPLC(Merk−Hibar−Lichrospher(R)100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20→10/90)により精製した。以下のものが得られた:3.C18H15N3O(298.34) MS(ESI)290(M+H)
塩化メチレン中1Mの三臭化ホウ素の溶液380μlを塩化メチレン3ml中の5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(3)55mgの溶液に−78℃で滴加した。反応溶液を12時間室温で攪拌し、減圧下に濃縮し、、そしてHPLC(Merk−Hibar−Lichrospher(R)100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20→10/90)により精製した。以下のものが得られた:5.C17H13N3O(275.31) MS(ESI)276(M+H)
a)2−メトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(7)
調製は実施例2a)と同様にして、2−メトキシ安息香酸175mgを原料として行った。以下のものが得られた:7.C18H17N3O2(307.36) MS(ESI)308(M+H)
b)5−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(6)
調製は実施例1b)と同様にして、2−メトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(7)90mgを原料として行った。以下のものが得られた:6.C18H15N3O2(289.34) MS(ESI)290(M+H)
a)2,3−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(9)
調製は実施例2a)と同様にして、2,3−ジメトキシ安息香酸210mgを原料として行った。以下のものが得られた:9.C19H19N3O3(337.38) MS(ESI338)(M+H)
b)5−(2,3−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(8)
調製は実施例1b)と同様にして、2,3−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(9)40mgを原料として行った。以下のものが得られた:8.C19H17N3O2(319.37) MS(ESI)320(M+H)
−c]イソキノリン(10)
a)2,4−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(11)
調製は実施例2a)と同様にして、2,4−ジメトキシ安息香酸210mgを原料として行った。以下のものが得られた:11.C19H19N3O3(337.38) MS(ESI)338(M+H)
b)5−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(10)
調製は実施例1b)と同様にして、2,4−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(11)87mgを原料として行った。以下のものが得られた:10.C19H17N3O2(319.37) MS(ESI)320(M+H)
a)2,6−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(13)
調製は実施例2a)と同様にして、2,6−ジメトキシ安息香酸210mgを原料として行った。以下のものが得られた:13.C19H19N3O3(337.38) MS(ESI)338(M+H)
b)5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(12)
調製は実施例1b)と同様にして、2,6−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(13)100mgを原料として行った。以下のものが得られた:12.C19H17N3O2(319.37) MS(ESI)320(M+H)
a)3,4−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(15)
調製は実施例2a)と同様にして、3,4−ジメトキシ安息香酸210mgを原料として行った。以下のものが得られた:15.C19H19N3O3(337.38) MS(ESI)338(M+H)
b)5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(14)
調製は実施例1b)と同様にして、3,4−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(15)100mgを原料として行った。以下のものが得られた:14.C19H17N3O2(319.37) MS(ESI)320(M+H)
a)3,5−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(17)
調製は実施例2a)と同様にして、3,5−ジメトキシ安息香酸210mgを原料として行った。以下のものが得られた:17.C19H19N3O3(337.38) MS(ESI)338(M+H)
b)5−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(16)
調製は実施例1b)と同様にして、3,5−ジメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(17)60mgを原料として行った。以下のものが得られた:16.C19H17N3O2(319.37) MS(ESI)320(M+H)
a)2,3,4−トリメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(19)
調製は実施例2a)と同様にして、2,3,4−トリメトキシ安息香酸244mgを原料として行った。以下のものが得られた:19.C20H21N3O4(367.41) MS(ESI)368(M+H)
b)5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(18)
調製は実施例1b)と同様にして、2,3,4−トリメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(19)73mgを原料として行った。以下のものが得られた:18.C20H19N3O3(349.39) MS(ESI)350(M+H)
a)2,4,6−トリメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(21)
調製は実施例2a)と同様にして、2,4,6−トリメトキシ安息香酸244mgを原料として行った。以下のものが得られた:21.C20H21N3O4(367.41) MS(ESI)368(M+H)
b)5−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(18)
調製は実施例1b)と同様にして、2,4,6−トリメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(21)63mgを原料として行った。以下のものが得られた:20.C20H19N3O3(349.39) MS(ESI)350(M+H)
a)3,4,5−トリメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(23)
調製は実施例2a)と同様にして、3,4,5−トリメトキシ安息香酸244mgを原料として行った。以下のものが得られた:23.C20H21N3O4(367.41) MS(ESI)368(M+H)
b)5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(22)
調製は実施例2b)と同様にして、3,4,5−トリメトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(23)65mgを原料として行った。以下のものが得られた:22.C20H19N3O3(349.39) MS(ESI)350(M+H)
a)2−エトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベ
ンズアミド(25)
調製は実施例2a)と同様にして、2−エトキシ安息香酸191mgを原料として行った。以下のものが得られた:25.C19H19N3O2(321.389) MS(ESI)322(M+H)
b)5−(2−エトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(24)
調製は実施例1b)と同様にして、2−エトキシ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(25)60mgを原料として行った。以下のものが得られた:24.C19H17N3O(303.37) MS(ESI)304(M+H)
a)4−ジエチルアミノ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(27)
調製は実施例2a)と同様にして、4−ジエチルアミノ安息香酸222mgを原料として行った。以下のものが得られた:27.C21H24N4O(348.45) MS(ESI)349(M+H)
b)5−(4−ジエチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(26)
調製は実施例1b)と同様にして、4−ジエチルアミノ−N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(27)130mgを原料として行った。以下のものが得られた:26.C21H22N4(330.44) MS(ESI)331(M+H)
a)N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)イソニコチンアミド(29)
塩酸イソニコチノイルクロリド205mgをピリジン2ml中の3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルアミン200mgの溶液に添加し、次に混合物を12時間室温で攪拌し;次に水を添加し、全体を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてHPLC(Merk−Hibar−Lichrospher(R)100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20→10/90)により精製した。以下の
ものが得られた:27.C16H14N4O(278.32) MS(ESI)279(M+H)
b)3−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(28)
調製は実施例1b)と同様にして、N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)イソニコチンアミド(29)110mgを原料として行った。以下のものが得られた:28.C16H12N4(260.30) MS(ESI)261(M+H)
a)N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド(31)
調製は実施例15a)と同様にして、塩酸ニコチノイルクロリド205mgを原料として行った。以下のものが得られた:31.C16H14N4O(278.32) MS(ESI)279(M+H)
b)3−メチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(30)
調製は実施例1b)と同様にして、N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド(31)140mgを原料として行った。以下のものが得られた:30.C16H12N4(260.30) MS(ESI)261(M+H)
a)N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキシアミド(33)
調製は実施例15a)と同様にして、塩酸ピリジン−2−カルボニルクロリド205mgを原料として行った。以下のものが得られた:33.C16H14N4O(278.32) MS(ESI)279(M+H)
b)3−メチル−5−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(32)
調製は実施例1b)と同様にして、N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキシアミド(33)110mgを原料として行った。以下のものが得られた:32.C16H12N4(260.30) MS(ESI)261(M+H)
a)N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フェニルアセトアミド(35)
調製は実施例15a)と同様にして、フェニルアセチルクロリド152mgを原料として行った。以下のものが得られた:35.C18H17N3O(291.36) MS(ESI)292(M+H)
b)5−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(34)
調製は実施例1b)と同様にして、N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フェニルアセトアミド(35)50mgを原料として行った。以下のものが得られた:34.C18H15N3(273.34) MS(ESI)274(M+H)
a)N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニルプロピオンアミド(37)
調製は実施例15a)と同様にして、3−フェニルプロピオニルクロリド172mgを原料として行った。以下のものが得られた:37.C19H19N3O(305.38) MS(ESI)306(M+H)
b)3−メチル−5−フェネチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(36)
調製は実施例1b)と同様にして、N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニルプロピオンアミド(37)110mgを原料として行った。以下のものが得られた:36.C18H15N3(287.37) MS(ESI)288(M+H)
a)N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキシアミド(39)
調製は実施例2a)と同様にして、塩酸1−メチルピペリジン−4−カルボン酸207mgとジイソプロピルエチルアミン197μlを原料として行った。以下のものが得られた:39.C17H22N4O(298.39) MS(ESI)299(M+H)
b)3−メチル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(38)
調製は実施例1b)と同様にして、N−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキシアミド(39)220mgを原料として行った。以下のものが得られた:38.C17H20N4(280.38) MS(ESI)281(M+H)
a)1−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン(41)
水素下ナトリウム3.9gをまずシクロヘキサン150mlに導入し、酢酸エチル16.3ml中の1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノン15gの溶液を添加した。反応溶液を1時間80℃で煮沸し、その後酢酸を添加し、全体をMTBエーテルで抽出した。MTBエーテル相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、ロータリエバポレーターに付した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1/6)に付した。以下のものが得られた。41.C12H14O4(222.24) MS(ESI)223(M+H)
1−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン(41)5gをまず酢酸25mlに導入し、次に水5mlに溶解した亜硝酸ナトリウム1.71gを15℃で滴加した。反応溶液を1時間室温で攪拌し、次に、2時間放置した。氷50gを溶液に添加し、次に全体を12時間0℃で保存し、その間、生成物が析出した。生成物を吸引濾過し、乾燥オーブン中50℃で乾燥した。以下のものが得られた。42.C12H13NO5(251.24) MS(ESI)252(M+H)
1−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタン−1,2,3−トリオン−2−オキシム(42)6.77gを酢酸54mlに溶解し、その後ヒドラジン0.96gを室温で滴加し、そしてその後、混合物を2時間60℃で攪拌した。反応溶液に氷を添加し、次にこれを炭酸ナトリウムで中和し、MTBエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、ロータリエバポレーターに付した。以下のものが得られた。43.C12H13N3O3(247.26) MS(ESI)248(M+H)
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(43)4.84gをエタノール80mlに溶解し、この溶液にPd/C0.5gを添加した。溶液を2時間水素下に振とうし、次に硫酸マグネシウムを通して濾過し、ロータリエバポレーターに付した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 3/1)に付した。以下のものが得られた:44.C12H15N3O2(233.27)
MS(ESI)234(M+H)
調製は実施例15a)と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(44)500mgおよびベンゾイルクロリド280μlを原料として行った。以下のものが得られた:45.C19H19N3O3(337.38) MS(ESI)338(M+H)
調製は実施例1b)と同様にして、N−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド(45)187mgを原料として行った。以下のものが得られた:40.C19H17N3O2(319.37) MS(ESI)320(M+H)
a)1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン(47)
調製は実施例21a)と同様にして、1−(4−メトキシフェニル)エタノン15gを原料として行った。以下のものが得られた:47.C11H12O3(192.22) MS(ESI)193(M+H)
調製は実施例21b)と同様にして、1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン(47)5gを原料として行った。以下のものが得られた:48.C11H11NO4(221.21) MS(ESI)222(M+H)
調製は実施例21c)と同様にして、1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,2,3−トリオン−2−オキシム(48)4.19gを原料として行った。以下のものが得られた:49.C11H11N3O2(217.23) MS(ESI)218(M+H)
調製は実施例21d)と同様にして、5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(49)3.17gを原料として行った。以下のものが得られた:50.C11H13N3O(203.25) MS(ESI)204(M+H)
調製は実施例15a)と同様にして、5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(50)500mgとベンゾイルクロリド315μlを原料として行った。以下のものが得られた:51.C18H17N3O2(307.36) MS(ESI)308(M+H)
調製は実施例1b)と同様にして、N−[5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド(51)230mgを原料として行った。以下のものが得られた:46.C18H15N3O(289.34) MS(ESI)290(M+H)
a)N−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メトキシベンズアミド(53)
調製は実施例15a)と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(44)300mgおよび3−メトキシベンゾイルクロリド242mgを原料として行った。以下のものが得られた:53.C20H21N3O4(367.41) MS(ESI)368(M+H)
b)7,8−ジメトキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(52)
調製は実施例1b)と同様にして、N−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メトキシベンズアミド(53)291mgを原料として行った。以下のものが得られた:52.C20H19N3O3(349.39) MS(ESI)350(M+H)
a)N−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキシアミド(55)
調製は実施例15a)と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(44)200mgおよび塩酸ピリジン−2−カルボニルクロリド168mgを原料として行った。以下のものが得られた:55.C18H18N4O3(338.37) MS(ESI)339(M+H)
b)7,8−ジメトキシ−3−メチル−5−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(54)
調製は実施例1b)と同様にして、N−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキシアミド(55)160mgを原料として行った。以下のものが得られた:54.C20H19N3O3(320.35) MS(ESI)321(M+H)
a)N−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ニコチンアミド(57)
調製は実施例15a)と同様にして、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(44)200mgおよび塩酸ニコチノイルクロリド168mgを原料として行った。以下のものが得られた:57.C18H18N4O3(338.37) MS(ESI)339(M+H)
b)7,8−ジメトキシ−3−メチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(56)
調製は実施例1b)と同様にして、N−[5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ニコチンアミド(57)126mgを原料として行った。以下のものが得られた:56.C20H19N3O3(320.35) MS(ESI)321(M+H)
a)3−メトキシ−N−[5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド(59)
調製は実施例15a)と同様にして、5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(50)300mgおよび3−メトキシベンゾイルクロリド277mgを原料として行った。以下のものが得られた:59.C19H19N3O3(337.38) MS(ESI)338(M+H)
b)7−メトキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(58)
調製は実施例1b)と同様にして、3−メトキシ−N−[5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド(59)263mgを原料として行った。以下のものが得られた:58.C19H17N3O2(319.37) MS(ESI)320(M+H)
水36ml中の過マンガン酸カリウム2.1gをピリジン36ml中の5−フェニル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン600mgの溶液に添加した。混合物を12時間40℃で攪拌した。得られた懸濁液をシリカゲルを通して吸引濾過し、その後、濾液を減圧下に濃縮し、残存物をHPLC(Merk−Hibar−Lichrospher(R)100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20→10/90)により精製した。以下のものが得られた:60.C17H11N3O2(298.30) MS(ESI)290(M+H)
チオニルクロリド18μlをまずメタノール0.5mlに導入し、混合物を30分間攪拌した。次にメタノール0.5ml中の5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イ
ソキノリン−3−カルボン酸(60)19mgを滴加した。混合物を12時間室温で攪拌し、その後炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、全体を酢酸エチルおよび塩化メチレンで各々1回抽出した。有機層をあわせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そして残存物をHPLC(Merk−Hibar−Lichrospher(R)100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20→10/90)により精製した。以下のものが得られた:61.C18H13N3O2(303.32) MS(ESI)304(M+H)
リチウムアルミニウムハイドライド7.5mgをまずテトラヒドロフラン1.5mlに導入し、そして混合物を10分間攪拌した。次にテトラヒドロフラン1.5ml中のメチル5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−カルボキシレート(61)6mgを滴加した。混合物を3時間80℃で攪拌し、その後水を添加し、全体を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残存物をHPLC(Merk−Hibar−Lichrospher(R)100−RP−18、水(0.1%トリフルオロ酢酸)/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)=80/20→10/90)により精製した。以下のものが得られた:62.C17H13N3O1(275.31) MS(ESI)276(M+H)
調製は実施例3と同様にして、5−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(6)210mgを原料として行った。以下のものが得られた:63.C17H13N3O(275.31) MS(ESI)276(M+H)
調製は実施例3と同様にして、5−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(16)9mgを原料として行った。以下のものが得られた:64.C17H13N3O2(291.31) MS(ESI)292(M+H)
調製は実施例3と同様にして、5−(2,3−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン(8)40mgを原料として行った。以下のものが得られた:65.C17H13N3O2(291.31) MS(ESI)292(M+H)
本発明のピラゾロイソキノリン誘導体のNIKに対する阻害活性について種々のインビトロ試験系で調べた。これに関連して、ヒト末梢血リンパ球を種々の濃度の化合物と共に1時間予備インキュベートし、そして次にLPSまたはIL1βで24時間刺激した。その後、市販のELISAキットを用いて培養上澄み中のTNFαの放出を測定し、そして所定の化合物に関するIC50を求めた。細胞毒性は市販の試験キットを用いてLDHの放出により測定し、そして所定の化合物に関するLD50を求めた。別の試験において、ヘパリン処理したヒト全血を種々の濃度の化合物と共に1時間予備インキュベートし、そして次に24時間LPSで刺激した。市販の試験キットを用いて24時間後に上澄み中のIL1β、TNFαおよびIL6の放出を測定し、所定の化合物に関するIC50を求めた。
Claims (8)
- 下記式I
Aは
1.−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
1.1 −O−R1または、
1.2 −C(O)−OR1、ここでR1は、
a)水素原子、または、
b)−(C1−C6)−アルキル、
により1回または2回置換されている)、
2.−O−R1、
3.−C(O)−OR1、または、
4.環員5〜14個を有するヘテロアリール(ここでヘテロアリールは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されている)、
であり、
Bは
1.共有結合、または、
2.−(C1−C4)−アルキレン(ここでアルキレンは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立してR1により1回または2回置換されており、そしてR1は上記のとおり定義される)、
であり、
Dは
1.環員5〜14個を有するヘテロアリール(ここでヘテロアリールは未置換である か、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、
ここでR2は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、
c)−OH、
d)−O(C1−C4)−アルキル、
e)ハロゲン、または、
f)−N(R3)−R4(ここでR3およびR4は相互に独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルである)、
である)、
2.環員5〜12個を有する複素環(ここで複素環は未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)、
3.−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)、
または
4.−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)、
であり、
XおよびYは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、
c)−OH、
d)−O−(C1−C4)−アルキル、または、
e)ハロゲン、
である]
の化合物および/または式Iの化合物の立体異性体形態および/または式Iの化合物の生理学的に耐容性のある塩。 - 式Iにおいて、
Aは
1.−(C1−C3)−アルキル(ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
1.1 −O−R1または、
1.2 −C(O)−OR1(ここでR1は、
a)水素原子、または、
b)−(C1−C3)−アルキル、
である)、
により1回または2回置換されている)、または、
2.−C(O)−OR1、
であり、
Bは共有結合であり、
Dは
1.フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、ここでR2は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、または
c)−N(R3)−R4(ここでR3およびR4は相互に独立して水素原子または−(C1−C3)−アルキルである)、
2.ピリジル(ここでピリジルは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)、または、
3.−(C4−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)、
であり、
XおよびYは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、水素原子またはハロゲンである、請求項1記載の式Iの化合物。 - 下記の群:
3,5−ジフェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−5−イル)フェノール、
5−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,3−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,6−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(2−エトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−(4−ジエチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−フェネチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
3−メチル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7−メトキシ−3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7,8−ジメトキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−5−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−5−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
7−メトキシ−5−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン、
5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−カルボン酸、
メチル5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−カルボキシレート、
(5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−3−イル)メタノール、
2−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−5−イル)フェノール、
4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−5−イル)ベンゼン−2,4−ジオール、または、
4−(3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]イソキノリン−5−イル)ベンゼン−1,2−ジオール
から選択される請求項1または2記載の式Iの化合物。 - 下記工程:
a)下記式IV:
の化合物とすること、そして、五酸化リンおよびオキシ塩化リンの存在下で該化合物を式Iの化合物の保護された化合物に変換すること、および、最終的に、保護基を除去すること、
b)方法a)に従って製造され、そしてその化学構造のためエナンチオマー型として存在する式Iの化合物を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基の使用による塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィー、または、アミノ酸のようなキラルのエナンチオマー的に純粋な化合物を用いた誘導体形成により、純粋なエナンチオマーに分割すること、得られたジアステレオマーを分離すること、および、キラルの副次的な基を除去すること、または、
c)方法a)またはb)に従って製造された式Iの化合物を遊離の形態で単離するか、または、酸性もしくは塩基性の基が存在する場合は、これを生理学的に耐容性のある塩に変換すること、
を含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法。 - 薬学的に適する、そして、生理学的に耐容性のある担体物質、添加剤および/または他の活性化合物および副次的物質と共に請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物少なくとも1種の有効量を有する医薬。
- NFκB誘導キナーゼの増大した活性が進行過程に関与している全ての疾患の予防および治療用医薬の製造のための、下記式II
Aは
1.−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
1.1 −O−R1または、
1.2 −C(O)−OR1(ここでR1は、
a)水素原子、または、
b)−(C1−C6)−アルキル、
である)、
により1回または2回置換されている)、
2.−O−R1、
3.−C(O)−OR1、または、
4.環員5〜14個を有するヘテロアリール(ここでヘテロアリールは未置換であるか、または置換されている)、
5.−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である)、または、
6.−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されている)、
であり、
Bは
1.共有結合、または、
2.−(C1−C4)−アルキレン(ここでアルキレンは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立してR1により1回または2回置換されており、そしてR1は上記のとおり定義される)、
であり、
Dは
1.環員5〜14個を有するヘテロアリール(ここでヘテロアリールは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、
ここでR2は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、
c)−OH、
d)−O(C1−C4)−アルキル、
e)ハロゲン、または、
f)−N(R3)−R4(ここでR3およびR4は相互に独立して水素原子または−(C1−C4)−アルキルである)、
である)、
2.環員5〜12個を有する複素環(ここで複素環は未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)、
3.−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)
、
4.−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)、
であり、
XおよびZは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル、
3)−OH、
4)−O−(C1−C4)−アルキル、または、
5)ハロゲン、
である]
の化合物および/または式IIの化合物の立体異性体形態および/または式IIの化合物の生理学的に耐容性のある塩の使用。 - 式IIにおいて、
Aは
1.−(C1−C3)−アルキル(ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして、未置換であるか、または、相互に独立して、
1.1 −O−R1または、
1.2 −C(O)−OR1、
(ここでR1は、
a)水素原子、または、
b)−(C1−C3)−アルキル、
である)、
により1回または2回置換されている)、
2.フェニル、または、
3.−C(O)−OR1、
であり、
Bは共有結合であり、
Dは
1.フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、
ここでR2は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、
c)−N(R3)−R4(ここでR3およびR4は相互に独立して水素原子または−(C1−C3)−アルキルである)、
である)、
2.ピリジル(ここでピリジルは未置換であるか、または相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)、または、
3.−(C4−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してR2により1回、2回または3回置換されており、そしてR2は上記のとおり定義される)、
であり、
XおよびYは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、水素原子またはハロゲンである、請求請6記載の式IIの化合物の使用。 - 疾患が骨関節炎、慢性関節リューマチ、喘息、移植された臓器に対抗した身体の部分における拒絶反応または身体に対抗した移植された臓器の部分における拒絶反応である請求
項6または7記載の使用。
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