BG64258B1 - ХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ПРОИЗВОДНИ, КОИТО ИНХИБИРАТ ФАКТОР Ха - Google Patents
ХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ПРОИЗВОДНИ, КОИТО ИНХИБИРАТ ФАКТОР Ха Download PDFInfo
- Publication number
- BG64258B1 BG64258B1 BG103430A BG10343099A BG64258B1 BG 64258 B1 BG64258 B1 BG 64258B1 BG 103430 A BG103430 A BG 103430A BG 10343099 A BG10343099 A BG 10343099A BG 64258 B1 BG64258 B1 BG 64258B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- group
- benzoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до хетероциклени производни или техни фармацевтично приемливи соли, които притежават антитромботични или антикоагулантни свойства и са полезни при методи за лечение на хора или животни. Изобретението се отнася също и до метод за получаване на хетероциклени производни на съдържащи ги фармацевтични състави и използването им за производство на медикаменти, които се използват за предизвикване на антитромботичен или антикоагулантен ефект.
Предполага се, че антитромботичният и антикоагулантен ефект на съединенията на изобретението се дължи на силния инхибиторен ефект към активираната от протеазата коагулация, известно като фактор Ха. Фактор Ха е една от каскадата протеази, включени в сложния процес на кръвосъсирване. Протеазата, известна като тромбин, е крайната протеаза в каскадата, а фактор Ха е предшестващата протеаза, която разцепва протромбин до образуване на тромбин.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че някои съединения притежават инхибиторни свойства към фактор Ха и областта е реферирана от R.B.Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Така например е известно, че два протеина, единият познат като антистатин, а другият като плътен антикоагулантен протеин (TAP), са специфични инхибитори на фактор Ха и притежават антитромботични свойства в различни животински модели на тромботичната болест.
Известно е също, че някои непептидни съединения притежават инхибиторни свойства към фактор Ха. Всички нискомолекулни инхибитори, споменати в ревюто на R. B.Wallis, притежават силна основна група като амидинофенил или амидинонафтил.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че някои хетероциклени производни притежават инхибиторна активност към фактор Ха. Много от съединенията на настоящото съединение притежават и преимуществото да са селективни инхибитори на фактор Ха, т.е. ензимът фактор Ха се инхибира силно при концентрирания на изпитвано съединение, при която не се инхибира или се инхибира в по-малка степен ензимът тромбин, който също е член на каскадата антикоагулантни ензими.
В W09610022 се описват някои хетероциклени пиперазинови съединения като инхибитори на фактор Ха. В WO9728129, публикуван след приоритетната дата на заявката, също се описват някои хетероциклени пиперазинови съединения като инхибитори на фактор Ха. В W09730971, публикуван след приоритетната дата на заявката се разкриват бензамидинов тип съединения като инхибитори на фактор Ха.
Съединенията от настоящото изобретение притежават активност при лечение или профилактика на редица медицински смущения, за които се предписва антикоагулантна терапия, например при лечение или предотвратяване на ^ромботични състояния като коронарна артерия и мозъчносъдово заболяване. Друга примери за такива медицински смущения включват различни сърдечно-съдови или цереброваскуларни състояния като миокарден инфаркт, образуване на атеросклеротични плаки, венозна и артериална тромбоза, синдром на съсирване, съдово нараняване, включващо реоклузия или рестеноза след ангаопластика и хирургичен байпас на коронарната артерия, образуване на тромб след прилагане на операция на кръвоносен свд или обща хирургия, например поставяне на тазобедрена протеза, въвеждане на изкуствени сърдечни клапи или при рециркулация на кръвта, церебрален инфаркт, церебрална тромбоза, удар, церебрална емболия, белодробна емболия, исхемия и антена (включително неустойчива ангина).
Съединенията на изобретението са полезни и като инхибитори на кръвосъсирване при ex-vivo ситуации, например съхранение на кръвни или други биологични проби, за които се предполага, че съдържат фактор Ха, и за които сьсирването е вредно.
Съгласно едно изпълнение на настоящето изобретение, то предоставя съединение с формула (I)
A-B-X'-T'iR^-L'-'FiR’hX’-Q I където:
А евентуално е заместен 5- или 6-членен моноциклен ароматен пръстен, съдържащ 1, 2 или 3 азотни атома в пръстена;
В е евентуално заместен фениленов пръстен;
Τ' е N; и Т2 е N;
X* е CO;
L' е С14 алкиден или С13 алкиленкарбонил;
R2 е водород или С14 алкил;
R3 е водород или С,4 алкил;
или R2 и R3 са свързани и образуват С] алкиден или -СН2СО- група; където пръстенът, образуван от Т1, R2, R3, Т2 и L', е евентуално заместен; при условие, където и Т1 и Т2 са N, L' не е метален и R2 и R3 заедно не са метален;
X2 е SO2;
Q е фенил, нафтил, фенил С14алкил, фенилС2 4 алкинил, фенилС24алкинил или хетероциклено множество, съдържащо до 4 хетероатома, избрани от азот, кислород или сяра и Q е евентуално заместен; и техните фармацевтично приемливи соли.
В изобретението терминът “алкил” включва алкилови групи с прави и разклонени вериги, но посочени индивидуални алкилови групи като “пропил” включват само такива с права верига. Аналогична уговорка се прилага и по отношение на други общи термини.
Трябва да е ясно, че някои хетероциклени производни от настоящото изобретение могат да съществуват както в солватирани, така и в несолватирани форми, например, хидратирани форми. Необходимо е да се поясни, че изобретението включва всички такива солватирани форми, които притежават инхибиторна активност към фактор Х(.
По-нататък трябва да се отбележи, че някои съединения с дефинираната по-горе формула могат да съществуват в оптично активни или рацемични форми при наличие на един или повече асиметричнен въглеводороден атом. Изобретението включва всяка такава оптично активна или рацемична форма, която притежава инхибиторна активност към Фактор Ха.
По-нататък трябва да се отбележи, че някои съединения с дефинираната по-горе формула могат да съществуват в оптично активни или рацемични форми при наличие на един или повече асиметрични въглеродни атоми. Изобретението включва всяка такава оптично активна или рацемична форма, която притежава инхибиторна активност към Фактор Х(. Синтезата на оптично активни форми може да се извърши по добре познатите стандартни методи в органичната химия, например чрез синтеза на оптично активни изходни продукти или чрез разделяне на рацемична форма.
А е евентуално заместен 5- или 6-членен моноциклен ароматен пръстен, съдържащ 1,2 или 3 азотни атома в пръстена. Предпочита се А да е пиридилов, пиримидинилов или пиридазинилов пръстен, например 4-пиридил-, 2-пиридил-, 4пиридазинил, 5-пиримидинил, 4-пиримцдинил или
3-пиридил. От изброените предпочитани са 4пиримидинил, 4-пиридазинил и 4-пиридил, а найпредпочитани са 4-пиримидинил и 4-пиридил.
В един аспект А е незаместен. В друг аспект А е заместен с един, два или три атома или групи, избрани от хало (например, флуоро, хлоро или бромо), оксо, карбокси, трифлуорометил, циано, амини, хидрокси, нитро, См алкил (например, метил или етил), С|_4алкокси (например, метокси или етокси), См алкоксикарбонил, Смалкиламино (например, метиламино или етиламино) или ди-С( ^алкиламино (например, диметиламино или диетиламино). В А са възможни заместители, където е възможно при хетероатома на пръстена, например, N-оксиди. Предпочитани заместители са Смалкил и халоген. Предпочитани заместители са Смалкил и хало. Предпочита се А да не е заместен.
В евентуално заместен фенилов пръстен, където А и X1 могат да са в т- или р-позиция. Предпочитат се А и X* да са в р-положение, т.е. В е р-фенилова група.
В един аспект В е незаместен. В друг аспект В е заместен с един или два заместителя, избрани от: хало, трифлуорометил, трифлуоро-метокси, циано, нитро,См алкил, С^алкенил и С^алкинил, заместител -(СН2)п Y1, където η е 0-4 и Y1 е избран от хидрокси, амино, карбокси, С1-4алкокси, С2Чалкенилокси, С^алкинилокси, Смалкиламино, ди-С14алкил амино, пиролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 1оксотиоморфолиро, 1,1 -диоксотиоморфолино, пиперизин-1-ил, 4-С]Чалкилпиперизин-1-ил, С, алкилтио,С,_4 алкилсулфинил, СЬ4алкилсулфонил, С^алканоиламино, бензамидо, С, алкилсулфонамидо и фенилсулфонамидо,заместител -(CHjJ.Y2, където η е 0-4 и Υ2 е избран от карбокси, карбамоил, С, алкоксикарбонил, N-С^алкилкарбамоил, Ν,Νди-С14алкилкарбамоил, пиролидин-1илкарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинкарбонил, тиоморфолинкарбонил, 1-оксотись морфолино карбонил, 1,1-диоксотиоморфолинкарбонил, пиперазин-1-илкрабонил, 4-С14алкилпиперазин-1-илкарбонил, См алкилсулфон3 амидокарбонил, фенилсулфонамидокарбонил и бен зил сул фона ми до карбон ил, заместител с формула -Χ’-ΙΛΥ2, където X3 е група с формула CON(RS), CON(L2-Y2), C(Rs)2O, О, N(RJ) или N(L2-Y2), L2 е С14алкилен, Y2 има всяко дефинирано по-горе значение и всеки R5 независимо е водород или Смалкил, заместител с формула -X3-L3-Y‘, където X3 е група с формула CON(R3), CON(L3-Y'), C(RJ)2O, Ο, N(RJ) или N(L3-Y*), L3e С^алкилен, Y1 има всяко дефинирано по-горе значение и всеки RJ е независимо водород или См алкил, където всяка хетероциклена група в заместител на В евентуално има 1 или 2 заместители, избрани от карбокси, карбамоил, 4алкил, Сь4алкоксикарбонил, К-Смалкилкарбамоили14,>1-диСмалкилкарбамоил, където всяка фенилова група в заместители на В евентуално има 1 или 2 заместители, избрани от хало, трифлуоро-метил, циано, Смалкил, С24 алкенил, С^ал-кинил, С( 4алкокси, Смалкенилокси и См алкинилокси. Предпочита се В да е заместен с карбокси, С14 алкокси или См алкоксикарбонил.
Предпочита се В да е незаместен.
В конкретно изпълнение Т* е N и X1 е СО. 25 Т1 е директно свързан с групите X1 и L1, а Т2 е директно свързан с групите L1 X2.
L* е С^алкеиил, например метилен, етилен или пропилен (за предпочитане етилен) или е С]3 алкиленкарбонил, например, метиленкарбонил (-СН2СО-).
R2 е водород или См алкил, например метил или етил. R3 е водород или Смалкил, например метил или етил.
В предпочитан аспект R2 и R3 са свързани 35 и образуват С| 4алкиленова група, например, метиленова, етиленова или пропиленова група (за предпочитане етиленова), или метиленкарбонил (-СН2СО-) група.
В предпочитан аспект R2 и R3 са свързани 40 и образуват заедно с Т1, Т2 и L1 хетероциклен пръстен, където и Т* и Т2 са N. Пример за такъв хетероциклен пръстен е пиперазин. Предпочитан хетероциклен пръстен, образуван от R и R1, е пиперазин. 45
В един аспект хетероцикленият пръстен, образуван от Τ', Т2, Ll, R2 и R3, е незаместен. В друг аспект този пръстен е заместен с един или два заместители, избрани от хидрокси, оксо, карбокси и Смалмкоксикарбонил; или един от 50 следните:
-(CHp.-RHCH^-NRR1, -СО-R, -СОNRR1, -(CH2)„-CO-R и -(CH^-CO-NNR1; където η е 0,1 или 2, предпочита се η да е 1 или 2;
R и R1 са независимо избрани от водород, 5 С14алкил, С2Цалкенил, С24алки-нил, хидрокси С1Чалкил, карбокси С)4алкил и Смалкоксикарбонил С^алкил или където е възможно R или R1 могат заедно да образуват 5- или 6членен евентуално заместен, наситен или 10 частично ненаситен (предпочита се наситен) хетероциклен пръстен, който може да включва допълнително към азота, с които са свързани R или R1, 1 или 2 допълнителни хетероатоми, избрани от азот, кислород или сяра.
В конкретен аспект хетероцикленият пръстен, образуван от R и R’, се предпочита да бъде избран от 1-пиролидинил, 1-имидазолинил, 1 -пиперидино, 1-пиперазинил, 4морфолино и 4-тиоморфолино. В конкретен 20 аспект хетероцикленият пръстен, образуван от R и R', може да е незаместен. В алтернативен аспект пръстенът, образуван от R и R*, е заместен с 1 или 2 заместителя, избрани от оксо, хидрокси и карбокси. Предпочита се хетероцикленият пръстен, образуван от Т1, Т2, L* R2 и R3, да е незаместен.
В конкретно изпълнение X2 е SO2.
В един аспект Q е незаместен. В друг аспект Q е заместен с един, два или три заместители, 30 избрани от групата хало, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, хидрокси, амино, нитро, трифлуорометил-сулфонил, карбокси, карбамоил, С1_4алкил, С^алкенил, С^алкинил, Смалкокси, С^алкенилокси, С^алкинилокси, См ал-килтио, С14алкилсулфинил, С) 4алкилсулфонил, С14 алкиламино, ди-С1Чалкиламино, Смалкоксикарбонил, N-С^алкилкарбамоил, N-N-flaCj. 4 алкилкарбамоил, С24алканоил, С2 4 алканоиламино, хидроксиС14алкил, С14 алкоксиС) 4алкил, карбокси С14 алкил, С14 алкоксикарбонил С, 4алкил карбамоилС14 алкил, N-С^алкилкараб-моилС^алкил, Ν,Νди-С| 4 алкилкарбамоилС)4алкил, фенил, хетероарил, фенокси, фенилтио, фенилсулфинил, фенилсулфонил, бензил, бензоил, хетероарилокси, хетероарилтио, хетероарилсулфинил и хетероарилсулфонил и където този хетероарил заместител или хетероарилната група в хетероарил-съдържащия заместител е 5-членен или 6-членен моноциклен хетероарилен пръстен, съдържащ до 3 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, и където този фенил, хетероарил, фенокси, фенилтио, фенилсулфинил, фенилсулфонил, хетероарилокси, хетероарлтио, хетероарилсулфинил, хетероарилсулфонил, бензил или бензоилов заместител, евентуално има 1,2 или 3 заместители, избрани от хало, трифлуорометил, циано, хидрокси, амино, нитро, карбокси, карбамоил, Смалкил, С1Цалкокси, Смалкиламино, ди-С, 4алкиламино, С, алкоксикарбонил, N-С^алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди См алкилкарбамоил и С2чалканоиламино.
Подходящо значение за Q, където нафтил е например 1-нафтил или 2-нафтил; където фенилСмалкил е например бензил, фенетил и
3-фенилпропил, където фенилС2 4алкенил е например стирил, цинамил или 3-фенилпроп2-енил, където фенил-С2Чалкинил е например, 2-фенилетинил, З-фенилпроп-2-инил и 3фенилпроп-1-инил. Предпочита се Q да е нафтил, по-конкретно 2-нафтил.
Подходящо значение за Q, когато е хероциклено множество, съдържащо до 4 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, е например, 5-или 6-членно хетероциклено множество, което може да е един пръстен или пръстен, кондензиран с един или два бензо пръстена, като фурил, бензофуранил, тетрахидрофурил, хроманил, тиенил, бензотиенил, пиридил, пиперидино, хинолил, 1,2,3,4тетрахидрохинолинил, изохинолил, 1,2,3,4тетрахидроизохинолинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, хиноксалинил, хиназолинил, цинолинил, пиролил, пиролидинил, индолил, индолинил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, индазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил,бензотиазолил, 1 изотиазолил, морфолино, 4Н-1,4-бензоксазинил, 4Н-
1,4-бензотиазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, оксадиазолил, фуразинил, тиадиазолил, тетразолил, дибензофуранил и дибензотиенил, които могат да бъдат свързани към която и да е позиция, включително с X2 групата SO2 чрез всеки наличен азотен атом, и може да има три заместители, както е дефинирано по-горе, включително заместител при всеки азотен атом.
Подходящ хетероарилен заместител при Q или хетеоарилна група в хетерлоарилсъдържащ заместител при Q включват 5-или
6-членен моноциклен хетероарилен пръстен, съдържащ до 3 хетероатома, избрани от кис лород, азот и сяра, например, фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил,
1,2,3-триазолил, 1,2,4-тиразолил, оксадиазолил, фуразанил и тиадиазолил, които могат да бъдат свързани към която и да е позиция включително, с X2 групата SO2, чрез който и да е азотен атом и може да има до 3 заместители, както е дефинирано по-горе, включително заместител, при който и да е азотен атом.
Подходящи значения за евентуалните заместители за В и Q са:
за Смалкил: метил, етил и пропил;
за Смалкоксикарбонил: метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил и третбутоксикарбонил;
за N-С^алкилкарбамоил: N метилкарбамоил,1Ч-етилкарбамоил и N-пропилкарбамоил;
за Ν,Ν-ди-С^алкилкарбамоил: N , N ди-метилкарбамоил, К-етил-И-метилкарбамоил и Ν,Ν-диетилкарбамоил;
за хидроксиСмалкил: хидроксиметил,
1-хидроксиетил,2-хидроксиетил и 3хидроксипропил;
за С|-(алкоксиСмалкил: метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксиметил, 2-метоксиегил, 2етоксиетил и 3-метоксипропил;
за карбоксиСмалкил: карбоксиметил,
1-карбоксиетил, 2-карбоксиетил и 3карбоксипропил;
за С14алкоксикарбонилС|Чалкил: метоксикарбонил метил, етоксикарбонилметил, третбутоксикарбонил метил, 1 -метоксикарбонилетил, 1 -етоксикарбонилетил, 2-метоксикарбонилетил, 2-етоксикарбонилетил,3- метоксикарбонил пропил и 3-етоксикарбонилпропил; за карбамоил С,_4 алкилкарбамоилметил, 1-карбамоилетил, 2-карбамоилетил и 3карбамоилпропил;
за N-С^алкилкарбамоил Смалкил: N-метилкарбамоил, N-етилкарбамоилметил, Nпропилкарбамоил метил, 1-(М-метилкарбамоил)етил, 1-(Н-етилкарбамоил)етил, 2(N-метилкарбамоил)етил, 2- (N-етилкарбамоил)етил и 3-(N-метилкарбамоил) пропил;
за Ν,Ν-ди-С^алкилкарбамоилС^алкил:
Н,диметилкарбамоилметил, М-етил-И-метилкарбамоилметил, Ν,Νдиетилкарбамоилметил,
- (М,М-диметилкарбамоил)е™л,
1- (М^-диетилкарбамоил)етил,
2- (М,М-диметилкарбамоил)етил,
2- (Н,Н-диетилкарбамоил)етил и
3- (К,М-диметилкарбамоил)пропил; за хало: флуоро, хлоро, бромо;
за С14алкокси: метокси, етокси;
за Смалкиламино: метиламино, етиламино; за ди-Сь4алкиламино диметиламино, диетиламино;
за С|4алкенил: винил и алил;
за С2-4алкинил: етинил и проп-2-инил;
за С^алкенилокси: винилокси и алилокси;
за С^алкинилокси: етинилокси и проп2-инилокси;
за С!4алкилтио: метилтио, етилито и пропилтио;
за Смалкилсулфинил: метилсулфинил, етилсулфинил и пропилсулфинил;
за С1-(алкилсулфонил: метилсулфонил, етилсулфонил и пропилсулфонил;
за С^алканоиламино: ацетамид, пропионамидо и бутирамидо;
Предпочитан клас съединения на настоящото изобретение е този, където:
А е пиридил, пиримидинил или пиридазинил;
В е р-фенилен;
X1 е CO;
и Τ' и Т2 са N;
L* е етилен или пропилен;
R2 и R3 са свързани и образуват етиленова или пропиленова, или метиленкарбонилна група;
където хетероцикленият пръстен, образуван от Τ’, Т2, L1, R2 Rr е незаместен или заместен;
X2 е SO2;
Q е стирил, евентуално заместен (предпочита се 4-заместен), нафтил, евентуално заместен (предпочита се 6-заместен) или е фенил, евентуално заместен (предпочита се 4-заместен) с флуоро, хлоро или бромо; и техни фармацевтично приемливи соли.
Конкретните съединения на изобретението включват:
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4-(4-(4пиридил) бензоил] пиперазин;
- (б-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4- (2пиридил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил (-4-(4-(4пиримидинил) бензоил] пиперазин;
- (6-хлоронафт-2-илсулфонил-4- [4- (4пиридинил) бензоил] пиперазин;
- (6-хлоронафт-2-илсулфонил) -3метоксикарбонил-4- [4-(4-пиримидинил) бензоил] пиперазин;
1-(6-бромонафт-2-илсулфонил)-4-[4-(2метилпиримидин-4-ил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4(2,6-диметилпиримидин-4-ил) (бензоил] пиперазин;
1 - (6-хл оронафт-2-илсулфонил) -4-(4-(4пиримидинил) бензоил) пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4- (3флуоро-4-пиридил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -315 хидроксиметил-4- [4- (4-пиридил)бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -3етоксикарбонил-4- [4- (4-пиридил)бензоил] пиперазин;
1 - (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [2метоксикарбонил-4- [4- (4-пиридал) бензоил] пиперазин;
-(6-бромонафт-2-ил сулфонил) -4- [4- (4пиридазинил) бензоил] пиперазин;
1-(6-бромонафт-2-илсулфонил)-4-(4-(4(2-метил-4-пиридил) бензоил] пиперазини;
- (4-хлоро-Е-стирилсулфонил) -4- [4- (4пиридил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4-(4-(330 пиридазинил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -3-оксо) -
4- [4- (4-пиридазинил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4- (2циано-4-пиридил) бензоил] пиперазин;
1 - (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [2метокси-4- (4-пиридазинил)бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4(1,2,3-тиадиазол-4-ил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4-(4-(440 пиридил) бензоил] хомопиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил (-4- [4(3,5-диамино-1,2,4-триазол-1-ил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -3- (445 тиоморфолинокарбонил) -4- [4- (4-пиримидинил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4- (3фуранил) бензоил] пиперазин; и
- (6-метоксинафт-2-илсулфонил) -4- [450 (4-пиридил) бензоил] пиперазин;
Конкретни предпочитани съединения на изобретението са:
- (6-хлоронафтил-2-илсулфонил) -4- [4(4-пиримидинил) бензоил] пиперазин;
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4- (4пиридил) бензоил] пиперазин; и
- (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4- (4пиридазинил) бензоил] пиперазин, както и техните фармацевтично приемливи соли.
Хетероциклено производно с формула I или негова фармацевтично приемлива сол могат да се получат по който и да е познат метод, приложим за получаване на подобни съединения. Такива методи са предоставени като следваща характеристика на изобретението и са илюстрирани със следните представителни методи, при които, освен ако не е посочено друго А, В, X1, Т1, T‘ L', R2, R3 X3 и Q имат всяко дефинирано по-горе значение, където всяка функционална група, например, амино, алкиламно, карбокси или хидрокси е евентуално защитена със защитна група, която може да се отстрани, когато е необходимо.
Необходимите изходни продукти могат да се получат по стандартни са органичната химия методи.
Съгласно друг аспект настоящото изобретение предоставя метод за получаване на съединение с формула I или фармацевтично приемлива сол, който включва:
а) за получаване на съединенията с формула I, където Т1 е N и X1 е CO, реакцията, обикновено в присъствие на подходяща основа, на амин с формула
HN(R2)-L'-T2(R3)-X2-Q II и киселина с формула А-В-СООН III или тяхно реактивоспособно производно. Подходящо реактивоспособно производно на киселина с формула III е например ацилхалид, образуван при реакция на киселина с хлорид на неорганична киселина, например тионилхлорид; например смесен анхидрид, получен при реакция на киселина с хлороформат като изобутил хлороформат или активиран амид като 1,Г- карбонилдиимидазол; активен естер, например, естер, образуван при реакция на киселина и фенол като пентафлуорофенол, естер като пентафлуорофенил трифлуороацетат или алкохол като N-хидроксибензотриазол или N-хидроксисукцинимид; ацил азид, например азид, образуван при реакция на киселина и азид като дифенилфосфорил азид; ацил цианид, например цианид, образуван при реакция на киселина и цианид като диетилфосфорил цианид, или продукт на реакцията на киселината на карбодиимид като Ν,Ν-дициклохексилкарбодиимид или N-(3диметиламинопропил) -N’-етил-карбодиимид.
Реакцията обикновено се провежда в присъствие на подходяща основа, като например карбонат, алкоксид, хидроксид или хидрид на алкален или алкалоземен метал, например натриев карбонат, калиев карбонат, натриев етоксид, калиев бутоксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев хидрид или калиев хидрид, или органометална основа като алкил-литий, например, н-бутил-литий или диалкиламино-литий, например, литиев диизопропиламид, или например органичен амин, например пиридин, 2,6-лутидин, колидин, 4диметиламинопиридин, триетиламин, морфолин или диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ен. Предпочита се реакцията да се провежда в подходящ инертен разтворител или разредител, например метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Н-диметилпиролидин-2-он, диметилсулфоксид или ацетон при температура в интервал например, от -78° до 150°, обикновено при стайна или близка до нея температура.
Подходяща защитна група за амино или алкиламино група е например, ацилна група, например алканоил като ацетил, алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, етоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, арилметоксикарбонилна група, например бензоилоксикарбонил или ароилна група, например, бензоил. Условията за отстраняване на защитните групи варират съобразно избора на защитна група. Така например ацилна група като алканоил или алкоксикарбонил или ароил може да се отстрани например чрез хидролиза с подходяща основа като хидроксид на алкален метал, например литиев или натриев хидроксид. Алтернативно ацилна група като третбутоксикарбонилна група може да се отстрани например чрез реакция с подходяща киселина като солна, сярна, фосфорна киселина или трифлуороцетна киселина, а арилметоксикарбонилна група, като бензилоксикарбонилна група, може да се отстрани например чрез хидрогениране в присъствие на катализатор като паладий върху въглен или с Люисова киселина, например борен трие (трифлуороацетат). Подходяща алтерна-тивна защитна група за първична амино група е например фталоилова група, която може да се отстрани с алкиламин, например диметиламинопропиламин, или с хидразин.
Подходяща защитна група за хидроксилна група например е ацилна група, например алканоилна група като ацетил; ароил, например бензоил; или арилметилова група, например 10 бензил. Условията за отстраняване на горните защитни групи варират с избора на защитна група. Така например ацилова група като алканоил или ароил може да се отстрани, например чрез хидролиза с подходяща основа като хидроксид на алкален метал, например, литиев или натриев хидроксид. Арилметилова група като бензоил може да се отстрани например чрез хидрогениране с катализатор като паладий върху въглен. 20
Подходяща защитна група за карбоксилна група, например е естерифицираща група, например метилова или етилова група, които могат да се отстранят, например, чрез хидролиза с основа като натриев хидроксид, или например, трет-бутилова група, която може да се отстрани например с киселина, например органична киселина като трифлуороцетна киселина, или, например, бензилова група, която може да се отстрани например чрез хидро-гениране с катализатор като паладий върху въглен.
Ь) реакция на съединение с формула VII:
Z-B-X'-TiR’i-L’-TW-X’-Q VII където Z е замествана група като хало-, и активирано производно на пръстен А. Подходящи такива производни включват металсъдържащи производни като цинкови или калаени и борни производни. Активирано производно на пръстен А реагира със съединение с формула (VII), протича крос свързване, където Z е трифлат или хало група като йодо, бромо или хлоро. Реакцията е подходящо да се катализира с преходни метали като паладий, например, 45 тетракис(трифенилфосфин)паладий (0).
Алтернативно пръстен А е възможно да съдържа заместваната група Z и активиран пръстен В. Реакцията протича, както е описано по-горе. 50
Съединения с формула VII, които са неподходящи за този метод, съдържат хало заместители при В, Q или L*.
c) чрез образуване на А пръстен в съединения с формула VII, където Z е функционална група, способна да се циклизира. Подходящи реагенти и условия са описани по-долу при получаването на съединения с формула Ш чрез циклизиране.
d) реакция на съединение с формула VIII:
A-B-X'-T'iR^-L'-NHiR3) VIII и съединение с формула IX: Z-X2-Q IX където Z е замествана група, например хлоро, при условия, подобни на описаните за метод(а) по-горе.
е) за получаване на съединения с формула I чрез свързване на Т2 към Q и получаване по този начин на -T2-X2-Q множество, може да се използват метод, аналогичен на описания за вариант (а) на метода за получаване на B-X'-T1 множеството. Съединения с формула П, където Т2 е N могат да се получат чрез реакция на съединения с формула XI
P-N-(R2)-L‘-NH(R3) XI където Р е защитна група, и съединение К с формула IX, както е дефинирано по-горе, аналогично на описания по-горе вариант (d) на метода и следващо отстраняване на ·~ защитната група. Освен това съединения с л' формула II могат да се получат аналогично * на описания по-горе метод (е).
Съединения с формула IV могат да се получат аналогично на описания метод за получаване на съединения с формула II 35 Z-CH(R2)-L'-T2(R3)-X2-Q IV
Съединения с формула III могат да се получат чрез свързване на съединение с формула XII, където Z е замествана група, за предпочитане хало
Z-B-COOH XII и активирано производно на пръстен А, както е описано например в метод (Ь) погоре. Най-добре реакцията се катализира с паладиев катализатор, както е описано в пример 1 (с) и пример 3 (а) по-долу. Подходящи реагенти и условия са описани в Martin A.R., Acta Chem. Scand. 47, 221-230 (1993) ; Mitchell T.N.Synthesis 803 (1992) и Stille J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 508-524 (1986).
Подходящи реакции на свързване без катализатор са описани от Shiao, M-J. et al,
Synlett., 655 (1992).
Синтез на калаени интермедиати за реакции, катализирани от паладий, са описани в Hylarides, M.D. et al, Journal of Organometallic Chemisty, 367, 259-265 (1989).
Алтернативни съединения c формула III могат да се получат чрез образуване на пръстен А в съединения с формула XII, където Z е функционална група, способна да се циклизира чрез реакция на циклизация. Подходящи реагенти и условия са описани от Bredereck Н., Chem. Вег. 96, 1505,(1963); Fuchigami, Т., Bull. Chem. Soc. Jpn. 49, 3607 (1976); Huffman,
K.R., J.Org.Chem. 28, 1812 (1963); Palusso, G., Gaz.Chim. Ital. 90, 1290 (1960) и Ainsworth, CJ., Heterocycl. Chem. 3, 470 (1966). Тези реакции са особено подходящи за образуване на 5-членен А пръстен. Методи, подходящи за синтеза на изходните вещества за тези реакции на циклизиране, са описани например в Zhang, M.Q.etal., J.Heterocyclic. Chem.28, 673 (1991) и Kosugi, M. et al, Bull. Chem.Soc. Jpn 60, 767768 (1987).
Съединения c формула VII, където T2 е Ν, могат да се получат чрез реакция на съединение с формула XIII
B-X'-T1 (R2)-L*-NH(R3) XIII и съединение с формула IX, както е дефинирано по-горе, аналогично на описания по-горе метод (d).
Съединения с формула XIII могат да се получат чрез реакция на съединение с формула
XIV
Z-T'(R2)-L'-N(R3)P XIV където Z е замествана ipyna или водород и Р е защитна група, аналогично на описания по-горе метод (а) и следващо отстраняване на защитната група.
Съединения с формула VIII могат да се получат чрез реакция на съединение с формула
XV
Z-T’iR^-L'-NiR3)? XV където Z е замествана група и водород и Р е защитна група, аналогично на описания по-горе метод (а) и следващо отстраняване на защитната група.
Съединенията с формула IX, където X2 е SO2, могат да се получат чрез окисление на съединение с формула (IX), където X2 е S, аналогично на описания по-горе метод (е). Подходящи реагенти и условия са описани от Newman, M.S.et al., Organic Synthesis, vol. 51,
139. Метод за получаване на тио аналозите за Q са описани в Kharasch, N. et al, J.Am.Chem.Soc. 73, 3240 (1951).
Когато е необходима фармацевтично приемлива сол на съединение с формула I, тя може да се получи, например, чрез реакция на съединението и подходяща киселина или основа по конвенционална процедура.
Когато е необходима оптично активна форма на съединение с формула I, тя може да се получи, например по горните процедури, като се използва оптично активен изходен продукт или чрез разделяне на рацемична форма на съединението по конвенционална процедура, например, образуване на диа-стереомерни соли, използване на хроматографски техника, конверсия, като се използва метод с хирални специфични ензими или включване временно на допълнителна хирална група при разделянето.
Както вече беше посочено, съединенията с формула I са инхибитори на ензима Фактор Ха. Ефектите на това инхибиране могат да се демонстрират, като се използва една или повече от стандартните процедури, изложени по-долу:
Определяне на инхибирането на Фактор Ха In vitro тест система, основаваща се на метода на Kettner et al, J.Biol. Chem.265,1828918297 (1990), при която различни концентрации на изпитваното съединение се разтварят в буфер с pH 7.5, съдържащ 0.5% полиетиленгликол (PEG 6000) и се инкубира при 37°С с човешки Фактор Ха (0.001 units/ ml, 0.3 ml) за 15 min. Прибавя се хромогенен субстрат S-2765 (KabiVitrum АВ, 20 μ М) и сместа се инкубира при 37°С за 20 min, като се измерва абсорбцията при 405 nm. Определя се Vmax и се сравнява с контролна проба, несъдържаща изпитваното съединение. Силата на инхибиране се изразява като 1СЯ.
b) Определяне на инхибирането на тромбин
Процедурата на метод а) се повтаря с изключение на това, че се използва човешки тромбин (0.005 units/ml) и хромогенен субстрат S-2238 (KabiVitrum АВ, 7 М).
c) Определяне на антикоагулантна активSHOCT
In vitro тест, при който се взема венозна кръв от човек, плъх или заек и се прибавя директно към разтвор на натриев цитрат (3.2 g/100 ml, 9 части кръв на 1 част цитратен разтвор). Кръвната плазма се получава чрез центрофугиране (1000 g, 15 min) и се съхранява при 2-4°С. Конвенционалните измервания на протромбиновото време (РТ) се провеждат в присъствие на различни концентрации на изпитваното съединение и се определя концентрацията на изпитваното съединение за удвояване на времето на съсирване, която оттук нататък е обозначена като СТ2. В РТ теста пробата и кръвната плазма се инукбират при 37°С за 10 min. Прибавя се тьканен тромбопластин с калций (Sigma Limited, Poole, England) и се определя образуването на фибрин и времето за съсирване.
d) In vivo определяне на активността на интраваскуларно дисеминсирано съсирване в плъхове
Гладували мъжки плъхове Alderly Park (300-450 g) поемат предварително орална доза (5 ml /kg) на изпитваното съединение или разтворител (5% DMSO/PEG200) по различно време преди анестезия с Intraval® (120 mg/kg i.p.). Лявата шийна вена и дясната сънна артерия се разкриват и канюлират. Взема се 1 ml кръвна проба от каротидната конюла в 3.2% тринатриев цитрат. 0.5 ml от кръвта се третира с EDTA и се използва за определяне на броя на тромбоцитните плочки, а останалата проба се центрофугира (5 min, 20 000 g) и получената плазма се замразява за следващия стадий на определяне на фибриноген или комплекса тромбин антитромбин (ТАТ). Рекомбинантен човешки тъканен фактор (Dade Innovin Cat.B4212-50), се разтваря съгласно спесификация на производителя и се влива през венозната канюла за 60 min. Веднага след спиране на инфузията се взема 2 ml кръвна проба и се определя броят на тромбоцитите, лекарственото съдържание и плазмената концентрация на фибриноген и ТАТ комплекса, както е посочено по-горе. Броят на тромбоцитите се определя с Coutler Т540 кръвен анализатор. Съдържанието на плазмен фибриноген и ТАТ се определя с тест за съсирване (Sigma Cat.880-B) и ТАТ ELISA (Behryng). Плазмената концентрация на съединението се определя, като се използва човешки Фактор Ха и хромогенен субстрат S2765 (Kabi), екстраполира се от стандартната крива (Fragmin) и се изразява в анти-фактор X, единици. Данните се анализират, както следва: предизвиканото от фактора намаляване на броя на тромбоцитите в тъканта се нормализира спрямо броя на тромбоцитите в предварителната доза и активността на препарата се изразява като процент инхибиране на предизвиканата от тъканния фактор тромбоцитопения при сравнение с животните, третирани с разтворител. Съединенията са активни, ако има статистически значително (р<0.05) инхибиране на TF-предизвиканата тромбоцитопения.
e) Ex vivo тест за антикоагулантна активност
Изпитваното съединение си прилага интравенозно или орално към група Alderey park Wistrat плъхове. През различни интервали от време животните се анестезират, взема се кръв и се провежда РТ тест за съсирване, както е описано по-горе.
f) In vivo определяне на антитромботичната активност
Предизвиква се образуване на тромби, като се използва аналогичен метод на описания от Vogel et al, Thromb. Research 54,399-410 (1989). Група Alderey park Wistrat плъхове се анестезират и оперират, като се разкрива вена кава. Колатералните вени се свързват и два шева се разхлабват по на 0.7 cm около вена кава. Изпитваното съединение се прилага интравенозно или орално. След определено време се прилага тьканен тробмопластин (30 μ 1/kg) през шийната вена и след 10 s двата шева се стягат, за да се предизвиква кръвен застой в лигирания участък на вена кава. След 10 min лигираната тъкан се изрязва, тромбът се изолира, съсирва и тегли.
Съединения с формула I притежават активност при следните концентрации или дози най-малко в един от горните тестове а) до с): тест a): ICJ0 (Фактор X,) в интервал, напр.0.001-25 μΜ;
тест b): ICJ0 (тромбин), напр.по-голямо от 40 μ М;
тест с): СТ2 (PC) в интервал, напр. 0.150 μ М.
Характерна особеност на изобретението е съединение с формула I или фармацевтично приемлива сол за използване в медицинската терапия.
Съгласно друга характерна особеност, изобретението предоставя фармацевтичен състав, който включва хетероциклично производно с формула I или фармацевтично приемлива сол с фармацевтично приемлив разтвоярител или носител.
Съставът може да бъде под форма, подходяща за орално приложение, напр. таблетка, капсула, воден или маслен разтвор, суспензия или емулсия; за локално приложение, напр.крем, мехлем, тел или воден или маслен разтвор или суспензия; за назално приложение, напр. хрема, назален спрей, или капки за нос; за вагинално или ректално приложение, напр. супозитории; за инхалации, напр. фин прах като суха пудра или микрокристална форма или течен аерозол; за сублингвално или подкожно приложение, напр. таблетка или капсула; или за парентерално приложение (включително интравенозно, подкожно, интамускулно, интаваскуларно или инфузия), напр. стерилен воден или маслен разтвор или суспензия. Посочените състави могат да се получат по конвенционален начин, като се използват конвенционални ексициенти.
Количеството активен ингредиент (хетероциклено производно с формула I или фармацевтично приемлива сол), който се смесва с един или повече ексципиенти за получаване на единичната дозирана форма, обикновено варира в зависимост от третирания гостоприемник и конкретния начин на приложение. Например съставът, предназначен за орално приложение на хора обикновено съдържа, напр. от 0.5 mg до 2 g активно вещество и подходящо и удобно количество ексипиент, които могат да варират от около 5 до около 98% тегл. от тоталния състав. Единичните дозирани форми обикновено съдържат около 1 mg до около 500 mg активен ингредиент.
Съгласно друга характерна особеност изобретението предоставя херетоциклено производно с формула I или фармацевтично приемлива сол за използване в метод за лечение. на хора или животни при терапия.
Изобретението включва и използване на такъв активен ингредиент за производство на медикамент, който се използва за:
i) получаване на инхибиторен ефект към фактор Ха;
ii) получаване на антикоагулантен ефект;
iii) получаване на антитромботичен ефект;
iv) лечение на болест, опосредствана от фактор X, или медицинско състояние;
v) лечение на болест, опосредствана от тромбоза или медицинско състояние;
vi) лечение на смущения с коагулация; и/или vii) лечение на тромбоза или емболия, включващи коагулация, опосредствана от фактор Xt.
Изобретението включва и метод за получаване на ефект, както е определено погоре или лечение на болест или смущение, както е определено по-горе, който включва прилагане към топлокръвно животно, нуждаещо се от такова лечение, на ефективно количество активен ингредиент, както е определено по-горе.
Дозата за терапевтична или профилактична цел на съединение с формула I варира съобразно природата и остротата на медицинското състояние, възрастта и пола на животното или пациента, които подлежат на лечение, и начина на приложение съгласно добре известни в медицината принципи. Както е посочено по-горе, съединения с формула I са полезни за лечение или профилактика на редица медицински смущения, при които се изисква антикоагулантна терапия. При използване на съединение с формула I за тази цел, то обикновено се прилага, така, че дневната доза варира, напр. от 0.5 до 100 mg/kg тегло/ден, прилагана ако е необходимо на разделени дози. По-ниски дози се използват при парентерално приложение, напр. дозата за интравенозно приложение се използва напр. от 0.01 до 10 mg/kg тегло/ден.Предпочитаните или особено предпочитаните съединения на изобретението се използват в по-ниски дози, напр.дневната доза варира, напр. от 0.1 до 10 mg/kg тегло дневно. Изобщо предпочитаната доза, както за орално, така и за парентерално приложение, е от 0.01 до 10 mg/kg тегло дневно.
Въпреки, че съединенията с формула I имат основно значение като терапевтични или профилактични средства, които се използват за топлокръвни животни, включително човек, те са полезни и когато е необходимо да се получи антикоагулантен ефект., напр. при ехvivo съхранение на кръв или при разработване на биологични тестове за съединения с антикоагулантни свойства.
Съединенията на изобретението могат да се прилагат за единична терапия или заедно с други фармакологично активни средства като тромболитично средство, напр. тъканен плазминоген активатор или негови производни, или стрептокиназа. Съединенията на изобретението могат да се прилагат и напр. с познат инхибитор на агрегиране на тромбоцитните плочки (напр.аспирин, антагонист на тромбоксан или инхибитор на тромбоксан синтаза), познато хиполипидемично средство или познато антихипертензивно средство.
Примери за изпълнение на изобретението $
Изобретението е илюстрирано със следните примери, в които, ако не е обозначено, то:
i) изпаряването е проведено с ротационен изпарител под вакуум и процедурите са прове- ю дени след отстраняване на твърдите примеси чрез филтруване;
ii) операциите са проведени при стайна температура, т.е. в интервал 18-25°С под инертен газ като аргон; 15 iii) колонната хроматография (флаш) и течната хроматография при средно налягане е извършена със силагел (Merck Art. 9385) или съответно силикагел с обърната фаза Lichroprep RP-18 (Merck Art. 9303) на фирмата Merck 20 (Darmstadt, Германия); съответно при течната хроматография високо налягане е използвана препаративна колона с обърната фаза Dynamax С-18 60А;
iv) добиви са дадени само за илюстрация 25 и не представляват максимално получените добиви;
ν) крайните продукти с формула I имат задоволителни данни за микроанализа и структурите им са потвърдени с ядреномагнитен 3θ резонанс (ЯМР) и мас спектрални изследвания; ако не е посочен друг разтворител, за получаване на ЯМР спектралните данни са използвани разтвори в CD3SOCD3 на крайните продукти с формула I; химичното отместване е дадено в 35 скала; използвани са следните съкращения s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; т, мултиплет;
vi) междинните съединения не са напълно охарактеризирани и чистотата им е определена 40 чрез тънкослойна хроматография, инфрачервен или ЯМР анализ;
vii) точките на топене са определени с помощта на апарат за автоматично определяне на точки на топене Mettler SP62 или апарат с 45 маслена баня; т.т. на крайните продукти с формула I обикновено са определени след прекристализация из обикновен органичен разтворител като етанол, метанол, ацетон, етер или хексан, поотделно или в смес; и 50 viii) използвани са следните съкращения: DMF: Ν,Ν-диметилформамид;
EtOAc етилацетат;
DMSO диметилсулфоксид
Пример 1. Метил 4-(4-пиримидинил)бензоат (0.41 g, 1.9 mmol) се разбърква при стайна температура в етанол (20 ml) 2N NaOH^ до образуване на утайката. Получената суспензия се концентрира под вакуум и се изпарява ацеотропно с толуол.Прибавят се тионил хлорид (100 ml) и DMF (1 капка) и реакционната смес се оставя 1 h на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира под вакуум и два пъти изпарява ацеотропно дихлорометан, като се получава 4-(4-примидинил)бенозил хлорид. Киселинният хлорид се суспендира в дихлорометан (100 ml) и се прибавя на две порции твърд 1-(6-бромонафт-2-исулфонил) пиперазин хидрохлорид (0.545 g, 1.5 mmol), след което и триетиламин (2,2 ml, 15 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура, след което се концентрира под вакуум. Полученият твърд продукт се разделя между етилацетат (100 ml) и вода (2 х 100 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, като се получава черно масло, което се хроматографира (SO2: 40%, 50%, 60%, етилацетат/хексан). Получава се 1 - (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4- (4- ’ пиримидин ил) бензоил ] пиперазин като бяло твърдо вещество;
IH NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 2.943.18 (m,4H), 3.40-3.83 (m,4H), 7.49 (d, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.10 (dd, IH), 8.14-8.23 (M, 4H), 8.43 (d, IH), 8.49 (s, IH), 8.89 (d, IH),
9.26 (s, IH); MS (М+НГ536.
Метил4-(4-пиримидинил)бензоат се получава, както следва:
4(ЗН)-пиримидон (7-00 g, 72.8 mmol) се нагрява на обратен хладник в тионил хлорид (50 ml) и DMF (3 ml) за 1 h. Не се получава бистър разтвор, затова се прибавя следваща порция тионил хлорид (50 ml) и реакционната смес се нагрява още един час на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира под вакуум. Прибавя се етер (500 ml) и твърдият продукт се изстъргва. Полученият жълт продукт се филтрува и промива с етер. Във филтрата се получава утайка, която се филтрува и промива с етер. Образува се утайка във филтрата, която се филтрува и се получава
4-хлоропиримидин като светлокафяв твърд продукт (4.97 g);
.·:·,·$
... Я s
1HNMR (250 MHz, DMSO-dp: δ 6.62 (d,lH), 8.07 (dd, 1H), 9.11 (s, 1H); MS (M+H)+ 115.
b) 4-карбоксибензен борна киселина (10.22 g, 61.2 mmol) в метанол (70 ml) и концентрирана сярна киселина се нагряват на 5 обратен хладник в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Полученото масло се разделя между етилацетат (200 ml) и вода (200 ml). Органичният слой се 10 суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, като се получава съответният метилов естер като твърд бял продукт (9.85 g);
1Н NHR (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 (s, 15 ЗН), 7.89 (s, 4H), 8.19 (s, 2H); MS (M-H)* 179.
c) 1,1 ’-бис- (дифенилфосино) фероцен (2.48 g, 4.5 mmol) и паладий П ацетат (1.0 g,
4.5 mmol) се разбърква 30 min при 50°C в толуол (25 ml) в атмосфера на азот, след което 20 реакционната смес се охлажда до стайна температура. Прибавят се метиловият естер на борна киселина от Ь) по-горе (2.2 g, 11.2 mmol), 4-хлоропиримидин хидрохлорид от а) по-горе (1.69 g, 11.2 mmol) и калиев флуорид 25 (3.9 g, 67 mmol), последвано от вода (25 ml). Реакционната смес се нагрява една нощ на обратен хладник в атмосфера на азот. Реакционната смес се разделя между етилацетат (100 ml) и вода (100 ml). Органичният слой се 30 суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, като се получава черно масло, което се хроматографира (SiO2: 100% етилацетат). Получава се кафяв твърд метил 4- (4-пиримидинил) бензоат; 35
1Н NHR (250 MHz, DMSO-dt): δ 3.91 (s, ЗН), 8.13-8.36 (dd, 4H), 8.19 (dd, 1H) 8.94 (d, 1H); MS (M+H)* 215.
Пример 2. Метил 4-(4-пиримидинил) бензоат (0.72 g, 3.4 mmol) се разбърква 1 h при 40 стайна температура в етанол (100 ml) и 2N NaOHaq (20 ml).Прибавя се IN HCLaq до образуване на утайка. Получената суспензия се концентрира под вакуум и се изпарява ацеотропно с толуол. Прибавят се пиния хлорид (100 ml) и DMF 45 (1 капка) и реак-ционната смес се нагрява на обратен хладник 1 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се изпарява ацеотропно с толуол, като се получава 4-(4-пиримндинил)бенозат. Киселинният хлорид се суспендира в дихлорометан (100 ml) и се 50 прибавя на една порция твърд 4-(6-хлоронафт-2илсулфонил)-2-метоксикарбонилпиперазин хидрохлорид (1.0 g, 2.7 mmol), след което и триетиламин (3.8 ml, 27 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура и се концентрира под вакуум. Полученият твърд продукт се разделя между етилацетат (200 ml) и вода (2 х 200 ml).
Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, като се получава кафяв твърд продукт, който се хроматографира (SO2: 100%, етилацетат). Получава се 1-(6-хлоронафт-2-илсулфонил) -З-метоксикарбонил-4- [4- (4-пиримидинил) бензоил] пиперазин като твърдо тяло бяло вещество, което се хроматографира (SO2:30%, 40%, 60%, 65% етилацетат/хексан) и се получава бяло кристално вещество;
1Н NMR (250 MHz, DMSO-de): δ 2.75 (m, 1H), 2.92-4.64 и 5.35 (m, 9H), 7.52 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.80.10 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.14-8.31 (m, 5H), 8.51 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.26 (s, 1H); MS(M+H)*551.
Пример 3. 4-(4-пиридил)бензоена киселина (238 mg, 1.2 mmol). Реакционната смес се разбърква 15 min при стайна температура, след което се охлажда до 5°С. Прибавя се карбонилдиимидазол (194 mg, 1.2 mmol) и реакционната смес се затопля бавно до стайна температура за 1 h. Твърд (4-(6-бромонафт-2илсулфонил) пиперазин хидрохлорид (470 mg,
1.2 mmol) се прибавя на една порция и реакционната смес се бърка в продължение на 2 дена при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (50 ml) и се промива два пъти с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 50 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият твърд продукт се хроматографира (SO2: 2%, 4%, 6%, 8%, 10% метанол/етилацетат). Получава се твърд бял 1-(6-бромонафт-2илсулфонил) -4- [4- [4-пиридил) бензоил] пиперазин (90 mg);
1Н NHR (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.07 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 7.27 и 7.46 (dd, 4Н), 7.18 и 8.64 (dd, 4Н), 7.34 (m, 2Н), 8.17 (dd, 2Н), 8.39 (dm, 1Н), 8.47 (s, 1Н); MS (М+Н)*536.
4-(4-пиридил) бензоена киселина се получава, както следва:
а) 4-цианофенилборна киселина (1.49 g, 10 mmol), 4-бромопиридинхидрохлорид (1.97 g, 10 mmol), 10% паладий върху въглен (322 mg) и безводен натриев карбонат (2,15 g, 20 mmol) се нагряват на обратен хладник в смес от етанол (12 ml) и вода (3 ml) за една нощ под аргон. Реакционната смес се филтрува през кизелгур и се концентрира под вакуум. Полученият бял твърд продукт се разделя между етилацетат (3 х 100 ml) и вода (100 ml). Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Полученият твърд продукт се хроматографира (SO2; 50%, 60%, 70%, 80% етилацетат/ изохексан) и се получава кристален бял 4-(4пиридил) /бензонитрил 91.60 g);
1Н NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (dd, 2H), 7.99 (m, 4H), 8.69 (dd, 2H); MS (М+НГ 181. 15
b) 4-(4-пиридил)бензонитрил (0.5 g, 2.8 mmol) се разтваря в концентрирана сярна киселина (10 ml) и се нагрява при 110°С за една нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва върху лед/ вода. Прибавя се натриев хидроксид на пелети до образуване на утайка. Тя се филтрува и се получава 4-(4-пиридил) бензамид като твърдо бяло вещество (0.40 g).
1Н NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 25 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.65 (brs, 2H); MS (М-Н)+ 199.
c) 4-(4-пиридил) бензамид (0.35 g, 1.8 mmol) се суспендират в етанол (5 ml). Прибавят се 10% т/т воден разтвор на натриев хидроксид и реакционната смес се нагрява на обратен хладник два часа, след което се охлажда до стайна температура. pH на реакционната се коригира до pH 7 с концентрирана сярна киселина. Чрез филтруване се изолира образуваната бяла утайка от 4-(4-пиридил) бензоена киселина (238 mg);
Пример 4.4-(2-пиридил) бензоена киселина (199 mg, 1 mol) се суспендират в DMF (5 ml) и се прибавя триетиламин (0.14 ml, 1 mol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 15 min, след което се охлажда до 50°С. Прибавя се карбонил диимидазол (162 mg, 1 mmol) и реакционната смес се затопля бавно до стайна температура в продължение на един час. Прибавя се твърд 1-(6-бромонафт-2илсулфонил) пиперазин хидрохлорид (393 mg, 1 mmol) на една порция и реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура, след което се концентрира под вакуум. Суровият 50 продукт се разтваря в етилацетат (50 ml) и се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 50 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият бял твърд продукт се хроматографира (SiO2; 100% етил5 ацетат) и се получава бял твърд 1-(6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4- (2-пиридил) бензоил] пиперазин (92 mg);
1Н NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (s, 4H), 3.62 (s, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.51-7.99 10 (m, 4H), 7.42 и 8.08 (dd, 4H), 8.17 (dd, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H); MS (M+H)+ 536.
Пример 5. 1-(6-хлоронафт-2-илсулфонил (-4- (4-йодобензоил)пиперазин (920 mg, 1.7 mmol), диетил 3-пиридилборан (250 mg, 1.7 mmol), тетрабутил амониев бромид (110 mg, 0.34 mmol), тетракис(трифенилфосфин)па-ладий (0) (69 mg, 0.06 mmol) и калиев хи-дроксид (286 mg, 5.1 mmol) се нагряват на обратен 20 хладник в сух тетрахидрофуран (100 ml) два часа под азот. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концен-трира под вакуум. Полученият твърд продукт се пречиства с флаш хроматография (SiO2.100% метил- Λ енхлорид, 50% етилацетат/хексан, 100% »етилацетат). Полученото масло се разтваря в етилацетат (100 ml) и се промива с наситен * разтвор на натриев бикарбонат (100 ml). % Етилацетатният слой се отделя, суши се над * 30 магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, като се получава бяла пяна, която се превръща в прахообразно вещество с хексан. Този твърд продукт се хроматографира (SiO2; 40%, 50%, 60%, 70% 35 етилацетат/хексан) и се получава 1-(6-хлоронафт-2-илсулфонил) -4- [4- (3-пиридил) бензоил] пиперазин като бяло твърдо вещество (322.4 mg);
1Н NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.1 (s, 40 4H), 3.6 (s, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.5-7.67 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.09 (dt, 1H), 8.15-8.31 (m, 3H.8.50 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H); MS (M+H)+ 492.
- (6-хлоронафт-2-илсулфонил) пипе45 разин се получава както следва:
- (6-хлоронафт-2-илсулфонил (-4- (4йодобензоил) пиперазин (0.65 mg, 2.1 mmol) се разтварят в дихлорометан (50 ml) и се прибавя триетиламин (2.9 ml, 21 mmol) при стайна температура. Твърд 4-йодобензоил хлорид (0.56 g, 2.1 mmol) се прибавя на една порция и реакционната смес се разбърква 1 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се разделя между етилацетат (100 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 ml). Етилацетатният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият твърд продукт се хроматографира (SO2: 50% етилацетат/хексан). Получава се 1-(6-хлоронафг2-илсулфонил (-4- (4-йодобен-зоил) пиперазин като твърд бял продукт (0.97 g).
1Н NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.05 (s, 4H), 3.53 (s, 4H), 7.11 и 7.74 (dd, 4Н), 7.65-7.84 (m, 2Н), 8.10-8.28 (m, ЗН), 8.47 (s, 1Н), MS (M+H)+ 540.
Пример 6.4- (2-метил-4- (3-пиридил) бензоил) пиперазин (0.41 g, 1.5 mmol) се разтваря в дихлорометан (50 ml) при стайна температура. Прибавят се 6-хлоронафтален-сулфонил хлорид (0.38 g, 1.5 mmol) и триетил-амин (1 ml, 7.5 mmol) и реакционната смес се разбърква една нощ. Реакционната смес се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разтваря в етилацетат (100 ml) и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 ml). Етилацетатният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият твърд продукт се хроматографира (SiO2; 50%, 60% етилацетат/хексан) и се получава 1-(6хлоронафт-2-илслфонил) -4- [2-метил-4- (3пиридил) бензоил] пиперазин като бяло твърдо вещество (508.4 mg);
1Н NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 2.15 (s, ЗН), 2.94-3.25 (m, 6H), 3.78 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.44-7.62 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.08 (m, 1Н),пиридил 5-H), 8,128.28 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H); MS (M+H)+ 506.
4- (2-метил-4- (3-пиридил) бензоил) пиперазин се получава както следва:
а) 4-бромо-2-метилбензоена киселина (11.55 g, 53.7 mmol) се суспендира в тионилхлорид (40 ml). Прибавя се една капка DMF и получената смес се разбърква при 69°С до прекратяване образуването на газ. Реакционната смес се концентрира под вакуум и двукратно се изпарява ацеотропно с толуол. Полученото масло се разтваря в дихлорометан (100 ml) и се охлажда до 5°С. Трет-бутил-1пиперазин карбоксилат (10.0 g, 53.7 mmol) се прибавя на порции в продължение на един час, последвано от триетиламин (37.5 ml, 260 mmol).
Реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разтваря в етилацетат (750 ml) и се промива с воден разтвор на 2N натриева основа и след това със солна луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум и се получава кафяво масло. Продуктът се прекристализира из етилацетат/хексан, като се получават бежови кристали (9.01 g);
1Н NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1.40 (s, 9H), 2.20 (s, ЗН), 3.10 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H); MS (M+H)* 383.
b) Продуктът от а) по-горе (3.83 g, 100 mmol), диетил 3-пиридилборан (1.47 g, 10 mmol), тетрабутил амониев бромид (0.65 g, 2 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0.40 g, 0.35 mmol) и калиев хидроксид (1.68 g, 30 mmol) се нагряват на обратен хладник в сух тетрахидрофуран (75 ml) два часа под азот. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разделя между етилацетат (250 ml) и вода (2 х 500 ml). Етилацетатният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученото масло се подлага на флаш хроматография (SiO2; 100% етилацетат), като се получава трет-бутил 4- [2-метил-4- (3-пиридил) бензоил] пиперазин карбоксилат като кафяво твърдо вещество (1.78 g).
1Н NMR (250 MHz, DMSO-de):6 1.41 (s, 9Н), 2.60 (s, ЗН), 3.17 (m, 2Н), 3.27 (m, 2Н), 3.44 (m, 2Н), 3.66 (s, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.49 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.90 (d, 1H); MS (M+H)* 382.
c) Продуктът от b) no rope (1.66 g, 4.35 mmol) се разтваря в дихлорметан (50 ml) при стайна температура. Прибавя се трифлуороцетна киселина (10 ml) и реакционната смес се разбърква един час при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, след което се разделя между етилацетат и 2N разтвор на натриева основа. Етилацетатният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Получава се 4- [2-метил-4(3-пиридил) бензоил] пиперазин като безцветно масло (410 g).
Пример 7. Разтвор на 4-(4-пиридил) бензоена киселина (398 mg), хидроксибензтриазол (338 mg) и дициклохексилкарбодиимид (453 mg) се разбърква при стайна температура 1 h, след което към получената бяла суспензия се прибавя 1 - (6-хлорнафт-2-илсулфонил) пиперазин (621 mg) и разбъркването продължава 5 още 16 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и филтърът се концентрира под вакуум до пенообразен продукт, който частично се пречиства с флаш хроматография със силикагел (Merck ART 9385) при 3 psi и 10 елуиране с 2.5% об/об метанол в дихлорометан, съдържащ 0.1% SG 0.88 амонячен разтвор. Получава се бяла пяна (473 mg). Част от тази пяна (110 mg) се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография с колона 15 Dynamax С-18 6θΑ и елуиране с 0,1% трифлуороцетна киселина във воден ацетонитрил при градиент 30%-70% ацетонитрил. Разтворът се лиофилизира, като се получава бяла пяна. Така е получено основното вещество 1-(6-хлоронафт-2- 20 илсулфонил)-4-[4-(4-пиридил)бен-зоил] пиперазин като сол на трифулороцетна киселина (83.5mg);
т.т. 175-17б°С
1Н NMR (250 MHz, DMSO-d6 при 373° К): δ3.17 (t, 4Н), 3.47 (t,4 Η), 7.47 (d, 2H), 7.62-7.86 25 (m, 6H), 8.08-8.48 (m, ЗН), 8.43 (s, 1H), 8.66 (d, 2H); MS: m/z 492/494 (M+H)+ (1C1).
Пример 8.4-(2-метил-4-пиридил)бензоена киселина (62 mg), 1-(6-бромонафт-2-илсулфонил) пиперазин (94 mg) и 1 - (3-диметил- 30 аминопропил) -3-етилкарбодиимид хидрохлорид (61 mg) се разтварят в DMF (2.5 ml) и полученият разтвор се разбърква 16 h при стайна температура. Излишъкът от DMF се отстранява под вакуум, прибавя се вода (10 ml) и образу- 35 ваната утайка се филтрува, промива се изчерпателно със студена вода и се суши над Р2О5. Полученото твърдо вещество се пречиства чрез флаш хроматография със силикагел (Merck ART 9385) при 3 psi и елуиране с 2.5% об/об 40 метанол в дихлорометан. Получава се 1-(6бромонафт-2-илсулфонил-4- [4- (2-метил-4пиридил)бензоил]пиперазин (99 mg); т.т. 204205°С;
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.48 (s, 45 ЗН), 3.03 (s, 4H), 3.57 (bs, 4H), 7.46 (t, ЗН), 7.56 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.17 (q, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.48 (d, 2H); MS: m/z 550/552 (M+H)* (1 Br).
4-(2-метил-4-пиридил) бензоена киселина 50 се получава както следва:
а) Изоамил нитрит (7.9 g) се прибавя бавно към разтвор на етил 4-аминобензоат (4.95 g) в 2-пиколин (100 ml) при стайна температура. Получената реакционна смес се нагрява при 100°С два часа, след което излишъкът от 2-пиколин се отстранява под вакуум, като се получава черно масло. Получената смес от изомери се пречиства чрез флаш хроматография със силикагел (Merck ART 9385) при 3 psi и елуиране с 25% об/об етилацетат в изохексан. Така е получен етил 4(2-метил-4-пиридил)бензоат (0,2 g) като кафява смола с достатъчна чистота за продължаване на синтеза;
1Н NMR (330 MHz, DMSO-d6):6 1.32 (t, ЗК), 2.53 (s, ЗН), 4.33 (q, 2Н), 7.52 (d, 1Н), 7.61 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.52 (d, 1H); MS: m/z 242 (M+H)*.
b) Етил 4- (2-метил -4-пиридил)бензоат (185 mg) се разтваря в метанол (7.5 ml) и 1.0М NaOH (3.75 ml) и се нагрява 3 h при 60°С. Получената смес се концентрира до малък обем, прибавя се вода (10 ml), разтворът се неутрализира до pH с 1.0 М НС1, получената утайка се филтрува и суши над Р2О5 и се получава 4- (2-метил-4-пиридил) бензоена киселина като светлокафяво твърдо вещество (73 mg); т.т. 293-294°С;
1Н NMR (330 MHz, DMSO-d6): δ 2.52 (s, ЗН), 7.53 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.04 (d,2H), 8.52 (d, 1H); MS: m/z 214 (M+H)*.
Пример 9. 4-(4-пиридазинил) бензоена киселина (300 mg), 1-(6-бромонафт-2ил)пиперазин (484 mg) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (317 mg) се разтварят в DMF (7.5 ml) и полученият разтвор се разбърква 16 h при стайна температура. Прибавя се вода (50 ml) и образуваната утайка се филтрува, промива се добре със студена вода и се суши над Р2О5.Така е получен 1-(6-бромонафт-2илсулфонил) -4- [4- (4-пиридазинил) бензоил] пиперазин (535 mg) т.т 128-130°С.
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6 при 373°К): δ 3.12 (s, 4Н), 3.57 (s, 4Н), 7.48 (d, 2Н), 7.80 (m, 2Н), 7.89 (d 2Н), 7.94 (т, 1Н), 8.14 (d, 2Н), 8.39 (s, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 9.26 (d, 1Н), 9.58 (s, 1Н); MS: m/z 537/539 (М+Н)* (1 Вг).
4-(4-пиридазинил) бензоена киселина се получава както следва:
а) Разтвор на натриев нитрит (1.44 g) във вода (3 ml) се прибавя бавно при разбъркване към разтвор на етил 4-аминобензоат (3.3 g) в 48% флуороборна киселина (9.4 ml) при 0°С. След последното прибавяне сместа се разбърква още 0.5 h при 0°С, след което се филтрува и промива със студена 5 флуороборна киселина (5.0 ml), след това с етанол и накрая с диетилов етер. Полученият сух етил (4-диазониев тетрафлуороборат)бензоат (4.60 g) се смесва с калиев ацетат (3.40 g) и 18-краун-6 (0.23 g), след което се прибавя пиридазин (25 ml) при стайна температура. Сместа бързо потъмнява с отделянето на азот След 16 h разбъркване при стайна температура, излишъкът пиридазин се отстранява под вакуум и така полученият черен остатък се разтваря в етилацетат (50 ml). Органичният слой се суши с магнезиев сулфат и се концентрира до черен остатък. Сместа от получените изомери се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел (Merck ART 9385) и елуиране с етилацетат, като се получава етил 4-(4пиридазинил)бензоат (1.04 g); т.т. 110-112°С
1Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.42 (t, ЗН), 4.43 (q, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.22 (d,2H), 9.28 (d,lH), 9.50 (d,lH); MS: m/z 229 (M+H)*.
b) Етил 4-(4-пиридазинил)бензоат (580 mg) се разтваря в метанол (12.5 ml) и IM NaOH (12.7 ml) и се нагрява 4 h при 60°С. Получената смес се концентрира до малък обем, след което се прибавя вода (25 ml), разтворът се неутрализира до pH с IM НС1, получената утайка се филтрува и суши над P20j. Получава се 4-(4-пиридазинил) бензоена киселина като светлокафяво твърдо вещество (503 mg); т.т. >330°С;
1Н NMR (300 MHz, DMSOP-dp: 8 8.05 (m, 5H), 9.32 (q, 1H), 9.67 (s, 1H); MS: m/z 201 (M+H)*.
Пример 10. б-бромонафт-2-илсулфонил 10 хлорид (470 mg) се прибавя на една порция към смес от 1-[2-метоксикарбонил-4-(4пиридил)бензоил]пиперазин (500 mg) и триетиламин (311 mg) в дихлорометан (5 ml) при стайна температура. След 10 min сместа 15 се концентрира под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез флаш хроматография при 3 psi върху силикагел (Merck ART 9385) и елуиране първоначално с дихлорометан, след това с 1 % и 2% об/об метанол в дихлорометан. 20 Получава се 1-(6-бромонафт-2-илсулфонил)4- [2-метоксикарбонил-4- (4-пиридил) бензоил] пиперазин (866 g) като пяна;
1Н NMR (250 MHz, CDC13): δ 3.03 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.56 (s, ЗН), 25 3.94 (bs,2H), 7.32 (d,lH), 7.48 (dd,2H), 7.707.82 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.71 (dd, 2H) ; MS: m/z 594/596 (M+H)*(1B r.
- [2-метоксикарбонил-4- (4-пиридил) бен30 зоил] пиперазин се получава както следва:
структура “С”
структура “D”
структура “F”
Разтвор на трет-бутилоксикарбонилпиперазин (14.4 g) в хлороформ (20 ml) се прибавя на капки към разтвор на 4-бромофталов анхидрид (17.5 g) в хлороформ (50 ml) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква 1 h при 60°С, след което се концентрира под вакуум до получаване на масло. Получава се смес от изомери (31.9 g) (структури “С” и “D”).
Калиев карбонат (10.7 g) и диметил сулфат (9.71 g) се прибавят към разтвор на изомерната смес от киселини (C+D) в ацетон (60 ml) и сместа се разбърква 2 h при стайна температура. Разтворът, съдържащ естерите (E+F), се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум до смола (33 g), която се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография с PhaseSep NP Silica, 15-35 μ m, 60 А при елуиране c 25%-50% об/об етил-ацетат в изохексан. Така е получен изомерът със структура Е (12.8 g); т.т. 131-132°С;
1Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.46 (s, 9H), 3.14 (t, 2H), 3.36 (bs, 2H),356 (bs,2H), 3.77 (bs, 2H), 3.89 (s,3H), 7.16 (d,lH), 7.71 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H); MS: m/z 427/429 (M+H)+ (1 Br).
Разтвор на съсединението със структура “Е” (4.27 g) в сух DMF (40 ml) се барбутира с аргон 5 min, след това се прибавя тетракистрифенилфосфин паладий (0) (1.15 g), бистрифенилфосфин паладий дихлорид (0.70 g) и сребърен (1) оксид (2.32 g) и сместа се разбърква 5 min при 100°С, след това се прибавя триметил-(4-пиридил)-станан (3.63 g) и нагряването продължава още 15 min при 10043. Сместа се охлажда и разбърква 20 h при стайна температура. Филтрува се през кизелгур и се концентрира под вакуум до черен остатък, който се разбърква с 1.0 М калиев флуорид (20 ml) 1 h и се екстрахира с етилацетат (3 х 25 ml). Екстрактите се сушат с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до черно масло, което частично се пречиства чрез флаш хроматография при 3 psi със силикагел (Merck ART 9385) и елуиране с 25% и 50% об/об етилацетат в изохексан, след това с 2% и 4% об/об метанол в дихлорометан. Окончателно пречистване се постига чрез течна хроматография при средно налягане при 10 psi (BIOTAGERP45) и елуиране с етилацетат, при което се получава 1-трет-бутоксикарбонил-4[2-метоксикарбонил-4- (4-пиридил) бензоил] пиперазин (1-94 g); т.т. 144-146°С
1Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.46 (s, 9H), 3.20 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.81 (m,2H), 3.93 (s,3H), 7.42 (d,lH), 7.52 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.73 (d, 2H); MS: m/z 370 (M+H)+.
2.2. моларен разтвор на HC1 в диетилов етер (2.9 ml) се прибавя към разтвор на съединение със структура “В” (1.05 g) в дихлорометан (10 ml) и сместа се разбърква 4 h при стайна температура. Отдекантира се течността и смолата с диетилов етер се превръща в бял прахообразен продукт, който се обработва с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след което се екстрахира с етилацетат (3 х 10 ml). Обединените органични екстракти се сушат с магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират и се получава съединение със структура 1-[2метоксикарбонил-4- (4-пиридил) бензоил] пиперазин (500 mg) като бяла пяна;
1Н NMR (250 MHz, DMSO-d4): 6 2.45 (m, 2Н), 2.62 (m, 2Н), 2.90 (m, 2Н), 3.39 (m, 2Н), 3.68 (s, ЗН), 7.33 (d,lH), 7.62 (dd,2H), 7.93 (dd, 1H),8.10 (d, 1H), 8.53 (dd,2H); MS: m/z 326 (M+H)+.
Пример 11. Към суспензия на 4-(4пиридил)бензоена киселина (натриева сол) (190« mg, 0.86 mmol) в дихлорометан (10 ml) при$ разбъркване се прибавя оксалил хлорид (0.2i ml, 2.3 mmol) и DMF (каталитично количество). Y5
След 2 h бъркане се добавя допълнително количество оксалил хлорид (0.2 ml, 2.3 mmol) и DMF (каталитично количество) и суспензията се разбърква още 4 h. Отстранява се разтворителят под вакуум и остатъкът след сушене се суспендира в дихлорометан (20 ml). Прибавя се 2-(хидроксиметил)-4-(6-бромонафт-2илсулфонил) пиперазин (300 mg, 0.78 mmol) и триетиламин (0.36 mg, 2.5 mmol). След една нощ разбъркване при стайна температура реакционната смес се разрежда с дихлорометан (20 ml) и вода (20 ml). Образува се изобилна утайка, която се филтрува, суши и пре-кристализира от етилацетат (10 ml), като се получава 1-(6-бромонафт-2илсулфонил) -3-хидроксиметил) -4-[4-(4пиридил) бензоил] пи-перазин като безцветно твърдо вещество (250 mg);
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3-4 (b, 9H), 7.2 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.2 (t,2H), 8.4 (s, 1H), 8.45 (s,lH), 8.6 (d, 2H); има и сигнали за етилацетат (1 mol еквивалент); MS: (М+Н)+ 566/568 (1 Вг);
елементен анализ: намерено: С, 56.8; Н 4.9; N,
6.3 %; C17HI4BrN3SO4. С4Н,О2 изчислено: С, 56.9; Н, 4.9 N 6.4%.
3- (хидроксиметил) -4- (6-бромонафт-2илсулфонил) пиперазин се получават както следва: 3- (хидроксиметил)пиперазин моноацетат (1.1 g, 6.25 mmol) и триетиламин (2.2 ml, 2.5 eq) се разбъркват при стайна температура в дихлорометан (50 ml); и суспензията се третира с 6-бромонафт-2илсулфонил хлорид (2.0 g, 6.5 mmol). Сместа се разбърква една нощ и след това се разрежда с дихлорометан (50 ml); разтворът се промива последователно с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солен разтвор. След сушене (PS хартия) и изпаряване се получава безцветна пяна (1 g), която се хроматографира (SiO2; дихлорометан:метанол 19:1 об/об). Получава се 2-(хидроксиметил)-4-(6-бромонафт-2-илсулфонил) пиперазин като безцветна пяна (670 mg), която се използва без допълнително пречистване,
1Н NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.3 (t, 1H), 2.5 (dt, 1H), 2.9-3.1 (m, 3H), 3.5 (dd, 1H), 3.6 (m, 3H), 7.6-8.04 (m, 4H), 8.1 (s,lH),
8.3 (s,lH); MS: (M+H)+385/387 (1 Br).
Пример 12. Суспензия на 4-(4-придил)бензоена киселина (133 mg, 0.67 mmol) в диметилформамид (5 ml) се третира при разбъркване с 1-хидроксибензотриазол хидрат (108 mg, 0.8 mmol), 1-(3-диметиламинопропил)-
3-етилкарбодиимид хидрохлорид (153 mg, 0.8 mmol) и 1-(5-хлоробензофуран-2-илсулфонил)пиперазин (201 mg, 0.67 mmol). След една нощ бъркане разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира (Merck ART 9385 силикагел, елуиране с дихлорометан, съдържащ 2% об/об метанол), като се получава 1-(5-хлоробенофуран-2-илсулфонил(-
4- [4-(4-пиридил)бензоил] пиперазин като безцветно твърдо вещество (40 mg);
1Н NMR (CDClj): δ 3.2-3.4 (bs, 4Н),
3.6-4.0 (bs, 4Н), 7.35 (s, 1Н), 7.5 (m, 6H), 7.7 (m, 3H), 8.7 (d, 2H); MS: (M+H)+482/484.
- (5-хлоробензофуран-2-илсулфонил) пиперазин се получава както следва:
Разтвор на пиперазин (1.15 g, 13.4 mmol) и триетиламин (4.7 ml, 46.5 mmol) се разбърква в дихлорометан (30 ml) и се охлажда до ~ 5°С. Прибавя се разтвор на 5-хлоробензофуран-2сулфонил хлорид (1.69 g, 7.8 mmol) в дихлорометан (10 ml). Бъркането продължава 15 min и реакционната смес се затопля до стайна температура за около 2 h при разбъркване. Към реакционната смес се прибавя вода и се отделя органичният слой, който се промива с вода (два пъти), солен разтвор (един път), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до жълта смола. Тя се хроматографира (Merck ART 9385 силикагел, елуиране с дихлорометан, съдържащ нарастващо количество метанол от 10% об/об), като се получава жълто твърдо вещество; с диетилов етер се получава прахообразен 5-хлоробензофуран-2-илсулфонил пиперазин като безцветно твърдо вещество (1.11
g), което се използва без допълнително пречистване;
1Н NMR (CDClj): δ 2.8-3.0 (t, 4Н), 3.23.4 (t, 4Н), 7.3 (s, 1Н), 7.45 (dd, 2H), 7.7 (s, 1H); MS:(M+H)+ 301/303.
Необходимият изходен продукт 5-хлоробензофуран-2-илсулфонил хлорид се получава, както е описано в ЕР 0 355 827 (Mochida, Производни на хидантоин).
Пример 13. Следващите примери са описани в таблица 1.
Claims (10)
- Патентни претенции1. Съединение с формула IA-B-X'^OW-L’-TWhX’-Q I в която:А е 5- или 6-членен моноциклен ароматен пръстен, съдържащ 1, 2 или 3 азотни атома в пръстена, евентуално заместени с един, два или три атома или групи, избрани от хало, оксо, карбокси, трифлуорометил, циано, амино, хидрокси, нитро, Смалкил (например метил или етил), С^алкокси (например метокси или етокси), Cj-4 алкоксикарбонил, С^алкиламино (например метиламино или етиламино) или диС^алкиламино (например диметиламино или диетиламино);В е фениленов пръстен, евентуално заместен с един или два заместителя, избрани от:хало, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, нитро, Смалкил, С^алкенил и С^алкинил;заместител ~(СН2)В Y1, където η е 0-4 и Υ* е избран от хидрокси, амино, карбокси, См алкокси, С^алкенилокси, Смалкинилокси, С1Ч алкиламино, ди-Смалкиламино, пиролидин-1ил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 1оксотиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, пиперизин-1-ил, 4-Смалкилпиперизин-1-ил, См алкилтио,СЬ4 алкилсулфинил, СЬ4алкилсулфонил, С24алканоиламино, бензамидо, С1Ч алкилсулфонамидо и фенилсулфонамидо, заместител -(СН2)яУ2, където η е 0-4 и Υ2 е избран от карбокси, карбамоил, Сь 4алкоксикарбонил, N-С^алкилкарбамоил, Ν,Νди-С]4алкилкарбамоил, пиролидин-1 -илкарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, 1-оксо-тиоморфолино карбонил, 1,1-диоксотиоморфолинокарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-С| Ч алкилпиперазин-1-илкарбонил, С14 алкилсулфонамидокарбонил,фенилсулфонамидокарбонил и бензилсулфонамидокарбонил, заместител с формула -X3-L2-Y2, където X3 е група с формула CON (Rs), CON (L2-Y2), C(R3)2O, 0, N(R3) или N(L2-Y2), L2 e C,_ 4алкилен, Y2 включва изцяло дефинираните непосредствено по-горе значения и всеки R3 независимо е водород или Смалкил; и заместител с формула - X3-L3-Y’, където X3 е група с формула CON(R5),CON(L3-Y‘), C(R5)2O, Ο, N(R3) или N(L3-Y’), L3 е C2_4 алкилен, Y1 включва всяко дефинирано непосредствено по горе значение и всеки R3 независимо е водород или С, 4алкил, където която и да е хетероциклена група в заместител на В евентуално има 1 или 2 заместители, избрани от карбокси, карбамоил, С14алкил, С14 алкоксикарбонил, N-С^алкилкарбамоил, Ν,Νди-Смалкилкарбамоил, и където всяка фенилова ipyna в заместител В евентуално има 1 или 2 заместители, избрани от хало, трифлуорометил, циано, С14алкил, С2Ч алкенил, См алкинил, Смалкокси, С^алкенилокси и С24 алкинилокси;Т* е N; Т2 е N; и групата, представена с Т‘, Т2, L1, R2 и R3 е 1,4-пиперазиндиилов пръстен, евентуално заместен с един или два заместителя, избрани от хидрокси, оксо, карбокси и С,^ алкоксикарбонил; или един от следните:-(CHp.-RHCHp.-NRR·, -CO-R, -СОNRR1, -(CH2)_-CO-R и -(CH2)n-CO-NRR1;където η е 0,1 или 2, предпочита се η да е 1 или 2;R и R1 се избират независимо от водород, Смалкил, С^алкенил, С2чалкинил, хидроксиС,^ алкил, карбокси С] 4алкил и С14 алкоксикарбонил Смалкил или където е възможно R или R1 могат заедно да образуват 5- или 6членен,. евентуално заместен, наситен или частично ненаситен (предпочита се наситен) хетероциклен пръстен, който може да включва допълнително към азота, с който са свързани R или R1, 1 или 2 допълнителни хетероатоми, избрани от азот, кислород или сяра.X1 е CO;X2 е S(O)2;Q е фенил, нафтил, фенил С|Цалкил, фенилС24 алкенил, фенил-С2Чалкинил или хетероциклено множество, съдържащо до 4 хетероатома, избрани от азот, кислород или сяра и Q е евентуално заместен с един, два или три заместителя, избрани от хало, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, хидрокси, амино, нитро, трифлуорометилсулфонил, карбокси, карбамоил, С! 4алкил, С2Ч алкенил, С2 4алкинил, Cj 4алкокси, С2 4 алкенилокси, См алкинилокси,Смалкилтио, С14 алкилсулфинил, С) 4алкилсулфонил, Cj 4 алкиламино, ди-См алкиламино, См алкоксикарбонил, N-CM алкилкарбамоил, Ν,Ν-ди См алкилкарбамоил, С24 алканоил, С2 4алканоиламино, хидрокси-С] 4 алкил, С! 4алкокси См алкил, карбокси С14 алкил, С]4 алкоксикарбонил С14алкил, карба-моил С14 акил, N-С^алкилкарбамоил Смалкил, Ν,Ν-диСм алкилкарбамоилСмалкил, фенил, хетероарил, фенокси, фенилтио, фенил-сулфинил, фенилсулфонил, бензил, бензоил, хетеро- 5 арилокси, хетероарилтио, хетероарил-сулфинил, и хетероарилсулфонил и където е посочено хетероариловият заместител или хетеро-ариловата група в хетероарил съдържащия заместител е 5-членен или 6-членен моноциклен хетероарилов пръстен, съдържащ до 3 хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, и където този фенил, хетероарил, фенокси, фенилтио, фенилсулфинил, фенилсулфонил, хетеро-арилокси, хетероарилтио, хетероарил-сулфинил, хетероарилсулфонил, бензил или бензоил заместител, има евентуално 1,2 или 3 заместителя, избрани от хало, трифлуорометил, циано, хидрокси, амино, нитро, карбокси, карбамоил, Смалкил, Ц 4алкокси, См алкиламино, ди-См алкиламино, Сь 4 алкокси-карбонил, N-С^алкилкарбамоил, Ν,Νди-С^ алкилкарбамоил и С^алканоиламино; и техни фармацевтично приемливи соли.
- 2. Съединение с формула I съгласно претенция1, където А е пиридил, пиримццинил и пиридазинилов 25 пръстен.
- 3. Съединение с формула I съгласно претенция2, където А е 4-пиримидинил или 4-пиридил.
- 4. Съединение с формула I съгласно всяка претенция от 1 до 3, където В е р-фенилен. 30
- 5. Съединение с формула I съгласно дефиницията в претенция 1, където А е пиридил, пиримидинил или пиридазинил;В е р-фенилен; иQ е стирил или нафтил, евентуално 35 заместен с флуоро, хлоро или бромо, или фенил, евентуално заместен с флуорофенил, хлорофенил или бромофенил;и техни фармацевтично приемливи соли.
- 6. Съединение с формула I, избрано от: 40 1 - (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4- [4- (4- пиримидинил) бензоил] пиперазин;1 - (6-хлоронафт-2-илсулфонил) -4- [4- (4пиридил) бензоил] пиперазин;1 - (6-бромонафт-2-илсулфонил) -4-(4-(4пиридазинил) бензоил] пиперазин;и техни фармацевтично приемливи соли.
- 7. Съединение с формула I съгласно всяка претенция 1 до 6 за използване в медицинската терапия.
- 8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I съгласно всяка претенция 1 до 6 и10 фармацевтично приемлив разтворител или носител.
- 9. Използване на съединение с формула съгласно всяка претенция от 1 до 6 за получаване на медикамент, използван за15 предизвикване на инхибиторен ефект към Фактор Ха.
- 10. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно дефиницията в претенция 1, включващ:20 а) за получаване на съединенията с формула I реакция, обикновено в присъствие на подходяща основа, на амин с формула II HN(R2)-L’-T2(R3)-X2-Q II и киселина с формула III А-В-СООН III или тяхно реактивоспособно производно;b) реакцията на съединение с формула Z-B-X'-T1 (R2)-L’-T2(R3)-X2-Q VII където Z е заместена група и активирано производно на пръстен А;c) чрез образуване на пръстен А в съединения с формула VII, където Z е функционална група, способна да се циклизира;d) реакция на съединение с формула VIIIA-B-X'-T'iR^-L'-NHiR3) VIII и съединение с формула IX Z-X2-Q IX където Z е замествана група; илиe) за получаване на съединения с формула I чрез свързване на Т2 към Q и получаване по този начин на -T2-X2-Q множество; може да се използва метод, аналогичен на описания за вариант (а) на метода за получаване на B-X'-T' множеството.Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-БЕксперт: Р.КурукафоваРедактор: Р.ГеоргиеваПор. № 42324Тираж: 40 ВН
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9623283.0A GB9623283D0 (en) | 1996-11-08 | 1996-11-08 | Heterocyclic derivatives |
| GBGB9715893.5A GB9715893D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-07-29 | Heterocyclic derivatives |
| PCT/GB1997/003033 WO1998021188A1 (en) | 1996-11-08 | 1997-11-04 | HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103430A BG103430A (bg) | 2000-07-31 |
| BG64258B1 true BG64258B1 (bg) | 2004-07-30 |
Family
ID=26310361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103430A BG64258B1 (bg) | 1996-11-08 | 1999-05-25 | ХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ПРОИЗВОДНИ, КОИТО ИНХИБИРАТ ФАКТОР Ха |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6300330B1 (bg) |
| EP (2) | EP1358909A1 (bg) |
| JP (1) | JP2001504113A (bg) |
| KR (1) | KR20000053128A (bg) |
| CN (1) | CN1220682C (bg) |
| AT (1) | ATE258167T1 (bg) |
| AU (1) | AU731929B2 (bg) |
| BG (1) | BG64258B1 (bg) |
| BR (1) | BR9712672A (bg) |
| CA (1) | CA2266890A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ296342B6 (bg) |
| DE (1) | DE69727308T2 (bg) |
| DK (1) | DK0937048T3 (bg) |
| ES (1) | ES2213208T3 (bg) |
| HU (1) | HUP0001098A3 (bg) |
| IL (1) | IL129706A (bg) |
| MY (1) | MY124122A (bg) |
| NO (1) | NO312894B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ334710A (bg) |
| PL (1) | PL189703B1 (bg) |
| PT (1) | PT937048E (bg) |
| RU (2) | RU2213732C2 (bg) |
| SK (1) | SK284665B6 (bg) |
| TR (1) | TR199901006T2 (bg) |
| TW (1) | TW458968B (bg) |
| UA (1) | UA56197C2 (bg) |
| WO (1) | WO1998021188A1 (bg) |
| YU (1) | YU20999A (bg) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| JP2000504336A (ja) | 1996-02-02 | 2000-04-11 | ゼネカ・リミテッド | 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物 |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| DE69815509T2 (de) | 1997-02-13 | 2004-05-13 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| DE69835430T2 (de) | 1997-05-30 | 2007-03-08 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB9715894D0 (en) * | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| GB9715895D0 (en) * | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE69833036T2 (de) | 1997-09-30 | 2006-06-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonylderivate |
| IL137517A0 (en) * | 1998-01-27 | 2001-07-24 | Aventis Pharm Prod Inc | Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors |
| CA2317017A1 (en) | 1998-02-05 | 1999-08-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfonamide derivatives, their production and use |
| GB9809349D0 (en) | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| DE69921994T2 (de) * | 1998-05-02 | 2005-12-01 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung |
| GB9809350D0 (en) * | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Novel salt |
| CA2340100A1 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel sulfonyl derivatives |
| AU3127900A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
| GB9902989D0 (en) * | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| TW200404789A (en) | 1999-03-15 | 2004-04-01 | Axys Pharm Inc | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
| GB9914342D0 (en) * | 1999-06-19 | 1999-08-18 | Zeneca Ltd | Compound |
| CA2383492A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acylhydrazine derivatives, their production and use |
| GB9917344D0 (en) * | 1999-07-24 | 1999-09-22 | Zeneca Ltd | Novel salt |
| DE60041584D1 (de) * | 1999-07-28 | 2009-04-02 | Aventis Pharma Inc | Substituierte oxoazaheterozyclische verbindungen |
| TWI288745B (en) * | 2000-04-05 | 2007-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
| GB0012448D0 (en) * | 2000-05-24 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | New process |
| BR0107282A (pt) * | 2000-09-29 | 2004-07-06 | Cor Therapeutics Inc | Composto, composição farmacêutica e métodos para prevenir ou tratar uma condição em um mamìfero e para inibir a coagulação de amostras biológicas |
| BR0115075A (pt) | 2000-11-02 | 2003-07-29 | Hoffmann La Roche | Benzo'b!tiofenos e benzo'd!isotiazóis para baixamento de colesterol |
| US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| MXPA03005601A (es) | 2000-12-22 | 2004-12-02 | Axys Pharm Inc | Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina. |
| WO2003000657A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
| WO2003024986A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
| WO2003042197A1 (en) | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors |
| BR0214748A (pt) | 2001-12-05 | 2004-11-23 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Derivados 6-oacil-cetolidas de eritromicina, úteis como antibacterianos |
| AU2003265398A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
| DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
| TW200500366A (en) * | 2002-12-25 | 2005-01-01 | Daiichi Seiyaku Co | Diamine derivatives |
| US7501538B2 (en) * | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
| US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| AU2006216566A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers |
| WO2007008145A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
| JP4987324B2 (ja) * | 2006-03-03 | 2012-07-25 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | 炭素−炭素結合の生成方法 |
| GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2020300002A1 (en) | 2019-07-01 | 2022-02-24 | Tonix Pharma Limited | Anti-CD154 antibodies and uses thereof |
| CN116963750A (zh) | 2021-01-06 | 2023-10-27 | 通尼克斯制药有限公司 | 用经修饰的抗-cd154抗体诱导免疫耐受的方法 |
Family Cites Families (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
| US4167567A (en) | 1978-05-05 | 1979-09-11 | The Upjohn Company | Antihypertensive 4-aminoquinolines |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| SE8203887D0 (sv) | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
| DE3246932A1 (de) | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole |
| FR2557570B1 (fr) | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4840963A (en) | 1984-03-14 | 1989-06-20 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
| GB8601160D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
| GB8603120D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| GB8609630D0 (en) | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| GB8710494D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1994-11-30 | 三菱化成株式会社 | ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
| US4871721A (en) | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
| GB8817315D0 (en) | 1988-07-20 | 1988-08-24 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| GB8819307D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1990-08-23 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| IL94805A (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-12 | Ciba Geigy Ag | Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IE64358B1 (en) | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
| US5032604A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| DE3943225A1 (de) | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Schering Ag | Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
| EP0511347A1 (de) | 1990-11-15 | 1992-11-04 | Pentapharm A.G. | Meta-substituierte phenylalanin-derivate |
| DE4036552C1 (bg) | 1990-11-16 | 1992-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De | |
| EP0495750A3 (en) | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
| IT1245712B (it) | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| FR2676054B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| JPH07502014A (ja) | 1991-06-21 | 1995-03-02 | ベーリンガー マンハイム イタリア エス．ピー．エイ． | 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール |
| AU2573592A (en) | 1991-09-19 | 1993-04-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases |
| PH31294A (en) | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
| HU211995B (en) | 1992-06-30 | 1996-01-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them |
| US5371091A (en) | 1992-08-31 | 1994-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic amine thrombin inhibitors |
| FR2697252B1 (fr) | 1992-10-28 | 1994-12-09 | Fournier Ind & Sante | Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| DE4243858A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5332822A (en) | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
| US5364865A (en) | 1992-12-30 | 1994-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents |
| DE4302485A1 (de) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Merck Patent Gmbh | Piperazinderivate |
| HUT68042A (en) | 1993-02-10 | 1995-03-22 | Pentapharm Ag | Piperazides of substituted phenylalanine derivates as thrombin inhibitors |
| TW257757B (bg) | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
| DE4306506A1 (de) | 1993-03-03 | 1994-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4306873A1 (de) | 1993-03-05 | 1994-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| PL310889A1 (en) | 1993-03-29 | 1996-01-08 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives as inhibitors of thrombocytes aggregation |
| NZ262942A (en) | 1993-03-29 | 1997-07-27 | Zeneca Ltd | Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions |
| US5681954A (en) | 1993-05-14 | 1997-10-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| AU3107795A (en) | 1994-08-09 | 1996-03-07 | Pentapharm Ag | Inhibitors of the benzamidine type |
| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| WO1996019223A1 (en) | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
| WO1996019475A1 (en) | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
| IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1282797B1 (it) | 1995-04-21 | 1998-03-31 | Colla Paolo | Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids |
| GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| JP2000504336A (ja) | 1996-02-02 | 2000-04-11 | ゼネカ・リミテッド | 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物 |
| GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| CA2244851A1 (en) | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Petrus Fredericus Wilhelmus Stouten | M-amidino phenyl analogs as factor xa inhibitors |
| KR20000029984A (ko) | 1996-08-14 | 2000-05-25 | 사라 엔 람베쓰 | 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도 |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
-
1997
- 1997-04-11 UA UA99063121A patent/UA56197C2/uk unknown
- 1997-11-04 JP JP52227498A patent/JP2001504113A/ja not_active Ceased
- 1997-11-04 US US09/297,768 patent/US6300330B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-04 EP EP03011815A patent/EP1358909A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-04 PT PT97911333T patent/PT937048E/pt unknown
- 1997-11-04 HU HU0001098A patent/HUP0001098A3/hu unknown
- 1997-11-04 NZ NZ334710A patent/NZ334710A/xx unknown
- 1997-11-04 WO PCT/GB1997/003033 patent/WO1998021188A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-04 IL IL12970697A patent/IL129706A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 DE DE69727308T patent/DE69727308T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 KR KR1019990704055A patent/KR20000053128A/ko active Search and Examination
- 1997-11-04 EP EP97911333A patent/EP0937048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 CZ CZ0163499A patent/CZ296342B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 CA CA002266890A patent/CA2266890A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-04 BR BR9712672-1A patent/BR9712672A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-04 YU YU20999A patent/YU20999A/sh unknown
- 1997-11-04 DK DK97911333T patent/DK0937048T3/da active
- 1997-11-04 AU AU48748/97A patent/AU731929B2/en not_active Ceased
- 1997-11-04 TR TR1999/01006T patent/TR199901006T2/xx unknown
- 1997-11-04 ES ES97911333T patent/ES2213208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 CN CNB971994269A patent/CN1220682C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-04 RU RU99112135/04A patent/RU2213732C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 PL PL97333241A patent/PL189703B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 SK SK613-99A patent/SK284665B6/sk unknown
- 1997-11-04 AT AT97911333T patent/ATE258167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 TW TW086116467A patent/TW458968B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-06 MY MYPI97005268A patent/MY124122A/en unknown
-
1999
- 1999-05-07 NO NO19992230A patent/NO312894B1/no unknown
- 1999-05-25 BG BG103430A patent/BG64258B1/bg unknown
-
2001
- 2001-09-27 US US09/963,686 patent/US6936610B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-21 RU RU2003115094/04A patent/RU2003115094A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64258B1 (bg) | ХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ПРОИЗВОДНИ, КОИТО ИНХИБИРАТ ФАКТОР Ха | |
| AU754747B2 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor XA | |
| AU754453B2 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor Xa | |
| US6395731B1 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit Factor Xa | |
| EP1015449B1 (en) | (hetero)aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor xa inhibitors | |
| AU757738B2 (en) | Heterocyclic derivatives as inhibitors of Factor Xa | |
| MXPA99003712A (en) | HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa | |
| CZ2000293A3 (cs) | Heterocyklické deriváty, které inhibují faktor Xa | |
| MXPA00000505A (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa | |
| MXPA01008067A (es) | Derivados heterociclicos como inhibidores del factor xa | |
| CZ20004049A3 (cs) | Heterocyklické deriváty inhibující faktor Xa |