CZ20004049A3

CZ20004049A3 - Heterocyklické deriváty inhibující faktor Xa

Info

Publication number: CZ20004049A3
Application number: CZ20004049A
Authority: CZ
Inventors: Peter William Rodney Caulkett; Roger James; Stuart Eric Pearson; Anthony Slater; Rolf Peter Walker
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-04-27
Filing date: 1999-04-27
Publication date: 2001-02-14

Abstract

Řešení se týká heterocyklických derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají antitrombotické a antikoagulační vlastnosti ajsou takto užitečné při léčení lidí a zvířat. Řešení se rovněž týká způsobů přípravy heterocyklických derivátů, farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují ajejich použití při výrobě léčiv pro použití při vyvolání antitrombotického a antikoagulaČního účinku.

Description

Heterocyklícké deriváty inhibující faktor Xa

Oblast techniky

Vynález se týká heterocyklických derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají antitrombotické a antikoagulační vlastnosti a jsou takto užitečné při způsobech léčení lidí a zvířat. Vynález se rovněž týká způsobů přípravy uvedených heterocyklických derivátů, farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují a jejich použití, při výrobě léčiv pro použití při vyvolání antitrombotičkěho nebo antikoagulačního účinku.

Dosavadní stav techniky

Předpokládá se, že antitrombotický a antikoagulační účinek vyvolaný sloučeninami podle vynálezu lze přičíst jejich silnému inhibičnímu účinku proti aktivované kcagulační proteáze, která je známa jako faktor Xa. Tato proteáza označovaná jako faktor Xa je jednou z kaskády proteáz působících v rámci procesu krevní koagulace. Finální proteázou této kaskády je thrombin, přičemž proteáza označovaná jako faktor Xa je předcházející proteázou, které štěpí prothrombin za tvorby thrombinu.

i

O některých sloučeninách je známo, že mají inhibiční vlastnosti vůči faktoru Xa a tyto látky jsou popsány v: R.B. Wallis, Gurrent Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Takto je známo, že dva proteiny, z nichž jeden je znám jako antistatin a druhý je znám jako antikoagulační protein TAP, jsou specifickými inhibitory faktoru Xa, které • · · • · mají antitrcbotické vlastnosti v různých živočišných modelech trombotického onemocnění.

Je rovněž známo/ že i některé nepeptidové sloučeniny mají inhibiční vlastnosti vůči faktoru Xa. Všechny nízkomolekulární inhibitory uvedené ve výše zmíněné publikaci R.B.Wallise mají silně bázickou skupinu, jakou je zejména amidinofenylová nebo amidinonaftylová skupina.Nyní bylo nově zjištěno, že některé heterocyklické deriváty mají inhibiční účinnost vůči faktoru Xa. Výhodou mnoha ze sloučenin podle vynálezu je rovněž skutečnost, že jsou selektivními inhibitory faktoru Xa, což znamená, že v případě uvedených sloučenin .dochází k faktoru Xa při koncentraci těchto neinhibují enzym thrcmbin, který je rovněž členem enzymové kaskády procesu krevního srážení, nebo enzym thrombín inhibují pouze v meněí míře.

výrazné inhibici sloučenin, · které

Sloučeniny podle vynálezu mají účinnost při léčení nebo prevenci různých fyziologických poruch, u kterých je indikována antikoagulační terapie, například při léčení nebo prevenci trombotických stavů, mezi které patří koronární arteriální a cerebrovaskulární onemocnění. Další příklady '.takových fyziologických poruch zahrnují různé kardiovaskulární a cerebrovaskulární stavy, jako například infarkt myokardu, tvorba atherosklerotických plaků, venální nebo arteriální trombóza, koagulační syndromy, vaskulární reokluze a restenózy následující po chirurgickém, bypassu koronární arterie, tvorba trombu po aplikaci cévní operační techniky nebo po obecném chirurgickém zákroku, jakým je například chirurgická náhrada kyčle,.zavedení umělé srdeční chlopně, chirurgický zákrok v krevním řečišti), mozkový infarkt, mozková trombóza, mrtvice, mozková embolie, plicní embolie, ischemie a angína (včetně nepravidelné angíny).

léze (včetně angioplastii a • · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · ··· ·» ·· ··

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné jako inhibitor krevního srážení při situacích ex-vivo, které například zahrnují skladování celé krve nebo jiných biologických vzorků, u kterých existuje podezření, že by mohly obsahovat faktor Xa a u kterých by měla koagulace škodlivý vliv.

1-(5-chlorbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin je popsán jako inhibitor faktoru Xa v která byla zveřejněna až po obou přihlášky vynálezu.

přihlášce PCT 97/03033, prioritních datech této

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou takto sloučeniny obecného vzorce I

A

CO-B

N-SO_rD ve kterém

A znamená 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický kruh, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi atomy' nebo skupinami zvoleným, z množiny, zahrnující atomy halogenů, například atomy fluoru, chloru nebo bromu, oxo-skupinu, karboxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu,- amino-skupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methylovou

skupinu, nebo ethylovou skupinu, álkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methoxy-skupinu nebo ethoxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methylamino-skupinu nebo ethylamino-skupinu,. dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, například dimethylamino-skupinu nebo diethylamino-skupinu, nebo ' aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například aminomethylovou skupinu nebo aminoethylovou skupinu;

1,4-fenylenový kruh sloučeniny obecného vzorce I je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze substituentů z množiny, zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, trifíuormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu,

alkylovou skupinu	obsahuj ící	1 až 4	uhlíkové	atomy,
alkenylovou skupinu	obsahuj ící	2 až 4	uhlíkové	atomy a
alkinylovou skupinu	' obsahuj ící	2 až. 4 ul·	xlíkové atomy, ze
substituentů vzorce	-(CH, ve kterém n	znamená i	3 až 4 a
v- znamená hydroxy-skupinu, amino-skupinu,	karboxy-	skupinu,
alkoxy-skupinu obs	ahující 1	' až 4	uhlíkové	atomy,
alkenyloxy-skupínu	obsahuj ící	2 až 4	uhlíkové	atomy,
alkinyloxy-skupinu	obsahuj ící	2 až 4	uhlíkové	atomy,
alkylamino-skupinu	obsahující	1 až 4	uhlíkové	atomy,
dialkylamino-skupínu	, ve které každý	alkylový	zbytek
obsahuje 1 až 4	uhlíkové	atomy, pyrrolidin-	1-ylovou

skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, thiomorfolino-skupinu, 1-oxothiomorfolino-skupinu, 1,1-dioxothiomorfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylamino-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, benzamido-skupinu,

• · · · • · • · « · • » · · • · · · · • · · · alkylsulf onamido-skupinu,. ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylsulfonamido-skupinu, ze substituentů vzorce(CH.) ,.Y\ ve kterém n znamená 0 až 4 a Y² znamená karboxy-skupinu,- karbamoylovou. skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou skupinu, piperidinokarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu,

1-oxothiomorfolinokarbonylovou skupinu,

1,1-dioxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, piperazin-l-ylkarbonylovou skupinu,·

4-alkylpiperažin-l-ylkarbcnylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až alkylsulfonamidokarbonylovou skupinu, zbytek obsahuje· 1 až 4 fenylsulfonamidokarbonylovou benzylsulfonamidokarbcnylovou skupinu, ze substituentů vzorce -X^?-I?-Y², ve kterém X' znamená skupinu C0N(R³), skupinu CON(I/-Y⁴), skupinu C(RjO, skupinu 0, skupinu N(R³) nebo skupinu N(l/-Y³), kde 1/ znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Y³ má některý z definovaných významů a každý R³druihém znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy/ a ze substituentů vzorce -X^a-L'’-Y', ve kterém X^J znamená skupinu CON(R³), skupinu CON(I?-Y^;), skupinu Č(R^:)₂O, skupinu 0, skupinu N (R³) nebo skupinu N(L'-Y'), kde L³ znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, Y^x má některý z bezprostředně výše definovaných významů a každý R³ nezávisle' jeden na druhém znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž každá heterocyklická skupina v substituentu.

uhlíkové atomy, ve které alkylový atomy, uniiKove skup mu bezprostředně výše nezávisle jeden na z“ o

• ·

1,4-fenylenového kruhu sloučenin obecného vzorce I případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a každá fenylová skupina v substituentu 1,4-fenylenového kruhu sloučenin obecného vzorce I případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující i, kyano-skupinu, uhlíkové atomy, 'uhlíkové atomy, uhlíkové atomy, uhlíkové atomy, dikové atomy a ) vé a t omy, atomy nalogenu, trifluormetnylcvou skupinu alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 alkehylovou skupinu obsahující 2 až alkinylovou skupinu obsahující 2 až alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 n alkenyloxy-skupinu obsahující 2 až 4 ui alkinyloxy-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkc 3 znamená CH nebo N, .

heterocyklický kruh obsahující 3 je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, oxo-skupinu, ve které atomy, nébo jedním skupinu - (CH₂) _n-R, -CO-NRR¹, skuoinu, skupinu karboxy-skupinu a alkoxykarbonylovou alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové ze substituentů z množiny zahrnující skupinu - (CH₂) „-NRR¹, skupinu -CO-R, skupinu - (CH₂) _n-CO-R a. skupinu - (CH₂) „-CO-NRR¹, kde n znamená O, 1 nebo 2, výhodně 1 nebo 2, a R a R* jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až alkenylovou skupinu obsahující 2 , až alkinylovou skupinu obsahující 2 až hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje až. 4 uhlíkové .atomy a alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve uhlíkové uhlíkové uhlíkové atomy, atomy, atomy,

φφφφ které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo kde je to možné R a R^: mohou společně tvořit 5- nebo 6-členný případně substituovaný nasycený nebo částečně nenasycený, výhodně nenasycený, heterocyklický kruh, který může obsahovat kromě . atomu dusíku, ke kterému jsou R a R' vázány ještě 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,

D znamená 2-indolylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzo[ b] furanylovou skupinu,

2-pyrrolo[ 2,3-b] pyridylovou skupinu, 2-furc[ 2,3] pyridylovou skupinu nebo 6-7H-cyklopentafb] pyridylovou skupinu a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi Substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, hydroxy-skupinu, oxo-skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, trifluormethyisulfcnyiovou skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylcvou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinylovou obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxy-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinyloxy-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylOvou skupinu, ve které alkylový zbytek, obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve který.. každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až. 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu.

skupínu skupinu uhli kové alkylový ···· . · • · • · • · s

obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonýlalkýlovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý, obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy> karbamoylalkylovou . skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý z alkylových zbytků obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,N,N-dialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaryloxy-skupinu, heteroarylthio-skupinu, heterůarylsulfinylovou skupinu a : heteroarylsulfonylovou sxupinu, přičemž uvedený heteroarylový substituent nebo heoeroarylová skupina v substituentu obsahujícím heteroarylovou skupinu jsou tvořeny 5- nebo 6-členným mcnocyklickým heteroarylovým kruhem obsahujícím nejvýše 3 heceroacomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a uvedený fenylový substituent, heteroarylový substituent, fenoxy-substituent, fenylthio-subs.tituent, fenylsulfinylový substituent, fenylsulfonylový substituent, heteroaryloxy-substituent, heteroarylthio-substituent, heteroarylsulfinylový substituent, heteroarylsulfonylový substituent, benzylový substituent nebo benzoylový substituent případně nesel, 2 nebo 3 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu, hydroxy-skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomy_

• ·» ·

'4 4 dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylamino-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I nezahrnuji 1-(5-chlorbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin.

Za účelem eliminování jakékoliv pochybnosti týkající se struktury substituentů D, jsou tyto struktury zobrazeny v následujícím přehledu:

2-indolyl

2-benzimidazolyl

2-benzo[ b] furanyl

2-pyrrolo[ 2,3-b] pyridyl

0 «0 0

0 0 0

0 0 0 • 0 0 0

0 00

2-furo[ 2,3-b] pyridyl ·»♦·

6-7H-cyklopenta[ b] pyridyl

Výraz alkylová skupina je zde třeba chápat jako alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, avšak odkazy na individuální alkylové skupiny, jakou je například propylová skupina, mají specifický charakter a vztahují se pouze ke skupině mající přímý řetězec. Analogicky to platí i pro ostatní generické termíny.

Je třeba uvést, že některé heterocyklické deriváty mohou existovat jak v sclvatové, tak i v nesolvátové formě.

solvátové Xa.

Vynález tedy takto zahrnuje i všechny takové formy, které mají inhibiční aktivitu vůči faktoru

Dále je třeba uvést, že pokud některé z výše definovaných sloučenin obecného vzorce I mohou existovat v opticky aktivní formě nebo v racemické formě vzhledem, k tomu, že takové sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů,, potom vynález zahrnuje každou takovou opticky aktivní nebo racemickou formu, která má inhibiční aktivitu vůči faktoru Xa. Syntéza opticky aktivních forem může být provedena za použití standardních o sobě známých technik organické chemie, například syntézou z opticky aktivních výchozích.látek nebo štěpením racemické formy.

Aby byla vyloučená jakákoliv pochybnost týkající se charakteru skupiny oxo je třeba uvést, že skupinu oxo je.

··· ·· zde.třeba chápat jako skupinu =0”. Rovněž je třeba uvést, že substituenty na A mohou být rovněž přítomné v případě, že je to možné, na heteroatomu kruhu, jak je tomu například v případě N-oxidů.

Výhodně A znamená případně substituovanou 5-.. nebo β-členný monocyklický aromatický kruh obsahující 1, 2 nebo tři kruhové dusíkové atomy. Výhodně A znamená pyridylovou, skupinu, pyrimidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo pyridazinylovou skupinu, například 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu,.

3-pyridazinylovou skupinu, 4-pyridazinylovou · skupinu, skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu,

4-pyrimidinylovou 1-imidazolylovou 4-imidazolylovou substituentu A 4-pyrimidinylová i-imidazolylová skupinu, skupinu. j sou skupina,

2-imidazolylovou skupinu nebo Z těchto významů obecného obzvláště výhcdnýmu významy

4-pyridazinylová skupina, skupina, 4-irr.idazolyi<

skupina

4-pyridylová skupina.

Výhodnými významy obecného substituentu A jsou alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, oxo-skupina, amino-skupina a atom halogenu. Výhodnými významy tohoto obecného substituentu jsou alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, amino-skupina a atom halogenu. Výhodně je A nesubstituovaný.

Výhodně je 1,4-fenylenový kruh sloučeniny obecného vzorce I substituován karboxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy. Výhodně· je 1,4-fenylenový kruh sloučeniny obecného vzorce I nesubstituovým kruhem.

Heterocyklický kruh tvořený obecnými substituenty R a

R¹ na substituentu nacházejícím se na heterocyklickém kruhu

» · » · ·· ·· • ♦ · ♦ · · • · 9 · · • · · · · · • · 9 9 · obsahujícím B výhodně znamená heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující 1-pyrrolidinylový kruh,

1-imidazolinylový kruh, 1-piperidinový kruh,

1-piperazinylový kruh, 4-morfolinový kruh a 4-thicmorfolinový kruh. V rámci specifického provedení může být heterocyklický kruh tvořený obecnými substituenty R a R nesubstituován. V rámci alternativního provedení je kruh tvořený obecnými substituenty R a R* substituován 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující oxo-skupinu, hydroxy-skupinu a karboxy-skupinu. Výhodně je heterocyklický kruh obsahující 3 substituován oxo-skupinou, karboxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy. Výhodně je heterocyklický kruh obsahující 3 nesubstituován.

Výhodně >cenovým je D substituován halogenem. Výhodně je substituentem atom bromu nebo atom chloru, přičemž se východně nacház indolového kruhu.

v poloze ekvivalentní poloze 5

Vhodné . významy pro případné substituenty

1,4-fenylenového kruhu a D sloučenin obecného vzorce I j sou:

V případě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy:

methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina;

v případě alkoxykarbonylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:

methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová: skupina, propoxykarbonylová skupina a terč.butoxykarbonylová skupina;

v případě N-alkylkarbamoylové skupiny:,

N-methylkarbamoylová skupina, N-ethyl'karbamoylová skupina a

N-propylkarbamoylová skupina;

v případě N,N-dialkylkarbamoylové. skupiny, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:

N,N-dimethylkarbamoylová skupina,

N-ethyl-N-methylkarbamoylová skupina a

N,N-diethylkarbamoylová skupina;

v případě hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy:

hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina,

2-hydroxyethyl ová skupina a 3-hydroxyp.ropylová skupina;

v případě alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy; methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina,

1- methoxymethylová skupina, . 2-methoxyethylová skupina,

2- ethcxyethylová skupina a 3-methoxypropylová skupina;

v případě karboxyalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:

karboxymethylová · skupina, 1-karbcxyethylová skupina,

2-karboxyethylová skupina a 3-karboxypropylová skupina;

v případě alkoxykarbonylalkylové skupiny, ve které alkoxy-skupina a alkylová skupina každá obsahuje 1. až 4 uhlíkové atomy:

methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, terč.butoxykarbonylmethylová skupina,

1- methoxykarbonylethylová skupina, 1-ethoxykarbonylethylová skupina, 2-methoxykarbonylethylová skupina,

2- ethoxykarbonylethylová skupina,

3- methoxykarbonylpropylová skupina a

3-ethoxykarbonylpropylová skupina;

9999 • · ♦ · 9*9 ·· ··· ··· 99 99 99 ' 14 v případě karbamoylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:

karbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina,

2-karbamoylethylová skupina a 3-karbamoylpropylová skupina, v případě N-alkylkarbamoylalkylové· skupiny, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy: N-methylkarbamoylmethylová skupina,

N-ethylkarbamoylmethylová skupina,

N-propylkarbamoylmethylová ,skupina,

1-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,

1- (N-ethylkarbamoyl)ethylová .skupina,

2- (N-methylkarbamOyl)ethylová skupina,

2- (N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina a

3- (N-methylkarbamoyl)propylová skupina;

v případě N,N-dialkylkarbamoylalkylové skupiny, každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 N,N-dimethylkarbamoylmethylová N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylová uhlíkové atomy:

ve které skupina, skupina,

N,N-dierhylkarbamoylmethylová skupina,

1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,

1- (N, N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina a

3- (N,N-dimethylkarbamoyl)propylová skupina;

v případě atomu halogenu:

atom fluoru, atom chloru a atom bromu;

v případě alkoxy-skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy:

methoxy-skupina a ethoxy-skupina;

v případě alkylaminové skupiny:

methylaminová.skupina a ethylaminová skupina;

···· • - · · · . · · 9 « a ·· ϊ * Jí ;····» ·* ··· ··· ·· *#·* •„φ· v případě dialkylaminové skupiny, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy: dimethylaminová skupina a diethylaminová skupina;

v případě alkenylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy:

vinylová skupina a allylová skupina;

v případě alkinylové skupiny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy:

ethinylová skupina a prop-2-inylová skupina;

v případě alkenyloxy-skupiny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy:

vinyloxy-skupina a allyloxy*skupina;

v případě alkinyloxy-skupiny obsahující 2 až 4 uhlíkové a~omy:

ethinyloxy-skupina a prop-2-inyloxy-s.kupina;

v případě alkylthio-skupiny obsahující 1 áž 4 uhlíkové atomy:

methylthio-skupina, ethylthio-skupina a prcpylthio-skupina;

v případě alkylsulfinynylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy:

methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina a propylsulfinylová skupina;

v případě alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy:

methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina a propylsulfonylová skupina;

v případě alkanoylové skupiny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy:

formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina nebo butyrylová skupina;

v případě alkanoylamino-skupiny obsahující 2 až 4 uhlíkové acomy:

acetaamido-skupina, propionamido-skupina a butyramído-skupina.

Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

A znamená pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo pyridazinylovou skupinu,

B znamená N, a

D znamená - 2-indolylovou skupinu nebo

2-benzo[ b] furanylovou. skupinu případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Specifické sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v dále zařazených příkladech.

Heterocyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být připraveny libovolným známým způsobem, kcerý je použitelný pro přípravu sloučenin majících podobnou chemickou strukturu jako sloučeniny podle vynálezu. Tyto způsoby představují další předmět vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními způsoby, ve kterých, pokud není výslovně uvedeno jinak, A, B a D mají některé z výše definovaných významů, přičemž každá funkční skupina, jakou je například amino-skupina, alkylamino-skupina, karboxy-skupina nebo hydroxy-skupina, je případně chráněna ochrannou skupinou, která může být následně v případě potřeby odstraněna.

Potřebné výchozí látky mohou být získány standardními postupy organické chemie, zejména postupy uvedenými v dále • · zařazených příkladech.

V rámci dalšího předmětu vynálezu vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že se a) v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém B znamená N, amin obecného vzorce II

n-so₂-d

II uvede v reakci, vhodně v přítomnosti vhodné báze, s kyselinou obecného vzorce III

A

COOH

III nebo s jejím reaktivním derivátem.

Vhodným reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce III, je například acylhalogenid, například acylchlorid získaný reakcí uvedené kyseliny s chloridem anorganické kyseliny, jakým je například thionylchlorid; směsný anhydrid, jakým je například směsný anhydrid získaný reakcí kyseliny s chlorformiátem, jakým je například isobutylchlorformiát, nebo s aktivovaným amidem, -jakým je například 1,1'-karbonyldiimidazol; aktivní ester, jakým je například aktivní ester získaný reakcí uvedené kyseliny s fenolem, jakým je například pentafluorfenol, esterem, jakým je například pentafluorfenyltrifluoracetát, nebo alkoholem,

1S ···· · · ·· ·· ·· • · · ··· · · ·· · • · 9 9 9 999·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 jakými je například N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid; acylazid, například azid získaný reakcí uvedené kyseliny a azidu, jakým je například difenylfosforylazid; acylkyanid, jakým je acylkyanid získaný reakcí uvedené kyseliny s jakým je například diethylřosforylkyanid; nebo produkt reakce uvedené kyseliny s karbodiimidem, jakým je například Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimid nebo

N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid.

například kyanidem,

Uvedená reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jakou je například uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, přičemž tato reakce se .rovněž výhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například methylenchlorid, při teplotě například v rozmezí od -73 do 150 *'C, vhodně při misunosci místnosci nebo při . teplotě, která jblízká teplotě teplotě

Vhodnou ochrannou skupinou pro aminovou nebo alkylaminovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, zejména acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina,' například měthoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina . nebo terč.bucoxykarbonylová skupioha, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupina, nebo aroylová skupina, například benzoylová skupina. Podmínky, za kterých se provádí odstranění ochranných skupin se nezbytně mění podle charakteru použité ochranné skupiny. Takto například acylová skupina, jakou je například alkanoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina anebo aroylová skupina, mohou být odstraněny například hydrolýzou za použití vhodné báze, jakou je například hydroxid kovu, zejména hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně může být acylová skupina, jakou je například terč.butoxykarbonylová skupina, odstraněna například

• ·· ·· ·· • · · · · « · · • · « · .· · · • · · · · · · · • · · · · · · ··· · · · · · · působením vhodné kyseliny, . jakou je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová, přičemž arylmethoxykarbonylová skupina, jakou je například benzyloxykarbonylová skupina, může být odstraněna například hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, nebo působením Lewisovy kyseliny, jakou je například bor-tris(trifluoracetát). Vhodnou alternativní ochrannou skupinou primární aminové skupiny je například ftaloylová skupina, která může být odstraněna působením alkylaminu, jakým je například dimethylaminopropylamin, nebo hydrazinu.

Vhodnou ochrannou skupinou hydroxy-skupiný je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jakou je acetylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina, nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky, za kterých se odstraňují tyto ochranné skupiny, se budou nezbytně měnit podle povahy zvolené ochranné skupiny.. Takto může být například acylová skupina, jakou je alkanoylová skupina nebo arcvlová skupina, odstraněna například hydrolýzou zá použioí vhodné báze, jakou je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Arylmethylová skupina, jakou je benzylová skupina, může být odstraněna například hydrogenaci v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je zejména palladium na uhlí.

Vhodnou ochrannou skupinou karboxy-skupiny, je například esterifikující skupina, například methylová nebo ethylová skupina, která může být odstraněna například hydrolýzou za použití báze, jakou je například hydroxid sodný, nebo· například terč.butylová skupina, která může být odstraněna například působením kyseliny, jakou je například kyselina trifluoroctová, nebo například benzylová skupina, která může být odstraněna například hydrogenaci v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je například

palladium na uhlí.

b) Podstata způsobu podle vynálezu dále spočívá v tom, že ‘ se sloučenina obecného vzorce IV

IV ve se uvede přičemž Z

Z znamená odlučitelnou skupinu, jakou je například atom -halogenu, uvede v reakci s aktivovaným derivátem kruhu A. Vhodné aktivované deriváty kruhu A zahrnují metalizované deriváty, · například deriváty zinku nebo cínu, a beranové deriváty. Aktivovaný derivát kruhu A v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV, znamená triflatovou nebo halogenovou skupinu,' jako je například atom .jodu, atom bromu nebo atom chloru. Vhodně se tato reakce katalyzuje použitím katalyzátoru na bázi přechodového kovu, jakým je palladium, přičemž uvedeným katalyzátorem je například tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)..

Alternativně je rovněž možné, že kruh A obsahuje odlučitelnou skupinu Z a fenylový kruh je aktivován, přičemž tato reakce se rovněž provádí způsobem, který byl popsán výše.

Sloučeninami obecného vzorce IV, které nejsou vhodné pro výše popsaný způsob, jsou sloučeniny, které na některém z kruhů obsahují halogenový substituent.

c) Sloučeniny podle vynálezu mohou být také získány

Způsobem, při kterém se ve sloučenině obecného vzorce IV,

• · • · • 4 · 4 ·

4 4 4

4 ·4 ve kterém Z znamená funkční skupinu schopnou cyklizace, kruh A vytvoří cyklizací. Vhodná činidla a, podmínky pro tento způsob jsou Chem.Ber.96,1505, (1963); Jpn.,49,str.3607(1976);

Bredereck H., Bull.Chem.Soc, J.Org.Chem,28., popsaný v:

Fuchigami T.,

Huffman K.R., str.1812 (1963) ; Palusso G., Gazz.Chim.Ital90, str.1290, (1960); a Ainsworth C., J.Het.Chem, 3, str.470 (1966).

Takové reakce jsou obzvláště vhodné k vytvoření 5-členných kruhů A. Způsoby vhodné pro syntézu výchozích látek nezbytných pro uvedené cyklizační reakce jsou například popsány v: Zhang M.Q. a kol., J.Heterocyclic. Chem., 28, 673 (1991); a Kosugi M. a kol. Bull. Chem. Soc. Jpn., 60,

767-768 (1987)...

d) Sloučeniny podle vynálezu mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce V

se sloučeninou obecného vzorce Vi

Z-SO.-D VI ve kterém Z znamená odlučitelnou skupinu, jakou je například atom chloru, přičemž tato reakce se provádí za podmínek, které jsou podobné podmínkám, které byly uvedeny, výše pro způsob a).

V případě, že je žádoucí mít k dispozici farmaceuticky fe fe · fe fe přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I, může být tato sůl získána například reakcí sloučeniny obecného vzorce '1 s vhodnou kyselinou nebo bází provedenou konvenčním způsobem.

V případě, že je žádoucí mít k dispozici opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I, může být tato opticky aktivní forma získána například provedením výše uvedených způsobů za použití opticky aktivních výchozích látek nebo štěpením racemické formy sloučeniny obecného vzorce I za použití konvenčních postupů, například vytvořením diastereomerních solí, použitím chromatografických technik nebo dočasným přidáním chirální skupiny s cílem podpořit separaci izomerů.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I inhibitory enzymu faktor Xa. Tato inhibiční účinnosu může být demonstrována za použití jednoho nebo několika standardních postupů, které jsou popsané v následujícím textu.

a) Měření inhibice fakuoru Xa

Jedná se o stanovení in vitro založené na metodě popsané Kettner-em a kol. v J.Biol.Chem, 1990, 255, 18289-13297, při kterém se různé koncentrace testované sloučeniny rozpustí v pufru s pH 7,5 obsahujícím 0,5 % polyethylenglykolu (PEG 6000) a získané roztoky se inkubují při teplotě 37 ^cC s lidským faktorem Xa (0,001 jednotky/ml, 0,3 ml) po dobu 15 minut. Potom se přidá chromogenní substrát S-2765 (KabiVítrum AB, 20μΜ) a směs se inkubuje' při teplotě 37 °C po dobu 20 minut, přičemž se pozoruje a měří absorbance při 405 nm. Stanoví se maximální reakční rychlost {V_aax) a tato rychlost se srovná s výsledkem získaným pro kontrolní vzorek neobsahující testovanou sloučeninu. Inhibiční účinnost se potom vyjádří jako hodnota IC₃₀.

• ·

b) Meření inhibice thrombinu metodě a) s výjimkou lidský thrombín (0,005

Opakuje se postup popsaný v spočívající v tom, že se použije jednotky/ml) a chromogenní substrát S-2238 (KabiVitrum AB, 7 μΜ) .

c) Měření antikoagulační účinnosti

Jedná se o stanovení in vitro, při kterém se odebere lidská, krysí a králičí venální krev, která se přímo přidá k rozooku citrátu sodného (3,2 g/100 ml, 9 dílů krve na 1 díl citrátového roztoku). Krevní plasma se připraví odstředěním (1000 g, 15 minut) a potom se přechovává při teplotě 2 až 4 'C. Provedou se konvenčni testy na prouhrombinovou časovou periodu (PT) v přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny, přičemž se stanoví koncentrace testované ' sloučeniny potřebná k dosažení dvojnásobku koagulační doby, kcerá bude dále uváděna pod zkratkou CT2. Při tešou PT se testovaná sloučenina a.krevní plasma inkubují po dobu 10 minut při teplotě 37 ^::C. Přidá se tkáňový thromboplastin s kalcíem (Sigma Limited, Poole, Velká Británie), přičemž se stanoví tvorba fibrinu a doba potřebná k vytvoření sraženiny.

d) Test stanovující účinnost in vivo na modelu roztroušené krysí intravaskulární koagulace

Krysím samečkům Alderley Park (s tělesnou hmotností 300 až 450 g) v režimu půstu se předběžně perorálně podá v krmení (5 ml/kg) sloučenina nebo vehikulum (5% DMSO/PEG200) v různých časech přes anestézí produktem Intraval (120 mg/kg, intraperitoneálně). Do levé hrdelní žíly a pravé krční tepny se zavedou kanyly. 1 ml vzorek krve z kanyly v pravé krční tepně se zavede do 3,2% citrátu troj sodného.

4444 ♦

44 • 4 · ·

4 4 ·

4 4 4

44

0,5 ml celé krve se potom ošetří za použití EDTA a použije pro stanovení počtu krevních destiček, zatímco zbytek krevního vzorku se odstředí (5 minut při 20000g) a získaná plasma se zmrazí pro následná stanovení koncentrace účinné látky, fibrinogenu nebo thrombin/antithrombinového komplexu (TAT) Do kanyly v levé krční žíle se infuzí zavádí (2 ml/kg/h) po dobu 60 minut rekombinantní lidský tkáňový faktor (Dade Innovin Cat.B4212-50) rekonstituovaný podle doporučení výrobce. Bezprostředně potom, co se . infuze přeruší, odebere se 2 ml krevní.vzorek a v tomto vzorku se stanoví stejně jako předtím počet krevních destiček a koncentrace účinně látky a plasmového fibrinogenu a komplex TAT. Stanovení počtu krevních destiček se provádí za použití krevního analyzátoru Coulter T540. Koncentrace plasmového fibrinogenu a komplexu TAT se stanoví za použití koagulačního testu (Sigma Cat.880-B) respektive za použití soupravy TAT ELISA (Behring). Koncentrace testované :učeniny v plasmě se určí biotestem za použití lidského a cnromogenni.no suostracu

S27.765 (Kaoi), e x l. r ap o 1 u j e jednotkách ze standardní křivky (Fragmin) a. vyjádří v anti-faktor-Xa. Získané údaje se analyzují následujícím způsobem. Redukce v počtu krevních destiček indukované tkáňovým faktorem se normalizují vzhledem k počtu stanovenému před podáním účinné látky a účinnost účinné látky se vyjádří jako procentická inhibice tkáňovým faktorem indukované thrombocytopenie při srovnání s výsledky získanými pro pokusná zvířata, kterým bylo podáno vehikulum. Testované sloučeniny jsou účinné v případě, že zde došlo ke statisticky významné (p menší než 0,05) inhibicí tkáňovým faktorem indukované thrombocytopenie.

E.

e) Test stanovující aritikoagulační účinnost in vivo

Testovaná sloučenina se podává intravenózně nebo perorálně skupině krys Alderley Park Wistar. V různých dobách potom, co byla pokusná zvířata anestetizována, se jim odeberou vzorky krve a s těmito vzorky se provedou koagulační testy PT, které jsou analogické s testy, které byly popsány výše.

f) Měření antitrombotické účinnosti in vivo

Tvorba trombu se indukuje za použití metody,. která je analogická s metodou popsanou Vogel-em akol., Thromb.Research, 1989, 54, 399-410. Skupina krys Alderley Park Wistar se anestetizuje a pokusným zvířatům se chirurgicky obnaží dutá žíla. Kolaterální žíly se podváží a a okolo dolní duté žíly se ve vzdálenosti 0,7 cm od sebe ootoci podává dvě volné smyčky šicí nitě. Testovaná sloučenina se intravenózně a perorálně. V příslušném čase po podání thromboplastinu (30 μΙ/kg) do hrdelní žíly a po 10 sekundách se obě smyčky ,utáhnou k vyvolání stáze v podvázané části duté žíly. Po 10 minutách, se podvázaná tkáň exorahuje, izoluje se z ní.trcmbus, který se zváží.

Pro sloučeninu z příkladu 1 byla stanovena hodnota IC_S._:při tešou a) rovná 0,005 μΜ'β oři testu b) byla stanovena hodnota CT2 (PT) proti lidskému thrombinu rovná 15 μΜ.

Dalším znakem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití v léčebné terapii.

V rámci dalšího předmětu vynálezu vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje heterocyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Uvedená kompozice může být ve formě, která jevhodná pro perorální použití, například ve formě tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí nebo emulzí, nebo.

* φ φ · φφ φ φ φφ ·· φφ • φ φ φ φ φ φ φ • · · · φ φφφ φ φ φ φ pro topické použití, například ve formě masti, krému, gelu nebo vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze, nebo pro nasální použití, například ve formě šnupavého přípravku, nosního spraye nebo nosních kapek, nebo pro vaginální nebo rektální podání, například ve formě čípku, nebo pro· podání inhalací, například ve formě jemně desintegrovaného prášku, zejména suchého prášku, mikrokrystalické formy nebo kapalného aerosolu, nebo pro sublingvální nebo bukální podání, například ve formě tablet nebo kapslí, anebo pro parenterální podání (zahrnujícího intravenozní podání, subkutánní podání, intramuskulární podání, intravaskulární podání), například ve formě vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze.

Obecně mohou být výše uvedené kompozice připravené konvenčním způsobem za použití konvenčních pomocných látek.

Množství výše popsané sloučeniny podle vynálezu, (kterou ~e ne t er ocy κΐ r c Ky derivát obecněno vzorce i nebo jcf.o farmaceuticky přijatelná sůl), které se smísí s jednou nebo více pomocnými látkami k získání jednotkové dávkové formy, se bude nezbytně měnit v , závislosti na ošetřovaném pacientovi a na zvoleném způsobu podání. Tak například formulace určená pro perorální podání lidskému pacientovi bude obecně obsahovat například 0,5 až 2 g účinné látky smísené s příslušným a vhodným množstvím pomocné látky nebo pomocných látek, které se může pohybovat od asi 5 do asi 98 % hmotn., vztaženo na celkovou, hmotnost kompozice. Jednotkové dávkové formy.budou obecně obsahovat asi 1 mg až asi 500 mg účinné látky.

Podle dalšího znaku vynálezu vynález poskytuje heterocyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití při způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla.

0· ·· • · · ·

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše popsané účinné látky pro výrobu léčiva pro použití při:

i) ii) iii) iv) . V) Vi) vii) vyvolání inhibičního účinku vůči faktoru Xa, vyvolání antikcagulačního účinku, vyvolání antitrombotického účinku, léčení nemoci nebo stavu mediovaného faktorem Xa, léčení nemoci nebo stavu mediovaného trombózou, léčení koagulačnich poruch nebo/a při léčení trombózy nebo embolie, při které se uplatnukoagulace'mediovaná faktorem Xa.

Vynález rovněž zahrnuje způsob vyvolání výše definovaného účinku nebo léčení výše definované nemoci nebo stavu, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevnému živočichovi, jehož stav vyžaduje uvedené léčení, podá účinné množství výše popsané účinné látky podle vynálezu.

Velikost dávky pro....... terapeutické nebo profylaktické účely sloučeniny obecného vzorce I se bude přirozeně měnit na oovaze a závažnosti léčeného stavu na pacienta, jakož i na zvoleném a to podle známých principů uplatňovaných v již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné pro léčení.nebo prevenci různých poruch, u kterých se indikuje antikoagulační terapie. Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro takový účel, bude tato sloučenina obecně podávána v takovém množství, aby bylo dosaženo podání denní perorální . dávky například v rozmezí od 0,5 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den, přičemž tato dávka může být například podána v několika dílčích dávkách. Obecně budou podávány nižší dávky v případě, že se použije parenterální způsob podání, přičemž například dávka pro intravenózní podání se obecně pohybuje například v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den. V případě výhodných a obzvláště výhodných sloučenin podle vynálezu se budou obecně podávat nižší dávky, například'

V6KÍI cl způsobu pohlaví podání, íeceneno ie.<arstvi.

Jak ·«»· >

φ φ φ • · φ φ < φφ φφφ φ « φ φφφ φφ dávky v rozmezí .0,1 do 10 mg/ tělesné hmotnosti/den. Obecně výhodné dávkové rozmezí pro perorální nebo parenterální podání činí 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

I když jsou sloučeniny obecného vzorce I hlavně užitečné jako terapeutická nebo profylaktická činidla pro podání teplokrevným živočichům včetne člověka, jsou rovněž užitečné všude, kde je žádoucí vyvolat antikoagulační účinek, například při skladování ex-vivo celé krve nebo při vývoji biologických testů pro sloučeniny mající antikoagulační vlastnosti.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být v rámci terapie podány buď jako jediná účinná látka anebo mohou být podány v kombinaci s dalšími farmaceuticky účinnými činidly, mezi které například patří tkáňový plásminogenový aktivátor nebo jeho deriváty nebo streptokináza. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podány například společně se známým inhibitorem agregace krevních destiček (jakým je například aspirin, thromboxanové antagcnizujíci činidlo nebo inhibitor thromboxansyntházy), známými hypolipidemickým činidlem nebo známým antihvoertesním' činidlem.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, ve kterých, pokud není výslovně^- uvedeno jinak,

i) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nepředstavují nezbytně nejvýše dosažitelné výtěžky;

ii) finální produkty mají uspokojivé výsledky mikroanalýz a jejich struktury byly potvrzeny za použití nukleární magnetickorezonanční spektroskopie (NMR) a hmotové spektroskopie (MS); chemické posuny jsou vyjádřeny ve stupnici delta, přičemž ve výsledcích spekter byly použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet,

• · · · • •	t ·· •	• ·· · • t	99	• •	*,· • •	»·
* 9 9 9	9 9 9
• ·	•	• ·		•	•	9	9	9
··	·»·	···	99		• ·		99

q = kvartet a m = multiplet;.

iii) meziprodukty nebyly obecně zcela charakterizovány a jejich čistota byla stanovena chromatografií . na tenké vrstvě, infračervenou spektroskopií a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií;

iv) teploty tání byly stanoveny za použití zařízení typu Mettler SP62 pro automatické stanovení teploty tání nebo zařízení s olejovou lázní; teploty tání finálních produktů obecného vzorce I byly obecně stanoveny po krystalizaci z konvenčního organického rozpouštědla, jakým je například ethanol , methanol, aceton, ether nebo .hexan, které se použijí buď samostatně nebo ve vzájemných směsích.

Příklady provedení vynálezu

Příkl i-(5-Chlorbenzo[ b] furan-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin

K míchané suspenzi kyseliny 4-(4-pyridyl/benzoové (133 mg, 0,67 mmolu) v dimethylformamidu (5 ml) se postupně přidá . 1-hydroxybenzotriazol-hydrát (HOBT, 108 mg, 0,8 mmolu),

1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (EDAC, 153 mg, 0,8 mmolu) a 1-(5-chlorbenzo[ b] furan-2-ylsulfonyl)piperazin (201 mg, 0,67 mmolu).- Po míchání přes noc se rozpouštědlo odstraní za vakua a zbytek se chromatografuje (za použití silikagelu Merck Art 9385. a elučního činidla tvořeného dichlormethanem obsahujícím 2 % obj. methanolu), přičemž se získá l-(5-chlorbenzo[b] furan2- ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazinu ve formě bezbarvého pevného produktu (40 mg);

·· ·

• · ·

' ·

000

0 0 • 00 *0

0 0 I

00 ^:H-nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1J : 3,2-3, 4 ppm (šir.s,4H), 3,6-4,0 ppm (šir.s, 4H), 7,35 ppm (s,lH),

7,5 ppm (m,6H), 7,7 ppm (m,3H),.8,7 ppm (d,2H);

hmotové spektrum: (M+H) 428/434.

Požadovaný 1-(5-chlorbenzo[ b] furan-2-ylsulfonyl)piperazinový výchozí produkt se připraví následujícím způsobem.

Míchaný roztok piperazinů (1,15 g, 13,4 mmolu) a triethylaminu (4.,7 ml, 4 6,5 mmolu) v dičhlormethanu (30 ml) se ochladí na teplotu asi 5 'C a k takto ochlazené směsi se přidá roztok 5-chlorbenzo[ b] furan-2-sulfonylchloridu (1,69 g, 7,8 mmolu) v dičhlormethanu . (10 ml) . V míchání se pokračuje po dobu 15 minut, načež se reakční směs ponechá za míchání ohřát na okolní teplotu v průběhu 2 hodin. K reakční směsi se přidá voda a organická vrstva se oddělí. Tato vrstva se promyje vodou (dvakrát) a solankou (jednou), načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, přičemž se získá žlutý gumovitý' produkt. Tentoprodukt se chromatografuje (za použití silikagelu Merck Art 9385 a soustavy tvorene množství methanolu se získá oosanu^ícim 10 % obj.), rozetření s rosoouci cřičemž dichlormethanem až k dosažení žlutý pevný produkt. Po diethyletherem se získá 5-chlorbenzo[ b] furan-2-sulfonylpiperazin ve formě bezbarvého pevného produktu (1,11 g) , který se použije bez přečištění v následujícím reakčním stupni.

^:H-nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDCl.) : 2,8-3,0 (t,4H) ppm, 3,2-3,4 ppm (t,4H), 7,3 ppm (s,lH), 7,45· ppm (dd,2H), 7,7 ppm (s,lH);

hmotové spektrum: (M+H)' 301/303.

Potřebný 5-chlorbenzo[ b] furan-2-sulfonylchloridový výchozí produkt se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce 0 355 827. _;

···· • · · ·»····· β-J ·β ··· ··· ·· ·· ··

Příklad 2

1-(5-Chl,orbenzo[ b] furan-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(1-imidazolyl) benzoyl] piperazin

K suspenzi hydrochloridu kyseliny 4-(1-imidazolyl)benzoové (225 mg, 1 mmol) v dimethylformamidu (6 ml) se přidá

1-(5-chlorbenzo[ b] furan-2-ylsulfonyl)piperazin (315 mg,

1,05 mmolu), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (150 mg, 1 mmol), triethylamin (0,2 ml,' 1,5 mmolu) a

1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (EDAC, 210 mg, 1,1 mmolu) a rezultující .suspenze se míchá přes noc. Reakční směs se nalije do vody a vyloučený pevný podíl se odfiltruje a promyje vodoum přičemž se získá (po vysušení) 550 mg bezbarvého pevného produktu.

Tento produkt se přečistí mžikovou chromatografií za silikagelu a dichlormethanem ouzcui slouccf mauo.gr a i rc.ce

Tsolute s 20 g 'soustavy tvořené' obsahujícím methanol (2,5 %) , přičemž se získá 330 mg v podstatě čistého produktu. Tento produkt se ponechá vykrystalizovat z 2-propanolu, přičemž se získá (220 mg, 47% výtěžek) 1-(5-chlorbenzo[ b] furan-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(1i.midazolyl)benzoyl] piperazin ve formě bezbarvých hranolkovitých krystalů.

Teplota tání: 175 až 177 °C;

^:H-nukleární magnetickorezonační spektrum (d,DMSOj : 3,3 ppm (ostrý s,4H), 3,4-3,3 ppm (šir.s.,4H), 7,1 ppm (s,1H), 7,55 ppm (d, 2H) , 7,6 ppm (dd, 1H), 7,7 ppm (m, 3H) , 7,8 ppm (m,2H), 7,9 ppm (d,1H), 8,3 ppm (s,lH);

hmotové spektrum: (M+H)' 470/472.

Potřevná výchozí kyselina 4-(1-imidazolyl)benzoová může být připravena způsobem popsaným v J.Med. Chem. 33 1091(1990).

• · • · • · · • · • · ♦ ·«·

Příklad 3

1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin

K míchané suspenzi kyseliny 4-(4-pyridyl)benzoové (252 mg, 1,27 mmolu) v dimethylformamidu (10 ml) se postupně přidá 1-(5-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin (380 mg, .1,27 mmolu), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT, 271 mg, 1,77 mmolu) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrcchlorid (EDAC, 291 mg, 1,52 mmolu). Po míchání směsi přes .noc se rozpouštědlo odstraní za vakua a zbytek se vyjme dichlormethanem (50 ml) .. Po promytí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a odpaření rozpouštědla se získá zbytek, který se chromatografuje vysoce výkonnmou kapalinovou chromatografií (za použití silikagelu Merck Art 9335 a gradientově soustavy 0 až 3,5 % krysralizaci z acetonu získá ohroma t ogr a f i c ké obsahujícím postupn ob j tvořené dichlormetanem methanolu), přičemž se(5-chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoylpiperazin krystalů ' (24 4 mg).

Teplota tání: 185 až 188 ^:::C;

magnetickorezonanční (šir.s,4H), 3,4-3,8 ppm ve formě bezbarvých

Ή-nukleární 3,0-3,2 ppm spektrum (d,.DMSO) : (šir.s,4H), 7,0 ppm (s,lH), 7,3 ppm (dd,lH),. 7,5 ppm (m, 3H) , 7,7 ppm (m, 2H),

7,8 ppm (m, 3H) ,	8,δ ppm (m,2H), 12,4	(šir,s,lH), přičemž
spektrum rovněž	obsahuje signál	odpoví	.dající acetonu, asi
0,5 mol.ekv.;
mikroanalýza pro	C. .H..N.O.C1S . 0,	5 C,H,0
	C(%) H(%)	N(%)	S(%)
nalezeno	59,9 4,4	10,6	6,1
vypočteno	60,1 4,7	11,0	6,3;
hmotové spektrum:	: (Μ+ΗΓ 481/483.

Potřebný výchozí 1-(5-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin • · · · 9

9 9 • 9

9 9 9

9 9 9 se připraví následujícím způsobem.

K 1-(l-benzensulfonyl-5-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazinu (4,15 g, 9,44 mmolu) se přidá roztok hydroxidu sodného (32 ml, 2,5M) a získá se žlutá suspenze. Tato suspenze se zahřeje na teplotu 80 'C za intenzivního míchání a v míchání se pokračuje po dobu 45 minut, přičemž po uplynutí této doby se veškerý pevný podíl rozpustí. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, načež se k němu pozvolna přidá kyselina chlorovodíková až k dosažení hodnoty pH 8, Rezultující sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší k získání 1-(5-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazinu ve formě světiežlutého pevného podílu.

Ή-nukleární magnetickorezonanční spektrum (d..DMSO ) : ' 2,75 ppm (m,4H), 2,9 ppm -(m,4H), 7,0 ppm (s,lH), 7,3 ppm (dd,IH), 7,5 ppm (d,lH), 7,8 ppm (d,lH);

hmotové spektrum: (M+H)' 300/302.

Foufsbný výchozí 1-(1-benzensulfonyl-o-chTcrindol--2^ sulfonyl)piperazin.se.připraví následujícím způsobem.

•yl

X míchanému roztoku piperazinu (13,23 g, 6 ekv.) v dichlormethanu (200 ml) se po kapkách přidá roztok 1-benzensulf onyl-5-chlorindol-2-ylsu.lfcnylchloridu (10,0 g, 25,6 mmolu) v dichlormethanu (100 ml) a získaná směs se míchá po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se potom promyje vodou (3 x 200 ml), vysuší za použití papíru rozdělujícího fáze a odpaří k získání červeného oleje, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití silikagelu Merck Art.9385 a eluční soustavy tvořené dichlormethanem obsahujícím gradient methanolu (0 až 6 %), přičemž se získá

1-(1-benzensulfonyl-5-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin ve formě bezbarvého pevného produktu.' ^:H-nukleární magnetickorezonanční spejktrum (CDCL₃) : 2,95 ppm (m, 4H) , 3,4 ppm (m, 4H) , 7,4 ppm (m, 4H), 7,55 ppm (m,2H), 8,0 ppm (d,2H), 8,0 ppm (d,IH);

• · • · · · » fe fefefe ·

- - - fefe fefe · fe • · · fe· · fefefefe ~ _Λ fefe fe·· «···· fefe fefe j 4 hmotové spektrum: (M+H) 440/442.

Potřebný výchozí 1-benzensulfonyl-5-chlorindol-2-ylsulfonylchlorid může. být připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v .J.Med.Chem. 33 749 (1990), a,to z 5-chlorindolu.

Příklad 4

1-(5-Chlor-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyrimidyl)benzoyl] piperazin

Naprosto analogickým způsobem se z kyseliny 4-(4-pyrimidyl)benzoové připraví 1-(5-chlorindol-2-ylsUlfonyl) -4[ 4-(4-pyrimidyl)benzoyl] piperazin ve formě krystalů (230 mg) rekrystalizovaných z acetonu. Teplota tání: 229 až 230 *C;

Ή-nukleární magnetickorezonanční spektrum bezbarvých (d,DMSO) :

O,u-O,Z (s,lH) , ppm

7,3 (šir.s,4Hj, 3,4-3,3 ppm (šir. ppm (dd, 1H) , 7,5 ppm (m,3.H), , 1 ppm. (d,1H), 3,2 ppm (d,2H), 3,9 ppm s,ÍH), 12,4 ppm (šir.s.,lH), spektrum s, 4 H) , 7,0 ppm

7, 8 ppm (a, 1H) , (d, 1H) , 9,3 ppm rovněž obsahuje signály odpovídající acetonu, asi 0,2 mol.ekv.;

mikroanalýza pro C._;H₂,.N₇0 C(%)	-CIS . 0,2 C,H,O:	S (%)
H(%)	N(%)
nalezeno 56,7	4,2	14,2	6,5
vypočteno 57,1	4,2	14,1	.6,5;
hmotové spektrum: (M+HÚ	482/484.

Příklad 5

1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridazinyl)nenzoyl] piperazin

Naprosto analogickým způsobem se získá z kyseliny 4-(4pyridazinyl)benzoové 1-(5-chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4- • · · · ^:H-nukleární 3,0-3,2 ppm pyridazinyl)benzoyl] piperazin ve formě bezbarvých krystalů (370 mg) po rekrystalizací z acetonu.

Teplota tání: 170 až 172 'C;

magnetickorezonanční spektrum (d₆DMSO): (šir.s,4H), 3,4-3,8 ppm (šir.s,4H), 7,0 ppm (s,.lK) , 7,3 ppm (d, IH) , 7,5 ppm (m,3H), 7,8 ppm (s,lH), 7,95 ppm (d,2H),. 8,0 ppm (dd, IH) , 9,3 ppm (d,lH)-, 9,5 ppm (s,lH), 12,4 ppm (šir.s,lH), spektrum rovněž obsahuje signál odpovídající acetonu, asi 1,0 mol.ekv.;

hmotové spektrum: (M+H)* 482/484.

Příklad β

1-(5-Chlořindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(1-imidazolyl)benzoyl] oioerazin

Analogickým způsobem se z hydrochloridu

4-(1-imidazolyl)benzoové a 1-(5-chlorindol-2-ylsul: peřazinú připraví 1-(5-chlorindoi-2-ylsulfonyl)-4-[ imidazolyl)benzoyl]piperazin (375 mg, 50% výtěžek) bezbarvých krystalů po rekrystalizací z acetonu. Teplota tání: 155 až 155 C;

magnetickorezonanční spektrum (šir.s,4H), 3,4-3,8 ppm (šir.s,4H), (s,lH), 7,1 ppm (s,lH) , 7,1 ppm (S,IH), 7,3 ppm

7,^;5 ppm (m,3H), 7,7 ppm (s,2H) , 7,8 ppm (m,2H), (s,lH), 12,4 ppm (šir.s,lH), spektrum, rovněž signál odpovídající acetonu, asi 0,05 mol.ekv.; hmotové spektrum: (M+H)* 470/472.

•H-nukieár'ní 3,0-3,2 ppm kyseliny ^ronyl) pi4-(1- .

ve formě (d_řDMSO)

7,0 ppm (dd,IH), 8,3 ppm obsahuje

Příklad 7

1-(6-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin

Naprosto analogickým způsobem se z kyseliny 4-(4-pyri- - ···· '4 · 44 4 4 4 4

444 «44 4 · 9 9 9 • · - 4 4 4444444

4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4 4 4 4 4 , 44 44 4 444 44 44 44

J Ο

-dyl)benzoové a 1-(6-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazinu připraví 1-(6-chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin ve formě bezbarvých krystalů (145 mg) po rekrystalizaci z acetonu.

Teplota tání: 231-234 °C;

Ή-nukleární magnetickorezonanční spektrum (d₆DMSO): 3,0-3,2 ppm (šir.s,4H), 3,4-3,3 ppm (šir.s,4H), 7,1 ppm (s,lH), 7,2 ppm · (dd, 1H) , 7,5 ppm . (m, 3H) , 7,7 ppm (m,3H),

7,8 ppm (d,2H), 8,6 ppm (d,2H), 12,4 ppm (šir.s,lH), spektrum rovněž obsahuje signál odpovídající acetonu, asi 0,25 mol.ekv.;

hmotové spektrum: (M+H)' 4817483.

Požadovaný výchozí 1-(6-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin se připraví následujícím způsobem.

K 1-(1-benzensulfonyl-6-chlorindol-2-ylsulřonyl)piperazinu (500 mg, 1,18 mmolu) se přidá roztok hydroxidu sodného (4 ml, lOM)', a získaná .suspenze se zahřívá na teplotu-varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a potom se k ní opatrně přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková až k dosažení hodnoty pH 8. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a.vysuší k získání 1-(6-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazinu ve formě světležlutého pevného produktu, který se použije jako takový bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.

Ή-nukleární magnetickorezonanční spektrum (d₆DMSO): 3,1 ppm (m, 4H) , 3,2 ppm (m, 4H) ,' 7,1 ppm (s,lH) , 7,2 ppm (dd, 1H) , 7,5 ppm (s,lH), 7,7 ppm (d, 1H) , spektrum také obsahuje signály kyseliny benzensulfonové (asi 25 mol.%); hmotové spektrum: (M+H)’ 300/302.

Požadovaný výchozí 1-(l-benzensulfonyl-S-chlorindol^ylsulfonyl) piperazin se připraví následujícím způsobem.

··· ·

Κ- míchanému roztoku piperazinu (6,62 g, 6 ekv.) v dichlormethanu (100 ml) se po kapkách přidá roztok l-benzensulfohyl-6-chlorindol-2-ylsulfonylchloridu (5,0 g,

12,8 mmoůuj v dichlormethanu (50 ml) a získaná směs se míchá po dobu dalších 4 hodin k získání žlutého roztoku. Tento roztok se potom odpaří a vysuší přes noc za hlubokého vakua. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití silikagelu Merck Art.9385 a eluční soustavy tvořené dichlormethanem obsahujícím gradient methanolu (0 až' 6 %), přičemž se získá 1-(1-benzensulfonyl-6-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazin ve formě bělavého pevného produktu (3,68 g, 68% výtěžek).

Έ-nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1,) : 2,75 ppm (m, 4H), 3,3 ppm (m, 4H), 7,45 ppm (d, IH) , 7,6 ppm (m,3H), 7,7 ppm (m, IH), 7,75 ppm (d,IH), 8,0 ppm (d,2H),

8,15 ppm (s,IH);

hmotové spektrum: (M+H)* 440/442.

Požadovaný, výchozí 1-benzensulfonyl-6-ch±orindol-2-ylsuifcnylchlorid může být připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v J.Med.Chem.33. 749 (1990), přičemž se. jako výchozí látka použije 6-chlorindol.

Příklad 8

1-(5-Chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin

K roztoku 1-(5-chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-(t-butoxykarbonyl)piperazinu (860 mg, 2,15 mmolu) ve směsi

1:1) se přidá přebytek nasyceného roztoku v dichlormethanu a methanolu (15 ml, plynného chlorovodíku ve formě ethylacetátu. Po 4 hodinovém míchání se rozpouštědlo odpaří za vakua a zbytek se vysuší za hlubokého vakua. Tento vysušený zbytek se potom suspenduje v dimethylformamidu a k získané suspenzi se. postupně přidá kyselina • '•4 4

44 • 44 4

4 4 • 4 4 • 4 «44 ♦ * - 4 9 4 •4 4 4 • · 4 ·

4 4.4

4 4 4

-4-(4-pyridyl)benzoová (428 mg, 2,15 mmolu), triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmolu) a 1-(3-dimethylaminopro-. pyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (EDAC, 495 mg, 2,68 mmolu). Po mícháni získané směsi přes noc se rozpouštědlo odežene za vakua a zbytek se vyjme dichlormethanem (50 ml), který se potom postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Po odpaření rozpouštědla se získá zbytek, který se přečistí vysoce výkonnou chromatografií (za použití silikagelu Merck Art.9385 a eluční soustavy tvořené ethylacetátem obsahujícím gradient methanolu od 0 do 8,0 %), přičemž se získá 1-(5-, chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin ve formě bezbarvých krystalů (370 mg po rekrystalizaci z.ethanolu.

Teplota tání:. 242 až 244 ^::C;

magneticko rezonanční spektrum ,(d..DMSO) : (šir.s,4H), 3,4-3,8 com (šir.s, 4H) , 7,4 ppm 'H-nuKiearm , J “ O , + (d,IH), (d,2H), oom

7,5 ppm (d,2H), .7,8 ppm. (m,4H) , - 7,85 ppm

8,6 ppm (d,2H), 14,0 ppm (šir.s,1H);

hmotové spektrum: (M+H)' 482/484

Požadovaný výchozí l-(5-chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin se připraví následujícím způsobem.

Suspenze 5-chlor-2-thiolbenzimidazolu (500 mg, 2,71 mmolu) v kyselině octové (2,5 ml) a vodě (10 ml) se ochladí na teplotu 5 ^cC, načež se touto suspenzí pozvolna probublává chlor, přičemž se udržuje teplota suspenze nižší než 7 *C. Proudění, chloru se udržuje až do doby, kdy již nedochází k jeho absorpci a potom ještě po dobu dalších 15 minut, načež se reakční směs propláchne argonem. Suspenze se potom zfiltruje, rychle promyje. vodou, načež se po malých podílech přidá k míchanému ochlazenému (5 °C) roztoku N-Boc-piperazinu (1,26 g, 6,78 mmolu) v • 0 0 0 0 « 0 0 • 0 • 0 0 «0 0 0 • 0 * « 0

0 0 «00 0 0

-dichlormethanu (20 ml). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakčni směs zředí větším množstvím dichlormethanu (30 ml) a postupně promyje roztokem kyseliny citrónové (30 ml, IM), nasycenou solankou (30 ml), vodou (2 x 30 ml) a nasycenou solankou (30 ml) . Roztok se potom vysuší za použití papíru separující fáze (Phase-Sep) a odpaří, přičemž se získá l-(5-chlorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-(terč.butyloxykarbonyl)piperazin ve formě hnědého pěnovitého produktu (880 mg, 81% výtěžek) , který se dále použije bez následného čistění.

Ή-nukleární magnetickorezonanční spektrum (CDC1,) : 1,4 ppm (s,9H), 3,4 ppm (m, 4H), 3,6 ppm (m, 4Hj , 7,4. ppm (d,lH),

7,4-7,Sppm (šir.s,lH), 7,7-7,9 ppm (šir.s,1H);

hmotové spektrum: (M+H)' 401/403 (w) , (M+H-56)' 345/347 (s) .

— (5-Bromindcl-2-yls ulfony1) /1 — (4 -pyr i dyl) ben zoyl] pipeZpůsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 3 se z kyseliny 4-(4-pyridyl)benzoové (199 mg, 1 mmol) a 1-(5-bromindol-2-ylsulfonyl)piperazinu (344 mg, 1 mmol), 1 mol.ekv.) připraví 1-(5-bromindol-2-ylsulfonyl)-4[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazinmethansulfonová kyselina (155 mg).

Ή-nukleární magnetickorezonanční spektrum (d₆DMSO): 2,3(s,3H), 3,0-3,3(šir.d,4H), 3,4-3,8(šir.d,4H), 7,0(d,lH), 7,45(s,2H), 7,6(d,2H), 7,95(s,1H), .8,0(d,2H) , 8,25(d,2H),

8,9 d,2H), 12,4 (s,lH) , jsou přítomné . také signály odpovídající ethanolu (0,15 mol.ekv.);

hmotové spektrum:(M+H)' 525/527.

Příklad 10 • φφ φ φ φ φφ • φ φ φφ * φ φφφ φ φ φ * • φ φ φ · φ φ « φ «φ φφφ φφφ * φ φ φ ‘1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 44-(6-oxo-lH-pyridazin-3yl)benzoyl] piperazin

Způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 3, se z kyseliny 4-(6-oxo-lH-pyridazin-3-yl)benzoové (302 mg, 1,4 mmolu) a 1-(5-chlorindol-2-ylsulfonyl)piperazinu (4,19 mg, 1,4 mmolu, 1,0 mol.ekv.) připraví 1-(5chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(6-oxo-lH-pyridazin-3-yl)benzoyl] piperazin (234 mg) ve formě bělavého produktu, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, d,.-DMSO) : 3,l(s,4H,pod Η,Ο) , 3,6 (šir.s,4H),

7,0 (s,lH), 7,3 (dd,lH), 7,4 (d,2H), 7,5 (d,2H), 8,0 (d,lH), 12,2 (šir.s,lH), 13,1 jsou přítomné také signály odpovídající dichlormethanu (+ mol.ekv.); hmotové spektrum: (MH)' 4 96/4 98.

6,9 (d/lH), (d,lH), 7,8 (s,lH), 7,9 (šir.s,lH),

Kyselina 4-(3-lH-pyrazin-6-onyi)benzoová se připraví způsobem popsaným W.J.Coates-em a A. McKillop-em v Synthesis, 1993, 334-342.

Příklad 11

Zoůsob A

Reakce se provádí způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 2 za použití odpovídajících výchozích materiálů.

Způsob 3

V typickém příkladu se k roztoku 1-(5-chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ (6-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)benzoyl] piperazinu (nebo 2-methylsulfonylpyrimidinylový izomer) v tetrahydrofuranu nebo v obdobném vhodném rozpouštědle přidá přebytek plynného methylaminu (nebo jiného příslušného aminu). Roztok se míchá při teplotě místnosti nebo při • 999 · 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 «99 9 9 9«

99 99 999 99 « « 9 9 99 9 9 9 9 9

9« 99« 99 9 9 9 9« 9« .zvýšené teplotě až do okamžiku, kdy analýza provedená chromatografií na tenké vrstvě ukazuje, že výchozí produkt byl spotřebován. Roztok se potom zahustí za vakua a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. V případě, že je to žádoucí, rozpustí se‘ získaná volná báze ve směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 2:1 (20 ml), načež se k ní přidá přebytek roztoku chlorovodíku v methanolu. Reakční směs se potom zahustí, za vakua, přičemž se získá produkt ve formě téměř bezbarvé pěny, který může krystalovat, obvykle z vodného ethanolu.

Způsob C

K roztoku 1-(5-chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ (2-terc.butyloxypyrimidin-4-yl)benzoyl] piperazinu (200 mg, 0,361 mmolu) ve směsi dichlormethanu a methanolu v. objemovém poměru 4:1 (10 ml) se přidá roztok chlorovodíku v methanolu (0,40 ml, asi 4,5M, 1,8 mmolu) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo. se odstraní. za vakua a zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethanolu, přičemž se získá 1-(5-chlorindol-2-ylsulfonyl)4-[ (,2-hydřoxypyrimidin-4-yl)benzoyl] piperazin . ve formě bezbarvého pevného produktu.

Za použití výše uvedených způsobů se připraví sloučeniny obecného vzorce

ve kterém obecné symboly A a D mají významy uvedené v dále zařazené tabulce.

Claims

PATENTOVÉ

9999 · · • 99 99 • · ·

9 9 9 · • · · ♦

4 6 ** ^βΜ ·· • 9 9 9 9» t 9 9 9 9 »

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9· 9 9 99

NÁROKY

Sloučenina obecného vzorce I

CO-B n-so₂-d ve kterém

A znamená 5- nebo 6-členný monocyklický. aromatický kruh, který obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi atomy nebo skupinami zvoleným z množiny, zahrnující atomy halogenů, například atomy fluoru, chloru nebo bromu, oxo-skupinu, karboxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu,' amino-skupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methylovou skupinu, nebo ethylovou skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methoxy-skupinu nebo ethoxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například methylamino-skupinu nebo ethylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, například dimethylamino-skupinu nebo diethylamino-skupinu, nebo aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, například aminomethylovou

0000 •

• 0 «0 * 00 ·0 00 «0·· 0 0 0 »

0 0 0 0 0 0 0

0 0 000 00 ·

0 0 0 0 0 0 0 vzorce I je nebo dvěma z množiny, skupinu nebo aminoethylovou skupinu;

1,.4-fenylenový kruh sloučeniny obecného nesubstituovaný nebo .substituovaný jedním substituenty zvolenými ze substituentů zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu- obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy a alkinylovou skupinu obsahující 2 a.ž 4 uhlíkové atomy, ze substituentů vzorce -(CH₂)_nY*, ve kterém n znamená 0 až 4 a Y· znamená hydroxy-skupinu, amino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 alkenyloxy-skupinu obsahující 2 . áž 4 elkinyloxy-skupinu ' obsahující 2 až 4 alkylamino-skupinu obsahující 1 až .4 dialkylemino-skupinu, ve které každý obsahuje' 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu, piperidino-skupinu, uhlíkové atomy, uhlíkové atomy, uhlíkové atomy, uhlíkové atomy, alkylový zbytek pyrrolidin-l-ylovou morfolino-skupinu, t h i cmor f o 1 i n o - s kup inu, 1 - ox o.thicmo r f o 1 i n o - s kup inu,

1,1-dioxothiomorfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu,

4-aikylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje . 1 až 4 uhlíkové . atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonyxovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylamino-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, benzamido-skupinu, alkylsulfonamido-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylsulfonamido-skupinu, ze substituentů vzorce -(CH₂)_nY^í, ve kterém n znamená 0 až 4 a T znamená karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyrrolidin-l-ylkarbonylovou skupinu, piperidinokarbonylovou »444

44 44

4 4 4 4

4 4 · 4 • 4 • 4

4' 4 . 4 • 44

4·4

4 4 4 4

44 44 ‘skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, thiomorfolinokarbonylovou skupinu,

1-oxothiomorfolinokarbonylovou skupinu,

1,1-dioxothiomorfolinokarbonylovou skupinu, piperazin-l-ylkarbonylovou skupinu,

4-alkylpiperazin-l-ylkarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonamidokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonamidokarbonylovou skupinu a benzvlsulfonamidokarbonylovou skupinu, ze substituentů vzorce -X’-I/-Y^z, ve kterém X¹ znamená skupinu CON (R⁵) , skupinu C0N(I/-Y⁴), skupinu C(R^:) O, skupinu 0, skupinu N(R°) nebo skupinu Ν(Ι/-Υ⁴), kde 1/ znamená alkylenovou skupinu obsahující .1 až 4 bezprostředně výše nezávisle ieden · na uhlíkové atomy, Y má některý z definovaných významů a každý R\ druihém znamená atom vodíku nebo.

skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a ze ve kterém X' znamená skupinu skupinu C(R)O, skupinu 0, I?

subsoituentů vzorce -X'-L^:-Y’,

CON(R'), skupinu CON (If-Y ) , skupinu N (R ) nebo skupinu Ν(Ι/-γ·) , kde alkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, Y' má některý z bezprostředně výše definovaných významů a každý R' nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku¹ nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž každá heterocyklické skupina v substituentu

1,4-fenylenového kruhu sloučenin obecného vzorce I případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a N, N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý -alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a každá fenylová skupina v substituentu znamena

·»·· • » ·· ·♦ • ·· ·· · ♦ 9 9 9 • • . • · « 9 9 9 • í « • · · 9 9 9 ·· ··♦ M· ·* 9 9

Ί,4-fenylenového kruhu sloučenin obecného vzorce I případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu .obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až alkinylovou skupinu obsahující 2 až alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 alkenyloxy-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové uhlíkové uhlíkové atomy, atomy, atomy, uhlíkové atomy a alkinyloxy-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy,

B znamená CH nebo N, heterocyklický kruh obsahující B je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, oxo-skupinu, karboxy-skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo. jedním ze substituentů z množiny zahrnující skupinu -(CH₂)_r.-R, skupinu - (CH.J .-NR.R', · skupinu -CO-R, skupinu -CO-NRR', skupinu - (CH,) „-CO-R a skupinu -(CHJ.-CO-NRR', kde n znamená 0, 1 nebo 2, výhodně 1 nebo 2, a R a R; jsou nezávisle zahrnující atom vodíku, až 4 uhlíkové atomy, uhlíkové uhlíkové jeden na druhém zvoleny z množiny alkylovou skupinu obsahující , i az až atomy, atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 alkinylovou skupinu obsahující . 2 hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo kde je to možné R a R mohou společně tvořit 5- nebo 6-členný případně substituovaný nasycený nebo částečně nenasycený, výhodně nenasycený, heterocyklický kruh, který může obsahovat kromě atomu dusíku, ke kterému jsou R a R' vázány ještě 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,

D znamená 2-indolylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzo[ b] furanylovóu skupinu, • 99 9 • 99

99 ' •

9 9 • 9 ( • 99 99 • 9 · • 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 ·· 9 unj.i.<ove alkylový ’2-pyrrolo[ 2,3-b] pyridylovou skupinu, 2-furo[ 2,3] pyridylovou skupinu nebo 6-7H-cyklopenta[ b] pyridylovou skupinu a je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxy-skupinu, kyano-skupinu., hydroxy-skupinu, oxo-skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu, .karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxy-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinyloxy-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý zbyuek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-álkylkarbamoyloVou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve který každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až ,4 uhlíkové atomy, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje 1 až 4 uhlíkové' atomy, karboxyalkýlovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek a alkylový zbytek každý obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylovóu skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý z alkylových zbytků obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,N,N-dialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve • fefefe · fe • ·· • · • fefe fefe fefe • fefe « fe fefe « • fefe « fe fefe · • fe fefe které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, fenoxy-skupinu, fenylthio-skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzoylovou skupinu, heteroaryloxy-skupinu, heteroarylthio-skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu a heteroarylsulfonylovou skupinu, přičemž uvedený heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina v substituěntu obsahujícím heteroarylovou skupinu jsou tvořeny '5- nebo 6-členným monocyklickým heteroarylovým kruhem obsahujícím nejvýše 3 heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a uvedený fenylový substituent, heteroarylový substituent, fenoxy-substituent, fenylthio-substituent, fenylsulfinylový substituent, fenylšulfonylový substituent, heteroaryloxy-substituent, . heteroaryl thio-substitue-nt, heteroarylsulfinylový substituent, heteroarylsulfonyiový substituent, benzylový substituent nebo benzoylový substituent případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené z .množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu, hydroxy-skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, . karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu,

1 až 4 až 4 1 až 4 uhlíkové uhlíkové uhlíkové alkylový atomy, atomy, atomy,.

zbytek alkylovou · skupinu obsahující alkoxy-skupinu obsahující 1 alkylamino-skupinu obsahující dialkylamino-skupinu, ve které každý obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až -4 uhlíkové atomy a alkanoylamino-skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, a její farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že sloučeniny výše • 99 9 • 9 99 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 • 99

9 99 • 9 9

9 9 • 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 'definovaného obecného vzorce .1 nezahrnují 1-(5-chlorbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená pyridylový, pyrimidinylový, imidazolylový nebo pyridazinylový kruh.
3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém k znamená 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 3-pyridazinylovou skupinu,.
4- pyridazinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu,
5- pyrimidinylovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu,

2-imidazolylovou skupinu nebo 4-imidazolylovou skupinu.

4, Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce ±, ve · kterém A je subszituován.;·a lkylovou skupinou obsahující 1 halogenem. až 4. uhlíkové a uomy, amino-skupinou a 5. Sloučenina podle vzorce I, ve kterém A některého z nároků je nesubstituován. i až 3 obecného
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém 1,4-fenylenový kruh je substituován oxo-skupinou, karboxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinou, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy..
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém je 1,4-fenylenový kruh nesubstituován.

♦ ·♦ * ·· »· ··

99 4 9 4 9 4 9 • · ··· «·· « • · * ·······

53 ..............

'
8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém heterocyklický kruh obsahující B je substituován oxo-skupinou, karboxy-skupinou, alkoxy-skupinou - obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinou, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
9. Sloučenině podle některého z nároku 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém je heterocyklický kruh obsahující B nesubstituován.
10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9 vzorce I, ve kterém D je substituován halogenem.

obecného
11. Sloučenina vzorce 1, ve k podle některého z nároků 1 až 9 obecného ersm D je substituován bromem nebo chlorem.
12. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

A znamená pyridylovou imidazolylovou skupinu znamená N a D 2-benzo[ b] furanylovou substituované fluorem, skupinu, pyrimidinylovou skupinu, nebo pyridažinýlovou skupinu, B znamena skupinu, chlorem'

2-indolylovou nebo které jsou případně nebo bromem, a její farmaceuticky přijatelné soli.
13. 1-(5-Chlorindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(4-pyridyl)benzoyl] piperazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. 1-(5-Chlórindol-2-ylsulfonyl)-4-[ 4-(1-imidazolyl)benzoyl] piperazin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

4 4 4

4 4 4

4 4 4 • · 4·

4 4

4 4' 4 4
15. Sloučenina obecného vzorce I definovaná v některém z nároků 1 až 14 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při léčení.
16. Farmaceutická kompozice, vyznačená t í m, že vzorce I nebo její které jsou definované v farmaceuticky obsahuje sloučeninu obecného farmaceuticky přijatelnou sůl, některém z nároků 1 až 14, v kombinaci s přijatelným ředidlem nebo nosičem.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce I : nároků 1 až 14 nebo její některém definované v farmaceuticky přijatelné soli při přípravě léčiva pro použití při způsobu léčení nemoci nebo stavu.mediovaného faktorem Xa.

(oůsob léčení nemoci nebo stavu teolckrevného'..'živočicha mediovaného faktorem Xa, v y z n a č e. n ý oooa ucmne aeímovane množství' některém sloučeniny obecného nároků až 14 i m, ze se vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.