JP4603355B2 - Ｎｆカッパｂ誘導キナーゼ（ｎｉｋ）を阻害するためのピラゾロイソキノリン誘導体 - Google Patents

Ｎｆカッパｂ誘導キナーゼ（ｎｉｋ）を阻害するためのピラゾロイソキノリン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は新しいピラゾロイソキノリン誘導体、それを製造するための方法、医薬としてのその使用、特にＮＦκＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）を阻害するためのその使用に関する。従ってピラゾロイソキノリン誘導体は変形性関節症の治療のために使用できる。
ＮＦκＢはＩＬ−１、ＩＬ−２、ＴＮＦαまたはＩＬ−６のようなプロ炎症性サイトカインを特にコードする多数の遺伝子を活性化することができるヘテロ二量体転写因子である。ＮＦκＢは細胞のシトゾル内に存在し、そこで天然の阻害剤ＩκＢと複合体化している。例えばサイトカインにより細胞を刺激すると、ＩκＢはホスホリル化し、その後蛋白分解的に分解する。この蛋白分解的な分解はＮＦκＢの活性化をもたらし、これが次に細胞の核内に移行し、そこで多数のプロ炎症性遺伝子を活性化する。
慢性関節リューマチ（炎症と関連）、骨関節炎または喘息のような疾患において、ＮＦκＢは正常な領域を超えて活性化される。リューマチの治療に用いられているグルココルチコイド、サリシレートまたは金塩のような医薬は種々の点においてＮＦκＢ活性化シグナル連鎖を抑制するか、または、遺伝子の転写を直接妨害することがわかっている。
ＩｋＮキナーゼ（ＩＫＫ）はそれがＩｋＢのホスホリル化を媒介することから、ＮＦκＢシグナル伝達経路において中枢的な機能を有する。ＩＫＫも同様にホスホリル化により活性化される。ＮＦκＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）はＳｅｒ／Ｔｈｅキナーゼであり、そしてＩＫＫの活性化に関与する。細胞培養物中でＮＩＫを過剰発現することにより、刺激非依存性の態様においてＮＦκＢ活性化レポーター遺伝子の発現またはＮＦκＢ誘導接着分子ＩＣＡＭ１の１Ｌ１−誘導発現を増強することが可能であった。ＮＩＫはこの作用を、ＩＫＫのＩＫＫαサブユニットと相互作用してホスホリル化することにより、媒介する。一方、細胞培養物中の優性阻害ＮＩＫ突然変異体を過剰発現することによりＮＦκＢ活性化レポーター遺伝子の発現および接着分子ＩＣＡＭ１の発現を抑制することが可能であった。ＩＫＫとの相互作用に関与するＮＩＫのＣ末端ドメインを過剰発現することにより細胞培養物中のＮＦκＢ活性化レポーター遺伝子のＴＮＦα誘導発現を抑制することが可能であった。ＮＩＫに対して指向された抑制活性を有するピラゾロイソキノリン誘導体も同様にＬＰＳ刺激性およびＩＬ１ベータ刺激性のヒト末梢血リンパ球におけるＴＮＦαの放出並びにＬＰＳ刺激ヒト全血におけるＩＬ１β、ＴＮＦαおよびＩＬ６の放出を抑制することができる。抗炎症活性を有するピラゾロイソキノリン化合物は公開された特許明細書ＧＢ２１８５２５５Ａにおいて既に記載されている。
ＮＦκＢ誘導キナーゼの増大した活性がその進行に関与している疾患を治療するための有効な化合物を得るための努力において、今回、本発明のピラゾロイソキノリン誘導体がＮＩＫの強力で極めて特異的な阻害剤であり、そして、良好な水溶性を示すことを見いだした。
従って本発明は、下記式Ｉ
Figure 0004603355
 ［式中、
Ａは
１．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
１．１ −Ｏ−Ｒ１または、
１．２ −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、ここでＲ１は、
ａ）水素原子、または、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
であるもの、
により１回または２回置換されているもの、
２．−Ｏ−Ｒ１、
３．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、または、
４．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、
であり、
Ｂは
１．共有結合、または、
２．−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ここでアルキレンは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立してＲ１により１回または２回置換されており、そしてＲ１は上記のとおり定義されるもの、
であり、
Ｄは
１．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、
ここでＲ２は、
ａ）水素原子、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
ｃ）−ＯＨ、
ｄ）−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
ｅ）ハロゲン、または、
ｆ）−Ｎ(Ｒ３)−Ｒ４、ここでＲ３およびＲ４は相互に独立して水素原子または−(
Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであるもの、
であるもの、
２．環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、
３．−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここでアリールは未置換であるか、相互に独立してＲ
２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、
４．−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、
であり、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、
ａ）水素原子、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
ｃ）−ＯＨ、
ｄ）−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、または、
ｅ）ハロゲン、、
である］
の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
本発明は更に、式Ｉの化合物であって、式中、
Ａは
１．−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
１．１ −Ｏ−Ｒ１または、
１．２ −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、ここでＲ１は、
ａ）水素原子、または、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
であるもの、
により１回または２回置換されているもの、または、
２．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、
であり、
Ｂは共有結合であり、
Ｄは
１．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、
ここでＲ２は、
ａ）水素原子、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、または
ｃ）−Ｎ(Ｒ３)−Ｒ４、ここでＲ３およびＲ４は相互に独立して水素原子または−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであるもの、
であり、
２．ピリジル、ここでピリジルは未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、または、
３．−(Ｃ4−Ｃ6)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、
であり、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、水素原子またはハロゲンである、上記化合物に関する。
本発明は更にまた、下記の群：
３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）フェノー
ル、
５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
７，８−ジメトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
７−メトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
７，８−ジメトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
７，８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
７，８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
７−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボン酸、
メチル５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボキシレート、
（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル）メタノール、
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）フェノー
ル、
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）ベンゼン−２，４−ジオールまたは、
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール、
から選択される式Ｉの化合物に関する。
「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」という用語は炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、炭素原子１〜６個を含む炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタンまたはネオヘキシルの意味とする。（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような３〜６員の単環から誘導された化合物である。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の意味とする。
「（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」という用語は環内に炭素原子６〜１４個を有する芳香族炭化水素基の意味とする。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基の例は、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、および、特にフェニル基が好ましいアリール基である。
モノ置換フェニル基において、置換基は２位、３位または４位に位置することができる。２置換フェニルは２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位または３，５位で置換されることができる。３置換フェニル基においては、置換基は２，３，４位、２，３，５位、２，４，５位、２，４，６位、２，３，６位または３，４，５位に位置することができる。
「環員５〜１４個を有するヘテロアリール」という表現は、環員としてヘテロ原子１、２、３、４または５個を含む環員５〜１４個を有する単環または多環の芳香族系の基を意味する。ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。数個のヘテロ原子が存在する場合は、同じかまたは異なっていてよい。
特に好ましくは、ヘテロアリールは環員５〜１０個を有する単環または２環の芳香族基、特に、Ｎ、ＯおよびＳのシリーズから選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２または３個、特に１または２個を含む５員〜６員の単環の芳香族基である。
「環員５〜１２個を有する複素環」という表現は、部分飽和または完全飽和の単環または２環の５員〜１２員の複素環を意味する。ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。
「環員５〜１４個を有するヘテロアリール」および「環員５〜１２個を有する複素環」という用語の例は、アクリジニル、アザインドール、（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンズイミダゾイル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キナゾリン、キノリン、キノリジニル、キノキサリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾ
リル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリン、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、２−イソキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルのような基である。
好ましい基はベンゾジオキソラン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、β−カルボリン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、キノリン、シクロヘプタ［ｂ］−５−ピロール、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、ジヒドロピリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、１，３−ジオキソラン、フラン、３−ヒドロキシピロ−２，４−ジオン、イミダゾール、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソインドール、イソインドリン、イソオキサゾロン、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサジアゾリジンジオン、オキサジアゾロン、１，２，３，５−オキサチアジアゾール、２−オキシド、オキサゾール、１，３−オキサゾリジン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、パーヒドロアゼピン、パーヒドロ−１，４−ジオキサン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン、テトラゾール、１，３−チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、トリアゾールおよびトリアゾロンから誘導可能なものである。
本発明は更に下記工程：
ａ）下記式ＩＶ：
Figure 0004603355
 の化合物を下記式ＶａまたはＶｂ：
Figure 0004603355
 の化合物と反応させて下記式ＶＩ：
Figure 0004603355
 の化合物とすること、そして、５酸化リンおよびオキシ塩化リンの存在下、後者を式Ｉの保護された化合物に変換すること、および、最終的に、保護基を除去すること、
ｂ）方法ａ）に従って製造されており、そしてその化学構造によりエナンチオマー型として存在している式Ｉの化合物を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基の使用、キラル固定相上のクロマトグラフィー、または、アミノ酸のようなキラルのエナンチオマー的に純粋な化合物を用いた誘導体形成により、純粋なエナンチオマーに分割すること、得られたジアステレオマーを分離すること、および、キラルの副次的な基を除去すること、または、
ｃ）方法ａ）またはｂ）に従って製造されている式Ｉの化合物を遊離の形態で単離するか、または、酸性または塩基性の基が存在する場合は、これを生理学的に許容される塩に変換すること、
を含む、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩の製造方法に関する。
使用される式ＩＶ、ＶａおよびＶｂの原料化合物および試薬は知られた方法により製造できるものであるか、市販のものである。
反応は例えば、３，５−置換１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（式ＩＶの化合物）をカルボジイミド法に従って酸（式Ｖａの化合物）と、または、酸クロリド（式Ｖｂの化合物）と反応させることにより、相当するアミド（化合物ＶＩの化合物）とする。
Figure 0004603355
式Ｉの保護された化合物は全て、５酸化リンおよびオキシ塩化リンの存在下、溶媒、例えば沸騰キシレン中で式ＶＩの化合物から製造することができる。式Ｉの保護された化合物を官能基の脱保護およびその後の官能性付与のための原料化合物として用いる。
選択された合成においてジアスレテオマーまたはエナンチオマー型として生じるか、またはその混合物として存在する場合は、式Ｉの化合物は工程ｂ）において、場合によりキラルな支持物質上のクロマトグラフィーによるか、または、式Ｉのラセミ化合物が塩形成できる場合は光学活性の塩基または酸を副次的物質として用いながら形成されるジアステレオマー塩の分別結晶を用いることにより、純粋な立体異性体に分離する。エナンチオマーの薄層またはカラムクロマトグラフィー分離のための好適なキラル固定相の例は変性シリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相と称する）および高分子量炭水化物、例えばトリアセチルセルロースである。分析目的のためには、当業者の知る適切な誘導体化の後に、キラル固定相上のガスクロマトグラフィーを使用することも可能である。ラセミ体のカルボン酸をエナンチオマーに分離するためには、光学活性の、原則として市販されている塩基、例えば（−）−ニコチン、（＋）−または（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンを用いて溶解性の異なるジアステレオマー塩を形成し、その後、より低い溶解性の成分を固体として単離し、より容易に溶解するジアステレオマーを母液より分離し、このようにして得られたジアステレオマー塩から純粋なエナンチオマーを単離する。原理的に同様の方法において光学活性な酸、例えば（＋）−１０−カンファースルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸および（＋）−および（−）−マンデル酸を用いてアミノ基のような塩基性の基を含む式Ｉのラセミ体化合物を純粋なエナンチオマーに変換することも可能である。適切に活性化された、または場合によりＮ保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸を用いてアルコールまたはアミン官能基を含むキラル化合物をを相当するエステルまたはアミドに変換するか、または逆に、キラルカルボン酸を、カルボキシ保護エナンチオマー純粋アミノ酸を用いてアミドに、または、乳酸のようなエナンチオマー純粋ヒドロキシカルボン酸を用いて相当するキラルエステルに変換することも可能である。次に、エナンチオマー的に純粋な形態で導入されているアミノ酸またはアルコール基のキラル性を利用して、結晶化または好適な固定相上のクロマトグラフィーによりこの時点で存在するジアステレオマーを分離し、その後、再度、担持されたキラル分子部分を除去するための好適な方法を用いることにより異性体を分離することができる。
式Ｉの化合物の酸性または塩基性の生成物はそれらの塩または遊離の形態で存在できる。薬理学的に許容される塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩またはそれらの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸塩およびアミノ酸、天然の塩基またはカルボン酸の塩が好ましい。
生理学的に許容される塩は自体公知の態様において、工程ｃ）に従って、塩形成の可能なその立体異性体を含む式Ｉの化合物から製造する。式Ｉの化合物は水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドおよびアンモニアのような塩基性試薬、または有機塩基、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミン、または、他の塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニンと、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性の基を有する場合は、安定な酸付加塩も強酸を用いて製造できる。無機および有機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸およびトリフルオロ酢酸がこの目的のために適している。
本発明はまた、薬学的に適する、そして、生理学的に許容される担体物質、添加剤および／または他の活性化合物および副次的物質と共に式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩および／または式Ｉの化合物の場合により立体異性体である形態の少なくとも１種の有効量を有することを特徴とする医薬に関する。
その生理学的特性のために、式Ｉの化合物は、ＮＦκＢ誘導キナーゼの増大した活性がその進行過程に関与する全ての疾患の予防および治療のための医薬の製造のために適する。
本発明は更に、ＮＦκＢ誘導キナーゼの増大した活性が進行過程に関与している疾患の全ての予防および治療のための医薬の製造のための、下記式ＩＩ
Figure 0004603355
 ［式中、
Ａは
１．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
１．１ −Ｏ−Ｒ１または、
１．２ −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、ここでＲ１は、
ａ）水素原子、または、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
であるもの、
により１回または２回置換されているもの、
２．−Ｏ−Ｒ１、
３．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、または、
４．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または置換されているもの、
５．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であるもの、または、
６．−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここでアリールは未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているものであり、
Ｂは
１．共有結合、または、
２．−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ここでアルキレンは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立してＲ１により１回または２回置換されており、そしてＲ１は上記のとおり定義されるもの、
であり、
Ｄは
１．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、
ここでＲ２は、
ａ）水素原子、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
ｃ）−ＯＨ、
ｄ）−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
ｅ）ハロゲン、または、
ｆ）−Ｎ(Ｒ３)−Ｒ４、ここでＲ３およびＲ４は相互に独立して水素原子または−(
Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであるもの、
であるもの、
２．環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、
３．−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここでアリールは未置換であるか、相互に独立してＲ
２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、
４．−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、
であり、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、
１）水素原子、
２）−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
３）−ＯＨ、
４）−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、または、
５）ハロゲン、、
である］
の化合物および／または式ＩＩの化合物の立体異性体形態および／または式ＩＩの化合物の生理学的に許容される塩の使用に関する。
本発明は更に、式ＩＩの化合物で、式中、
Ａは
１．−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして、未置換であるか、または、相互に独立して、
１．１ −Ｏ−Ｒ１または、
１．２ −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、
ここでＲ１は、
ａ）水素原子、または、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
であるもの、
により１回または２回置換されているもの、
２．フェニル、または、
３．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、
であり、
Ｂは共有結合であり、
Ｄは
１．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、
ここでＲ２は、
ａ）水素原子、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
ｃ）−Ｎ(Ｒ３)−Ｒ４、ここでＲ３およびＲ４は相互に独立して水素原子または−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであるもの、
であるもの、
２．ピリジル、ここでピリジルは未置換であるか、または相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、または、
３．−(Ｃ4−Ｃ6)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されているもの、ここでＲ２は上記のとおり定義されるもの、
であり、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、水素原子またはハロゲンであるもの、
の使用に関する。
進行過程にＮＦκＢ誘導キナーゼの増大した活性が関与している疾患には、例えば、骨関節炎および慢性関節リューマチのような変形性関節症が包含される。式ＩＩの化合物は更に、喘息および移植時の治療、例えば、移植された臓器に対抗した身体の部分における拒絶反応または臓器が移植されている身体に対抗した移植された臓器の部分における拒絶反応の治療にも適している。
本発明の医薬は吸入による経口投与、直腸投与、または、経皮投与、または皮下、動脈内、腹腔内または静脈内注射により投与することができる。経口投与が好ましい。
本発明はまた式Ｉの化合物少なくとも１種を薬学的に適し、生理学的に許容される賦形剤、および、適宜、他の適当な活性化合物、添加剤または副次的物質と共に、投与のための適当な形態とすることを含む、医薬の製造方法に関する。
適当な固体または生薬の製剤形態の例は、顆粒、粉末、糖衣錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ剤、ジュース剤、懸濁液、乳液、ドロップ剤または注射溶液、および、長時間持続する活性化合物の放出を示す製剤であり、これらの製剤においては、慣用的な副次的物質、例えば単体物質、錠剤崩壊剤、バインダー、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤または潤滑剤、フレーバー剤および可溶化剤を使用する。例示される頻繁に使用される副次的物質は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性の油、例えばタラ肝油、ヒマワリ油、ピーナツ油またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば滅菌水および１価または多価のアルコール、例えばグリセロールである。
医薬製剤は好ましくは投与単位において製造されて投与され、その際、各単位は活性成分として本発明の式Ｉの化合物の特定の用量を含有する。固体投与単位、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠または坐剤の場合は、この用量は約１０００ｍｇまで、好ましくは約５０ｍｇ〜３００ｍｇであり、そしてアンプル形態の注射溶液の場合は、約３００ｍｇまで、好ましくは約１０ｍｇ〜１００ｍｇである。
式Ｉの化合物の活性に応じて、活性化合物約２０ｍｇ」〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜５００ｍｇの一日当たり用量が体重約７０ｋｇの成人患者の場合には適応される。しかしながら、より高用量または低用量の一日当たり用量もまた適切である場合がある。一日当たり用量は、単回投与単位、または、数個のより低用量の単位の形態で１回のみ投与するか、または、所定の時間間隔を置いた細分用量の複数回の投与により、投与できる。
原則として、質量スペクトル法（ＦＡＢ−ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ）を最終生成物の測定のために使用し、主ピークを各場合において提示する。温度は摂氏で示し；ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を示す。使用する略記法は説明するものであるか、または、慣用例に相当するものとする。
本発明を実施例により下記の通り詳述する。
〔調製実施例〕
実施例１ ３，４−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１）
ａ）Ｎ−（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジルアミン（２）
ヒドロキシベンゾトリアゾール５７４ｍｇおよびジイソプロピルカルボジイミド８２２μｌを塩化メチレン１０ｍｌ中の安息香酸２６０ｍｇの溶液に添加し、その後、アセトニトリル２ｍｌ中の３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン５００ｍｇを０℃で滴加し；次に混合物を１２時間室温で攪拌し、その後水を添加し、そして全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮した。残存物は標題化合物を含有しており、更に精製することなく次の反応に使用した。
ｂ）３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１）
五酸化リン２０１ｍｇをキシレン１０ｍｌ中のＮ−（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジルアミン（２）２４０ｍｇの溶液に添加し、その後、オキシ塩化リン１９５μｌを１５０℃で滴加した。反応溶液を４時間１５０℃で攪拌し、次に１２時間室温で攪拌し；次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、全体を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ(R)１００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により精製した。以下のものが得られた：１．Ｃ22Ｈ15Ｎ3（３２１.３８）ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２ ５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３）
ａ）３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（４）
ヒドロキシベンゾトリアゾール３１１ｍｇおよびジイソプロピルカルボジイミド４４５μｌをジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の３−メトキシ安息香酸１６０ｍｇの溶液に添加し、その後、３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン２００ｍｇを添加し；次に混合物を１２時間室温で攪拌し、その後、水を添加し、全体を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてＨＰＬＣ（Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ(R)１００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により精製した。以下のものが得られた：４．Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2（２９３.３３）
ＭＳ（ＥＳＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキ
ノリン（３）
３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（４）１２８ｍｇをキシレン５ｍｌに懸濁し、懸濁液を１６０℃で煮沸し；次に五酸化リン１１９ｍｇを添加し、その後混合物を１５分間１６０℃で攪拌した。オキシ塩化リン２７μｌを懸濁液に滴加し、次にこれを１２時間１６０℃で攪拌し；次に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてＨＰＬＣ（Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ(R)１００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により精製した。以下のものが得られた：３．Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ（２９８.３４） ＭＳ（ＥＳＩ）２９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３ ３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）フェノール（５）
塩化メチレン中１Ｍの三臭化ホウ素の溶液３８０μｌを塩化メチレン３ｍｌ中の５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３）５５ｍｇの溶液に−７８℃で滴加した。反応溶液を１２時間室温で攪拌し、減圧下に濃縮し、、そしてＨＰＬＣ（Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ(R)１００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により精製した。以下のものが得られた：５．Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ（２７５.３１） ＭＳ（ＥＳＩ）２７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４ ５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（６）
ａ）２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（７）
調製は実施例２ａ）と同様にして、２−メトキシ安息香酸１７５ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：７．Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３０７.３６） ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（６）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（７）９０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：６．Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ2（２８９.３４） ＭＳ（ＥＳＩ）２９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例５ ５−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（８）
ａ）２，３−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（９）
調製は実施例２ａ）と同様にして、２，３−ジメトキシ安息香酸２１０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：９．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８） ＭＳ（ＥＳＩ３３８）（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（８）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、２，３−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（９）４０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：８．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例６ ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｃ］イソキノリン（１０）
ａ）２，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１１）
調製は実施例２ａ）と同様にして、２，４−ジメトキシ安息香酸２１０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１１．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８） ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１０）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、２，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１１）８７ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１０．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例７ ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１２）
ａ）２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１３）
調製は実施例２ａ）と同様にして、２，６−ジメトキシ安息香酸２１０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１３．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８） ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１２）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、２，６−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１３）１００ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１２．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例８ ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１４）
ａ）３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１５）
調製は実施例２ａ）と同様にして、３，４−ジメトキシ安息香酸２１０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１５．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８） ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１４）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１５）１００ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１４．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例９ ５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１６）
ａ）３，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１７）
調製は実施例２ａ）と同様にして、３，５−ジメトキシ安息香酸２１０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１７．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８） ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１６）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、３，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１７）６０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１６．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０ ５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１８）
ａ）２，３，４−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１９）
調製は実施例２ａ）と同様にして、２，３，４−トリメトキシ安息香酸２４４ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１９．Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ4（３６７.４１） ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１８）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、２，３，４−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１９）７３ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：１８．Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３４９.３９） ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１ ５−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（２０）
ａ）２，４，６−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２１）
調製は実施例２ａ）と同様にして、２，４，６−トリメトキシ安息香酸２４４ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：２１．Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ4（３６７.４１） ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１８）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、２，４，６−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２１）６３ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：２０．Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３４９.３９） ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２ ５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（２２）
ａ）３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２３）
調製は実施例２ａ）と同様にして、３，４，５−トリメトキシ安息香酸２４４ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：２３．Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ4（３６７.４１） ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（２２）
調製は実施例２ｂ）と同様にして、３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２３）６５ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：２２．Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３４９.３９） ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３ ５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（２４）
ａ）２−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベ
ンズアミド（２５）
調製は実施例２ａ）と同様にして、２−エトキシ安息香酸１９１ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：２５．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ2（３２１.３８９） ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（２４）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、２−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２５）６０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：２４．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ（３０３.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４ ５−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（２６）
ａ）４−ジエチルアミノ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２７）
調製は実施例２ａ）と同様にして、４−ジエチルアミノ安息香酸２２２ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：２７．Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ（３４８.４５） ＭＳ（ＥＳＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（２６）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、４−ジエチルアミノ−Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（２７）１３０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：２６．Ｃ21Ｈ22Ｎ4（３３０.４４） ＭＳ（ＥＳＩ）３３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５ ３−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（２８）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンアミド（２９）
塩酸イソニコチノイルクロリド２０５ｍｇをピリジン２ｍｌ中の３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン２００ｍｇの溶液に添加し、次に混合物を１２時間室温で攪拌し；次に水を添加し、全体を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そしてＨＰＬＣ（Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ(R)１００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により精製した。以下の
ものが得られた：２７．Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ（２７８.３２） ＭＳ（ＥＳＩ）２７９（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）３−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（２８）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンアミド（２９）１１０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：２８．Ｃ16Ｈ12Ｎ4（２６０.３０） ＭＳ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６ ３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３０）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアミド（３１）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、塩酸ニコチノイルクロリド２０５ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：３１．Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ（２７８.３２） ＭＳ（ＥＳＩ）２７９（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３０）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアミド（３１）１４０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：３０．Ｃ16Ｈ12Ｎ4（２６０.３０） ＭＳ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７ ３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３２）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボキシアミド（３３）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、塩酸ピリジン−２−カルボニルクロリド２０５ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：３３．Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ（２７８.３２） ＭＳ（ＥＳＩ）２７９（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３２）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボキシアミド（３３）１１０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：３２．Ｃ16Ｈ12Ｎ4（２６０.３０） ＭＳ（ＥＳＩ）２６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８ ５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３４）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルアセトアミド（３５）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、フェニルアセチルクロリド１５２ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：３５．Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ（２９１.３６） ＭＳ（ＥＳＩ）２９２（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３４）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フェニルアセトアミド（３５）５０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：３４．Ｃ18Ｈ15Ｎ3（２７３.３４） ＭＳ（ＥＳＩ）２７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９ ３−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３６）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド（３７）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、３−フェニルプロピオニルクロリド１７２ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：３７．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ（３０５.３８） ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）３−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３６）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド（３７）１１０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：３６．Ｃ18Ｈ15Ｎ3（２８７.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０ ３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３８）
ａ）Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド（３９）
調製は実施例２ａ）と同様にして、塩酸１−メチルピペリジン−４−カルボン酸２０７ｍｇとジイソプロピルエチルアミン１９７μｌを原料として行った。以下のものが得られた：３９．Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ（２９８.３９） ＭＳ（ＥＳＩ）２９９（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（３８）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキシアミド（３９）２２０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：３８．Ｃ17Ｈ20Ｎ4（２８０.３８） ＭＳ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１ ７，８−ジメトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（４０）
ａ）１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（４１）
水素下ナトリウム３.９ｇをまずシクロヘキサン１５０ｍｌに導入し、酢酸エチル１６.３ｍｌ中の１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン１５ｇの溶液を添加した。反応溶液を１時間８０℃で煮沸し、その後酢酸を添加し、全体をＭＴＢエーテルで抽出した。ＭＴＢエーテル相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、ロータリエバポレーターに付した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １／６）に付した。以下のものが得られた。４１．Ｃ12Ｈ14Ｏ4（２２２.２４） ＭＳ（ＥＳＩ）２２３（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−１，２，３−トリオン−２−オキシム（４２）
１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（４１）５ｇをまず酢酸２５ｍｌに導入し、次に水５ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム１.７１ｇを１５℃で滴加した。反応溶液を１時間室温で攪拌し、次に、２時間放置した。氷５０ｇを溶液に添加し、次に全体を１２時間０℃で保存し、その間、生成物が析出した。生成物を吸引濾過し、乾燥オーブン中５０℃で乾燥した。以下のものが得られた。４２．Ｃ12Ｈ13ＮＯ5（２５１.２４） ＭＳ（ＥＳＩ）２５２（Ｍ＋Ｈ）
ａ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４３）
１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−１，２，３−トリオン−２−オキシム（４２）６.７７ｇを酢酸５４ｍｌに溶解し、その後ヒドラジン０.９６ｇを室温で滴加し、そしてその後、混合物を２時間６０℃で攪拌した。反応溶液に氷を添加し、次にこれを炭酸ナトリウムで中和し、ＭＴＢエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、ロータリエバポレーターに付した。以下のものが得られた。４３．Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ3（２４７.２６） ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）
ａ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４３）４.８４ｇをエタノール８０ｍｌに溶解し、この溶液にＰｄ／Ｃ０.５ｇを添加した。溶液を２時間水素下に振とうし、次に硫酸マグネシウムを通して濾過し、ロータリエバポレーターに付した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ３／１）に付した。以下のものが得られた：４４．Ｃ12Ｈ15Ｎ3Ｏ2（２３３.２７）
ＭＳ（ＥＳＩ）２３４（Ｍ＋Ｈ）
ｅ）Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（４５）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）５００ｍｇおよびベンゾイルクロリド２８０μｌを原料として行った。以下のものが得られた：４５．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８） ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）
ａ）７，８−ジメトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（４０）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（４５）１８７ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：４０．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２ ７−メトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（４６）
ａ）１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（４７）
調製は実施例２１ａ）と同様にして、１−（４−メトキシフェニル）エタノン１５ｇを原料として行った。以下のものが得られた：４７．Ｃ11Ｈ12Ｏ3（１９２.２２） ＭＳ（ＥＳＩ）１９３（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，２，３−トリオン−２−オキシム（４８）
調製は実施例２１ｂ）と同様にして、１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（４７）５ｇを原料として行った。以下のものが得られた：４８．Ｃ11Ｈ11ＮＯ4（２２１.２１） ＭＳ（ＥＳＩ）２２２（Ｍ＋Ｈ）
ａ）５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロソ−１Ｈ−ピラゾール（４９）
調製は実施例２１ｃ）と同様にして、１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，２，３−トリオン−２−オキシム（４８）４.１９ｇを原料として行った。以下のものが得られた：４９．Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ2（２１７.２３） ＭＳ（ＥＳＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ）
ａ）５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（５０）
調製は実施例２１ｄ）と同様にして、５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４９）３.１７ｇを原料として行った。以下のものが得られた：５０．Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ（２０３.２５） ＭＳ（ＥＳＩ）２０４（Ｍ＋Ｈ）
ｅ）Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（５１）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（５０）５００ｍｇとベンゾイルクロリド３１５μｌを原料として行った。以下のものが得られた：５１．Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３０７.３６） ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ＋Ｈ）
ａ）７−メトキシ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（４６）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（５１）２３０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：４６．Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ（２８９.３４） ＭＳ（ＥＳＩ）２９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３ ７，８−ジメトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（５２）
ａ）Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシベンズアミド（５３）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）３００ｍｇおよび３−メトキシベンゾイルクロリド２４２ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：５３．Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ4（３６７.４１） ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）７，８−ジメトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（５２）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシベンズアミド（５３）２９１ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：５２．Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３４９.３９） ＭＳ（ＥＳＩ）３５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４ ７，８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（５４）
ａ）Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシアミド（５５）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）２００ｍｇおよび塩酸ピリジン−２−カルボニルクロリド１６８ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：５５．Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3（３３８.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）７，８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（５４）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシアミド（５５）１６０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：５４．Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３２０.３５） ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５ ７，８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（５６）
ａ）Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ニコチンアミド（５７）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４４）２００ｍｇおよび塩酸ニコチノイルクロリド１６８ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：５７．Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ3（３３８.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）７，８−ジメトキシ−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（５６）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ニコチンアミド（５７）１２６ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：５６．Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３２０.３５） ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６ ７−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（５８）
ａ）３−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（５９）
調製は実施例１５ａ）と同様にして、５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（５０）３００ｍｇおよび３−メトキシベンゾイルクロリド２７７ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：５９．Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３３７.３８） ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）７−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（５８）
調製は実施例１ｂ）と同様にして、３−メトキシ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（５９）２６３ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：５８．Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2（３１９.３７） ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７ ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボン酸（６０）
水３６ｍｌ中の過マンガン酸カリウム２.１ｇをピリジン３６ｍｌ中の５−フェニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン６００ｍｇの溶液に添加した。混合物を１２時間４０℃で攪拌した。得られた懸濁液をシリカゲルを通して吸引濾過し、その後、濾液を減圧下に濃縮し、残存物をＨＰＬＣ（Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ(R)１００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により精製した。以下のものが得られた：６０．Ｃ17Ｈ11Ｎ3Ｏ2（２９８.３０） ＭＳ（ＥＳＩ）２９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８ メチル５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボキシレート（６１）
チオニルクロリド１８μｌをまずメタノール０.５ｍｌに導入し、混合物を３０分間攪拌した。次にメタノール０.５ｍｌ中の５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イ
ソキノリン−３−カルボン酸（６０）１９ｍｇを滴加した。混合物を１２時間室温で攪拌し、その後炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、全体を酢酸エチルおよび塩化メチレンで各々１回抽出した。有機層をあわせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そして残存物をＨＰＬＣ（Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ(R)１００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により精製した。以下のものが得られた：６１．Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ2（３０３.３２） ＭＳ（ＥＳＩ）３０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９ （５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル）メタノール（６２）
リチウムアルミニウムハイドライド７.５ｍｇをまずテトラヒドロフラン１.５ｍｌに導入し、そして混合物を１０分間攪拌した。次にテトラヒドロフラン１.５ｍｌ中のメチル５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボキシレート（６１）６ｍｇを滴加した。混合物を３時間８０℃で攪拌し、その後水を添加し、全体を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残存物をＨＰＬＣ（Ｍｅｒｋ−Ｈｉｂａｒ−Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ(R)１００−ＲＰ−１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により精製した。以下のものが得られた：６２．Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ1（２７５.３１） ＭＳ（ＥＳＩ）２７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０ ２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）フェノール（６３）
調製は実施例３と同様にして、５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（６）２１０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：６３．Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ（２７５.３１） ＭＳ（ＥＳＩ）２７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１ ４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）ベンゼン−２，４−ジオール（６４）
調製は実施例３と同様にして、５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（１６）９ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：６４．Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ2（２９１.３１） ＭＳ（ＥＳＩ）２９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２ ４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（６５）
調製は実施例３と同様にして、５−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（８）４０ｍｇを原料として行った。以下のものが得られた：６５．Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ2（２９１.３１） ＭＳ（ＥＳＩ）２９２（Ｍ＋Ｈ）
〔薬理学的実施例〕
本発明のピラゾロイソキノリン誘導体のＮＩＫに対する阻害活性について種々のインビトロ試験系で調べた。これに関連して、ヒト末梢血リンパ球を種々の濃度の化合物と共に１時間予備インキュベートし、そして次にＬＰＳまたはＩＬ１βで２４時間刺激した。その後、市販のＥＬＩＳＡキットを用いて培養上澄み中のＴＮＦαの放出を測定し、そして所定の化合物に関するＩＣ５０を求めた。細胞毒性は市販の試験キットを用いてＬＤＨの放出により測定し、そして所定の化合物に関するＬＤ５０を求めた。別の試験において、ヘパリン処理したヒト全血を種々の濃度の化合物と共に１時間予備インキュベートし、そして次に２４時間ＬＰＳで刺激した。市販の試験キットを用いて２４時間後に上澄み中のＩＬ１β、ＴＮＦαおよびＩＬ６の放出を測定し、所定の化合物に関するＩＣ５０を求めた。
結果を以下の表１、２および３に示す。
Figure 0004603355
Figure 0004603355
Figure 0004603355

Claims (6)

  1. 下記式Ｉ
    Figure 0004603355
    ［式中、
    Ａは
    １．−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
    １．１ −Ｏ−Ｒ１または、
    １．２ −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、ここでＲ１は、
    ａ）水素原子、または、
    ｂ）−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
    により１回または２回置換されている）、
    ２．−Ｏ−Ｒ１、
    ３．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、または
    ４．−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、
    であり、
    Ｂは
    １．共有結合、または、
    ２．−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン（ここでアルキレンは直鎖または分枝鎖である）、
    であり、
    Ｄは
    １．ピリジル（ここでピリジルは相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されており、
    ここでＲ２は、
    ａ）−ＯＨ、
    ｂ）−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、または
    ｃ）−Ｎ(Ｒ３)−Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４は相互に独立して水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルである）、
    である）、
    ２．ピペリジニル（ここでピペリジニルは相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されており、そしてＲ２は上記のとおり定義される）、
    ３．フェニル（ここでフェニルは相互に独立して、
    ａ）−ＯＨ、
    ｂ）−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、または
    ｃ）−Ｎ(Ｒ３)−Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４は相互に独立して水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルである）、
    により１回、２回または３回置換されている）、または
    ４．−(Ｃ4−Ｃ6)−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは、相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されており、そしてＲ２は上記のとおり定義される）、
    であり、
    ＸおよびＺは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、
    ａ）水素原子、
    ｂ）−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、または、
    ｃ）ハロゲン、
    である］
    の化合物または式Ｉの化合物の立体異性体形態または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩。
  2. 式Ｉにおいて、
    Ａは
    １．−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして相互に独立して、
    １．１ −Ｏ−Ｒ１または、
    １．２ −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１（ここでＲ１は、
    ａ）水素原子、または、
    ｂ）−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
    である）、
    により１回または２回置換されている）、または、
    ２．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ１、
    であり、
    Ｂは共有結合であり、
    Ｄは
    １．フェニル（ここでフェニルは相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されており、ここでＲ２は、−Ｎ(Ｒ３)−Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４は相互に独立して水素原子または−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルである）、である）、
    ２．ピリジル（ここでピリジルは相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されており、そしてＲ２は上記のとおり定義される）、または、
    ３．−(Ｃ4−Ｃ6)−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されており、そしてＲ２は上記のとおり定義される）、
    であり、
    ＸおよびＺは同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、水素原子またはハロゲンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 下記の群：
    ５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）フェノール、
    ５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ５−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ７，８−ジメトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ７−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、
    ２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）フェノール、
    ４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）ベンゼン−２，４−ジオール、および、
    ４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジオール
    から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物。
  4. 下記工程：
    ａ）下記式ＩＶ：
    Figure 0004603355
    の化合物を下記式ＶａまたはＶｂ：
    Figure 0004603355
    の化合物と反応させて下記式ＶＩ：
    Figure 0004603355
    （ここでＸ、Ｚ、Ａ、ＢおよびＤは請求項１に記載の定義を有する）
    の化合物とすること、そして、五酸化リンおよびオキシ塩化リンの存在下で該化合物を式Ｉの化合物の保護された化合物に変換すること、および、最終的に、保護基を除去すること、
    ｂ）方法ａ）に従って製造され、そしてその化学構造のためエナンチオマー型として存在する式Ｉの化合物を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基の使用による塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィー、または、アミノ酸のようなキラルのエナンチオマー的に純粋な化合物を用いた誘導体形成により、純粋なエナンチオマーに分割すること、得られたジアステレオマーを分離すること、および、キラルの副次的な基を除去すること、または、
    ｃ）方法ａ）またはｂ）に従って製造された式Ｉの化合物を遊離の形態で単離するか、または、酸性もしくは塩基性の基が存在する場合は、これを生理学的に許容される塩に変換すること、
    を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  5. 薬学的に適する、そして、生理学的に許容される担体物質、添加剤および／または他の活性化合物および補助剤と共に下記式II
    Figure 0004603355
     ［式中、
    Ａは
    １．ピリジル（ここでピリジルは未置換である）、
    ２．−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル（ここでアルキルは直鎖または分枝鎖である）、または、
    ３．フェニル（ここでフェニルは未置換である）、
    であり、
    Ｂは共有結合であり、
    Ｄは
    １．ピリジル（ここでピリジルは相互に独立してＲ２により１回、２回または３回置換されており、
    ここでＲ２は、
    ａ）−ＯＨ、または
    ｂ）−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル
    である）、
    ２．フェニル（ここでフェニルはＲ２により１回、２回または３回置換されており、そしてＲ２は上記のとおり定義される）、
    であり、
    ＸおよびＺは水素原子である］
    の化合物少なくとも１種の有効量を有する医薬。
  6. 骨関節炎または移植された臓器に対抗した身体の拒絶反応または身体に対抗した移植された臓器の拒絶反応の予防および治療のための医薬の製造のための、請求項５記載の式IIの化合物および／または式IIの化合物の立体異性体形態および／または式IIの化合物の生理学的に許容される塩の使用。
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