JP2002193938A - ４−アリールピリジン誘導体 - Google Patents

４−アリールピリジン誘導体

Info

Publication number
JP2002193938A
JP2002193938A JP2000366708A JP2000366708A JP2002193938A JP 2002193938 A JP2002193938 A JP 2002193938A JP 2000366708 A JP2000366708 A JP 2000366708A JP 2000366708 A JP2000366708 A JP 2000366708A JP 2002193938 A JP2002193938 A JP 2002193938A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
alkyl
alkylene
hydroxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000366708A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshiki Murata
俊樹 村田
Sachiko Sakakibara
佐知子 榊原
Takashi Yoshino
孝 吉野
Yuka Ikegami
由香 池上
Tsutomu Masuda
努 桝田
Mitsuyuki Shimada
満之 島田
Takuya Shintani
拓也 新谷
Makoto Shimazaki
眞 島崎
B Roowinjaa Timothy
ティモシー・ビー・ローウィンジャー
B Ziegelbauer Karl
カール・ベー・チーゲルバウワー
Kinji Fuchigami
欣司 渕上
Masaomi Umeda
雅臣 梅田
Hiroshi Komura
弘 小村
Nagahiro Yoshida
長弘 吉田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to JP2000366708A priority Critical patent/JP2002193938A/ja
Priority to AU2002231628A priority patent/AU2002231628A1/en
Priority to ES01991731T priority patent/ES2298288T3/es
Priority to DE60132618T priority patent/DE60132618T2/de
Priority to US10/433,377 priority patent/US7410986B2/en
Priority to CA002430354A priority patent/CA2430354A1/en
Priority to EP01991731A priority patent/EP1339687B1/en
Priority to JP2002546523A priority patent/JP2004514712A/ja
Priority to PCT/EP2001/013338 priority patent/WO2002044153A1/en
Publication of JP2002193938A publication Critical patent/JP2002193938A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】 【課題】 【解決手段】 一般式で示される４−アリールピリミジ
ン化合物およびその塩： 【化１】 （式中、ＸはＣＨまたはＮ；Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ１− ６アルコキシ、など；Ｒ２は水
素またはヒドロキシ；Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、
など、；Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、
など、Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、な
ど、；Ｒ６は水素、カルバモイル、シアノ、カルボキ
シ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、など、Ｒ７はアミ
ノまたはＣ１−６アルカノイルアミノである。）。
（Ｉ）の化合物またはその塩は優れた抗炎症作用等を示
す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な４−アリー
ルピリジン誘導体、その誘導体の製造方法、およびその
誘導体を含有する薬学的製剤に関する。本発明の４−ア
リールピリジン誘導体は、ＩκＢキナーゼβ(ＩＫＫ−
β、またはＩＫＫ−ベータ)活性を阻害することによ
り、ニュクレオファクターκＢ（ＮＦ-κＢ）活性を阻
害する。その結果、ＮＦ−κＢ活性に関連する疾患の予
防と治療に使用し得る。特に炎症性疾患の治療に使用し
得る。
【０００２】
【従来の技術】ＮＦ−κＢは、Ｒｅｌ／ＮＦ-κＢファ
ミリーのポリペプチドの多様な組み合わせにより構成さ
れる、密接に関連するホモダイマーまたはヘテロダイマ
ーの転写因子複合体のファミリーに属する。 ＮＦ-κＢ
および関連するファミリーメンバーは、免疫反応および
炎症反応に関する５０以上の遺伝子の調節に関与する
（Barnes PJ，Karin M, N. Engl. J. Med. 336, 1066-1
071 (1997)）および(Baeuerle PA, Baichwal VR, Adv.
Immunol. 65, 111-137 (1997))。 ほとんどの細胞で
は、ＮＦ−κＢは、５０ｋＤａおよび６５ｋＤａのサブ
ユニットを含むヘテロダイマー(p５０／ＲｅｌＡ)とし
て存在する。このヘテロダイマーは、ＩκＢファミリー
のタンパク質と結びついて細胞質内に留められ、不活性
型になっている。ＩκＢファミリーのタンパク質は、Ｎ
Ｆ−κＢの核移行シグナルを遮断している。 細胞が、
様々なサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−
１）、ＣＤ４０リガンド、リポ多糖(ＬＰＳ)、酸化体、
マイトジェン（例えばホルボールエステル）、あるいは
ウイルスで刺激されると、ＩκＢタンパクは、特定のセ
リン残基でリン酸化され、ポリユビキチン化され、プロ
テアソーム依存経路を介して分解される。ＩκＢから遊
離して、活性型ＮＦ−κＢは、核移行できるようにな
り、核において特定の遺伝子特異的エンハンサー配列に
選択的に結合する。ＮＦ−κＢで調節される遺伝子は、
例えば、サイトカイン、細胞接着分子、および急性期タ
ンパク質を含む前炎症性メディエーターである。サイト
カインおよび他のタンパク質は、次にシグナル伝達に関
与し、さらにＮＦ−κＢを活性化する。
【０００３】ＮＦ−κＢについての、炎症反応での役割
については、喘息を含む気道炎症の研究により明らかに
なっている。例えば、ＮＦ−κＢのｐ５０サブユニット
欠損マウスでは、好酸球増多症の気道炎症が起こりえ
ず、また好酸球の増殖、分化、およびリクルートメント
に必須のＩＬ−５とエオタキシンの産生も見られない。
ｐ５０欠損マウスではまた、Ｔ細胞を炎症部位に移動さ
せるのに重要な役割を持つケモカインであるＭＩＰ−１
αおよびβの産生も見られない（Yang Lら、 J.Exp. Me
d. 188, 1739-1750 (1998)）。Ｈａｒｔ ＬＡ らは、喘
息患者に由来する気道細胞ではＮＦ−κＢの活性が増加
していることを開示する（Am. J. Respir. Crit. Care
Med. 158, 1585-1592 (1998)）。
【０００４】Ｓｔａｃｅｙ ＭＡらは、埃ダニ（dust mi
te）の主なアレルゲンであるＤｅｒｐ１が、アレルギー
性喘息患者に由来する気管支上皮細胞のＮＦ−κＢを活
性化することを開示する（Biochem. Biophys. Res. Com
mun. 236, 522-526 (1997)）。Ｂａｒｎｅｓ Ｐおよび
Ａｄｃｏｃｋ ＩＭは、気道炎症に関与することが知ら
れている多くのタンパク質および因子（ＩＬ−１、ＩＬ
−２、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣ
Ｐ−３、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１、およびＶＣＡＭ−１
など）がＮＦ−κＢによって調節されていると示唆する
（Trends Pharmacol. Sci. 18, 46-50 (1997)）。さら
に、現在喘息の治療にもっとも有効とされるグルココル
チコイドは、転写因子ＮＦ−κＢおよび活性化ペプチド
−１（ＡＰ−１）と直接相互作用し、その活性を阻害す
ることによって、気道炎症を抑制することが示されてい
る（Barnes P Pulmon, Pharmacol. Therapeut. 10, 3-1
9 (1997)およびDumont Aら、Trends Biochem. Sci. 23,
233-235 (1998))。
【０００５】ＮＦ−κＢの炎症性疾患における主要な役
割はまた、リウマチの滑膜の研究により示唆されてい
る。最近の免疫組織化学の研究では、ＮＦ−κＢが、リ
ウマチの滑膜を含む細胞中で活性化されていることが示
されている。さらに、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αの刺激
に反応して、ヒト滑膜中で活性化されていることが示さ
れた（Roshak AK ら, J. Biol. Chem. 271, 31496-3150
1 (1996)）。
【０００６】従って、ＮＦ−κＢ活性の阻害により、ス
テロイド剤と同等またはそれより優れた強い抗炎症作用
が得られ、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、蕁麻疹、結膜炎、春季カタル、慢性関節リウマチ、
全身性エリトマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性
炎症反応シンドローム、敗血症、多発性筋炎、皮膚筋
炎、結節性多発関節炎、混合結合組織症、シェーグレン
症候群、痛風などを含む炎症の症状を改善する。
【０００７】さらに、ＮＦ−κＢが、新生物（悪性）形
質転換に重要な役割を有することが、いくつかの研究に
より示されている。例えば、ＮＦ−κＢは、過剰発現、
遺伝子増幅、遺伝子組換え、あるいは転座の結果、イン
ビトロおよびインビボで細胞の形質転換に関与している
（Mercurio, F.および Manning, A.M., Oncogene, 18:6
163-6171 (1999)）。特定のヒトのリンパ様腫瘍細胞で
は、ＮＦ−κＢファミリーメンバーの遺伝子が組み換え
られ、増幅されている。ＮＦ−κＢは、アスピリンまた
は他の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）治療に
より阻害される。これらの薬剤は、特定の腫瘍の開始お
よび／または進行を阻害することが知られている（May
o, M.W., Baldwin A.S., Biochmica et Biophysica Act
a 1470 M55-M62 (2000)）。
【０００８】ＮＦ−κＢが活性化され、それによって脳
虚血症の細胞壊死が促進されることが、別の研究により
示されている（Nature medicine Vol. 5 No. 5, May 19
99)。最近の２年間で、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合
体がシグナルに誘導されるＩκＢリン酸化に関与してい
ることが分かった ((Mercurio, F., および Manning,A.
M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232(19
99))、(Mercurio, F., および Manning, A.M., Oncogen
e, 18:6163-6171(1999))、 (Barnkett, M.,および Gilm
ore T.D., Oncogene 18, 6910-6924(1999))、(Zandi,
E., および Karin, M., 19:4547-4551(1999))、(Israe
l, A., trends in CELL BIOLOGY 10:129-133(2000))、
および(Hatada, E.N, ら、 Current Opinion in Immuno
logy, 12:52-58(2000))。この複合体は、すべての異な
る刺激を統合しＮＦ−κＢの活性化に導く部位であると
考えられる。ＩＫＫ複合体（分子量７００−９００ｋＤ
ａ）は、ＩＫＫ−αおよびＩＫＫ−βという、ＩκＢキ
ナーゼの２つのホモログ、ＮＦ−κＢを誘導する上流の
キナーゼＮＩＫ、これらの３つのキナーゼを繋ぐスカホ
ールドタンパク質ＩＫＡＰ、およびＩＫＫ−βと相互作
用する調節サブユニットＩＫＫ−γを含む様々なタンパ
ク質からなる。
【０００９】ＩＫＫ-βは、７５６個のアミノ酸のセリ
ン−トレオニンキナーゼであり、ＩＫＫ-αと５２％の
相同性を有し、同じドメイン構造を有している。ＩＫＫ
-βは、インビトロにおいて、ホモダイマーを形成し、
細胞内でＩＫＫ−αとヘテロダイマーを形成する。ＩＫ
Ｋ−βはまた、ＩＫＫ−γ、ＩＫＡＰ、ＮＩＫおよびＩ
κＢαと相互作用する。組換え体ＩＫＫ−βは、ＩκＢ
αおよびＩκＢβの特定のセリン残基を同じ効率でリン
酸化する。ＩＫＫ−βは、ＩＫＫ−αと比較すると、よ
り高い構成的なキナーゼ活性を有する。このことは、Ｉ
ＫＫ−βの過剰発現により、ＮＦ−κＢ依存性リポータ
ー遺伝子の転写が、ＩＫＫ−αと比較してより高く活性
化されることと一致している。ＩＫＫ−βは、様々な刺
激に反応して、多様な細胞系あるいは新鮮なヒト細胞中
で活性化されていることが示されている。これらの刺激
とは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＬＰＳ、抗ＣＤ３／抗
ＣＤ２８刺激、プロテインキナーゼＣ、およびカルシニ
ューリン、Ｂ細胞レセプター／ＣＤ４０リガンド刺激、
およびバナジウム酸塩などである。ＩＫＫ−βは、リウ
マチ性関節炎あるいは骨関節炎の患者の滑膜から単離さ
れた線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）中で活性化されて
いる。
【００１０】さらに、ＩＫＫ−βは、構造的に関連して
いる上流のキナーゼのＭＥＫＫ−１およびＮＩＫによ
り、また所定のプロテインキナーゼＣアイソフォームに
より活性化され得る。このことは、Ｔ−ループ（活性化
ループ）中の特定のセリン残基リン酸化を通じて行われ
る可能性が高い。触媒的に不活性なＩＫＫ−βの変異体
は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＬＰＳ、抗ＣＤ３／抗Ｃ
Ｄ２８刺激により、およびＭＥＫＫ−１およびＮＩＫの
過剰発現により、ＮＦ−κＢの活性化を阻害することが
示されている。さらに、活性化ループに変異のあるＩＫ
Ｋ−βは、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αのシグナルを阻害
する。これらのことから、これらの経路中でのＩＫＫ−
βの関与が、ＮＦ−κＢ活性化の結果を招くことが示唆
される。
【００１１】まとめると、ＩＫＫ−βの特異的な阻害に
より、ＮＦ−κＢ活性化が阻害され、それにより、喘息
あるいはその他の疾患の原因を改善し得る、強力なイン
ビボの抗炎症作用および免疫調節作用、または抗腫瘍作
用および抗虚血作用が現れる。
【００１２】Ｍａｎｎａ らは下記の一般式等で表され
る４，６−ジ置換３−シアノ−２−アミノピリジンを一
般的な抗炎症、鎮痛、解熱剤として開示している（Eur
J. Med. Chem. 34, 245-254 (1999))。
【化２】 （式中、Ｒ’とＲ'’はＯＣＨ3とＯＣＨ3、ＣｌとＣ
ｌ、ＨとＣｌ、ＨとＢｒ、ＨとＣＨ3、ＨとＯＣＨ3、Ｈ
とＮＯ2、またはＨとＮ（ＣＨ3）2を意味する。）、お
よび
【化３】
【００１３】しかしながら、ＮＦ−κＢに対する特異
的、選択的阻害活性に基づく抗炎症作用を有する新規化
合物の開発がなお望まれている。
【００１４】発明の要約 本発明者らはピリジン誘導体の化学的修飾について鋭意
研究の結果、本発明に係る新規化学構造の化合物がＩＫ
Ｋ−β阻害とサイトカイン阻害に基づく予期せぬ程の優
れたＮＦ−κＢ阻害活性を有することを見出し、これら
の知見に基づき本発明を完成した。
【００１５】本発明は下記式（I）で示される新規４−
アリールピリジン誘導体およびその塩を提供することに
関する；
【化４】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり；Ｒ1は水素原子、Ｃ
1-12アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ
1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、または −Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｒ11 （ｎは０−６の整数を意味し、Ｒ11はビニル、ジフェニ
ルメチル、Ｃ1-6アルカノイル、または置換されている
こともある３−１０員の飽和または不飽和環で、ヘテロ
原子としてＳ、ＯおよびＮ原子から選ばれる０−３個の
原子を有する環を意味する。）であり；Ｒ2は水素原子
またはヒドロキシであり；Ｒ3は水素原子、ヒドロキ
シ、ハロゲン、またはＣ1-６アルキルであり；Ｒ４は水
素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルコ
キシ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミ
ノ、Ｃ1-6アルキル（ヒドロキシＣ1-6アルキル）アミ
ノ、Ｃ1-6アルキル（ベンジル）アミノ、モルホリノ、
置換されていることもあるピペリジノ、または置換され
ていることもあるピロリジノであり；
【００１６】Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、
Ｃ１-6アルキルスルホニルアミノ、ピペリジノ−Ｃ1-6
アルキレンオキシ、−ＣＯ−ＮＨＲ５１、または−ＮＨ
−ＣＯＲ５１[Ｒ５１はピペリジノ−Ｃ1-6アルキレン、
カルボキシ−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキレン、オキ
ソテトラヒドロフリル、オキソピロリジニル、−ＣＨ
（ＯＨ）Ｒ５１ａ、−ＣＨ（ＮＨ ２）Ｒ５１ｂ、または
−Ｃ1-6アルキレン−Ｒ５１ｃ（Ｒ５１ａはカルボキシ
−Ｃ1-6アルキレンまたはＣ1-6アルコキシカルボニル−
Ｃ1-6アルキレンであり、Ｒ５１ｂはＣ1-6アルキルまた
はカルボキシ−Ｃ1-6アルキレンであり、Ｒ５１ｃは置
換されていることもあるピペリジノ、置換されているこ
ともあるピペラジノ、置換されていることもあるアミ
ノ、または−ＣＨ（ＮＨ２）カルボキシである。）]で
あり；
【００１７】Ｒ６は水素原子、シアノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、または
Ｃ1-6アルキルであり；そしてＲ７はアミノ、Ｃ1-6アル
キルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、フェニルアミ
ノ、ベンジルアミノ、ピペラジノ、Ｃ1-6アルカノイル
アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、または、ヒドロキシ、アミ
ノ、フェニル、Ｃ1-6アルコキシフェニル、ハロフェニ
ルもしくはアミノフェニルで置換されていてもよいＣ
1-6アルキルであり、あるいはＲ６とＲ７は、ピリジン
環中の炭素原子と共に、ヘテロ原子として少なくとも１
個の窒素原子を有する、置換されていてもよい５−７員
の飽和または不飽和環を形成してもよい。）。
【００１８】上で定義された環、ピペリジノ、またはピ
ロリジノの任意の置換基は制限されず、当業者に公知、
公用のいかなる置換基でもよい。本発明の化合物は、驚
くべきことに優れたＩＫＫ−βキナーゼ阻害活性とサイ
トカイン阻害活性を示す。従って、これらの化合物は、
殊にＮＦ−κＢ阻害剤として、そして、特にＮＦ−κＢ
に関連する疾病の治療に有用な医薬、あるいは医薬組成
物の製造に有用である。
【００１９】さらに具体的には、本発明の４−アリール
ピリジン誘導体はＩＫＫ−βキナーゼ活性を阻害するの
で、ＮＦ−κＢ活性が関与する以下の病気の予防と治療
に有用である：喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮
膚炎、蕁麻疹、結膜炎、春季カタル、慢性関節リウマ
チ、全身性エリトマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全
身性炎症反応シンドローム（ＳＩＲＳ）、敗血症、多発
性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発関節炎（Ｐ
Ｎ）、混合結合組織症（ＭＣＴＤ）、シェーグレン症候
群、痛風などを含む炎症性症候群。
【００２０】本発明の化合物は、また虚血や腫瘍のよう
な病気の予防と治療に有用である。何故ならばこれらの
病気もＩＫＫ−βキナーゼおよびＮＦ−κＢ活性に関連
しているからである。
【００２１】式（I）の好ましい化合物は、ＸはＣＨま
たはＮであり；Ｒ1は水素原子、ハロゲン、Ｃ1-6アルキ
ル、またはＣ1-６アルコキシであり、そしてＲ2は水素
原子またはヒドロキシであり（但し、Ｒ２が水素原子の
ときはＲ １は水素原子またはハロゲンである。）、
【００２２】Ｒ3は水素原子またはＣ1-6アルキルであ
り；Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、
Ｃ1-6アルコキシ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アル
カノイルアミノ、Ｃ1-6アルキル（ヒドロキシＣ1-6アル
キル）アミノ、Ｃ1-6アルキル（ベンジル）アミノ、モ
ルホリノ、ピペリジノ、またはアミノ、ジＣ1-6アルキ
ルアミノ、ヒドロキシＣ1-6アルキレンもしくはトリフ
ルオロアセチルアミノで置換されていることもあるピロ
リジノであり；Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、カルボキ
シ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ピペリジノ−Ｃ
1-6アルキレンオキシ、ピペリジノＣ1-6アルキレンアミ
ノカルボニル、または−ＮＨ−ＣＯＲ５１｛Ｒ５１はカ
ルボキシ−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキレン、オキソ
テトラヒドロフリル、オキソピロリジニル、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｒ５１ａ、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ５１ｂ、または−Ｃ
1-6アルキレン−Ｒ５１ｃを意味し、[式中Ｒ５１ａはカ
ルボキシ−Ｃ1-6アルキレンまたはＣ1-6アルコキシカル
ボニル−Ｃ1-6アルキレンであり、Ｒ５１ｂはＣ1-6アル
キルまたはカルボキシ−Ｃ1-6アルキレンであり、Ｒ
５１ｃは−ＮＨＲ５１ｃ−１（Ｒ５１ｃ−１は水素原
子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1 -6アルコキシ−Ｃ1-6アルキレ
ン、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキレン、またはピペリジノ
−Ｃ1-6アルキレンである。）、−ＣＨ（ＮＨ２）−カ
ルボキシ、ピロリニル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）Ｒ
５１ｃ−２（Ｒ５１ｃ−２はＣ1-6アルキルまたはＣ1-6
アルキル置換ピロリジニルである。）、カルボキシもし
くはＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されていること
もあるピペリジノ、シクロヘキサンが融合したピペラジ
ノ、またはＣ1-6アルキル、ベンジル、ヒドロキシ−Ｃ
1-6アルキレン、Ｃ1-6アルカノイル、シクロヘキシル、
ベンゾジオキサン−Ｃ1-6アルキレンもしくはフロイル
で置換されていることもあるピペラジノである。] ｝で
あり；
【００２３】Ｒ６は水素原子、カルバモイル、シアノ、
カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはヒド
ロキシＣ1-6アルキレンであり；そしてＲ７はアミノま
たはＣ1-6アルカノイルアミノである。
【００２４】ここで使用される「Ｃ1-6アルキル」とは
直鎖あるいは分枝鎖状の炭素数１−６のアルキルまたは
炭素数３−６のシクロアルキルを意味する。ここで使用
される「Ｃ1-6アルコキシ」とは−Ｏ−直鎖あるいは分
枝鎖状の炭素数１−６のアルキルまたは−Ｏ−炭素数３
−６のシクロアルキルを意味する。
【００２５】本発明の好ましい化合物は以下の化合物で
ある； ５−（｛３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝アミ
ノ）−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸ナトリウ
ム塩；Ｎ−｛３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２
−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝
−５−オキソテトラヒドロ−２−フランカルボキサミ
ド；Ｎ−｛３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−
ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝メ
タンスルホナミド；Ｎ４−｛３−[２−アミノ−３−シ
アノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニ
ル]フェニル｝−Ｌ−アスパラギン；Ｎ１−｛３−[２−
アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）
−４−ピリジニル]フェニル｝−Ｌ−アスパラギン；Ｎ
−｛３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロ
キシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−３−
（１−ピペリジニル）プロパンアミド；５−（｛４−
[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−４−ピリジニル]フェニル｝アミノ）−４−ヒ
ドロキシ−５−オキソペンタン酸ナトリウム塩；
【００２６】４−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２
−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]−Ｎ−[２−
（１−ピペリジニル）エチル]ベンズアミド；４−[２−
アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）
−４−ピリジニル]安息香酸；５−（｛５−[２−アミノ
−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−
ピリジニル]−２−クロロフェニル｝アミノ）−４−ヒ
ドロキシ−５−オキソペンタン酸ナトリウム塩；Ｎ−
｛３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキ
シフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−２−[４−
（２−フロイル）−１−ピペラジニル）アセタミド；Ｎ
−｛３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロ
キシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−３−
（４−エチル−１−ピペラジニル）プロパンアミド；Ｎ
−｛３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロ
キシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−３−オ
クタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルプロパンアミド；
Ｎ１−｛３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−Ｎ
２−シクロペンチルグリシナミド；Ｎ１−｛３−[２−
アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）
−４−ピリジニル]フェニル｝−Ｎ２−（シクロプロピ
ルメチル）グリシナミド；
【００２７】Ｎ１−｛３−[２−アミノ−３−シアノ−
６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]フ
ェニル｝−Ｎ２−プロピルグリシナミド；Ｎ１−｛３−
[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−Ｎ２−（３−ヒ
ドロキシプロピル）グリシナミド；Ｎ１−｛３−[２−
アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）
−４−ピリジニル]フェニル｝−Ｎ３−（シクロプロピ
ルメチル）−β−アラニンアミド；Ｎ１−｛３−[２−
アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）
−４−ピリジニル]フェニル｝−Ｎ２、Ｎ２−ジメチル
グリシナミド；Ｎ−｛３−[２−アミノ−３−シアノ−
６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]フ
ェニル｝−２−（１−ピロリジニル）アセタミド；Ｎ１
−｛３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロ
キシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−Ｎ２−
[２−（メチルオキシ）エチル]グリシナミド；Ｎ１−
[５−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ
フェニル）−４−ピリジニル]−２−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）フェニル]−β−アラニンアミド；Ｎ
１−[５−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロ
キシフェニル）−４−ピリジニル]−２−（１−ピペリ
ジニル）フェニル−β−アラニンアミド；
【００２８】Ｎ１−[５−[２−アミノ−３−シアノ−６
−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]−２
−（１−ピロリジニル）フェニル]−β−アラニンアミ
ド トリフルオロ酢酸塩；Ｎ１−｛５−[２−アミノ−
３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピ
リジニル]−２−[エチル（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ]フェニル｝−β−アラニンアミド；Ｎ１−[５−[２
−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−４−ピリジニル]−２−（４−モルホリニル）フ
ェニル]−β−アラニンアミド；Ｎ１−[５−[２−アミ
ノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４
−ピリジニル]−２−（ジメチルアミノ）フェニル]−β
−アラニンアミド；Ｎ−｛３−[２−アミノ−３−シア
ノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニ
ル]−４−クロロフェニル｝−３−（１−ピぺリジニ
ル）プロパンアミド；２−[２−アミノ−３−シアノ−
６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]安
息香酸；２−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−４−ピリジニル]−Ｎ−[２−（１
−ピペリジニル）エチル]ベンズアミド；Ｎ１−｛５−
[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−４−ピリジニル]−２−クロロフェニル｝−Ｎ
２−（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；Ｎ１−
｛５−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキ
シフェニル）−４−ピリジニル]−２−クロロフェニ
ル｝−Ｎ２−（２−メトキシエチル）グリシンアミド；
【００２９】Ｎ１−｛５−[２−アミノ−３−シアノ−
６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]−
２−クロロフェニル｝−β−アラニンアミド；２−アミ
ノ−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）−６
−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル；Ｎ−
｛４−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキ
シフェニル）−４−ピリジニル]−２−ヒドロキシフェ
ニル｝アセタミド；Ｎ−｛５−[２−アミノ−３−シア
ノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニ
ル]−２−クロロフェニル｝−３−（１−ピペリジニ
ル）プロパンアミド；Ｎ１−｛５−[２−アミノ−３−
シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジ
ニル]−２−（ジメチルアミノ）フェニル]−Ｎ２−（シ
クロプロピルメチル）グリシンアミド；Ｎ−[５−[２−
アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）
−４−ピリジニル]−２−（ジメチルアミノ）フェニル]
−３−（１−ピペリジニル）プロパンアミド；Ｎ１−
｛５−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキ
シフェニル）−４−ピリジニル]−２−[（２Ｓ）−２−
（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル]フェニル｝
−Ｌ−ロイシンアミド；Ｎ１−｛５−[２−アミノ−３
−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリ
ジニル]−２−[（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１
−ピロリジニル]フェニル｝−Ｎ２−（シクロプロピル
メチル）グリシンアミド；Ｎ１−｛５−[２−アミノ−
３−シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピ
リジニル]−２−｛３−[（トリフルオロアセチル）アミ
ノ]−１−ピロリジニル｝フェニル）−Ｌ−ロイシンア
ミド；Ｎ−（５−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２
−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]−２−｛３
−[（トリフルオロアセチル）アミノ]−１−ピロリジニ
ル｝フェニル）−３−（１−ピペリジニル）プロパンア
ミド；
【００３０】Ｎ１−（５−[２−アミノ−３−シアノ−
６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]−
２−｛３−[（トリフルオロアセチル）アミノ]−１−ピ
ロリジニル｝フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシエチ
ル）グリシンアミド；Ｎ１−（５−[２−アミノ−３−
シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジ
ニル]−２−｛３−[（トリフルオロアセチル）アミノ]
−１−ピロリジニル｝フェニル）−Ｎ２−（シクロプロ
ピルメチル）グリシンアミド；２−アミノ−６−（２−
ヒドロキシフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ニコチノニトリル；Ｎ−｛４−[２−アミノ−３−
シアノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジ
ニル]−２−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェ
ニル）アセタミド；およびその薬学的に許容される塩。
【００３１】本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定される
ことなく、種々の公知の方法を組み合わせることによっ
て製造し得る。いくつかの例においては、原料や中間体
として使用される化合物の、アミノ基、カルボン酸基、
水酸基のような１つ以上の置換基は当業者に公知の保護
基で有利に保護される。その保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ
ｅとＷｕｔｓ著ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２
ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）の「保護基」の章で記載されて
いる。
【００３２】本発明の化合物（Ｉ）の代表的製法につ
き、以下に説明する。
【００３３】（１）下記式（Ｉ−ａ）の化合物:
【化５】 （式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前掲に同じ。Ｒ
５ａはＣ1-6アルキルスルホニルまたは−ＣＯＲ５１で
あり、Ｒ５１は前掲に同じ。）は、例えば以下の反応Ａ
で製造できる。
【化６】
【００３４】ステップ１において、式（II）の化合物:
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ２、ＸおよびＲ３は前掲に同じ。）
は、式（III）のアルデヒド:
【化８】 （式中、Ｒ４は前掲に同じ。）、マロノニトリル、およ
び酢酸アンモニアと反応させられ、化合物（IV）を与え
る。ステップ２では、ニトロ基が還元され、アミノ基に
変換される。ステップ３では、アミノ基がさらに修飾さ
れ、所望の基（ＮＨＲ５ａ）の化合物を与える。
【００３５】化合物（II）または（III）の置換基は、
必要に応じ、ベンジル、シリルのような適切な保護基で
保護して反応に付され、後で脱保護する。ステップ１は
無溶媒、あるいはジオキサン、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素、アセトニトリルのようなニトリル
類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタ
ミドのようなアミド類、ジメチルスルホキサイドのよう
なスルホキサイド類等の溶媒中で行うことができる。反
応温度は反応に供される化合物に基づき適当に決められ
るが、通常、約５０−２００℃である。反応時間は通
常、３０分から４８時間で、好ましくは１時間から２４
時間である。
【００３６】式（II）と（III）の化合物は市販されて
いるか、あるいは公知の方法で製造しうる。ステップ２
は還元剤と水素供与体の存在下約室温から１２０℃で行
われる。ステップ２での反応時間と溶媒はステップ１と
同じである。ステップ３は当業者が通常採用する条件下
行われ、アミド体（ＮＨＲ５ａ）を製造する。
【００３７】（２）別法として、式（I-b）の化合物：
【化９】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４およびＲ５１は前掲
に同じ。）は、例えば次の反応Ｂで得ることができる。
【化１０】
【００３８】化合物（II）は、式（III’）のアルデヒ
ド：
【化１１】 （式中、Ｒ４は前掲に同じ。Ｒ５ｂはアミノまたはアル
コキシである。）、マロノニトリル、および酢酸アンモ
ニアと反応させられ、化合物（ＩV’）を与える。Ｒ
５ｂはさらに修飾され、所望の基（ＯＨまたはＮ
Ｈ５１）に変換される。
【００３９】化合物（II）または（III）の置換基は、
必要に応じ、適当な保護基（ベンジル、シリルなど）で
保護され、該保護基は後で脱離される。反応Ｂのステッ
プ１は反応Ａと同じ条件下行われる。反応Ｂのステップ
２は加水分解反応で、当業者が通常採用する条件下行わ
れる。反応Ｂのステップ３は当業者が通常採用する条件
下行われ、アミド体（ＣＯＮＨＲ５１）を与える。
【００４０】（３）別法として、式（I-ｃ）の化合物：
【化１２】 （式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ4およびＲ5は前掲に同
じ。Ｒ６ａはカルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキレン、Ｃ 1-6ア
ルキルカルバモイル、またはＣ1-6アルキルである。）
は、例えば以下の反応Ｃで製造される。
【化１３】
【００４１】化合物（II）は、式（III’）のアルデヒ
ド：
【化１４】 （式中、Ｒ４とＲ５は前掲に同じ。）、 式ｔ−Ｂｕ−ＯＣＯ−ＣＨ２ＣＮのニトリル、および酢
酸アンモニアと反応させられ、化合物（IV”）が調製さ
れる。ついで生じた化合物（IV”）のＣＯＯｔＢｕを修
飾し、所望の化合物（Ｒ６a）を与える。
【００４２】化合物（II）または（III）の置換基は、
必要に応じ、反応中適当な保護基（ベンジル、シリルな
ど）で保護され、該保護基は後で脱離される。反応Ｃの
ステップ１は反応Ａと類似の条件下行われる。反応Ｃの
ステップ２は、例えば加水分解、脱炭酸、還元、アミド
合成等である。ステップ２の条件は当業者が通常採用す
るのと同じである。
【００４３】化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）および（Ｉ
−ｂ）のピリジン環の２位のアミノ基は、必要に応じ、
定法に従い修飾され、アルキルアミノ、アルカノイルア
ミノ等の他の基に変換される。式（Ｉ）の化合物または
その塩が幾何異性、および／または配座異性体を有する
ときは、その分離された異性体および混合物も本発明の
範囲に含まれる。
【００４４】式（Ｉ）の化合物またはその塩がその構造
中に不斉炭素を有するときは、その光学異性体およびラ
セミ体混合物も本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）の化
合物の代表的塩は、本発明の化合物と鉱酸または有機
酸、あるいは有機塩基または無機塩基との反応で形成さ
れる塩であり、そのような塩は酸付加塩および塩基付加
塩としてそれぞれ公知である。
【００４５】酸付加塩を形成する酸は、特に限定されな
いが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸な
どの無機酸、特に限定されないが、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロムベンゼンス
ルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸
などの有機酸である。
【００４６】塩基付加塩は、特に限定されないが、水酸
化アンモニア、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金
属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、あるい
は特に限定されないが、エタノールアミン、トリエチル
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど
の有機塩基から誘導されるものである。無機塩基の例は
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどである。
【００４７】そのような塩の例は、式（Ｉ）の化合物
の、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫
酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素
塩、沃化水素塩、酢酸塩、プロピオネート、デカノエー
ト、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブ
チレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレ
ート、オキザレート、マロネート、サクシネート、スベ
レート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン
−１,４−ジオエート、ヘキシン−１,６−ジオエート、
ベンゾエート、クロロベンゾエート、メトキシベンゾエ
ート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネー
ト、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フ
ェニルブチレート、シトレート、ラクテート、γ−ヒド
ロキシブチレート、グリコレート、タータレート、メタ
ンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−
１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マ
ンデレートなどである。
【００４８】好ましい酸付加塩は、特に限定されない
が、塩酸、臭化水素酸のような鉱酸で形成される塩、お
よび、特に限定されないが、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸のような有機酸で形成される塩である。ナトリウム
塩およびカリウム塩の形は、特に好ましい塩基付加塩で
ある。本発明の化合物は、特に限定されないが、通常の
錠剤、腸溶錠、カプセル剤、ピル、散剤、顆粒剤、エリ
キシル剤、チンク剤、液剤、懸濁剤、シロップ、固体あ
るいは液状のエアロゾル剤および乳濁剤のような経口剤
形で投与してよい。本発明の化合物は、特に限定されな
いが、薬学の分野の当業者に良く知られている、静脈
内、腹腔内、皮下、筋肉内などの投与剤形で非経口的に
投与してもよい。
【００４９】本発明の化合物は適切な経鼻用佐薬の局所
使用を介する経鼻投与形態で、あるいは当業者に公知の
経皮分配システムを使用して、経皮的に投与されうる。
本発明の化合物の投与計画は、特に限定されないが、年
齢、体重、性別、患者の医学的コンディション、患者の
病状、投与経路、患者の代謝・排泄機能のレベル、採用
される投与形態、投与される特定の化合物および塩を含
む種々の要素の観点から、当業者によって選定される。
【００５０】本発明の化合物は投薬前に、一種またはそ
れ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤（処方）
されるのが好ましい。賦形剤は、キャリアー、希釈剤、
芳香剤、甘味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠
剤崩壊剤、カプセル用材のような不活性物質である。
【００５１】本発明の他の態様は、本発明の化合物と、
製剤に際して他の成分と相容性があり、被投薬者に有害
でない一種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む薬学的製剤である。本発明の薬学的製剤は治療的
有効量の本発明の化合物と一種またはそれ以上の薬学的
に許容される賦形剤を混合することによって製造され
る。本発明の組成物を製造するに際して、活性成分を希
釈剤と混合してもよく、あるいはカプセル、サッチェ、
ペイパー、または包装剤の形でもよいキャリアーに包み
込んでもよい。キャリアーは希釈剤を兼ねてもよく、そ
れはビヒクルとして機能する固体、半固体または液状物
でもよく、あるいは錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エ
リキシル剤、懸濁剤、乳化剤、液剤、シロップ剤、エア
ロゾル剤、例えば活性成分の１０重量％までを含む軟膏
剤、軟・硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、殺菌注射用液剤
および殺菌包装散剤の形にできる。
【００５２】経口投与用に、活性成分は、特に限定され
ないが、乳糖、デンプン、蔗糖、ブドウ糖、炭酸ナトリ
ウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロース
などの非毒性の薬学的に許容されるキャリアーと混合し
てもよい。さらに必要に応じて、トウモロコシ、デンプ
ン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサ
ンタンガム、アルギン酸などの崩壊剤、さらに必要に応
じて、ゼラチン、アラビアゴム、天然の糖、β−ラクト
ーズ、トウモロコシ甘味剤、天然ガム、合成ガム、トラ
ガント、アルギン酸ナトリウム、ＣＭＣ、ポリエチレン
グリコール、ワックスなどの結合剤、更に必要に応じ
て、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクな
どの滑沢剤を共に加えてもよい。
【００５３】散剤に関しては、キャリアーを細かく砕
き、細かく砕いた活性成分と混合してもよい。活性成分
は、適切な量の結合性を有するキャリアーと混合し、所
望の形と大きさに圧縮し、錠剤を作製する。散剤および
錠剤は好ましくは、本発明の化合物である活性成分を約
１−９９重量％含有する。適切な固形キャリアーはマグ
ネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス
およびココアバターである。
【００５４】殺菌液剤には懸濁剤、乳化剤、シロップ剤
およびエリキシル剤が含まれる。活性成分は、殺菌水、
殺菌有機溶媒、またはそれらの混合液のような薬学的に
許容されるキャリアーに溶解、あるいは懸濁される。活
性成分は、またポリエチレングリコール水溶液のような
適切な有機溶媒にも溶解することができる。他の組成物
は細かく砕いた活性成分をデンプンまたはＣＭＣナトリ
ウム水溶液、あるいは適切なオイルに分散させて作製で
きる。
【００５５】剤形は、ヒトあるいは他の哺乳類に投与す
るに適した、単位量を含む物理的に分離した単位投与剤
型でよい。単位投与剤型は１カプセル、１錠剤あるいは
多数のカプセル、錠剤である。「単位量」は、所望の治
療効果を、生み出すよう計算された本発明の活性成分の
予め決められた賦形剤を含めた量である。単位量におけ
る活性成分の量は関与する特定の処置に応じて、約０．
１から１０００ｍｇまたはそれ以上に変更、調節してよ
い。
【００５６】示された効果のために使用される、本発明
の典型的経口用量は、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは０．１から３０ｍｇ／ｋｇ／日、最
も好ましくは０．５から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。非
経口投与の場合には、約０．００１から約１００ｍｇ／
ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１ｍｇ／ｋｇ／日の
量を投与することが有利であると一般的に証明されてい
る。本発明の化合物は１日単回投与でもよく、１日量を
数回に分割して投与してもよい。経皮分配形態をとると
きには、勿論投与は継続的に行われる。
【００５７】本発明の化合物の効果は以下の検定法、薬
理試験で確認された。
【００５８】[ＩＫＫ−βキナーゼ阻害活性］ （１）ＩＫＫ−βキナーゼタンパクの調製 ヒトＩＫＫ−βのオープンリーディングフレームをコー
ドするｃＤＮＡフラグメントを、刊行物に記載されてい
る配列（Woronicz JDら (1997) Science 278,866-86
9）から設計された対のプライマーを使用して、ＰＣＲ
により作成した。鋳型は、Ｅｌｏｎｇａｓｅ Ａｍｐｌ
ｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｋｉｔ (商標名ライフテクノロジ
ー)クイッククローンｃＤＮＡ（クローンテック）から
入手した。ＰＣＲで得られたＤＮＡフラグメントをゲル
精製し、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔにサブクローニングし
た。ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ中にクローニングされたｃ
ＤＮＡフラグメントを、ｐｃＤＮＡ３．１／ＨｉｓＣ
ＫｐｎＩ／ＮｏｔＩ中に挿入し、それをｐＶＬ１３９３
ＳｍａＩ／ＸｂａＩ（ファーミンゲン）に移して、バキ
ュロウイルストランスファーベクターを構築した。次
に、このベクターを、リニアーのバキュロウイルス（商
標名バキュロゴールド、ファーミンゲン）と共に使用し
て、Ｓｆ２１細胞（インビトロゲン、サンディエゴ、カ
ルフォルニア）をトランスフェクトした。得られた組換
えバキュロウイルスをＳｆ２１細胞中でクローニングし
増幅させ、ＴＮＭ−ＦＨ昆虫細胞培地（Life Technolog
ies，Inc）中で浮遊培養した（１Ｌ三角 フラスコ、27
℃、１３０rpm）。この培地には、１０％ＦＣＳ、５０
ｇ／ｍｌゲンタマイシン、０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ
Ｆ−６８（Life Technologies，Inc）を補充してあっ
た。この増幅した高力価のウイルスを、感染多重度５
で、標準の手順（Crossen R，Gruenwald S(1997) バキ
ュロウイルス発現ベクターシステムインストラクション
マニュアル、ファーミンゲン コーポレーション）に従
い、Ｓｆ２１細胞に感染させて、48時間後に回収した。
細胞を溶解させ、ポリヒスチジンと融合させたＩＫＫ-
βのキメラタンパク（ＨｉｓタグＩＫＫ-ベータ）を調
製した。
【００５９】（２）精製ＧＳＴ−ＩκＢα融合タンパク
の調製 グルタチオントランスフェラーゼ（ＧＳＴ）とＩκＢα
のアミノ酸残基１から５４との融合タンパク質をコード
する塩基配列を、ＩＰＴＧ誘導性プロモーターのコント
ロール下に含む発現ベクターを構築した。この発現ベク
ターを大腸菌に導入し、形質転換体を培養し溶解させ
て、ＧＳＴ−ＩκＢα融合タンパク質を得た。得られた
ＧＳＴ−ＩκＢα融合タンパク質を、キナーゼアッセイ
の為に精製しビオチン化した。
【００６０】（３）ＩＫＫ-β活性の測定 ＩＫＫ-βの９６穴フォーマットキナーゼアッセイを、
本発明の化合物の阻害活性をテストするのに用いた。ま
ず、５μｌの試験化合物を、２．５％ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）の存在下、Ｕ字型底９６穴プレート
（ファルコン）のそれぞれのウェルに加えた。バックグ
ラウンド（ＢＧ）および全リン酸化（ＴＰ）のコントロ
ールウエルには、５μｌの２．５％ＤＭＳＯを入れた。
組換えＩＫＫ-β（最終濃度０．６μｇ／ｍｌ）および
ビオチン−ＧＳＴ−ＩκＢα（１−５４）（最終濃度
０．２μＭ）を、２ｘキナーゼバッファβ（４０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、４０ｍＭ ＭｇＣｌ2、
４０ｍＭ β−グリセロフォスフェート、４０ｍＭ ｐ−
ニトロフェニルフォスフェート、２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ、４０ｍＭ クリアチンフォスフェート、２
ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、０．２ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、および
０．８ｍＭフェニルメチルスルフォニル フルオライ
ド）２５μｌで希釈し、９６穴プレートに移した。ビオ
チン−ＧＳＴ−ＩκＢα（１−５４）を、ＩＫＫ−β非
存在下で２５μｌの２ｘキナーゼバッファβに入れ、Ｂ
Ｇウエルに移した。次に、この混合液に、２０μＭの１
２．５μＭのＡＴＰ、６２．５μＣｉ／ｍｌ［γ−
33Ｐ］ＡＴＰ（アマーシャム ファルマシアバイオテ
ク）を加えて、得られた混合液を室温にて２時間インキ
ュベートした。キナーゼ反応を１５０μｌのターミネー
ションバッファ（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍｇ／ｍｌ
ＢＳＡ、０．２ｍｇＮａＮ3）を加えることによって止
めた。１５０μｌの反応混合液を、ストレプトアビジン
でコートしたホワイトＭＴＰ（Steffens Biotechniche
Analysen GmbH #08114E14.FWD）に移し、ビオチン化基
質を捕捉した。１時間のインキュベートの後、ＭＷ−９
６プレートウォッシャー（ＢｉｏＴｅｃ）を使用して、
０．１％（ｗ／ｖ）ツイーン２０と０．９％ＮａＣｌと
を含む３００μｌの洗浄バッファで５回洗浄することに
よって、結合していない放射能を除去した。結合した放
射能は、１７０μｌＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−ＰＳシンチ
レーションカクテル（Packard）を加えて、ＴｏｐＣｏ
ｕｎｔシンチレーションカウンターを使用して測定し
た。
【００６１】［選択性を調べる為のＳｙｋチロシンキナ
ーゼ阻害アッセイ］ （１）Ｓｙｋタンパクの調製 ヒトＳｙｋのオープンリーディングフレームをコードす
るｃＤＮＡフラグメントを、ヒトＢｕｒｋｉｔｔリンパ
腫Ｂ細胞系Ｒａｊｉ（アメリカン タイプカルチャー コ
レクション）の全ＲＮＡから、ＲＴ−ＰＣＲ法を利用し
てクローニングした。このｃＤＮＡフラグメントを、ｐ
ＡｃＧ２Ｔ（ファーミンゲン、サンディエゴ、カルフォ
ルニア）に挿入して、バキュロウイルス トランスファ
ー ベクターを構築した。次に、このベクターを、リニ
アーのバキュロウイルス（商標名バキュロゴールド、フ
ァーミンゲン）と共に使用して、Ｓｆ２１細胞（インビ
トロゲン、サンディエゴ、カルフォルニア）にトランス
フェクトした。
【００６２】得られた組換えバキュロウイルスをＳｆ２
１細胞中でクローニングし増幅させた。この増幅した高
力価のウイルスをＳｆ２１細胞に感染させて、グルタチ
オン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）と融合させた
Ｓｙｋキナーゼのキメラタンパクを調製した。得られた
ＧＳＴ−Ｓｙｋを、グルタチオンカラム（アマシャム
ファルマシアバイオテックＡＢ、アップサラ、スウエー
デン）を使用して、製造元の指示に従って、精製した。
ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより、タンパク質の純度が９０％よ
り大きいことを確認した。
【００６３】（２）ペプチドの合成 次に、２つのチロシン残基を含む３０残基のペプチドフ
ラグメント、ＫＩＳＤＦＧＬＳＫＡＬＲＡＤＥＮＹＹＫ
ＡＱＴＨＧＫＷＰＶＫＷをペプチド合成機で合成した。
次にこのフラグメントのＮ末端をビオチン化し、ビオチ
ン化活性ループペプチド（ＡＬ）を得た。
【００６４】（３）Ｓｙｋチロシンキナーゼ活性の測定 以下のすべて試薬は、Ｓｙｋキナーゼアッセイバッファ
（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2、０．１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、０．１％ＢＳＡ、
１ｍＭ ＤＴＴ）で希釈した。まず、３．２μｇＧＳＴ
−Ｓｙｋおよび０．５μｇのＡＬを含む混合液（３５μ
ｌ）を、９６穴プレート中のそれぞれのウエル中に入れ
た。次に、２．５％ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳ
Ｏ）の存在下の試験化合物（５μｌ）をそれぞれのウエ
ルに加えた。この混合液に、３００μＭのＡＴＰ（１０
μｌ）を加えて、キナーゼの反応を開始させた。最終的
な反応混合液（５０μｌ）は、０．６５ｎＭ ＧＳＴ−
Ｓｙｋ、３μＭ ＡＬ、３０μＭ ＡＴＰ、試験化合物、
０．２５％ＤＭＳＯおよびＳｙｋキナーゼアッセイバッ
ファからなる。
【００６５】混合液を室温にて１時間インキュベート
し、反応を１２０μｌのターミネーションバッファ（５
０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、５００ ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ）を加え
ることによって止めた。反応混合液を、ストレプトアビ
ジンでコートしたプレートに移し、室温で３０分間イン
キュベートし、ビオチン−ＡＬをプレートに結合させ
た。プレートを、０．０５％ツイーン２０を含むトリス
バッファ生理食塩水（ＴＢＳ）（５０ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ（ｐＨ８．０）、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ
ＫＣｌ）で３回洗浄した後、１００μｌの抗体溶液を加
え、室温で６０分間インキュベートした。抗体溶液は、
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３８ｍＭ
ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１％ＢＳＡ、予めアマ
シャム ファルマシアのキットを使用してユーロピウム
でラベルしておいた、６０ｎｇ／ｍｌ抗ホスホチロシン
モノクローナル抗体４Ｇ１０（アップステート バイオ
テクノロジー）からなる。洗浄後、１００μｌのエンハ
ンスメント溶液（アマシャム ファルマシア バイオテッ
ク）を加え、次に時間分解蛍光度をマルチラベルカウン
ターＡＲＶＯ（Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ， フィンランド）
で、励起３４０ｎｍおよび放出６１５ｎｍで、４００ｍ
ｓｅｃのディレイ および４００ｍｓｅｃのウインドウ
で測定した。
【００６６】［ＴＮＦ-αに応答してＡ５４９細胞から
産生されるＲＡＮＴＥＳの測定］ （１）Ａ５４９細胞の調製 Ａ５４９ヒト肺上皮細胞系（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−８８
５）を、１０％ＦＣＳ（ギブコ）、１００Ｕ／ｍｌペニ
シリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および
２ｍＭグルタミン（培養培地）を添加したダルベッコ改
良イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ、ニッケン バイオメディ
カル インステチュート）中で保持した。４万個（４×
１０4）の細胞（８０μｌ／ウエル）を９６穴平底組織
培養プレート（ファルコン＃３０７２）のそれぞれのウ
エルに植えた。プレートを２時間放置し、細胞をそれぞ
れのウエルの底に接着させた。それぞれのウエルに、１
０μｌの溶媒（１％ＤＭＳＯ）、１％ＤＭＳＯ中におけ
る試験化合物の逐次希釈、またはレファレンスとして５
ｎＭデキサメサゾン（１％ＤＭＳＯ中）を加えた。混合
液（９０μｌ／ウェル）を３７℃にて１時間インキュベ
ートした。１時間後、１μｇ／ｍｌＴＮＦ-α（培地中
１０μｌ）を混合液に加え、１００μｌの反応混合液を
得た。反応混合液を２４時間培養し、１００ｎｇ/ｍｌ
ＴＮＦ-αで細胞を刺激した。刺激なしの溶媒のみの細
胞も同様に調製した。
【００６７】(２）エンザイムイムノアッセイ 次に、各ウェルの上清中に細胞から放出されるＲＡＮＴ
ＥＳの濃度を定量的サンドイッチ エンザイム イムノア
ッセイ法により決定した。まず、２μｇ／ｍｌマウス抗
ｈｕＲＡＮＴＥＳモノクローナル抗体（Ｒ＆Ｄシステム
ズ、＃ｍＡｂ６７８）（ＰＢＳバッファ、ｐＨ７．４，
１００μｌ中）を９６穴ＮＵＮＣフルオロプレート（Na
lge Nunc，ニューヨーク,ＵＳＡ）（最終２００ｎｇ／
ウェル）に入れ、プレートを一晩４℃にて放置し、抗体
でプレートを被覆した。プレートのそれぞれのウェル
を、３５０μｌの洗浄バッファ（０．０５％ツイーン２
０、０．８５％ ＮａＣｌ、および２５mＭ トリス・Ｈ
Ｃｌ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。被覆した抗体を安
定化させる為、１％ＢＳＡ（シグマ、９９％純度、１０
０ｇ）、５％スクロース（ナカライテスク、９９％純
度、５００ｇ）、０．０２％アジド（ナカライテスク、
１００％純度、５００ｇ）をそれぞれのウェルに入れ
（２００μｌ）、プレートを４時間放置した。
【００６８】次に、上記（1）で調製した細胞培養液の
上清５０μｌを、抗体で被覆された９６穴ＮＵＮＣフル
オロプレートに入れた。組換えヒトＲＡＮＴＥＳ（ペプ
ロテック、インコーポレーテッド #300-06）をＲＡＮＴ
ＥＳ産生量を決める標準として使用した（１から１０ｎ
ｇ／ｍｌのリニアレンジ）。 ユウロピウムラベルした
マウス抗ｈｕＲＡＮＴＥＳモノクローナル抗体（６０ｎ
ｇ／ｍｌＲ＆Ｄシステムズ＃ｍＡｂ２７８）を、１％Ｂ
ＳＡおよび０．０５％ツイーン２０を補充したＰＢＳに
入れ、それぞれのウエルに入れた（５０μｌ）。反応混
合液を、４時間室温にてインキュベートした。洗浄バッ
ファ（０．０５％ツイーン２０、０．８５％ ＮａＣ
ｌ、および２５mＭ トリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．４、３５
０μｌ/ウエル）で、セラウォッシャー（Ｂｉｏ−Ｔｅ
ｃｈ，＃ＭＷ−９６Ｒ）を使用して５回洗浄した後、エ
ンハンスメント溶液（ＤＥＬＦＩＡ，＃１２４４−４０
５，１００μｌ／ウェル）をそれぞれのウェルに入れ
た。このプレートを穏やかな振盪で室温で１０分間イン
キュベートした。蛍光強度をＤＥＬＦＩＡフルオリメー
タ（Ｗａｌｌａｃ）を使用して、測定した。励起３４０
ｎｍおよび放出６１５ｎｍで測定した。
【００６９】［抗体刺激に応答してJurkat Ｔ細胞から
産生されるＩＬ−２の測定］抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体
刺激に応答してJurkat Ｔ細胞（Ｅ６−１クローン、Ａ
ＴＣＣ＃ＴＩＢ−１５２）から産生されるＩＬ−２産生
を測定した。
【００７０】（１）固定化抗体の調製 最初に、抗ＣＤ３抗体（４００ｎｇ／ウェル ニチレ
イ、１００μｌダルベッコＰＢＳ中、４μ／ｍｌ）を９
６穴プレート（ファルコン＃３０７２）に入れ、プレー
トを２時間室温にて放置し、抗体でコートした。プレー
ト中のそれぞれのウェルを、２５０μｌのＰＢＳで３回
洗浄した。
【００７１】（２）Ｊｕｒｋａｔ細胞培養の調製 Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞を、１０％熱不活性化胎児ウシ血
清、２ｍＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン
Ｇ、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充
したＲＰＭＩ１６４０培地（培養培地）で培養した。２
０万個（２×１０5）の細胞（１９０μｌ／ウェル）を
９６穴Ｕ底組織培養プレート（ファルコン＃３０７７）
のそれぞれのウェルに植えた。それぞれのウェルに、１
０μｌの溶媒（０．２％ＤＭＳＯ）、０．２％ＤＭＳＯ
中における試験化合物の逐次希釈、またはレファレンス
として２５ｎＭシクロスポリンＡ（０．２％ＤＭＳＯ
中）を加えた。混合液（２００μｌ）を３７℃にて１時
間、加湿された５％炭酸ガス雰囲気下でインキュベート
した。
【００７２】（３）細胞の刺激 上記（２）で得られた反応混合液（１００μｌ）を、上
記（１）で調製した抗体を固定化したウェルに入れた。
このウェルに、抗ＣＤ２８抗体（ニチレイ、ＫＯＬＴ−
２、細胞培養培地中６μｇ／ｍｌ、５０μｌ／ウェル）
および２．５μｇ／ｍｌヤギ抗マウスκ鎖抗体（Bethyl
Laboratories，（Cat＃Ａ９０−１１９Ａ）、培養培地
中、１０μｇ／ｍｌ、５０μｌ／ウェル）を加えた。そ
れぞれのウェル中の反応混合液を３７℃で２４時間イン
キュベートし、固相化した抗ＣＤ３抗体（４００ｎｇ／
ウェル）および抗ＣＤ２８抗体（１．５μｇ／ｍｌ）で
細胞を刺激し、次に細胞上のレセプターを抗マウスκ鎖
抗体（２．５μｇ／ｍｌ）で架橋した。
【００７３】（４）ＩＬ−２産生の測定 次に反応混合液の上清を回収した。上清中のＩＬ−２濃
度をＤｕｏＳｅｔＴＭＥＬＩＳＡディベロップメント
キット（Genzyme Techne，ミネアポリス、USA）で、製
造元の指示に従って測定した。まず、２μｇ／ｍｌのマ
ウス抗ｈｕＩＬ−２抗体（ＰＢＳバッファ中、１００μ
ｌ）を、９６穴プレート（NUNC， MaxisorpＴＭ）に入
れ、そしてプレートを４℃にて一晩放置し、抗体でコー
トした。プレートの各ウェルを、３５０μｌの洗浄バッ
ファ（ＰＢＳ，０．０５％ツイーン２０（ナカライテッ
ク）を含む）で、セラウォッシャー（Ｂｉｏ−Ｔｅｃ
ｈ，＃ＭＷ−９６Ｒ）を使用して５回洗浄した。それぞ
れのウェルに、１％ＢＳＡ（シグマ）を含むＰＢＳ、
０．０５％ツイーン２０（希釈バッファ）２５０μｌを
加えた。室温での２時間のインキュベーションの後、バ
ッファを捨て、５０μｌの培養培地を加えた。次に上記
（３）で調製した刺激を受けた細胞培養液の上清５０μ
ｌを、マウス抗ヒトＩＬ−２抗体で被覆した９６穴プレ
ート中に入れた。組換えヒトＩＬ−２（Genzyme Techn
e）をＩＬ−２産生量を定量する標準として使用した
（２００から５，４００ｐｇ／ｍｌのリニアレンジ）。
反応混合液を室温にて１時間インキュベートした。 ５
回の洗浄の後、１００μｌのビオチン化ラビット抗ＩＬ
−２抗体（Genzyme Techne，１．２５μ／ｍｌ希釈バッ
ファ中）をそれぞれのウェルに入れ、１時間室温でイン
キュベートした。５回の洗浄の後、１００μｌのストレ
プトアビジン結合ホースラディッシュ ペルオキシダー
ゼ（Genzyme Techne，希釈液中１／１０００）をそれぞ
れのウェルに入れた。２０分後、プレートのそれぞれの
ウェルを洗浄バッファ（３５０μｌ／ウェル）で５回洗
浄した。基質とＨ2Ｏ2（ＴＭＢＺペルオキシダーゼ検出
キット、ＳＵＭＩＬＯＮ＃ＭＬ−１１２０Ｔ）を混合液
に加え、そして混合液を室温で放置した。反応は、１０
分後に２ＮのＨ2ＳＯ4を加えることにより停止させた。
４５０ｎｍの光学濃度を、マイクロプレート リーダー
（ラボシステムズ、マルチスキャンマルチソフト）を使
用して測定した。各サンプルのＩＬ−２産生の定量は、
それぞれのサンプルと標準曲線との光学濃度を比較する
ことで行った。
【００７４】［マウスＬＰＳ-誘導ＴＮＦ−α産生］８
週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを、コントロール グルー
プと処置グループとの２つのグループに分けた。０．９
％の生理食塩中に２００μｇ／マウスのＬＰＳを含む溶
液をコントロールのマウスに腹腔内投与した。処置グル
ープのマウスでは、ＬＰＳ投与の３０分前に、本発明の
化合物を腹腔内投与した。ペントバルビタール（８０ｍ
ｇ/ｋｇ，腹腔内）で麻酔下、ＬＰＳ投与の９０分後に
処置グループのマウスおよびコントロール グループの
マウスの下大静脈から採血し、２％ＥＤＴＡ溶液を含む
９６穴プレートに回収した。血漿を、４℃１０分１８０
０rpmの遠心分離で分離し、次に１％ＢＳＡを含むリン
酸バッファ生理食塩水（ｐＨ７．４）で４倍に希釈し
た。サンプル中のＴＮＦ−α濃度は、ＥＬＩＳＡキット
（ファーミンゲン、サンディエゴ、 CA）を用いて定量
した。
【００７５】それぞれのグループからの５匹のマウスの
ＴＮＦ-αの平均した値を求め、ＴＮＦ-αの抑制率を計
算した。処置したマウスでは、コントロールマウスと比
較して、ＴＮＦ-αレベルの有為な減少が見られた。こ
の結果から、本発明の化合物は、ＬＰＳ誘導サイトカイ
ン活性を抑制し得ることが示される。インビトロの試験
結果および細胞アッセイ（Ａ５４９およびJurkat）の結
果を以下の実施例および表に示す。データは、固相合成
で得られ約４０％から９０％の純度の化合物に対応して
いる。実際的な理由から、化合物を以下の４つの活性の
クラスに分類する。 インビトロＩＣ50＝Ａ≦０．５μＭ＜Ｂ≦２μＭ＜Ｃ≦
１０μＭ＜Ｄ 細胞ＩＣ50＝Ａ≦１μＭ＜Ｂ≦１０μＭ＜Ｃ
【００７６】本発明の化合物はまた、優れた選択性を示
し、そして、インビボのアッセイで強い活性を示す。
【００７７】
【実施例】実施例 本発明は以下に実施例の形で詳細に説明するが、これら
は本発明の範囲を定義するものとして、解釈されるべき
でない。下記の実施例において、全ての量的値は、特に
断らない限り、重量％である。Ｍａｓｓの測定はＭＡＴ
９５（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ）で行った。 出発物質の製法
【００７８】[出発物質１Ａ：２−ベンジルオキシアセ
トフェノン］
【化１５】 アセトン（１．００Ｌ）中の２’−ヒドロキシアセトフ
ェノン（６８．１ｇ、０．５００ｍｏｌ）、ベンジルブ
ロマイド（６５．４ｍｌ、９４．１ｇ、０．５５０ｍｏ
ｌ）および炭酸カリウム（１０３ｇ、０．７５０ｍｏ
ｌ）の混合物を１晩加熱還流した。生じた混合物を減圧
下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルと水
の混合液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下濃縮し、粗生成物を得た。これを減圧下蒸留精製し
て、無色油状物の出発物質１Ａ（１００ｇ、収率８８
％）を得た。
【００７９】
【化１６】 [出発物質１Ｂ：２’−[tert−ブチル（ジメチル）シリ
ル]オキシアセトフェノン］ ２’−ヒドロキシアセトフェノン（１０.００ｇ、７
３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液にイミ
ダゾール（６．００ｇ、８８．１４ｍｍｏｌ）とtert−
ブチルジメチルクロロシラン（１２．１８ｇ、８０．７
９ｍｍｏｌ）を加えた。混液を室温で６０時間撹拌し、
ついでジエチルエーテルで希釈した。生じた有機相を
水、硫酸水素カリウム水溶液、ついで食塩水で洗浄し
た。ついで洗浄した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、９：１−
４：１）で精製して、無色油状物の出発物質１Ｂ（１
９．８３ｇ、収率９２％）を得た。
【００８０】[出発物質１Ｃ：３−ベンジルオキシピコ
リノニトリル]
【化１７】 Synthesis 316 (1983) およびJ. Org. Chem. 48, 1375
(1983) に従って製造した３−ヒドロキシピコリノニト
リル（３．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（５．４０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）およびベンジルブロ
マイド（５．１０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のアセトン懸
濁液（１５０ｍｌ）を室温で２０時間撹拌した。反応混
液をろ過し、ろ液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：３か
ら１：２）で精製し、そして酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：４から再結晶し、無色粉状の出発物質１Ｃ（４．
３５４ｇ、収率８３％）を得た。
【００８１】[出発物質１Ｄ：２−アセチル−３−ベン
ジルオキシピリジン］
【化１８】 ３−ベンジルオキシピコリノニトリル（２．５０ｇ、１
１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
の冷却（０℃）溶液に、０．９２Ｍ臭化メチルマグネシ
ウムのテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ、１３８ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃で３０分間、ついで室温で４時間撹拌
した。この反応混液を水（２Ｌ）に注ぎ、１０％硫酸
（５００ｍｌ）で酸性にした。３０分間撹拌後、反応混
液を炭酸水素ナトリウム（１００ｇ）にゆっくり加え、
酢酸エチルで抽出した。生じた有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン１：３）で精製し、無色油状の出発物質
１Ｄ（２．４９ｇ、収率９２％）を得た。
【００８２】[出発物質２：２−アミノ−４−（３−ア
ミノフェニル）−６−（２−｛[tert−ブチル（ジメチ
ル）−シリル]オキシ｝フェニル）ニコチノニトリル]
【化１９】 ２’−[tert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシアセト
フェノン（出発物質１Ｂ、２０．０ｇ、７９．９ｍｍｏ
ｌ）、３−ニトロベンズアルデヒド（１２．１ｇ、７
９．９ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（５．３ｇ、７９．
９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニア（９．２ｇ、１１９．８
ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）の混合物を３時
間撹拌し、還流した。反応混液を酢酸エチルと水で抽出
した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル９：１−４：１）
で精製し、白色固体の２−アミノ−６−（２−｛[tert
−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝フェニル）−４
−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（６．５
ｇ、１８％）を得た。２−アミノ−６−（２−｛[tert
−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝フェニル）−４
−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（３．２
ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２５ｇ）
および酢酸エチル（１Ｌ）の混合物を１２時間室温水素
雰囲気下（２．５気圧）撹拌した。反応混液をセライト
パッドでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、出発物質２
（２．６ｇ、収率８７％）を得、さらに精製することな
く次工程に使用した。
【００８３】[出発物質３：２−アミノ−４−[３−アミ
ノ−４−（１−ピロリジニル）フェニル）−６−（２−
ベンジルオキシフェニル）ニコチノニトリル]
【化２０】 ２−ベンジルオキシアセトフェノン（５．００ｇ、２
２．１０ｍｍｏｌ）、４’−クロロ−３’−ニトロベン
ズアルデヒド（８．２０ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ）、マ
ロノニトリル（２．９２ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ）およ
び酢酸アンモニア（８．５２ｇ、１１０．４８ｍｍｏ
ｌ）をトルエン（２５ｍｌ）に混合し、これを３時間１
３０℃で撹拌した。室温に冷却し、混液を酢酸エチルと
ＴＨＦで希釈した。有機層を水で二度洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をエタノ
ールに懸濁した。沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、
減圧で乾燥し、白色固体の２−アミノ−６−（２−ベン
ジルオキシフェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロ
フェニル）ニコチノニトリル（６．４０ｇ、収率６３
％）を得た。
【００８４】２−アミノ−６−（２−ベンジルオキシフ
ェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ニ
コチノニトリル（１．０００ｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１０ｍｌ）の冷却溶液（０℃）にピロリジン
（０．７７８ｇ、１０．９４３ｍｍｏｌ）を加えた。混
液を室温で２時間撹拌し、ついで６０℃で２時間撹拌し
た。反応混液を酢酸エチルと水で分配した。分離した有
機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁し、沈殿
をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧で乾燥して、黄色
固体の２−アミノ−６−（２−ベンジルオキシフェニ
ル）−４−[３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）フ
ェニル]ニコチノニトリル（０．９９０ｇ、収率９２
％）を得た。２−アミノ−６−（２−ベンジルオキシフ
ェニル）−４−[３−ニトロ−４−（１−ピロリジニ
ル）フェニル]ニコチノニトリル（１．０００ｇ、２．
０３４ｍｍｏｌ）と鉄紛（３．０００ｇ）のエタノール
（１８０ｍｌ）懸濁液（１８０ｍｌ）に水（１０ｍ
ｌ）、ついで塩化アンモニア（１．０００ｇ）を加え
た。混液を３時間撹拌、還流した。混液をセライトパッ
ドでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールに
懸濁した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧
下乾燥して、白色固体の出発物質３（０．７００ｇ、収
率７５％）を得た。
【００８５】[出発物質４：２−アミノ−４−[３−アミ
ノ−４−（ジメチルアミノ）フェニル]−６−｛２−
[（４−メトキシベンジル）オキシ]フェニル｝ニコチノ
ニトリル]
【化２１】 ２−（４−メトキシベンジルオキシ）アセトフェノン
（５．６６３ｇ、２２．０９７ｍｍｏｌ）、４’−クロ
ロ−３’−ニトロベンズアルデヒド（８．２０１ｇ、４
４．１９３ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（２．９２０
ｇ、４４．１９３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニア
（８．５１６ｇ、１１０．４８６ｍｍｏｌ）をトルエン
（１５ｍｌ）に混合し、これを４時間１３０℃で撹拌し
た。反応混液を酢酸エチルと水で分配した。分離した有
機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁した。生
じた固体をろ取し、エタノール、酢酸エチル、ジエチル
エーテルで洗浄し、減圧で乾燥して、白色固体の２−ア
ミノ−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−６−
｛２−[（４−メトキシベンジル）オキシ]フェニル｝ニ
コチノニトリル（５．５６０ｇ、収率５２％）を得た。
【００８６】２−アミノ−４−（４−クロロ−３−ニト
ロフェニル）−６−｛２−[（４−メトキシベンジル）
オキシ]フェニル｝ニコチノニトリル（０．８５０ｇ、
１．７４６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．２ｍ
ｌ）を含有するＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を撹拌し、これに
ジメチルアミン塩酸塩（０．９９６ｇ、１２．２２０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。これを７０℃で３時間撹拌した。反
応を水で停止せしめ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下濃縮した。残渣をエタノールに懸濁した。生じた固体
をろ取し、エタノールで洗浄し、減圧で乾燥して、黄色
油状の２−アミノ−４−[４−ジメチルアミノ）−３−
ニトロフェニル]−６−｛２−[（４−メトキシベンジ
ル）オキシ]フェニル｝ニコチノニトリル（０．８２０
ｇ、収率９５％）を得た。２−アミノ−４−（４−ジメ
チルアミノ）−３−ニトロフェニル）−６−｛２−
[（４−メトキシベンジル）オキシ]フェニル｝ニコチノ
ニトリル（０．８１５ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（１５０ｍｌ）懸濁液を撹拌し、これに鉄紛
（５．０００ｇ）、水（２０ｍｌ）および塩化アンモニ
ア（１．０００ｇ）を加えた。混液を１２時間撹拌、還
流した。反応混液を室温に冷却し、セライトパッドでろ
過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールに懸濁
した。生じた固体をろ取し、エタノールと水で洗浄し、
減圧下乾燥して、黄色固体の出発物質４（０．５００
ｇ、収率６５％）を得た。
【００８７】[出発物質５：３−（２−アミノ−３−シ
アノ−６−｛２−[（４−メトキシベンジル）オキシフ
ェニル｝−４−ピリジニル）安息香酸]
【化２２】 ２−｛（４−メトキシベンジル）オキシ｝アセトフェノ
ン（０．２６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メチル３−ホル
ムベンゾエイト（０．１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、マ
ロノニトリル（０．０７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および
酢酸アンモニア（０．２３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をキ
シレン（１０ｍｌ）に混合し、これを１２０℃（浴温）
で一晩加熱した。生じた混液を減圧下濃縮し、残渣を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）で精製し、２
−アミノ−６−｛（２−[（４−メトキシベンジル）オ
キシ]フェニル｝−４−（３−メトキシカルボニルフェ
ニル）ニコチノニトリル（０．２００ｇ、４３％）を得
た。
【００８８】２−アミノ−６−｛（２−[（４−メトキ
シベンジルオキシ]フェニル｝−４−（３−メトキシカ
ルボニル]フェニル）ニコチノニトリル（０．２０ｇ、
４３ｍｍｏｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍ
ｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌
した。反応混液を水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出し
た。分離した有機層に酸性になるまで、１Ｎ ＫＨＳＯ
４溶液を加えた。生じた沈殿をろ取し、減圧下乾燥し
て、所望の物質（０．１６ｇ、収率８１％）を灰色粉末
として得た。
【００８９】[出発物質６：tert-ブチル２−アミノ−４
−（３−アミノフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ニコチネイト]
【化２３】 ２’−ベンジルオキシアセトフェノン（３．００ｇ、１
３．２５ｍｍｏｌ）、３’−ニトロベンズアルデヒド
（２．００ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）、tert-ブチルシ
アノアセテイト（１．８７ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）お
よび酢酸アンモニア（３．０７ｇ、３９．７７ｍｍｏ
ｌ）をｐ−キシレン（１０ｍｌ）に混合し、これを１２
０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、反応混液を酢酸
エチルと水で分配した。分離した有機層を食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘ
キサン／酢酸エチル５：１−２：１）で精製し、黄色油
状のtert-ブチル２−アミノ−６−[２−（ベンジルオキ
シ）フェニル]−４−（３−ニトロフェニル）ニコチネ
イト（２．５１ｇ、３８％）を得た。
【００９０】tert-ブチル２−アミノ−６−[２−（ベン
ジルオキシ）フェニル]−４−（３−ニトロフェニル）
ニコチネイト（２．５０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および
１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２０ｇ）を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）に混合し、これを５時間水素雰囲気下（２気圧）撹
拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、Ｐｄ−Ｃを
除去し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル４：１−３：２）で精製し、黄色油状の出発物
質６（１．０５ｇ、収率５６％）を得た。
【００９１】実施例１−１ Ｎ−｛３−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒド
ロキシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−５−
オキソテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【化２４】 ピリジン（０．２０ｍｌ、２．４２４ｍｍｏｌ）、２−
アミノ−４−（３−アミノフェニル）−６−（２−｛[t
ert−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝フェニル）ニ
コチノニトリル（出発物質２： １．０１０ｇ、２．４
２４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）およびＴ
ＨＦ（２ｍｌ）の冷却（０℃）混液に５−オキソテトラ
ヒドロ−２−フランカルボニルクロライド（０．３６０
ｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）
溶液を滴下した。混液を２時間撹拌し、室温にて、１時
間撹拌し、そして酢酸エチルと水で抽出した。分離した
有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、７：３−５：５）
で精製し、白色固体のＮ−｛３−［２−アミノ−６−
（２−｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝フ
ェニル）−３−シアノ−４−ピリジニル]フェニル｝−
５−オキソテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
（０．９８２ｇ、収率７７％）を得た。Ｎ−｛３−［２
−アミノ−６−（２−｛[tert-ブチル（ジメチル）シリ
ル]オキシ｝フェニル）−３−シアノ−４−ピリジニル]
フェニル｝−５−オキソテトラヒドロ−２−フランカル
ボキサミド（０．４００ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、n-テトラブチルア
ンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２ｍｌ）
を滴下した。３０分撹拌後、水（５ｍｌ）を加えて反応
を停止させた。生じた沈殿をろ取し、水、エタノールで
洗浄し、減圧で乾燥して、所望の物質（０．２９３ｇ、
収率９３％）を白色固体として得た。
【００９２】実施例１−２ ナトリウム ５−｛３−［２−アミノ−３−シアノ−６
−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]フェ
ニル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−５−オキソペンタノ
エイト
【化２５】 Ｎ−｛３−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒド
ロキシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−５−
オキソテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド（０．
２５０ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍ
ｌ）懸濁液（１０ｍｌ）に２Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．３
ｍｌ）を滴下した。１０分間撹拌後、不溶物をろ去し、
ろ液を減圧下濃縮し、残渣をメタノールとエチルエーテ
ルから結晶化し、生じた固体をアルゴン雰囲気下ろ取
し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、所望の
物質（０．１６５ｇ、収率６０％）を得た。
【００９３】実施例１−３〜１−２７ 上記実施例１−１、あるいは実施例１−２に記載の方法
に準じて、表１に示す実施例１−３〜１−２７の化合物
を合成した。
【表１−１】表１
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【００９４】実施例２−１ Ｎ−｛３−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒド
ロキシフェニル）−４−ピリジニル]フェニル｝−３−
（１−ピペリジニル）プロパンアミド塩酸塩
【化２６】 ３−（１−ピペリジニル）プロピオン酸（０．６７６
ｇ、３．６０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン冷却（０
℃）溶液にオキザリルクロライド（０．４７１ｍｌ、
５．４０１ｍｍｏｌ）を加え、１２時間室温で撹拌し
た。混合物を減圧下濃縮した。残渣を２−アミノ−４−
（３−アミノフェニル）−６−（２−｛[tert−ブチル
（ジメチル）シリル]オキシ｝フェニル）ニコチノニト
リル（出発物質２、１．５００ｇ、３．６０１ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に加え、生じた混
液を１時間０℃で撹拌した。反応混液を酢酸エチルと水
で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタ
ノール、１０：１）で精製し、白色固体のＮ−｛３−
［２−アミノ−６−（２−｛[tert-ブチル（ジメチル）
シリル]オキシ｝フェニル）−３−シアノ−４−ピリジ
ニル]フェニル｝−３−（ピペリジニル）プロパンアミ
ド（０．８６０ｇ、収率４５％）を得た。
【００９５】Ｎ−｛３−［２−アミノ−６−（２−｛[t
ert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝フェニル）−
３−シアノ−４−ピリジニル]フェニル｝−３−（１−
ピペリジニル）プロパンアミド（０．１５０ｇ、０．２
７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を
撹拌下、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え
た。混合物を１２時間室温で撹拌し、生じた沈殿をろ取
し、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥して、所望の物質
（０．０１１ｇ、収率９％）を得た。
【００９６】実施例２−２〜２−２１ 上記実施例２−１に記載の方法に準じて、表２に示す実
施例２−２〜２−２１の化合物を合成した。
【表２−１】表２
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【表２−５】
【００９７】実施例３−１ Ｎ−５−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロ
キシフェニル）−４−ピリジニル]−２−（１−ピロリ
ジニル）フェニル｝−３−（１−ピペリジニル）プロパ
ンアミド 塩酸塩
【化２７】 ２−アミノ−４−[３−アミノ−４−（１−ピロリジニ
ル）フェニル]−６−[２−（ベンジルオキシフェニル）
ニコチノニトリル（出発物質３、０．１６６ｇ、０．３
６０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、３−（１
−ピペリジニル）プロパノイルクロライド 塩酸塩
（０．１５３ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、
３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出し
た。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル
とエタノールに懸濁し、沈殿をろ取し、エタノールで洗
浄し、減圧で乾燥して、白色固体のＮ−[５−［２−ア
ミノ−６−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−シア
ノ−４−ピリジニル]−２−（１−ピロリジニル）フェ
ニル]−３−（１−ピペリジニル）プロパンアミド
（０．０７０ｇ、収率３２％）を得た。
【００９８】Ｎ−[５−［２−アミノ−６−（２−ベン
ジルオキシフェニル）−３−シアノ−４−ピリジニル]
−２−（１−ピロリジニル）フェニル]−３−（１−ピ
ペリジニル）プロパンアミド（０．１４０ｇ、０．２３
３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５０ｇ）、酢酸
エチルおよび酢酸（２．０００ｍｌ）の混合物を１２時
間水素雰囲気下撹拌した。反応混合物をセライトパッド
でろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＴＨＦ（３ｍ
ｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン（０．５
ｍｌ）溶液を加えた。生じた黄色固体をろ取し、ＴＨＦ
で洗浄し、減圧で乾燥して、所望の物質（０．１１０
ｇ、収率８６％）を得た。
【００９９】実施例３−２〜３−１７ 上記実施例３−１に記載の方法に準じて、表３に示す実
施例３−２〜３−１７の化合物を合成した。
【表３−１】表３
【表３−２】
【表３−３】
【表３−４】
【０１００】実施例４−１ Ｎ１−[５−［２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−４−ピリジニル]−２−（ジメチ
ルアミノ）フェニル]−Ｎ２−（シクロプロピルメチ
ル）グリシナミド 塩酸塩
【化２８】 ２−アミノ−４−[３−アミノ−４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル]−６−｛２−[（４−メトキシベンジル）
オキシ]フェニル｝ニコチノニトリル（出発物質４、
０．５００ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍ
ｌ）冷却溶液（０℃）に、アルゴン雰囲気下クロロアセ
チルクロライド（０．１２１ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。ついで酢
酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。分離し
た有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとエタノー
ルに懸濁し、生じた固体をろ取し、エタノールで洗浄
し、減圧で乾燥して、黄色固体のＮ−[５−（２−アミ
ノ−３−シアノ−６−｛２−[（４−メトキシベンジ
ル）オキシ]フェニル｝−４−ピリジニル]−２−（ジメ
チルアミノ）フェニル]−２−クロロアセタミド（０．
４１０ｇ、収率７０％）を得た。Ｎ−[５−（２−アミ
ノ−３−シアノ−６−｛２−[（４−メトキシベンジ
ル）オキシ]フェニル｝−４−ピリジニル）−２−（ジ
メチルアミノ）フェニル]−２−クロロアセタミド
（０．４００ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍ
ｌ）溶液を撹拌下アミノメチルシクロプロパン（０．１
９２ｍｌ、２．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。混液を２時
間６０℃で撹拌した。室温に冷却後、混液を酢酸エチル
と水で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノ
ール、１００：２、ヘキサン／酢酸エチル、１：２−
１：３−１：５,２回）で精製し、黄色油状のＮ１−[５
−（２−アミノ−３−シアノ−６−｛２−[（４−メト
キシベンジル）オキシ]フェニル｝−４−ピリジニル）
−２−（ジメチルアミノ）フェニル]−Ｎ２−（シクロ
プロピルメチル）グリシナミド（０．１３０ｇ、収率３
０％）を得た。
【０１０１】Ｎ１−[５−（２−アミノ−３−シアノ−
６−｛２−[（４−メトキシベンジル）オキシ]フェニ
ル｝−４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）フェ
ニル]−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）グリシナミド
（０．１３０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のアニソール
（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸
（５ｍｌ）を加えた。混液を２０時間室温で撹拌した。
反応混液をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣を
ヘキサンに懸濁し、沈殿をろ取、得られた固体をＴＨＦ
に溶解し、これに４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン溶液を
加えた。生じた固体をろ取し、ＴＨＦおよび１，４−ジ
オキサンで洗浄し、減圧下乾燥して、所望の物質（０．
０８５ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。
【０１０２】実施例４−２〜４−３９ 上記実施例４−１に記載の方法に準じて、表４に示す実
施例４−２〜４−３９の化合物を合成した。
【表４−１】表４
【表４−２】
【表４−３】
【表４−４】
【表４−５】
【表４−６】
【表４−７】
【表４−８】
【表４−９】
【０１０３】実施例５−１ ナトリウム３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−
ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]ベンゾエイト
【化２９】 ３−[２−アミノ−３−シアノ−６−｛２−[（４−メト
キシベンジル）オキシ]フェニル｝−４−ピリジニル）
安息香酸（出発物質５、 ０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）、アニソール
（０．５０ｍｌ）と水（０．５０ｍｌ）の混合液を一晩
室温で撹拌した。反応混液をトルエンで希釈、減圧下濃
縮した。残渣をＴＨＦに溶解し、ヘキサンで結晶化し
た。生じた沈殿をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下濃
縮して、２−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）
−４−（３−ヒドロキシカルボニルフェニル）ニコチノ
ニトリル（０．１２ｇ、収率７４％）を得た。２−アミ
ノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−ヒド
ロキシカルボニルフェニル）ニコチノニトリル（０．０
２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を４ＮＮａＯＨ溶液（２ｍ
ｌ）に溶かし、生じた溶液をＨＰＬＣ（ＯＤＳリバース
フェイズ カラム、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−９０
％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して淡黄色粉末の所望の
物質（０．０１５ｇ、収率９５％）を得た。
【０１０４】実施例５−２〜５−５ 上記実施例５−１に記載の方法に準じて、表５に示す実
施例５−２〜５−５の化合物を合成した。
【表５−１】表５
【表５−２】
【０１０５】実施例６−１ ３−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ
フェニル）−４−ピリジニル]−Ｎ−[２−（ピペリジニ
ル）エチル]ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
【化３０】 ３−（２−アミノ−３−シアノ−６−｛２−[（４−メ
トキシベンジル）オキシ]フェニル｝−４−ピリジニル]
安息香酸（出発物質５、１．３５ｇ、３．００ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．４２
０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０．４９０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の冷
却下（０℃）混合物に１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（０．６９
ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を撹拌下加えた。混合物を室温
まで加温し、一晩撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルと水で分配した。
分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた固体をエチ
ルエーテルで砕き、減圧下乾燥して、２−（１−ピペリ
ジニル）エチル ３−（２−アミノ−３−シアノ−６−
｛２−[（４−メトキシベンジル）オキシ]フェニル｝−
４−ピリジニル]ベンゾエイト（０．９８ｇ、収率５８
％）を得た。２−（１−ピペリジニル）エチル ３−
（２−アミノ−３−シアノ−６−｛２−[（４−メトキ
シベンジル）オキシ]フェニル｝−４−ピリジニル）ベ
ンゾエイト（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリフ
ルオロ酢酸（３．０ｍｌ）、アニソール（０．５０ｍ
ｌ）と水（０．５０ｍｌ）の混合液を一晩室温で撹拌し
た。反応混液をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残
渣をＨＰＬＣ（ＯＤＳリバース フェイズ カラム、１
０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）
で精製して淡黄色固体の所望の物質（０．０６１ｇ、収
率４４％）を得た。
【０１０６】実施例６−２〜６−３ 上記実施例６−１に記載の方法に準じて、表６に示す実
施例６−２〜６−３の化合物を合成した。
【表６】表６
【０１０７】実施例７−１ ナトリウム２−アミノ−４−（３−アミノフェニル）−
６−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチネイト
【化３１】 tert-ブチル２−アミノ−４−（３−アミノフェニル）
−６−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチネイト（出発
化合物６、０．０２５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）とトリ
フルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合液を２時間室温で撹拌し
た。混液を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル（０．
５ｍｌ）に溶解し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．
７ｍｌ）で処理した。生じた混液をＨＰＬＣ（ＯＤＳリ
バースフェイズ カラム、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−
９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、淡黄色固体の所
望の物質（０．０２０ｇ、収率８８％）を得た。
【０１０８】実施例７−２ ナトリウム５−（｛３−[２−アミノ−３−（アミノカ
ルボニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピ
リジニル]フェニル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−５−
オキソペンタノエイト
【化３２】 tert-ブチル２−アミノ−４−（３−アミノフェニル）
−６−（２−ヒドロキシフェニル）ニコチネイト（出発
化合物６、０．６２６ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）のピリ
ジン（０．１４８ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ
（７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、５−オキソテトラヒド
ロ−２−フランカルボニルクロライド（０．２７１ｇ、
１．８２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加え
た。１時間後、混合物を室温に放置し、２時間撹拌し
た。混液を酢酸エチルと水で分配し、分離した有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（ヘキサン／酢酸エチル、１：４−１：１９）で精製
し、淡黄色泡状のtert-ブチル２−アミノ−６−（２−
ヒドロキシフェニル）−４−（３−｛[（５−オキソテ
トラヒドロ−２−フラニル）カルボニル]アミノ｝フェ
ニル）ニコチネイト（０．６７７ｇ、収率８３％）を得
た。
【０１０９】tert-ブチル２−アミノ−６−（２−ヒド
ロキシフェニル）−４−（３−｛ [（５−オキソテトラ
ヒドロ−２−フラニル）カルボニル]アミノ｝フェニ
ル）−ニコチネイト（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏ
ｌ）とトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を室温で２
時間撹拌した。混液を減圧下濃縮し、残渣をアセトニト
リル（０．６ｍｌ）に溶解し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３
溶液（０．２ｍｌ）で処理した。生じた混液をＨＰＬＣ
（ＯＤＳリバース フェイズ カラム、１０％ＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏ−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して淡
黄色固体のナトリウム２−アミノ−６−（２−ヒドロキ
シフェニル）−４−（３−｛ [（５−オキソテトラヒド
ロ−２−フラニル）カルボニル]アミノ｝フェニル）ニ
コチネイト（０．００９ｇ、収率３９％）を得た。２−
アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−
｛[（５−オキソテトラヒドロ−２−フラニル）カルボ
ニル]アミノ｝フェニル）ニコチン酸（０．０７０ｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニア（０．０１６ｇ、
０．３０ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（０．０３２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（２ｍｌ）冷却（０℃）混液に、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ついでトリエ
チルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加
えた。１時間後、混合物を室温に加温し、撹拌を一晩続
けた。生じた混液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣ
（ＯＤＳリバースフェイズ カラム、５０％ＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、出
発物質のカルボキサミド アナログを得た。この物質を
アセトニトリル（０．７ｍｌ）に溶解し、ついで１Ｎ
ＮａＯＨ溶液（０．６ｍｌ）で処理した。生じた混合物
をＨＰＬＣ（ＯＤＳリバース フェイズ カラム、１０
％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で
精製し、黄色固体の所望の化合物（０．００５ｇ、収率
７％）を得た。
【０１１０】実施例７−３ Ｎ−｛３−[２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−
６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]フ
ェニル｝−３−（１−ピペリジニル）プロパンアミド
【化３３】 リチウムアルミニウムハイドライド（０．０７７ｇ、
１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）冷却（０℃）懸
濁液に、アルゴン雰囲気下tert-ブチル２−アミノ−４
−（３−アミノフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ニコチネイト（０．３５３ｇ、０．９３５ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を撹拌下滴下した。３０分
後、混液を室温に加温し、室温で２時間撹拌を続け、５
０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、反応を水で停止さ
せ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮
した。残渣をメタノールから再結晶して、２−[６−ア
ミノ−４−（３−アミノフェニル）−５−（ヒドロキシ
メチル）−２−ピリジニル]フェノール（０．１３３
ｇ、収率４５％）を淡黄色固体として得た。
【０１１１】２−[６−アミノ−４−（３−アミノフェ
ニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル]
フェノール（０．１００ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のピ
リジン（０．２８ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ
（３ｍｌ）の冷却（０℃）溶液に、３−クロロプロピオ
ニル クロライド（０．０４３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
を加えた。３０分間撹拌後、混液を室温に加温し、２時
間撹拌を続けた。生じた混液を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を酢
酸エチルで結晶化させた。生じた固体をろ取し、エチル
エーテルで洗浄し、減圧で乾燥して、淡黄色固体のＮ−
｛３−［２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−６−
（２−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジニル]フェニ
ル｝−３−クロロプロパンアミド（０．０７２ｇ、収率
５６％）を得た。Ｎ−｛３−［２−アミノ−３−（ヒド
ロキシメチル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４
−ピリジニル]フェニル｝−３−クロロプロパンアミド
（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウ
ム（０．００７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル（５ｍｌ）溶液に、ピペリジン（０．１６ｍｌ、１．
６３ｍｍｏｌ）を加え、混液を７５℃で一晩撹拌した。
室温に冷却し、生じた混液を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノ
ール、８５：１５）で精製し、白色泡状の所望の化合物
（０．０５５ｇ、収率７５％）を得た。
【表７】表７
【０１１２】実施例８ Ｎ−｛４−[２−アミノ−３−シアノ−６−（２−ヒド
ロキシフェニル）−４−ピリジニル]−２−[２−（１−
ピペリジニル）エトキシ]フェニル｝アセタミドジトリ
フルオロ酢酸塩
【化３４】 ２−[（４−メトキシベンジル）オキシ]アセトフェノ
ン、３−ヒドロキシー４−ニトロベンズアルデヒド、マ
ロノニトリル、酢酸アンモニアおよびトルエンの混合物
を３時間撹拌還流させた。通常の操作とカラムクロマト
グラフィにより、２−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−
４−ニトロフェニル）−６−｛２−[（４−メトキシベ
ンジル）オキシ]フェニル｝ニコチノニトリルを得た。
２−アミノ−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニ
ル）−６−｛２−[（４−メトキシベンジル）オキシ]フ
ェニル｝ニコチノニトリル、炭酸セシウム、ヨウ化カリ
ウムおよびＤＭＦの混合物を８０℃で一晩撹拌した。通
常の操作とカラムクロマトグラフィにより、２−アミノ
−６−｛２−[（４−メトキシベンジル）オキシ]フェニ
ル｝−４−｛４−ニトロ−３−[２−（１−ピペリジニ
ル）エトキシ]フェニル｝ニコチノニトリルを得た。２
−アミノ−６−｛２−[（４−メトキシベンジル）オキ
シ]フェニル｝−４−｛４−ニトロ−３−[２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ]フェニル｝ニコチノニトリル、
ＳｎＣｌ２およびＤＭＦの混合物を室温で一晩還流させ
た。通常の操作とカラムクロマトグラフィにより、２−
アミノ−４−｛４−アミノ−３−[２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ]フェニル｝−６−｛２−[（４−メトキ
シベンジル）オキシ]フェニル｝ニコチノニトリルを得
た。
【０１１３】２−アミノ−４−｛４−アミノ−３−[２
−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェニル｝−６−
｛２−[（４−メトキシベンジル）オキシ]フェニル｝ニ
コチノニトリル、アセチルクロライド、ピリジンおよび
ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹
拌した。通常の操作とカラムクロマトグラフィにより、
Ｎ−｛４−（２−アミノ−３−シアノ−６−｛２−
[（４−メトキシベンジル）オキシ]フェニル｝−４−ピ
リジニル）−２−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]
フェニル｝アセタミドを得た。Ｎ−｛４−（２−アミノ
−３−シアノ−６−｛２−[（４−メトキシベンジル）
オキシ]フェニル｝−４−ピリジニル）−２−[２−（１
−ピペリジニル）エトキシ]フェニル｝アセタミドとト
リフルオロ酢酸の混合物を室温で３時間撹拌し、トリフ
ルオロ酢酸を留去して、Ｎ−｛４−（２−アミノ−３−
シアノ−６−｛２−ヒドロキシフェニル−４−ピリジニ
ル）−２−[２−（１−ピペリジニル）エトキシ]フェニ
ル｝アセタミド ジトリフルオロ酢酸塩を得た。 分子量：６９９．６１２４２ Ｍａｓｓスペクトル：４７２ インビトロ活性度：Ｂ 細胞活性度：（Ａ９５４）−Ｂ
【０１１４】比較例
【化３５】 Ｍａｎｎａら（Eur. J. Med. Chem. 34, 245-254 (199
9))に開示の６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−
（Ｒ”−フェニル）−３−シアノ−２−アミノピリジン
（Ｒ”はニトロまたはジメチルアミノである。）を該文
献記載の方法に従って合成した。この合成化合物の効果
をここに開示のインビトロ検定法および細胞検定法で試
験した。しかし、これらの化合物はなんらのＩＫＫ−ベ
ータ阻害活性やサイトカイン阻害活性を示さなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/10 9/10 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/06 19/06 27/02 27/02 27/14 27/14 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 405/14 405/14 (71)出願人 591063187 Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅ ｎ，ＢＲＤ (72)発明者 池上 由香 京都府京都市伏見区西奉行町伏見合同宿舎 942 (72)発明者 桝田 努 奈良県奈良市神功３−15−６−６Ａ (72)発明者 島田 満之 奈良県奈良市京終地方東側町４−７−905 (72)発明者 新谷 拓也 奈良県奈良市大安寺６−15−35−203 (72)発明者 島崎 眞 京都府相楽郡木津町州見台５−５−３−１ (72)発明者 ティモシー・ビー・ローウィンジャー 兵庫県西宮市千歳町５−７−203 (72)発明者 カール・ベー・チーゲルバウワー ドイツ連邦共和国デー−42781ハーン、グ ーテンターク−ローベン−シュトラーセ21 番 (72)発明者 渕上 欣司 京都府相楽郡木津町梅美台７−１−８−Ａ 103 (72)発明者 梅田 雅臣 奈良県奈良市佐保台２−840−156 (72)発明者 小村 弘 奈良県奈良市西大寺芝町２−１−８ (72)発明者 吉田 長弘 京都府相楽郡木津町相楽台７丁目８−10 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA08 BA16 BA52 CA02 CA59 DA28 DB08 EA01 4C063 AA01 AA03 BB09 CC12 CC34 CC73 CC82 DD03 DD12 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC50 BC73 GA02 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZB02 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC31

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の４−アリールピリジン誘導
    体： 【化１】 （式中、ＸはＣＨまたはＮであり；Ｒ1は水素原子、Ｃ
    1-12アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ
    1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ア
    ルキル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、または −Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｒ11 （ｎは０−６の整数を意味し、Ｒ11はビニル、ジフェニ
    ルメチル、Ｃ1-6アルカノイル、または置換されている
    こともある３−１０員の飽和または不飽和環で、ヘテロ
    原子としてＳ、ＯおよびＮ原子から選ばれる０−３個の
    原子を有する環を意味する。）であり；Ｒ2は水素原子
    またはヒドロキシであり；Ｒ3は水素原子、ヒドロキ
    シ、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ４は水
    素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルコ
    キシ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミ
    ノ、Ｃ1-6アルキル（ヒドロキシＣ1-6アルキル）アミ
    ノ、Ｃ1-6アルキル（ベンジル）アミノ、モルホリノ、
    置換されていることもあるピペリジノ、または置換され
    ていることもあるピロリジノであり；Ｒ５はヒドロキ
    シ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１-6アルキルスルホニルア
    ミノ、ピペリジノ−Ｃ1-6アルキレンオキシ、−ＣＯ−
    ＮＨＲ５１、または−ＮＨ−ＣＯＲ５１[Ｒ５１はピペ
    リジノ−Ｃ1-6アルキレン、カルボキシ−Ｃ1-6アルキレ
    ン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキ
    シ−Ｃ1-6アルキレン、オキソテトラヒドロフリル、オ
    キソピロリジニル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ５１ａ、−ＣＨ
    （ＮＨ ２）Ｒ５１ｂ、または−Ｃ1-6アルキレン−Ｒ
    ５１ｃ（Ｒ５１ａはカルボキシ−Ｃ1-6アルキレンまた
    はＣ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキレンであ
    り、Ｒ５１ｂはＣ1-6アルキルまたはカルボキシ−Ｃ1-6
    アルキレンであり、Ｒ５１ｃは置換されていることもあ
    るピペリジノ、置換されていることもあるピペラジノ、
    置換されていることもあるアミノ、または−ＣＨ（ＮＨ
    ２）カルボキシである。）]であり；Ｒ６は水素原子、
    シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシ
    カルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキ
    ルカルバモイル、またはＣ1-6アルキルであり；そして
    Ｒ７はアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル
    アミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ピペラジ
    ノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、また
    は、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ
    フェニル、ハロフェニルもしくはアミノフェニルで置換
    されていてもよいＣ1-6アルキルであり、あるいはＲ６
    とＲ７は、ピリジン環中の炭素原子と共に、ヘテロ原子
    として少なくとも１個の窒素原子を有する、置換されて
    いてもよい５−７員の飽和または不飽和環を形成しても
    よい。）、またはその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１で請求された化合物またはその
    塩、但しＸはＣＨまたはＮであり；Ｒ1は水素原子、ハ
    ロゲン、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-６アルコキシであ
    り、そしてＲ2は水素原子またはヒドロキシであり（但
    し、Ｒ２が水素原子のときはＲ １は水素原子またはハロ
    ゲンである。）、Ｒ3は水素原子またはＣ1-6アルキルで
    あり；Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
    ノ、Ｃ1-6アルコキシ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6
    アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルキル（ヒドロキシＣ1-6
    アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル（ベンジル）アミ
    ノ、モルホリノ、ピペリジノ、またはアミノ、ジＣ1-6
    アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1-6アルキレンもしくは
    トリフルオロアセチルアミノで置換されていることもあ
    るピロリジノであり；Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、カル
    ボキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ピペリジノ
    −Ｃ1-6アルキレンオキシ、ピペリジノＣ1-6アルキレン
    アミノカルボニル、または−ＮＨ−ＣＯＲ５１｛Ｒ５１
    はカルボキシ−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
    1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキレン、
    オキソテトラヒドロフリル、オキソピロリジニル、−Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）Ｒ５１ａ、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ５１ｂ、また
    は−Ｃ1-6アルキレン−Ｒ５１ｃを意味し、[式中Ｒ
    ５１ａはカルボキシ−Ｃ1-6アルキレンまたはＣ1-6アル
    コキシカルボニル−Ｃ1-6アルキレンであり、Ｒ５１ｂ
    はＣ1-6アルキルまたはカルボキシ−Ｃ1-6アルキレンで
    あり、Ｒ５１ｃは−ＮＨＲ５１ｃ−１（Ｒ５１ｃ−１は
    水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1 -6アルコキシ−Ｃ1-6ア
    ルキレン、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキレン、またはピペ
    リジノ−Ｃ1-6アルキレンである。）、−ＣＨ（Ｎ
    Ｈ２）−カルボキシ、ピロリニル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキ
    ル）Ｒ５１ｃ−２（Ｒ５１ｃ−２はＣ1-6アルキルまた
    はＣ1-6アルキル置換ピロリジニルである。）、カルボ
    キシもしくはＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されて
    いることもあるピペリジノ、シクロヘキサンが融合した
    ピペラジノ、またはＣ1-6アルキル、ベンジル、ヒドロ
    キシ−Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルカノイル、シクロヘ
    キシル、ベンゾジオキサン−Ｃ1-6アルキレンもしくは
    フロイルで置換されていることもあるピペラジノであ
    る。] ｝であり；Ｒ６は水素原子、カルバモイル、シア
    ノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、または
    ヒドロキシＣ1-6アルキレンであり；そしてＲ７はアミ
    ノまたはＣ1-6アルカノイルアミノである。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物またはその塩を活
    性成分とする医薬。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物またはその塩と一
    種以上の薬学的に許容される賦形薬からなる医薬組成
    物。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物またはその塩を活
    性成分とするＩκＢキナーゼβ阻害剤。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物またはその塩を活
    性成分とする抗炎症剤。
  7. 【請求項７】 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮
    膚炎、蕁麻疹、結膜炎、春季カタル、慢性関節リウマ
    チ、全身性エリトマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全
    身性炎症反応シンドローム（ＳＩＲＳ）、敗血症、多発
    性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発関節炎（Ｐ
    Ｎ）、混合結合組織症（ＭＣＴＤ）、シェーグレン症候
    群、痛風からなる群から選択される病気の予防・治療に
    使用される請求項６の抗炎症剤。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物またはその塩を活
    性成分とする免疫抑制剤。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物またはその塩を活
    性成分とする虚血症治療剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物またはその塩を
    活性成分とする抗腫瘍剤。
JP2000366708A 2000-12-01 2000-12-01 ４−アリールピリジン誘導体 Pending JP2002193938A (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000366708A JP2002193938A (ja) 2000-12-01 2000-12-01 ４−アリールピリジン誘導体
AU2002231628A AU2002231628A1 (en) 2000-12-01 2001-11-19 4-6-diphenyl pyridine derivatives as antiinflammatory agents
ES01991731T ES2298288T3 (es) 2000-12-01 2001-11-19 Derivados de 4,6-difenilpiridina como agentes antiinflamatorios.
DE60132618T DE60132618T2 (de) 2000-12-01 2001-11-19 4,6-diphenylpyridinderivate als entzündungshemmende mittel
US10/433,377 US7410986B2 (en) 2000-12-01 2001-11-19 4-6-diphenyl pyridine derivatives as antiinflammatory agents
CA002430354A CA2430354A1 (en) 2000-12-01 2001-11-19 4-6-diphenyl pyridine derivatives as antiinflammatory agents
EP01991731A EP1339687B1 (en) 2000-12-01 2001-11-19 4-6-diphenyl pyridine derivatives as antiinflammatory agents
JP2002546523A JP2004514712A (ja) 2000-12-01 2001-11-19 抗炎症剤としての４，６−ジフェニルピリジン誘導体
PCT/EP2001/013338 WO2002044153A1 (en) 2000-12-01 2001-11-19 4-6-diphenyl pyridine derivatives as antiinflammatory agents

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000366708A JP2002193938A (ja) 2000-12-01 2000-12-01 ４−アリールピリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002193938A true JP2002193938A (ja) 2002-07-10

Family

ID=18837282

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000366708A Pending JP2002193938A (ja) 2000-12-01 2000-12-01 ４−アリールピリジン誘導体
JP2002546523A Pending JP2004514712A (ja) 2000-12-01 2001-11-19 抗炎症剤としての４，６−ジフェニルピリジン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002546523A Pending JP2004514712A (ja) 2000-12-01 2001-11-19 抗炎症剤としての４，６−ジフェニルピリジン誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7410986B2 (ja)
EP (1) EP1339687B1 (ja)
JP (2) JP2002193938A (ja)
AU (1) AU2002231628A1 (ja)
CA (1) CA2430354A1 (ja)
DE (1) DE60132618T2 (ja)
ES (1) ES2298288T3 (ja)
WO (1) WO2002044153A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008516989A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 コンパス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティ カンパニー 組成物及び抗腫瘍剤としてのその使用

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2305125T3 (es) 2000-10-26 2008-11-01 Amgen Inc. Agentes anti-inflamatorios.
AR037641A1 (es) 2001-12-05 2004-11-17 Tularik Inc Moduladores de inflamacion
DE10229762A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
DE10259933A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-Pyridine
US7132428B2 (en) 2003-07-03 2006-11-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrazoloisoquinoline derivative as kinase inhibitors for the treatment of various disorders
CA2541667A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Pharmacia Corporation Substituted pyrazinone compounds for the treatment of inflammation
WO2005100341A1 (ja) * 2004-04-15 2005-10-27 Astellas Pharma Inc. ２－アミノピリミジン誘導体
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
TWI380973B (zh) 2005-06-30 2013-01-01 Smithkline Beecham Corp 化合物
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
CA2617413A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminoaryl pyridines as protein kinases inhibitors
CA2621057A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Laboratoires Serono S.A. Ikk inhibitors for the treatment of endometriosis
CA2646316C (en) 2006-03-15 2016-05-24 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
KR20190026056A (ko) 2008-04-21 2019-03-12 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물
CN102171204B (zh) 2008-10-02 2014-08-20 旭化成制药株式会社 8位取代异喹啉衍生物及其用途
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
SI2411376T1 (sl) * 2009-03-27 2015-10-30 Profectus Biosciences, Inc. INHIBITORJI NF-kB
JP2012529535A (ja) 2009-06-12 2012-11-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物
CN102321014A (zh) * 2011-05-27 2012-01-18 沈阳亿灵医药科技有限公司 新型双苯基吡啶类衍生物
US10758522B2 (en) * 2015-06-01 2020-09-01 The Scripps Research Institute Small molecule analogs of the nemo binding peptide
EP3423451B1 (en) 2016-03-01 2022-08-17 Propellon Therapeutics Inc. Inhibitors of wdr5 protein-protein binding
EP3423437A4 (en) 2016-03-01 2019-07-24 Propellon Therapeutics Inc. INHIBITORS OF THE LINK BETWEEN THE WDR5 PROTEIN AND ITS LIAISON PARTNERS
CN109689027A (zh) 2016-06-29 2019-04-26 奥德纳米有限公司 甘油三酯耳用制剂及其用途
CN109020883B (zh) * 2018-03-27 2022-02-08 广西民族大学 一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4272338B2 (ja) * 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008516989A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 コンパス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティ カンパニー 組成物及び抗腫瘍剤としてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2298288T3 (es) 2008-05-16
JP2004514712A (ja) 2004-05-20
CA2430354A1 (en) 2002-06-06
AU2002231628A1 (en) 2002-06-11
EP1339687A1 (en) 2003-09-03
US7410986B2 (en) 2008-08-12
EP1339687B1 (en) 2008-01-23
WO2002044153A1 (en) 2002-06-06
DE60132618T2 (de) 2009-02-19
DE60132618D1 (de) 2008-03-13
US20040097563A1 (en) 2004-05-20
WO2002044153A8 (en) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002193938A (ja) ４−アリールピリジン誘導体
JP4272338B2 (ja) ピリジン誘導体
US6794380B2 (en) Amide derivatives
RU2260007C2 (ru) Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования
US6432949B1 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
EP1115707B1 (en) Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
US6432962B2 (en) Benzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α
JP5237115B2 (ja) 新規複素環類
KR20210086674A (ko) Il-12, il-23 및/또는 ifn-알파의 조정과 관련된 상태의 치료를 위한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물
JP2001302667A (ja) イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
BG64258B1 (bg) ХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ПРОИЗВОДНИ, КОИТО ИНХИБИРАТ ФАКТОР Ха
JPWO2002051849A1 (ja) Ｃｄｋ４活性阻害剤
JPH11510510A (ja) ２−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法
KR20040054689A (ko) 3-치환-4-피리미돈 유도체
EA015820B1 (ru) Производные пиперазинила, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных рецептором gpr38
JP2003012653A (ja) キナゾリン誘導体
WO2003068754A1 (en) Therapeutic substituted indazole derivatives
JP2017521426A (ja) Ｎａｍｐｔ抑制物質としての４，５−ジヒドロイソオキサゾール誘導体
JP2003277383A (ja) 光学活性ピリジン誘導体およびそれを含む医薬
KR20240051861A (ko) Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2020519631A (ja) キナーゼＪＡＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
MXPA01009308A (en) Amide derivatives
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje