CZ296342B6 - Substituovaný piperazinový derivát, zpusob jeho prípravy, jeho pouzití pri príprave léciva a farmaceutický prostredek tento derivát obsahující - Google Patents

Abstract

Resení se týká substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A, B, X.sup.1.n., X.sup.2.n., R.sup.a.n., R.sup.b.n. a Q mají specifické významy a jeho farmaceuticky prijatelných solí. Tyto slouceniny mají antitrombotické a antikoagulacní vlastnosti, které jsou dusledkem inhibice faktoru Xa. Vynález se dále týká zpusobu prípravy uvedeného substituovaného piperazinového derivátu, jeho pouzití pri príprave léciva a farmaceutického prípravku, který uvedený derivát obsahuje jakoúcinnou látku.

Description

Substituovaný piperazinový derivát, způsob jeho přípravy, jeho použití při přípravě léčiva a farmaceutický prostředek tento derivát obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaného piperazinového derivátu, způsobu jeho přípravy, jeho použití při výrobě léčiva majícího antitrombotickou a antikoagulační účinnost a farmaceutického přípravku, který obsahuje uvedený substituovaný piperazinový derivát jako účinnou látku.

Dosavadní stav techniky

Předpokládá se, že antithrombotický a antikoagulační účinek, který mají sloučeniny podle vynálezu, je způsoben jejich silnou inhibiční aktivitou proti aktivované koagulační proteáze známé jako faktor Xa. Faktor Xa je jednou z řady proteáz zahrnutých do komplexního procesu koagulace krve. Proteáza známá jako thrombin je poslední proteázou v řadě a faktor Xa je předcházející proteázou, která štěpí prothrombin za vzniku thrombinu.

O určitých sloučeninách je známo, že mají inhibiční aktivitu k faktoru Xa a jsou shrnuty v R. B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Je tedy známo, že dva proteiny, jeden jako antistatin a druhý jako antikoagulační protein (TAP), jsou specifickými inhibitory faktoru Xa, které mají antithrombotické vlastnosti v různých zvířecích modelech thrombotických onemocnění.

Je také známo, že určité nepeptidické sloučeniny mají inhibiční vlastnosti vůči faktoru Xa. Z nízkomolekulámích inhibitorů uvedených v souhrnném článku R. B. Wallise a kol., měli všechny silně bazickou skupinu, jako je amidinofenylová skupina nebo amidinonaftylová skupina.

Nyní jsme zjistili, že určité heterocyklické deriváty mají inhibiční aktivitu vůči faktoru Xa. Mnoho ze sloučenin podle předkládaného vynálezu je také výhodných jako selektivní inhibitory faktoru Xa, to znamená, že enzym faktor Xa je inhibován silně při koncentracích testované sloučeniny, které neinhibují nebo inhibují méně enzym thrombin, který je také členem řady krevních koagulačních enzymů.

Mezinárodní patentová přihláška PCT WO 9610022 popisuje určité heterocyklické piperazinové sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa. Mezinárodní patentová přihláška PCT číslo WO 97 28129, zveřejněná po datu práva přednosti této přihlášky, popisuje také určité heterocyklické piperazinové sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa. Mezinárodní patentová přihláška PCT číslo WO 97 30971, zveřejněná po datu práva přednosti této přihlášky, obsahuje sloučeniny benzamidinového typu jako inhibitory faktoru Xa.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou aktivní při léčbě nebo prevenci různých poruch, kde je nutná antikoagulační léčba, například při léčbě nebo prevenci thrombotických stavů, jako jsou onemocnění věnčitých tepen a mozkově cévní onemocnění. Mezi další příklady takových onemocnění patří různá srdečně cévní a mozkově cévní onemocnění jako je infarkt myokardu, vznik atherosklerotického plaku, thrombóza žil nebo tepen, koagulační syndromy, poškození žil včetně reokluze a restenózy po angioplastice a operaci zavedení bypassu věnčitých tepen, vzniku krevní sraženiny po aplikaci cévních operačních technik nebo operacích, jako je náhrada kyčle, zavedení umělých srdečních chlopní nebo při recirkulaci krve, mozkovém infarktu, mozkové trombóze, mrtvici, mozkové embolii, ischemii a angině (včetně nestabilní angíny).

-1 CZ 296342 B6

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako inhibitory koagulace krve při ex vivo situacích, jako je například skladování krve nebo jiných biologických vzorků, u kterých se předpokládá, že obsahují faktor Xa a u kterých je koagulace škodlivá.

Předmětem vynálezu je substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I

0) ve kterém

A 5- nebo 6-člennou monocyklickou aromatickou kruhovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 kruhové atomy dusíku, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, oxoskupinu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alky lam inoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech;

B znamená fenylenovou kruhovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, a alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, substituent -(CH₂)_nY', ve kterém n znamená 0 až 4 a Y¹ je zvolen z množiny zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 1-oxothiomorfolinoskupinu, 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4—alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve který alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyl sulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, benzamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylsulfonamidoskupinu, substituent -(CH2)nY², ve kterém n znamená 0 až 4 a Y² je zvolen z množiny zahrnující karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou skupinu, piperidinokarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, 1-oxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, 1,1-dioxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, piperazin-l-ylkarbonylovou skupinu, 4—alkylpiperazin-1-ylkarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonamidokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonamidokarbonylovou skupinu a benzensulfonamidokarbonylovou skupinu, substituent -X³-L²-Y², ve kterém X³ znamená skupinu CON(R⁵), CON(L²-Y²), C(R⁵)2O, O, N(R⁵) nebo N(L²-Y²), L² znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Y² má významy uvedené výše a každý R^s nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a substituent -X³-L³Y’, ve kterém X³ znamená skupinu CON(R⁵), CONÍL^Y¹), C(R⁵)₂O, O, N(R⁵) nebo N(L³-Y’), L³ znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, Y¹ má významy uvedené výše a každý R⁵ nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu

-2CZ 296342 B6 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž každá heterocyklická skupina v substituentu skupiny B případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny zahrnující karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, a každá fenylová skupina v substituentu skupiny B případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy a alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy,

R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nezávisle znamenají jednu ze skupin -(CII2)n-R, -(CIfyjn-NRR¹, -CO-R, -CO-NRR¹, -(CH2)_n-CO-R a -(CH₂)_n-CO“NRR¹; ve kterých n znamená 0, 1 nebo 2 a R a R¹ nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek a alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo R a R¹ mohou dohromady tvořit 5nebo 6-členný, případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklický kruh, který může kromě atomu dusíku, ke kterému jsou R a R¹ vázány, obsahovat 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,

X¹ znamená SO₂, CH₂ nebo CO,

X² znamená SO₂, CH₂ nebo CO, a

Q znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkenylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkinylovou skupinu, ve které alkinylový zbytekobsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo heterocyklickou skupinu obsahující až 4 heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a Q je případně substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alky lam inoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, N,N-dialkyl

-3CZ 296342 B6 karbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, fenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylthioskupinu, heteroarylsulfínylovou skupinu a heteroarylsulfonylovou skupinu, přičemž uvedený heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina vheteroaryl-obsahujícím substituentu je 5- nebo 6-členným monocyklickým heteroarylovým kruhem obsahujícím až 3 heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a uvedený fenylový substituent, heteroarylový substituent, fenoxy-substituent, fenylthio-substituent, fenylsulfonový substituent, heteroaryloxy-substituent, heteroarylthiosubstituent, heteroarylsulfinylový substituent, heteroarylsulfonylový substituent, benzylový substituent nebo benzoylový substituent případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, a alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodný je výše definovaný substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I, ve kterém A znamená pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyridazinylovou kruhovou skupinu, výhodněji 4-pyrimidinylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu.

Výhodný je výše definovaný substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I, ve kterém B znamená para-fenylovou skupinu.

Výhodný je výše definovaný substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R^a a R^b oba znamenají atom vodíku.

Výhodný je výše definovaný substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená CO.

Výhodný je výše definovaný substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I, ve kterém X² znamená SO₂.

Výhodný je výše definovaný substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I, ve kterém A znamená pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyridazinylovou skupinu, B znamená para-fenylenovou skupinu, X² znamená SO₂ a Q znamená styrylovou nebo naftylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu, nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou fluorfenylovou, chlorfenylovou nebo bromfenylovou skupinou, a její farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodný je výše definovaný substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I, který je zvolen z množiny zahrnující l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4—pyrimidinyl)benzoyl]piperazin a l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyndazinyl)benzoyl]piperazm, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

-4CZ Z9634.4 B6

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceuticky přijatelný nosič.

Předmětem vynálezu je také použití výše definovaného substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I při přípravě léčiva pro použití při inhibici faktoru Xa.

Předmětem vynálezu je konečně způsob přípravy výše definovaného substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje

a) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená CO, reakci aminu obecného vzorce II

HN

N-X-Q (II)

R^w ve kterém X², R^a, R^b a Q mají výše uvedené významy, s kyselinou obecného vzorce ΙΠ

A-B-COOH;

(Ul) ve kterém A a B mají výše uvedené významy,

b) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená CH₂, redukční aminaci ketosloučeniny obecného vzorce VI

A-B-COH (VI) ve kterém A a B mají výše uvedené významy, s aminem výše uvedeného obecného vzorce Π;

c) reakci sloučeniny obecného vzorce VII

ve kterém B, X¹, X² a Q mají výše uvedené významy a Z znamená atom halogenu s aktivovaným metalizovaným nebo boranovým derivátem kruhu A;

d) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII

A-B—X— N

NH (Vlil) ve kterém A, B, X¹, R^a a R^b mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) ve kterém X² a Q mají výše uvedené významy a Z znamená atom halogenu;

-5CZ 296342 B6

e) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená SO₂, reakci sloučeniny výše uvedeného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce X

A-B-SO₂-Z (X) ve kterém A a B mají výše uvedené významy a Z znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu;

f) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X² znamená CO, reakci sloučeniny obecného vzorce XX

(XX) ve kterém A, B, X¹, R^a a R^b mají výše uvedené významy, s kyselinou obecného vzorce QCOOH, ve kterém Q má výše uvedený význam;

g) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X² znamená CH₂, reakci výše definované sloučeniny obecného vzorce XX s ketonem obecného vzorce QCOH, ve kterém Q má výše uvedený význam; a

h) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená skupinu vzorce SO2, ve kterém B nese alkylsulfmylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, 1-oxothiomorfolinoskupinu nebo 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, ve kterém X² znamená skupinu SO2, ve kterém Q nese alkylsulfmylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfínylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfínylovou skupinu nebo heteroarylsulfonylovou skupinu, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená thioskupinu.

Výhodným substituovaným piperazinovým derivátem podle vynálezu je substituovaný piperazinový derivát výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

A znamená 5- nebo 6-člennou monocyklickou aromatickou kruhovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 kruhové atomy dusíku, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech;

B znamená fenylenovou kruhovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, a alkynylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, substituent -(CH^Y¹, ve kterém n znamená 0 až 4 a Y¹ je zvolen z množiny zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 1-oxothiomorfolinoskupi

-6C.L· ZZ/OJ^Z. tíO nu, 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 5 uhlíkové atomy, benzamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylsulfonamidoskupinu, substituent -(CH₂)_nY², ve kterém n znamená 0 až 4 a Y² je zvolen z množiny, zahrnující karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které ío každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou skupinu, piperidinokarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, 1-oxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, 1,1-dioxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, alkylsulfonamidokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonamidokarbonylovou skupinu a benzensulfonamidokarbonylovou 15 skupinu, substituent -X³-L²-Y², ve kterém X³ znamená skupinu CON(R⁵), CON(L²-Y²),

C(R⁵)2O, O, N(R⁵) nebo N(L²-Y²), L² znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Y² má významy uvedené výše a každý R⁵ nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a substituent -X³-L³Y’, ve kterém X³ znamená skupinu CON(R⁵), CON(L³-Y^!), C(R⁵)2O, O, N(R⁵) nebo N(L³-Y‘), L³ znamená alkylenovou sku20 pinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, Y¹ má významy uvedené výše a každý R⁵ nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituent zvolený z množiny, zahrnující piperazin-l-ylkarbonylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a 4-alkylpiperazin-l-ylkarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž každá heterocyklická 25 skupina v substituentu skupiny B případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny zahrnující karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 30 uhlíkových atomech, a každá fenylová skupina v substituentu skupiny B případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy a 35 alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy;

X¹ má významy uvedené v nároku 1;

R^a a R^b jsou nezávisle zvoleny z množiny, zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, oxoskupinu, 40 karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a jednu z následujících skupin:

-(CH₂)-R^a, ve které n znamená 0 a R^a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, 45 ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech;

-(CHÚnCO-NRR¹, ve které n' znamená 0, 1 nebo 2 a R a R¹ znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo R a R¹ společně tvoří 50 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinoskupinu, 1-piperazinylovou skupinu nebo 4-morfolinoskupinu; a

X² a Q mají významy uvedené v nároku 1;

ajeho farmaceuticky přijatelné soli.

-7CZ 296342 B6

Pokud jsou zapotřebí farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, mohou se tyto soli připravit například reakcí uvedené sloučeniny s vhodnou kyselinou nebo bází obvyklým způsobem.

Pokud se požaduje opticky aktivní forma sloučenin obecného vzorce I, může se tato forma získat například provedením výše uvedených postupů za použití opticky aktivních výchozích látek nebo rozdělením racemické formy uvedených sloučenin za použití obvyklých postupů, například tvorbou diastereoizomemích solí, za použití chromatografických postupů, převedení za použití chirálně specifických enzymatických způsobů nebo přidáním pomocné zvláštní chirální sloučeniny, která napomáhá rozdělení.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory enzymu faktor Xa. Účinky takové inhibice mohou být demonstrovány za použití jednoho nebo více standardních testů, které jsou popsány dále:

a) Měření inhibice faktoru Xa

V in vitro testovacím systému založeném na způsobu podle Kettner a kol., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289-18297, se různé koncentrace testované sloučeniny rozpustí v pufru při pH 7,5 obsahujícím 0,5 % polyethylenglykolu (PEG 6000) a inkubuje se při 37 °C s lidským faktorem Xa (0,001 jednotky/ml, 0,3 ml) 15 minut. Přidá se chromogenní substrát S-2765 (kabi Vitrum AB, 20 μΜ) a směs se inkubuje 20 minut při 37 °C a měří se absorbance při 405 nm. Určí se maximální reakční rychlost a porovná se s kontrolním vzorkem neobsahujícím žádnou testovanou sloučeninu. Síla inhibitoru je vyjádřena jako hodnota IC₅₀.

b) Měření inhibice thrombinu

Zopakuje se postup a) kromě toho, že se použije lidský thrombin (0,005 jednotky/ml) a chromoegenní substrát S-2238 (Kabi Vitrum AB, 7μΜ).

c) Měření antikoagulační aktivity

In vitro test, při kterém se odebere žilní krev člověka, králíka nebo krysy a přidá se přímo k roztoku citrátu sodného (3,2 g/100 ml, 9 dílů krve na 1 díl roztoku citrátu). Odstředění (1000 g, 15 minut) se připraví krevní plazma a skladuje se při 2 až 4 °C. Běžný prothrombinový časový test (PT) se provede v přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny a určí se koncentrace testované sloučeniny potřebná pro dvojnásobek srážecího času, CT2. Při PT testu se testovaná sloučenina a krevní plazma inkubují 10 minut při 37 °C. Přidá se tkáň thromboplasinu s vápníkem (Sigma Limited, Poole, Anglie) a měří se tvorba fibrinu a čas potřebný pro vznik sraženiny.

d) In vivo test aktivity při roztroušeném nitrožilním srážení u krys

Vyhladovělým samicím Alderley Park krys (300 až 450 g) se předem orálně podá (5 ml/kg) sloučeniny nebo nosiče (5 % DMSO/PEG 200) v různých časech před anestezií Intraval® (120 mg/kg i.p.). Odkryje se levá krční céva a pravá krkavice a kanylují se. Z krkavice se odebere 1 ml vzorku krve a převede se do 3,2% roztoku citrátu trisodného. 0,5 ml úplné krve se potom zpracuje pomocí EDTA a použije se pro určení počtu krevních destiček a zbytek se odstředí (5 minut, 2000 g) a vzniklá plazma se zmrazí pro následné určení hladiny léku, fíbrinogenu nebo komplexu thrombin antithrombin (TAT). Rekombinantní lidský tkáňový faktor (Dade Innovin Cat. B421250), zředěný podle specifikace výrobce, se infuzně zavádí (2 ml/kg/hodina) 60 minut do cévy. Okamžitě po ukončení infuze se odeberou 2 ml krevního vzorku a stejně jako výše se určí počet krevních destiček, hladina léku, koncentrace fíbrinogenu v plazmě a TAT komplexu. Počítání krevních destiček se provede pomocí krevního analyzéru T540. Hladiny fíbrinogenu v plazmě a TAT hladiny se určí za použití srážecího testu (Sigma Cat. 880-B) a TAT ELISA (Boehring). Koncentrace sloučeniny v plazmě se biologicky testuje za použití lidského faktoru Xa a chromogenního substrátu S2765 (Kabi), extrapoluje se ze standardní křivky (Fragmin) a vyjádří se

-8CL· BO v jednotkách antifaktor Xa. Data se analyzují následujícím způsobem: snížení počtu krevních destiček vyvolané tkáňovým faktorem se normalizuje vzhledem k počtu krevních destiček před dávkováním a aktivita léku se vyjádří jak procentuální inhibice thrombocytopenie vyvolané tkáňovým faktorem ve srovnání se zvířaty, která byla léčena nosičem. Sloučeniny jsou aktivní, pokud dojde ke statisticky významné (p<0,05) inhibici thrombocytopenie vyvolané TF.

e) Ex vivo test antikoagulační aktivity

Testovaná sloučenina se podává nitrožilně nebo orálně skupině Alderley Park Wistar krysám. Potom se v různých časech zvířata uspí, odebere se krev a provede se PT koagulační test analogicky, jako je popsáno výše.

f) In vivo měření antithrombotické aktivity

Vznik sraženiny se vyvolá za použití analogického postupu, jako je popsáno v Vogel a kol., Thromb. Research, 1989, 54, 399-410. Skupina Alderley Park Wistar krys se uspí a chirurgicky se odhalí dutá žíla. Boční cévy se sešijí a dva volné konce nitě se umístí 0,7 cm kolem dolní duté žíly. Testované sloučenina se podává nitrožilně nebo orálně. Ve vhodných časech se potom přes krční cévu podává tkáňová thromboplastin (30 μΐ/kg) po 10 sekundách se dvě nitě uzavřou, čímž dojde kměstnání krve v podvázané části duté žíly. Po 10 minutách se podvázaná tkáň vyřízne a izoluje se sraženina, vysuší se a zváží.

Obecně mají sloučeniny obecného vzorce I aktivitu při následujících koncentracích nebo dávkách při alespoň jednom z výše uvedených testů a) až c):

test a): IC₅₀ (faktor Xa) v rozmezí například 0,001 až 25 μΜ;

test b): IC₅₀ (thrombin) například více než 40 μΜ;

test c): CT2 (PT) v rozmezí například 0,1 až 50 μΜ.

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro použití při léčení.

Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují heterocyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například ve formě tablet, tobolek, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí nebo emulzí; pro místní použití, například ve formě krému, masti, gelu nebo vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze; pro nosní použití například ve formě prostředku pro vdechování nosního spreje nebo nosních kapek; pro vaginální nebo rektální použití, například ve formě čípků; pro inhalační podávání, například jako dobře rozetřený prášek jako jsou suché prášky, mikrokrystalická forma nebo kapalný aerosol; pro použití pod jazyk nebo bukální použití, například ve formě tablet nebo tobolek; nebo pro parenterální použití (včetně nitrožilního, podkožního, mezisvalového, intravaskulámího nebo infuzního použití), například ve formě sterilního vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze. Obecně mohou být výše uvedené prostředky připraveny běžným způsobem za použití běžných přísad.

Množství aktivní složky (to je heterocyklického derivátu obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli), které kombinace s jednou nebo více přísadami za vzniku jednotlivé dávkovači formy se bude měnit samozřejmě v závislosti na léčeném pacientovi a na způsobu podávání. Například prostředek určený pro orální podávání člověku bude obvykle obsahovat například 0,5 mg až 2 g aktivní složky v kombinaci s vhodným množstvím přísady, které se může měnit od 5 do 98 % hmotnostních celého prostředku. Jednotková dávkovači forma bude obvykle obsahovat asi 1 mg až 500 mg aktivní složky.

-9CZ 296342 B6

Podle dalšího provedení předkládaný vynález také poskytuje heterocyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití při způsobu léčby člověka nebo živočicha.

Vynález také zahrnuje použití takové aktivní složky při výrobě léčiva pro použití při:

(i) vyvolání inhibičního účinku proti faktoru Xa (ii) vyvolání antikoagulačního efektu;

(iii) vyvolání antithrombotického efektu;

(iv) léčbě onemocnění nebo stavů zprostředkovaných faktorem Xa;

(v) léčbě onemocnění nebo stavů zprostředkovaných thrombózou;

(vi) léčbě poruch koagulace; a/nebo (vii) léčbě thrombózy nebo embolie způsobené koagulací zprostředkovanou faktorem Xa.

Vynález také zahrnuje způsob vyvolání účinky, který je popsán výše, nebo léčby onemocnění nebo poruch, které jsou definovány výše), který zahrnuje podávání účinného množství aktivní složky, které je definováno výše, teplokrevným živočichům, kteří takovou léčbu vyžadují.

Velikost dávky sloučeniny obecného vzorce I pro léčebné nebo profylaktické účely se bude měnit podle povahy a závažnosti léčeného stavu, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a způsobu podávání, podle principů, které jsou v medicíně známé. Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci různých poruch, při kterých je indikována antikoagulační léčba. Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro tyto účely, bude tato sloučenina obecně podávána tak, že se bude denní dávka pohybovat v rozmezí například 0,5 až 100 pg/kg tělesné hmotnosti/den, a bude podávat v rozdělených dávkách. Obecně se při parenterálním způsobu podávání budou podávat nižší dávky, například při nitrožilním podávání se bude dávka pohybovat v rozmezí například 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Pro výhodné a velmi výhodné sloučeniny podle vynálezu se obecně použijí nižší dávky, například denní dávka v rozmezí například 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den

Ačkoli jsou sloučeniny obecného vzorce I primárně cenné jako léčebná nebo profylaktická činidla pro použití u teplokrevných živočichů včetně člověka, lze je také využít, pokud je to vhodné, pro dosažení antikoagulačního účinku, například během ex vivo skladování úplné krve nebo při vyvíjení biologických testů pro sloučeniny, které mají antikoagulační účinky.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány při samostatné léčbě nebo mohou být podávány společně s jinými farmakologickými aktivními činidly jako jsou thrombolytická činidla, například aktivátor tkáňového plasminogenu nebo jeho deriváty nebo straptokinázy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány například se známými inhibitory agregace krevních destiček (například aspirinem, antagonisty thromboxanu nebo inhibitorem thromboxansyntázy), se známými hypolipidemickými činidly nebo se známými činidly proti vysokému tlaku.

Vynález bude dále ilustrován příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, se:

(i) odpařování provádí na rotační odparce ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění pevných zbytků pomocí filtrace;

(ii) operace se provádějí při teplotě místnosti, to znamená v rozmezí 18 až 25 °C v atmosféře inertního plynu, jako je argon.

-10CZ ZV034Z B6 (iii) kolonová chromatografíe (velmi rychlý postup) a střednětlaká kapalinová chromatografíe (MPLC) se obvykle provádí na silikagelu Měrek Kieselgel (č. 9385) nebo na silikagelu sreverzní fází Měrek Lichroprep RP-18 (č. 9303) od E. Měrek, Darmstadt, Německo; alternativně se vysokotlaká kapalinová chromatografíe (HPLC) provádí na preparativní koloně s reverzní fází Dynamax C-18 60 A;

(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nutně nejvyšší dosažitelné výtěžky;

(v) cílové produkty obecného vzorce I mají uspokojivou elementární analýzu a jejich struktura byla potvrzena pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR) a hmotových spektrálních technik; pokud není uvedeno jinak, bylo pro určení NMR spektrálních údajů koncových produktů obecného vzorce I použito roztoků perdeuterodimethylsulfoxidu, hodnoty chemických posunů se měřily ve škále delta; používají se následující zkratky: s je singlet, d je doublet, t je triplet, kvje kvartet, m je multiplet;

(vi) meziprodukty nejsou obvykle plně charakterizovány a čistota se ověřovala pomocí chromatografíe na tenké vrstvě, infračervené spektroskopie, nebo NMR analýzy;

(vii) Teplota tání se určila za použití automatické aparatury pro určení teploty tání Mettler SP62 nebo v aparatuře s olejovou lázní; teploty tání koncových produktů obecného vzorce I se obvykle určí po krystalizaci z běžných organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotných nebo ve směsi; a (viii) použily se následující zkratky:

DMF N,N-dimethylformamid;

EtOAc ethylacetát;

DMSO dimethylsulfoxid.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl-4-(4—pynmidinyljbenzoát (0,41 g, 1,9 mmol) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti v ethanolu (20 ml) a 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (20 ml). Dokud vzniká sražena se potom přidává 2N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze se odpaří ve vakuu a azeotropicky se destiluje v toluenu. Přidá se thionylchlorid (100 ml) a dimethylformamid (1 kapka) a reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu. Reakční směs se odpaří ve vakuu a azeotropicky destiluje s dichlormethanem za získání 4-(4-pyrimidinyl)benzoylchlorid. Chlorid kyseliny se suspenduje v dichlormethanu (100 ml) a jako pevná látka se ve dvou dávkách přidá l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazinhydrochloridu (0,545 g, 1,5 mmol) a potom triethylamin (2,2 ml, 15 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Vzniklá pevná látka se extrahuje mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (2x100 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání černého oleje, který se chromatografícky čistí (silikagel: 40%, 50%, 60% ethylacetát/hexan) za získání l-(6-bromnaft2-ylsulfonyl)-4~[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazinu jako bílé pevné látky;

*H NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 2,94 a 3,18 ppm (m, 4H), δ = 3,40 a

3,83 ppm (m, 4H), δ = 7,49 ppm (d, 2H), δ = 7,83 ppm (m, 2H), δ = 8,10 ppm (dd, 1H), δ = 8,14 až 8,23 ppm (m, 4H), δ = 8,43 ppm (d, 1H), δ = 8,49 ppm (s, 1H), δ = 8,89 ppm (d, 1H), δ = 9,26 ppm (s, 1H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 536.

-11 CZ 296342 B6

Methyl—4-(4-pyrimidinyl)benzoát se připraví následujícím způsobem:

(a) 4(3H)-Pyrimidon (7,00 g, 72,8 mmol) se zahřívá k varu v thionylchloridu (50 ml) a dimethylformamidu (3 ml) 1 hodinu. Nezíská se čirý roztok a tak se přidá další díl thionylchloridu (50 ml) a reakční směs se zahřívá k varu další hodinu. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Přidá se ether (500 ml) a pevná látka se rozruší. Vzniklá žlutá pevná látka se odfiltruje a promyje etherem. Ve filtrátu se vyloučí sraženina. Ta se odfiltruje za získání 4-chlorpyrimidinu ve formě světle hnědé pevné látky (4,79 g);

'H NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 6,62 ppm (d, 1H), δ = 8,07 ppm (dd, 1H), δ = 9,11 ppm (s, 1H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 115.

(b) 4-Karboxybenzenboronová kyselina (10,22 g, 61,2 mmol) se přes noc zahřívá kvaru v methanolu (70 ml) s koncentrovanou kyselinou sírovou (0,5 ml). Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Vzniklý olej se extrahuje mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, odfiltruje se a odpaří se ve vakuu za získání odpovídajícího methylesteru jako bílé pevné látky (9,85 g); 'H NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 3,85 ppm (s, 3H), δ = 7,89 ppm (s, 4H), δ = 8,19 ppm (s, 2H); hmotová spektroskopie (M-H)^- 179.

(c) l,r-Bis(difenylfosfmo)ferrocen (2,48 g, 4,5 mmol) a octan palladnatý (1,0 g, 4,5 mmol) se míchá při 50 °C v toluenu (25 ml) v dusíkové atmosféře 30 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se methylester boronové kyseliny z kroku b) výše (2,2 g, 11,2 mmol), hydrochlorid 4-chlorpyrimidinu z kroku a) výše (1,69 g, 11,2 mmol) a fluorid draselný (3,9 g, 67 mmol) a potom voda (25 ml). Reakční směs se zahřívá přes noc v dusíkové atmosféře k varu. Reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání černého oleje, který se chromatograficky čistí (silikagel; 100% ethylacetát) za získání methyl-4-(4-pyrimidinyl)benzoátu ve formě hnědé pevné látky (1,17 g); 'H NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 3,91 ppm (s, 3H), δ= 8,13 & 8,36 ppm (dd, 4H), δ = 8,19 ppm (dd, 1 Η), δ = 8,94 ppm (d, 1H), δ = 9,32 ppm (d, 1H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 215.

Příklad 2

Methyl-4-(4-pyrimidinyl)benzoát (0,72 g, 3,4 mmol) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti v ethanolu (100 ml) a 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (20 ml). Potom se přidává 2N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové dokud vzniká sraženina. Vzniklá suspenze se odpaří ve vakuu a azeotropicky se destiluje s toluenem. Přidá se thionylchlorid (100 ml) a dimethylformamid (1 kapka) a reakční směs se zahřívá k varu 1 hodinu. Reakční směs se odpaří ve vakuu a azeotropicky se destiluje s toluenem za získání 4-(4-pyrimidinyl)benzoátu. Chlorid kyseliny se suspenduje v dichlormethanu (100 ml) a jako pevná látka se najednou přidá hydrochlorid 4-(6-chlomaft-2-ylsulfonyl)-2-methoxykarbonylpiperazinu (1,0 g, 2,7 mmol) a potom triethylamin (3,8 ml, 27 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a odpaří se ve vakuu. Vzniklá pevná látka se extrahuje mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (2x200 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání hnědé pevné látky, která se čistí pomocí chromatografie (silikagel; 100% ethylacetát) za získání l-(6-chlomaft-2-ylsulfonyl)-3methoxykarbonyl-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazinu ve formě bílé pevné látky. Ta se znovu chromatograficky čistí (silikagel: 30%, 40%, 60%, 65% ethylacetát/hexan) za získání bílé krystalické pevné látky (1,051 g); ’HNMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 2,75 ppm (m, 1H), δ = 2,92 až 4,64 ppm & 5,35 ppm (m, 9H), δ = 7,52 ppm (d, 2H), δ = 7,73 ppm (dd, 1 Η), δ = 7,80 ppm (dd, 1 Η), δ = 8,10 ppm (d, 1 Η), δ = 8,14 až 8,31 ppm (m, 5H), δ = 8,51 ppm (d, 1 Η), δ 8,89 ppm (d, 1H), δ = 8,89 ppm (d, 1H), δ = 9,26 ppm (s, 1H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 551.

-12CZ 296342 B6

Příklad 3

4-(4-Pyridyl)benzoová kyselina (238 mg, 1,2 mmol) se suspenduje v dimethylformamidu (5 ml) s triethylaminem (0,17 ml, 1,2 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se ochladí na 5 °C. Přidá se karbonyldiimidazol (194 mg, 1,2 mmol) a reakční směs se nechá pomalu během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Jako pevná látka se vjedné dávce přidá hydrochlorid 4—(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazinu (470 mg, 1,2 mmol) a reakční směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem (50 ml) a dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Vzniklá pevná látka se čistí pomocí chromatografíe (silikagel; 2%, 4%, 6%, 8%, 10% methanol/ethylacetát) za vzniku l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazinu ve formě bílé pevné látky (90 mg); 'H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 3,07 ppm (s, 4H), δ = 3,59 ppm (s, 4H), δ = 7,27 & 7,46 ppm (dd, 4H), δ =7,18 & 8,64 ppm (dd, 4H), δ= 7,34 ppm (m, 2H), δ = 8,17 ppm (dd, 2H), δ = 8,39 ppm (d, 1H), δ = 8,47 ppm (s, 1 H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 536.

4-(4-Pyridyl)benzoová kyselina se připraví následujícím způsobem:

a) 4-Kyanofenylboronová kyselina (1,49 g, 10 mmol), hydrochlorid 4-brompyridinu (1,97 g, 10 mmol), 10% palladium na uhlí (322 mg) a bezvodý uhličitan sodný (2,15 g, 20 mmol) se zahřívají k varu ve směsi ethanolu (12 ml) a vody (3 ml), přes noc v dusíkové atmosféře. Reakční směs se filtruje přes křemelinu, potom se odpaří ve vakuu. Vzniklá bílá pevná látka se extrahuje mezi ethylacetát (3x100 ml) a vodu (100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří ve vakuu. Vzniklá pevná látka se čistí pomocí chromatografíe (silikagel; 50%, 60%, 70%, 80% ethylacetát/izo-hexan) za získání 4-(4-pyridyl)benzonitrilu ve formě krystalické bílé pevné látky (1,60 g), *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 7,77 ppm (dd, 2H), δ = 7,99 ppm (m, 4H), δ = 8,69 ppm (dd, 2H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 181.

b) 4—(4~Pyridyl)benzonitril (0,5 g, 2,8 mmol) se rozpustí v koncentrované kyselině sírové (10 ml) a zahřívá se přes noc na 110 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se nalije do směsi ledu a vody. Dokud se tvoří sraženina, přidávají se kuličky hydroxidu sodného. Potom se odfiltrují za vzniku 4-(4—pyridyljbenzamidu jako bílé pevné látky (0,40 g), *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 7,77 ppm (d, 2H) δ = 7,89 ppm (d, 2H), δ = 8,02 ppm (d, 2H), δ = 8,65 ppm (3s, 2H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 199.

c) 4—(4-Pyridyl)benzamid (0,35 g, 1,8 mmol) se suspenduje v ethanolu (5 ml). Přidá se 10% (hmotnostně) vodný roztok hydroxidu sodného a reakční směs se zahřívá dvě hodiny k varu a potom se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se koncentrovanou kyselinou sírovou okyselí na pH 7. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje za získání 4-(4-pyridyl)benzoové kyseliny (238 mg).

Příklad 4

4~(2-Pyridyl)benzoová kyselina (199 mg, 1 mmol) se suspenduje v dimethylformamidu (5 ml) a přidá se triethylaminu (0,14 ml, 1 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a potom se ochladí na 5 °C. Přidá se karbonyldiimidazol (162 mg, 1 mmol) a reakční směs se nechá pomalu během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Jako pevná látka se najednou přidá hydrochlorid l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazinu (393 mg, 1 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se odpaří ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml). Organic-13CZ 296342 B6 ká vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Vzniklá bílá pevná látka se čistí pomocí chromatografie (silikagel; 100% ethylacetát) za získání l-(6-bromnaft-2ylsulfonyl)-4-[4-(2-pyridyl)benzoyl]piperazinu ve formě bílé pevné látky (92 mg); 'H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 3,09 ppm (s, 4H), δ = 3,62 ppm (s, 4H), δ = 7,37 ppm (t, 1H), δ= 7,51 až 7,99 ppm (m, 4H), δ = 7,42 a 8,08 ppm (dd, 4H), δ= 8,17 ppm (dd, 2H), δ = 8,40 ppm (d, 1 Η), δ ~ 8,47 ppm (s, 1 Η), δ = 8,66 ppm (dd, 1 H); hmotová spektroskopie (M+Hf 536.

Příklad 5 l-(6-Chlomaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-iodobenzoyl)piperazin (920 mg, 1,7 mmol), diethyl-3-pyridylboran (250 mg, 1,7 mmol), tetrabutylamoniumbromid (110 mg, 0,34 mmol), tetrakis(trifenylfosfm)palladium (69 mg, 0,06 mmol) a hydroxid draselný (286 mg, 5,1 mmol) se zahřívá k varu v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) dvě hodiny v dusíkové atmosféře. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Vzniklá pevná látka se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel; 100% dichlormethan, 50% ethylacetát/hexan, 100% ethylacetát) za získání oleje. Olej se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání bílé pěny, která se trituruje hexanem. Tyto pevná látka se čistí pomocí chromatografie (silikagel; 40%, 50%, 60%, 70% ethylacetát/hexan) za získání l-(6-chlomaft-2-sulfonyl)-4-[4—(3-pyridyl)benzoyl]piperazinu ve formě bílé pevné látky (322,4 mg); *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 3,1 ppm (s, 4H), δ =3,6 ppm (s, 4H), δ = 7,46 ppm (d, 2H), δ = 7,5 až 7,67 ppm (m, 1H), δ = 7,70 až 7,79 ppm (m, 3H), δ = 7,83 ppm (dd, 1H), δ = 8,09 ppm (dt, 1 Η), δ = 8,15 ppm až 8,31 ppm (m, 3 Η), δ = 8,50 ppm (s, 1 Η), δ 8,60 ppm (dd, 1 Η), δ = 8,90 ppm (d, 1H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 492.

l-(6-Chlomaft-2-ylsulfonyl)-4—(4-iodobenzoyl)piperazin se připraví následujícím způsobem:

l-(6-Chlomaft-2-ylsulfonyl)piperazin (0,65 g, 2,1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a při teplotě místnosti se přidá triethylamin (2,9 ml, 21 mmol). Jako pevná látka se najednou přidá 4-jodbenzoylchlorid (0,56 g, 2,1 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a potom se extrahuje mezi ethylacetát (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Vzniklá bílá pevná látka se čistí pomocí chromatografie (silikagel; 50% ethylacetát/hexan) za získání l-(6-chlomaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-iodobenzoyl)piperazinu jako bílé pevné látky (0,97 g); 'H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 3,05 ppm (s, 4H), δ = 3,53 ppm (s, 4H), δ = 7,11 ppm & 7,74 ppm (dd, 4H), δ = 7,65 až 7,84 ppm (m, 2H), δ = 8,10 ppm až 8,28 ppm (m, 3H), δ = 8,47 ppm (s, 1 H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 540.

Příklad 6

4-(2-Methyl—4—(3-pyridyl)benzoyl)piperazin (0,41 g, 1,5 mmol) se při teplotě místnosti rozpouští v dichlormethanu (50 ml). Přidá se 6-chlomaftalensulfonylchlorid (0,38 g, 1,5 mmol) a triethylamin (1 ml, 7,5 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Vzniklá pevná látka se čistí pomocí chromatografie (silikagel; 50%, 60% ethylacetát/hexan) za získání l-(6-chlomafit-2-ylsulfonyl)-4-[2methyl~4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazinu ve formě bílé pevné látky (508,4 mg); 'H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 2,15 ppm (s, 3H), δ = 2,94 až 3,25 ppm (m, 6H), δ = 3,78 ppm (m, 2H), δ = 7,23 ppm (d, 1H), δ = 7,44 až 7,62 ppm (m, 3H), δ 7,70 ppm (dd, 1 H),

-14CZ 296342 B6 δ = 7,84 ppm (dd, 1 Η), δ = 8,08 ppm (m, 1 H), pyridyl 5-H), 8 = 8,12 až 8,28 ppm (m, 3H), δ = 8,48 ppm (s, 1H), δ = 8,59 ppm (dd, 1H), δ = 8,88 ppm (d, 1 H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 506.

4-(2-Methyl-4-(3-pyridyl)benzoyl)piperazin se připraví následujícím způsobem:

a) 4-Brom-2-methylbenzoová kyselina (11,55 g, 53,7 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (40 ml). Přidá se jedna kapka dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá při 69 °C dokud se nepřestane uvolňovat plyn. Reakční směs se odpaří ve vakuu a dvakrát se azeotropicky destiluje s toluenem. Vzniklý olej se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a ochladí se na 5 °C. Po částech se během 1 hodiny přidá karboxylát terc.butyl-l-piperazinu (10,0 g, 53,7 mmol) a potom triethylamin (37,5 ml, 260 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (750 ml) a promyje se 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a potom solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za vzniku hnědého oleje. Produkt se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan za získání béžových krystalů (9,01 g); ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 1,40 ppm (s, 9H), δ = 2,20 ppm (s, 3H), 8 = 3,10 ppm (m, 2H), δ = 3,26 ppm (m, 2H), 8 = 3,41 ppm (m, 2H), 8 = 3,62 ppm (s, 2H), 8 = 7,15 ppm (d, 1H), δ = 7,44 ppm (dd, 1 H), 8 = 7,52 ppm (d, 1H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 383.

b) Produkt z kroku a) výše (3,83 g, 10 mmol), diethyl-3-pyridylboran (1,47 g, 10 mmol), tetrabutylamoniumbromid (0,65 g, 2 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladium (0,40 g, 0,35 mmol) a hydroxid draselný (1,68 g, 30 mmol) se dvě hodiny v dusíkové atmosféře zahřívají kvaru v suchém tetrahydrofuranu (75 ml). Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a potom se extrahuje mezi ethylacetát (250 1) a vodu (2x500 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Vzniklý olej se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe (silikagel; 100% ethylacetát) za získání karboxylátu t-butyl-4-[2methyl-4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazinu ve formě hnědé pevné látky (1,78 g); ’HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 8 = 1,41 ppm (s, 9H), 8 = 2,60 ppm (s, 3H), 8 = 3,17 ppm (m, 2H), 8 = 3,27 ppm (m, 2H), 8 = 3,44 ppm (m, 2H), 8 3,66 ppm (s, 2H), 8 = 7,61 ppm (d, 1H), 8 = 7,49 ppm (dd, 1 H), 8 = 7,59 ppm (dd, 1 H), 8 = 7,61 ppm (s, 1 H), 8 = 8,08 ppm (m, 1 H), 8 = 8,5 8 ppm (dd, 1H), 8 = 8,90 ppm (d, 1H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 382.

c) Produkt z kroku b) výše (1,66 g, 4,35 mmol) se při teplotě místnosti rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Přidá se kyselina trifluoroctová (10 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, potom se extrahuje mezi ethylacetát a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání 4-[2-methyl-4~(3-pyridyl)benzoyl]piperazinu ve formě bezbarvého oleje (410 g).

Příklad 7

Roztok 4—(4-pyridyl)benzoové kyseliny (398 mg), hydroxybenzotriazolu (338 mg) a dicyklohexylkarbodiimidu (453 mg) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se ke vzniklé suspenzi přidá l-(6-chlomaft-2-ylsulfonyl)piperazin (621 mg) a míchání pokračuje při teplotě místnosti dalších 16 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku pěny, která se částečně vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe při 20,7 kPa na silikagelu (Měrek ART 9585) za eluce 2,5% objemovými methanolu v dichlormethanu s 0,1 % SG 0,88 roztokem amoniaku. Získá se bílá pěna (473 mg). Část této pěny (110 mg) se čistí pomocí preparativní na koloně Dynamax® C-18 60A za eluce 0,1% kyselinou trifluoroctovou ve vodném acetonitrilu při gradientu 30 % až 70 % acetonitrilu. Roztok se suší za zmrazení za vzniku bílé pěny. Takto se získá l-(6-chlomaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin ve formě trifluoracetátu (83,5 mg); teplota tání 175 až 176 °C; ’HNMR (250 ppm, perdeuterodimethylsulfoxid při

- 15CZ 296342 B6

100 °C) δ = 3,17 (t, 4H), 3,47 (t, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,62 - 7,86 (m, 6H), 8,08 - 8,48 (m, 3H), 8,43 (s, 1 H), 8,66 (d, 2H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 492/494 (M+H)⁺ (1 Cl vzor).

Příklad 8

4~(2-Methyl-4-pyridyl)benzoová kyselina (62 mg), l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin (94 mg) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (61 mg) se rozpustí v dimethylformamidu (2,5 ml) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Přebytek dimethylformamidu se odpaří ve vakuu, přidá se voda a vzniklá sraženina se odfiltruje, dobře se promyje studenou vodou a suší se nad oxidem fosforečným. Takto získaná pevná látka se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie při 20,7 kPa na silikagelu (Měrek ART 9385) za eluce 2,5% objemovými methanolu v dichlormethanu. Takto se získá l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4[4-(2-methyl-4-pyridyl)benzoyl]piperazin (99 mg); teplota tání 204 až 205 °C; 'H NMR (300 Hz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ= 2,48 (s, 3H), 3,03 (s, 4H), 3,57 (široký s, 4H), 7,46 (t, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,17 (q, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,48 (d, 2H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 550/552 (M+H)⁺ (1 Br model).

4-(2-Methyl-4—pyridyl)benzoová kyselina se připraví následujícím způsobem:

(a) izo-Amylnitrit (7,9 g) se pomalu při teplotě místnosti přidá k roztoku ethyl-4-aminobenzoátu (4,95 g) v 2-pikolinu (100 ml). Vzniklá směs se zahřívá 2 hodiny na 100 °C a potom se přebytečný pikolin odpaří ve vakuu za vzniku černého oleje. Směs izomerů, která se takto získá se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie při 20,7 kPa na silikagelu (Měrek ART 9385) za eluce 25% objemovými ethylacetátu v izohexanu. Takto se získá ethyl-4—(2-methyl-4-pyridyl)benzoát (0,2 g) ve formě hnědé gumy, která je dostatečně čistá pro další reakci: *H NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ= 1,32 (t, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,33 (kv, 2H), 7,52 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,92 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,52 (d, 1 H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 242 (M+H)⁺.

(b) Ethyl-4-(2-methyl-4-pyridyl)benzoát (185 mg) se rozpustí v methanolu (7,5 ml) a l,0M roztoku hydroxidu sodného (3,75 ml) a zahřívá se 3 hodiny na 60 °C. Objem vzniklé směsi se odpaří na polovinu a potom se přidá 10 ml vody, roztok se pomocí 1,0M kyseliny chlorovodíkové neutralizuje na pH 7,0, vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se nad oxidem fosforečným za získání 4—(2-methyl-4-pyridyl)benzoové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky (73 mg); teplota tání 293 až 294 °C; 'H NMR (304 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 2,52 (s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,89 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,52 (d, 1H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 214 (M+H)⁺.

Příklad 9

4—(4~Pyridazinyl)benzoová kyselina (300 mg), l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin (484 mg) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (317 mg) se rozpustí v dimethylformamidu (7,5 ml) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Přidá se 50 ml vody a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se dobře studenou vodou a suší se nad oxidem fosforečným. Takto se získá l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridazinyl)benzoyl]piperazin (535 mg); teplota tání 128 až 130 °C; ’H NMR (300 MHz, perdeuterodi-methylsulfoxid při 100 °C) δ = 3,12 (s, 4H), 3,57 (s, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,94 (m, 1 H), 8,14 (d, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,46 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 9,58 (s, 1 H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 537/539 (M+H)⁺ (1 Br model).

4—(4-Pyridazinyl)benzoová kyselina se připraví následujícím způsobem:

-16CZ 296342 B6 (a) Roztok nitrilu sodného (1,44 g) ve vodě (3,0 ml) se pomalu při 0 °C přidá k míchajícímu se roztoku ethyl-4-aminobenzoátu (3,3 g) v 48% fluorborité kyseliny (9,4 ml). Po dokončení přidávání se směs míchá při 0 °C další 0,5 hodiny, potom se filtruje a promyje se studenou kyselinou fluoroboritou (5,0 ml), potom ethanolem a nakonec diethyletherem. Takto získaný ethyl-(4— diazoniumtetrafluorborát)benzoát (4,60 g) se smísí se suchým octanem draselným (3,40 g) a 18-crown-6-0,23 g) a potom se při teplotě místnosti reaguje s pyridazinem (25 ml). Směs rychle zčerná a uvolňuje se dusík. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se přebytečná pyridazin odpaří ve vakuu a černý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje se vodou (50 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání černého zbytku. Takto získaná směs izomerů se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na Měrek ART 9385 silikagelu za eluce ethylacetátem za získání ethyl-4-(4-pyridazinyl)benzoátu (1,04 g); teplota tání 110 až 112°C; 'HNMR (300 MHz, deuterochloroform) 8= 1,42 (t, 3H), 4,43 (kv, 2H), 7,68 (dxd, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 9,28 (d, 1H), 9,50 (d, 1H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 229 (M+H)⁺.

(b) Ethyl-4—(4-pyridazinyl)benzoát (580 mg) se rozpustí v methanolu (12,5 ml) a l,0M roztoku hydroxidu sodného (12,7 ml) a zahřívá se 4 hodiny na 60 °C. Vzniklá směs se odpaří na polovinu objemu, potom se přidá voda (25 ml), roztok se pomocí l,0M kyseliny chlorovodíkové neutralizuje na pH 7, vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se nad oxidem fosforečným za získání 4-(4— pyridazinyl)benzoové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky (503 mg); mp >330 °C; ’H NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 8,05 (m, 5H), 9,32 (d, 1 H), 9,67 (s, 1 H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 201 (M+H)⁺.

Příklad 10

6-Bromnaft-2-ylsulfonylchlorid (470 mg) se najednou přidá při teplotě místnosti ke směsi l-[2-methoxykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazinu (500 mg) a triethylaminu (311 mg) v dichlormethanu (5 ml). Po 10 minutách se směs odpaří ve vakuu a takto získaný zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie při 20,7 kPa na silikagelu (Měrek ART 9385) za eluce nejprve dichlormethanem, potom 1 % a 2 % objemovými methanolu v dichlormethanu. Takto se získá l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)—4—[2-methoxykarbonyl-4—(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (866 mg) ve formě pěny; 'H NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ = 3,03 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,94 (široký s, 2H), 7,32 (d, 1 H), 7,48 (dxd, 2H), 7,70 - 7,82 (m, 3H), 7,86 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,71 (dxd, 2H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 594/596 (M+H)⁺ (1 Br model).

l-[2-methoxykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin se připraví následujícím způsobem:

Br

- 17CZ 296342 B6

Roztok t-butyloxykarbonylpiperazinu (14,4 g) v chloroformu (20 ml) se při teplotě místnosti přikape k roztoku anhydridu kyseliny 4—bromfthalové (17,5 g) v chloroformu (50 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 60 °C, potom se odpaří ve vakuu za vzniku oleje. Získá se směs izomerů (31,9 g) (struktura „C“ a „D“).

K roztoku izomerní směsi kyselin C+D v acetonu (60 ml) se přidá uhličitan draselný (10,7 g) a dimethylsulfát (9,71 g) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok obsahující estery E+F se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku gumy (33,0g), která se čistí pomocí preparativní HPLC za použití PhaseSep NP silikagelu, 15-35 pm, 60A a za eluce 25 až 50 % objemovýío mi ethylacetátu vizohexanu. Takto se získá struktura E (12,86 g), což je pomalejší izomer;

teplota tání 131 až 132 °C; ’HNMR (400 MHz, deuterochloroform) δ= 1,46 (s, 9H), 3,14 (t, 2H), 3,36 (široký s, 2H), 3,56 (široký s, 2H), 3,77 (široký s, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,16 (d, 1 H), 7,71 (dxd, 1 H), 8,17 (d, 1 H) ppm: hmotová spektroskopie: m/z 427/429 (M+H)⁺ (1 Br model).

Roztok struktury E (4,27 g) v dimethylformamidu (40 ml) se deoxigenuje probubláváním argonu po dobu 5 minut, potom se přidá tetrakistrifenylfosfinpalladium (1,15 g), bistrifenylfosfinpalladiumdichlorid (0,70 g) a oxid stříbrný (2,32 g) a směs se míchá 5 minut při 100 °C, potom se přidá trimethyl-(4—pyridylj-stannan (3,63 g) a směs se zahřívá dalších 15 minut na 100 °C. Směs se nechá ochladnout a míchá se při teplotě místnosti 20 hodin, potom se filtruje přes křemelinu 20 a odpaří se ve vakuu za vzniku černého zbytku, který se míchá s l,0M fluoridem draselným (20 ml) 1 hodinu a potom se extrahuje ethylacetátem (3x25 ml). Extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří za získání černého oleje, který se částečně vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie při 20,7 kPa na silikagelu (Měrek ART 9385) za eluce 25 % a 50 % objemovými ethylacetátu v izohexanu, potom 2 % a 4 % objemovými methanolu v dichlormethanu.

Konečné čištění se provede pomocí MPLC BIOTAGE® P45 za eluce ethylacetátem při 70 kPa za vzniku l-terc.butoxykarbonyl-4-[2-meÚioxykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazinu (1,94 g);

teplota tání 144 až 146 °C; ^]HNMR (300 MHz, deuterochloroform) δ= 1,46 (s, 9H), 3,20 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,84 (dxd, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 8,73 (d, 2H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 370 20 (M+H)⁺.

2,2molámí roztok chlorovodíku v diethyletheru (2,9 ml) se přidá k roztoku struktury B (1,05 g) v dichlormethanu (10 ml) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Louhy supematantu se slijí a zbývající guma se trituruje etherem za získání bílé pevné látky, která se reaguje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se extrahuje ethylacetátem 35 (3x10 ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří za získání struktury l-[2-methoxykarbonyl-4—(4-pyridyl)benzoyl]piperazinu (500 mg) ve formě bílé pěny; ’H NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 2,45 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,62 (dxd, 2H), 7,93 (dxd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,53 (dxd, 2H) ppm; hmotová spektroskopie: m/z 326 (M+H)⁺.

Příklad 11

Míchající se suspenze 4-(4-pyridyl)benzoové kyseliny (sodná sůl) (190 mg, 0,86 mmol) 45 v dichlormethanu (10 ml) se reaguje s oxalylchloridem (0,2 ml, 2,3 mmol) a dimethylformamidem (katalytické množství). Po 2 hodinách míchání se přidá další oxalylchlorid (0,2 ml,

2,3 mmol) a dimethylformamid (katalytické množství) a suspenze se míchá další 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a po sušení se suspenduje v dichlormethanu (20 ml) a reaguje se s

2-(hydroxymethyl)-4~(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazmem (300 mg, 0,78 mmol) a triethyl50 amin (0,36 ml, 2,5 mmol). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se směs zředí dichlormethanem (20 ml) a vodou (20 ml). Vznikne objemná sraženina, která se odfiltruje, suší a rekrystalizuje z ethylacetátu (10 ml) za získání l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-3-(hydroxymethyl)-4-[4-(4pyridyl)benzoyl]piperazinu jako bezbarvé pevné látky (250 mg); ^]H NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid) δ = 3-4 ppm (široký, 9H), δ = 7,2 ppm (d, 2H),

-18CZ 296342 B6 δ = 7,7 ppm (d, 2H), δ = 7,8 ppm (m, 4H), δ = 8,2 ppm (t, 2H), δ 8,4 ppm (s, 1 Η), δ = 8,45 ppm (s, 1 Η), δ = 8,6 ppm (d, 2H); také jsou přítomny signály způsobené ethylacetátem (1 mol ekv.); hmotová spektroskopie: (M+H)⁺ 566/568 (lBr model); elementární analýza: C, 56,8; H, 4,9; N,

6.3 %; pro C₂7H₂4Br-NjSO4.C₄H_gO₂ vypočteno: C, 56,9; H, 4,9; N, 6,4 %.

3-(Hydroxymethyl)-4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin se připraví následujícím způsobem:

Monoacetát 3-(hydroxymethyl)piperazinu (1,1 g, 6,25 mmol) a triethylamin (2,2 ml, 2,5 ekv.) se míchají při teplotě místnosti v dichlormethanu (50 ml) a suspenze se reaguje s 6-bromnaft-2-ylsulfonylchloridem (2,0 g, 6,5 mmol). Směs se míchá přes noc a potom se zředí dalším dichlormethanem (50 ml); roztok se promyje potom vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po sušení (PS papír) a odpaření se získá bezbarvá pěna (1 g). Ta se chromatograficky čistí (silikagel; dichlormethammethanol 19:1 objemově) za získání 2-(hydroxymethyl)-4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazinu jako bezbarvé pěny (670 mg), která se použije bez dalšího čištění; ’H NMR (300 MHz, deuterochloroform) δ = 2,3 ppm (t, 1H), δ = 2,5 ppm (dt, 1H), δ = 2,9 - 3,1 ppm (m, 3H), δ = 3,5 ppm (dd, 1H), δ = 3,6 ppm (m, 3H), δ = 7,6 - 8,0 ppm (m, 4H), δ ~ 8,1 ppm (s, 1H), δ = 8,3 ppm (s, 1H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 385/387 (lBr, model).

Příklad 12

Míchající se suspenze 4-(4—pyridyl)benzoové kyseliny (133 mg, 0,67 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se postupně reaguje s hydrátem i-hydroxybenzotriazolu (108 mg, 0,8 mmol), hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (153 mg, 0,8 mmol) a l-(5-chlorbenzofuran-2-ylsulfonyl) piperazinem (201 mg, 0,67 mmol). Po míchání přes noc se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí (Měrek Art 9385 silikagel, eluce dichlormethanem obsahujícím 2 % objemová methanolu) za získání l-(5-chlorbenzofuran-2ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazinu ve formě bezbarvé pevné látky (40 mg). *H NMR (deuterochloroform) δ = 3,2 - 3,4 ppm (široký s, 4H), δ = 3,6 - 4,0 ppm (široký s, 4H), δ = 7,35 ppm (s, 1H), δ = 7,5 ppm (m, 6H), δ = 7,7 ppm (m, 3H), δ - 8,7 ppm (d, 2H), hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 482/484.

l-(5-Chlorbenzofuran-2-ylsulfonyl)piperazin se připraví následujícím způsobem:

Míchající se roztok piperazinu (1,15 g, 13,4 mmol) a triethylaminu (4,7 ml, 46,5 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se ochladí na ~5 °C, a přidá se roztok 5-chlorbenzofuran-2-sulfonylchloridu (1,69 g, 7,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Míchání pokračuje 15 minut a reakční směs se nechá za míchání během 2 hodin ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá voda a oddělí se organická vrstva; ta se promyje dvakrát vodou, jednou solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se za získání žluté gumy. Ta se chromatograficky čistí (Měrek Art 9385 silikagel, eluce dichlormethanem obsahujícím zvyšující se množství methanolu, až do 10 % objemových) za získání žluté pevné látky; po trituraci diethyletherem se získá 5-chlorbenzofuran-2-ylsulfonylpiperazin ve formě bezbarvé pevné látky (1,11 g), který se dále použije bez čištění; ‘H NMR (deuterochloroform) δ = 2,8 - 3,0 ppm (t, 4H), δ = 3,2 -

3.4 ppm (t, 4H), δ = 7,3 ppm (s, 1H), δ = 7,45 ppm (dd, 2H), δ = 7,7 ppm (s, 1H); hmotová spektroskopie (M+H)⁺ 301/303.

Nutná výchozí látka 5-chlorbenzofuran-2-ylsulfonylchlorid se připraví tak, jako je popsáno v evropské patentové přihlášce 0 355 827 (Mochida, deriváty hydantoinu).

Příklad 13

Další příklady jsou popsány v tabulce 1

-19CZ 296342 B6

Tabulka

2.

o

co

CN

o

O

..

tf!

m

kp

O

φ

CN

tf!

o

o

v

Φ

w

o

tf!

φ

o

»

·.

O w

E

m

·.

Ό

Ό

cn

X

h

E

Ε

* ra

a

í*l

OJ

***

rri

r!

03

ca ·—

a

U*l

tf?

(T\

m

Γ—<

m

r~1

’φ

X

rH

X

<υ

X

<1)

+

¢)

N

<-<

TJ

in

+

u

Σ

i—<

Ό

ω

in

Σ

X

0

kO

Σ

X

Q

cn

o

0

X

b

in

n

H

fe

in

r*

***

H

e

’ϊ*

ID

ri

E

a •r4 Ό •H

E

-H a

o r—i jz u

•Φ hC jj

1)

E

CN

N

Ό nj i-H

Ή a

>

o λ MU a nj CD

Qt O a s Λ o CQ •3 a

N <U rH Ό O CU

O ti > « u Λ Ή

Λ

Připraveno podle způsobu popsaného v příkladu 1 (c) z 2,6-dimethyl-4-chlorpyrímidinu a potom hydrolýzou esteru

-X	o	Φ
	k0	N*
rri	X	x
X	m	n·
u
CN	r-4	X
-
	xn	*
		ε
kD		*—
*	N*
CN	l>	Q
		n<
II	CN
	XD	N*
tO	tn	ΧΏ
	CN	r* *
	•
r-4	*-x
O
O	<—1
tj	v	X
	xn	<N
	kD	s
N
se	X
X	CN
O		CN
o	m	CO
<*1	x	v
	Ol	m

*r —· \0 CN r-4 ďl 00

x	x
r*	C·	***
CD	o
<*·>	r-	*r
A.	X	r-*
r-	Γ-	•
		X
X
r-4	X	X
xn	CN	<N
NJ	Ξ	á
in
·.
L“l ’Φ	o 0*	Ν’ (7>
n*		Γ'
in	u>	CN
	LO	CO
O	r*	c-
r—4

ko n* in - tí * ε p

	X	1 * —x
F	—X	CD		X
Q.	X	ω	X	rU
£X	•Φ	*·	(N	*
	x	Γ	x	GT
._.	w		XJ	*-*
X		w	·»—
CN		.		N*
»		T	in	r-
Ό	m	<N	CN
*—»	rU		x	00
	•	'ϋ	CD
CN	<*n			X
O				^-x.
-			__	X
CD	II	r-	X	CN
		m	CN	,
Ν’		*		E
XO	O	r-	U
χ			'•xjr
CO		x		00
			CN	<n
**	τΓ	X	<h	«
	N		00
X	o	β κη	r*
r-4	ω X
w	Q			X
			X
		co	r*1	r-4
CN	X	00	*	•
n	N	x	ε	Ώ
x		1*1
00	Σ
	O	co	O	O
x	o	N*	CD	tn
	<*)	-		·.
s		4*3	CN	CD

CN	\ϋ	ΓΝ	x
CN	CN	00		—x
x	X	X	X	X
<*)	Γ*	r·	í—·
x	X		•o	«
r-x	,—x
X	Mm	X
N*	CN	r4		CO
x		-x	ko	N*
ε	Ώ		CN	X
*-**	•M	χ-χ	*	« g
			co	04
T	CN	>		x CL.
Ch	r-	xř
CN		r*.	^x.	X <-4 X
		X	w *H
II			r4	® C-“
				E
to	X	X	TJ X
« TJ t	r> CD	r4 Ό	Ξ	««« \o
	X>
o			CN
Cfl	CN	in	O	- X
X	U>	n·	·.	**** ^-x
Q	*	*	QO	X x
	n	r·		·-* r4
				- v
N	x		x	Ό TJ
X				*-* «—o
X	X	X	X
o	CN	v—í	CN	CN Γ
o	x	X	x	O CM
ΓΊ	ε	Ό	4J	X »
				03 CS

u <u P Ώ O

CQ X

03 O

+ X

U X rM

N* LO 1Λ

+ 5

u X rU

r> <D in

+ ^4 X CQ *—* r-<

r-4

0

E

>

u

0

Ό

CN

*ctf

a

V4

>

CN

<υ o

o

Xi

··

rh

n

^-X

0

c

^x.

α

—*

1

-H

rH

0

U

r-4

\O

rM

r-4

>

N

MU

<u

ε

X

N

r-4

>,

o

c

0

Π5

m

□

G

fO

X

r-4

0

c

<u

r-M

T3

•H

r4

M

4J

r*

4-í

•H

Λ

>,

•w

N

Φ

<U

υ

r-4

N

—X

0 M

£

a

M

»

r—4

s

rtj

r-4

4J

-«4

n

4*

H

XJ

m

o

M

>.

n

··

<1>

Ή

•r4

a

•H

1

0

0)

Ό

E

X!

«

^X.

*4

—X

M

a

kD

-H

•H

0

>

rtí

rU

3

r-4

c

u

—

N

Ό

JO

a

C

>

0

X

OJ

CN

a

>

fO

M

1

••4

a

a

a

Λ

rU

a

r-4

V4

C*J

Π3

Ν’

rU

o

0

U

>

O

xr

Λ!

O

U-4

v<

rN

MU

c

Ν’

Qí

r-4

03

r-4

a

>.

0

+

-H

<4

>s

V*

>

3

(Q

0 Ό

r*

Λ

ú

a

Λ

Jí

tn

N

C -H

-rM

Ě

V4

0

4J

•>4

r-4

•h e

0

Λ

3

«5

ú)

X

\<o

>.

Ε Ή

>.

•4

Jd

rU

C

Ví

i

0

>

1

rt -r4

n

a

Λ

>

U4

•*4

c

XJ

rh

Λ

0

CN

o

-4

G

X

rU

o

-ť4

t

4J

0

»

o

X o

CO

N*

<0

o

<*5

‘V

Mu

>N

11

N

U

Λ XI

<3

*-*

xz

x-r

ω

rU

0

r-4

_g

C

MU

rt

4J U

o.

»

4J

>.

0

>,

«

υ

<«

OJ

a) rt

N

Ν’

N·

—1

Ν’

0]

a

a

CN

XI

c

G

Ε ϋ

c •H

-H ÍU

S cl *σ o n·

O r-4 04 m

N

Tabulka 1 (pokračování)

n·

ΙΛ

Připraveno podle způsobu popsaného v příkladu 9(a) a (b) z methyl-4-amino-2-methoxybenzoátu

-21 CZ 296342 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Ό	Q r* X + X	X CM 'O	o 00	cn r· Tř
O				co
O]	*	<n	o
X	xn	cn	b.
Q
		*	o	X
	o			rH
	<33			-
N		•o		<71
X
X		X	X
o	o	r-f		O
o	cs		-
	«.	cn	XJ	o
	n			03

		fú N	> 1 0 ru	r-t N	t 0	J CM	N	I 0
	>.		u			$
	1		Ol	MÚ	a	'Π1 X		a
	CM		0 t.	> CM	o	> MU		0
	'<Ú >	Z)	c *	O 1 a	c	o <e		c
	> u	tj		0 U u	•H	0 c		• rf
	0 u-i		e	N >u ·*	£	n ε		ε
	0 <0	(Ú		C <0 J	m	c 0		<4
	N C	<U	X T3	<U C ®	r-f 3	4)		H TJ
	C Ě		>, ·Η	X g	>. τ>	Λ X		> 'Η
	Q 0		χ ε	— 0	X ·Η		··	-d £
	-0 k		JJ ··* 3	n M	X Ε	r-1 \O		JJ -H
	— A	·-	Φ r*4	>. x -	υ ή	> —	•H	φ ·*-!
			Ε Ό 0	Ό C	g -rl	X 1	N	E -O
	>4 <O	Ή	•Η Ο Ν	—4 <p ·Η	•rf Ό	•H <—♦	m	-H O
	T3 —	N	χ X u	Μ — M	Ό 0			ό n
	•H i	05	ι Ju ή	>. i <0	, Λ	>.	0)	1 *4
	U rH		m tú Ju	a r4 U	m *-ί	a	a	cn cú
	>.	d>	— 44 X	« a)		1 +	•H	— x
	Λ t	a	• rH 0	3· a	I X		a	1 r-f
	| >	•H	r—( bJ	i * -H	rU r—i	»		r-< >i
	•q·	a	Λ c	o a	>	o	r-f	X
			X (U	C Ά —*	X	C r*		JJ
	0 ΓΒ		4> X	(0 <0 r-f	JJ	Ή flj	c	Q)
	X c	>4	'-4 >1	> c >,	Ή □	E C	0	Ή «
3	0 -H	q	X m X	.X Ή C	4J t	<ú -η	MU	4-) m
o	1 r-f	0	•H > 0	1 rl 0	•Η (*)	i r-í	r-f	•Η l
tn	r-l <U	MU	>M —s 'h	CM <U MU	X4	o e	3	>N —.
3	ca	r-f	3 T3	Φ ^4	3 r-l	*** m	CO	3 rU
a	1 >-	3	0 >	• >. 3	0 ><	I >.	r-f	0
bj	Λί	CD	a a^	TJ< CD	a a	O 44		a a
		a	a

L>

Ή

Ή

Ή

•Η

4J	0
0	3	r-f
a	0	Λ
	c	υ
<s	<d	Ε
	>	3
3	O	•Η
o	N
c	>	<Ú
-r4	rU	r-f
r-1	<ú	r-4
υ	JJ	tú
01	fú	04
X	Λ!
X		c
	E	•H
3	OJ	MU
0	••U	03
>		0
O	<Ú	MU
0	r-f	H
N	rM	>.
c	<0	r-<
0	Ch	O
X		JJ

^Připraveno pomocí palladiem katalzované kondenzace 2 -(N-terč.butoxykarbonylamino)4-brompyridinu a 4-karboxyethylfenylboronové kyseliny a použití (1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenjdiacetylpalladia

-22CZ zyoj42 B6

Tabulka 1 (pokračování)

o

4) >

xj η TJ o

Ή C

Ό l>

rH

0) 0 a σι o «5 a oj u 4J CQ m

Ό m .—1 Λί Ή

O c 'íú ra

o

Připraveno pomocí reakce 4 - (4-pyrimidinyl)benzoylchloridu s 1 - terč.butoxykarbonyl-3-oxopiperazinem a potom reakcí kyselinou trifluoroctovou

U>

-23CZ 296342 B6

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I (I) ve kterém

   A 5- nebo 6-člennou monocyklickou aromatickou kruhovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 kruhové atomy dusíku, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, oxoskupinu, karboxyskupinu, trifluoímethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech;

   B znamená fenylenovou kruhovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, trifluoímethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, a alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, substituent -(CH₂)_nY', ve kterém n znamená 0 až 4 a Y¹ je zvolen z množiny zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 1-oxothiomorfolinoskupinu, 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve kteiý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, benzamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylsulfonamidoskupinu, substituent -(CH2)nY², ve kterém n znamená 0 až 4 a Y² je zvolen z množiny zahrnující karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou skupinu, piperidinokarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, 1-oxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, 1,1-dioxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, piperazin-l-ylkarbonylovou skupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonamidokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonamidokarbonylovou skupinu a benzensulfonamidokarbonylovou skupinu, substituent -X³-L²-Y², ve kterém X³ znamená skupinu CON(R⁵), CON(L²-Y²), C(R⁵)2O, O, N(R⁵) nebo N(L²-Y²), L² znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Y² má významy uvedené výše a každý R⁵ nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a substituent -X³-L³Y*, ve kterém X³ znamená skupinu CON(R⁵), CON(L³-Y'), C(R⁵)₂O, O, N(R⁵) nebo N(L³-Y’), I? znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, Y¹ má významy uvedené výše a každý R⁵ nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu

   -24CZ 296342 B6 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž každá heterocyklická skupina v substituentu skupiny B případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny zahrnující karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, a každá fenylová skupina v substituentu skupiny B případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy a alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy,

   R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nezávisle znamenají jednu ze skupin

   -(CH₂)_n-R, -(CH₂)_n-NRR‘, -CO-R, -CO-NRR¹, -(CH₂)_n-CO-R a -(CH₂)_n-CO-NRR’;

   ve kterých n znamená 0, 1 nebo 2 a R a R¹ nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek a alkylový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo R a R¹ mohou dohromady tvořit 5- nebo 6-členný, případně substituovaný, nasycený nebo částečně nenasycený heterocyklický kruh, který může kromě atomu dusíku, ke kterému jsou RaR¹ vázány, obsahovat 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,

   X¹ znamená SO₂, CH₂ nebo CO,

   X² znamená SO₂, CH₂ nebo CO, a

   Q znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkenylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkinylovou skupinu, ve které alkinylový zbytekobsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo heterocyklickou skupinu obsahující až 4 heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a Q je případně substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfmylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylovou skupinuobsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou

   -25CZ 296342 B6 skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, N,Ndialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, fenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfmylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylthioskupinu, heteroarylsulfmylovou skupinu a heteroarylsulfonylovou skupinu, přičemž uvedený heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujícím substituentu je 5- nebo 6-členným monocyklickým heteroarylovým kruhem obsahujícím až 3 heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a uvedený fenylový substituent, heteroarylový substituent, fenoxy-substituent, fenylthio-substituent, fenylsulfonový substituent, heteroaryloxy-substituent, heteroarylthiosubstituent, heteroarylsulfmylový substituent, heteroarylsulfonylový substituent, benzylový substituent nebo benzoylový substituent případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, a alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A znamená pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyridazinylovou kruhovou skupinu.
3. 3. Substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém A znamená 4-pyrimidinylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu.
4. 4. Substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, ve kterém B znamená para-fenylenovou skupinu.
5. 5. Substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, ve kterém R^a a R^b oba znamenají atom vodíku.
6. 6. Substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, ve kterém X¹ znamená CO.
7. 7. Substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, ve kterém X² znamená SO₂.
8. 8. Substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A znamená pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyridazinylovou skupinu, B znamená para-fenylenovou skupinu, X² znamená SO₂ a Q znamená styrylovou nebo naftylovou skupinu, případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu, nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou fluorfenylovou, chlorfenylovou nebo bromfenylovou skupinou, a její farmaceuticky přijatelné soli.
9. 9. Substituovaný piperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, který je zvolen z množiny zahrnující

   1 -(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazin a l-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4—(4—pyridazinyljbenzoyljpiperazin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   -26CZ 296342 B6
10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje heterocyklický derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceuticky přijatelný nosič.
11. 11. Použití substituovaného piperazinového derivátu podle některého z nároků 1 až 9 při přípravě léčiva pro použití pří inhibicí faktoru Xa.
12. 12. Způsob přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I podle nároku

    1, vyznačený tím, že zahrnuje

    a) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená CO, reakci aminu obecného vzorce II (II) ve kterém X², R^a, R^b a Q mají významy uvedené v nároku 1, s kyselinou obecného vzorce ΙΠ

    A-B-COOH;

    (ΠΙ) ve kterém A a B mají významy uvedené v nároku 1,

    b) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená CH₂, redukční aminaci ketosloučeniny obecného vzorce VI

    A-B-COH (VI) ve kterém A a B mají významy uvedené v nároku 1, s aminem výše uvedeného obecného vzorce II;

    c) reakci sloučeniny obecného vzorce VII

    R*

    7 O < VB í Z—B—x’—N N-X-Q

    R^b (VII) ve kterém B, X¹, X² a Q mají významy uvedené v nároku 1 a Z znamená atom halogenu s aktivovaným metalizovaným nebo boranovým derivátem kruhu A;

    d) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII

    A-B—X—- (Vlil) ve kterém A, B, X¹, R³ a R^b mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IX

    Z-X²-Q (IX) ve kterém X² a Q mají významy uvedené v nároku 1 a Z znamená atom halogenu;

    -27CZ 296342 B6

    e) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená SO₂, reakci sloučeniny výše uvedeného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce X a-b-so₂-z (X) ve kterém A a B mají významy uvedené v nároku 1 a Z znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu;

    f) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X² znamená CO, reakci sloučeniny obecného vzorce XX

    A-B-X-N

    NH (XX) ve kterém A, Β, X¹, R^a a R^b mají významy uvedené v nároku 1, s kyselinou obecného vzorce QCOOH, ve kterém Q má význam uvedený v nároku 1;

    g) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X² znamená CH₂, reakci výše definované sloučeniny obecného vzorce XX s ketonem obecného vzorce QCOH, ve kterém Q má význam uvedený v nároku 1; a

    h) za účelem přípravy substituovaného piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená skupinu vzorce SO2, ve kterém B nese alkylsulfínylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, 1-oxothiomorfolinoskupinu nebo 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, ve kterém X² znamená skupinu SO2, ve kterém, Q nese alkylsulfínylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfínylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu nebo heteroarylsulfonylovou skupinu, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená thioskupinu.
13. 13. Substituovaný piperazinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

    A znamená 5- nebo 6-člennou monocyklickou aromatickou kruhovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 kruhové atomy dusíku, případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, oxoskupinu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech;

    B znamená fenylenovou kruhovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, a alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, substituent -(CIfyjnY¹, ve kterém n znamená 0 až 4 a Y¹ je zvolen z množiny zahrnující hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 1-oxothiomorfolinoskupinu, 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve který alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfínylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou

    -28CZ 296342 B6 skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, benzamidoskupinu, alkylsulfonamidoskupinu obsahující l až 4 uhlíkové atomy a fenylsulfonamidoskupinu, substituent -(CH₂)_nY², ve kterém n znamená 0 až 4 a Y² je zvolen z množiny zahrnující karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou skupinu, piperidinokarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu, 1-oxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, 1,1-dioxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, alkylsulfonamidokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonamidokarbonylovou skupinu a benzensulfonamidokarbonylovou skupinu, substituent -X³-L²-Y², ve kterém X³ znamená skupinu CON(R⁵), CON(I?-Y²), C(R⁵)2O, O, N(R⁵) nebo N(L²-Y²), L² znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Y* má významy uvedené výše a každý R⁵ nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a substituent -X³-L³Y’, ve kterém X³ znamená skupinu CON(R⁵), CONflJ-Y¹), C(R⁵)2O, O, N(R⁵) nebo Ν(ΐΛΥ'), L³ znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, Y¹ má významy uvedené výše a každý R⁵ nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituent zvolený z množiny, zahrnující piperazin-l-ylkarbonylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a 4—alkylpiperazin-l-ylkarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž každá heterocyklická skupina v substituentu skupiny B případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny zahrnující karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje po 1 až 4 uhlíkových atomech, a každá fenylová skupina v substituentu skupiny B případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny, zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy a alkynyloxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy;

    X¹ má významy uvedené v nároku 1;

    R^a a R^b jsou nezávisle zvoleny z množiny, zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, oxoskupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a jednu z následujících skupin:

    -(CH₂)-R^a, ve které n znamená 0 a R^a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech;

    -(CH₂)_n-CO-NRR¹, ve které n' znamená 0, 1 nebo 2 a R a R¹ znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo R a R¹ společně tvoří 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinoskupinu, 1-pipeTazinylovou skupinu nebo 4—morfolinoskupinu; a

    X a Q mají významy uvedené v nároku 1;

    a jeho farmaceuticky přijatelné soli.